CA1079195A - Procede de preparation d'un nouveau medicament hypotenseur a action retardee - Google Patents
Procede de preparation d'un nouveau medicament hypotenseur a action retardeeInfo
- Publication number
- CA1079195A CA1079195A CA261,673A CA261673A CA1079195A CA 1079195 A CA1079195 A CA 1079195A CA 261673 A CA261673 A CA 261673A CA 1079195 A CA1079195 A CA 1079195A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- wax
- amino
- drug compositions
- guanidine
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne de nouvelles compositions médicamenteuses hypotensives à action retardée renfermant la 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine ou l'un au moins de ses sels, avec un acide et une cire constituée par un mélange d'acides gras estérifiés par un diol.
Description
` ` 1~79195 La présente invention a pour objet de nouvelles composi-tions médicamenteuses hypotensives à action retardée.
On sait que l'absorption des subs-tances médicamenteuses par l'organisme est de durée et d'importance trè~ ~ariables selon les voies d'administration. Cette absorption permet dans les cas les plu8 favorable3 d'obtenir wle acti~ité rapide et qui peut du-rer quelques heures.
Pour étaler dans le temps cette activité~ on a recours divers artifices; on peut ainsi modifier la taille des particules de principe actif, enrober celui-ci ou l'incorporer au sein d'une substance appropriée.
Pai ailleurs, dans le domaine des hypotenseurs, il est plu9 particull~rement utile d'obtenir des produits agissant de façon durable et dont l'action soit aus~i constante que possible, puisque l'affection ~ traiter nécessite le plus souvent une thé-rapeutique ininterrompue pendant une longue période.
C'est ainsi qu'on a été amené à étudier les formes re-tard d'un médicament hypotenseur connu, à savoir la 1-(2,6-dichlo-xobenzylid~ne-amino) 3-hydroxy guanidine, décrite dans le brevet francais n 2,000,512.
~a présente invention a ainsi pour objet de nou~elles compositions médicamenteuses hypotensives ~ action retardée, ca-ractérisées en ce ~u'elles renferment la 1-¦2,6-dichloro~enzyli-dène-amino) 3-hydroxy guanidine ou au moins l'un de ses sels d'addition avec les acide~ minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptable~, et une cire constituée par un mélange d'acides gras, ayant de 18 ~ 39 atomes de carbone, estérifiéR par un diol de bas poids moléculaire.
~es sels d'addition avec les acide~ minéraux ou organi-ques, pharmaceutiquement acceptables, peuvent etre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydxiq~ iod-~L~79~95 hydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique,`
oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels ~ue methalle sulEoniqueet arylsulfoniques, tels que benzène sulfonique.
Le terme mélange d'acides gras ayant de 18 à 39 atomes de carbone peut désigner notamment un mélange renfermant au moins deux acides,`tels que les acides octadécanoique, nonadécanoique, eicosanoique, hénéicosanoique, docosanoique, tricosanoique, tétra-cosanoique, pentacosanoique, hexacosanoique, heptacosanoique, oc-tacosanoique, nonacosanoique.
Ces acides gras sont estérifiés par un diol de bas poids moléculaire, tel que l'éthane diol, le propane diol ou le butane diol.
La cire contenue dans les compositions médicamenteuses, objet de la présente invention, peut-être avantageusement une cire constituée par un mélange d'acides gras ayant de 22 à 39 atomes de carbone, estérifiés parl'éthane diol.
La cide commercialisée par la Société Farbwerke Hoechst sous la désignation cire ester E (cire à base de cire montan:
point de goutte: 76 à 81C; indice d'acide: 15 - 20; indice de saponification 140 - 160) répond à cette définition.
Parmi les cires entrant dans la constitution des composi-tions médicamenteuses de la présente invention, on retient, de préférence, la cire comprenant l'ester de l'acide nonacosanoTque, acide ayant 29 atomes de carbone, avec l'éthane diol.
Parmi les compositions médicamenteuses de la présente invention, on peut citer plus spécialement une composition médica-menteuse, caractérisée en ce qu'elle renferme le chlorhydrate de la 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine et une cire constituée par un mélange d'acides gras ayant de 22 à 39 ato-*Marque de commerce mes de carbone, estérifiés par l'éth~ne diol.
