MX2007007207A - Metodo para tratar dolor visceral. - Google Patents

Abstract

Es posible tratar efectivamente el dolor visceral moderado a severo administrado medicamentos analgesicos que contienen el opioide oxicodona o sales farmaceuticamente aceptables de la misma. El dolor visceral y especialmente el dolor visceral agudo (esto es, no cronico) puede tratarse efectivamente mediante la administracion de oxicodona en una dosis inferior a la dosis correspondiente de otros opioides tales como la morfina.

Description

MÉTODO PARA TRATAR DOLOR VISCERAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de dolor visceral ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe una constante necesidad de medicamentos analgésicos adecuados para tratar efectivamente el dolor visceral y, especialmente, dolor visceral agudo El dolor profundo de los órganos internos es un motivo común de visitas al doctor y de licencias médicas prolongadas por enfermedades en el mundo occidental Las causas del dolor visceral pueden encontrarse tanto en condiciones orgánicas como funcionales, pero el común denominador de ambos es que hay una activación compleja del sistema nervioso En muchos casos, el dolor visceral persiste aun cuando el motivo principal ha sido parcial o totalmente eliminado Actualmente, en muchos casos se utiliza la morfina en el tratamiento de dolor visceral moderado a agudo También existe una constante necesidad de medicamentos analgésicos capaces de proporcionar una alta efectividad en el alivio de dolor a la vez que reducen la posibilidad de efectos secundarios no deseados Por consiguiente, se desea contar con medicamentos analgésicos que proporcionen una alta efectividad en el alivio de dolor en dosis bajas a fin de evitar o al menos reducir efectos secundarios no deseados y, especialmente, efectos secundarios observados en dosis más altas o en ciertos analgésicos específicos Aunque cada vez se recetan opioides con mayor frecuencia, el conocimiento de sus efectos sobre el dolor visceral es limitado Sin embargo, se sabe que, además de efectos analgésicos, la morfina también puede causar un número de efectos no deseados, por ejemplo, depresión respiratoria, nausea, vómitos, mareo, disminución de la capacidad mental, disfona, prurito, estreñimiento, aumento de presión en el tracto biliar, retención urinaria e hipotensión El efecto de ciertos agentes cognitivos en pacientes es altamente variable El dolor visceral difiere desde dolor en la piel de muchos tipos y es frecuentemente mas difícil de tratar En la literatura, se sugieren diferentes tipos de dolores asociados con enfermedades de las visceras Estos tipos comprenden dolor visceral verdadero o localizado, dolor visceral referido, dolor parietal localizado, y dolor parietal referido La presente invención se refiere especialmente al tratamiento de dolor visceral verdadero o localizado El dolor visceral verdadero se produce frecuentemente en la primera etapa de la enfermedad y se caracteriza por un dolor vago, difuso y débil, localizado pero con tendencia a irradiarse Puede acompañarse con una sensación de malestar, y, cuando es severo, induce a fuertes fenómenos autonómicos tales como sudor, respuestas de vasomotor, bradicardia, nausea y vómitos, y algunas veces reacciones de alarma Generalmente se siente en la línea media y profunda del cuerpo Existe una variedad de condiciones en las cuales se puede presentar dolor visceral Por ejemplo, dolor por pancreatitis, dolor de parto, dolor producto de una cirugía abdominal asociada con íleos, dolor producto del síndrome del intestino irritable, dolor abdominal en dispepsia no ulcerosa, o en dismenorrea Asimismo, el dolor hepático, dolor renal, dolor epigástrico, dolor pleural y cólico biliar doloroso y dolor producto de una apendicitis también pueden considerarse como dolor visceral Enfermedades estomacales, del duodeno o colon pueden producir dolor visceral Y existen mas SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento del dolor visceral incluyendo dolor por pancreatitis, dolor de parto, dolor producto de un cirugía abdominal asociada con íleos, dolor en síndrome del intestino irritable, dolor abdominal en dispepsia no ulcerosa, o en dismenorrea, dolor hepático, dolor renal, dolor epigástrico, dolor pleural, y cólico biliar doloroso y dolor producto de apendicitis, mediante la administración de medicamentos analgésicos que comprenden solamente oxicodona y en combinación con otros agentes activos y especialmente otros analgésicos Más aun, la presente invención se refiere al tratamiento de dolor visceral como resultado de enfermedades estomacales, del duodeno o colon, de la enfermedad de Crohn, dolor de vesícula, dolor severo de menstruación, y ciertas condiciones post operatorias La presente invención también se refiere al tratamiento de dolor visceral moderado, moderadamente severo, y/o severo BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los aspectos adicionales y ventajas de la presente invención llegarán a entenderse mejor con referencia a la descripción en asociación con las siguientes Figuras en donde La Figura 1 muestra una modalidad a la tolerancia a estimulación de calor en la piel corregida por línea base La Figura 1a muestra una modalidad a la tolerancia a estimulación particular en músculos corregida por linea base La Figura 2 muestra una modalidad a la detección de dolor por estimulación de calor en viscera corregida por linea base La Figura 2a muestra una modalidad de estimulación mecánica en visceras, corregidas por línea base después de 60 minutos La Figura 3 muestra un organigrama de eficacia clínica esperada del opioide administrado oralmente Respaldado en análisis de plasma de los opioides y conocimiento de su distribución entre plasma y CNS DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo a una modalidad de la presente invención, se ha descubierto que es posible tratar efectivamente el dolor visceral moderado a agudo mediante la administración de medicamentos analgésicos que comprenden el opioide oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma Más aún, se ha descubierto que el dolor visceral y especialmente el dolor visceral agudo (esto es, no crónico) puede ser tratado de forma efectiva administrando oxicodona en una dosis más baja que la dosis correspondiente de otros opioides tales como la morfina En consecuencia, la presente invención ínter alia se refiere a un método para tratar efectivamente el dolor visceral moderado a severo mediante la administración de oxicodona en dosis relativamente bajas De acuerdo a una modalidad de la presente invención, se ha descubierto que tratar el dolor visceral con una dosis especifica de oxicodona es más efectivo que tratar el mismo dolor visceral con una dosis correspondiente más alta de morfina, en tanto que casi el mismo efecto se observa si el dolor cutáneo o muscular se trata administrando dosis correspondientes de oxicodona o morfina En otras palabras, de acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que el dolor visceral y especialmente dolor agudo moderado a dolor visceral severo puede tratarse efectivamente mediante la administración de oxicodona en dosis relativamente bajas, en tanto que la "dosis correspondiente" de morfina sería menos efectiva al tratar el mismo dolor visceral De acuerdo a la presente invención, la "dosis correspondiente" de morfina no significa la misma cantidad cuantitativa de morfina, sino que se refiere a la cantidad equipotente habitual de morfina, esto es, a la cantidad de morfina que generalmente proporciona un alivio similar al paciente La proporción equipotente habitual en peso de morfina a oxicodona para administración oral es de alrededor de 2 1 (la proporción molar correspondiente es de alrededor de 1 8 1) De acuerdo a otra modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar selectivamente dolor visceral moderado a severo en un paciente, el método comprende la administración de oxicodona en una cantidad efectiva para proporcionar analgesia en un paciente que necesite del mismo La presente invención permite, por primera vez, el tratamiento selectivo de dolor visceral moderado a severo, ya que antes de la presente invención no se sabía que este dolor especifico se puede tratar administrando bajas dosis de oxicodona, en tanto que otros opioides (como la morfina) en dosis, las cuales habrían sido consideradas equipotentes por la persona versada