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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von viszeralem Schmerz.
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Es
besteht ein anhaltender Bedarf an schmerzstillender Medikation,
die zur wirksamen Behandlung von viszeralem Schmerz und besonders
von akutem viszeralem Schmerz geeignet ist. Tief empfundener Schmerz
von den inneren Organen ist ein häufiger Grund für Arztbesuche
und langfristige Krankschreibungen in der westlichen Welt. Die Gründe für viszeralen
Schmerz sind sowohl in organischen als auch in funktionalen Krankheiten
zu suchen, gemeinsam ist jedoch eine komplexe Aktivierung des Nervensystems.
In vielen Fällen bleibt
der viszerale Schmerz bestehen, obwohl der ursprüngliche Grund hierfür ganz oder
teilweise eliminiert wurde. In vielen Fällen wird zur Zeit Morphin
zur Behandlung von moderaten bis starken viszeralen Schmerzen verwendet.
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Es
besteht auch ein anhaltender Bedarf an schmerzstillenden Medikationen,
die in der Lage sind, eine hochwirksame Schmerzbehandlung zu bieten,
während
die Möglichkeit
des Auftretens von unerwünschten Wirkungen
reduziert wird. Es ist daher sehr wünschenswert über schmerzstillende
Therapien zu verfügen,
die eine hoch effiziente Schmerzbehandlung bei geringer Dosierung
bieten, um unerwünschte
Wirkungen und insbesondere Nebenwirkungen, die bei höherer Dosierung
oder für
bestimmte spezielle Schmerzmittel beobachtet wurden, zu vermeiden
oder zumindest zu reduzieren.
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Obwohl
Opioide mit zunehmender Häufigkeit
verschrieben werden, ist das Wissen über ihre Wirkung in Bezug auf
viszeralen Schmerz sehr begrenzt. Es ist jedoch bekannt, dass zusätzlich zu
den schmerzstillenden Wirkungen Morphin mehrere unerwünschte Wirkungen
verursachen kann, einschließlich
z. B. Atemnot, Übelkeit,
Erbrechen, Schwindel, Geisteseintrübung, Dysphorie, Juckreiz,
Verstopfung, erhöhter
Gallenwegsdruck, Urinretention und Hypotonie.
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Die
Wirkung bestimmter Wirkstoffe auf Patienten ist höchst unterschiedlich.
Der viszerale Schmerz unterscheidet sich in vielerlei Hinsicht von
dem Schmerz in der Haut und ist häufig viel schwieriger zu behandeln.
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In
der Literatur wurden verschiedene Arten von Schmerz vorgeschlagen,
die mit Krankheiten der inneren Organe zusammenhängen. Diese Arten umfassen
echten oder örtlich
begrenzten viszeralen Schmerz, übertragenen
viszeralen Schmerz, örtlich
begrenzten parietalen Schmerz und übertragenen parietalen Schmerz.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Behandlung
von echtem oder örtlich begrenztem
viszeralen Schmerz.
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Echter
viszeraler Schmerz tritt häufig
in einem frühen
Stadium der Erkrankung ein und ist durch unbestimmte, diffuse, dumpfe,
schmerzende Beschwerden charakterisiert, die örtlich begrenzt sind aber die
Tendenz zur Ausstrahlung haben. Er kann durch ein Gefühl von Unwohlsein
begleitet sein und in schweren Fällen starke
autonome Phänomene
auslösen
wie Schwitzen, vasomotorische Reaktionen, verlangsamter Herzschlag, Übelkeit
und Erbrechen und manchmal eine Alarmreaktion. Er wird normalerweise
entlang der Mittellinie und in der Tiefe des Körpers gefühlt.
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Es
gibt eine Vielzahl von Umständen
bei denen viszeraler Schmerz auftreten kann. Zum Beispiel Pankreatitisschmerz,
Wehen, Schmerz durch Bauchchirurgie in Zusammen hang mit Darmverschluss,
Schmerz durch das Reizdarmsyndrom, Bauchschmerz durch geschwürlose Dyspepsie
oder durch Dysmenorrhoe. Gleichermaßen kann Leberschmerz, Nierenschmerz,
epigastrischer Schmerz, Pleuraschmerz, schmerzhafte Gallenkolik
und Blinddarmentzündungsschmerz
als viszeraler Schmerz angesehen werden. Substernaler Schmerz oder
Druck durch frühen
Herzinfarkt ist ebenfalls viszeral. Krankheiten des Magens, Dudenums
oder Dickdarms können
viszeralen Schmerz verursachen. Und es gibt mehr.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass es möglich ist
mäßigen bis
starken viszeralen Schmerz durch Verabreichung schmerzstillender
Medikamente umfassend das Opioid Oxycodon oder pharmazeutisch verträgliche Salze
davon wirksam zu behandeln. Weiterhin wurde gefunden, dass viszeraler
Schmerz und insbesondere akuter (d. h. nicht chronischer) viszeraler
Schmerz wirksam durch Verabreichung von Oxycodon in einer Dosierung,
die niedriger ist als die entsprechende Dosierung anderer Opioide
wie Morphin, behandelt werden kann. Folglich bezieht sich die vorliegende
Erfindung unter anderem auf ein Verfahren zur wirksamen Behandlung
von mäßigem bis
starkem viszeralen Schmerz durch Verabreichung von Oxycodon in relativ
geringen Dosierungen.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die Behandlung von viszeralem
Schmerz mit einer bestimmten Oxycodondosierung wirksamer ist als
die Behandlung des gleichen viszeralen Schmerzes mit einer höheren entsprechenden
Morphindosis, während
fast der gleiche Effekt beobachtet wird, wenn kutaner oder muskulärer Schmerz
durch Verabreichung entsprechender Dosierungen von Oxycodon oder
Morphin behandelt wird. Mit anderen Worten, es wurde gemäß der vorliegenden
Erfindung gefunden, dass viszeraler Schmerz und insbesondere akuter,
mäßiger bis
starker viszeraler Schmerz wirksam durch Verabreichung relativ geringer
Dosierungen an Oxycodon behandelt werden kann, während die „entsprechende Dosierung" an Morphin weniger
wirksam in der Behandlung des gleichen viszeralen Schmerzes wäre. Gemäß der vorliegenden
Erfindung bedeutet „entsprechende
Dosierung" an Morphin
nicht die gleiche quantitative Menge an Morphin sondern bezieht
sich auf die übliche
equipotente Menge an Morphin, d. h. auf die Menge an Morphin, die üblicherweise
eine ähnliche
Schmerzlinderung für
den Patienten bietet. Das übliche Equipotentgewichtsverhältnis von
Morphin zu Oxycodon für
die orale Verabreichung beträgt
etwa 2:1 (das entsprechende Molverhältnis beträgt etwa 1,8:1).
