ES2333901T3 - Uso de oxicodona para tratar el dolor visceral. - Google Patents
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Abstract
Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor visceral.
Description
Uso de oxicodona para tratar el dolor
visceral.
La presente invención se refiere al tratamiento
del dolor visceral.
Hay una continuidad necesidad de medicaciones
analgésicas que sean adecuadas para tratar eficazmente el dolor
visceral, y en especial el dolor visceral agudo. El dolor profundo
de los órganos internos es una causa común de visitas a los médicos
y de larga baja por enfermedad en el mundo occidental. Las causas
del dolor visceral pueden buscarse en estados tanto orgánicos como
funcionales, pero lo que es común a éstos es que hay activación
compleja del sistema nervioso. En muchos casos, el dolor visceral
persiste a pesar de haber sido completa o parcialmente eliminada la
causa original. En muchos casos se usa corrientemente morfina para
el tratamiento del dolor visceral de moderado a severo.
Hay también una necesidad continuada de
medicaciones analgésicas que sean capaces de proporcionar un alivio
del dolor con gran eficacia reduciendo al mismo tiempo la
posibilidad de que se produzcan efectos indeseables.
En consecuencia, es sumamente deseable contar
con medicaciones analgésicas que proporcionen un alivio del dolor
con alta eficacia a bajas dosificaciones a fin de evitar o al menos
reducir los efectos indeseables y en especial los efectos
secundarios que se observan a dosificaciones más altas o para
determinados analgésicos específicos.
A pesar de que se prescriben opioides con una
frecuencia que va en aumento, es limitado el conocimiento de su
efecto en el dolor visceral. Sin embargo es sabido que, además de
los efectos analgésicos, la morfina puede también ocasionar una
serie de efectos indeseables entre los que se incluyen, por ejemplo,
los miembros del grupo que consta de depresión respiratoria,
náusea, vómitos, mareo, obnubilación mental, disforia, prurito,
constipación, incremento de la presión del tracto biliar, retención
urinaria e hipotensión.
Es muy variable el efecto de ciertos agentes
activos en los pacientes. El dolor visceral se diferencia de muchas
maneras del dolor en la piel, y es a menudo más difícil de
tratar.
Se sugieren en la literatura distintos tipos de
dolor asociado a enfermedad de las vísceras. Estos tipos comprenden
el dolor visceral verdadero o localizado, el dolor visceral
referido, el dolor parietal localizado y el dolor parietal
referido. La presente invención especialmente se refiere al
tratamiento del dolor visceral verdadero o localizado.
El dolor visceral verdadero a menudo se produce
al principio en la enfermedad y está caracterizado por un dolor
vago, difuso, sordo y ligero que es localizado pero puede tener
tendencia a radiar. Dicho dolor puede ir acompañado por una
sensación de malestar, y, cuando es severo, induce fuertes fenómenos
autonómicos tales como sudación, respuestas vasomotoras,
bradicardia, náusea y vómitos, y a veces una reacción de alarma.
Este dolor se siente habitualmente en la línea media y profundamente
en el cuerpo.
Hay una variedad de estados en los cuales puede
existir dolor visceral. Por ejemplo, el dolor de pancreatitis, el
dolor de parto, el dolor de cirugía abdominal asociada a íleo, el
dolor en el síndrome del intestino irritable y el dolor abdominal
en la dispepsia no ulcerosa o en la dismenorrea. Análogamente, el
dolor de hígado, el dolor de riñón, el dolor epigrástrico, el dolor
pleural, el cólico biliar doloroso y el dolor de apendicitis pueden
ser todos ellos considerados como dolor visceral. Es también
visceral el dolor o la presión subesternal del infarto de miocardio
inicial. Pueden ocasionar dolor visceral las enfermedades del
estómago, del duodeno o del colon. Y hay más.
Según una realización de la presente invención
se ha descubierto que es posible tratar eficazmente el dolor
visceral de moderado a severo administrando medicaciones analgésicas
que comprendan al opioide oxicodona o a sales farmacéuticamente
aceptables del mismo. Además, se ha descubierto que el dolor
visceral, y especialmente el dolor visceral agudo (es decir, no
crónico) puede ser eficazmente tratado administrando oxicodona a
razón de una dosificación que sea más baja que la correspondiente
dosificación de otros opioides como la morfina. En consecuencia, la
presente invención inter alia se refiere a un método para
tratar eficazmente el dolor visceral de moderado a severo
administrando oxicodona a razón de dosificaciones relativamente
bajas.
Según una realización de la presente invención
se ha descubierto que tratar el dolor visceral con una dosificación
específica de oxicodona es más eficaz que tratar el mismo dolor
visceral con una correspondiente dosificación más alta de morfina,
mientras que se observa casi el mismo efecto si se trata el dolor
cutáneo o muscular administrando correspondientes dosificaciones de
oxicodona o morfina. En otras palabras, según la presente invención
se ha descubierto que el dolor visceral, y especialmente el dolor
visceral agudo de moderado a severo, puede ser eficazmente tratado
administrando oxicodona a razón de dosificaciones relativamente
bajas, mientras que la "correspondiente dosificación" de
morfina sería menos eficaz para tratar el mismo dolor visceral.
Según la presente invención, la "correspondiente dosificación"
de morfina no significa la misma cantidad cuantitativa de morfina,
sino que se refiere a la habitual cantidad equipotente de morfina,
es decir, a la cantidad de morfina que habitualmente le proporciona
al paciente un similar alivio del dolor. La habitual relación de
pesos equipotentes de morfina a oxicodona para administración oral
es de aproximadamente 2:1 (la correspondiente relación molar es de
aproximadamente 1,8:1).
Según otra realización de la invención se aporta
el tratamiento selectivo del dolor visceral de moderado a severo en
un paciente, comprendiendo dicho tratamiento la administración de
oxicodona en una cantidad eficaz para proporcionar analgesia en el
paciente que tenga necesidad de ello. La presente invención por
primera vez permite realizar el tratamiento selectivo del dolor
visceral de moderado a severo, puesto que no era sabido antes de la
presente invención que este dolor específico puede ser tratado
eficazmente administrando oxicodona a razón de bajas
dosificaciones, mientras que otros opioides (como la morfina) son
menos eficaces a razón de dosificaciones que habrían sido
consideradas equipotentes por el experto en la materia. Según la
presente invención, los pacientes que padezcan exclusivamente de
dolor visceral agudo no serían o no seguirían siendo tratados con
los opioides que se usan comúnmente con esta finalidad (como la
morfina, la hidromorfona, la oximorfona, la codeína y la
hidrocodona), sino con oxicodona. En consecuencia, la presente
invención abre una nueva ventana terapéutica para el opioide
oxicodona.