en el arte, son menos efectivos De acuerdo a la presente invención, pacientes que sufren exclusivamente de dolor visceral agudo ya no serían tratados con los opioides comúnmente utilizados para este propósito (como la morfina, hidromorfona, oximorfona, codeína e hidrocodona) sino que con oxicodona En consecuencia, la presente invención abre una nueva ventana terapéutica para el opioide oxicodona De acuerdo a otra modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar el dolor visceral moderado a severo en un paciente que ya está siendo tratado con morfina o una sal de la misma, el método comprende a) descontinuar el tratamiento de morfina, y b) administrar oxicodona o una sal de la misma en una cantidad de menos que el 50% en peso de morfina o sal de la misma De acuerdo a otra modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar dolor visceral moderado a severo en un paciente que ya está siendo tratado con hidromorfona, oximorfona, codema, hidrocodona o sales de los mismos, el método comprende a) descontinuar el tratamiento de hidromorfona, oximorfona, codeína, hidrocodona o sales de los mismos y b) administrar oxicodona o una sal de la misma en una cantidad inferior al peso equipotente de la hidromorfona, oximorfona, codeína, hidrocodona o sales de los mismos Una modalidad de la presente invención también permite el tratamiento de dolor visceral agudo, administrando oxicodona en una dosis suficientemente baja como para reducir o evitar efectos secundarios no deseados Esto significa, que se pueden lograr niveles terapéuticos sin o con menos efectos secundarios simultáneos, tales como nausea, vómitos, estreñimiento y somnolencia, los que pueden asociarse con niveles altos de oxicodona en la sangre El descubrimiento que el dolor visceral puede tratarse efectivamente administrando bajas dosis de oxicodona permite la utilización de formulaciones de liberación inmediata y formulaciones de liberación retardada Se puede preferir, de acuerdo a la presente invención, tratar el dolor visceral y especialmente el dolor visceral agudo, administrando dosis de oxicodona una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día De acuerdo a la presente invención, puede ser especialmente preferible utilizar formulaciones que contienen oxicodona de liberación retardada, mientras la dosificación no exceda 40 mg de oxicodona, preferentemente no exceda 30 mg de oxicodona y aún más preferentemente no exceda 10 mg de oxicodona De acuerdo a la presente invención, sería más preferible utilizar formulaciones que contienen oxicodona de liberación retardada y preferentemente dosis comprendiendo alrededor de 10 mg, alrededor de 9 mg, alrededor de 8 mg, alrededor de 7 mg, alrededor de 6 mg o alrededor de 5 mg de oxicodona una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día También es preferible, en ciertas modalidades, utilizar oxicodona de entidad única o sales de la misma, por ejemplo, oxicodona o sales de la misma sin APAPs u otros agentes activos La forma de dosificación a ser utilizada para el tratamiento de dolor visceral, de acuerdo a la presente invención, es preferentemente una dosificación oral tal como una tableta o cápsula, pero también puede ser un supositorio u otra forma dosificación sólida o líquida, la cual puede ser administrada oral, vía implante, parenteral, sublingual o rectal Preferentemente, la formulación de acuerdo a la presente invención es una tableta oral, cápsula, o cualquier otra forma de dosificación unitaria oral adecuada De acuerdo a la presente invención, el dolor visceral se puede tratar mediante la administración de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma La frase "sal farmacéuticamente aceptable" incluye, pero no está limitada a, sales metálicos tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares, metales alcalinos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares, sales aminas orgánicas tales como sal tpetilamina, sal pipdino, sal picolina, sal etanolamina, sal trietanolamina, sal diciclohexilamina, N, N'-dibenziletilenediamina y similares, sales acidas inorgánicas tales como clorhidrato , hidrobromuro, sulfato, fosfato y similares, sales acidas orgánicas tales como formeato, acetato, tpfluoroacetato, maleato, fumarato, tartrato y similares, sulfonatos tales como metanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, y similares, sales amino ácidos tales como arginato, asparginato, glutamato y similares Las formulaciones que contienen Oxicodona, las cuales son adecuadas para tratar dolor visceral de acuerdo a la presente invención, pueden ser formulaciones de liberación inmediata o formulaciones de liberación retardada Puede ser preferible utilizar formulaciones de liberación retardada para tratar dolor visceral y puede ser especialmente ventajoso administrar formas de dosificación que comprenden oxicodona una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día En ciertas modalidades, tal forma de dosificación oral incluye un matepal de liberación retardada el cual está incorporado a la matriz conjuntamente con la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma para proporcionar la liberación retardada de la oxicodona El material de liberación retardada puede ser hidrofóbico o hidrofílico, según se desee La forma de dosificación oral puede prepararse como granulos, esferoides, matrices multiparticuladas, etc las cuales contienen oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de liberación retardada, la cual puede comprimirse en una tableta o ser encapsulada La forma de dosificación oral puede incluir, opcionalmente, otros ingredientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, ligantes, colorantes, lubricantes, etc ) Una lista no-limitante de materiales de liberación retardada adecuados que pueden incluirse en una matriz de liberación retardada en una forma de dosificación la cual puede utilizarse para tratar dolor visceral de acuerdo a la presente invención, incluye materiales hidrofílicos y/o hidrofóbicos, tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteína, ceras, laca, y aceites tales como aceite de castor hidrogenado y aceite vegetal hidrogenado Sin embargo, cualquier material de liberación retardada hidrofóbico o hidrofílico farmacéuticamente aceptable capaz de impartir la liberación retardada de la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede utilizarse de acuerdo a la presente invención Polímeros preferentes de liberación retardada incluyen alquilcelulosas tales como etilcelulosa, polímeros ácidos acrílicos y metacplicos y copolímeros, y éteres de celulosa, especialmente hidroxialquilcelulosas (especialmente hidroxipropilmetilcelulosa) y carboxialquilcelulosas Polímeros y copolímeros ácidos acrílicos y metacrílicos preferidos incluyen metil metacplato, copolimeros metil metacplato, etoxietil metacplatos, etil acplato, tpmetil ammonioetil metacplato, cianoetil metacplato, copolímero aminoalquil metacnlato, poli (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), copolímero metacrílico ácido alquilamina, poli (metil metacplato), poli (ácido metacrílico) (anhídpco), polimetacplato, poliacplamida, poli (ácido matacrílico anhídnco) y copolímeros g cidilo metacplatos Formulaciones que contienen oxicodona que pueden utilizarse para tratar dolor visceral de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, se describen en WO 02/087512 y EP 0 576 643, ambos incorporados en este documento por referencia EP 0 576 643 se refiere a una forma de dosificación oral sólida, de liberación controlada, la forma de dosificación comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de oxicodona o sal de la misma en una matriz Las formas de dosificación oral descritas en EP 0 576 643 pueden ser especialmente adecuadas para la presente invención Las formas de dosificación de acuerdo a EP 0 576 643 incluyen formulaciones "dos veces al día" La forma de dosificación oral puede presentarse en, por ejemplo, granulos, esferoides o pildoras en una cápsula o cualquier otra forma sólida adecuada De acuerdo a la presente invención, puede ser preferible que la forma de dosificación oral contenga entre 1 a 50 mg, preferentemente entre 1 y 15 mg, más preferentemente entre 5 y 10 mg y especialmente alrededor de 5 mg de clorhidrato de oxicodona Alternativamente, la forma de dosificación puede contener cantidades iguales o equivalentemente molar de otras sales oxicodonas o de base oxicodona