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Die
vorliegende Erfindung erlaubt zum ersten Mal die selektive Behandlung
von mäßigem bis
starkem viszeralen Schmerz, da vor der vorliegenden Erfindung nicht
bekannt war, dass dieser spezielle Schmerz durch Verabreichung von
Oxycodon in niedrigen Dosierungen wirksam behandelt werden kann,
während
andere Opioide (wie Morphin) bei Dosierungen, die vom Fachmann als
equipotent angesehen werden, weniger wirksam sind. Patienten die
ausschließlich
an akutem viszeralem Schmerz leiden, würden gemäß der vorliegenden Erfindung
nicht oder nicht länger
mit den gewöhnlich
für diese
Zwecke eingesetzten Opioiden (wie Morphin, Hydromorphon, Oxymorphon,
Kodein und Hydrocodon) behandelt werden, sondern mit Oxycodon. Folglich
eröffnet
die vorliegende Erfindung ein neues therapeutisches Fenster für das Opioid
Oxycodon.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung erlaubt die Behandlung von akutem viszeralen Schmerz
durch Verabreichung von Oxycodon in einer Dosierung, die ausreichend
niedrig ist, um unerwünschte
Nebenwirkungen zu reduzieren oder zu vermeiden. Das bedeutet, dass
therapeutische Spiegel ohne oder mit weniger konkurrierenden Nebenwirkungen
wie Übelkeit,
Erbrechen, Verstopfung und Schläfrigkeit
erreicht werden können,
die im Zusammenhang mit hohen Blutspiegeln von Oxycodon auftreten
können.
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Die
Entdeckung, dass viszeraler Schmerz wirksam durch Verabreichung
geringer Dosierungen an Oxycodon behandelt werden kann, erlaubt
die Verwendung von schnell freisetzenden Formulierungen und verzögert freisetzenden
Formulierungen. Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann es bevorzugt sein den viszeralen Schmerz und insbesondere
den akuten viszeralen Schmerz durch Oxycodon-enthaltende Dosierungsformen
zur einmal-täglichen,
zweimal-täglichen,
dreimal-täglichen
oder viermal-täglichen
Verabreichung zu behandeln. Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann es besonders bevorzugt sein Oxycdodon-enthaltende verzögert freisetzende
Formulierungen zu verwenden, wobei die Dosierung 40 mg Oxycodon
nicht übersteigt, vorzugsweise
30 mg Oxycodon nicht übersteigt
und noch mehr bevorzugt 10 mg Oxycodon nicht übersteigt. Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann es sehr bevorzugt sein Oxycodon-enthaltende verzögert freisetzende Formulierungen
und insbesondere Dosierungsformen zur einmal-täglichen, zweimal-täglichen,
dreimal-täglichen
oder viermal-täglichen
Verabreichung zu verwenden, umfassend etwa 10 mg, etwa 9 mg, etwa
8 mg, etwa 7 mg, etwa 6 mg oder etwa 5 mg Oxycodon. Es ist ebenfalls
bevorzugt in bestimmten Ausführungsformen Monopräparate von
Oxycodon oder Salzen davon zu verwenden, z. B. Oxycodon oder Salze
davon ohne APAP's
oder andere Wirkstoffe.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von viszeralem Schmerz
einschließlich
pankreatischem Schmerz, Wehen, Schmerz durch Bauchchirurgie in Verbindung
mit Darmverschluss, Schmerz durch einen Reizdarm, Unterleibsschmerzen
durch geschwürlose
Dyspepsie oder durch Dysmenorrhoe, Leberschmerz, Nierenschmerz,
epigastrischer Schmerz, Pleuraschmerz sowie schmerzhafte Gallenkolik
und Blinddarmentzündungsschmerz
durch Verabreichung schmerzstillender Medikamente umfassend Oxycodon
alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen und insbesondere
anderen Analgetika. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung
die Behandlung des viszeralen Schmerzes, der durch Krankheiten des
Magens, des Dudenums oder des Dickdarms durch Morbus Crohn, Gallenblasenschmerz,
schweren Menstrualschmerz und bestimmte postoperative Schmerzzustände hervorgerufen
wird. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Behandlung von
mäßigem, mäßig schwerem
und/oder schwerem viszeralen Schmerz.
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Die
Dosierungsform, die zur Behandlung von viszeralem Schmerz gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet wird, ist vorzugsweise eine orale Dosierungsform
wie eine Tablette oder Kapsel, kann jedoch auch ein Zäpfchen oder
jede andere feste oder flüssige
Dosierungsform sein, die oral, über
ein Implantat, parenteral, sublingual oder rektal verabreicht werden
kann. Vorzugsweise ist die Formulierung in Übereinstimmung mit der vorliegenden
Erfindung eine orale Tablette, Kapsel oder jede andere geeignete
Dosierungsformeinheit.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann viszeraler Schmerz durch Verabreichung von Oxycodon
oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon behandelt werden. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches
Salz" beinhaltet,
ist jedoch nicht begrenzt auf, Metallsalze wie Natriumsalz, Kaliumsalz,
Cäsiumsalz
und dergleichen; Erdalkalimetalle wie Kalziumsalz, Magnesiumsalz
und dergleichen; organische Aminsalze wie Triethylaminsalz, Pyridinsalz,
Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz
und dergleichen; Salze anorganischer Säuren wie Hydrochlorid, Hydrobromid,
Sulfat, Phosphat und dergleichen; Salze organischer Säuren wie
Format, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Fumarat, Tartrat und dergleichen;
Sulfonate wie Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluensulfonat und dergleichen; Salze
der Aminosäuren
wie Arginat, Asparginat, Glutamat und dergleichen.
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Die
Oxycodon-enthaltenden Formulierungen, die zur Behandlung von viszeralem
Schmerz gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet sind, können
rasch freisetzende Formulierungen oder verzögert freisetzende Formulierungen
sein. Es kann bevorzugt sein, verzögert freisetzende Formulierungen
zur Behandlung von viszeralem Schmerz zu verwenden, und es kann
insbesondere vorteilhaft sein Oxycodon-enthaltende Dosierungsformen
zur einmal-täglichen,
zweimal-täglichen,
dreimal-täglichen
oder viermal-täglichen
Verabreichung zu verabreichen.