Según otra realización de la invención se aporta
el tratamiento del dolor visceral de moderado a severo en un
paciente que ya esté siendo tratado con morfina o una sal de la
misma, comprendiendo dicho tratamiento los pasos de:
(a) discontinuar el tratamiento con morfina;
y
(b) administrar oxicodona o una sal de la misma
en una cantidad de menos de un 50% en peso de la morfina o sal de
la misma.
Según otra realización de la invención se aporta
el tratamiento del dolor visceral de moderado a severo en un
paciente que ya esté siendo tratado con hidromorfona, oximorfona,
codeína, hidrocodona o sales de las mismas, comprendiendo dicho
tratamiento los pasos de:
(a) discontinuar el tratamiento con
hidromorfona, oximorfona, codeína, hidrocodona o sales de las
mismas; y
(b) administrar oxicodona o una sal de la misma
en una cantidad inferior al peso equipotente de la hidromorfona, la
oximorfona, la codeína, la hidrocodona o las sales de las
mismas.
Una realización de la presente invención también
permite el tratamiento del dolor visceral agudo administrando
oxicodona a razón de una dosificación que sea lo suficientemente
baja como para reducir o evitar los efectos secundarios indeseados.
Esto significa que pueden alcanzarse niveles terapéuticos sin o con
menos efectos secundarios concurrentes tales como náusea, vómitos,
constipación y somnolencia, que pueden ir asociados a los altos
niveles de oxicodona en sangre.
El descubrimiento de que el dolor visceral puede
ser tratado eficazmente administrando bajas dosificaciones de
oxicodona permite el uso de formulaciones de liberación inmediata y
formulaciones de liberación sostenida. Puede preferirse según la
presente invención tratar el dolor visceral y especialmente el dolor
visceral agudo administrando formas posológicas con contenido de
oxicodona para administración una vez al día, dos veces al día,
tres veces al día o cuatro veces al día. Según la presente invención
puede ser especialmente preferido usar formulaciones de liberación
sostenida con contenido de oxicodona donde la dosificación no
sobrepase los 40 mg de oxicodona, preferiblemente no sobrepase los
30 mg de oxicodona, y aun más preferiblemente no sobrepase los 10
mg de oxicodona. Según la presente invención puede ser sumamente
preferido usar formulaciones de liberación sostenida con contenido
de oxicodona y preferiblemente formas posológicas para
administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día
o cuatro veces al día que comprendan aproximadamente 10 mg,
aproximadamente 9 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 7 mg,
aproximadamente 6 mg o aproximadamente 5 mg de oxicodona. También
se prefiere en ciertas realizaciones usar oxicodona o sales de la
misma en forma de una única entidad, como p. ej. oxicodona o sales
de la misma sin APAPs (APAPs = acetaminofenos) u otros agentes
activos.
La presente invención se refiere al tratamiento
del dolor visceral que incluye el dolor de pancreatitis, el dolor
de parto, el dolor de cirugía abdominal asociada a íleo, el dolor en
el síndrome del intestino irritable, el dolor abdominal en la
dispepsia no ulcerosa o en la dismenorrea, el dolor de hígado, el
dolor de riñón, el dolor epigástrico, el dolor pleural y el cólico
biliar doloroso y el dolor de apendicitis administrando
medicaciones analgésicas que comprendan la oxicodona en solitario o
en combinación con otros agentes activos y en especial con otros
analgésicos. Además, la presente invención se refiere al tratamiento
del dolor visceral resultante de enfermedades del estómago, del
duodeno o del colon, o de la enfermedad de Crohn, del dolor de la
vesícula biliar, del dolor menstrual severo y de ciertos estados
dolorosos postoperatorios. La presente invención también se refiere
al tratamiento del dolor visceral moderado, moderadamente severo y/o
severo.
La forma posológica a usar para tratar el dolor
visceral según la presente invención preferiblemente es una forma
posológica oral tal como una tableta o cápsula, pero podría también
ser un supositorio o cualquier otra forma posológica sólida o
líquida que pueda ser administrada oralmente, mediante implante,
parenteralmente, sublingualmente o rectalmente. Preferiblemente, la
formulación según la presente invención es una tableta o cápsula
oral o cualquier otra adecuada forma posológica unitaria oral.
Según la presente invención, el dolor visceral
puede ser tratado administrando oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma. La frase "sal
farmacéuticamente aceptable" incluye, aunque sin carácter
limitativo, a los miembros del grupo que consta de sales metálicas
tales como sal sódica, sal potásica, sal de cesio y sales
similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de
calcio, sal de magnesio y sales similares; sales de aminas
orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de
picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de
diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilenodiamina y sales similares;
sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, fosfato y sales similares; sales de ácidos orgánicos tales
como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato,
tartrato y sales similares; sulfonatos tales como metanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y sales
similares; sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato,
glutamato y sales similares.
Las formulaciones con contenido de oxicodona que
son adecuadas para tratar el dolor visceral según la presente
invención pueden ser formulaciones de liberación inmediata o
formulaciones de liberación sostenida. Puede preferirse usar
formulaciones de liberación sostenida para tratar el dolor visceral,
y puede ser especialmente ventajoso administrar formas posológicas
que comprendan oxicodona y sean para administración una vez al día,
dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.
En ciertas realizaciones tal forma posológica
oral incluye un material de liberación sostenida que es incorporado
a una matriz junto con la oxicodona o sal farmacéuticamente
aceptable de la misma para así obtener la liberación sostenida de
la oxicodona. El material de liberación sostenida puede ser
hidrofóbico o hidrofílico, según se desee. La forma posológica oral
puede ser preparada en forma de gránulos, esferoides,
multiparticulados de matriz, etc. que comprendan oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de liberación
sostenida, que puede ser comprimida en forma de tableta o
encapsulada. La forma posológica oral puede opcionalmente incluir
otros ingredientes farmacéuticamente aceptables (como p. ej.
diluyentes, aglutinantes, colorantes, lubricantes, etc.).