La matriz de la forma de dosificación a ser utilizada para tratar dolor visceral, de acuerdo con la presente invención, puede preferentemente ser una matriz de liberación controlada, aunque también matrices de liberación normal con un revestimiento que controle la liberación de la droga pueden utilizarse Materiales adecuados a ser incluidos en una matriz de liberación controlada comprenden (a) polímeros hidrofíhcos, tales como gomas, éteres de celulosa, resmas acrílicas y materiales derivados de proteína De estos polímeros, los éteres de celulosa, especialmente hidroxialquilcelulosas y carboxialquilcelulosas, son preferidos La forma de dosificación puede contener entre un 1 % y un 80% (en peso) de al menos un polímero hidrofí co o hidrofóbico (b) hidrocarbonos sustituidos o no, de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), digeribles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, esteres de g cepl de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras Se prefiere hidrocarbonos que tienen un punto de fusión entre 25°C y 90°C De aquellos materiales de hidrocarbono de cadena larga, se prefieren alcoholes grasos (alifáticos) La forma de dosificación puede contener hasta un 60% (en peso) de al menos un hidrocarbono de cadena larga digerible (c) glicoles polialquilenos La forma de dosificación puede contener hasta un 60% (en peso) de al menos un glicol polialquileno Una matriz particularmente adecuada contiene al menos un hidroxialquil celulosa soluble en agua, al menos un C12-C36, preferentemente C14-C22, alcohol alifático y, opcionalmente, al menos un pohalquileno glicol El al menos un hidroxialquil celulosa puede preferentemente ser un hidroxi (C1 a C6) alquil celulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, especialmente, hidroxietil celulosa La cantidad de el al menos un hidroxialquil celulosa en la forma de dosificación oral será determinada, ínter alia, por la razón precisa de liberación de oxicodona requerida Preferentemente, sin embargo, la forma de dosificación oral contiene entre 5% y 25%, especialmente entre 6 25% y 15% (en peso) de el al menos un hidroxialquil celulosa El al menos un alcohol alifático puede ser, por ejemplo, alcohol de launlo, alcohol mipstilo o alcohol esteanlo En modalidades particularmente preferidas, sin embargo, el al menos un alcohol alifático es alcohol cetilo o alcohol cetoesteaplo La cantidad de el al menos un alcohol a fático en una forma de dosificación oral será determinada por la proporción precisa de liberación de oxicodona requerida De acuerdo a otra modalidad preferida, la composición de liberación controlada puede comprender desde alrededor de 5 a alrededor de 25% de resma acrílica y desde alrededor de 8 a alrededor de 40% en peso de alcohol alifático en peso de la forma de dosificación total Una resina acrílica particularmente preferida comprende Eudragit ® RS 30D comercialmente disponible en Rohm Pharma Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación controlada también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, ligantes, ayudantes de granulación, colorantes, savonzantes y ghdantes que son convencionales en el arte farmacéutico Como alternativa a una matriz de liberación controlada, la forma de dosificación a ser utilizada para tratar dolor visceral puede comprender una matriz de liberación normal con un revestimiento que controle la liberación de la droga En modalidades particularmente preferidas de este aspecto de la invención, la forma de dosificación puede comprender esferoides revestidos con una capa que contiene ingredientes activos de un agente esferonizador no soluble en agua El término esferoide es conocido en el arte farmacéutico y significa una granula esférica con un diámetro de entre 0,5 mm y 2,5 mm especialmente entre 0,5 mm y 2 mm Detalles respecto del esferoide revestido con una capa y la fabricación de la forma de dosificación antes mencionada también se describen en EP 0 576 643, incorporado en este documento por referencia Formulaciones de liberación controlada, que contienen oxicodona, que pueden ser especialmente adecuadas para tratar dolor visceral de acuerdo a la presente invención pueden comprender clorhidrato de oxicodona, lactosa (pulverizada en seco), Povidona, Eudragit® RS 30 D (sólidos), Tpacetin®, alcohol esteaplo, talco y magnesio estearato Otras formulaciones de liberación retardada, que contienen oxicodona, adecuadas para tratar dolor visceral de acuerdo a la presente invención se describen en WO 02/087512, incorporado en este documento por referencia De acuerdo a la presente invención, puede ser preferible utilizar formas de dosificación que proporcionen un efecto analgésico durante al menos alrededor de 24 horas después de administración oral constante, y la forma de dosificación que proporciona un promedio de razón de oxicodona C24/Cmax de 0,6 a 1 ,0 después de la administración oral en estado constante a los pacientes En ciertas modalidades de la invención, la forma de dosificación después de administrarse a los pacientes pueden proporcionar un promedio Tma? de oxicodona in-vivo lo que ocurre después de alrededor de 2 a 17 horas (por ejemplo, alrededor de 2 a alrededor de 8 horas) de administración en estado constante de la forma de dosificación El término "medio", para el propósito de la presente invención, al utilizarse para definir un valor farmacocinético (por ejemplo, Tmax) representa el valor aritmético promedio medido por sobre una población de pacientes En ciertas modalidades de la invención, el promedio Tmax de oxicodona in-vivo puede ocurrir después de alrededor de 6,5 horas a alrededor de 17 horas, a alrededor de 8 a alrededor de 16 horas, a alrededor de 10 a alrededor de 16 horas, o a alrededor de 12 a alrededor de 16 horas de administración constante de la forma de dosificación El término "estado constante" significa que la cantidad de droga que alcanza el sistema es aproximadamente la misma cantidad de droga que sale del cuerpo En consecuencia, en "estado constante", el cuerpo del paciente elimina la droga a aproximadamente la misma velocidad en que la droga se torna disponible al sistema del paciente por medio de la absorción de ésta en el torrente sanguíneo En ciertas modalidades, la forma de dosificación de liberación retardada que puede utilizarse para tratar dolor visceral de acuerdo a la presente invención, comprende una matriz que incluye un material de liberación retardada y oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma En ciertas modalidades, la matriz se comprime en una tableta y puede ser opcionalmente sobre revestida con un revestimiento que, además del material de liberación retardada de la matriz, puede controlar la liberación de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma dentro de la formulación, a fin de que los niveles de sangre de los ingredientes activos se mantengan dentro del alcance terapéutico durante un período extendido de tiempo En ciertas modalidades alternativas, la matriz puede ser encapsulada En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral de liberación retardada a utilizarse de acuerdo a la presente invención, puede ser una forma de dosificación osmótica que comprende una única capa o un centro bicapa que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un polímero expandible, una membrana semipermeable para liberación retardada de oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma de modo que al administrase a un paciente, los niveles de sangre de los ingredientes activos se mantengan dentro del alcance terapéutico durante un período extendido de tiempo En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral de liberación retardada a utilizarse de acuerdo a la presente invención, comprende un centro sustancialmente homogéneo que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un polímero expandible, una membrana semipermeable envolviendo el centro y un pasillo dispuesto en la membrana semipermeable para la liberación retardada de la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma de manera que, al administrarse a un paciente, los niveles de sangre del ingrediente activo se mantenga dentro del alcance terapéutico durante un período extendido de tiempo Otra forma de dosificación de analgésico oral de liberación retardada que puede ser adecuada para su utilización de acuerdo a la presente invención se describe en EP 1 449 531 , incorporado