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In
bestimmten Ausführungsformen
beinhalten solche oralen Dosierungsformen ein verzögert freisetzendes
Material, das zusammen mit dem Oxycodon oder dem pharmazeutisch
verträglichen
Salz davon in eine Matrix eingebettet ist, um die verzögerte Abgabe
des Oxycodons zu ermöglichen.
Das verzögert
freisetzende Material kann je nach Wunsch hydrophob oder hydrophil
sein. Die orale Dosierungsform kann in Form von Granulaten, Spheroiden,
Matrixmultipartikelen ect. hergestellt werden, die Oxycodon oder
ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon in einer verzögert
freisetzenden Matrix umfassen und die in eine Tablette gepresst
oder verkapselt werden können.
Gegebenenfalls kann die orale Dosierungsform andere pharmazeutisch
verträgliche
Inhaltsstoffe (z. B. Streckmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Schmiermittel
usw.) enthalten.
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Eine
nicht einschränkende
Liste geeigneter, verzögert
freisetzenden Materialien, die in einer verzögert freisetzenden Matrix einer
Dosierungsform enthalten sein können,
die zur Behandlung des viszeralen Schmerzes gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet werden kann, beinhaltet hydrophile und/oder hydrophobe Materialien
wie Gummis, Zelluloseether, Acrylharze, von Proteinen abgeleitete
Materialien, Wachse, Schellack und Öle wie hydriertes Rhizinusöl und hydriertes
Pflanzenöl.
Es kann jedoch jedes pharmazeutisch verträgliche hydrophobe oder hydrophile
verzögert
freisetzende Material, das zum Erreichen der verzögerten Freisetzung
des Oxycodons oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon geeignet
ist, gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden. Bevorzugte verzögert freisetzende Polymere
beinhalten Alkylzellulose wie Ethylzellulose, Acryl- und Methacrylsäurepolymere
und -copolymere; und Zelluloseether, insbesondere Hydroxyalkylzellulose
(insbesondere Hydroxypropylmethylzellulose) und Carboxyalkylzellulose.
Bevorzugte Acryl- und Methacrylsäure-polymere
und -copolymere beinhalten Methylmethacrylat, Methylmethacrylatcopolymere,
Ethoxyethylmethacrylate, Ethylacrylat, Trimetlhylamoniumethylmethacrylat,
Cyanoethylmethacrylat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer, Polyacrylsäure, Polymeth-acrylsäure, Methacrylsäurealkylamincopolymer, Polymethylmethacrylat,
Polymethacrylsäureanhydrid,
Polymethacrylat, Polyacrylamid, Polymethacrylsäureanhydrid und Glycidylmethacrylatcopolymere.
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Oxycodon-enthaltende
Formulierungen, die gemäß der vorliegenden
Erfindung zur Behandlung von viszeralem Schmerz verwendet werden
können,
sind z. B. in WO 02/087512 und
EP
0 576 643 beschrieben, die beide per Zitat miteinbezogen
werden.
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EP 0 576 643 betrifft eine
feste, kontrolliert freisetzende orale Dosierungsform, wobei die
Dosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge von Oxycodon oder
einem Salz davon in einer Matrix umfasst.
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Die
in
EP 0 576 643 beschriebene
orale Dosierungsform kann insbesondere für die vorliegende Erfindung
geeignet sein. Die Dosierungsform gemäß
EP 0 576 643 beinhaltet eine Formulierungen
zur zweimal-täglichen
Verabreichung. Die orale Dosierungsform kann z. B. als Granulat,
Spheroide oder Pellets in einer Kapsel oder in jeder anderen geeigneten
festen Form bereitgestellt werden.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann es bevorzugt sein, dass die orale Dosierungsform
zwischen 1 und 50 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 15 mg, mehr bevorzugt
zwischen 5 und 10 mg und insbesondere etwa 5 mg an Oxycodonhydrochlorid
enthält.
Alternativ kann die Dosierungsform die gleichen oder äquimolaren
Mengen an anderen Oxycodonsalzen oder der Oxycodonbase enthalten.
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Die
Matrix der Dosierungsform, die für
die Behandlung des viszeralen Schmerzes gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet wird, kann vorzugsweise eine kontrolliert freisetzende
Matrix sein, obwohl auch normal freisetzende Matrizes verwendet
werden können,
die eine Beschichtung besitzen, die die Freisetzung des Wirkstoffs
kontrolliert. Geeignete Materialien zur Einlagerung in einer kontrolliert
freisetzenden Matrix umfassen
- (a) hydrophile
Polymere wie Gummis, Zelluloseether, Acrylharze und von Proteinen
abgeleitete Materialien. Von diesen Polymeren sind die Zelluloseether,
insbesondere Hydroxyalkylzellulosen und Carboxyalkylzellulosen bevorzugt.
Die Dosierungsform kann zwischen 1% und 80% (bezogen auf das Gewicht)
an zumindest einem hydrophilen oder hydrophoben Polymer enthalten.
- (b) Verdauliche, langkettige (C8–C50, insbesondere C12–C40) substituierte
oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe wie Fettsäuren, Fettalkohole,
Glycerinester der Fettsäuren,
mineralische und pflanzliche Öle und
Wachse. Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt zwischen 25°C und 90°C sind bevorzugt.
Von diesen langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien sind (aliphatische)
Fettalkohole bevorzugt. Die Dosierungsform kann bis zu 60% (bezogen
auf das Gewicht) von mindestens einem verdaulichen, langkettigen Kohlenwasserstoff
enthalten.
- (c) Polyalkylenglykole. Die Dosierungsform kann bis zu 60% (bezogen
auf das Gewicht) von zumindest einem Polyalkylenglykol enthalten.
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Eine
besonders geeignete Matrix umfasst zumindest eine wasserlösliche Hydroxyalkylzellulose,
mindestens einen C12–C36,
vorzugsweise C14–C22,
aliphatischen Alkohol und, gegebenenfalls, zumindest ein Polyalkylenglykol.
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Die
zumindest eine Hydroxyalkylzellulose kann vorzugsweise eine Hydroxy(C1
bis C6)alkylzellulose sein wie z. B. Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose
und insbesondere Hydroxyethylzellulose. Die Menge der zumindest
einen Hydroxylalkylzellulose in der oralen Dosierungsform wird unter
anderem durch die benötigte,
präzise
Oxycodonfreisetzungsrate bestimmt. Bevorzugt ist jedoch, dass die
orale Dosierungsform zwischen 5% und 25%, insbesondere zwischen
6,25% und 15% (bezogen auf das Gewicht) der zumindest einen Hydroxyalkylzellulose
enthält.
