AT9895U1 - Verfahren zur behandlung von viszeralem schmerz - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von viszeralem Schmerz.

Es besteht ein anhaltender Bedarf an schmerzstillender Medikation, die zur wirksamen Behandlung von viszeralem Schmerz und besonders von akutem viszeralem Schmerz geeignet ist. Tief empfundener Schmerz von den inneren Organen ist ein häufiger Grund für Arztbesuche und langfristige Krankschreibungen in der westlichen Welt. Die "Gründe für viszeralen Schmerz sind sowohl in organischen als auch in funktionalen Krankheiten zu suchen, gemeinsam ist jedoch eine komplexe Aktivierung des Nervensystems. In vielen Fällen bleibt der viszerale Schmerz bestehen, obwohl der ursprüngliche Grund hierfür ganz oder teilweise eliminiert wurde. In vielen Fällen wird zur Zeit Morphin zur Behandlung von moderaten bis starken viszeralen Schmerzen verwendet.

Es besteht auch ein anhaltender Bedarf an schmerzstillenden Medikationen, die in der Lage sind, eine hochwirksame Schmerzbehandlung zu bieten, während die Möglichkeit des Auftretens von unerwünschten Wirkungen reduziert wird. Es ist daher sehr wünschenswert über schmerzstillende Therapien zu verfügen, die eine hoch effiziente Schmerzbehandlung bei geringer Dosierung bieten, um unerwünschte Wirkungen und insbesondere Nebenwirkungen, die bei höherer Dosierung oder für -bestimmte spezielle Schmerzmittel beobachtet wurden, zu vermeiden oder zumindest zu reduzieren.

Obwohl Opioide mit zunehmender Häufigkeit verschrieben werden, ist das Wissen über ihre Wirkung in Bezug auf viszeralen Schmerz sehr begrenzt. Es ist jedoch bekannt, dass zusätzlich zu den schmerzstillenden Wirkungen Morphin mehrere unerwünschte Wirkungen verursachen kann, einschließlich z. B. Atemnot, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Geisteseintrübung, Dyspho-rie, Juckreiz, Verstopfung, erhöhter Gallenwegsdruck, Urinretention und Hypotonie.

Die Wirkung bestimmter Wirkstoffe auf Patienten ist höchst unterschiedlich. Der viszerale Schmerz unterscheidet sich in vielerlei Hinsicht von dem Schmerz in der Haut und ist häufig viel schwieriger zu behandeln.

In der Literatur wurden verschiedene Arten von Schmerz vorgeschlagen, die mit Krankheiten der inneren Organe Zusammenhängen. Diese Arten umfassen echten oder örtlich begrenzten viszeralen Schmerz, übertragenen viszeralen Schmerz, örtlich begrenzten parietalen Schmerz und übertragenen parietalen Schmerz. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Behandlung von echtem oder örtlich begrenztem viszeralen Schmerz.

Echter viszeraler Schmerz tritt häufig in einem frühen Stadium der Erkrankung-ein und ist durch unbestimmte, diffuse, dumpfe, schmerzende Beschwerden charakterisiert, die örtlich begrenzt sind aber die Tendenz zur Ausstrahlung haben. Er kann durch ein Gefühl von Unwohlsein begleitet sein und in schweren Fällen starke autonome Phänomene auslösen wie Schwitzen, vasomotorische Reaktionen, verlangsamter Herzschlag, Übelkeit und Erbrechen und manchmal eine Alarmreaktion. Er wird normalerweise entlang der Mittellinie und in der Tiefe des Körpers gefühlt.

Es gibt eine Vielzahl von Umständen bei denen viszeraler Schmerz auftreten kann. Zum Beispiel Pankreatitisschmerz, Wehen, Schmerz durch Bauchchirurgie in Zusammenhang mit Darmverschluss, Schmerz durch das Reizdarmsyndrom, Bauchschmerz durch -geschwürtose Dyspepsie oder durch Dysmenorrhoe. Gleichermaßen kann Leberschmerz, Nierenschmerz, epigastrischer Schmerz, Pleuraschmerz, schmerzhafte Gallenkolik und Blinddarmentzündungsschmerz als viszeraler Schmerz angesehen werden. Substernaler Schmerz oder Druck durch frühen Herzinfarkt ist ebenfalls viszeral. Krankheiten des Magens, Duodenums oder Oickdarms können viszeralen Schmerz verursachen. Und es gibt mehr.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde-gefunden, dass es möglich ist mäßigen bis starken viszeralen Schmerz durch Verabreichung schmerzstillender Medikamente 3 AT 009 895 U1 umfassend das Opioid Oxycodon oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon wirksam zu behandeln. Weiterhin wurde gefunden, dass viszeraler Schmerz und insbesondere akuter (d. h. nicht chronischer) viszeraler Schmerz wirksam durch Verabreichung von Oxycodon in einer Dosierung, die niedriger ist als die entsprechende Dosierung anderer Opioide wie Morphin, behandelt werden kann. Folglich bezieht sich die vorliegende Erfindung unter anderem auf ein Verfahren zur wirksamen Behandlung von mäßigem bis starkem viszeralen Schmerz durch Verabreichung von Oxycodon in relativ geringen Dosierungen.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die Behandlung von viszeralem Schmerz mit einer bestimmten Oxycodondosierung wirksamer ist als die Behandlung des gleichen viszeralen Schmerzes mit einer höheren entsprechenden Morphindosis, während fast der gleiche Effekt beobachtet wird, wenn kutaner oder muskulärer Schmerz durch Verabreichung entsprechender Dosierungen von Oxycodon oder Morphin behandelt wird. Mit anderen Worten, es wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, dass viszeraler Schmerz und insbesondere akuter, mäßiger bis starker viszeraler Schmerz wirksam durch Verabreichung relativ geringer Dosierungen an Oxycodon behandelt werden kann, während die „entsprechende Dosierung“ an Morphin weniger wirksam in der Behandlung des gleichen viszeralen Schmerzes wäre. Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet „entsprechende Dosierung“ an Morphin nicht die gleiche quantitative Menge an Morphin sondern bezieht sich auf die übliche equipotente Menge an Morphin, d. h. auf die Menge an Morphin, die üblicherweise eine ähnliche Schmerzlinderung für den Patienten bietet. Das übliche Equipotentgewichtsverhältnis von Morphin zu Oxycodon für die orale Verabreichung beträgt etwa 2:1 {das entsprechende Molverhältnis beträgt etwa 1,8:1).