Ces compositions médicamentleuse~ sont avantageusement constituée~ par environ une partie dls chlorhydrate de la 1-(2,6-dichloroben~ylidène-amino) 3-hydroxy guanidine pour un quart deux parties de cire.
De telle~ proportions sont données ~ titre d'e~emple et ne sont pas, bien entendu, limitatives.
~ es compositions médicamenteuses de la présente invention sont douées de remarquables propriétés hypotensives retard. Ces propriétés sont illustréeq plus loin dans la partie expérimenta-le-.
En raison de ces propriétés, les compositions médicamen-teuse~ de la présente invention peuvent ~tre utilisées dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hyper-tension de la cinquantaine, de la ménopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi ~ue dans le traitement de l'hy-pertension artérielle du sujet ~gé, de l'athérosclérose et dans le traitement de l'hypertension dtorigine rénale.
~a dose usuelle, variable selon le produit utilisé; le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple7 de 25 à 50 mg (exprimés en base) de chlorhydrate de la 1-(2,6-dichlo-robenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine ~ raisoR d'une prise par voie orale et par jour chez l'homme.
Ce~ composition~ sont de~tinées ~ la voie orale ou recta-le. Elles peuvent se présenter sous les forme~ pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés ~imples ou dragéifiés, le~ gélules, les granuléa, les ~uppositoire3; elles ~ont préparées selon les méthode~ u~uelles, telles ~ue les méthodes par mélange.
~ors de la réalisation des compositions médicamenteuse~
de la présente invention, on peut avantageusement mettre en o~u-79 ~ 9 S
vre des excipients habituellement utilisé~ dan~ les compositions pharmaceutique3, tels ~ue le talc, une terre d'infu30ires, telle que le kie~elguhr, la célite et le ~quper-cel, la gomme arabique, l~hydroxyde d~aluminium, la silice colloidale, le lactose, l~ami-don, l'aoide stéarique, le ~téarate de magnésium, la poly~inyl-pyrrolidone, le beurre de cacao, les corps gra~ d'origine animale QU ~égétale, les dérivés paraffiniques, le~ glycol~, les divers agents mouillant~, dispersants ou émulsifiants, les conser~ateurq.
Il va être donné maintenant, ~ titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l~invention.
Exemple 1:
On a préparé des comprimé~ sécable3 répond~nt ~ la formu-le: - Chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine (correspondant ~ 25 mg de base)..................... ..28.7 m6;
- Cire Ester E (Farbwerke Hoechst)........................ ..30 mg;
- Excipient q. 3. pour un comprimé terminé à . ........... 200 mg.
(Detail de l~excipient : hydroxyde d'aluminium gel sec, laoto~e, silice colloPdale, acide 3téarique).
Exemple 2:
On a préparé des comprimés ~écables répondant à la for-mule: - Chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-xy guanidine (corre~pondant ~ 50 mg de base)..... ....... 57.4 mg;
- Cire E3ter E (Farbwerke Hoech~t)... O........................ .25 mg;
- Excipient q. 8. pour un comprimé te D iné ~..... .350 mg.
(Detail de l~e2cipient : hydroxyde d~aluminium gel sec, lacto~e, ~ilice colloidale, acide stéarique)O
Exe~ple 3:
On a préparé de~ comprimé~ 3écable3 répondant à la for-mule: - Chlorhydra~e de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-~y guanidine (~corre~pondant ~ 25 mg de base)........... .28~7 mg;
- Cire E~ter E (~arbwerke Hoechst)... r. ...................... .30 mg;
~ 1~'79195 - Excipient qO 3. pour un comprimé terminé ~ 0. 200 mg.
(Détail de l'exeipient : lactose, silice colloidale, acide stéaxi-que).
Exemple 4:
On a préparé des comprimé~ ~iécables répondant ~ la formu-le: - Chlorhydrate de 1-(?,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-xy guanidine (corre~pondant ~ 12.5 mg de ba3e)......... 14.350 mg - Cire Ester E (Farbwerke HOECHST)........... ,.... 30 mg - Excipient ~.s. pour un comprimé terminé a~...... 190 ~g (Détail de l~excipient : lactose, silice collo~dale, acide ~téari-que, polyvinyl-pyrrolidone).
Etude in vitro de l'activité retard L'étude de la libération dans le temps du chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidi~e est ef-fectuée in vitro à partir d'un lot de comprimés préparés comme indiqué ~ l'exemple 2.