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Der
zumindest eine aliphatische Alkohol kann z. B. Laurylalkohol, Myristylalkohol
oder Stearylalkohol sein. In besonders bevorzugten Ausführungsformen
ist der zumindest eine aliphatische Alkohol jedoch ein Cetylalkohol
oder Cetostearylalkohol. Die Menge des zumindest einen aliphatischen
Alkohols in der oralen Dosierungsform wird durch die benötigte, präzise Oxycodonfreisetzungsrate
bestimmt.
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Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
kann die kontrolliert freisetzende Zusammensetzung von etwa 5 bis
etwa 25% Acrylharz und von etwa 8 bis etwa 40 Gew.-%, bezogen auf
das Gewicht der gesamten Dosierungsform, aliphatischen Alkohol umfassen.
Ein insbesondere bevorzugtes Acrylharz umfasst Eudragit® RS
30D, das kommerziell von Rohm Phara erhältlich ist.
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Zusätzlich zu
den obigen Inhaltsstoffen kann eine kontrolliert freisetzende Matrix
auch geeignete Mengen anderer Materialien enthalten, z. B. Streckmittel,
Schmiermittel, Bindemittel, granulierende Hilfsmittel, Farbstoffe,
Geschmacksstoffe und Rieselhilfen, die in der Pharmazie üblich sind.
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Als
eine Alternative zu einer kontrolliert freisetzenden Matrix kann
die Dosierungsform, die zur Behandlung von viszeralem Schmerz verwendet
wird, eine normal freisetzende Matrix umfassen, die eine Beschichtung
besitzt, die die Freisetzung des Wirkstoffs kontrolliert. In einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
dieses Aspektes der Erfindung kann die Dosierungsform mit einem
Film beschichtete Spheroide umfassen, die einen aktiven Inhaltsstoff
und ein nicht wasserlösliches,
spheroisierendes Mittel enthalten. Der Begriff Spheroid ist in der
Pharmazie bekannt und beschreibt ein sphärisches Körnchen, das einen Durchmesser
zwischen 0,5 mm und 2,5 mm, insbesondere zwischen 0,5 mm und 2 mm
besitzt. Details bezüglich
der mit einem Film beschichteten Spheroide und die Herstellung der
oben genannten Dosierungsformen sind in
EP 0 576 643 beschrieben, die hiermit
per Referenz miteinbezogen ist.
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Kontrolliert
freisetzende Oxycodon enthaltende Formulierungen, die insbesondere
für die
Behandlung von viszeralem Schmerz gemäß der vorliegenden Erfindung
geeignet sein können,
umfassen Oxycodonhydrochlorid, Laktose (sprühgetrocknet), Povidon, Eudragit® RS
30D (fest), Triacetin®, Stearylalkohol, Talk
und Magnesiumstearat.
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Weitere
verzögert
freisetzende Formulierungen, die Oxycodon enthalten und zur Behandlung
von viszeralem Schmerz gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet sind, sind in WO 02/087512 beschrieben, die hiermit
per Referenz einbezogen wird.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann es bevorzugt sein eine Dosierungsform zu verwenden,
die einen schmerzstillende Wirkung für zumindest etwa 24 Stunden
nach der konstanten, oralen Verabreichung im Fließgleichgewicht
(steady state) bereitstellt; und die Dosierungsform ein mittleres
C24/Cmax Ocycodon-verhältnis
von 0,6 bis 1,0 nach oraler Verabreichung im Fließgleichgewicht
(steady state) an die Patienten bereitstellt. In bestimmten Ausführungsformen
der Erfindung kann die Dosierungsform nach Verabreichung an die
Patienten ein mittleres Tmax von Oxycodon
in-vivo bereitstellen, das etwa 2 bis etwa 17 Stunden (z. B. etwa 2
bis etwa 8 Stunden) nach Verabreichung im Fließgleichgewicht (steady state)
der Dosierungsform erreicht wird. Für die Zwecke der vorliegenden
Erfindung bedeutet der Begriff „mittlere(r/s)", wenn er zur Definition
eines pharmakokinetischen Wertes (z. B. Tmax)
verwendet wird, das arithmetische Mittel gemessen über eine
Patientenpopulation. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung
kann das mittlere Tmax von Oxycodon in-vivo
bei etwa 6,5 Stunden bis etwa 17 Stunden, bei etwa 8 bis etwa 16
Stunden, bei etwa 10 bis etwa 16 Stunden oder bei etwa 12 bis etwa
16 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht (steady state)
der Dosierungsform auftreten. Der Begriff „im Fließgleichgewicht (steady state)" bedeutet, dass die
Menge des Wirkstoffs, die in das System hineingelangt in etwa dieselbe
Menge des Wirkstoffs ist, die das System verlässt. Der Körper des Patienten eliminiert
also „im
Fließgleichgewicht
(steady state)" den
Wirkstoff mit etwa der gleichen Rate, wie der Wirkstoff für das System
des Patienten durch Absorption in dem Blutkreislauf verfügbar wird.
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In
bestimmten Ausführungsformen
umfasst die verzögert
freisetzende orale Dosierungsform, die zur Behandlung des viszeralen
Schmerzes gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden kann, eine Matrix, die ein verzögert freisetzendes
Material und Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon beinhaltet. In bestimmten Ausführungsformen ist die Matrix
zu einer Tablette komprimiert und kann gegebenenfalls mit einer
Beschichtung überzogen
sein, die zusätzlich
zu dem verzögert
freisetzenden Material der Matrix die Freisetzung des Oxycodons
oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon aus der Formulierung kontrollieren kann, so dass Blutspiegel
des aktiven Inhaltsstoffes innerhalb des therapeutischen Bereichs über einen
längeren
Zeitraum aufrechterhalten werden. In bestimmten alternativen Ausführungsformen kann
die Matrix verkapselt sein.
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In
bestimmten Ausführungsformen
kann die gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendete verzögert freisetzende
orale Dosierungsform eine osmotische Dosierungsform sein, die einen
Einzelschicht- oder Doppelschichtkern umfasst, der Oxycodon oder
ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon enthält;
ein ausdehnbares Polymer; eine semipermeable Membran, die den Kern
umgibt; und einen Durchgang, der in der semipermeablen Membran zur
verzögerten
Freisetzung von Oxycodon oder pharmazeutisch verträglichen
Salzen davon angeordnet ist, so dass Blutspiegel des aktiven Inhaltsstoffes
innerhalb des therapeutischen Bereichs über einen längeren Zeitraum nach Verabreichung
an die Patienten aufrechterhalten werden.