Una lista no limitativa de adecuados materiales
de liberación sostenida que pueden ser incluidos en una matriz de
liberación sostenida de una forma posológica que puede ser usada
para tratar el dolor visceral según la presente invención incluye a
los miembros del grupo que consta de materiales hidrofílicos y/o
hidrofóbicos tales como gomas, éteres de celulosa, resinas
acrílicas, materiales derivados de proteínas, ceras, goma laca, y
aceites tales como aceite de ricino hidrogenado y aceite vegetal
hidrogenado. Sin embargo puede usarse según la presente invención
cualquier material hidrofóbico o hidrofílico de liberación sostenida
farmacéuticamente aceptable que sea capaz de impartir la propiedad
de liberación sostenida de la oxicodona o sal farmacéuticamente
aceptable de la misma. Los polímeros de liberación sostenida
preferidos incluyen a los miembros del grupo que consta de
alquilcelulosas tales como etilcelulosa, polímeros y copolímeros de
ácido acrílico y metacrílico; y éteres de celulosa, y especialmente
hidroxialquilcelulosas (especialmente hidroxipropilmetilcelulosa) y
carboxialquilcelulosas. Los polímeros y copolímeros de ácido
acrílico y metacrílico preferidos incluyen a los miembros del grupo
que consta de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de
metilo, metacrilatos de etoxietilo, acrilato de etilo, metacrilato
de trimetilamonioetilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de
metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido
metacrílico), copolímero de alquilamina y ácido metacrílico,
poli(metacrilato de metilo), (anhídrido) de poli(ácido
metacrílico), polimetacrilato, poliacrilamida,
poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de
metacrilato de glicidilo.
Están descritas por ejemplo en los documentos WO
02/087512 y EP 0 576 643 formulaciones con contenido de oxicodona
que pueden ser usadas para tratar el dolor visceral según la
presente invención.
La EP 0 576 643 se refiere a una forma
posológica oral sólida de liberación controlada, comprendiendo la
forma posológica una cantidad terapéuticamente eficaz de oxicodona o
una sal de la misma en una matriz.
Las formas posológicas orales que se describen
en el documento EP 0 576 643 pueden ser especialmente adecuadas
para la presente invención. Las formas posológicas según la EP 0 576
643 incluyen formulaciones para administración "dos veces al
día". La forma posológica oral puede presentarse por ejemplo en
forma de gránulos, esferoides o pellets en una cápsula o en
cualquier otra forma sólida adecuada.
Según la presente invención puede ser preferido
que la forma posológica oral contenga entre 1 y 50 mg,
preferiblemente entre 1 y 15 mg, más preferiblemente entre 5 y 10 mg
y en especial poco más o menos 5 mg de oxicodona clorhidrato. Como
alternativa, la forma posológica puede contener las mismas
cantidades o cantidades equivalentes molares de otras sales de
oxicodona o de la base de oxicodona.
La matriz de la forma posológica a usar para
tratar el dolor visceral según la presente invención puede
preferiblemente ser una matriz de liberación controlada, a pesar de
que pueden usarse también matrices de liberación normal que tengan
un recubrimiento que controle la liberación del fármaco. Los
materiales adecuados para inclusión en una matriz de liberación
controlada comprenden a los miembros del grupo que consta de:
(a) Polímeros hidrofílicos tales como gomas,
éteres de celulosa, resinas acrílicas y materiales derivados de
proteínas. De estos polímeros son preferidos los éteres de celulosa,
y en especial las hidroxialquilcelulosas y las
carboxialquilcelulosas. La forma posológica puede contener entre un
1% y un 80% (en peso) de al menos un polímero hidrofílico o
hidrofóbico.
(b) Hidrocarburos sustituidos o insustituidos de
cadena larga (de C8-C50, y en especial de
C12-C40) digestibles, tales como ácidos grasos,
alcoholes grasos, ésteres glicerílicos de ácidos grasos, aceites
minerales y vegetales y ceras. Son preferidos los hidrocarburos que
tienen un punto de fusión de entre 25ºC y 90ºC. De éstos son
preferidos los materiales de hidrocarburos de cadena larga y los
alcoholes grasos (alifáticos). La forma posológica puede contener
hasta un 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga
digestible.
\newpage
(c) Polialquilenglicoles. La forma posológica
puede contener hasta un 60% (en peso) de al menos un
polialquilenglicol.
Una particular matriz adecuada comprende al
menos una hidroxialquilcelulosa hidrosoluble, al menos un alcohol
alifático de C12-C36, y preferiblemente de
C14-C22, y opcionalmente al menos un
polialquilenglicol.
La hidroxialquilcelulosa que es al menos una
puede preferiblemente ser una hidroxi(C1 a
C6)alquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y especialmente hidroxietilcelulosa. La
cantidad de la hidroxialquicelulosa que es al menos una en la forma
posológica oral vendrá determinada, inter alia, por la precisa
velocidad de liberación de oxicodona que se requiera.
Preferiblemente sin embargo, la forma posológica oral contiene
entre un 5% y un 25%, y especialmente entre un 6,25% y un 15% (en
peso) de la hidroxialquilcelulosa que es al menos una.
El alcohol alifático que es al menos uno puede
ser, por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol miristílico o alcohol
estearílico. En realizaciones particularmente preferidas, sin
embargo, el alcohol alifático que es al menos uno es alcohol
cetílico o alcohol cetoestearílico. La cantidad del alcohol
alifático que es al menos uno en una forma posológica oral vendrá
determinada por la precisa velocidad de liberación de oxicodona que
se requiera.
Según otra realización preferida, la composición
de liberación controlada puede comprender de aproximadamente un 5 a
aproximadamente un 25% de resina acrílica y de aproximadamente un 8
a aproximadamente un 40% en peso de alcohol alifático en peso de la
forma posológica total. Una resina acrílica particularmente
preferida comprende a la Eudragit® RS 30D, que es suministrada
comercialmente por la Rohm Pharma.
Además de los ingredientes anteriormente
mencionados, una matriz de liberación controlada puede también
contener adecuadas cantidades de otros materiales, como p. ej.
diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulación,
colorantes, saborizantes y deslizantes que son convencionales en el
arte farmacéutico.
Como alternativa a una matriz de liberación
controlada, la forma posológica a usar para tratar el dolor
visceral puede comprender una matriz de liberación normal que tenga
un recubrimiento que controle la liberación del fármaco. En
realizaciones particularmente preferidas de este aspecto de la
invención, la forma posológica puede comprender esferoides con
recubrimiento pelicular que contengan ingrediente activo y un agente
esferonizante no hidrosoluble. El vocablo "esferoide" es
conocido en el arte farmacéutico y significa un gránulo esférico
que tiene un diámetro de entre 0,5 mm y 2,5 mm, y en especial de
entre 0,5 mm y 2 mm. Los detalles relativos a los esferoides con
recubrimiento pelicular y a la fabricación de las formas posológicas
anteriormente mencionadas están también descritos en la EP 0 576
643, que queda incorporada a la presente por referencia.
Las formulaciones de liberación controlada con
contenido de oxicodona que pueden ser especialmente adecuadas para
tratar el dolor visceral según la presente invención pueden
comprender oxicodona clorhidrato, lactosa (secada por
pulverización), Povidona, Eudragit® RS 30 D (sólidos), Triacetina®,
alcohol estearílico, talco y estearato de magnesio.
