EA013544B1

EA013544B1 - Применение оксикодона для лечения висцеральной боли

Info

Publication number: EA013544B1
Application number: EA200701541A
Authority: EA
Inventors: Асбьёрн Мор Древес; Ларс Аренд Нильсен
Original assignee: Еуро-Селтик С.А.
Priority date: 2005-01-18
Filing date: 2006-01-17
Publication date: 2010-06-30
Also published as: DK1838318T3; HK1107933A1; DE202006019887U1; AU2006207498A1; CA2595043C; ZA200705231B; TW200637554A; AT9895U1; US20150190393A1; JP5049139B2; CA2595043A1; WO2006077212A1; MY144471A; NO20074174L; CY1109660T1; UA85471C2; KR20190135557A; DK200700207U1; KR20210131450A; ME01066B

Abstract

Эффективно лечить умеренную и тяжелую висцеральную боль можно путем назначения анальгетиков, включая опиоид оксикодон или же его соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами. Висцеральную боль и особенно острую висцеральную боль можно эффективно лечить, назначая оксикодон в дозировках более низких по сравнению с соответствующими дозировками других опиоидов, таких как морфин.

Description

Настоящее изобретение касается лечения висцеральной боли.

Существует постоянная потребность в обезболивающих препаратах, пригодных для эффективного лечения висцеральной боли. Глубокая боль, исходящая из внутренних органов, является частой причиной обращений к врачу и длительного нахождения на больничном листе в западных странах. Причиной висцеральных болей могут быть как органические, так и функциональные нарушения, но общим для них является то, что эти боли сопровождаются комплексной активацией нервной системы. Во многих случаях висцеральные боли персистируют несмотря на полную или частичную ликвидацию причины. Во многих случаях для лечения умеренно выраженных и сильных висцеральных болей в настоящее время используется морфин.

Существует постоянная потребность в разработке обезболивающего препарата, способного обеспечить высокоэффективное уменьшение боли при снижении риска возникновения побочных эффектов. В соответствии с этим наиболее предпочтительно располагать обезболивающими препаратами, которые обеспечивают высокую эффективность уменьшения боли при применении в низких дозах, которые позволяют избежать или, по крайней мере, снизить риск возникновения нежелательных эффектов и особенно побочных эффектов, которые наблюдаются при приеме высоких доз препаратов или при применении некоторых специфических анальгетиков.

Хотя в настоящее время опиоиды назначают все чаще, знания об их эффекте при висцеральной боли ограничены. Однако известно, что помимо анальгетического эффекта морфин может также вызывать ряд нежелательных эффектов, включая, например, супрессию дыхания, тошноту, рвоту, головокружение, помутнение сознания, дисфорию, зуд, запор, увеличение давления в билиарном тракте, задержку мочи и гипотензию.

Эффект некоторых активных ингредиентов у пациентов очень различается. Висцеральная боль отличается от боли в коже и часто тяжело поддается лечению.

В литературе описаны разные типы боли, связанные с заболеваниями внутренних органов. Эти типы включают истинные или локализованные висцеральные боли, отраженные висцеральные боли, локализованные париетальные боли и отраженные париетальные боли. Данное изобретение главным образом направлено на лечение истинной или локализованной висцеральной боли.

Истинная висцеральная боль развивается на ранних стадиях заболевания и характеризуется неясным, диффузным ощущением тупой, ноющей боли, которая является локализованной, но может и иметь тенденцию к иррадиации. Она может сопровождаться чувством дискомфорта, а при сильной боли может индуцировать выраженные феномены автономной регуляции, такие как потоотделение, вазомоторная реакция, брадикардия, тошнота и рвота и иногда тревожные реакции. Обычно такая боль ощущается в середине и в глубине тела.

Висцеральная боль может проявляться при различных состояниях. Например, это боль при панкреатите, при родах, после хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте в связи с кишечной непроходимостью, боль при синдроме раздраженной кишки, неязвенной диспепсии или дисменореи. Таким же образом боли в печени, почках, плевральные боли, болевая желчная колика, боли при аппендиците могут рассматриваться как висцеральная боль. Загрудинная боль или давящие боли в области перенесенного инфаркта миокарда также являются висцеральными болями. Причиной висцеральной боли могут быть заболевания желудка, двенадцатиперстной кишки или кишечника. И этот список причин висцеральных болей далеко не полный.

При воплощении на практике настоящего изобретения было показано, что умеренную и сильно выраженную висцеральную боль возможно лечить с применением обезболивающих лекарственных препаратов, которые включают опиоид оксикодон или же его соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами. Более того, было показано, что висцеральная боль, особенно острая висцеральная боль (т.е. не хроническая боль), могут эффективно поддаваться лечению при назначении оксикодона в более низких дозировках по сравнению с соответствующими дозами других опиоидов, таких как морфин. Таким образом, настоящее изобретение в частности является способом эффективного лечения умеренной и сильной выраженной висцеральной боли при назначении оксикодона в относительно низких дозировках.

При внедрении на практике настоящего изобретения было показано, что лечение висцеральной боли с применением специфических доз оксикодона является более эффективным по сравнению с лечением той же висцеральной боли с использованием соответствующих более высоких дозировок морфина. При этом наблюдается практически такой же эффект при лечении кожной и мышечной боли при назначении соответствующих дозировок оксикодона и морфина. Другими словами, в соответствии с настоящим изобретением, было показано, что висцеральная боль и особенно острая умеренная или сильно выраженная висцеральная боль могут эффективно лечиться при назначении оксикодона в относительно низких дозировках, тогда как «соответствующие дозировки» морфина для лечения той же самой висцеральной боли являются менее эффективными. В соответствии с настоящим изобретением «соответствующая дозировка» морфина не означает такое же количества морфина, а подразумевает под собой обычное эквипотентное количество морфина, т.е. количество морфина, которое обычно обеспечивает у пациента такое же уменьшение боли. Обычное эквипотентное соотношение массы для морфина и оксикодона составляет приблизительно 2:1 (соответствующее молярное соотношение составляет около 1,8:1).

- 1 013544

В соответствии с результатами другого применения на практике настоящего изобретения было показано, что этот способ оказывает селективное воздействие при его применении для лечения умеренной и тяжелой висцеральной боли. Этот способ включает назначение оксикодона в количествах, эффективных для создания обезболивающего эффекта у нуждающегося в этом пациента. Настоящее изобретение впервые позволило обеспечить селективное лечение умеренной и тяжелой висцеральной боли, так как до него было не известно, что специфическую боль можно эффективно лечить при назначении оксикодона в низких дозах, тогда как другие опиоиды (такие как морфин) в дозировках, которые признаны специалистами эквипотентными, являются менее эффективными. Пациенты, страдающие исключительно от острой висцеральной боли, в соответствии с настоящим изобретением не должны больше получать опиоиды, часто используемые с этой целью (такие как морфин, гидроксоморфон, оксиморфон, кодеин и гидрокодон), а им может назначаться оксикодон. В соответствии с этим, настоящее изобретение открывает новые терапевтические возможности для применения опиоида оксикодона.