Le~ comprimés sont déposés dan~ une solution dont on fait ~arier le pH dans le temps afin de simuler la dissolution se produisant dan~ le tractu~ digestif~
A la vingtième minute, ~ la deuxième heure et ~ la 8iXi-ème heure, on détermine le pourcentage de produit libéré (exprimé
~n pourcentage de la dose totale).
Les résultat~ obtenus figurent dans le tableau 1 ci-apre~: -~ABLEAU 1 c~ .. .
:
( Temps : pH de la solution_; Pourcentage de produit libéré ) (20 minutes : 1 _ : 22.9 ~2ème heure : 1 : 52.7 _ ~ 3 Ç6ème heure : 4.5 : 86.9 ( ) ~791g~
Les résultats obtenus montrent que la libération du chlo-rhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine s'effectue de manière très progressive et continue dans le temps.
Etude clinique On a administré chez l'homme des comprimés renfermant 12.5 mg ou 25 mg, voire dans quelques cas 50 mg (exprimes en base) de chlorhydrate de 1-(2,6-d`ichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine dans un excipient banal.
On a constaté que le produit est actif principalement sur les chiffres tensionnels, très accessoirement sur le rythme cardiaque et sur la diurèse.
Ces effets présentent toutefois l'inconvénient d'être de brève durée et nécessitent, de ce fait, plusieurs prises quoti-diennes.
On a alors étudié les compositions médicamenteuses de la présente invention en administrant chez l'homme des comprimés de chlorhydrate de l-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guani-dine (tels que ceux préparés à l'exemple 2) à des posologies de 25 et 50 mg par jour (dose exprimée en 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine base).
L'étude a porté sur 9 malades hypertendus (8 hypertensi-ons artérielles essentielles, une hypertension artérielle d'origi-ne rénale: néphrite interstitielle chronique unilatérale (malade n 4) répàrtis comme suit:
a) Selon l'âge:
L'âge des malades s'échelonne entre 35 ans et 79 ans, b) Selon le sexe:
L'étude porte sur 5 hommes et 4 femmes;
c) Selon le retentissement viscéral:
(Classification internationale basée sur l'étude de la tension artérielle du fond d'oeil et de l'étude biologique rénale).
~ 1~79~S
Au cours de cette étude, on s~est attaché à observer l'action sur la tension artérielle, ainsi que l'amelioration de l'état général qui en ré~ulte, le nombre minimum de prises jour-nalières nécessaires pour que l'action soit aus~i régulière que possible et la tolérance.
~ es résultats obtenus figurent dan~ le tableau 2 ci-après:
?
~ N A~e Sexe Stade Resultat Effets secondaires ~olérance ¦
~ 1 46 M . II . ~on 0 Excellente ~ 2 ' 35 ' M I ' Bon 0 Excellente~
~____ ____ ______ _____ ________ ____________________ __________~
. . . .
( 3 ' 40 ' M I Bon 0 'Excellente ~____,____,______,_____,________,_ ~ _______ __________________~
4 : 40 : F : II : ~on : Hypoten~ion ~. A. :Mauvaise orthostati~ue ____ ____ ____ ~____ ___ ___ _____________ ___ _ __________ ~ 5 : 62 : F : III : Moyen : 0 :Excellente ____ ____ ______ __ _ ___ _ __ _____ ______ __ _ __________~
6 79 F III ' Bon Hypoten~ion T. A. Mauvaise : : : : : orthostatique _ ______d_arrh_e_ _ _ 7 76 F III Bon 0 Excellente~
____.____ ______._____ ____~ __ __~ ___ ~ _____________________~
8 49 M ' I ' Bon ' O 'Excellente~
~____ ____ ______ _____ ________ ________ __________ __________ : - :
9 : 53 : M : I : Bon : Hypoten3ion ~. A. :E~cellente : : : : : ortho3tatique :
~'étude clinique conduit aux ob~erva-tions suiva~tes:
~'effet hypotenseur observé est général: cet effet est immédiat dans la majorité de3 cas.
~ans toutes les ob~ervation~, on a noté un abaisse~ent net des chiffre~ tensionn~ls.