Están descritas en el documento WO 02/087512
adicionales formulaciones de liberación sostenida que contienen
oxicodona y son adecuadas para tratar el dolor visceral según la
presente invención.
Según la presente invención, puede preferirse
usar una forma posológica que proporcione un efecto analgésico por
espacio de al menos aproximadamente 24 horas tras administración
oral en estado estacionario; y que la forma posológica proporcione
una relación media de C24/Cmáx de oxicodona de 0,6 a 1,0 tras
administración oral en estado estacionario a los pacientes. En
ciertas realizaciones de la invención, la forma posológica tras
administración a los pacientes puede proporcionar un T_{máx} medio
de oxicodona in vivo de aproximadamente 2 a aproximadamente
17 horas (como p. ej. de aproximadamente 2 a aproximadamente 8
horas) tras administración en estado estacionario de la forma
posológica. A los efectos de la presente invención, el vocablo
"medio", cuando se le usa para definir un valor
farmacocinético (como p. ej. el T_{máx}) representa la media
aritmética medida en una población de pacientes. En ciertas
realizaciones de la invención, el T_{máx} medio de oxicodona
in vivo puede ser de aproximadamente 6,5 horas a
aproximadamente 17 horas, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16
horas, de aproximadamente 10 a aproximadamente 16 horas, o de
aproximadamente 12 a aproximadamente 16 horas tras administración
en estado estacionario de la forma posológica. La expresión
"estado estacionario" significa que la cantidad del fármaco
que llega al sistema es aproximadamente igual a la cantidad del
fármaco que sale del sistema. Así, en "estado estacionario",
el cuerpo del paciente elimina la droga aproximadamente a la misma
velocidad a la que la droga pasa a estar disponible para el sistema
del paciente mediante absorción en la corriente sanguínea.
En ciertas realizaciones la forma posológica
oral de liberación sostenida que puede ser usada para tratar el
dolor visceral según la presente invención comprende una matriz que
incluye un material de liberación sostenida y oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma. En ciertas realizaciones,
la matriz es comprimida en forma de una tableta y puede ser
opcionalmente recubierta con un recubrimiento que además del
material de liberación sostenida de la matriz pueda controlar la
liberación de la oxicodona o la sal farmacéuticamente aceptable de
la misma desde la formulación, para que así se mantengan dentro del
margen terapéutico a lo largo de un prolongado periodo de tiempo
los niveles de ingrediente activo en sangre. En ciertas
realizaciones alternativas, la matriz puede ser encapsulada.
En ciertas realizaciones la forma posológica
oral de liberación sostenida a usar según la presente invención
puede ser una forma posológica osmótica que comprenda un núcleo de
una sola capa o de dos capas que comprenda oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma; un polímero expansible; una
membrana semipermeable que rodee al núcleo; y un pasaje dispuesto
en la membrana semipermeable para la liberación sostenida de la
oxicodona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para que
al ser dicha forma posológica administrada a los pacientes se
mantengan dentro del margen terapéutico por espacio de un prolongado
periodo de tiempo los niveles de ingrediente activo en sangre.
En ciertas realizaciones la forma posológica
oral de liberación sostenida a usar según la presente invención
comprende un núcleo en sustancia homogéneo que comprende oxicodona o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un polímero
expansible; una membrana semipermeable que rodea al núcleo; y un
pasaje dispuesto en la membrana semipermeable para la liberación
sostenida de la oxicodona o la sal farmacéuticamente aceptable de
la misma, para que al ser dicha forma posológica administrada a los
pacientes se mantengan dentro del margen terapéutico a lo largo de
un prolongado periodo de tiempo los niveles de ingrediente activo en
sangre.
Está descrita en la EP 1 449 531 otra forma
posológica analgésica oral de liberación sostenida que puede ser
adecuada para el uso según la presente invención. Dicha forma
posológica comprende una combinación de un material extrusionado
farmacéutico en forma de multiparticulados que incluyen de 5 mg a
400 mg de oxicodona o una sal de la misma dispersados en una
matriz. La EP 1 449 531 también se refiere en parte a nuevas formas
posológicas orales de liberación sostenida hechas por extrusión en
estado de fusión que comprenden un material hidrofóbico
farmacéuticamente aceptable, un retardante seleccionado de entre los
miembros del grupo que consta de ceras, alcoholes grasos y ácidos
grasos, y un fármaco. El material extrusionado puede ser dividido en
dosis unitarias del analgésico opioide. Las dosis unitarias de
multiparticulados pueden ser entonces incorporadas a una
formulación posológica farmacéutica sólida, p. ej. mediante
compresión o conformación en forma de tabletas, poniendo la
cantidad necesaria dentro de una cápsula de gelatina, o bien dándole
al producto extrusionado la forma de un supositorio.
Están descritas en los documentos que se indican
a continuación adicionales matrices de liberación controlada o
formas posológicas de liberación controlada que pueden ser adecuadas
según la presente invención:
La EP 0 548 448 se refiere a una forma
posológica sólida y estabilizada de liberación controlada que tiene
un recubrimiento derivado de una dispersión acuosa de etilcelulosa y
es obtenida recubriendo un sustrato que incluye un agente
terapéuticamente activo con una dispersión acuosa de etilcelulosa y
curando luego el sustrato recubierto a una temperatura y una
humedad relativa elevadas hasta un nivel adecuado por encima de las
condiciones ambientes hasta que la forma posológica recubierta
alcanza un estabilizado perfil de disolución que prácticamente no
se ve afectado por la exposición a condiciones de almacenamiento a
elevada temperatura y/o elevada humedad relativa.
La EP 0 531 611 se refiere a una forma
posológica de liberación controlada que tiene una matriz de alginato
sódico y una sal de calcio. Cuando la composición es para
administrar rectalmente, la matriz se combina con un agente
terapéuticamente activo y una adecuada base de supositorio. Cuando
la composición es para administrar oralmente, la matriz incluye
adicionalmente un alcohol alifático superior.
La EP 0 553 392, la EP 0 630 646 y la EP 0 636
366 se refieren a formas posológicas de liberación controlada que
tienen ciertos recubrimientos. La EP 0 647 448 y la EP 0 698 389
también se refieren a formulaciones opioides administrables
oralmente que proporcionan una liberación controlada o sostenida del
agente activo.
Se dan a conocer en las Patentes U.S. Núms.
5.478.577, 5.672.360, 5.958.459, 6.103.261, 6.143.322, 5.965.161,
5.958.452 y 5.968.551 formulaciones opioides de liberación sostenida
para administración una vez al día.