В соответствии с другим аспектом изобретения создан способ лечения умеренной и сильно выраженной висцеральной боли у пациентов, ранее получавших морфин или его соли. Этот способ включает:

(a) прекращение лечения морфином и (b) назначение оксикодона или его соли в количестве меньше 50 мас. % морфина или соответственно его соли.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается способ лечения умеренной и тяжелой висцеральной боли у пациентов, уже получающих гидроморфон, оксиморфон, кодеин, гидрокодон или же их соли. Этот способ включает:

(a) прекращение лечения гидроморфоном, оксиморфоном, кодеином, гирокодоном или их солями и (b) назначение оксикодона или его соли в количестве, меньшем, чем эквипотентный вес гидроморфона, оксиморфона, кодеина, гидрокодона или их солей.

Применение на практике настоящего изобретения также позволяет лечить острую висцеральную боль при назначении оксикодона в дозировках, которые являются достаточно низкими для того, чтобы избежать возникновения побочных эффектов или уменьшить побочные эффекты. Это означает, что терапевтические уровни могут быть достигнуты без проявления или с меньшим количеством побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, запоры и сонливость, которые могут быть связаны с высокими уровнями оксикодона в крови.

Полученные данные о том, что висцеральную боль можно эффективно лечить при назначении низких доз оксикодона, который выпускают в виде лекарственных форм, обеспечивающих немедленное высвобождение вещества и замедленное высвобождение вещества. В соответствии с результатами, полученными при применении на практике настоящего изобретения, более предпочтительным может быть лечение висцеральной боли и особенно острой висцеральной боли при назначении форм дозирования оксикодона, применяемых один, два, три или четыре раза в день. В соответствии с настоящим изобретением особое предпочтение, вероятно, следует отдавать применению лекарственных форм оксикодона с замедленным высвобождением вещества, в которых доза не превышает 40 мг, а предпочтительно не превышает 30 мг, а еще лучше, не превышает 10 мг.

В соответствии с настоящим изобретением наиболее предпочтительно использоваться лекарственные формы оксикодона с замедленным высвобождением и предпочтительно формы дозирования, содержащие около 10 мг, около 9 мг, около 8 мг, около 7 мг, около 6 мг и около 5 мг оксикодона, которые принимают один, два, три или четыре раза в день. Также в некоторых ситуациях предпочтительно использовать однокомпонентные лекарственные формы оксикодона или его солей, т. е. оксикодон или его соли без красящих ароматических веществ (АРАР) или других активных агентов.

Настоящее изобретение связано с лечением висцеральной боли, включая боль при панкреатите, при родах, болях после оперативных вмешательствах на органах брюшной полости, связанных с кишечной непроходимостью, болях при синдроме раздраженной кишки, при неязвенной диспепсии или при дисменорее, болях в печени, почках, эпигастральной области, плевральных болях, болевой форме желчной колики и болях при аппендиците. При этом назначаются анальгетические лекарственные препараты, содержащие только оксикодон или его комбинации с другими активными ингредиентами, в частности, с другими анальгетиками. Более того, настоящее изобретение связано с лечением висцеральной боли, связанной с заболеваниями желудка, двенадцатиперстной кишки, болезнью Крона, желчного пузыря, тяжелых менструальных болей и некоторых болей после оперативного вмешательства. Настоящее изобретение также связано с лечением умеренной, умеренно сильной и/или сильной висцеральной боли.

Формой дозирования, которую следует использовать для лечения висцеральной боли в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно являются лекарственные формы для перорального применения, такие как таблетки или капсулы, но также могут применяться и суппозитории или любые другие твердые или жидкие лекарственные формы, которые могут назначаться перорально, в виде имплантов, парентерально, сублигвально или ректально. В соответствии с настоящим изобретением в качестве лекарственной формы предпочтительно следует использовать таблетки для приема внутрь, капсулы или любые другие единицы дозирования, пригодные для перорального применения.

В соответствии с настоящим изобретением лечить висцеральную боль можно при назначении окси

- 2 013544 кодона или его соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами. Слова «соль с приемлемыми фармацевтическими свойствами» означают соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, соль цезия и им подобные; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соли и им подобные; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина и им подобных; солей неорганических кислот, таких как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и им подобные; органические соли, такие как формат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат и им подобные; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензенсульфонат, р-толуолсульфонат и другие; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутамат и другие.

Лекарственные формы, содержащие оксикодон, пригодные для лечения висцеральных болей, в соответствии с настоящим изобретением могут представлять собой лекарственные формы с немедленным или замедленным высвобождением вещества. Для лечения висцеральной боли предпочтение можно отдавать применению лекарственных форм с замедленным высвобождением вещества и особенно успешно можно применять лекарственные формы оксикодона, которые назначаются один, два, три или четыре раза в день.

При некоторых вариантах реализации на практике настоящего изобретения такие формы дозирования для перорального применения включают материалы для обеспечения замедленного высвобождения, которые наряду с оксикодоном или солью с приемлемыми фармацевтическими свойствами включены в матрицу препарата и обеспечивают замедленное высвобождение оксикодона. Материал для обеспечения замедленного высвобождения вещества может быть гидрофобным или гидрофильным. Формы для приема внутрь могут быть представлены таблетками, сфероидными капсулами, матричными микрочастицами и т.д., и содержать оксикодон или его соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами в составе матрицы для обеспечения замедленного высвобождения, которые могут быть спрессованы в таблетки или инкапсулированы. Лекарственные формы для приема внутрь могут также включать другие приемлемые фармацевтические ингредиенты (например, растворители, связывающие вещества, красители, любриканты и т.д.).

Неограниченный список пригодных материалов для лекарственной формы с замедленным высвобождением, которые могут входить в состав матриц форм дозирования с замедленным высвобождением, используемых для лечения висцеральных болей в соответствии с настоящим изобретением, включают смолы, эфиры целлюлозы, производные белков, воска, шеллак и масла, такие как гидрогенизированное касторовое масло и гидрогенизированное растительное масло. Однако в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться любые гидрофильные или гидрофобные материалы с приемлемыми фармацевтическими свойствами, обеспечивающие замедленное высвобождение вещества и способные создать условия для замедленного высвобождения оксикодона или его солей с приемлемыми фармацевтическими свойствами. Полимеры, которые более предпочтительно использовать, включают алкицеллюлозы, такие как этилцеллюлоза, полимеры акриловой и метакриловой кислоты и кополимеры; и эфиры целлюлозы, особенно гидроксиалкилцеллюлозы (особенно гидроксипропилметилцеллюлоза) и карбоксиалкилцеллюлозы. Предпочтительно использовать такие полимеры акриловой и метакриловой кислоты и кополимеры, как метилметакрилат, кополимеры метилметакрилата, этоксиметилметакрилаты, этил акрилат, триметил аммониэтил метакрилат, цианоэтил метакрилат, кополимер аминоалкил метакрилата, поли(акриловую кислоту), поли (метакриловую кислоту), кополимер метакриловой кислоты и алкиламина, поли (метил метакрилат), поли (метакриловую кислоту) (ангидрид), полиметакрилат, полиакриламид, поли (ангидрид метакриловой кислоты) и кополимеры глицидил метакрилата.