~ ~7~ ~ ~ 5 On a qonsidéré comme "bon3 résultats" tous les cas dans lesquels les chiffre~ tensionnels ont été normalisés aprè~ admi-nistration de deux fois un demi comprimé par jour ou d'un compri-mé le soir au coucher de chlorhydrate de i-(2~6~dichlorobenzyli-dène-amino) 3-hydroxy guanidine l'oomprimés préparés à llexemple
On sait que l'absorption des subs-tances médicamenteuses par l'organisme est de durée et d'importance trè~ ~ariables selon les voies d'administration. Cette absorption permet dans les cas les plu8 favorable3 d'obtenir wle acti~ité rapide et qui peut du-rer quelques heures.
Pour étaler dans le temps cette activité~ on a recours divers artifices; on peut ainsi modifier la taille des particules de principe actif, enrober celui-ci ou l'incorporer au sein d'une substance appropriée.
Pai ailleurs, dans le domaine des hypotenseurs, il est plu9 particull~rement utile d'obtenir des produits agissant de façon durable et dont l'action soit aus~i constante que possible, puisque l'affection ~ traiter nécessite le plus souvent une thé-rapeutique ininterrompue pendant une longue période.
C'est ainsi qu'on a été amené à étudier les formes re-tard d'un médicament hypotenseur connu, à savoir la 1-(2,6-dichlo-xobenzylid~ne-amino) 3-hydroxy guanidine, décrite dans le brevet francais n 2,000,512.
~a présente invention a ainsi pour objet de nou~elles compositions médicamenteuses hypotensives ~ action retardée, ca-ractérisées en ce ~u'elles renferment la 1-¦2,6-dichloro~enzyli-dène-amino) 3-hydroxy guanidine ou au moins l'un de ses sels d'addition avec les acide~ minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptable~, et une cire constituée par un mélange d'acides gras, ayant de 18 ~ 39 atomes de carbone, estérifiéR par un diol de bas poids moléculaire.
~es sels d'addition avec les acide~ minéraux ou organi-ques, pharmaceutiquement acceptables, peuvent etre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydxiq~ iod-~L~79~95 hydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique,`
oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels ~ue methalle sulEoniqueet arylsulfoniques, tels que benzène sulfonique.
Le terme mélange d'acides gras ayant de 18 à 39 atomes de carbone peut désigner notamment un mélange renfermant au moins deux acides,`tels que les acides octadécanoique, nonadécanoique, eicosanoique, hénéicosanoique, docosanoique, tricosanoique, tétra-cosanoique, pentacosanoique, hexacosanoique, heptacosanoique, oc-tacosanoique, nonacosanoique.
Ces acides gras sont estérifiés par un diol de bas poids moléculaire, tel que l'éthane diol, le propane diol ou le butane diol.
La cire contenue dans les compositions médicamenteuses, objet de la présente invention, peut-être avantageusement une cire constituée par un mélange d'acides gras ayant de 22 à 39 atomes de carbone, estérifiés parl'éthane diol.
La cide commercialisée par la Société Farbwerke Hoechst sous la désignation cire ester E (cire à base de cire montan:
point de goutte: 76 à 81C; indice d'acide: 15 - 20; indice de saponification 140 - 160) répond à cette définition.
Parmi les cires entrant dans la constitution des composi-tions médicamenteuses de la présente invention, on retient, de préférence, la cire comprenant l'ester de l'acide nonacosanoTque, acide ayant 29 atomes de carbone, avec l'éthane diol.
Parmi les compositions médicamenteuses de la présente invention, on peut citer plus spécialement une composition médica-menteuse, caractérisée en ce qu'elle renferme le chlorhydrate de la 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine et une cire constituée par un mélange d'acides gras ayant de 22 à 39 ato-*Marque de commerce mes de carbone, estérifiés par l'éth~ne diol.
Ces compositions médicamentleuse~ sont avantageusement constituée~ par environ une partie dls chlorhydrate de la 1-(2,6-dichloroben~ylidène-amino) 3-hydroxy guanidine pour un quart deux parties de cire.
De telle~ proportions sont données ~ titre d'e~emple et ne sont pas, bien entendu, limitatives.
~ es compositions médicamenteuses de la présente invention sont douées de remarquables propriétés hypotensives retard. Ces propriétés sont illustréeq plus loin dans la partie expérimenta-le-.