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In
bestimmte Ausführungsformen
umfasst die gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendete, verzögert
freisetzenden orale Dosierungsform einen im Wesentlichen homogenen
Kern, der Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst
und ein ausdehnbares Polymer; eine semipermeable Membran, die den
Kern umgibt; und einen Durchgang, der in der semipermeablen Membran
zur verzögerten
Freisetzung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon angeordnet ist, so dass Blutspiegel des aktiven Inhaltsstoffes
innerhalb des therapeutischen Bereichs über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten
werden, wenn diese an Patienten verabreicht werden.
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Eine
andere verzögert
freisetzende, orale, schmerzstillende Dosierungsform, die für die Verwendung gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet sein kann, ist in
EP
1 449 531 beschrieben, die hiermit per Zitat miteinbezogen
wird. Besagte Dosierungsform umfasst eine Kombination pharmazeutischer
Extrudate in Form von Multipartikeln, die 5 mg bis 400 mg Oxycodon
oder ein Salz davon dispergiert in einer Matrix enthalten.
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EP 1 449 531 betrifft auch
teilweise neue, schmelzextrudierte, orale, verzögert freisetzende Dosierungsformen,
die ein pharmazeutisch verträgliches
hydrophobes Material umfassen, ein Verzögerungsmittel, ausgewählt aus
Wachsen, Fettalkoholen und Fettsäuren,
und einen Wirkstoff. Das Extrudat kann in Dosierungseinheiten des
Opioidanalgetikums aufgeteilt werden. Die Dosierungseinheiten aus
Multipartikeln können dann
in eine feste pharmazeutische Dosierungsformulierung eingebettet
werden, z. B. durch Kompression oder Formen zu Tabletten, durch
Einbringen der notwendigen Menge in eine Gelatinekapsel oder durch
Formen des extrudierten Produkts in die Form eines Zäpfchens.
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Weitere
kontrolliert freisetzende Matrizes oder kontrolliert freisetzende
Dosierungsformen, die gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet sind, sind in den folgenden Dokumenten beschrieben:
EP 0 548 448 , die hiermit
per Zitat einbezogen wird, betrifft eine stabilisierte, feste, kontrolliert
freisetzende Dosierungsform, die eine aus einer wässrigen
Dispersion von Ethylzellulose hergestellte Beschichtung aufweist und
die durch Beschichtung eines Substrats, das einen therapeutischen
Wirkstoff enthält,
mit einer wässrigen Ethylzellulosedispersion
und anschließendem
Aushärten
des beschichteten Substrats bei einer Temperatur und einer relativen
Luftfeuchtigkeit, die auf einen geeigneten Wert oberhalb der Umgebungsbedingungen
erhöht
ist, bis die beschichtete Dosierungsform ein stabilisiertes Auflösungsprofil
erreicht hat, das unter Lagerungsbedingungen bei erhöhter Temperatur
und/oder erhöhter
relativer Luftfeuchtigkeit im Wesentlichen unbeeinflusst bleibt,
erhalten wird.
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EP 0 531 611 , die hiermit
per Zitat einbezogen wird, betrifft eine kontrolliert freisetzende
Dosierungsform, die eine Matrix aus Natriumalginat und einen Kalziumsalz
aufweist. Wenn diese Zusammensetzung rektal verabreicht wird, wird
die Matrix mit einem therapeutischen Wirkstoff und einem geeigneten
Zäpfchengrundstoff
kombiniert. Wenn die Zusammensetzung oral verabreicht wird, beinhaltet
die Matrix darüber
hinaus einen höheren
aliphatischen Alkohol.
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EP 0 553 392 ,
EP 0 630 646 und
EP 0 636 366 betreffen kontrolliert
freisetzende Dosierungsformen, die bestimmte Beschichtungen besitzen.
EP 0 647 448 und
EP 0 698 389 betreffen auch
oral verabreichbare Opioidformulierungen, die eine kontrollierte
oder verzögerte
Freisetzung des Wirkstoffes erlauben. Jedes der vorangehenden Dokumente
ist hiermit per Zitat einbezogen.
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Verzögert freisetzende
Opioidformulierungen zur einmal-täglichen Verabreichung sind
in den US-Patenten Nr. 5,478,577; 5,672,360; 5,958,459; 6,103,261;
6,143,322; 5,965,161; 5,958,452 und 5,968,551 offenbart, die alle
per Zitat mit einbezogen werden.
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Weiterhin
gibt es kommerziell erhältliche,
Oxycodon enthaltende, orale Zubereitungen, die für die Behandlung des viszeralen
Schmerz gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können.
Diese kommerziell erhältlichen,
Oxycodon enthaltenden Zubereitungen schließen Oxynorm® (rasch
freisetzende Zubereitung) und OxyContin® ein.
OxyContin ist ein kontrolliert freisetzendes Analgetikum, das kommerziell
von Purdue Pharma L.P. erhältlich
ist. OxyContin® ist
in 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Dosierstärken erhältlich. OxyContin ist auch
kommerziell in dem Vereinigten Königreich
von Napp Pharmaceuticals in einer Dosierstärke von 5 mg erhältlich.
Gemäß der vorliegenden
Erfindung können
geringe Dosierzubereitungen bevorzugt sein. Dosierungsformen, die
eine OxyContin®-ähnliche
Matrix besitzen und etwa 5 mg an Oxycodonhydrochlorid umfassen,
können
insbesondere bevorzugt sein.
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Es
kann gemäß der vorliegenden
Patentanmeldung bevorzugt sein eine Dosierungsform bereitzustellen,
die eine Kombination von Opioidagonist und Opioidantagonist umfasst, um
das Potential des Missbrauchs zu reduzieren oder diesem vorzubeugen.
Geeignete Dosierungsformen, die eine Kombination von Opioidagonist
und Opioidantagonist umfassen, sind z. B. in WO 99/32119, WO 99/32120,
WO 01/58447, WO 03/013479 und WO 03/013476 beschrieben.
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Im
Folgenden wird auf verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung
Bezug genommen. Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung
nicht auf diese Aspekte begrenzt ist.
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Es
versteht sich, dass zum Zwecke der vorliegenden Erfindung die folgenden
Begriffe die folgende Bedeutung haben:
Der Begriff „viszeraler
Schmerz" bezieht
sich auf den Schmerz innerhalb der Eingeweide des menschlichen Körpers und
insbesondere auf den Schmerz von den inneren Organen.