Además hay también preparaciones orales con
contenido de oxicodona que están disponibles comercialmente y
pueden ser usadas para tratar el dolor visceral según la presente
invención. Estas preparaciones con contenido de oxicodona que están
disponibles comercialmente incluyen la Oxynorm® (preparación de
liberación inmediata) y la OxyContin®. El producto llamado
OxyContin es un analgésico de liberación controlada que es
suministrado comercialmente por la Purdue Pharma L.P. El OxyContin®
está disponible en concentraciones de dosificación de 10 mg, 20 mg,
40 mg y 80 mg. El OxyContin es también suministrado comercialmente
en el R.U. por la Napp Pharmaceuticals en una concentración de
dosificación de 5 mg. Según la presente invención pueden ser
preferidas las preparaciones de baja dosificación. Pueden ser
especialmente preferidas las formas posológicas que tienen una
matriz tipo OxyContin® y comprenden aproximadamente 5 mg de
oxicodona clorhidrato.
Puede preferirse según la presente solicitud de
patente aportar una forma posológica que comprenda una combinación
de agonista opioide y antagonista opioide a fin de reducir o impedir
el potencial de abuso. Adecuadas formas posológicas que comprenden
combinaciones de agonista opioide y antagonista opioide están
descritas, por ejemplo, en los documentos WO 99/32119, WO 99/32120,
WO 01/58447, WO 03/013479 y WO 03/013476.
Se hace a continuación referencia a distintos
aspectos de la presente invención.
Debe entenderse que a los efectos de la presente
invención las expresiones que se indican a continuación tienen los
significados siguientes:
A efectos de la presente invención, la expresión
"dolor visceral" queda definida como una expresión que se
refiere al dolor dentro de las vísceras del cuerpo humano, y
especialmente al dolor de los órganos internos.
A efectos de la presente invención, la expresión
"dolor visceral agudo" queda definida como una expresión que
se refiere al dolor visceral que no es crónico.
A efectos de la presente invención, la expresión
"eficaz" en conexión con el efecto analgésico queda definida
como una satisfactoria reducción o eliminación del dolor, junto con
el proceso de un nivel tolerable de efectos secundarios según
determinación efectuada por el paciente humano.
A efectos de la presente invención, la expresión
"tratar selectivamente" queda definida como una expresión que
se refiere al uso selectivo de oxicodona para tratar eficazmente un
dolor específico, y concretamente un dolor visceral agudo. El
tratamiento del dolor visceral p. ej. con morfina también conduciría
a la obtención de cierto efecto analgésico, pero no se consideraría
"selectivo" puesto que tal efecto analgésico sería muy
inferior en comparación con la oxicodona y también se observaría
para otro dolor. En otras palabras, para el tratamiento del dolor
visceral con morfina no se observaría efecto selectivo alguno.
La presente invención incluye los aspectos
siguientes:
Según un aspecto de la presente invención, se
aporta un método que es para tratar eficazmente el dolor visceral y
comprende el paso de administrar oxicodona a razón de una
dosificación que sea lo suficientemente baja como para reducir o
evitar los efectos secundarios indeseados.
Según otro aspecto de la presente invención, se
aporta un método que es para tratar eficazmente el dolor visceral y
comprende el paso de administrar una forma posológica con contenido
de oxicodona, donde la forma posológica proporciona una liberación
inmediata o una liberación sostenida de la oxicodona.
Según otro aspecto de la presente invención, se
aporta un método que es para tratar eficazmente el dolor visceral y
comprende el paso de administrar oxicodona a razón de una
dosificación que proporcione un efecto mucho mejor que el de la
dosificación oralmente equipotente de morfina o de otro opioide,
donde la equipotencia se refiere al tratamiento del dolor cutáneo y
muscular.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se aporta un método para tratar selectivamente el
dolor visceral agudo en un paciente, comprendiendo el método el
paso de administrar oralmente oxicodona en una cantidad eficaz para
proporcionar analgesia en un paciente que tenga necesidad de
ello.
Según otra realización de la invención se aporta
un método para tratar el dolor visceral de moderado a severo en un
paciente que ya esté siendo tratado oralmente con morfina o una sal
de la misma, comprendiendo el método los pasos de:
(a) discontinuar el tratamiento oral con
morfina; y
(b) administrar oralmente oxicodona o una sal de
la misma en una cantidad de menos de un 50% en peso de la morfina o
sal de la misma. Puede preferirse administrar oralmente oxicodona o
una sal de la misma en una cantidad de menos de un 45% en peso,
preferiblemente de menos de un 40% en peso, más preferiblemente de
menos de un 35% en peso, aun más preferiblemente de menos de un 30%
en peso, y con la máxima preferencia de un 25% en peso de la
morfina o sal de la misma.
Además, la presente invención incluye los
aspectos siguientes:
Un método para tratar el dolor visceral agudo
administrando oxicodona a razón de una dosificación que es inferior
a la correspondiente dosificación de morfina que se requiere para
proporcionar el mismo efecto terapéutico.
Un método para tratar el dolor visceral
administrando oxicodona a razón de una dosificación que es inferior
a la correspondiente dosificación de morfina que se requiere para
tratar con igual eficacia el mismo dolor visceral.
Un método para tratar eficazmente el dolor
visceral administrando oralmente oxicodona a razón de una
dosificación que es inferior a la dosificación equipotente de
morfina oral, donde la equipotencia se refiere al tratamiento del
dolor cutáneo y muscular. La relación en peso de la susodicha
dosificación de oxicodona a la susodicha dosificación de morfina es
preferiblemente de menos de 1:2, más preferiblemente de menos de
1:2,5, aun más preferiblemente de menos 1:3, y con la máxima
preferencia, de menos de 1:4.
Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para
tratar el dolor visceral.
Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, donde la oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es usada para la
fabricación de un medicamento para tratar el dolor visceral
agudo.
Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, donde la oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es usada para la
fabricación de un medicamento para tratar selectivamente el dolor
visceral.
Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, donde el medicamento es una forma posológica
oral que contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma.
Uso de una forma posológica oral de liberación
controlada para la fabricación de un medicamento para controlar el
dolor visceral en pacientes humanos, comprendiendo la forma
posológica oral de liberación controlada:
a) de 5 mg a 80 mg de oxicodona o una sal de la
misma;
b) una cantidad eficaz de una matriz de resina
acrílica de liberación controlada, siendo dicha matriz de resina
acrílica seleccionada de forma tal que la formulación aporta
características de disolución in vitro considerablemente
independientes del pH;
c) un diluyente farmacéutico.