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur gezielten Behandlung von mäßigem bis starkem viszeralem Schmerz bei einem Patienten bereitgestellt, wobei das Verfahren die Verabreichung von Oxycodon in einer wirksamen Menge umfasst, die für Schmerzfreiheit bei dem Patienten, der diese benötigt, sorgt. Die vorliegende Erfindung erlaubt zum ersten Mal die selektive Behandlung von mäßigem bis starkem viszeralen Schmerz, da vor der vorliegenden Erfindung nicht bekannt war, dass dieser spezielle Schmerz durch Verabreichung von Oxycodon in niedrigen Dosierungen wirksam behandelt werden kann, während andere Opioide (wie Morphin) bei Dosierungen, die vom Fachmann als equipotent angesehen werden, weniger wirksam sind. Patienten die ausschließlich an akutem viszeralem Schmerz leiden, würden gemäß der vorliegenden Erfindung nicht oder nicht länger mit den gewöhnlich für diese Zwecke eingesetzten Opioiden (wie Morphin, Hydromorphon, Oxymorphon, Kodein und Hydrocodon) behandelt werden, sondern mit Oxycodon. Folglich eröffnet die vorliegende Erfindung ein neues therapeutisches Fenster für das Opioid Oxycodon.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mäßigem bis starkem viszeralem Schmerz bei Patienten die bereits mit Morphin oder einem Salz davon behandelt werden, bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst: (a) Abbrechen der Behandlung mit Morphin; und (b) Verabreichen von Oxycodon oder einem Salz davon in einer Menge von weniger als 50 Gew.-% bezogen auf das Morphin oder Salz davon.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mäßigem bis starkem viszeralem Schmerz bei einem Patient, der bereits mit Hydromorphon, Oxymorphon, Kodein, Hydrocodon oder Salzen davon behandelt wird, bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst: (a) Abbrechen der Behandlung mit Hydromorphon, Oxymorphon, Kodein, Hydrocodon oder Salzen davon; und (b) Verabreichen von Oxycodon oder einem Salz davon in einer Menge von weniger als dem equipotenten Gewicht des Hydromorphons, Oxymorphons, Kodeins, Hydrocodons oder 4 AT 009 895 U1 den Salzen davon.

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung -erlaubt die Behandlung von akutem viszeralen Schmerz durch Verabreichung von Oxycodon in einer Dosierung, die ausreichend niedrig ist, um unerwünschte Nebenwirkungen zu reduzieren oder zu vermeiden. Das bedeutet, dass therapeutische Spiegel ohne oder mit weniger konkurrierenden Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und Schläfrigkeit erreicht werden können, die im Zusammenhang mit hohen Blutspiegeln von Oxycodon auftreten können.

Die Entdeckung, dass viszeraler Schmerz wirksam durch Verabreichung geringer Dosierungen an Oxycodon behandelt werden kann, erlaubt die Verwendung von schnell freisetzenden Formulierungen und verzögert freisetzenden Formulierungen. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann es bevorzugt sein den viszeralen Schmerz und insbesondere den akuten viszeralen Schmerz durch Oxycodon-enthaltende Dosierungsformen zur einmal-täglichen, zweimaltäglichen, dreimal-täglichen oder viermal-täglichen Verabreichung zu behandeln. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann es besonders bevorzugt sein Oxyododon-enthaltende verzögert freisetzende Formulierungen zu verwenden, wobei die Dosierung 40 mg Oxycodon nicht übersteigt, vorzugsweise 30 mg Oxycodon nicht übersteigt und noch mehr bevorzugt 10 mg Oxycodon nicht übersteigt. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann es sehr bevorzugt sein Oxycodon-enthaltende verzögert freisetzende Formulierungen und insbesondere Dosierungsformen zur einmal-täglichen, zweimal-täglichen, dreimal-täglichen oder viermal-täglichen Verabreichung zu verwenden, umfassend etwa 10 mg, etwa 9 mg, etwa 8 mg, etwa 7 mg, etwa 6 mg oder etwa 5 mg Oxycodon. Es ist ebenfalls bevorzugt in bestimmten Ausführungsformen Monopräparate von Oxycodon oder Salzen davon zu verwenden, z. B. Oxycodon oder Salze davon ohne APAP's oder andere Wirkstoffe.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von viszeralem Schmerz einschließlich pankreatischem Schmerz, Wehen, Schmerz durch Bauchchirurgie in Verbindung mit Darmverschluss, Schmerz durch einen Reizdarm, Unterleibsschmerzen durch geschwürlose Dyspepsie oder durch Dysmenorrhoe, Leberschmerz, Nierenschmerz, epigastrischer Schmerz, Pleuraschmerz sowie schmerzhafte Gallenkolik und Blinddarmentzündungsschmerz durch Verabreichung schmerzstillender Medikamente umfassend Oxycodon alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen und insbesondere anderen Analgetika. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung des viszeralen Schmerzes, der durch Krankheiten des Magens, des Dudenums oder des Dickdarms durch Morbus Crohn, Gallenblasenschmerz, schweren Menstrualschmerz und bestimmte postoperative Schmerzzustände hervorgerufen wird. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Behandlung von mäßigem, mäßig schwerem und/oder schwerem viszeralen Schmerz.

Die Dosierungsform, die zur Behandlung von viszeralem Schmerz gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist vorzugsweise eine orale Dosierungsform wie eine Tablette oder Kapsel, kann jedoch auch ein Zäpfchen oder jede andere feste oder flüssige Dosierungsform sein, die oral, über ein Implantat, parenteral, sublingual oder rektal verabreicht werden kann. Vorzugsweise ist die Formulierung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung eine orale Tablette, Kapsel oder jede andere geeignete Dosierungsformeinheit.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann viszeraler Schmerz durch Verabreichung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon behandelt werden. Oer Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz“ beinhaltet, ist jedoch nicht begrenzt auf, Metallsalze wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz und dergleichen; Erdalkalimetalle wie Kalziumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen; organische Aminsalze wie Triethyl-aminsalz, Pyridinsalz, Picolin-salz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin-salz und dergleichen; Salze anorganischer Säuren wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen; Salze organischer Säuren wie Format, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Fumarat, Tartrat und dergleichen; Sultanate wie Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluen- 5 AT 009 895 U1 sulfonat und dergleichen; Salze der Aminosäuren wie Arginat, Asparginat, Glutamat und dergleichen.

Die Oxycodon-enthaltenden Formulierungen, die zur Behandlung von viszeralem Schmerz gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können rasch freisetzende Formulierungen oder verzögert freisetzende Formulierungen sein. Es kann bevorzugt sein, verzögert freisetzende Formulierungen zur Behandlung von viszeralem Schmerz zu verwenden, und es kann insbesondere vorteilhaft sein Oxycodon-enthaltende Dosierungsformen zur einmal-täglichen, zweimal-täglichen, dreimal-täglichen oder viermal-täglichen Verabreichung zu verabreichen.

In bestimmten Ausführungsformen beinhalten solche oralen Dosierungsformen ein verzögert freisetzendes Material, das zusammen mit dem Oxycodon oder dem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in eine Matrix eingebettet ist, um die verzögerte Abgabe des Oxycodons zu ermöglichen. Das verzögert freisetzende Material kann je nach Wunsch hydrophob oder hydrophil sein. Die orale Dosierungsform kann in form von Granulaten, Spheroiden, Matrixmul-tipartikelen ect. hergestellt werden, die Oxycodon oderein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer verzögert freisetzenden Matrix umfassen und die in eine Tablette gepresst oder verkapselt werden können. Gegebenenfalls kann die orale Dosierungsform andere pharmazeutisch verträgliche Inhaltsstoffe (z. B. Streckmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Schmiermittel usw.) enthalten.