En raison de ces propriétés, les compositions médicamen-teuse~ de la présente invention peuvent ~tre utilisées dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hyper-tension de la cinquantaine, de la ménopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi ~ue dans le traitement de l'hy-pertension artérielle du sujet ~gé, de l'athérosclérose et dans le traitement de l'hypertension dtorigine rénale.
~a dose usuelle, variable selon le produit utilisé; le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple7 de 25 à 50 mg (exprimés en base) de chlorhydrate de la 1-(2,6-dichlo-robenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine ~ raisoR d'une prise par voie orale et par jour chez l'homme.
Ce~ composition~ sont de~tinées ~ la voie orale ou recta-le. Elles peuvent se présenter sous les forme~ pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés ~imples ou dragéifiés, le~ gélules, les granuléa, les ~uppositoire3; elles ~ont préparées selon les méthode~ u~uelles, telles ~ue les méthodes par mélange.
~ors de la réalisation des compositions médicamenteuse~
de la présente invention, on peut avantageusement mettre en o~u-79 ~ 9 S
vre des excipients habituellement utilisé~ dan~ les compositions pharmaceutique3, tels ~ue le talc, une terre d'infu30ires, telle que le kie~elguhr, la célite et le ~quper-cel, la gomme arabique, l~hydroxyde d~aluminium, la silice colloidale, le lactose, l~ami-don, l'aoide stéarique, le ~téarate de magnésium, la poly~inyl-pyrrolidone, le beurre de cacao, les corps gra~ d'origine animale QU ~égétale, les dérivés paraffiniques, le~ glycol~, les divers agents mouillant~, dispersants ou émulsifiants, les conser~ateurq.
Il va être donné maintenant, ~ titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l~invention.
Exemple 1:
On a préparé des comprimé~ sécable3 répond~nt ~ la formu-le: - Chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine (correspondant ~ 25 mg de base)..................... ..28.7 m6;
- Cire Ester E (Farbwerke Hoechst)........................ ..30 mg;
- Excipient q. 3. pour un comprimé terminé à . ........... 200 mg.
(Detail de l~excipient : hydroxyde d'aluminium gel sec, laoto~e, silice colloPdale, acide 3téarique).
Exemple 2:
On a préparé des comprimés ~écables répondant à la for-mule: - Chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-xy guanidine (corre~pondant ~ 50 mg de base)..... ....... 57.4 mg;
- Cire E3ter E (Farbwerke Hoech~t)... O........................ .25 mg;
- Excipient q. 8. pour un comprimé te D iné ~..... .350 mg.
(Detail de l~e2cipient : hydroxyde d~aluminium gel sec, lacto~e, ~ilice colloidale, acide stéarique)O
Exe~ple 3:
On a préparé de~ comprimé~ 3écable3 répondant à la for-mule: - Chlorhydra~e de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-~y guanidine (~corre~pondant ~ 25 mg de base)........... .28~7 mg;
- Cire E~ter E (~arbwerke Hoechst)... r. ...................... .30 mg;
~ 1~'79195 - Excipient qO 3. pour un comprimé terminé ~ 0. 200 mg.
(Détail de l'exeipient : lactose, silice colloidale, acide stéaxi-que).
Exemple 4:
On a préparé des comprimé~ ~iécables répondant ~ la formu-le: - Chlorhydrate de 1-(?,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-xy guanidine (corre~pondant ~ 12.5 mg de ba3e)......... 14.350 mg - Cire Ester E (Farbwerke HOECHST)........... ,.... 30 mg - Excipient ~.s. pour un comprimé terminé a~...... 190 ~g (Détail de l~excipient : lactose, silice collo~dale, acide ~téari-que, polyvinyl-pyrrolidone).
Etude in vitro de l'activité retard L'étude de la libération dans le temps du chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidi~e est ef-fectuée in vitro à partir d'un lot de comprimés préparés comme indiqué ~ l'exemple 2.
Le~ comprimés sont déposés dan~ une solution dont on fait ~arier le pH dans le temps afin de simuler la dissolution se produisant dan~ le tractu~ digestif~
A la vingtième minute, ~ la deuxième heure et ~ la 8iXi-ème heure, on détermine le pourcentage de produit libéré (exprimé
~n pourcentage de la dose totale).
Les résultat~ obtenus figurent dans le tableau 1 ci-apre~: -~ABLEAU 1 c~ .. .