en este documento por referencia Dicha forma de dosificación comprende una combinación de una extrusión farmacéutica en la forma de multipartículas que incluyen 5 mg a 400 mg de oxicodona o una sal de la misma dispersada en la matriz EP 1 449 531 también se refiere en parte a una nueva forma extruida oral de liberación retardada que comprende un material hidrofóbico farmacéuticamente aceptable, un retardante seleccionado de ceras, alcoholes grasos y ácidos grasos, y una droga La extrusión puede ser dividida en dosis unitarias del analgésico opioide Las dosis unitarias de multipartículas pueden ser entonces incorporadas en una formulación de dosificación farmacéutica sólida, por ejemplo, vía compresión o formando tabletas, poniendo una cantidad requerida dentro de una cápsula de gelatina, o formando el producto extruido en la forma de un supositorio Otras matrices de liberación controlada o formas de dosificación de liberación controlada que pueden ser adecuadas de acuerdo a la presente invención se describen en los siguientes documentos EP 0 548 448, incorporado en este documento por referencia, se refiere a una forma de dosificación de liberación controlada sólida estabilizada que tiene un revestimiento derivado de una dispersión acuosa de etilcelulosa obtenida por sobre revestimiento de un sustrato, que incluye un activo terapéutico con una dispersión acuosa de etilcelulosa y después curando el sustrato revestido a una temperatura y humedad relativa elevados a un nivel adecuado por sobre las condiciones ambientales hasta que la forma de dosificación revestida alcance un perfil de disolución estabilizada no afectada sustancialmente por su exposición a condiciones de almacenamiento de temperatura elevada y/o humedad relativa elevada EP 0 531 611 , incorporado en este documento por referencia, se refiere a una forma de dosificación de liberación controlada que tiene una matriz de alginato de sodio y una sal de calcio Cuando la composición se deba administrar rectalmente, la matriz se combina con un agente terapéuticamente activo y una base de supositorio adecuada Cuando la composición deba ser administrada oralmente, la matriz además incluye un alcohol alifático más alto EP 0 553 392, EP 0 630 646 y EP 0 636 366 se refieren a formas de dosificación de liberación controlada que tiene ciertos revestimientos EP 0 647 338 y EP 0 698 389 también se refieren a formulaciones opioides administrables oralmente que proporcionan una liberación controlada o retardada del agente activo Cada uno de los documentos antes mencionados es incorporado a este documento por referencia Formulaciones opioides de liberación retardada administrada una vez al día se describen en las Patentes de los Estados Unidos N°s 5 478 577, 5 672 360, 5 958 459, 6 103 261 , 6 143 322, 5 958 452 y 5 968 551 , todas incorporadas en este documento por referencia Además, también existen preparaciones orales, comercialmente disponibles, que contienen oxicodona que pueden ser utilizadas para tratar dolor visceral de acuerdo a la presente invención Estas preparaciones comercialmente disponibles que contienen oxicodona incluyen Oxynorm® (preparación de liberación inmediata) y OxiContin® OxiContm es un analgésico de liberación controlada, comercialmente disponible en Purdue Pharma L P El OxiContin® se encuentra disponible en dosis con concentraciones de 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg OxiContm también se encuentra comercialmente disponible en el Remo Unido en Napp Pharmaceuticals en una dosis con una concentración de 5 mg De acuerdo a la presente invención, las dosis de baja concentración pueden ser preferibles Las formas de dosificación con una matriz tipo-OxiContin® y que comprenden alrededor de 5 mg de clorhidrato de oxicodona pueden ser especialmente preferibles De acuerdo a la presente solicitud de patente, puede ser preferible proporcionar una forma de dosificación que comprende una combinación de agonista opioide y antagonista opioide a fin de reducir o prevenir el potencial de abuso Formas de dosificación adecuadas que comprenden una combinación de agonista opioide y antagonista opioide se describen en, por ejemplo, WO 99/32119, WO 99/32120, WO 01/58447, WO 03/013479 y WO 03/013476 Posteriormente, se refiere a un diferente aspecto de la presente invención Sin embargo, se debe entender que la presente invención no se encuentra limitada a estos aspectos Debe entenderse que para propósitos de la presente invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados El termino "dolor visceral" se define, para efectos de la presente invención, como el dolor dentro de las visceras del cuerpo humano y específicamente a dolor de los órganos internos El término "dolor visceral agudo" se define, para efectos de la presente invención, como dolor visceral no crónico El termino "efectivo" en conexión al efecto analgésico se define, para efectos de la presente invención, como una disminución satisfactoria de o la eliminación del dolor, seguido por el proceso de niveles tolerables de efectos secundarios, determinado por el paciente humano El término "tratar selectivamente" se define, para efectos de la presente invención, como el uso selectivo de oxicodona para tratar efectivamente un dolor específico, concretamente dolor visceral agudo El tratamiento de dolor visceral con, por ejemplo, morfina también llevaría a algunos efectos secundarios no deseados, pero no sería considerado "selectivo" ya que dicho efecto analgésico seria significativamente más bajo en comparación con la oxicodona y también sería observado para otro dolor En otras palabras, no se observaría ningún efecto selectivo para el tratamiento de dolor visceral con morfina La presente invención incluye los siguientes aspectos De acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar efectivamente el dolor visceral, el cual comprende administrar oxicodona en una dosis lo suficientemente baja como para reducir o evitar efectos secundarios no deseados De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar efectivamente el dolor visceral, el cual comprende administrar una forma de dosificación que contiene oxicodona, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación inmediata o liberación retardada de la oxicodona De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar efectivamente el dolor visceral, el cual comprende administrar oxicodona en una dosis que proporcione un efecto significativamente superior a la dosis oral equipotente de morfina u otro opioide, en donde equipotencia se refiere al tratamiento de dolor cutáneo o muscular De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar selectivamente dolor visceral agudo en un paciente, en donde el método comprende administrar oxicodona oralmente en una cantidad efectiva para proporcionar analgesia en un paciente que necesite del mismo De acuerdo a otra modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar dolor visceral moderado a severo en un paciente que ya está siendo tratado oralmente con morfina o una sal de la misma, el método comprende (a) descontinuar el tratamiento oral de morfina, y (b) administrar oralmente oxicodona o una sal de la misma en una cantidad de menos que el 50% en peso de morfina o sal de la misma Puede ser preferible administrar oralmente la oxicodona o sal de la misma en una cantidad de menos que el 45% en peso, preferentemente menos de un 40% en peso, más preferentemente menos que el 35% en peso, aún más preferentemente menos que el 30% en peso y aún más preferentemente de un 25% en peso de morfina o sal de la misma Además, la presente invención incluye los siguientes aspectos Un método para tratar dolor visceral agudo, administrando oxicodona en una dosis inferior a la dosis correspondiente de morfina requerida para proporcionar el mismo efecto terapéutico Un método para tratar dolor visceral, administrando oxicodona en una dosis inferior a la dosis correspondiente de morfina requerida para tratar eficientemente el mismo dolor visceral Un método para tratar efectivamente el dolor visceral, administrado oralmente oxicodona en una dosis inferior a la dosis equipotente oral de morfina, en donde la equipotencia se refiere al tratamiento de dolor cutáneo o muscular La relación de peso de la dosis antes mencionada de oxicodona a la dosis antes mencionada de morfina es preferentemente menor que 1 2, más preferentemente menor que 1 2,5, aun más preferentemente