Eine nicht einschränkende Liste geeigneter, verzögert freisetzenden Materialien, die in einer verzögert freisetzenden Matrix einer Dosierungsform enthalten sein können, die zur Behandlung des viszeralen Schmerzes gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, beinhaltet hydrophile und/oder hydrophobe Materialien wie Gummis, Zelluloseether, Acrylharze, von Proteinen abgeleitete Materialien, Wachse, Schellack und Öle wie hydriertes Rhizinusöl und hydriertes Pflanzenöl. Es kann jedoch jedes pharmazeutisch verträgliche hydrophobe oder hydrophile verzögert freisetzende Material, das zum Erreichen der verzögerten Freisetzung des Oxycodons oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon geeignet ist, gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bevorzugte verzögert freisetzende Polymere beinhalten Alkylzellulose wie Ethylzellulose, Acryl- und Methacrylsäurepolymere und -Copolymere; und Zelluloseether, insbesondere Hydroxyalkylzellulose (insbesondere Hydroxypropylmethylzel-lulose) und Carboxyalkylzellulose. Bevorzugte Acryl- und Methacrylsäure-polymere und -copolymere beinhalten Methylmethacrylat, Methylmethacrylatcopolymere, Ethoxyethylmethac-rylate, Ethylacrylat, Trimethylamoniumethylmethacrylat, Cyanoethylmethacrylat, Aminoalkyl-methacrylatcopolymer, Polyacrylsäure, Polymeth-acrylsäure, Methacrylsäurealkylamincopoly-mer, Polymethylmethacrylat, Polymethacrylsäureanhydrid, Polymethacrylat, Polyacrylamid, Polymethacrylsäureanhydrid und Glycidylmethacrylatcopolymere.

Oxycodon-enthaltende Formulierungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von viszeralem Schmerz verwendet werden können, sind z. 8. in WO 02/087512 und EP 0 576 643 beschrieben, die beide per Zitat miteinbezogen werden. EP 0 576 643 betrifft eine feste, kontrolliert freisetzende orale Dosierungsform, wobei die Dosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge von Oxycodon oder einem Salz davon in einer Matrix umfasst.

Die in EP 0 576 643 beschriebene orale Dosierungsform kann insbesondere für die vorliegende Erfindung geeignet sein. Die Dosierungsform gemäß EP 0 576 643 beinhaltet eine Formulierungen zur zweimal-täglichen Verabreichung. Die orale Dosierungsform kann z. 8. als Granulat, Spheroide oder Pellets in einer Kapsel oder in jeder anderen geeigneten festen Form bereitgestellt werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann es bevorzugt sein, dass die orale Dosierungsform zwischen 1 und 50 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 15 mg, mehr bevorzugt zwischen 5 und 6 AT 009 895 U1 10 mg und insbesondere etwa 5 mg an Oxycodonhydrochlorid enthält. Alternativ kann die Dosierungsform die gleichen oder äquimolaren Mengen an anderen Oxycodonsalz-en oder der Oxycodonbase -enthalten.

Die Matrix der Dosierungsform, die für die Behandlung des viszeralen Schmerzes gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann vorzugsweise eine kontrolliert freisetzende Matrix sein, obwohl auch normal freisetzende Matrizes verwendet werden können, die eine Beschichtung besitzen, die die Freisetzung des Wirkstoffs kontrolliert. Geeignete Materialien zur Einlagerung in einer kontrolliert freisetzenden Matrix umfassen (a) hydrophile Polymere wie Gummis, Zelluloseether, Acrylharze und von Proteinen abgeleitete Materialien. Von diesen Polymeren sind die Zelluloseether, insbesondere Hydroxyalkyl-zellulosen und Carboxyalkylzellulosen bevorzugt. Die Dosierungsform kann zwischen 1 % und 80 % (bezogen auf das Gewicht) an zumindest einem hydrophilen oder hydrophoben Polymer enthalten. (b) Verdauliche, langkettige {C8 - C50, insbesondere C12 - C40) substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe wie Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerinester der Fettsäuren, mineralische und pflanzliche Öle und Wachse. Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt zwischen 25°C und 90°C sind bevorzugt. Von diesen langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien sind (aliphatische) Fettalkohole bevorzugt. Die Dosierungsform kann bis zu 60 % (bezogen auf das Gewicht) von mindestens einem verdaulichen, langkettigen Kohlenwasserstoff enthalten. (c) Polyalkylenglykole. Die Dosierungsform kann bis zu 60 % {bezogen auf das Gewicht) von zumindest einem Polyalkylenglykol enthalten.

Eine besonders geeignete Matrix umfasst zumindest eine wasserlösliche Hydroxyalkylzellulose, mindestens einen C12 -C36, vorzugsweise C14 - C22, aliphatischen Alkohol und, gegebenenfalls, zumindest ein Polyalkylenglykol.

Die zumindest eine Hydroxyalkylzellulose kann vorzugsweise eine Hydroxy(C1 bis C6)alkyl-zellulose sein wie z. B. Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und insbesondere Hydroxyethylzellulose. Die Menge der zumindest einen Hydroxylalkylzellulose in der oralen Dosierungsform wird unter anderem durch die benötigte, präzise Oxycodonfreisetzungsrate bestimmt. Bevorzugt ist jedoch, dass die orale Dosierungsform zwischen 5 % und 25 %, insbesondere zwischen 6,25 % und 15 % (bezogen auf das Gewicht) der zumindest einen Hydroxyalkylzellulose enthält.

Der zumindest eine aliphatische Alkohol kann z. B. Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Steary-lalkohol sein. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der zumindest eine aliphatische Alkohol jedoch ein Cetylalkohol oder Cetostearylalkohol. Die Menge des zumindest einen aliphatischen Alkohols in der oralen Dosierungsform wird durch die benötigte, -präzise Oxycodonfreisetzungsrate bestimmt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die kontrolliert freisetzende Zusammensetzung von etwa 5 bis etwa 25 % Acryiharz und von etwa 8 bis etwa 40 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Dosierungsform, aliphatischen Alkohol umfassen. Ein insbesondere bevorzugtes Acrylharz umfasst Eudragit® RS 30D, das kommerziell von Rohm Pharma erhältlich ist.

Zusätzlich zu den obigen Inhaltsstoffen kann eine kontrolliert freisetzende Matrix auch geeignete Mengen anderer Materialien enthalten, z. B. Streckmittel, Schmiermittel, Bindemittel, granulierende Hilfsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Rieselhilfen, die in der Pharmazie üblich sind.

Als eine Alternative zu einer kontrolliert freisetzenden Matrix kann die Dosierungsform, die zur 7 AT 009 895 U1

Behandlung von viszeralem Schmerz verwendet wird, eine normal freisetzende Matrix umfassen, die eine Beschichtung besitzt, die die Freisetzung des Wirkstoffs kontrolliert. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Dosierungsform mit einem Film beschichtete Spheroide umfassen, die einen aktiven Inhaltsstoff und ein nicht 5 wasserlösliches, spheroisierendes Mittel enthalten. Der Begriff Spheroid ist in der Pharmazie bekannt und beschreibt ein sphärisches Körnchen, das einen Durchmesser zwischen 0,5 mm und 2,5 mm, insbesondere zwischen 0,5 mm und 2 mm besitzt. Details bezüglich der mit einem Film beschichteten Spheroide und die Herstellung der oben genannten Dosierungsformen sind in EP 0 576 643 beschrieben, die hiermit per Referenz miteinbezogen ist. 10

Kontrolliert freisetzende Oxycodon enthaltende Formulierungen, die insbesondere für die Behandlung von viszeralem Schmerz gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sein können, umfassen Oxycodonhydrochlorid, Laktose (sprühgetrocknet), Povidon, Eudragit® RS 30D (fest), Triacetin®, Stearylalkohol, Talk und Magnesiumstearat. 15