Según la presente invención, la expresión
"considerablemente independiente del pH" significa que la
diferencia, en cualquier punto en el tiempo, entre la cantidad de
oxicodona liberada a un pH de 1,2 y la cantidad liberada a un pH de
7,5 (según medición efectuada in vitro usando el Método de la
Cesta de la USP (USP = Farmacopea Estadounidense) a 100 rpm en 900
ml de tampón acuoso) es de un 15%, y preferiblemente de un 10% (en
peso sobre la base de la cantidad total de oxicodona o sal de la
misma en la forma posológica) o menos.
Uso de una formulación posológica oral de
liberación controlada para la fabricación de un medicamento para
controlar el dolor visceral en pacientes humanos, comprendiendo la
formulación posológica oral de liberación controlada:
a) aproximadamente 5 mg de oxicodona o una sal
de la misma;
b) una cantidad eficaz de una matriz de resina
acrílica de liberación controlada, siendo dicha matriz de resina
acrílica seleccionada de forma tal que la formulación aporta
características de disolución in vitro considerablemente
independientes del pH; y
c) un diluyente farmacéutico.
Se describen adicionales aspectos en las
reivindicaciones.
Según otro aspecto de la invención se aporta un
método para tratar el dolor visceral de moderado a severo en un
paciente, comprendiendo el método el paso de administrar
repetidamente 5 mg de oxicodona de liberación sostenida dos veces
al día, tres veces al día, o cuatro veces al día.
Según otro aspecto de la invención se aporta un
método para tratar el dolor visceral de moderado a severo en un
paciente, comprendiendo el método el paso de administrar
repetidamente 10 mg de oxicodona de liberación sostenida una vez al
día.
Debe entenderse que los siguientes aspectos de
la presente invención pueden ser realizaciones específicas o
preferidas de los precedentes aspectos de la presente invención:
Según la presente invención puede preferirse que
el medicamento con contenido de oxicodona esté en forma de una
forma posológica oral sólida tal como una tableta o cápsula.
Según la presente invención puede preferirse que
la forma posológica oral con contenido de oxicodona proporcione una
liberación inmediata de la oxicodona.
Según la presente invención puede preferirse que
la forma posológica oral con contenido de oxicodona proporcione una
liberación sostenida de la oxicodona.
Según la presente invención puede preferirse que
la forma posológica de liberación sostenida con contenido de
oxicodona sea administrada oralmente a razón de una vez al día o dos
veces al día.
Según la presente invención puede preferirse que
el medicamento con contenido de oxicodona comprenda oxicodona en
una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg,
preferiblemente de entre 1 y 15 mg, más preferiblemente de entre 5
y 10 mg y en especial de aproximadamente 5 mg o una cantidad
equivalente de sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Si el
medicamento con contenido de oxicodona está en forma de una forma
posológica de liberación sostenida que deba ser administrada a
razón de una vez al día o de dos veces al día, la cantidad de
oxicodona en algunos casos puede ser más alta y puede estar situada
dentro de la gama de valores que va desde aproximadamente 5 mg
hasta aproximadamente 160 mg, pero preferiblemente no será de más de
40 mg, más preferiblemente no será de más de 20 mg, y con la máxima
preferencia no será de más de 10 mg.
Según otro aspecto de la invención se aporta un
método para tratar el dolor visceral de moderado a severo en un
paciente, comprendiendo el método los pasos de:
(a) administrarle a un paciente humano una dosis
unitaria que contenga oxicodona o una sal de la misma en una
cantidad de 5 mg;
(b) supervisar los parámetros farmacodinámicos
provocados por dicha dosis unitaria en dicho paciente humano y
determinar si dichos parámetros farmacodinámicos son apropiados para
el continuado tratamiento de dicho paciente en régimen de
repetición;
(c) valorar al paciente ajustando la dosis de
oxicodona o sal de la misma administrada al paciente administrando
una dosis unitaria de oxicodona o sal de la misma con una distinta
cantidad de oxicodona o sal de la misma si se determina que dichos
parámetros farmacodinámicos no son satisfactorios, o manteniendo la
dosis de oxicodona o sal de la misma en dicha dosis unitaria al
nivel de una cantidad administrada anteriormente si se considera
que dichos parámetros farmacodinámicos son apropiados;
(d) continuar el paso (c) de valoración
ajustando la dosis de oxicodona o sal de la misma hasta que se
alcancen en dicho paciente unos apropiados parámetros
farmacodinámicos en estado estacionario; y
(e) continuar con la administración de la dosis
de oxicodona o sal de la misma hasta quedar concluido el
tratamiento. Puede preferirse que el paciente sea valorado con una
dosis unitaria que contenga oxicodona o una sal de la misma en una
cantidad de 5 mg a 10 mg.
Según otras realizaciones de la presente
invención, el medicamento con contenido de oxicodona puede
comprender otro agente activo, y preferiblemente otro agente
analgésico opioide o no opioide. Se han descrito aquí anteriormente
las combinaciones preferidas de oxicodona y otros agentes
activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo expuesto anteriormente queda también
sustentado por la evidencia experimental a la que se alude a
continuación.
Los estudios experimentales a los que se alude a
continuación están basados en una comparación de distintos fármacos
en voluntarios sanos aplicando dolor experimental, puesto que los
estudios clínicos proporcionan una información insuficiente, debido
en parte a la gran diferencia que existe entre los pacientes y
debido en parte al hecho de que la mayoría de enfermedades producen
muchos síntomas distintos del dolor, lo cual afecta a la valoración
de la eficacia analgésica. El dolor experimental puede ser
administrado bajo condiciones controladas en voluntarios sanos, con
lo cual puede evitarse este sesgo. Sin embargo son necesarios varios
estímulos experimentales para simular la compleja situación
clínica. Es también necesario usar distintos opioides para obtener
un conocimiento lo suficientemente diferenciado acerca del dolor
profundo en distintos mecanismos del dolor, y una evaluación del
espectro de acciones clínicas de los opioides. Para poner a prueba
la eficacia de distintos opioides para tratar el dolor visceral se
aplicó una batería de ensayos normalizados de estímulos cutáneos,
musculares y viscerales. Se tomaron muestras de sangre para la
determinación de la concentración de opioide en plasma.
En los últimos años han sido desarrollados
métodos mediante los cuales pueden administrarse de manera
reproducible estímulos profundos y viscerales. Estos métodos
permiten la activación del sistema del dolor con distintos
estímulos, con la posibilidad de activar varios tipos de rutas
nerviosas en el mismo experimento. En el experimento que aquí se
describe se ha comparado la eficacia de distintos opioides en
distintos tipos de estímulos de la piel, de los músculos y del
intestino en voluntarios sanos. El dolor cutáneo y muscular fue
administrado mediante presión, corriente y temperatura (solamente en
la piel). La estimulación de los órganos internos fue también
producida mediante presión por medio de un balón situado en el fondo
del esófago. El balón puede ser distendido y puede producir
estímulos mecánicos que producen una sensación como de
molestia/ligero dolor. Además pueden administrarse estímulos de
frío y calor haciendo pasar por el balón agua a distintas
temperaturas.