Лекарственные формы, содержащие оксикодон, которые могут использоваться для лечения висцеральной боли в соответствии с настоящим изобретением, например, описаны в документах XVО 02/087512 и ЕР 0576643.

В документе ЕР 0576643 представлена информация по твердой форме дозирования для перорального применения с контролируемым высвобождением вещества, которая содержит терапевтически эффективные количества оксикодона или его соли в матрице.

Форма дозирования для перорального приема, описанная в документе ЕР 0576643, может особенно подходить для использования по описываемым показаниям. Формы дозирования в соответствии с документом ЕР 0576643 включают лекарственные формы для приема два раза в день. Формы дозирования для приема внутрь могут быть представлены, например, гранулами, сфероидными гранулами или гранулами в капсуле или другими подходящими твердыми лекарственными формами.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтение вероятно следует отдавать формам дозирования для перорального приема, содержащим от 1 до 50 мг вещества, предпочтительно от 1 до 15 мг, а еще лучше - от 5 до 10 мг, в особенности около 5 мг оксикодона гидрохлорида. Как вариант форма дозирования может содержать такие же или молярно эквивалентные количества других солей оксикодона или оксикодоновой основы.

Матрица формы дозирования, которая согласно настоящему изобретению должна использоваться для лечения висцеральной боли, должна предпочтительно представлять собой матрицу для замедленного высвобождения, однако могут также использоваться матрицы, обеспечивающие нормальную скорость высвобождения вещества и имеющие оболочку, контролирующую высвобождение. Подходящие мате

- 3 013544 риалы, которые могут быть включены в матрицу для замедленного высвобождения, включают;

(a) гидрофильные полимеры, такие как смолы, эфиры целлюлозы, акриловые смолы и производные белков. Из других полимеров предпочтение следует отдавать эфирам целлюлозы, особенно гидроксиалкицеллюлозам и карбоксиалкилцеллюлозам. Формы дозирования могут содержать от 1 до 80 мас.% по крайней мере одного гидрофобного или гидрофильного полимера;

(b) перевариваемые замещенные или незамещенные углеводороды с длинной цепью (С8-С50, в особенности С12-С40), такие как жирные кислоты, спирты жирных кислот, глицериновые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла и воска. Предпочтение следует отдавать углеводородам с температурой плавления от 25 до 90°С. Среди этих материалов из углеводородов с длинной цепью лучше использовать спирты жирных кислот (алифатические спирты). Форма дозирования может содержать до 60 мас.% по крайней мере одного перевариваемого углеводорода с длинной цепью.

(а) Полиалкиленовые гликоли. Форма дозирования может содержать до 60 мас.% по крайней мере одного полиалкиленового гликоля.

Одна из хорошо подводящих для использования матриц включает по крайней мере одну растворимую в воде гидроксиалкилцеллюлозу, по крайней мере один алифатический спирт с длиной цепи С12 С36, лучше С14 -С22, и опционально по крайней мере один полиалкиленовый гликоль.

По крайней мере одна гидроксиалкилцеллюлоза должна предпочтительно представлять собой гидрокси (С1-С6) алкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилпропилцеллюлоза и в особенно гидроксиэтилцеллюлоза. Количество по крайней мере одной гидроксиалкил целлюлозы в составе формы дозирования для перорального применения должно определяться по точной требуемой скорости высвобождения оксикодона. Однако предпочтительно, чтобы форма дозирования для приема внутрь содержала от 5 до 25, а еще лучше от 6,25 до 15 мас.% по крайней мере одной гидроксиалкилцеллюлозы.

Может использоваться по крайней мере один алифатический спирт, например лауриловый спирт, миристиловый спирт или стеариловый спирт. Однако при наиболее благоприятных условиях должен использоваться по крайней мере один из таких алифатических спиртов, таких как цетиловый или цетостеариловый. Количество по крайней мере одного алифатического спирта в составе формы дозирования для приема внутрь будет определяться в соответствии с точной требуемой скоростью высвобождения оксикодона.

При другом наиболее благоприятном способе реализации изобретения состав для обеспечения контролируемого высвобождения вещества может включать приблизительно от 5 до 25% акриловой смолы и приблизительно от 8 до 40 мас.% алифатического спирта от общего веса формы дозирования. Особенно предпочтительно использовать акриловую смолу Эудрагит® РС 30Д, которую поставляет на рынок компания Ром Фарма.

Дополнительно к выше перечисленным ингредиентам матрица для обеспечения контролируемого высвобождения вещества также может содержать соответствующие количества других материалов, например растворителей, любрикантов, связующих веществ, веществ, способствующих грануляции, красителей, ароматизаторов и веществ, облегчающих скольжение, подходящих для использования в составе фармацевтической продукции.

В качестве альтернативы матрицам, обеспечивающим контролируемое высвобождение вещества, форма дозирования, используемая для лечения висцеральной боли, может включать матрицу, обеспечивающую нормальную скорость высвобождения вещества, имеющую оболочку, которая обеспечивает контроль высвобождения препарата. Особенно благоприятным воплощением этого аспекта разработки может быть форма дозирования, представляющая собой сфероидные капсулы, покрытые оболочкой, содержащие активный ингредиент и нерастворимый в воде сферонизирующий агент. Термин сфероидная капсула является известным в фармацевтической промышленности и обозначает сферическую гранулу, имеющую диаметр от 0,5 до 2,5 мм, особенно предпочтительно - от 0,5 до 2 мм. Подробная информация по сфероидам, покрытым оболочкой, и производству вышеупомянутых форм дозирования также описана в документе ЕР 0576643, на который имеется ссылка в списке литературы.

Лекарственные формы, обеспечивающие замедленное высвобождение вещества и содержащие оксикодон, которые особенно предпочтительно использовать для лечения висцеральной боли в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать в своем составе оксикодона гидрохлорид, лактозу (обработанную распылительной сушкой), повидон, Эудрагит® РС 30 Д (твердые), Триацетин®, стеариловый спирт, тальк и магния стеарат.

Другие лекарственные формы, содержащие оксикодон и пригодные для лечения висцеральной боли в соответствии с настоящим изобретением, описаны в документе \¥О 02/087512.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтение вероятно следует отдавать форме дозирования, обеспечивающей стабильный анальгетический эффект по крайней мере в течение 24 ч после приема внутрь и форме дозирования, обеспечивающей среднее постоянное соотношение С24/С_тах оксикодона от 0,6 до 1,0 после перорального назначения препарата пациенту. Некоторые способы реализации изобретения подразумевают то, что форма дозирования после назначения может обеспечивать достиже

- 4 013544 ние среднего Т_тах оксикодона ίη-νίνο приблизительно через 2-17 ч (например, приблизительно через 2-8 ч) при постоянном назначении формы дозирования. Термин среднее , который используется при реализации изобретения для определения фармакокинетической величины (например, Т_тах), отражает арифметическое среднее значение, которое определяется в популяции пациентов. При различных способах реализации разработки среднее Т_тах для оксикодона ίη-νίνο может наблюдаться приблизительно через 6,5-17 ч, приблизительно через 8-16 ч, приблизительно через 10-16 ч или приблизительно через 12-16 ч при постоянном назначении формы дозирования. Термин «постоянное» обозначает, что количество препарата, поступающего в систему, является приблизительно таким же, как количество, из нее удаляющееся. Таким образом, при постоянном приеме из организма препарат удаляется с приблизительно такой же скоростью, с какой препарат достигает системной циркуляции в результате абсорбции в кровоток.