Weitere verzögert freisetzende Formulierungen, die Oxycodon enthalten und zur Behandlung von viszeralem Schmerz gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind in WO 02/087512 beschrieben, die hiermit per Referenz einbezogen wird. 20 Gemäß der vorliegenden Erfindung kann es bevorzugt sein eine Dosierungsform zu verwenden, die einen schmerzstillende Wirkung für zumindest etwa 24 Stunden nach -der konstanten, oralen Verabreichung im Fließgleichgewicht (steady state) bereitstellt; und die Dosierungsform ein mittleres C24/Cmax Ocycodon-verhältnis von 0,6 bis 1,0 nach oraler Verabreichung im Fließgleichgewicht (steady state) an die Patienten bereitstellt. In bestimmten Ausführungsformen der 25 Erfindung kann die Dosierungsform nach Verabreichung an die Patienten ein mittleres Tmax von Oxycodon in-vivo bereitstellen, das etwa 2 bis etwa 17 Stunden (z. B. etwa 2 bis etwa 8 Stunden) nach Verabreichung im Fließgleichgewicht (steady state) der Dosierungsform erreicht wird. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff ,,mittlere(r/s)“, wenn er zur Definition eines pharmakokinetischen Wertes (z.B. Tmax) verwendet wird, das arithmetische 30 Mittel gemessen über eine Patientenpopulation. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung kann das mittlere Tmax von Oxycodon in-vivo bei etwa 6,5 Stunden bis etwa 17 Stunden, bei etwa 8 bis etwa 16 Stunden, bei etwa 10 bis etwa 16 Stunden oder bei etwa 12 bis etwa 16 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht (steady state) der Dosierungsform auf-treten. Der Begriff „im Fließgleichgewicht (steady state)“ bedeutet, dass die Menge des Wirk-35 Stoffs, die in das System hineingelangt in etwa dieselbe Menge des Wirkstoffs ist, die das System verlässt. Der Körper des Patienten eliminiert also „im Fließgleichgewicht (steady state)“ den Wirkstoff mit etwa der gleichen Rate, wie der Wirkstoff für das System des Patienten durch Absorption in dem Blutkreislauf verfügbar wird. 40 In bestimmten Ausführungsformen umfasst die verzögert freisetzende orale Dosierungsform, die zur Behandlung des viszeralen Schmerzes gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, eine Matrix, die ein verzögert freisetzendes Material und Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon beinhaltet. In bestimmten Ausführungsformen ist die Matrix zu einer Tablette komprimiert und kann gegebenenfalls mit einer -Beschichtung überzo-45 gen sein, die zusätzlich zu dem verzögert freisetzenden Material der Matrix die Freisetzung des Oxycodons oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon aus der Formulierung kontrollieren kann, so dass Blutspiegel des aktiven Inhaltsstoffes innerhalb des therapeutischen Bereichs über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden. In bestimmten alternativen Ausführungsformen kann die Matrix verkapselt sein. 50

In bestimmten Ausführungsformen kann die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete verzögert freisetzende orale Oosierungsform eine osmotische Dosierungsform sein, die einen Einzelschicht- oder Doppelschichtkern umfasst, der Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält; ein ausdehnbares Polymer; eine semipermeable Membran, die den 55 Kern umgibt; und einen Durchgang, der in der semipermeablen Membran zur verzögerten 8 AT 009 895 U1

Freisetzung von Oxycodon oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon angeordnet ist, so dass Blutspiegel des aktiven Inhaltsstoffes innerhalb des therapeutischen Bereichs über einen längeren Zeitraum nach Verabreichung an die Patienten aufrechterhalten werden. 5 In bestimmte Ausführungsformen umfasst die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete, verzögert freisetzenden orale Dosierungsform einen im Wesentlichen homogenen Kern, der Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und ein ausdehnbares Polymer; eine semipermeable Membran, die den Kern umgibt; und einen Durchgang, der in der semipermeablen Membran zur verzögerten Freisetzung von Oxycodon oder einem pharmazeu-io tisch verträglichen Salz davon angeordnet ist, so dass Blutspiegel des aktiven Inhaltsstoffes innerhalb des therapeutischen Bereichs über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden, wenn diese an Patienten verabreicht werden.

Eine andere verzögert freisetzende, orale, schmerzstillende Dosierungsform, die für die Ver-15 wendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sein kann, ist in EP 1 449 531 beschrieben, die hiermit per Zitat miteinbezogen wird. Besagte Dosierungsform umfasst eine Kombination pharmazeutischer Extrudate in Form von Multipartikeln, die 5 mg bis 400 mg Oxycodon oder ein Salz davon dispergiert in einer Matrix enthalten. EP 1 449 531 betrifft auch teilweise neue, schmelzextrudierte, orale, verzögert freisetzende Dosierungsformen, die ein pharmazeutisch 20 verträgliches hydrophobes Material umfassen, ein Verzögerungsmittel, ausgewählt aus Wachsen, Fettalkoholen und Fettsäuren, und einen Wirkstoff. Das Extrudat kann in Dosierungseinheiten des Opioidanalgetikums aufgeteilt werden. Die Dosierungseinheiten aus Multipartikeln können dann in eine feste pharmazeutische Dosierungsformulierung eingebettet werden, z.B. durch Kompression oder Formen zu Tabletten, durch Einbringen der notwendigen Menge in 25 eine Gelatinekapsel oder durch Formen des extrudierten Produkts in die Form eines Zäpfchens.

Weitere kontrolliert freisetzende Matrizes oder kontrolliert freisetzende Dosierungsformen, die gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind in den folgenden Dokumenten beschrieben: 30 EP 0 548 448, die hiermit per Zitat einbezogen wird, betrifft eine stabilisierte, feste, kontrolliert freisetzende Dosierungsform, die eine aus einer wässrigen Dispersion von Ethylzellulose hergestellte Beschichtung aufweist und die durch Beschichtung eines Substrats, das einen therapeutischen Wirkstoff enthält, mit einer wässrigen Ethylzellulosedispersion und anschließendem 35 Aushärten des beschichteten Substrats bei einer Temperatur und einer relativen Luftfeuchtigkeit, die auf einen geeigneten Wert oberhalb der Umgebungsbedingungen erhöht ist, bis die beschichtete Dosierungsform ein stabilisiertes Auflösungsprofil erreicht hat, das unter Lagerungsbedingungen bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhter relativer Luftfeuchtigkeit im Wesentlichen unbeeinflusst bleibt, erhalten wird. 40 EP 0 531 611, die hiermit per Zitat einbezogen wird, betrifft eine kontrolliert freisetzende Dosierungsform, die eine Matrix aus Natriumalginat und einen Kalziumsalz aufweist. Wenn diese Zusammensetzung rektal verabreicht wird, wird die Matrix mit einem therapeutischen Wirkstoff und einem geeigneten Zäpfchengrundstoff kombiniert. Wenn die Zusammensetzung oral verab-45 reicht wird, beinhaltet die Matrix darüber hinaus einen höheren aliphatischen Alkohol. EP 0 553 392, EP 0 630 646 und EP 0 636 366 betreffen kontrolliert freisetzende Dosierungsformen, die bestimmte Beschichtungen besitzen. EP 0 647 448 und EP 0 698 389 betreffen auch oral verabreichbare Opioidformulierungen, die eine kontrollierte oder verzögerte Freiset-50 zung des Wirkstoffes erlauben. Jedes der vorangehenden Dokumente ist hiermit per Zitat einbezogen.