\vskip1.000000\baselineskip
La finalidad del presente estudio era la de
comparar la eficacia de dos distintos opioides en distintos modelos
de dolor experimentales, donde el dolor inducido es muy similar al
dolor clínico. El dolor experimental inducido debe por consiguiente
activar distintas rutas de dolor visceral/profundo periférico en
varios órganos bajo condiciones controladas. Durante el experimento
la intensidad del dolor fue medida consecutivamente como resultado
de un estímulo de dolor perfectamente definido, pero el efecto
analgésico del opioide administrado oralmente está constituido
según el gráfico siguiente:
\newpage
Eficacia clínica prevista de un opioide
administrado oralmente *
* Basado en análisis en plasma de los opioides y
en el conocimiento de su distribución entre el plasma y el CNS (CNS
= sistema nervioso central).
\vskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los experimentos fue realizado en
voluntarios sanos e incluye 24 individuos de entre 18 y 65 años de
edad, con una relación de varones/hembras de 1:1, sin previas
enfermedades crónicas o recurrentes que ocasionen dolor. Los
sujetos han sido también sometidos a un examen físico y han sido
cribados con respecto a cualesquiera enfermedades con pruebas de
orina (varillas de inmersión para proteína y azúcar) y con pruebas
de sangre (hemoglobina, proteína C-reactiva,
plaquetas, leucocitos, creatinina, aspartato aminotransferasa,
fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina) antes de ser incluidos en
el estudio. La duración de cada uno de los subexperimentos será
como máximo de 2 horas. Los sujetos fueron incluidos tres veces, con
un mínimo de una semana entre cada experimento.
En la serie de experimentos se comparó la
morfina con la oxicodona. Además, ambos fármacos han sido
comparados con un placebo. Las sustancias farmacológicas fueron
sometidas a ensayo usando modelos de dolor experimental que
incluían la estimulación de dolor cutáneo, intramuscular y visceral
en sujetos sanos.
Los experimentos fueron llevados a cabo según un
diseño cruzado con control de placebo, doble ciego equilibrado
(secuencia de opioides) y aleatorizado en bloques (tres bloques) con
tres brazos (opioides y placebo) y control terapéutico abierto. El
cegamiento para los pacientes y para quienes administraban el
tratamiento se hizo vertiendo la medicina junto con zumo de uva
(asegurando el cegamiento del placebo) según el patrón
siguiente.
Han sido llevados a cabo varios experimentos
independientes donde el placebo y los 2 opioides fueron sometidos a
ensayo en los modelos de dolor experimental. Ha sido llevado a cabo
de antemano un ensayo en el cual los sujetos han probado los
distintos estímulos de dolor y han aprendido a puntuarlos en las
escalas que se usaron (intensidad y extensión referida del dolor).
Se dan estímulos de dolor antes del tratamiento y durante el mismo
(en el punto en el tiempo en el que es de esperar que se produzca el
máximo efecto del fármaco). El modelo fue primeramente sometido a
ensayo con estímulos cutáneos, musculares y esofágicos. Estímulos
con pruebas cutáneas, musculares y viscerales fueron aplicados a las
distintas intensidades sometidas a ensayo para el experimento y
tras haber transcurrido 30, 60 y 90 minutos.
El efecto de los opioides en los estímulos
mecánicos fue estudiado estimulando la piel y el músculo con un
algómetro de presión (algómetro Somedia) y estimulando el esófago
con un balón, donde puede calcularse el área de la sección
transversal (planimetría de impedancia). La sensación para las
estimulaciones eléctricas fue estudiada en la piel y en los
músculos del antebrazo ("estímulos individuales y repetidos").
Se aseguró de esta manera que se estudien tanto el puro dolor
periférico como los mecanismos centrales ("estímulos
repetidos"). El efecto de los estímulos térmicos fue medido en
la piel del antebrazo (termoensayo Somedic) y en esófago mediante
agua caliente y fría con la que se perfundía el balón. Se produjo
una curva de estímulo-respuesta para todos los
tipos de estímulos. La intensidad del dolor fue puntuada sobre una
escala analógica visual (VAS) de 0 (ausencia de dolor) a 10
(intolerable), dentro de lo cual quedan incluidos los estímulos no
dolorosos (de 0 a 4,9 en la escala) y dolorosos (de 5 a 10 en
escala). Se dan estímulos con una intensidad de 1, 3, 5 = umbral de
detección de dolor y 7 = dolor moderado.
Muestras de sangre de 10 ml para la evaluación
de la concentración en plasma para los opioides fueron tomadas de
un catéter Venflon periférico para la dosificación de opioide
(prueba testigo) y al haber transcurrido 30, 45, 60, 90 y 120
minutos tras la dosificación. Se toma por consiguiente un total de
240 ml de sangre a lo largo de todo el experimento (4 semanas).
Solución oral de morfina DAK de 2 mg/ml; dosis
de 30 mg
Solución oral de Oxynorm de 1 mg/ml; dosis: 15
mg
Se supuso que la relación equipotente de morfina
a oxicodona es de aproximadamente 2:1 en peso.
El umbral de dolor fue determinado para los
distintos estímulos antes del experimento y al haber transcurrido
30 min. (efecto inicial previsto), 60 y 90 minutos (efecto máximo
previsto). Los estímulos fueron producidos a distintas intensidades
para la estimulación en la piel, en los músculos y en el esófago.
Los datos fueron almacenados electrónicamente e introducidos en
CRFs. El efecto analgésico antes del experimento y durante el mismo
fue determinado mediante análisis de variancia bilateral con los
factores 1) ya sea placebo frente a morfina o bien morfina frente a
oxicodona y 2) intensidad del estímulo de dolor y la variable
dependiente "puntuación de dolor". El efecto en la calidad del
dolor fue estudiado mediante la versión danesa del "Cuestionario
McGill del Dolor", que fue rellenado al registrarse el dolor
máximo.
Se contó como punto final primario el efecto en
el umbral de dolor a los 90 minutos. Los otros datos (el efecto en
otras intensidades de dolor, el cambio de las palabras
cualitativamente descriptivas, el cambio en la zona de dolor
indicada) fueron considerados como variables descriptivas
secundarias. Así, las mediciones en plasma debían ser consideradas
como puntos finales secundarios usados en la fase descriptiva para
sustentar el efecto en los datos de dolor.