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Der
Begriff „akuter
viszeraler Schmerz" bezieht
sich auf viszeralen Schmerz, der nicht chronisch ist.
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Der
Begriff „wirksam" in Verbindung mit
der schmerzstillenden Wirkung ist definiert als eine zufriedenstellende
Reduzierung oder Beseitigung des Schmerzes zusammen mit dem Verlauf
eines tolerierbaren Grads an Nebenwirkungen, wie durch den menschlichen
Patient festgestellt.
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Der
Begriff „selektive
Behandlung" bezieht
sich auf die selektive Verwendung von Oxycodon zur wirksamen Behandlung
eines speziellen Schmerzes, nämlich
dem akuten viszeralen Schmerz. Die Behandlung von viszeralem Schmerz
mit z. B. Morphin würde
ebenfalls zu irgendeiner schmerzstillenden Wirkung führen, würde jedoch
nicht als „selektiv" angesehen werden,
da eine solche schmerzstillende Wirkung signifikant geringer wäre im Vergleich
zu Oxycodon und auch für
anderen Schmerz beobachtet werden würde. Mit anderen Worten, es
würde keine
selektive Wirkung bei der Behandlung von viszeralem Schmerz mit
Morphin beobachtet werden.
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Die
vorliegende Erfindung beinhaltet die folgenden Aspekte:
Die
Verwendung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
viszeralem Schmerz.
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Die
Verwendung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon, wobei Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon für
die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von akutem viszeralen
Schmerz verwendet wird. Die Verwendung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon, wobei Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur selektiven Behandlung
des viszeralen Schmerzes verwendet wird.
-
Die
Verwendung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon, wobei das Medikament eine orale Dosierungsform ist,
die Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
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Die
Verwendung einer oralen, kontrolliert freisetzenden Dosierungsform
zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle des viszeralen Schmerz
in menschlichen Patienten, wobei die orale, kontrolliert freisetzende
Dosierungsform umfasst:
- (a) Von 5 mg bis 80
mg Oxycodon oder einem Salz davon;
- (b) eine wirksame Menge einer kontrolliert freisetzenden Acrylharzmatrix,
wobei besagte Acrylharzmatrix so ausgewählt ist, dass die Formulierung
im Wesentlichen pH-unabhängige
in-vitro-Auflösungscharakteristika
bietet;
- (c) ein pharmazeutisches Streckmittel.
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung bedeutet der Begriff „im Wesentlichen pH-unabhängig", dass die Differenz
zwischen der bei pH 1,2 freigesetztem Menge an Oxycodon und der
bei pH 7,5 freigesetzten Menge (in-vitro unter Verwendung der USP
Basket-Methode bei 100 rpm in 900 ml wässrigem Puffer gemessen) zu jedem
Zeitpunkt 15% ist, vorzugsweise 10% (bezogen auf das Gewicht der
Gesamtmenge an Oxycodon oder einem Salz davon in der Dosierungsform)
oder weniger ist.
-
Verwendung
einer oralen, kontrolliert freisetzenden Dosierungsformulierung
zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle von viszeralem Schmerz
in menschlichen Patienten, wobei die orale, kontrolliert freisetzende
Dosierungsformulierung umfasst:
- (a) etwa 5
mg Oxycodon oder ein Salz davon;
- (b) eine wirksame Menge einer kontrolliert freisetzenden Acrylharzmatrix,
wobei besagte Acrylharzmatrix so ausgewählt ist, dass die Formulierung
im Wesentlichen pH-unabhängige
in-vitro-Auflösungscharakteristika
bietet; und
- (c) ein pharmazeutisches Streckmittel.
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Weitere
Aspekte sind in den Ansprüchen
beschrieben.
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Es
versteht sich, dass die folgenden Aspekte der vorliegenden Erfindung
spezielle oder bevorzugte Ausführungsformen
der vorangegangenen Aspekte der vorliegenden Erfindung sein können:
Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann es bevorzugt sein, dass das Oxycodon-enthaltende Medikament
in Form einer festen, oralen Dosierungsform wie einer Tablette oder
Kapsel vorliegt.
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann es bevorzugt sein, dass die Oxycodon-enthaltende orale
Dosierungsform eine rasche Freisetzung von Oxycodon bietet. Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann es bevorzugt sein, dass die Oxycodon-enthaltende orale
Dosierungsform eine verzögerte
Freisetzung von Oxycodon bietet.
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann es bevorzugt sein, dass die Oxycodon-enthaltende verzögert freisetzende
Dosierungsform auf einer einmal-täglich oder zweimal-täglich Basis
oral verabreicht wird.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann es bevorzugt sein, dass das Oxycodon-enthaltende Medikament
Oxycodon in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 50 mg, vorzugsweise
zwischen 1 und 15 mg, mehr bevorzugt zwischen 5 und 10 mg und insbesondere
bevorzugt von etwa 5 mg oder in einer äquivalenten Menge eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes davon umfasst. Wenn das Oxycodon-enthaltende Medikament als
verzögert
freisetzende Dosierungsform vorliegt, die auf einer einmal-täglich oder zweimal-täglich Basis
verabreicht werden soll, kann die Menge an Oxycodon in manchen Fällen höher sein
und kann im Bereich von etwa 5 mg bis etwa 160 mg liegen, übersteigt
jedoch bevorzugt nicht 40 mg, mehr bevorzugt übersteigt sie nicht 20 mg und
am meisten bevorzugt übersteigt
sie nicht 10 mg.
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Gemäß anderer
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung kann das Oxycodon-enthaltende Medikament einen anderen
Wirkstoff umfassen, vorzugsweise ein anderes Opioid oder einem nicht-opioiden schmerzstillenden
Wirkstoff. Bevorzugte Kombinationen von Oxycodon und anderen Wirkstoffen
sind oben beschrieben.
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Experimentelle
Nachweise
-
Das
Vorangegangene wird auch durch die experimentellen Nachweise gestützt, auf
die unten verwiesen wird.
-
Die
experimentellen Studien, auf die unten verwiesen wird, basieren
auf einem Vergleich verschiedener Wirkstoffe bei gesunden Probanden
durch die Erzeugung von experimentellen Schmerz, da klinische Studien
unzureichende Informationen bereitstellen, teils aufgrund der großen Differenz,
die zwischen Patienten existiert und teils aufgrund der Tatsache,
dass die meisten Krankheiten viele andere Symptome außer Schmerz
hervorrufen, was die Bewertung der schmerztötenden Wirkung beeinflusst.