Verzögert freisetzende Opioidformulierungen zur einmal-täglichen Verabreichung sind in den US-Patenten Nr. 5,478,577; 5,672,360; 5,958,459; 6,103,261; 6,143,322; 5,965,161; 5,958,452 55 und 5,968,551 offenbart, die alle per Zitat mit einbezogen werden. 9 AT 009 895 U1

Weiterhin gibt es kommerziell erhältliche, Oxycodon enthaltende, orale Zubereitungen, die Tür die Behandlung des viszeralen Schmerz gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Diese kommerziell erhältlichen, Oxycodon enthaltenden Zubereitungen schließen Oxynorm® (rasch freisetzende Zubereitung) und OxyContin® ein. OxyContin ist ein kontrolliert 5 freisetzendes Analgetikum, das kommerziell von Purdue Pharma L.P. erhältlich ist. OxyContin® ist in 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Dosierstärken erhältlich. OxyContin ist auch kommerziell in dem Vereinigten Königreich von Napp Pharmaceuticals in einer Dosierstärke von 5 mg erhältlich. Gemäß der vorliegenden Erfindung können geringe Dosierzubereitungen bevorzugt sein. Dosierungsformen, die eine OxyContin®-ähnliche Matrix besitzen und etwa 5 mg an Oxyco-io donhydrochlorid umfassen, können insbesondere bevorzugt sein.

Es kann gemäß der vorliegenden Patentanmeldung bevorzugt sein eine Dosierungsform bereitzustellen, die eine Kombination von Opioidagonist und Opioidantagonist umfasst, um das Potential des Missbrauchs zu reduzieren oder diesem vorzubeugen. Geeignete Dosierungsfor-15 men, die eine Kombination von Opioidagonist und Opioidantagonist umfassen, sind z. B. in WO 99/32119, WO 99/32120, WO 01/58447, WO 03/013479 und WO 03/013476 beschrieben.

Im Folgenden wird auf verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung Bezug genommen. Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese Aspekte begrenzt ist. 20

Es versteht sich, dass zum Zwecke der vorliegenden Erfindung die folgenden Begriffe die folgende Bedeutung haben:

Der Begriff „viszeraler Schmerz“ bezieht sich auf den Schmerz innerhalb der Eingeweide des 25 menschlichen Körpers und insbesondere auf den Schmerz von den inneren Organen.

Der Begriff „akuter viszeraler Schmerz“ bezieht sich auf viszeralen Schmerz, der nicht chronisch ist. 30 Der Begriff „wirksam“ in Verbindung mit der schmerzstillenden Wirkung ist definiert als eine zufriedenstellende Reduzierung oder Beseitigung des Schmerzes zusammen mit dem Verlauf eines tolerierbaren Grads an Nebenwirkungen, wie durch den menschlichen Patient festgestellt.

Der Begriff „selektive Behandlung“ bezieht sich auf die selektive Verwendung von Oxycodon zur 35 wirksamen Behandlung eines speziellen Schmerzes, nämlich dem akuten viszeralen Schmerz. Die Behandlung von viszeralem Schmerz mit z. ß. Morphin würde ebenfalls zu irgendeiner schmerzstillenden Wirkung führen, würde jedoch nicht als „selektiv“ angesehen werden, da eine solche schmerzstillende Wirkung signifikant geringer wäre im Vergleich zu Oxycodon und auch für anderen Schmerz beobachtet werden würde. Mit anderen Worten, es würde keine selektive 40 Wirkung bei der Behandlung von viszeralem Schmerz mit Morphin -beobachtet werden.

Die vorliegende Erfindung beinhaltet die folgenden Aspekte:

Gemäß eines Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Methode zur wirksamen Behand-45 lung von viszeralem Schmerz bereitgestellt, die die Verabreichung von Oxycodon bei einer Dosierung umfasst, die ausreichend niedrig ist um unerwünschte Nebenwirkungen zu reduzieren oder zu vermeiden.

Gemäß eines anderen Aspektes der vorliegenden Erfindung wird eine Methode zur wirksamen so Behandlung von viszeralem Schmerz bereitgestellt, die die Verabreichung einer Oxycodon-enthaltenden Dosierungsform umfasst, wobei die Dosierungsform rasche Freisetzung oder verzögerte Freisetzung des Oxycodons ermöglicht.

Gemäß eines anderen Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Methode zur wirksamen 55 Behandlung von viszeralem Schmerz bereitgestellt, die die Verabreichung von Oxycodon bei 10 AT 009 895 U1 einer Dosierung umfasst, die eine wesentlich bessere Wirksamkeit bietet als die orale equipo-tente Dosierung von Morphin oder anderen Opioiden, wobei die Equipotenz sich auf die Behandlung von Haut- oder Muskelschmerz bezieht.

Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur selektiven Behandlung von akuten viszeralem Schmerz eines Patienten bereitgestellt, umfassend die orale Verabreichung von Oxycodon in einer wirksamen Menge, die Schmerzfreiheit in einem Patienten ermöglicht, der dies benötigt.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mäßigen bis starken viszeralem Schmerz bei einem Patient, der bereits oral mit Morphin oder einem Salz davon behandelt wird, bereitgestellt, wobei die Methode umfasst: (a) Abbrechen der oralen Behandlung mit Morphin; und (b) orales Verabreichen von Oxycodon odereinem Salz davon in einer Menge, die geringer als 50 Gew.-% bezogen auf das Morphin oder das Salz davon ist. Es kann bevorzugt sein, das Oxycodon oder ein Salz davon in einer Menge von weniger als 45 Gew.-% oral zu verabreichen, vorzugsweise weniger als 40 Gew.-%, noch mehr bevorzugt weniger als 35 Gew.-%, noch mehr bevorzugt weniger als 30 Gew.-% und am meisten bevorzugt 25 Gew.-% des Morphins oder des Salzes davon.

Des weiteren beinhaltet die vorliegende Erfindung die folgenden Aspekte:

Ein Verfahren zur Behandlung des akuten viszeralen Schmerzes durch Verabreichung von Oxycodon in einer Dosierung, die geringer als die entsprechende Dosis an Morphin ist, die benötigt wird um den gleichen therapeutischen Effekt zu erzielen.

Ein Verfahren zur Behandlung von viszeralem Schmerz durch Verabreichung von Oxycodon in einer Dosierung, die geringer als die entsprechende Dosis an Morphin ist, die für die Behandlung des gleichen viszeralen Schmerzes mit gleicher Wirksamkeit erforderlich ist.

Ein Verfahren zur wirksamen Behandlung von viszeralem Schmerz durch orale Verabreichung von Oxycodon in einer Dosierung, die geringer ist als die equipotente Dosierung von oralem Morphin, wobei die Equipotenz sich auf die Behandlung von Haut- und Muskelschmerz bezieht. Das Gewichtsverhältnis der vorgenannten Dosierung von Oxycodon zu der vorhergenannten Dosierung von Morphin ist vorzugsweise geringer als 1:2, mehr bevorzugt geringer als 1:2,5, noch mehr bevorzugt geringer als 1:3 und am meisten bevorzugt geringer als 1:4.