При различных формах воплощения изобретения форма дозирования для обеспечения замедленного высвобождения вещества, используемая для лечения висцеральной боли, в соответствии с настоящим изобретением может включать матрицу, содержащую материал для обеспечения замедленного высвобождения вещества, и оксикодон или его соль с приемлемыми фармацевтическими свойствами. При некоторых видах реализации разработки матрица прессуется в таблетки и может быть при желании покрыта оболочкой, которая в дополнении к материалу матрицы, обеспечивающему замедленное высвобождение вещества, может контролировать высвобождение оксикодона или соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами из лекарственной формы, таким образом обеспечивая поддержание уровней активного ингредиента в крови в пределах терапевтического диапазона в течение длительного периода времени. При некоторых других способах воплощения разработки матрица может быть инкапсулирована.

При некоторых способах воплощения изобретения форма дозирования для перорального применения может представлять собой осмотическую форму дозирования, которая содержит однослойное или двухслойное ядро, включающее оксикодон или его соль с приемлемыми фармацевтическими свойствами; полимер с высокой молекулярной массой; полупроницаемую мембрану, окружающую ядро; и отверстие, расположенное в полупроницаемой мембране для обеспечения постоянного высвобождения оксикодона или соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами, таким образом, чтобы уровни активного ингредиента в крови поддерживались в пределах приемлемого диапазона в течение длительного периода времени при назначении пациентам.

При некоторых способах реализации изобретения лекарственная форма для перорального применения, обеспечивающая постоянное высвобождение вещества, используемая в соответствии с настоящим изобретением, включает высоко гомогенное ядро, содержащее оксикодон или его соль с приемлемыми фармацевтическими свойствами и высокомолекулярный полимер; полупроницаемую мембрану, окружающую ядро; и отверстие, расположенное в полупроницаемой мембране, обеспечивающее постоянное высвобождение оксикодона или соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами, таким образом, чтобы уровни активного ингредиента в крови поддерживались в пределах терапевтического диапазона при назначении пациенту в течение длительного периода времени.

Другая форма дозирования для перорального применения, обеспечивающая постоянное высвобождение анальгетика, которая может быть пригодна для применения в соответствии с настоящей разработкой, описана в документе ЕР 1449531. Упомянутая форма дозирования включает комбинацию фармацевтического экструдата в форме микрочастиц, содержащих от 5 до 400 мг оксикодона или его соли, диспергированных в составе матрицы. В документе ЕР 1449531 также частично представлена информация по новой форме для приема внутрь, обеспечивающей стабильное высвобождение вещества, которую получают при экструзии плавлением и которая содержит гидрофобный материал с приемлемыми фармацевтическими свойствами, ингибитор из смол, спирты жирных кислот и лекарственный препарат. Экструдат может быть разделен на единицы дозирования опиоидного анальгетика. Единицы дозирования с микрочастицами могут быть включены в твердые фармацевтические формы дозирования, например при помощи прессования или формирования таблеток, при внесении необходимого количества в желатиновую капсулу или при формировании экструдируемого продукта в суппозитории.

Другие матрицы, обеспечивающие контролируемое высвобождение вещества, или формы дозирования, обеспечивающие контролируемое высвобождение вещества, которые могут быть пригодными для использования в соответствии с настоящей разработкой, описаны в следующих документах:

ЕР 0548448 содержит информацию по стабилизированной твердой форме дозирования, обеспечивающей замедленное высвобождение вещества, имеющей оболочку, полученную из водной дисперсии этилцеллюлозы. При изготовлении этой лекарственной формы субстрат, включая терапевтически активное вещество, покрывается водной суспензий этилцеллюлозы, и затем: покрытый оболочкой субстрат обрабатывается при температуре и относительной влажности, которые увеличиваются до необходимого уровня по сравнению с условиями окружающей среды, пока покрытая оболочкой форма дозирования не достигнет стабилизированного профиля растворимости, на который стабильно не оказывают воздействия условия хранения или повышенная температура и/или повышенная относительная влажность.

Документ ЕР 0531611 содержит информацию по форме дозирования с контролируемым высвобождением вещества, имеющей матрицу из альгината натрия и кальциевой соли. Когда состав назначается

- 5 013544 ректально, матрица составляется из терапевтически активного агента и подходящей для суппозитория основы. Когда состав назначается перорально, матрица также включает высокомолекулярный алифатический спирт.

В документах ЕР 0553392, ЕР 0630646 и ЕР 0636366 представлена информация по формам дозирования с контролируемым высвобождением вещества, имеющим различные оболочки. В документах ЕР 0647448 и ЕР 0698389 также описаны лекарственные формы для перорального применения, содержащие опиоид и обеспечивающие контролируемое или постоянное высвобождение активного ингредиента.

Лекарственные формы опиоидов для приема один раз в день описаны в патентах США 5478577; 5672360;5958459;6103261;6143322;5965161;5958452 и 5968551.

Более того, существуют также доступные на фармацевтическом рынке препараты для перорального применения, содержащие оксикодон, которые могуг использоваться для лечения висцеральной боли в соответствии с настоящим изобретением. Эти доступные на рынке препараты, содержащие оксикодон, включают Оксинорм® (препарат с немедленным высвобождением вещества) и ОксиКонтин®. ОксКонтин представляет собой анальгетик с контролируемым высвобождением вещества, который поставляется на фармацевтический рынок компанией Пюрдю Фарма Л.П. ОксиКонтин® и доступен в дозировках 10, 20, 40 и 80 мг. ОксиКонтин также поставляется на фармацевтический рынок в Великобритании компанией Напп Фармасьютикалс в дозировке 5 мг. В соответствии с настоящей разработкой предпочтение следует отдавать препаратам с низкой дозировкой. Особое предпочтение следует отдавать формам дозирования, включающим матрицу, подобную матрице в составе препарата ОксиКонтин®, и содержащую приблизительно 5 мг оксикодона гидрохлорида.

Предпочтительно использовать форму дозирования, которая содержит комбинацию опиоидного агониста и опиоидного антагониста с целью уменьшения или предотвращения возможности возникновения зависимости. Подходящие формы дозирования, включающие комбинации опиодного агониста и опиоидного антагониста, описаны, например, в документах XVО 99/32119, XVО 99/32120, XVО 01/58447, АО 03/013479 и АО 03/013476.

Следовательно, описаны разные аспекты использования настоящего изобретения. Однако следует учитывать, что настоящее изобретение не ограничивается этими аспектами.

Следует понимать, что при реализации настоящего изобретения следующие термины имеют следующие значения:

Термин висцеральная боль определяется в контексте настоящего изобретения как боль во внутренностях тела человека и особенно боль, исходящая из внутренних органов.

Термин острая висцеральная боль определяется как не хроническая висцеральная боль.