Experimenteller Schmerz kann unter kontrollierten Bedingungen bei
gesunden Probanden erzeugt werden, so dass systematische Fehler
vermieden werden können.
Es sind jedoch verschiedene experimentelle Reize nötig um eine
komplexe klinische Situation zu simulieren. Es ist auch notwendig
verschiedene Opioide zu verwenden, um ausreichend differenzierte
Kenntnis über
starken Schmerz bei verschiedenen Schmerzmechanismen und eine Bewertung des
klinisches Wirkspektrums der Opioide zu erhalten. Um die Wirksamkeit
verschiedener Opioide für
die Behandlung des viszeralen Schmerzes zu testen, wurde eine standardisierte
Testbatterie von kutanen, muskulären
und viszeralen Stimuli angewendet. Blutproben wurden genommen um
die Opioidkonzentration im Plasma zu bestimmen.
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In
letzten Jahren wurden Verfahren entwickelt, durch die tiefe und
viszerale Reize reproduzierbar erzeugt werden können. Diese Verfahren erlauben
die Aktivierung des Schmerzsystems mit verschiedenen Reizen mit
der Möglichkeit
verschiedene Arten von Nervenbahnen in dem gleichen Experiment zu
aktivieren. In dem hier beschriebenen Versuch wurde die Wirksamkeit
verschiedener Opioide bei verschiedenen Arten von Reizen auf der
Haut, den Muskeln und den Eingeweiden in gesunden Probanden verglichen.
Haut- und Muskelschmerz wurde durch Druck, Strom und Temperatur
(nur Haut) verabreicht. Die Reizung der inneren Organe erfolgte
ebenfalls durch Druck mittels eines Ballons, der sich am Ende der
Speiseröhre
befand. Der Ballon kann ausgedehnt werden und erzeugt mechanische
Reize, die sich wie leichte Schmerzen/Beschwerden anfühlen. Zusätzlich können kalte
und heiße
Reize verabreicht werden, indem Wasser bei verschiedenen Temperaturen
durch den Ballon geleitet wird.
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Ziel
-
Zweck
der vorliegenden Studie war der Vergleich der Wirksamkeit zweier
verschiedener Opioide bei verschiedenen experimentellen Schmerzmodellen,
wobei der induzierte Schmerz sehr ähnlich dem klinischen Schmerz
ist. Der induzierte experimentelle Schmerz muss daher verschiedene
periphere, tiefe/viszerale Schmerzwege in verschiedenen Organen
unter kontrollierten Bedingungen aktivieren. Während des Versuchs wurde die
Intensität
des Schmerzes als Ergebnis eines wohldefinierten Schmerzreizes fortlaufend
gemessen, während
sich der schmerzstillende Effekt des oral verabreichten Opioid gemäß des untenstehenden
Diagramms ausbaut: Diagramm Erwartete
klinische Wirksamkeit eines oral verabreichten Opioids *
- * Gestützt
durch Plasmaanalysen der Opioide und Kenntnis ihrer Verteilung im
Plasma und dem ZNS.
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Jedes
der Experimente wurde an gesunden Probanden ausgeführt und
beinhaltet 24 Einzelpersonen im Alter zwischen 18 und 65, Mann/Frau-Verhältnis 1:1,
ohne frühere
chronische oder wiederkehrende Krankheiten, die Schmerz verursachen.
Die Probanden haben auch eine ärztliche
Untersuchung durchlaufen und wurden auf alle Krankheiten durch Testen
des Urins (Messstäbchen
auf Protein und Zucker) und Bluttests (Hämoglobin, C-reaktives Protein,
Plättchen,
Leukozyten, Kreatinin, Aspartataminotransferase, alkalische Phosphatase,
Prothrombinzeit) untersucht, bevor sie in die Studie aufgenommen
wurden. Die Dauer jeder dieser Unterversuche betrug maximal 2 Stunden.
Die Probanden wurden dreimal erfasst mit einem Minimum von einer
Woche zwischen jedem Versuch.
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Versuchsanordnung und
Verfahren
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In
den Versuchsserien wurde Morphin mit Oxycodon verglichen. Zusätzlich wurden
beide Wirkstoffe mit einem Placebo verglichen. Die Wirkstoffsubstanzen
wurden durch Verwendung experimenteller Schmerzmodelle mit kutaner,
intramuskuläre
und viszeraler Schmerzreizung in gesunden Probanden untersucht.
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Die
Versuche wurden gemäß einer
Block-randomisierten (drei Blöcke),
ausgeglichenen (Opioidsequenz), doppel-blind, Placebo-kontrollierten Überkreuz-Anordnung
mit drei Armen (Opioide und Placebo) und einer offenen, therapeutischen
Kontrolle durchgeführt.
Das Verdecken für
die Patienten und denen, die die Behandlung durchführen, erfolgte
durch Zusammengießen
der Medizin mit Grapefruitsaft (sichert die Verdeckung des Placebo)
gemäß des folgenden
Schemas:
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Mindestens
7 Tage vergingen zwischen jeder Dosis, was ein genügendes Auswaschen
gewährleistete.
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Experimentelle Schmerzmodelle/Schmerzreize
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Verschiedene
einzelne Versuche wurden durchgeführt, in denen der Placebo und
zwei Opioide an experimentellen Schmerzmodellen getestet wurden.
Im Vorfeld wurde ein Test durchgeführt, in dem die Probanden verschiedene
Schmerzreize getestet haben und gelernt haben diese auf einer verwendeten
Skala zu bewerten (Intensitätsbezogene
Ausbreitung des Schmerzes). Schmerzreize wurden vor und während der
Behandlung gegeben (bei der erwarteten maximalen Wirksamkeit des
Wirkstoffs). Das Modell wurde zuerst auf Haut, Muskeln und Speiseröhrenreize
getestet. Tests mit kutanen, muskulären und viszeralen Reizen wurden bei
für den
Versuch getesteten verschiedenen Stärken nach 30, 60 und 90 Minuten
durchgeführt.
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Die
Wirkung der Opioide auf die mechanischen Reize wurde durch Reizung
der Haut und der Muskeln mit einem Druck-Algometer (Somedia-Algometer)
und durch Reizung der Speiseröhre
mit einem Ballon untersucht, wobei die Querschnittsfläche berechnet
werden kann (Impedanzplanimetrie). Die Empfindung auf elektrische
Reize wurde an der Haut und in den Muskeln des Unterarms studiert
(„einzelne
und wiederholte Reizungen").