:
( Temps : pH de la solution_; Pourcentage de produit libéré ) (20 minutes : 1 _ : 22.9 ~2ème heure : 1 : 52.7 _ ~ 3 Ç6ème heure : 4.5 : 86.9 ( ) ~791g~
Les résultats obtenus montrent que la libération du chlo-rhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine s'effectue de manière très progressive et continue dans le temps.
Etude clinique On a administré chez l'homme des comprimés renfermant 12.5 mg ou 25 mg, voire dans quelques cas 50 mg (exprimes en base) de chlorhydrate de 1-(2,6-d`ichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine dans un excipient banal.
On a constaté que le produit est actif principalement sur les chiffres tensionnels, très accessoirement sur le rythme cardiaque et sur la diurèse.
Ces effets présentent toutefois l'inconvénient d'être de brève durée et nécessitent, de ce fait, plusieurs prises quoti-diennes.
On a alors étudié les compositions médicamenteuses de la présente invention en administrant chez l'homme des comprimés de chlorhydrate de l-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guani-dine (tels que ceux préparés à l'exemple 2) à des posologies de 25 et 50 mg par jour (dose exprimée en 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine base).
L'étude a porté sur 9 malades hypertendus (8 hypertensi-ons artérielles essentielles, une hypertension artérielle d'origi-ne rénale: néphrite interstitielle chronique unilatérale (malade n 4) répàrtis comme suit:
a) Selon l'âge:
L'âge des malades s'échelonne entre 35 ans et 79 ans, b) Selon le sexe:
L'étude porte sur 5 hommes et 4 femmes;
c) Selon le retentissement viscéral:
(Classification internationale basée sur l'étude de la tension artérielle du fond d'oeil et de l'étude biologique rénale).
~ 1~79~S
Au cours de cette étude, on s~est attaché à observer l'action sur la tension artérielle, ainsi que l'amelioration de l'état général qui en ré~ulte, le nombre minimum de prises jour-nalières nécessaires pour que l'action soit aus~i régulière que possible et la tolérance.
~ es résultats obtenus figurent dan~ le tableau 2 ci-après:
?
~ N A~e Sexe Stade Resultat Effets secondaires ~olérance ¦
~ 1 46 M . II . ~on 0 Excellente ~ 2 ' 35 ' M I ' Bon 0 Excellente~
~____ ____ ______ _____ ________ ____________________ __________~
. . . .
( 3 ' 40 ' M I Bon 0 'Excellente ~____,____,______,_____,________,_ ~ _______ __________________~
4 : 40 : F : II : ~on : Hypoten~ion ~. A. :Mauvaise orthostati~ue ____ ____ ____ ~____ ___ ___ _____________ ___ _ __________ ~ 5 : 62 : F : III : Moyen : 0 :Excellente ____ ____ ______ __ _ ___ _ __ _____ ______ __ _ __________~
6 79 F III ' Bon Hypoten~ion T. A. Mauvaise : : : : : orthostatique _ ______d_arrh_e_ _ _ 7 76 F III Bon 0 Excellente~
____.____ ______._____ ____~ __ __~ ___ ~ _____________________~
8 49 M ' I ' Bon ' O 'Excellente~
~____ ____ ______ _____ ________ ________ __________ __________ : - :
9 : 53 : M : I : Bon : Hypoten3ion ~. A. :E~cellente : : : : : ortho3tatique :
~'étude clinique conduit aux ob~erva-tions suiva~tes:
~'effet hypotenseur observé est général: cet effet est immédiat dans la majorité de3 cas.
~ans toutes les ob~ervation~, on a noté un abaisse~ent net des chiffre~ tensionn~ls.
~ ~7~ ~ ~ 5 On a qonsidéré comme "bon3 résultats" tous les cas dans lesquels les chiffre~ tensionnels ont été normalisés aprè~ admi-nistration de deux fois un demi comprimé par jour ou d'un compri-mé le soir au coucher de chlorhydrate de i-(2~6~dichlorobenzyli-dène-amino) 3-hydroxy guanidine l'oomprimés préparés à llexemple
2).