Die Verwendung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von viszeralem Schmerz.

Die Verwendung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz -davon, wobei Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von akutem viszeralen Schmerz verwendet wird. Die Verwendung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, wobei Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur selektiven Behandlung des viszeralen Schmerzes verwendet wird.

Die Verwendung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, wobei das Medikament eine orale Dosierungsform ist, die Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.

Die Verwendung einer oralen, kontrolliert freisetzenden Dosierungsform zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle des viszeralen Schmerz in menschlichen Patienten, wobei die orale, kontrolliert freisetzende Dosierungsform umfasst: 11 AT 009 895 U1 (a) Von 5 mg bis 80 mg Oxycodon oder einem Salz davon; (b) eine wirksame Menge einer kontrolliert freisetzenden Acrylharzmatrix, wobei besagte Acrylharzmatrix so ausgewählt ist, dass die Formulierung im Wesentlichen pH-unabhängige in-vitro-Auflösungscharakteristika bietet; (c) ein pharmazeutisches Streckmittel.

Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „im Wesentlichen pH-unabhängig“, dass die Differenz zwischen der bei pH 1,2 freigesetztem Menge an Oxycodon und der bei pH 7,5 freigesetzten Menge (ίη-vitro unter Verwendung der USP Basket-Methode bei 100 rpm in 900 ml wässrigem Puffer gemessen) zu jedem Zeitpunkt 15 % ist, vorzugsweise 10 % (bezogen auf das Gewicht der Gesamtmenge an Oxycodon oder einem Salz davon in der Dosierungsform) oder weniger ist.

Verwendung einer oralen, kontrolliert freisetzenden Dosierungsformulierung zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle von viszeralem Schmerz in menschlichen Patienten, wobei die orale, kontrolliert freisetzende Dosierungsformulierung umfasst: (a) etwa 5 mg Oxycodon oder ein Salz davon; (b) eine wirksame Menge einer kontrolliert freisetzenden Acrylharzmatrix, wobei besagte Acrylharzmatrix so ausgewählt ist, dass die Formulierung im Wesentlichen pH-unabhängige in-vitro-Auflösungscharakteristika bietet; und (c) ein pharmazeutisches Streckmittel.

Weitere Aspekte sind in den Ansprüchen beschrieben.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mäßigem bis schwerem viszeralen Schmerz bei einem Patienten bereitgestellt, umfassend die wiederholte, zweimal-tägliche, dreimal-tägliche oder viermal-tägliche Verabreichung von 5 mg verzögert freisetzendem Oxycodons.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung vom mäßigem bis schwerem viszeralen Schmerz bei einem Patienten bereitgestellt, umfassend die wiederholte, einmal-tägliche Verabreichung von 10 mg verzögert freisetzendem Oxycodon.

Es versteht sich, dass die folgenden Aspekte der vorliegenden Erfindung spezielle oder bevorzugte Ausführungsformen der vorangegangenen Aspekte der vorliegenden Erfindung sein können:

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann es bevorzugt sein, dass das Oxycodon-enthaltende Medikament in Form einer festen, oralen Dosierungsform wie einer Tablette oder Kapsel vorliegt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann es bevorzugt sein, dass die Oxycodon-enthaltende orale Dosierungsform eine rasche Freisetzung von Oxycodon bietet. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann es bevorzugt sein, dass die Oxycodon-enthaltende orale Dosierungsform eine verzögerte Freisetzung von Oxycodon bietet.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann es bevorzugt sein, dass die Oxycodon-enthaltende verzögert freisetzende Dosierungsform auf einer einmal-täglich oder zweimal-täglich Basis oral verabreicht wird.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann es bevorzugt sein, dass das Oxycodon-enthaltende Medikament Oxycodon in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 50 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 15 mg, mehr bevorzugt zwischen 5 und 10 mg und insbesondere bevorzugt von etwa 5 mg oder in einer äquivalenten Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon 12 AT 009 895 Ui umfasst. Wenn das Oxycodon-enthaltende Medikament als verzögert freisetzende Dosierungsform vorliegt, die auf einer einmal-täglich oder zweimal-täglich Basis verabreicht werden soll, kann die Menge an Oxycodon in manchen Fällen höher sein und kann im Bereich von etwa 5 mg bis etwa 160 mg liegen, übersteigt jedoch -bevorzugt nicht 40 mg, mehr bevorzugt übersteigt sie nicht 20 mg und am meisten bevorzugt übersteigt sie nicht 10 mg.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mäßigem bis starkem viszeralen Schmerz bei einem Patienten bereitgestellt, umfassend: ^a) Verabreichen einer Dosiseinheit an einen menschlichen Patienten, die Oxycodon oder ein Salz davon in einer Menge von 5 mg enthält; (b) Überwachen der pharmakodynamischen Parameter, die -bei besagter Dosiseinheit in besagten Patienten ausgelöst werden, und Bestimmung ob besagte pharmakodynamische Parameter für die weiterführende Behandlung des besagten Patienten auf wiederholter Basis geeignet sind; (c) Titrieren des Patienten durch Einstellung der Dosis an Oxycodon oder eines Salzes davon, die an den Patienten verabreicht wird, durch Verabreichung einer Dosiseinheit an Oxyco-don oder einem Salz davon mit einer anderen Menge an Oxycodon oder einem Salz davon, wenn festgestellt wurde, dass besagte pharmakodynamische Parameter nicht zufriedenstellend sind, oder Aufrechterhaltung der Dosis an Oxycodon oder einem Salz davon in besagter Dosiseinheit in einer früher verabreichten Menge, wenn besagte pharmakodynamische Parameter als geeignet erachtet werden; (d) Fortführen der Schritt(c)-Titration durch Einstellung der Dosis an Oxycodon oder einem Salz davon bis geeignete pharmakodynamische Parameter im Fließgleichgewicht (steady state) in besagtem Patient erreicht werden; und (e) Fortführen der Verabreichung der Dosis an Oxycodon oder einem Salz davon bis die Behandlung beendet ist. Es kann bevorzugt sein, dass der Patient mit einer Dosiseinheit titriert wird, die Oxycodon oder ein Salz davon in einer Menge von 5 mg bis 10 mg enthält.

Gemäß anderer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann das Oxycodon-enthaltende Medikament einen anderen Wirkstoff umfassen, vorzugsweise ein anderes Opioid oder einem nicht-opioiden schmerzstillenden Wirkstoff. Bevorzugte Kombinationen von Oxycodon und anderen Wirkstoffen sind oben beschrieben.

Experimentelle Nachweise

Das Vorangegangene wird auch durch die experimentellen Nachweise gestützt, auf die unten verwiesen wird.