En la piel ambos opioides, es decir la morfina y
la oxicodona, fueron mucho más analgésicos que el placebo y no hubo
mucha diferencia entre la morfina y la oxicodona para todas las
modalidades sometidas a ensayo (véase la figura 1). Obsérvese
también que en este estudio quedó confirmado que la relación de
potencia de 2:1 (oxicodona:morfina) era "equipotente" para el
dolor cutáneo.
En el músculo los opioides de nuevo fueron mucho
más analgésicos que el placebo y no hubo mucha diferencia entre la
morfina y la oxicodona para todas las modalidades sometidas a ensayo
(véase la figura 1). Obsérvese también que en este estudio quedó
confirmado que la relación de potencia de 2:1 (oxicodona:morfina)
era "equipotente" para el dolor muscular.
En las vísceras (aquí en el esófago) se observó
para la oxicodona frente a la estimulación mecánica (mediante
distensión del balón) un efecto analgésico mucho mejor en
comparación con el de la morfina y el del placebo (véase la figura
2). La morfina, sin embargo, también produjo cierto efecto
analgésico (en comparación con el placebo).
También hubo una analgesia considerablemente
mayor producida por la oxicodona contra la estimulación del dolor
mediante calor (mediante agua caliente introducida en el balón) en
comparación con la morfina y con el placebo (véase la figura 2). La
morfina, sin embargo, también produjo cierto efecto analgésico (en
comparación con el placebo).
Los resultados expuestos anteriormente confirman
claramente que el dolor visceral y en especial el dolor visceral
agudo puede ser eficaz y selectivamente tratado administrando
oxicodona a razón de una dosificación que es más baja que la
correspondiente dosificación, es decir la dosificación equipotente,
de otros opioides tales como la morfina.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet WO 02087512 A [0022] [0034]
- \bullet US 5958459 A [0041]
- \bullet EP 0576643 A [0022] [0023] [0024] [0024] [0032]
- \bullet US 6103261 A [0041]
- \bullet EP 1449531 A [0039] [0039]
- \bullet US 6143322 A [0041]
- \bullet EP 0548448 A [0040]
- \bullet US 5965161 A [0041]
- \bullet EP 0531611 A [0040]
- \bullet US 5958452 A [0041]
- \bullet EP 0553392 A [0040]
- \bullet US 5968551 A [0041]
- \bullet EP 0630646 A [0040]
- \bullet WO 9932119 A [0043]
- \bullet EP 0636366 A [0040]
- \bullet WO 9932120 A [0043]
- \bullet EP 0647448 A [0040]
- \bullet WO 0158447 A [0043]
- \bullet EP 0698389 A [0040]
- \bullet WO 03013479 A [0043]
- \bullet US 5478577 A [0041]
- \bullet WO 03013476 A [0043]
\bullet US 5672360 A [0041].
Claims (20)
1. Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para
tratar el dolor visceral.
2. Uso según la reivindicación 1, donde se usa
oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
fabricación de un medicamento para tratar el dolor visceral
agudo.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 o 2, donde se usa oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar
selectivamente el dolor visceral.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el medicamento es una forma posológica oral que
contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el dolor visceral es dolor de pancreatitis,
dolor de parto, dolor de cirugía abdominal asociada a íleo, dolor en
el síndrome del intestino irritable, dolor abdominal en la
dispepsia no ulcerosa o en la dismenorrea, dolor de hígado, dolor de
riñón, dolor epigástrico, dolor pleural, cólico biliar doloroso o
dolor de apendicitis.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el dolor visceral resulta de enfermedades del
estómago, del duodeno o del colon, de la enfermedad de Crohn, del
dolor de la vesícula biliar, del dolor menstrual severo o de los
correspondientes estados de dolor postoperatorio.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el medicamento es una forma posológica que está
destinada a ser administrada una vez al día, dos veces al día, tres
veces al día o cuatro veces al día y contiene oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el medicamento es una forma posológica que se
administra una vez al día y contiene oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de
aproximadamente 10 mg.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el medicamento es una forma posológica que se
administra dos veces al día y contiene oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de
aproximadamente 5 mg.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el medicamento es una forma posológica que se
administra tres veces al día y contiene oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de
aproximadamente 5 mg.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el medicamento es una forma posológica que se
administra cuatro veces al día y contiene oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de
aproximadamente 5 mg.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el medicamento es una forma posológica de
liberación sostenida que contiene no más de 40 mg de oxicodona o una
sal farmacéuticamente de la misma, preferiblemente no más de 30 mg
de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
aun más preferiblemente no más de 10 mg de oxicodona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el medicamento es una formulación de una única
entidad.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el medicamento es una forma posológica oral que
contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
a razón de una dosificación que es más baja que la correspondiente
dosificación de morfina que se requiere para producir el mismo
efecto terapéutico.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde el medicamento es una forma posológica oral que
contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente de la misma a razón
de una dosificación que produce un efecto mucho mejor que el de la
dosificación oralmente equipotente de morfina, donde la equipotencia
se refiere al tratamiento del dolor cutáneo y muscular.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde la oxicodona o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma es administrada oralmente a razón de una
dosificación que es más baja que la dosificación equipotente de
morfina oral, donde la equipotencia se refiere al tratamiento del
dolor cutáneo y muscular.
17. Uso según la reivindicación 16, donde la
relación de la dosificación de oxicodona a la dosificación de
morfina es de menos de 1:2, preferiblemente de menos de 1:2,5, más
preferiblemente de menos de 1:3, y con la máxima preferencia de
menos de 1:4.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, donde el medicamento es una forma posológica oral de
liberación controlada para controlar el dolor visceral en pacientes
humanos, comprendiendo la forma posológica:
a) de 5 mg a 80 mg de oxicodona o una sal de la
misma;
b) una cantidad eficaz de una matriz de resina
acrílica de liberación controlada, siendo dicha matriz de resina
acrílica seleccionada de forma tal que la formulación presenta
características de disolución in vitro considerablemente
independientes del pH;
c) un diluyente farmacéutico.
19. Uso de oxicodona o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para
tratar el dolor visceral en un paciente que ya esté siendo tratado
oralmente con morfina o una sal de la misma, donde la oxicodona o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es administrada
oralmente en una cantidad de menos de un 50% en peso de la morfina
o sal de la misma tras haber sido discontinuado el tratamiento oral
con morfina.
20. Uso según la reivindicación 19, donde la
oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es
administrada oralmente en una cantidad de menos de un 45% en peso de
la morfina o sal de la misma, preferiblemente de menos de un 40% en
peso, más preferiblemente de menos de un 35% en peso, aun más
preferiblemente de menos de un 30% en peso, y con la máxima
preferencia de un 25% en peso de la morfina o sal de la misma.
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