Auf diese Weise wurde sichergestellt, dass sowohl reiner peripherer
Schmerz und zentrale Mechanismen („wiederholte Reize") untersucht werden.
Die Wirkung thermischer Reize wurde auf der Haut des Unterarms (Somedic
Thermotest) und in der Speiseröhre
durch warmes und kaltes Wasser untersucht, das den Ballon durchströmt. Eine
Reizantwortkurve wurde für
alle Arten von Reizen erstellt. Die Reizintensität wurde auf einer visuellen,
analogen Skala (VAS) von 0 (kein Schmerz) bis 10 (intolerabel) bewertet,
die nicht schmerzhafte (0–4,9
auf dieser Skala) und schmerzvolle (5–10 auf dieser Skala) Reize
kombiniert. Es wurden Reize mit einer Intensität von 1, 3, 5 = Schmerzschwellenwert
und 7 = mäßiger Schmerz
verabreicht.
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Kinetik
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10
ml Blutproben wurden über
eine periphere Venflon zur Opioiddosierung abgenommen (Blindprobe) sowie
30, 45, 60, 90 und 120 Minuten nach Dosierung, um die Variation
der Plasmakonzentration der Opioide zu bestimmen. Es wird so eine
Gesamtmenge von 240 ml Blut über
den gesamten Versuch (4 Wochen) abgenommen.
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Zubereitungen und Dosierungen
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- Morphin DAK orale Lösung
2 mg/ml; Dosierung 30 mg
- Oxynorm orale Lösung
1 mg/ml; Dosierung: 15 mg
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Es
wurde angenommen, dass das equipotente Verhältnis von Morphin zu Oxycodon
etwa 2:1 bezogen auf das Gewicht ist.
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Statistische Behandlung
der Daten
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Der
Schmerzschwellenwert wurde für
verschiedene Reize vor dem Versuch und nach 30 Minuten (erwartete
Anfangswirkung), 60 und 90 Minuten (erwartete maximale Wirkung)
bestimmt. Die Reize wurden mit verschiedenen Intensitäten zur
Stimulation der Haut, Muskeln und der Speiseröhre erzeugt. Die Daten wurden elektronisch
gespeichert und in CRFs eingegeben. Die schmerzstillende Wirkung
vor und während
des Versuchs wurde durch 2-seitige Varianzanalysen bestimmt mit
den Faktoren 1) entweder Placebo versus Morphin oder Morphin versus
Oxycodon und 2) Intensität
oder Schmerzreiz und die abhängige
variable „Schmerzbewertung". Die Wirkung auf
die Schmerzqualität
wurde durch die dänische
Version des „McGill
Pain Questionnaire" untersucht,
die bei maximalem Schmerz ausgefüllt
wurde.
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Die
Wirkung auf die Schmerzgrenze nach 90 Minuten wurde als erster Endpunkt
gezählt.
Die anderen Daten (Wirkung auf andere Schmerzintensitäten, Änderung
in den qualitativ beschreibenden Wörtern, Änderung in der berichteten
Schmerzfläche)
wurden als sekundäre,
beschreibende Variablen angesehen. Die Plasmamessungen wurden daher
als sekundäre
Endpunkte angesehen, die in der beschreibenden Phase zur Stützung der
Wirkung auf die Schmerzdaten verwendet wurden.
-
Ergebnisse
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In
der Haut waren beide Opioide, Morphin und Oxycodon, wesentlich schmerzstillender
als das Placebo und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen
Morphin und Oxycodon für
alle getesteten Modalitäten
(siehe 1). Anzumerken ist auch, dass das Potenzverhältnis von
2:1 (Oxycodon:Morphin) in dieser Studie als „equipotent" für Hautschmerz
bestätigt
werden konnte.
-
In
den Muskeln waren die Opioide ebenfalls wesentlich schmerzstillender
als das Placebo und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen
Morphin und Oxycodon für
alle getesteten Modalitäten
(siehe 1). Anzumerken ist auch, dass das Potenzverhältnis von
2:1 (Oxycodon zu Morphin) in dieser Studie als „equipotent" für muskulären Schmerz
bestätigt
werden konnte.
-
In
den inneren Organgen (hier der Speiseröhre) wurde eine wesentlich
bessere, schmerzstillende Wirkung für Oxycodon im Vergleich zu
Morphin und dem Placebo gegenüber
mechanischer Reizung (über
Ballonausdehnung) beobachtet (siehe 2). Das
Morphin bot jedoch auch eine gewisse schmerzstillende Wirkung (im
Vergleich zum Placebo).
-
Es
gab ebenfalls eine wesentlich höhere
Schmerzstillung durch Oxycodon gegenüber Hitzeschmerzreizung (über heißes Wasser
in dem Ballon) im Vergleich zu Morphin und dem Placebo (siehe 2).
Das Morphin bot jedoch auch eine gewisse schmerzstillende Wirkung
(im Vergleich zum Placebo).
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Die
vorangegangenen Ergebnisse bestätigen
klar, dass viszeraler Schmerz und insbesondere akuter, viszeraler
Schmerz wirksam und gezielt durch Verabreichung von Oxycodon bei
einer Dosierung, die geringer als die entsprechende, d. h. equipotente
Dosierung anderer Opioide wie Morphin ist, behandelt werden kann.
-
Nachdem
nun die bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung im Detail beschrieben sind, versteht
sich, dass die in den obigen Paragraphen definierte Erfindung nicht
auf bestimmte Details, die in der obigen Beschreibung dargelegt
sind, begrenzt ist, da viele offensichtliche Variationen davon möglich sind,
ohne von dem Geist oder Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
-
Alle
Dokumente, die hier zitiert oder auf die hier verwiesen wurde („hier zitierte
Dokumente") einschließlich aller
Herstelleranweisungen, Beschreibungen, Produktspezifikationen und
Produktdatenblätter
für alle
hier erwähnten
Produkte oder in allen hiermit einbezogenen Dokumenten, werden per
Zitat miteinbezogen, und können
in der Anwendung der Erfindung eingesetzt werden. Zitierung oder
Identifikation eines Dokuments in dieser Anmeldung ist kein Zugeständnis, das
ein solches Dokument als Stand der Technik der vorliegenden Erfindung
erhältlich
ist. Es wird angemerkt, dass in dieser Offenbarung Begriffe wie „umfasst", „umfassen", „umfassend" und dergleichen
eine Bedeutung haben können
wie sie dem US-Patentgesetz zugeschrieben wird; d. h. sie können bedeuten „beinhaltet", „beinhalten", „beinhaltend" und dergleichen.