Die experimentellen Studien, auf die unten verwiesen wird, basieren auf einem Vergleich verschiedener Wirkstoffe bei gesunden Probanden durch die Erzeugung von experimentellen Schmerz, da klinische Studien unzureichende Informationen -bereitstellen, teils aufgrund der großen Differenz, die zwischen Patienten existiert und teils aufgrund der Tatsache, dass die meisten Krankheiten viele andere Symptome außer Schmerz hervorrufen, was die Bewertung der schmerztötenden Wirkung beeinflusst. Experimenteller Schmerz kann unter kontrollierten Bedingungen bei gesunden Probanden erzeugt werden, so dass systematische Fehler vermieden werden können. Es sind jedoch verschiedene experimentelle Reize nötig um eine komplexe klinische Situation zu simulieren. Es ist auch notwendig verschiedene Opioide zu verwenden, um ausreichend differenzierte Kenntnis über starken Schmerz -bei verschiedenen Schmerzmechanismen und eine Bewertung des klinisches Wirkspektrums der Opioide zu erhalten. Um die Wirksamkeit verschiedener Opioide für die Behandlung des viszeralen Schmerzes zu testen, wurde eine standardisierte Testhatterie von kutanen, muskulären und viszeralen Stimuli angewendet. Blutproben wurden genommen um die Opioidkonzentration im Plasma zu bestimmen. 13 AT 009 895 U1

In letzten Jahren wurden Verfahren entwickelt, durch die tiefe und viszerale Reize reproduzierbar erzeugt werden können. Diese Verfahren erlauben die Aktivierung des Schmerzsystems mit verschiedenen Reizen mit der Möglichkeit verschiedene Arten von Nervenbahnen in dem gleichen Experiment zu aktivieren. In dem hier beschriebenen Versuch wurde die Wirksamkeit verschiedener Opioide bei verschiedenen Arten von Reizen auf der Haut, den Muskeln und den Eingeweiden in gesunden Probanden verglichen. Haut- und Muskelschmerz wurde durch Druck, Strom und Temperatur (nur Haut) verabreicht. Die Reizung der inneren Organe erfolgte ebenfalls durch Druck mittels eines Ballons, der sich am Ende der Speiseröhre befand. Der Ballon kann ausgedehnt werden und erzeugt mechanische Reize, die sich wie leichte Schmer-zen/Beschwerden anfühlen. Zusätzlich können kalte und heiße Reize verabreicht werben, indem Wasser bei verschiedenen Temperaturen durch den Ballon geleitet wird.

Ziel

Zweck der vorliegenden Studie war der Vergleich der Wirksamkeit zweier verschiedener Opioide bei verschiedenen experimentellen Schmerzmodellen, wobei der induzierte Schmerz sehr ähnlich dem klinischen Schmerz ist. Der induzierte experimentelle Schmerz muss daher verschiedene periphere, tiefe/viszerale Schmerzwege in verschiedenen Organen unter kontrollierten Bedingungen aktivieren. Während des Versuchs wurde die Intensität des Schmerzes als Ergebnis eines wohldefinierten Schmerzreizes fortlaufend gemessen, während sich der schmerzstillende Effekt des oral verabreichten Opioid gemäß des untenstehenden Diagramms aufbaut:

Diagramm

Erwartete klinische Wirksamkeit eines oral verabreichten Opioids * ▲

0 30 60 90 min t t t t

Schmerztest Schmerztest Schmerztest Schmerztest ‘Gestützt durch Plasmaanalysen der Opioide und Kenntnis ihrer Verteilung im Plasma und dem ZNS.

Jedes der Experimente wurde an gesunden Probanden ausgeführt und beinhaltet 24 Einzelpersonen im Alter zwischen 18 und 65, Mann/frau-Verhältnis 1:1, ohne frühere chronische oder wiederkehrende Krankheiten, die Schmerz verursachen. Die Probanden haben auch eine ärztliche Untersuchung durchlaufen und wurden auf alle Krankheiten durch Testen des Urins (Messstäbchen auf Protein und Zucker) und Bluttests (Hämoglobin, C-reaktives Protein, Plättchen, Leukozyten, Kreatinin, Aspartataminotransferase, alkalische Phosphatase, Prothrombinzeit) untersucht, bevor sie in die Studie aufgenommen wurden. Die Dauer jeder dieser Unterversuche betrug maximal 2 Stunden. Die Probanden wurden dreimal erfasst mit einem Minimum von einer Woche zwischen jedem Versuch. 14 AT 009 895 U1

Versuchsanordnung und Verfahren

In den Versuchsserien wurde Morphin mit Oxycodon verglichen. Zusätzlich wurden beide Wirkstoffe mit einem Placebo verglichen. Die Wirkstoffsubstanzen wurden durch Verwendung experimenteller Schmerzmodelle mit kutaner, intramuskuläre und viszeraler Schmerzreizung in gesunden Probanden untersucht.

Die Versuche wurden gemäß einer Block-randomisierten (drei Blöcke), ausgeglichenen (Opioidsequenz), doppel-blind, Placebo-kontrollierten Überkreuz-Anordnung mit drei Armen (Opioide und Placebo) und einer offenen, therapeutischen Kontrolle durchgeführt. Das Verdecken für die Patienten und denen, die die Behandlung durchführen, erfolgte durch Zusammengießen der Medizin mit Grapefruitsaft (sichert die Verdeckung des Placebo) gemäß des folgenden Schemas:

Opioid Placebo mg Morphin 30 mg Oxycodon 15 mg 100 ml Grapefruitsaft 15 ml Morphin DAK orale Lösung 2 mg/ml + 85 ml Grapefruitsaft 15 ml Oxynorm orale Lösung 1 mg/ml + 85 ml Grapefruitsaft

Mindestens 7 Tage vergingen zwischen jeder Dosis, was ein genügendes Auswaschen gewährleistete.

Experimentelle Schmerzmodellei Schmerzreize

Verschiedene einzelne Versuche wurden durchgeführt, in denen der Placebo und zwei Opioide an experimentellen Schmerzmodellen getestet wurden. Im Vorfeld wurde ein Test durchgeführt, in dem die Probanden verschiedene Schmerzreize getestet haben und gelernt haben diese auf einer verwendeten Skala zu bewerten {Intensitätsbezogene Ausbreitung des Schmerzes). Schmerzreize wurden vor und während der Behandlung gegeben (bei der erwarteten maximalen Wirksamkeit des Wirkstoffs). Das Modell wurde zuerst auf Haut, Muskeln und Speiseröhrenreize getestet. Tests mit kutanen, muskulären und viszeralen Reizen wurden bei für den Versuch getesteten verschiedenen Stärken nach 30, 60 und 90 Minuten durchgeführt.

Die Wirkung der Opioide auf die mechanischen Reize wurde durch Reizung der Haut und der Muskeln mit einem Druck-Algometer (Somedia-Algometer) und durch Reizung der Speiseröhre mit einem Ballon untersucht, wobei die Querschnittsfläche berechnet werden kann (Impedanzplanimetrie). Die Empfindung auf elektrische Reize wurde an der Haut und in den Muskeln des Unterarms studiert („einzelne und wiederholte Reizungen“). Auf diese Weise wurde sichergestellt, dass sowohl reiner peripherer Schmerz und zentrale Mechanismen („wiederholte Reize“) untersucht werden. Die Wirkung thermischer Reize wurde auf der Haut des Unterarms (Somedic Thermotest) und in der Speiseröhre durch warmes und kaltes Wasser untersucht, das den Ballon durchströmt. Eine Reizantwortkurve wurde für alle Arten von Reizen erstellt. Die Reizintensität wurde auf einer visuellen, analogen Skala (VAS) von 0 (kein Schmerz) bis 10 (intolerabel) bewertet, die nicht schmerzhafte (0 - 4,9 auf dieser Skala) und schmerzvolle {5-10 auf dieser Skala) Reize kombiniert. Es wurden Reize mit einer Intensität von 1, 3, 5 = Schmerzschwellenwert und 7 = mäßiger Schmerz verabreicht.