menor que 1 3 y aún más preferentemente menor que 1 4 Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar dolor visceral Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se utiliza para la manufacturación de un medicamento para tratar selectivamente el dolor visceral Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se utiliza para la manufacturación de un medicamento para tratar selectivamente un dolor Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el medicamento es una forma de dosificación oral que contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma Uso de una forma de dosificación oral controlada para la manufacturación de un medicamento para controlar el dolor visceral en pacientes humanos, la forma de dosificación oral de liberación controlada comprende a) desde 5 mg a 80 mg de oxicodona o sal de la misma, b) una cantidad efectiva de una matriz de resina acrílica de liberación controlada, en donde dicha matriz de resma acrílica es seleccionada a fin de que la formulación proporcione características de disoluciones m-vitro sustancialmente pH- independientes, c) un diluyente farmacéutico De acuerdo a la presente invención, el término "sustancialmente pH-?ndepend?ente" significa que la diferencia, en cualquier tiempo, entre la cantidad de oxicodona liberada a pH 1 ,2 y la cantidad liberada a pH 7,5 (al medirse in-vitro utilizando el Método USP de Basket a 100 rpm en 900 ml de búfer acuoso), es 15%, preferentemente 10% (en peso basado en la cantidad total de oxicodona o sal de la misma en la forma de dosificación) o menos Uso de una formulación de dosificación oral de liberación controlada para la manufacturación de un medicamento para controlar el dolor visceral en pacientes humanos, en donde la formulación de dosificación oral de liberación controlada comprende a) alrededor de 5 mg de oxicodona o sal de la misma, b) una cantidad efectiva de una matriz de resina acrílica de liberación controlada, en donde dicha resina acrílica es seleccionada a fin de que la formulación proporcione características de disolución m-vitro sustancialmente pH-?ndepend?entes, y c) un diluyente farmacéutico Aspectos adicionales se describen en las Reivindicaciones De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar dolor visceral moderado a severo en un paciente, el método comprende administrar repetidamente 5 mg de liberación retardada de oxicodona dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar dolor visceral moderado a severo en un paciente, el método comprende administrar repetidamente 10 mg de liberación retardada de oxicodona una vez al día Deberá entenderse que los siguientes aspectos de la presente invención pueden ser específicos o modalidades preferidas de los aspectos precedentes de la presente invención De acuerdo a la presente invención, puede ser preferible que el medicamento que contiene oxicodona esté en la forma de una dosificación oral sólida, como una tableta o cápsula De acuerdo a la presente invención, puede ser preferible que la forma de dosificación oral que contiene oxicodona proporcione una liberación inmediata de la oxicodona De acuerdo a la presente invención, puede ser preferible que la forma de dosificación oral que contiene oxicodona proporcione una liberación retardada de la oxicodona De acuerdo a la presente invención, puede ser preferible que la forma de dosificación de liberación retardada que contiene oxicodona sea administrada oralmente ya sea una o dos veces al día De acuerdo a la presente invención, puede ser preferible que el medicamento que contiene oxicodona comprenda oxicodona en una cantidad desde alrededor de 1 mg a alrededor de 50 mg, preferentemente entre 1 y 15 mg, más preferentemente entre 5 y 10 mg y especialmente preferente alrededor de 5 mg o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma Si el medicamento que contiene oxicodona se encuentra en la forma de una dosificación de liberación retardada a ser administrado una vez al día o dos veces al día, la cantidad de oxicodona, en algunos casos, puede ser más alto y puede oscilar entre 5 mg a alrededor de 160 mg, pero preferentemente no excediendo 40 mg, más preferentemente no excediendo 20 mg y aún más preferentemente no excediendo 10 mg De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar dolor visceral moderado a severo en un paciente, el método comprende (a) administrar a una paciente humano una dosis unitaria que contiene oxicodona o una sal de la misma en una cantidad de 5 mg, (b) monitorear los parámetros farmacodinámicos obtenidos por dicha dosis unitaria en dicho paciente humano y determinar si dichos parámetros farmacodinámicos son apropiados para el tratamiento continuado de dicho paciente en base repetida (c) titular al paciente ajustando la dosis de oxicodona o una sal de la misma administrada al paciente mediante una dosis unitaria de oxicodona o sal de la misma con una cantidad diferente de oxicodona o una sal de la misma si se determina que dichos parámetros farmacodinamicos no son satisfactorios o manteniendo la dosis de oxicodona o una sal de la misma en dicha dosis unitaria en una cantidad previamente administrada si dichos parámetros farmacodinámicos se estiman apropiados, (d) continuar el paso (c) de titulación ajustando la dosis de oxicodona o una sal de la misma hasta que los parámetros farmacodinámicos en un estado continuo sean alcanzados en dicho paciente, y (e) continuar la administración de la dosis de oxicodona o una sal de la misma hasta que el tratamiento se termine Puede ser preferible que el paciente sea titulado con una dosis unitaria que contiene oxicodona o una sal de la misma en una cantidad de 5 mg a 10 mg De acuerdo a otras modalidades de la presente invención, el medicamento que contiene oxicodona puede comprender otro agente activo, preferentemente otro opioide o agente analgésico no opioide Combinaciones preferidas de oxicodona y otros agentes activos se describen más arriba en el presente documento Evidencia Experimental Lo anteriormente indicado se respalda también con la evidencia experimental descrita más abajo Los estudios expepmentales descritos más abajo se basan en una comparación de diferentes drogas en voluntarios sanos aplicando un dolor experimental, ya que estudios clínicos proporcionan una información insuficiente, debido en parte a las grandes diferencias que existen entre los pacientes y en parte debido al hecho que la mayoría de las enfermedades producen otros síntomas además de dolor, que afectan la evaluación de la eficacia de analgésicos El dolor experimental puede administrarse bajo condiciones controladas en voluntarios sanos a fin de que esta tendencia puede evitarse Sin embargo, se necesitan vanos estímulos experimentales para estimular la compleja situación clínica También es necesario utilizar diferentes opioides para obtener suficientes conocimientos diferenciados sobre el dolor profundo en diferentes mecanismos de dolor, y una evaluación del espectro de acción clínica de opioides Para testear la eficacia de diferentes opioides en el tratamiento de dolor visceral, se aplicó una batería de pruebas estandarizadas de estimulo cutáneo, muscular y visceral Se tomaron muestras de sangre para determinar la concentración del opioide en la plasma En los últimos años se han desarrollado métodos por medio de los cuales se puede administrar, en forma reproducible, un estimulo profundo y visceral Estos métodos permiten la activación del sistema de dolor con diferentes estímulos, con la posibilidad de activar vanos tipos de terminales nerviosos dentro del mismo experimento En la prueba descrita en este documento, se ha comparado la eficacia de diferentes opioides en diferentes tipos de estímulos en la piel, músculos e intestino en voluntarios sanos El dolor cutáneo y muscular se administró por medio de presión, corriente y temperatura (solamente piel) La estimulación de los órganos internos también se produjo por medio de presión a través de un globo ubicado en la parte inferior del esófago El globo puede ser distendido y provocar estímulo mecánico, lo que se traduce a dolor/malestar suave Ademas, se puede administrar estimulo de calor y frío pasando agua a diferentes temperaturas a través del globo Propósito El propósito del presente estudio fue comparar la eficacia de dos opioides diferentes en diferentes modelos de dolor, en donde el dolor inducido es muy similar al dolor clínico El dolor