En conclusion, on peut noter que les composition~ médi-camenteuses, objet de la présente invention, po~sèdent une trè3 nette action hypotensive retardée.
aes compositions présentent, en outre, l'a~antage d'~tre généralement bisn tolérées, notamment chez les malades ~gés et de ne pa~ entraîner de complications secondaires, telles que des troubles du métabolisme glucidique. .._
En conclusion, on peut noter que les composition~ médi-camenteuses, objet de la présente invention, po~sèdent une trè3 nette action hypotensive retardée.
aes compositions présentent, en outre, l'a~antage d'~tre généralement bisn tolérées, notamment chez les malades ~gés et de ne pa~ entraîner de complications secondaires, telles que des troubles du métabolisme glucidique. .._
Claims (5)
1. Compositions médicamenteuses hypotensives à action retardée, caractérisées en ce qu'elles renferment la 1-(2,6-dich-lorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine ou l'un au moins de des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceu-tiquement acceptables et une cire constituée par un mélange d'aci-des gras, ayant de 18 à 39 atomes de carbone, estérifiés par un diol de bas poids moléculaire.
2. Compositions médicamenteuses selon la revendication 1, caractérisées en ce que la cire est constituée par un mélange d'acides gras ayant de 22 à 39 atomes de carbone, estérifiés par l'éthane diol.
3. Compositions médicamenteuses selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que la cire comprend l!es-ter de l'acide nonacosanoïque, acide ayant 29 atomes de carbone avec l'éthane diol.
4. Compositions médicamenteuses selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment le chlorhydrate de la 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine et une cire constituée par un mélange d'acides gras ayant de 22 à 39 atomes de carbone, estérifiés par l'éthane diol.
5. Compositions médicamenteuses selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles renferment environ une partie de chlorhydrate de la 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine pour un quart à deux parties de cire.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7528940A FR2324294A1 (fr) | 1975-09-22 | 1975-09-22 | Nouveau medicament hypotenseur a action retardee, ainsi que le procede de preparation de ce nouveau medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1079195A true CA1079195A (fr) | 1980-06-10 |
Family
ID=9160270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA261,673A Expired CA1079195A (fr) | 1975-09-22 | 1976-09-21 | Procede de preparation d'un nouveau medicament hypotenseur a action retardee |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5241239A (fr) |
| AU (1) | AU506061B2 (fr) |
| BE (1) | BE846399A (fr) |
| CA (1) | CA1079195A (fr) |
| DE (1) | DE2641988C2 (fr) |
| FR (1) | FR2324294A1 (fr) |
| GB (1) | GB1521594A (fr) |
| GR (1) | GR63149B (fr) |
| IE (1) | IE44387B1 (fr) |
| IL (1) | IL50458A (fr) |
| NL (1) | NL7610344A (fr) |
| NZ (1) | NZ182128A (fr) |
| PT (1) | PT65618B (fr) |
| ZA (1) | ZA765640B (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8148429B2 (en) | 2000-08-07 | 2012-04-03 | Anamar Ab | Use of benzylideneaminoguanidines and hydroxyguanidines as melanocortin receptor ligands |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0019359D0 (en) | 2000-08-07 | 2000-09-27 | Melacure Therapeutics Ab | Novel guanidines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH537370A (de) * | 1968-01-22 | 1973-05-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate |
| US3621056A (en) * | 1968-08-16 | 1971-11-16 | Sandoz Ag | Substituted benzylideneamino guanidines |
| US3857933A (en) * | 1969-10-17 | 1974-12-31 | Hoechst Ag | Process for the manufacture of a drug dosage form permitting controlled release of active ingredient |
-
1975
- 1975-09-22 FR FR7528940A patent/FR2324294A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-09-10 IL IL50458A patent/IL50458A/xx unknown
- 1976-09-16 NL NL7610344A patent/NL7610344A/xx active Search and Examination
- 1976-09-17 DE DE2641988A patent/DE2641988C2/de not_active Expired
- 1976-09-21 PT PT65618A patent/PT65618B/fr unknown
- 1976-09-21 IE IE2088/76A patent/IE44387B1/en unknown