Kinetik 10 ml Blutproben wurden über eine periphere Venflon zur Opioiddosierung abgenommen (Blindprobe) sowie 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten nach Dosierung, um die Variation der Plasmakonzentration der Opioide zu bestimmen. Es wird so eine Gesamtmenge von 240 ml Blut über den gesamten Versuch (4 Wochen) abgenommen. 15 AT 009 895 U1

Zubereitungen und Dosierungen

Morphin DAK orale Lösung 2 mg/ml; Dosierung 30 mg Oxynorm orale Lösung 1 mg/ml; Dosierung: 15 mg

Es wurde angenommen, dass das equipotente Verhältnis von Morphin zu Oxycodon etwa 2:1 bezogen auf das Gewicht ist.

Statistische Behandlung der Daten

Der Schmerzschwellenwert wurde für verschiedene Reize vor dem Versuch und nach 30 Minuten (erwartete Anfangswirkung), 60 und 90 Minuten (erwartete maximale Wirkung) bestimmt. Die Reize wurden mit verschiedenen Intensitäten zur Stimulation der Haut, Muskeln und der Speiseröhre erzeugt. Die Daten wurden elektronisch gespeichert und in CRFs eingegeben. Die schmerzstillende Wirkung vor und während des Versuchs wurde durch 2-seitige Varianzanalysen bestimmt mit den Faktoren 1) entweder Placebo versus Morphin oder Morphin versus Oxycodon und 2) Intensität oder Schmerzreiz und die abhängige variable „Schmerzbewertung". Die Wirkung auf die Schmerzqualität wurde durch die dänische Version des „McGill Pain Questionnaire“ untersucht, die bei maximalem Schmerz ausgefüllt wurde.

Die Wirkung auf die Schmerzgrenze nach 90 Minuten wurde als erster Endpunkt gezählt. Die anderen Daten (Wirkung auf andere Schmerzintensitäten, Änderung in den qualitativ beschreibenden Wörtern, Änderung in der berichteten Schmerzfläche) wurden als sekundäre, beschreibende Variablen angesehen. Die Plasmamessungen wurden daher als sekundäre Endpunkte angesehen, die in der beschreibenden Phase zur Stützung der Wirkung auf die Schmerzdaten verwendet wurden.

Ergebnisse

In der Haut waren beide Opioide, Morphin und Oxycodon, wesentlich schmerzstillender als das Placebo und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Morphin und Oxycodon für alle getesteten Modalitäten (siehe Figur 1). Anzumerken ist auch, dass das Potenzverhältnis von 2:1 (Oxycodon : Morphin) in dieser Studie als „equipotent“ für Hautschmerz bestätigt werden konnte.

In den Muskeln waren die Opioide ebenfalls wesentlich schmerzstillender als das Placebo und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Morphin und Oxycodon für alle getesteten Modalitäten (siehe Figur 1). Anzumerken ist auch, dass das Potenzverhältnis von 2:1 (Oxycodon zu Morphin) in dieser Studie als „equipotent“ für muskulären Schmerz bestätigt werden konnte.

In den inneren Organgen (hier der Speiseröhre) wurde eine wesentlich bessere, schmerzstillende Wirkung für Oxycodon im Vergleich zu Morphin und dem Placebo gegenüber mechanischer Reizung (über Ballonausdehnung) beobachtet (siehe Figur 2). Das Morphin bot jedoch auch eine gewisse schmerzstillende Wirkung (im Vergleich zum Placebo).

Es gab ebenfalls eine wesentlich höhere Schmerzstillung durch Oxycodon gegenüber Hitzeschmerzreizung (über heißes Wasser in dem Ballon) im Vergleich zu Morphin und dem Placebo (siehe Figur 2). Das Morphin bot jedoch auch eine gewisse schmerzstillende Wirkung (im Vergleich zum Placebo).

Die vorangegangenen Ergebnisse bestätigen klar, dass viszeraler Schmerz und insbesondere akuter, viszeraler Schmerz wirksam und gezielt durch Verabreichung von Oxycodon bei einer Dosierung, die geringer als die entsprechende, d. h. equipotente Dosierung anderer Opioide wie Morphin ist, behandelt werden kann. Nachdem nun die bevorzugten Ausführungsformen

Claims (7)

16 AT 009 895 U1 der vorliegenden Erfindung im Detail beschrieben sind, versteht sich, dass die in den obigen Paragraphen definierte Erfindung nicht auf bestimmte Details, die in der obigen Beschreibung dargelegt sind, begrenzt ist, da viele offensichtliche Variationen davon möglich sind, ohne von dem Geist oder Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Alle Dokumente, die hier zitiert oder auf die hier verwiesen wurde („hier zitierte Dokumente“) einschließlich aller Herstelleranweisungen, Beschreibungen, Produktspezifikationen und Produktdatenblätter für alle hier erwähnten Produkte oder in allen hiermit einbezogenen Dokumenten, werden per Zitat miteinbezogen, und können in der Anwendung der Erfindung eingesetzt werden. Zitierung oder Identifikation eines Dokuments in dieser Anmeldung ist kein Zugeständnis, das ein solches Dokument als Stand der Technik der vorliegenden Erfindung erhältlich ist. Es wird angemerkt, dass in dieser Offenbarung Begriffe wie „umfasst“, „umfassen“, „umfassend“ und dergleichen eine Bedeutung haben können wie sie dem US-Patentgesetz zugeschrieben wird; d. h. sie können bedeuten „beinhaltet“, „beinhalten“, „beinhaltend" und dergleichen. Ansprüche: 1. Verwendung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von viszeralem Schmerz.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von akutem viszeralem Schmerz.

3. Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medikament eine orale Dosierungsform ist, enthaltend Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

4. Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei der viszerale Schmerz pankreatischer Schmerz, Wehen, Schmerz von Bauchchirurgie in Verbindung mit Darmverschluss, Schmerz durch Reizdarm, Bauchschmerz bei geschwürloser Dyspepsie oder Dysmenorrhoe, Leberschmerz, Nierenschmerz, epigastrischer Schmerz, Pleuralschmerz, schmerzhafte Gallenkolik oder Blinddarmentzündungsschmerz ist.

5. Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medikament eine verzögert freisetzende Dosierungsform ist, enthaltend nicht mehr als 40 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, vorzugsweise nicht mehr als 30 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und noch mehr bevorzugt nicht mehr als 10 mg Oxycodon oderein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

6. Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medikament eine Monopräparatformulierung ist.

7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament eine orale, kontrolliert freisetzende Dosierungsform zur Kontrolle von viszeralem Schmerz bei menschlichen Patienten ist, die Dosierungsform umfassend: (a) von 5 mg bis 80 mg Oxycodon oder einem Salz davon; (b) eine wirksame Menge einer kontrolliert freisetzenden Acrylharzmatfix, wobei besagte Acrylharzmatrix so ausgewählt ist, dass die Formulierung im Wesentlichen pH-unabhängige in-vitro-Auflösungscharakteristika bereitstellt; (c) ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel. Hiezu 2 Blatt Zeichnungen