experimental inducido debe, por lo tanto, activar diferentes canales de dolor periférico profundo/visceral en vanos órganos durante condiciones controladas Durante la prueba, la intensidad del dolor se midió como el resultado de un estímulo de dolor consecutivo bien definido, pero el efecto analgésico de opioides administrados oralmente es construido de acuerdo a la figura 3 Cada uno de los experimentos fue realizado en voluntarios sanos e incluye 24 individuos entre 18 y 65 años de edad, proporción masculino/femenino 1 1 , sin enfermedades previas crónicas o recurrentes que causen dolor Los individuos también se han sometido a un examen físico y han sido revisados por cualquier enfermedad con pruebas de orina (varillas de prueba para proteína y azúcar) y pruebas de sangre (hemoglobina, proteína C-reactiva, plaquetas, leucocitos, creatinma, aspartato ammotransferasas, fosfatos alcalinos, tiempo de protombina) antes de ser incluidos en el estudio La duración de cada sub-prueba será de máximo 2 horas Los individuos fueron testeados 3 veces, con un mínimo de 1 semana entre cada prueba Diseño de la prueba y métodos En la sene de pruebas, se comparó morfina con oxicodona Además, ambas drogas fueron comparados con un placebo Las sustancias de drogas fueron testeadas utilizando modelos experimentales de dolor incluyendo estimulación de dolor cutáneo, intramuscular y visceral en individuos sanos Las pruebas se llevaron a cabo de acuerdo a bloques aleatorios (3 bloques) balanceados (secuencia de opioide) doble ciego, diseño cruzado, con placebo controlado, con 3 ramas (opioides y placebos) y control terapéutico abierto La administración ciega para pacientes y para los tratantes fue proporcionada suministrando la medicina junto con jugo de uva (asegurando la administración ciega del placebo) de acuerdo al siguiente patrón Al menos 7 días pasan entre cada dosis, lo que asegura un enjuague completo Modelos experimentales de dolor/estímulo de dolor Se han realizado vanas pruebas separadas, en donde el placebo y los 2 opioides fueron testeados en los modelos experimentales de dolor Se había realizado una prueba con antelación en donde los individuos han probado los diferentes estímulos de dolor y han aprendido a registrarlos en las escalas utilizadas (intensidad y referencia de tolerancia al dolor) Se proporcionan estímulos de dolor antes y durante el tratamiento (al efecto máximo esperado de la droga) Primero se probó el modelo de estimulo en la piel, músculos y esófago Estímulos en pruebas cutáneas, musculares y viscerales se aplicaron en las diferentes intensidades testeadas para la prueba y después de 30, 60 y 90 minutos Se estudió el efecto de opioides en estímulos mecánicos, estimulando la piel y músculos con un algómetro a presión (algómetro Somedia) y estimulando el esófago con un globo, en donde se puede calcular el área transversal (impedancia planimetría) Se estudió la sensación de estímulos eléctricos en la piel y en los músculos de la parte inferior del brazo ("estímulo único y repetido") De esta forma, se aseguró que tanto el dolor periférico puro y los mecanismos centrales ("estímulo repetido") se estudiaran El efecto del estímulo termal se midió en la piel de la parte inferior del brazo (termoprueba Somedic) y en el esófago penetrando el globo con agua fría y caliente Se produjo una curva de estimulo-respuesta para todos los tipos de estímulos La intensidad de dolor se registró en una escala visual análoga (VAS) que va desde 0 (sin dolor) a 10 (intolerable), lo que se combina con estimulo indoloro (0 - 4,9 en la escala) y doloroso (5 - 10 en la escala) Se proporcionan estímulos con intensidades de 1 , 3, 5 = umbral de detección de dolor y 7 = dolor moderado Cinéticas Muestras de sangre de 10 ml para evaluar la concentración de la variación en plasma para los opioides fueron tomadas desde un venflon periférico para dosis de opioide (pruebas en blanco) y 30, 45, 60, 90 y 120 minutos después de la dosis En consecuencia, se tomó un total de 240 ml de sangre durante todo el período de prueba (4 semanas) Preparación y Dosis Solución oral de Morfina DAK 2 mg/ml, Dosis 30 mg Solución oral de Oxynorm 1 mg/ml Dosis 15 mg Se asumió que la proporción equipotente de morfina a oxicodona es de alrededor de 2 1 en peso Tratamiento estadístico de los datos El umbral de dolor se determinó para los vanos estímulos, antes de la prueba y después de 30 minutos (efecto inicial esperado), 60 y 90 minutos (efecto máximo esperado) Los estímulos se produjeron a vanas intensidades para estimulación de la piel, músculos y esófago Los datos se almacenaron electrónicamente e fueron ingresados en CRFs El efecto analgésico antes y durante la prueba se determinó por medio de análisis de variación en 2 partes con los factores 1 ) ya sea placebo versus morfina o morfina versus oxicodona y 2) estímulos de intensidad o dolor y la variable dependiente "registro de dolor" El efecto sobre la calidad del dolor fue estudiado por la versión Danesa del "Cuestionario de Dolor McGill" siendo completado en el dolor máximo El efecto en el umbral de dolor después de 90 minutos fue contabilizado como el punto primario final Los otros datos (efecto en otras intensidades de dolor, cambio en las palabras cualitativas descriptivas, cambio en área de dolor reportado) se consideraron como variables descriptivas secundarias Las medidas de plasma se consideraron, en consecuencia, como puntos primarios finales secundarios utilizados en la fase descriptiva para apoyar los datos sobre el efecto en dolor Resultados En la piel, ambos opioides morfina y oxicodona, fueron significativamente más analgésicos que placebo y no hubo una diferencia significativa entre morfina y oxicodona en las modalidades testeadas (ver figura 1) Notar, asimismo, que la proporción de potencia de 2 1 (oxicodona-morfina) se confirmo en este estudio como "equipotente" para dolor cutáneo En los músculos, los opioides nuevamente fueron significativamente más analgésicos que placebo y no hubo una diferencia significativa entre morfina y oxicodona para todas las modalidades testeadas (ver figura 1a) Notar, asimismo, que la proporción de potencia 2 1 (oxicodona morfina) se confirmó en este estudio como "equipotente" para dolor muscular En visceras (siendo aquí el esófago), y en comparación a morfina y placebo, un efecto significativamente superior se observó para oxicodona en estimulación mecánica (vía dilatación del globo) (ver figura 2) Sin embargo, la morfina, también proporcionó cierto efecto analgésico (en comparación con placebo) También hubo una analgesia significativamente superior de oxicodona en estimulación de dolor por calor (por medio de agua caliente dentro del globo) en comparación con morfina y placebo (ver figura 2a) Sin embargo, la morfina, también proporcionó cierto efecto analgésico (en comparación con placebo Los resultados antes mencionados claramente confirman que el dolor visceral y especialmente dolor visceral agudo pueden tratarse efectiva y selectivamente, administrando oxicodona en una dosis inferior a la correspondiente, esto es, dosis equipotente de otros opioides como la morfina Habiendo entonces descrito en detalle las modalidades preferidas en la presente invención, debe entenderse que la invención que se define en los párrafos anteriores no debe limitarse a detalles particulares establecidos en la descripción anterior ya que muchas variaciones aparentes del mismo son posibles sin desviarse del espíritu o alcance de la presente invención Todos los documentos que se citan o a los que se hacen referencia en el presente documento ("documentos citados en este documento") incluyendo cualquier instrucción del fabricante, descripciones, especificaciones del producto y planillas del producto para cualquier producto aquí mencionado o en cualquier documento al cual se hace referencia, se encuentran incorporados en este documento por referencia, y pueden ser utilizados en la práctica de la invención La cita o identificación de cualquier documento en esta solicitud no es una admisión de que dicho documento esté disponible como arte previo para la presente invención Debe notarse, que en esta descripción, términos tales como "comprende", "comprendió", "comprendiendo" y similares pueden tener el significado atribuido al mismo en la Ley de Patente de los Estados Unidos, por ejemplo, pueden significar "incluye", "incluyo", "incluyendo", y similares

Claims (43)

REIVINDICACIONES

1 - Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, CARACTERIZADO porque es útil en la manufacturación de un medicamento para tratar dolor visceral

2 - Uso, de acuerdo a la Reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es útil en la manufacturación de un medicamento para tratar dolor visceral agudo

3 - Uso, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 ó 2, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es útil para la manufacturación de un medicamento para tratar selectivamente el dolor visceral

4 - Uso, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el medicamento es una forma de dosificación oral que contiene oxicodona y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

5 - Uso, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el dolor visceral es dolor por pancreatitis, dolor de parto, dolor producto de una cirugía abdominal asociada con íleos, dolor de síndrome del intestino irritable, dolor abdominal en dispepsia no ulcerosa, o en dismenorrea, dolor hepático, dolor renal, dolor epigástrico, dolor pleural, cólico biliar doloroso o dolor producto de una apendicitis

6 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el dolor visceral es producto de enfermedades estomacales, duodeno o colon, la enfermedad de Crohn, dolor de vesícula, dolor severo de menstruación o condiciones de dolor post operatorio

7 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el medicamento es una forma de dosificación de una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día que contienen oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

8 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el medicamento es una forma de dosificación de una vez al día que contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad de alrededor de 10 mg

9 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el medicamento es una forma de dosificación de dos veces al día que contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad de alrededor de 5 mg

10 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el medicamento es una forma de dosificación de tres veces al día que contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad de alrededor de 5 mg

11 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el medicamento es una forma de dosificación de cuatro veces al día que contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad de alrededor de 5 mg

12 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el medicamento es una forma de dosificación de liberación retardada que contiene no más de 40 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente no más de 30 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aún más preferentemente no más de 10 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

13 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el medicamento es una formulación de entidad única

14 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el medicamento es una forma de dosificación oral que contienen oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una dosis inferior a la dosis correspondiente de morfina requerida para proporcionar el mismo efecto terapéutico

15 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el medicamento es una forma de dosificación oral que contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una dosis que proporciona un efecto significativamente mejor al efecto de la dosis oral equipotente de morfina, en donde equipotencia se refiere al tratamiento de dolor cutáneo y muscular

16 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es administrada oralmente en una dosis inferior a la dosis oral equipotente de morfina, en donde equipotenaa se refiere al tratamiento de dolor cutáneo y muscular

17 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la proporción de dosis de oxicodona con la dosis de morfina es menor que 1 2, preferentemente menor que 1 2,5, más preferentemente menor que 1 3 y aun más preferentemente menor que 1 4

18 - Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, CARACTERIZADO porque el medicamento es una forma de dosificación oral de liberación controlada para controlar dolor visceral en pacientes humanos, la forma de dosis comprendiendo a) desde 5 mg a 80 mg de oxicodona o una sal de la misma, b) una cantidad efectiva de una matriz de resma acrílica de liberación controlada, en donde dicha matriz de resina acrílica es seleccionada a fin de que la formulación proporcione características de disoluciones m-vitro sustancialmente pH-mdependientes, c) un diluyente farmacéutico

19 - Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma CARACTERIZADO porque es útil para la manufacturación de un medicamento para tratar dolor visceral en un paciente que ya está siendo tratado oralmente con morfina o una sal de la mismo, en donde la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es administrada oralmente en una cantidad inferior a un 50% en peso de la morfina o sal de la misma una vez que el tratamiento oral de morfina es descontinuado

20 - Uso, de acuerdo a la Reivindicación 19, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es administrado oralmente en una cantidad inferior a un 45% en peso de morfina o una sal de la misma, preferentemente inferior a un 40% en peso, más preferentemente inferior a un 35% en peso, aún más preferentemente inferior a un 30% en peso y de mayor preferencia un 25% en peso de morfina o una sal de la misma

21 - Método para tratar dolor visceral en un paciente, CARACTERIZADO porque dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

22 - Método, de acuerdo a la Reivindicación 21 , CARACTERIZADO porque es útil en el tratamiento de dolor visceral agudo

23 - Método, de acuerdo a la Reivindicación 21 ó 22, CARACTERIZADO porque es útil para el tratamiento de dolor visceral

24 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está contenida en una forma de dosificación oral

25 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque es útil para el tratamiento de dolor por pancreatitis, dolor de parto, dolor producto de una cirugía abdominal asociada con íleos, dolor de síndrome del intestino irritable, dolor abdominal en dispepsia no ulcerosa, o en dismenorrea, dolor hepático, dolor renal, dolor epigástrico, dolor pleural, cólico biliar doloroso o dolor producto de una apendicitis

26 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el dolor visceral es producto de enfermedades estomacales, duodeno o colon, la enfermedad de Crohn, dolor de vesícula, dolor severo de menstruación o condiciones de dolor post operatorio

27 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está contenida en una forma de dosificación de una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día

28 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está contenida en una forma de dosificación de dos veces al día, en una cantidad de alrededor de 5 mg

29 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está contenida en una forma de dosificación de una vez al día, en una cantidad de alrededor de 10 mg

30 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está contenida en una forma de dosificación de tres veces al día, en una cantidad de alrededor de 5 mg

31 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está contenida en una forma de dosificación de cuatro veces al día, en una cantidad de alrededor de 5 mg

32 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está contenida en una forma de dosificación de liberación retardada que contiene no más de 40 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente no más de 30 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y aún más preferentemente no más de 10 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

33 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque el medicamento es una formulación de entidad única

34 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es una forma de dosificación oral que contienen oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una dosis inferior a la dosis correspondiente de morfina requerida para proporcionar el mismo efecto terapéutico

35 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra oralmente en una dosis que proporciona un efecto significativamente superior al efecto de la dosis oral equipotente de morfina, en donde equipotencia se refiere al tratamiento de dolor cutáneo y muscular

36 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra oralmente en una dosis inferior a la dosis oral equipotente de morfina, en donde equipotencia se refiere al tratamiento de dolor cutáneo y muscular

37 - Método de acuerdo a la Reivindicación 36, CARACTERIZADO porque la proporción de dosis de oxicodona con la dosis de morfina es menor que 1 2, preferentemente menor que 1 2,5, más preferentemente menor que 1 3 y de mayor preferencia menor que 1 4

38 - Método, de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es una forma de dosificación oral de liberación controlada para controlar dolor visceral en pacientes humanos, la forma de dosificación comprendiendo a) desde 5 mg a 80 mg de oxicodona o una sal de la misma, b) una cantidad efectiva de una matriz de resina acrílica de liberación controlada, en donde dicha matriz de resina acrílica es seleccionada a fin de que la formulación proporcione características de disoluciones in-vitro sustancialmente pH-mdependientes, c) un diluyente farmacéutico

39 - Método para tratar dolor visceral moderado a severo en un paciente que ya está siendo tratado con morfina o una sal de la misma, CARACTERIZADO porque dicho método comprende a) discontinuar el tratamiento con morfina, y b) administrar oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad inferior a un 50% en peso de la morfina o sal de la misma

40 - Método, de acuerdo a la Reivindicación 39, CARACTERIZADO porque la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es administrada oralmente en una cantidad de menos que el 45% en peso de la morfina o sal de la mismo, preferentemente menos que el 40% en peso, más preferentemente menos que el 35% en peso, aún más preferentemente menos que el 30% en peso y de mayor preferencia 25% en peso de la morfina o sal de la misma

41 - Método para tratar dolor visceral moderado a severo en un paciente que ya está siendo tratado con hidromorfona, oximorfona, codeína, hidrocodona o sales de los mismos, CARACTERIZADO porque dicho método comprende a) discontinuar el tratamiento con hidromorfona, oximorfona, codeína, hidrocodona o sales de los mismos, y b) administrar oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad inferior al peso equipotente de la hidromorfona, oximorfona, codeína, hidrocodona o sales de los mismos

42 - Método para tratar dolor visceral moderado a severo en un paciente, CARACTERIZADO porque dicho método comprende a) administrar a un paciente humano una dosis unitaria que contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 5 mg, b) monitorear los parámetros farmacodinámicos obtenidos por dicha dosis unitaria en dicho paciente humano y determinar si dichos parámetros farmacodinámicos son apropiados para el tratamiento continuado de dicho paciente sobre una base repetida c) titular al paciente ajustando la dosis de oxicodona o una sal de la misma administrada al paciente mediante una dosis unitaria de oxicodona o sal de la misma con una cantidad diferente de oxicodona o una sal de la misma si se determina que dichos parámetros farmacodinámicos no son satisfactorios o manteniendo la dosis de oxicodona o una sal de la mismo en dicha dosis unitaria en una cantidad previamente administrada si dichos parámetros farmacodinámicos se estiman apropiados, d) continuar el paso (c) de titulación ajustando la dosis de oxicodona o una sal de la misma hasta que los parámetros farmacodinámicos en un estado continuo sean alcanzados en dicho paciente, y e) continuar la administración de la dosis de oxicodona o una sal de la misma hasta que el tratamiento se termine

43 - Método de acuerdo a la Reivindicación 42, CARACTERIZADO porque el paciente es titulado con una dosis unitaria que contiene oxicodona o una sal de la misma en una cantidad de 5 mg a 10 mg