- 1976-09-21 NZ NZ182128A patent/NZ182128A/xx unknown
- 1976-09-21 BE BE170785A patent/BE846399A/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 ZA ZA765640A patent/ZA765640B/xx unknown
- 1976-09-21 AU AU17963/76A patent/AU506061B2/en not_active Expired
- 1976-09-21 GB GB39109/76A patent/GB1521594A/en not_active Expired
- 1976-09-21 GR GR51741A patent/GR63149B/el unknown
- 1976-09-21 CA CA261,673A patent/CA1079195A/fr not_active Expired
- 1976-09-22 JP JP51113214A patent/JPS5241239A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8148429B2 (en) | 2000-08-07 | 2012-04-03 | Anamar Ab | Use of benzylideneaminoguanidines and hydroxyguanidines as melanocortin receptor ligands |
| US8309609B2 (en) | 2000-08-07 | 2012-11-13 | Anamar Ab | Use of benzylideneaminoguanidines and hydroxyguanidines as melanocortin receptor ligands |
| US8410174B2 (en) | 2000-08-07 | 2013-04-02 | Anamar Ab | Method for treating arthritis |
| US9227927B2 (en) | 2000-08-07 | 2016-01-05 | Anamar Ab | Method of treating inflammation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT65618A (fr) | 1976-10-01 |
| IL50458A (en) | 1981-02-27 |
| GB1521594A (en) | 1978-08-16 |
| NL7610344A (nl) | 1977-03-24 |
| NZ182128A (en) | 1978-09-25 |
| DE2641988C2 (de) | 1986-04-03 |
| IE44387L (en) | 1977-03-22 |
| JPS5241239A (en) | 1977-03-30 |
| AU506061B2 (en) | 1979-12-13 |
| FR2324294B1 (fr) | 1979-09-14 |
| PT65618B (fr) | 1978-07-04 |
| BE846399A (fr) | 1977-03-21 |
| DE2641988A1 (de) | 1977-03-24 |
| GR63149B (en) | 1979-09-25 |
| FR2324294A1 (fr) | 1977-04-15 |
| IL50458A0 (en) | 1976-11-30 |
| ZA765640B (en) | 1977-10-26 |
| IE44387B1 (en) | 1981-11-18 |
| AU1796376A (en) | 1978-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2568202B2 (ja) | 制御放出型ジヒドロコデイン組成物 | |
| EP1601349B1 (fr) | Utilisation de l'énantiomère (1S, 2R) du milnacipran pour la préparation d'un médicament | |
| EP0385846B1 (fr) | Composition pharmaceutique à libération prolongée d'acide valproîque | |
| US20090004254A1 (en) | Film comprising active drugs | |
| JP2007511486A (ja) | Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤および抗肥満剤または食欲調節剤の組合せ剤 | |
| FR2509613A1 (fr) | Medicament a base d'insuline pour le traitement du diabete sucre | |
| CA2473203C (fr) | Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine | |
| CA2473205C (fr) | Composition pharmaceutique orodispersible de perindopril | |
| CA1079195A (fr) | Procede de preparation d'un nouveau medicament hypotenseur a action retardee | |
| FR2690847A1 (fr) | Compositions à activité agoniste des récepteurs analogues à 5HT1 sélective. | |
| EP2162491A1 (fr) | Compositions liquides ou pateuses destinees a l'apport en elements essentiels a la synthese et a la constitution des proteoglycanes, notamment pour le traitement de la degradation du cartilage | |
| FR2604902A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a liberation prolongee | |
| FR2509174A1 (fr) | Composition anti-acide a base de n-acetyl-p-aminophenol | |
| CH675356A5 (fr) | ||
| BE1000265A3 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse. | |
| CA2388857C (fr) | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un oestrogene et son mode de preparation | |
| Trombelli et al. | Effect of pretreatment with ketorolac tromethamine on post‐operative pain following periodontal surgery | |
| EP1646373B1 (fr) | Composition pharmaceutique orodispersible d'un compose antithrombotique | |
| FR2467596A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques de tiaramide ou de son sel et d'un agent reglant la dissolution, a longue duree d'action | |
| WO1988007363A1 (fr) | Composition pour le traitement de l'epiderme | |
| WO2019080983A1 (fr) | Nouvelle formulation a base de chitosane et son procede de preparation. | |
| FR2922768A1 (fr) | Procede pour masquer l'amertume d'un extrait sec vegetal de rhubarbe | |
| AU2003214326B2 (en) | Orally dispersible pharmaceutical piribedil composition | |
| WO2003061650A1 (fr) | Composition pharmaceutique orodispersible de mitiglinide | |
| EP4149426A1 (fr) | Comprime mucoadhesif pour le traitement des infections fongiques oropharyngees |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |