DE2641988C2

DE2641988C2 - Pharmazeutische Mittel mit blutdrucksenkender Wirkung

Info

Publication number: DE2641988C2
Application number: DE2641988A
Authority: DE
Inventors: Jacques Villemomble Ser
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-09-22
Filing date: 1976-09-17
Publication date: 1986-04-03
Also published as: GR63149B; AU506061B2; FR2324294A1; IL50458A0; NZ182128A; IL50458A; PT65618B; NL7610344A; BE846399A; FR2324294B1; JPS5241239A; DE2641988A1; CA1079195A; GB1521594A; ZA765640B; AU1796376A; IE44387B1; PT65618A; IE44387L

Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Mittel mit blutdrucksenkender und zugleich retardierter Wirkung.

Es ist bekannt daß pharmazeutische Wirkstoffe je nach der Art der Darreichung vom Organismus mit sehr unterschiedlicher Dauer und Geschwindigkeit resorbiert werden. In den günstigsten Fällen erfolgt die Resorption unter raschem Eintritt der Wirkung, die einige Stunden anhält

Um diese Aktivität zeitlich zu strecken, werden verschiedene Kunstgriffe angewandt;'so kann beispielsweise die Teilchengröße des Wirkstoffs verändert oder der Wirkstoff in eine geeignete Trägersubstanz eingebracht werden.

Auf dem Gebiet der blutdrucksenkenden Mittel liegt zudem das ganz besondere Bedürfnis vor, über Produkte zu verfügen, die eine lange Wirkungsdauer aufweisen, und deren Wirkung dabei zugleich so konstant wie .möglich bleibt, da die zu behandelnde Erkrankung in den meisten Fällen eine ununterbrochene Therapie über längere Zeit erfordert

Aus diesem Grund wurden retardierende Formen für einen bekannten blutdrucksenkenden Wirkstoff, das l-(?.6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin, gesucht der in der FR-OS 20 00 512 beschrieben ist.
In der US-PS 3621 056 sind substituierte Benzylidenaminoguanidine, wie z. B. l-(2,6-DichIorbenzylidenamino)-3-acetoxy-23-diacetylguanidin, beschrieben, die blutdrucksenkende Wirkung besitzen. In Spalte 2, Zeile 3 t dieser Druckschrift isf ferner, allerdings nur pauschal, erwähnt, daß für diese Wirkstoffe aus Retardformen möglich sind, ohne daß hierzu irgendwelche näheren Angaben gemacht sind.

Aus der Monographie »Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung« von F. Gstirner, 4. Auflage 1972, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart Seiten 234 bis 239, war die prinzipielle Herstellung pharmazeutischer Mittel mit Retardwirkung (Depotwirkung) bekannt. Aus dieser Publikation gehen zwei grundsätzliche Wege zur Erzielung einer Retardwirkung hervor, nämlich die sog. Umhüllungsverfahren, bei denen sehr kleine Wirkstoffpartikel mit Dialysemembran-Überzügen versehen werden, sowie die sog. Einbettungsverfahren, bei denen die Wirkstoffpartikel in geschmolzenen Matrixmaterialien dispergiert werden, die nach dem Erhalten zu Granulaten oder Tabletten weiterverarbeitet werden.

Als Matrixmaterialien sind auch Wachse genannt, allerdings ohne nähere Spezifizierung.
Der Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Mittel mit blutdrucksenkender Wirkung auf der Basis von I-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin bzw. entsprechender Salze anzugeben, die günstige Retardwirkung aufgrund eines speziell ausgewählten Matrixmaterials besitzen.
Die Aufgabe wird nach dem Kennzeichen des Anspruchs 1 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsiormen sind Gegenstand der Unteransprüche.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auf der Dasis von l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin bzw. entsprechender Salze sind dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Erzielung einer Retardwirkung ein Wachs enthalten, das aus einem Gemisch von mit einem niedermolekularen Diol veresterten Ci8-39-Fettsäuren besteht.

Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Additionssalzen mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren gehören beispielsweise die Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure und Asparaginsäure sowie Alkansulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäure und Arylsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure.

Unter einem Gemisch von C|g_39'Fettsäuren wird insbesondere ein Gemisch verstanden, das mindestens zwei Säuren, wie beispielsweise Octadecansäure, Nonadecansäure, Eikosansäure, Heneikosansäure, Dokosansäure, Trikosansäure, Tetrakosansäure, Pentakosansäure, Hexakosansäure, Meptakosansäure. Oktakosansäure oder Nonakosansäure, enthält.

Die Fettsäuren sind erfindungsgemäß mit einem Diol niederen Molekulargewichts, wie Ethandiol, Propiindiol oder Butandiol, verestert.

Das in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln enthaltene Wachs ist vorteilhaft ein Wachs aus einem Gemisch von C22 j<r Fettsäuren, die mit Ethandiol verestert sind.

Das handelsübliche Wachs »Wachsester E« (Wachs auf Montanwachsbasis; Tropfpunkt 76—81°C; Säurezahl 15—20; Verseifungszahl 140—160) entspricht dieser Definition.

Zu den in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln vorteilhaft verwendbaren Wachsen gehören ferner Wachse, die mit Ethandiol veresterte Nonakosansäure, also eine Säure mit 29 C-Atomen, enthalten.

Unter den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln sind insbesondere diejenigen pharmazeutischen Zusammensetzungen hervorzuheben, die l-^e-DichlorbenzylidenaminoJ-S-hydroxyguanidin-hydrochlorid und ein aus einem Gemisch von mit Ethandiol veresterten Cja-M-Fettsäuren bestehendes Wachs enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorteilhaft etwa 1 Teil l-(2,6-DichIorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochIorid auf ¹A, bis 2 Teile Wachs.

Diese Mengenangabe ist allerdings lediglich beispielhaft.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel weisen bemerkenswerte retardierte blutdrucksenkende Eigenschaften auf, die im experimentellen Teil näher erläutert sind.

Sie können aufgrund dieser Eigenschaften bei zahlreichen Erkrankungen vorteilhaft eingesetzt werden, beispielsweise bei der Behandlung der im wesentlichen arteriellen Hypertonie, des Altershochdrucks bzw. der Hypertonie der fünfziger Jahre, der Hypertonie der Menopause, der Hypertonie bei Diabetes, der Fettsucht und der Plethora sowie bei der Behandlung von arteriellem AJtershochdnick, Arteriosklerose sowie bei der Behandlung renal bedingter Hypertonien.

Die übliche Dosis hängt vom jeweiligen Präparat, der bebandelten Person sowie der vorliegenden Erkrankung ab und beträgt beispielsweise beim Menschen 25—50 mg Wirkstoff, bezogen auf die Base, pro Tag bei oraler Einnahme.

Die erfindungsgemäßen MitteJ sind zur oralen oder rektalen Darreichung vorgesehen. Sie können dabei in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate oder Suppositorien; sie werden nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Mischverfahren, hergestellt

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können vorteilhaft gewöhnlich in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipientien eingesetzt werden, beispielsweise Talk, Infusorienerde wie Kieselgur, Celite urJ Supercel, Gummiarabikum, Aluminiumhydroxid, kolloidale Kieselsäure, Lactose, Stärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Kakaobutter, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs. Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren sowie etwa Konservierungsmittel. jo

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläuierl.

Beispiel 1

Es wurden teilbare Tabletten folger ier Formulierung hergestellt

(Mengen pro Tablette): (mg)

l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochIorid

(entsprechend 25 mg Base) 28,7

Wachsester E (Farbwerke Hoechst) 30

Excipiens (Trockenes» Aluminiumhydroxidgel, Lactose,

kolloidale Kieselsäure, Stearinsäure) ad 200.

Beispiel 2

Es wurden teilbare Tabletten folgender Formulierung hergestellt
(Mengen pro Tablette): (mg)

l-^.ö-DichlorbenzylidenaminoJ-S-hydroxyguanidin-hydrochlorid

(entsprechend 50 mg Base) 57,4 ίο

Wachsester E (Farbwerke Hoechst) 25

Excipiens (Trockenes Aluminiumhydroxidgel, Lactose,

kolloidale Kieselsäure, Stearinsäure) ad 350.

B e i s ρ i e i 3

l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorid bo

(entsprechend 25 mg Base) 28,7

Wachsester E (Farbwerke Hoechst) 30

Excipiens (Lactose, kolloidale Kieselsäure,

Stearinsäure) ad 200.

.«Μ» AVtuulik-M* .(w^i.

Beispiel 4

Es wurden teilbare Tabletten folgender Formulierung hergestellt

(Mengen pro Tablette): (mg)

l-^e-DichlorbenzylidenaminoJ-S-hydroxyguanidin-hydrochlorid
(entsprechend 12£ mg Base) 1435

Wachsester E (Farbwerke Hoechst) 30

Excipiens (Lactose, kolloidale Kieselsäure, Stearinsäure,
ίο Polyvinylpyrrolidon) ad 190.

!n-vitro-Untersuchung der Retardwirkung

Die Untersuchung der zeitlichen Freisetzung von l-^ö-DichlorbenzylidenaminoJ-S-hydroxyguanidin-hydrochlorid erfolgte in vitro anhand einer Anzahl nach Beispiel 2 hergestellter Tabletten.

Die Tabletten wurden dazu in eine Lösung eingebracht, deren pH mit der Zeit verändert wurde, um eine entsprechende Auflösung im Verdauungstrakt zu simulieren.

Nach 20 min, 2 h sowie 6 h wurde der Prozentsatz an freigesetztem Wirkstoff ermittelt und a's Prozentsatz der Gessmtdosis angegeben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt:

Tabelle 1

Zeit pH der Lösung Freigesetzter

Wirkstoff (%)

20 min 1 223

2 h 1 52,7

6 h 4,5 86,9

Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, daß die Freisetzung des l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorids zeitlich sehr allmählich fortschreitend und kontinuierlich erfolgt.

Humanmedizinische klinische Untersuchung

Zu Vergleichszwecken wurden Tabletten mit 12,5 und 25 sowie in einigen Fällen 50 mg 1 -(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorid in einem üblichen Excipiens verabreicht.

Dabei wurde festgestellt, daß das Produkt in der Hauptsache die Blutdruckwerte veränderte und einen nur untergeordneten Einfluß auf den Herzrythmus und die Diurese aufwies.

Diese Wirkungen waren allerdings mit dem Nachteil einer nur kurzen Wirkungsdauer des Produkts verbunden, weshalb eine mehrmalige tägliche Einnahme erforderlich war.

Im Hinblick darauf wurden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in Form von Tabletten mit l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorid nach Beispiel 2 in einer Dosis von 25 und 50 mg pro Tag (bezogen auf die Base) verabreicht

Die Untersuchung erstreckte sich auf 9 an Hypertonie leidende Patienten, bei 8 im wesentlichen artierielle Hypertonien, 1 arterielle Hypertonie renalen Ursprungs: einseitige chronische interstitielle Nephtritis (Patient Nr. 4), wobei die Patienten wie foigt aufgeteilt wurden:

a) Nach Alter:

Das Alter der Patienten lag zwischen 35 und 79 Jahren;

b) Nach Geschlecht:

Die Untersuchung erstreckte sich auf 5 Männer und 4 Frauen.

c) Nüch Viszeralreaktion:

(Internationale, auf der Untersuchung des arteriellen Drncks des Augenhintergrunds und der biologischen Y, Nierenuntersuchung beruhende Klassifikation).

Bei den Untersuchungen wurden die Wirkung auf den arteriellen Druck sowie die daraus resultierende Verbesserung des Allgemeinzustands, die Minimalzahl der zu einer so regelmäßig wie möglichen Wirkung erforderlichen täglichen Einnahmen sowie die Toleranz ermittelt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben:

Tabelle 2 Patient Nr. Alter Geschlecht Stadium Ergebnis Begleiterscheinungen Verträglichkeit

46
35
40
40

62 79

76 49 53

M M M W

W W

W M M

III

Hi

gut gut gut gut

mittel gut

gut gut gut

orthostatisdhe

Hypotonie T. A.

orthostatische

Hypotonie T. A.

Diarrhöe

orthostatische

Hypotonie T. A.

ausgezeichnet ■> ausgezeichnet ausgezeichnet schlecht

ausgezeichnet ι ο schlecht

ausgezeichnet ausgezeichnet ausgezeichnet

Din klinische Untersuchung führte zu folgenden Feststellungen:

Die beobachtete blutdrucksenkende Wirkung ist allgemein; die Wirkung tritt zugleich in der überwiegenden Zahl der Fälle sofort ein.

Bei allen Untersuchungen wurde eine klare Senkung der Blutdruckwerte festgestellt.

Als gute Ergebnisse wurden alle diejenigen Fälle betrachtet, in denen die Blutdruckwerte nach zweimaliger Verabreichung einer halben Tablette pro Tag oder einer Tablette am Abend vor dem Schlafengehen normalisiert waren, wobei das 1-(2,6-Diehlorbenzylidenarnino)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorid in Form der nach Beispiel 2 hergestellten Tabletten verabreicht wurde.

Zusammenfassend ist festzustellen, daß die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel eine sehr ausgeprägte retardierende blutdrucksenkende Wirkung aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Mittel besitzen dabei fernerden Vorteil allgemein guter Verträglichkeit, insbesondere bei älteren Patienten, und führen ferner nicht zu sekundären Komplikationen wie etwa Störungen des Kohlenhydra tstoffwechsels.

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Mittel mit blutdrucksenkender Wirkung auf der Basis von l-(2,6-DichIorbenzyIidenamino)-3-hydroxyguanidin oder seiner Additionsalze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder

5 organischen Säuren und pharmazeutisch üblichen Hilfs- bzw.Trägerstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Erzielung einer Retardwirkung ein Wachs enthalten, das aus einem Gemisch von mit einem niedermolekularen Diol veresterten C22-39-Fettsäuren besteht

2. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet daß das Wachs aus einem Gemisch von mit Ethandiol veresterten C22-39-Fettsäuren besteht

ίο

3. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß das Wachs den Ethandio-

lester der Nonakosansäure(C:zg) enthält

4. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß sie 1-(2.6-Di-

chlorbenzylidenaminoJ-S-hydroxyguanidin-hydrochlörid sowie ein aus einem Gemisch von mit Ethandiol veresterten C22-»-Fettsäuren bestehendes Wachs enthalten.

5. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet daß sie etwa 1 Teil 1-(2,6-DichlorbenzyIidenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorid auf '/4 bis 2 Teile Wachs enthalten.