Термин эффективный в отношении анальгезирующего эффекта определяется как удовлетворительное уменьшение или устранение боли наряду с переносимым уровнем побочных эффектов, что определяется пациентом.

Термин селективное лечение определяется как селективное применение оксикодона для эффективного лечения специфической боли, а именно острой висцеральной боли. Лечение висцеральной боли, например с использованием морфина, также приводит к развитию некоторого обезболивающего эффекта, но не рассматривается как «селективное», так как подобный анальгетический эффект является значительно менее выраженным по сравнению с оксикодоном и также проявляется и при других видах боли. Другими словами при лечении висцеральной боли с применением морфина селективного эффекта не наблюдается.

Настоящее изобретение включает несколько аспектов.

В соответствии с одним из его аспектов получен эффективный способ лечения висцеральной боли, заключающийся в назначении оксикодона в дозировках, которые являются достаточно низкими для того, чтобы уменьшить неблагоприятные эффекты или избежать их возникновения.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения получен эффективный способ лечения висцеральной боли, который включает назначение формы дозирования, содержащей оксикодон, и при котором применяемая форма дозирования обеспечивает немедленное или постоянное высвобождение оксикодона.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения получен эффективный способ лечения висцеральной боли, включающий назначение оксикодона в дозировке, которая обеспечивает значительно лучший эффект по сравнению с эквипотентными дозировками морфина для перорального применения или других опиоидов. При этом эквипотентность относится к лечению подкожной или мышечной боли.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения получен способ селективного лечения острой висцеральной боли у пациентов. Способ включает пероральное назначение оксикодона в эффективных количествах, обеспечивающих обезболивающий эффект у нуждающихся в нем пациентов.

В соответствии с иной реализацией изобретения получен способ лечения умеренной и сильной висцеральной боли у пациентов, уже получавших морфин в пероральной форме или его соли. Этот способ включает:

(а) прекращение перорального приема морфина и

- 6 013544 (Ь) пероральное назначение оксикодона или его соли в количестве менее 50 мас.% морфина или его соли.

Более предпочтительным может быть пероральное назначение оксикодона или его соли в количестве менее 45 мас.%, лучше менее 40 мас.%, а еще лучше - менее 35 мас.%, и даже лучше менее 30 мас.% или 25 мас.% морфина или его соли. Более того, настоящее изобретение включает следующие аспекты.

Способ лечения острой висцеральной боли путем назначения оксикодона в более низкой дозировке, чем соответствующая дозировка морфина, необходимая для обеспечения такого же терапевтического эффекта, является эффективным.

Способ эффективного лечения висцеральной боли при пероральном назначении более низкой дозировки, чем эквипотентная дозировка морфина для перорального применения; при этом эквипотентность относится к лечению кожной и мышечной боли. Соотношение массы вышеупомянутой дозы оксикодона и вышеупомянутой дозы морфина должна быть предпочтительно менее 1:2, лучше менее 1:2,5, и еще лучше - менее 1:3 или 1:4.

Применение оксикодона или его соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами для производства лекарственного препарата, предназначенного для лечения висцеральной боли.

Применение оксикодона или его соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами, при этом оксикодон или его соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами используется для производства лекарственного препарата, предназначенного для лечения висцеральной боли.

Применение оксикодона или его соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами, при этом оксикодон или его соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами используется для производства лекарственного препарата, предназначенного для селективного лечения висцеральной боли.

Применение оксикодона или его соли с приемлемыми фармацевтическими свойствами, при этом лекарственный препарат представляет собой лекарственную форму для перорального применения, содержащую оксикодон или его соль с приемлемыми фармацевтическими свойствами.

Применение формы дозирования для перорального применения с контролируемым высвобождением вещества для производства лекарственного препарата, обеспечивающего контроль висцеральной боли у человека. Форма дозирования для перорального применения с контролируемым высвобождением вещества включает:

a) от 5 до 80 мг оксикодона или его соли;

b) эффективное количество матрицы из акриловой смолы, обеспечивающей контролируемое высвобождением вещества. Упомянутая акриловая смола выбирается таким образом, чтобы у лекарственной формы были постоянные рН-независимые характеристики растворения ίη-νίΐτο;

c) фармацевтический растворитель.

Термин постоянные рН-независимые означает, что при любом заданном времени различие между количеством оксикодона, высвобождающегося при рН 1,2, и количеством вещества, высвобождающегося при рН 7,5 (при измерении ίη-νίΐτο), составляет 15%, предпочтительно 10% (по массе на основе общего количества оксикодона или его соли в форме дозирования) или менее.

Применение формы дозирования для перорального применения для производства лекарственного препарата, обеспечивающего контроль висцеральной боли у человека: форма дозирования для перорального применения, обеспечивающая контролируемое высвобождение вещества, содержит:

(a) приблизительно 5 мг оксикодона или его соли;

(b) эффективное количество матрицы на основе акриловой смолы, обеспечивающей контролируемое высвобождение вещества, которое выбирается таким образом, чтобы у лекарственной формы были постоянные рН-независимые характеристики растворения ίη-νίΐτο; и

с) фармацевтический растворитель.

Другие аспекты описаны в пунктах.

В соответствии с другим аспектом изобретения получен способ лечения умеренной и сильной висцеральной боли у пациентов. Этот способ включает повторное назначение оксикодона с постоянным высвобождением вещества в дозе 5 мг дважды в день, три или четыре раза в день.

В соответствии с другим аспектом изобретения получен новый способ лечения умеренной или сильной висцеральной боли у пациентов. Этот способ включает повторное назначение оксикодона с постоянным высвобождением вещества в дозе 10 мг один раз в день.

Следует понимать, что следующие аспекты настоящего изобретения могут быть специфическими и предпочтительно должны быть реализованы при следующих условиях:

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным может быть использование лекарственного препарата, содержащего оксикодон, в виде твердой формы дозирования, как таблетка или капсула.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным может быть использование формы дозирования для перорального применения, содержащей оксикодон, которая обеспечивает промежуточную скорость высвобождения оксикодона.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным может быть использование формы дозирования для перорального применения, содержащей оксикодон, которая обеспечивает постоянную

- 7 013544 скорость высвобождения оксикодона.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным может быть использование формы дозирования с постоянным высвобождением вещества, содержащей оксикодона, которая назначается перорально один или два раза в день.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным может быть использование лекарственного препарата, содержащего оксикодон в количестве от 1 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 15 мг, лучше от 5 до 10 мг или лучше приблизительно 5 мг или эквивалентное количество его соли с приемлемыми фармацевтическими характеристиками. Если лекарственный препарат, содержащий оксикодон, требуется назначать один или два раза в день, количество оксикодона в некоторых случаях может быть выше и может быть в диапазоне от 5 до около 160 мг, но предпочтительно оно не должно превышать 40 мг, а еще лучше не превышать 20 мг, а еще лучше -10 мг.

В соответствии с другим аспектом изобретения получен новый способ лечения умеренной и сильной висцеральной боли. Этот способ включает:

(a) назначение единицы дозирования, включающей оксикодон или его соли в количестве 5 мг;

(b) мониторинг фармакодинамических параметров при применении вышеуказанной единицы дозирования у данного пациента и определение, пригодны ли эти фармацевтические параметры с точки зрения продолжения лечения у данного пациента с использованием повторных доз;

(c) коррекцию применяемой дозы оксикодона или его соли при назначении единицы дозирования оксикодона или его соли с разными количествами оксикодона или его соли, если определяется, что указанные фармакодинамические показатели являются неудовлетворительными, или поддержание дозы оксикодона или его соли в указанной единице дозировки в ранее назначаемом количестве, если указные фармакодинамические параметры считаются подходящими;

(б) продолжение этапа (с) - титрование с корректированием дозы оксикодона или его соли до достижения соответствующих постоянных фармакодинамических параметров у указанного пациента и (е) продолжение назначения дозы оксикодона или его соли до окончания лечения. Предпочтительным может быть титрование дозы у пациента с использованием единицы дозирования, содержащей оксикодон или его соль в количестве от 5 до 10 мг.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения, лекарственный препарат, содержащий оксикодон, может включать другой активный ингредиент, предпочтительно другой опиоид или неопиоидный анальгетик. Наиболее предпочтительные комбинации оксикодона и других активных ингредиентов описаны выше.

Доказательства, полученные при экспериментальных исследованиях

Представленные выше данные также подтверждаются результатами экспериментальных исследований, которые представлены ниже.

Описанные ниже экспериментальные исследования основаны на сравнении различных препаратов у здоровых добровольцев при создании боли в экспериментальных условиях, так как клинические исследования предоставляют недостаточную информацию, в частности в связи с большими различиями, существующими между пациентами, и отчасти в связи с тем фактом, что большинство заболеваний сопровождаются множеством других симптомов помимо боли, которые влияют на оценку эффективности препарата для устранения боли. В эксперименте боль может индуцироваться в контролируемых условиях у здоровых добровольцев, при этом удается избежать указанных проблем. Однако некоторые экспериментальные стимулы стимулируют развитие комплексной клинической ситуации. Также необходимо использовать различные опиоиды для получения достаточных четких знаний о глубокой боли и различных механизмах боли и оценки спектра клинического действия опиоидов. Для тестирования эффективности различных опиоидов для лечения висцеральной боли применяется стандартизованный тестовый набор кожных, мышечных и висцеральных стимулов. Для определения концентрации опиоида в плазме крови проводится забор образцов крови.

В последние годы были разработаны воспроизводимые способы применения глубоких и висцеральных стимулов. Эти способы позволяют активировать системы боли при помощи разных стимулов с возможностью активации различных типов нервных проводящих путей в одном и том же эксперименте. В описанном в данном документе исследовании проводилось сравнение эффективности различных опиоидов на разные типы стимуляции кожи и кишечника у здоровых добровольцев. Кожная и мышечная боль вызывалась под действием давления, тока и температуры (только для кожи). Стимуляция внутренних органов также осуществлялась путем нагнетания давления в баллоне, расположенном на дне пищевода. Баллон растягивался и обеспечивал механическую стимуляцию, которая ощущалась как легкая боль/дискомфорт. Дополнительно могли использовать холодовые или тепловые стимулы при введении в баллон жидкости с различной температурой.

Целью настоящего исследования было сравнить эффективность двух различных опиоидов на двух разных экспериментальных моделях боли, при которых индуцированная боль была очень похожа на боль, наблюдаемую в клинических условиях. Индуцированная в эксперименте боль, следовательно, должна активировать различные пути глубокой/висцеральной боли в некоторых органах при контролируемых условиях. Во время исследования интенсивность боли определялась как результат хорошо опре

- 8 013544 деленных болевых стимулов, но анальгетический эффект опиоидов, назначаемых перорально, можно описать при помощи представленного ниже графика:

График

Предполагаемая клиническая эффективность назначаемого перорально опиоида*

20 0	30 60	90пш1
1 Болевой тест	1 Болевой тест	1 Болевой тест	1 Болевой тест

* предположения подтверждались при анализе содержания опиоидов в плазме крови и знаниями об их распределении между плазмой и ЦИС.

Каждый из экспериментов проводился у здоровых добровольцев и включал 24 субъекта в возрасте от 18 до 65 лет, в соотношении женского и мужского пола 1:1, не имеющих каких-либо ранее выявленных хронических или рецидивирующих заболеваний, вызывающих появление боли. Участники также подвергалась физикальному обследованию, и у них проводился скрининг на различные заболевания при анализе мочи (тестовые полоски для определения белка и сахара), анализе крови (гемоглобин, Среактивный белок, тромбоциты, лейкоциты, креатинин, аспартат аминотрансфераза, щелочная фосфатаза, протромбиновое время) до включения в исследование. Длительность каждого подысследования была максимально 2 часа. Исследование проводилось три раза, при этом между каждым исследованием должна была пройти минимум одна неделя.

В серии исследований проводилось сравнение морфина с оксикодоном. Дополнительно оба препарата сравнивали с плацебо. Лекарственные препараты тестировались с использованием экспериментальной модели боли, включая стимуляцию кожной, внутримышечной и висцеральной боли у здоровых лиц.

Исследование было проведено согласно следующей схеме: исследование с рандомизацией по блокам (три блока), сбалансированное (последовательность опиоидов), двойное-слепое, плацебо контролируемое исследование с перекрестным дизайном с использованием трех изучаемых веществ (опиоиды и плацебо) и открытым терапевтическим контролем. Слепой способ при работе с пациентами персонала, обеспечивающего лечение, достигался при растворении препарата в виноградном соке (что обеспечивало слепой принцип при применении плацебо) в соответствии со следующим протоколом.

Опиоид	Плацебо мг	Морфин 30 мг	Оксикодон 15 мг
	100 мл виноградного сока	15 мл раствора морфина ИАК. для перорального применения 2 мг/мл + 85 мл виноградного сока	15 мл раствора Оксинорма для перорального применения 1 мг/мл + 85 мл виноградного сока

Между приемом каждой дозы должно пройти как минимум 7 дней, что обеспечивает достаточно полное выведение вещества.

Было проведено несколько отдельных исследований, где плацебо и 2 опиоида тестировались в экспериментальных моделях боли. Прежде всего, проводился тест, в котором участники тестировалась с применением различных болевых стимулов и учились оценивать их по используемой шкале (оценка интенсивности и распространенности боли). Болевые стимулы применялись до и во время лечения (при ожидаемом максимальном эффекте препарата). Модель сначала тестировалась с использованием стимуляции кожи, мышц и пищевода. Стимуляция кожи, мышц и внутренних органов проводилась с разной тестируемой интенсивностью в течение исследования через 30, 60 и 90 мин.

Эффект опиоидов на механические стимулы изучался при стимуляции кожи и мышц с использованием альгометра, осуществляющего давление (альгометр Сомедия), и при стимуляции пищевода баллоном, где можно рассчитать поперечную площадь сечения (импедансная планиметрия). Чувствительность к электрической стимуляции изучалась для кожи и мышц предплечья («однократная или повторная стимуляция»). При этом обеспечивалось изучение как чисто периферической боли, так и центральных механизмов («повторная стимуляция»). Эффект тепловых стимулов оценивался на коже предплечья (термотест Сомедик) и для пищевода при перфузии баллона горячей и холодной водой. Для всех типов стимулов была построена кривая стимул-ответ. Интенсивность боли оценивалась по визуальной аналоговой

- 9 013544 шкале (ВАШ) от 0 (нет боли) до 10 (непереносимая боль), при этом баллы были сгруппированы для такой оценки стимулов, как неболезненные (0-4,9 баллов по шкале) и болезненные (5-10 по шкале). Стимулы с интенсивностью 1,3,5 = порог обнаружения боли и 7 = умеренная боль.

Забор крови в объеме 10 мл для оценки различных концентраций опиоидов в плазме крови проводился из периферического венозного русла для определения дозы опиоида (контрольный тест) и через 30, 45, 60, 90 и 120 после приема дозы. Таким образом, в течение всего исследования проводился забор 240 мл крови (в течение 4 недель).

Использовался раствор морфина БАК для перорального применения 2 мг/мл; раствор оксинорма для перорального применения 1 мг/мл в дозе 30 мг; доза: 15 мг.

Предполагалось, что эквипотентное соотношение морфина и оксикодона составляет приблизительно 2:1 по массе.

Статистическая обработка данных

Болевой порог определялся для различных стимулов до начала исследования, через 30 мин (предполагаемое начало эффекта), через 60 и 90 мин (предполагаемый максимальный эффект). Стимулы воспроизводились с различной интенсивностью для кожи, мышц и пищевода. Данные сохранялись в электронном виде и вводились в СКЕк. Обезболивающий эффект до и во время исследования определялся с использованием двустороннего анализа переменных для следующих факторов: 1) либо плацебо по сравнению с морфином или морфин по сравнению с оксикодоном и 2) интенсивность или болевой стимул и зависимая от них оценка боли . Влияние на характер боли изучалось по датской версии Вопросник по боли МакДжилл , который заполнялся при максимальном ощущении боли.

Эффект на болевой порог через 90 мин оценивался в качестве конечной точки. Другие данные (эффект на боль другой интенсивности, изменение количества слов, характеризующих состояние депрессии, изменение в описании площади, на которой ощущается боль) рассматривались как вторичные, описательные переменные. Результаты, полученные при анализе образцов плазмы крови, следовательно, должны рассматриваться как вторичные конечные точки, используемые в описательную фазу для подтверждения влияния на данные, связанные с болью.

Результаты

В отношении кожи опиоиды, морфин и оксикодон обладали значительно более выраженным анальгетическим эффектом по сравнению с плацебо, и достоверных различий в эффекте морфина и оксикодона для всех протестированных воздействий выявлено не было (см. фиг. 1). Отметим также, что соотношение эффективности 2:1 (оксикодон:морфин) было подтверждено в данном исследовании как эквипотентное для кожной боли.

При мышечной стимуляции опиоиды также обладали достоверно более выраженным анальгетическим эффектом по сравнению с плацебо, и различий между морфином и оксикодоном для всех протестированных воздействий выявлено не было (см. рис. 1). Отметим также, что соотношение эффективности 2:1 (оксикодон:морфин) было подтверждено в данном исследовании как «эквипотентое» для мышечной боли.

Для внутренних органов (в данном случае для пищевода) при сравнении морфина и плацебо был получен значительно лучший обезболивающий эффект при применении оксикодона в отношении механический стимуляции (при растяжении баллона) (см. фиг. 2). Морфин, однако, также обеспечивал некоторый обезболивающий эффект (по сравнению с плацебо).

Значительно более выраженный анальгетический эффект был получен для оксикодона при стимуляции боли тепловыми стимулами (при нагнетении в баллон горячей воды) по сравнению с морфином и плацебо (фиг. 2). Морфин, однако, также обеспечивал некоторый обезболивающий эффект (по сравнению с плацебо).

Предыдущие результаты четко подтверждают, что висцеральную боль и особенно острую висцеральную боль можно эффективно и селективно лечить при назначении оксикодона в более низких дозах, чем соответствующие, т.е. эквипотентные дозы других опиоидов, таких как морфин.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения висцеральной боли, возникающей при родах, после хирургических вмешательств на брюшной полости, при кишечной непроходимости, при дисменорее, в форме желчной колики, возникающей в результате заболеваний желудка, двенадцатиперстной или толстой кишки, болезни Крона, желчного пузыря, при менструации или при соответствующих болевых состояниях в послеоперационном периоде.
2. Применение по п.1 для производства лекарственного препарата для лечения острой висцеральной боли.
3. Применение по п.1 или 2 для производства лекарственного препарата для селективного лечения висцеральной боли.
4. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат представ

- 10 013544 ляет собой дозированную форму для перорального применения, которая содержит оксикодон или его соль.
5. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму для приема один, два, три или четыре раза в день, содержащую оксикодон или его соль.
6. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму для приема один раз в день, содержащую оксикодон или его соль в количестве приблизительно 10 мг.
7. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму для приема два раза в день, содержащую оксикодон или его соль в количестве приблизительно 5 мг.
8. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму для приема три раза в день, содержащую оксикодон или его соль в количестве приблизительно 5 мг.
9. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму для приема четыре раза в день, содержащую оксикодон или его соль в количестве приблизительно 5 мг.
10. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму с замедленным высвобождением вещества, содержащую не более 40 мг оксикодона или его соли, предпочтительно не более 30 мг оксикодона или его соли или более предпочтительно не более 10 мг оксикодона или его соли.
11. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат представляет собой единичную лекарственную форму.
12. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму для перорального приема, содержащую оксикодон или его соль в более низкой дозе по сравнению с дозой морфина, которая требуется для обеспечения такого же терапевтического эффекта.
13. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму для перорального приема, содержащую оксикодон или его соль в дозировке, которая обеспечивает значительно лучший эффект по сравнению с эквипотентными дозировками морфина для перорального применения, при этом эквипотентность относится к лечению кожной и мышечной боли.
14. Применение по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму для перорального приема, содержащую оксикодон или его соль в более низкой дозе по сравнению с эквипотентной дозой морфина для перорального применения, при этом эквипотентность относится к лечению кожной и мышечной боли.
15. Применение по п.14, при котором соотношение дозировок оксикодона и морфина составляет менее 1:2, предпочтительно менее 1:2,5 и более предпочтительно 1:3 или 1:4.
16. Применение по пп.1-6, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму для перорального приема с контролируемым высвобождением вещества, предназначенную для обеспечения контроля висцеральной боли у человека, которая включает:

a) от 5 до 80 мг оксикодона или его соли;

b) эффективное количество матрицы из акриловой смолы, обеспечивающей контролируемое высвобождение вещества, выбираемой таким образом, чтобы лекарственная форма обладала устойчивыми рНнезависимыми характеристиками растворимости ίη νίίτο;

c) фармацевтический растворитель.
17. Применение по п.1 для лечения висцеральной боли у пациентов, ранее получавших лечение с применением морфина или его соли перорально, при этом оксикодон или его соль назначается в количестве менее 50% от массы морфина или его соли после прекращения лечения с пероральным применением морфина или его соли.
18. Применение по п.17, при котором оксикодон или его соль назначается перорально в количестве менее 45% от массы морфина или его соли, предпочтительно менее 40% от массы, более предпочтительно менее 35% от массы, еще более предпочтительно менее 30% от массы и наиболее предпочтительно менее 25% от массы морфина или же его соли.
19. Способ лечения висцеральной боли у пациентов, включающий назначение эффективного количества оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, при котором боль возникает при родах, после хирургических вмешательств на брюшной полости, при кишечной непроходимости, при дисменорее, в форме желчной колики, возникающей в результате заболеваний желудка, двенадцатиперстной или толстой кишки, болезни Крона, желчного пузыря, при менструации или при соответствующих болевых состояниях в послеоперационном периоде.
20. Способ по п.19 для лечения острой висцеральной боли.
21. Способ по пп.19 и 20 для селективного лечения острой висцеральной боли.

- 11 013544
22. Способ в соответствии с любым из п.19-21, при котором оксикодон или его соль содержится в дозированной форме для перорального приема.
23. Способ по любому из пп.19-20, при котором оксикодон или его соль содержится в дозированной форме для приема один, два, три или четыре раза в день.
24. Способ по любому из пп.19-20, при котором оксикодон или его соль содержится в дозированной форме для приема два раза в день в количестве приблизительно 5 мг.
25. Способ по любому из пп.19-20, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму, содержащую оксикодон или его соль, для приема один раз в день в количестве приблизительно 10 мг.
26. Способ по любому из пп.19-20, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму, содержащую оксикодон или его соль, для приема три раза в день в количестве приблизительно 5 мг.
27. Способ по любому из пп.19-20, при котором лекарственный препарат представляет собой дозированную форму, содержащую оксикодон или его соль, для приема четыре раза в день в количестве приблизительно 5 мг.
28. Способ по любому из пп.19-20, при котором оксикодон или его соль содержится в дозированной форме, обеспечивающей с замедленным высвобождением вещества и содержащей не более 40 мг оксикодона или его соли, предпочтительно не более 30 мг оксикодона или его соли или еще более предпочтительно не более 10 мг оксикодона или его соли.
29. Способ по любому из пп.19-28, при котором лекарственный препарат является единичной лекарственной формой.
30. Способ по любому из пп.19-28, при котором оксикодон или его соль содержится в дозированной форме для перорального применения, которая содержит оксикодон или его соль в более низкой дозе, чем соответствующая дозировка морфина, необходимая для обеспечения такого же терапевтического эффекта.
31. Способ по любому из пп.19-28, при котором оксикодон или его соль назначается перорально в дозе, которая позволяет достигнуть значительно лучшего эффекта по сравнению с эквипотентной дозировкой морфина при пероральном применении, при этом эквипотентность имеет отношение к лечению кожной и мышечной боли.
32. Способ по любому из пп.19-28, при котором оксикодон или его соль назначается перорально в дозе, которая является значительно более низкой по сравнению с эквипотентной дозировкой морфина при пероральном применении, при этом эквипотентность имеет отношение к лечению кожной и мышечной боли.
33. Способ по п.32, при котором соотношение дозировки оксикодона и морфина составляет менее 1:2, предпочтительнее менее 1:2,5, более предпочтительно 1:3 и наиболее предпочтительно менее 1:4.
34. Способ по любому из пп.19-33, при котором оксикодон или его соль содержится в составе дозированной форме с контролируемым высвобождением вещества, предназначенной для контроля висцеральной боли у человека, которая включает:

a) от 5 до 80 мг оксикодона или его соли;

b) эффективное количество матрицы из акриловой смолы, обеспечивающей контролируемое высвобождение вещества, выбираемая таким образом, чтобы лекарственная форма имела постоянные, рНнезависимые характеристики растворимости ίη-νίΐΓο;

c) фармацевтический растворитель.
35. Способ лечения умеренной и сильной висцеральной боли у пациентов, ранее получавших морфин или его соли, включающий:

(a) прекращение лечения морфином и (b) назначение оксикодона или его соли в количестве менее 50% от массы морфина или его соли, при этом висцеральная боль возникает при родах, после хирургических вмешательств на брюшной полости, при кишечной непроходимости, при дисменорее, в форме желчной колики, возникающей в результате заболеваний желудка, двенадцатиперстной или толстой кишки, болезни Крона, желчного пузыря, при менструации или при соответствующих болевых состояниях в послеоперационном периоде.
36. Способ по п.35, при котором оксикодон или его соль с приемлемыми фармацевтическими свойствами назначается перорально в количестве менее 45% от массы морфина или его соли, предпочтительно менее 40% от массы, более предпочтительно менее 35% от массы, еще более предпочтительно менее 30% от массы и наиболее предпочтительно менее 25% от массы морфина или его соли.
37. Способ лечения умеренной или сильной висцеральной боли у пациентов, ранее получавших лечение гидроморфоном, оксиморфоном, кодеином, гидрокодоном или их солями, включающий:

(a) прекращение лечения с применением гидроморфона, оксиморфона, кодеина, гидрокодона или их солей и (b) назначение оксикодона или его соли в меньшем количестве, чем эквипотентная масса гидроморфона, оксиморфона, кодеина, гидрокодона или их солей, при этом висцеральная боль возникает при родах, после хирургических вмешательств на брюшной

- 12 013544 полости, при кишечной непроходимости, при дисменорее, в форме желчной колики, возникающей в результате заболеваний желудка, двенадцатиперстной или толстой кишки, болезни Крона, желчного пузыря, при менструации или при соответствующих болевых состояниях в послеоперационном периоде.
38. Способ лечения умеренной или тяжелой висцеральной боли у пациентов, включающий:

(a) назначение пациенту единицы дозирования, содержащей оксикодон или его соль в количестве приблизительно 5 мг;

(b) мониторинг фармакодинамических параметров при применении вышеуказанной единицы дозирования и определение, пригодны ли эти фармацевтические параметры с точки зрения продолжения лечения у данного пациента с использованием повторных доз;

(c) титрование применяемой дозы путем коррекции дозы оксикодона или его соли при введении единицы дозирования оксикодона или его соли с разными количествами оксикодона или его соли, если определяется, что указанные фармакодинамические показатели являются неудовлетворительными, или поддержание дозы оксикодона или его соли в указанной единице дозирования в ранее назначаемом количестве, если указанные фармакодинамические параметры считаются подходящими;

(б) продолжение этапа (с) - титрование с корректированием дозы оксикодона или его соли до достижения соответствующих постоянных фармакодинамических параметров у указанного пациента; и (е) продолжение назначения дозы оксикодона или его соли до окончания лечения, при этом висцеральная боль возникает при родах, после хирургических вмешательств на брюшной полости, при кишечной непроходимости, при дисменорее, в форме желчной колики, возникающей в результате заболеваний желудка, двенадцатиперстной или толстой кишки, болезни Крона, желчного пузыря, при менструации или при соответствующих болевых состояниях в послеоперационном периоде.
39. Способ по п.38, при котором титрование проводится с применением единицы дозирования, содержащей оксикодон или его соль в количестве приблизительно от 5 до 10 мг.