DE202006020095U1

DE202006020095U1 - Dosierform enthaltend Oxycodon und Naloxon

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Publication number: DE202006020095U1
Application number: DE202006020095U
Authority: DE
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2005-02-28
Filing date: 2006-02-28
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2016-02-29
Also published as: PT1855657E; CA2960011A1; JP6235962B2; EP3578173B1; CA2599156A1; EP2258353A3; NZ588875A; JP2014169303A; BRPI0607975A2; CA2599156C; CN101128191A; AU2009201019A1; EP1855657A2; EP2962686B1; DK1855657T3; UA93543C2; ME01262B; JP2008531650A; EP1855657B1; US20140031382A1

Abstract

Eine Dosierungsform umfassend Oxycodon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, die ein t_max für Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon von etwa 1 bis etwa 17 Stunden, von etwa 2 bis etwa 15 Stunden, von etwa 3 bis etwa 8 Stunden oder von etwa 4 bis etwa 15 Stunden nach einer einzelnen Dosierungsverabreichung an gesunde menschliche Probanden bereitstellt.

Description

Die Erfindung betrifft eine Dosierform umfassend Oxycodon und Naloxon, die durch spezifische in vivo-Parameter wie t_max, C_max, AUCt-Wert, mittlere Darmfunktionspunktzahl und/oder Dauer der schmerzstillenden Wirksamkeit charakterisiert ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Behandlung von heftigem Schmerz, der von Krankheiten wie Krebs, Rheuma und Arthritis herrührt, ist zentral für die Behandlung dieser Krankheiten. Der Schmerzbereich, der von Tumorpatienten gefühlt wird, umfasst Schmerz der Knochenhaut und der Knochen selbst sowie viszeralen Schmerz und Schmerz in Weichgewebe. All diese Schmerzformen machen das tägliche Leben der Patienten unerträglich und führen oft zu depressiven Zuständen.
Erfolgreiche Schmerztherapie, die zu einer nachhaltigen Verbesserung der Lebensqualität dieser Patienten führt, ist daher genauso wichtig für den Erfolg einer umfassenden Therapie wie die Behandlung der eigentlichen Ursachen für die Krankheit.
Im Hinblick auf die Wichtigkeit einer erfolgreichen Schmerztherapie hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein 4-Schrittmodell zur Behandlung von Patienten mit Tumorschmerzen entwickelt. Dieses Modell hat sich als erfolgreich in der alltäglichen Praxis erwiesen und kann auf Patienten ausgedehnt werden, die an chronischem Schmerz leiden oder Schmerzformen, die von anderen Krankheiten als Krebs herrühren. Abhängig von der Intensität, Art und Lokalisation des Schmerz werden vier Schritte während dieser Therapie unterschieden, wobei der jeweils nächste Schritt angebracht ist, wenn die Wirksamkeit des bis dahin verwendeten schmerzlindernden Wirkstoffs nicht länger ausreicht (Ebell, H. J.; Bayer A. (Ed.): Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten, Thieme 1994 (Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Band 3) und Zech, D.; Grond, S.; Lynch, J.; Hertel, D.; Lehmann, K.: Validation of World Health Organisation Guidelines for Cancer Pain Relief: a 10-year prospective study, Pain (1995) 63, 65–76).
Gemäß diesem 4-Schrittmodell der WHO nehmen Opioidschmerzmittel eine zentrale Rolle in der Schmerzbehandlung ein. Die Gruppe der Opioidschmerzmittel umfasst, neben Morphin (das den Prototyp dieser pharmazeutischen Wirkstoffe darstellt), auch Oxycodon, Hydromorphon, Nicomorphin, Dihydrocodein, Diamorphin, Papaveretum, Codein, Ethylmorphin, Phenylpiperidin und Derivate davon; Methadon, Dextropropoxyphen, Buprenorphin, Pentazocin, Tilidin, Tramadol und Hydrocodon. Die ATCC-Klassifikation (anatomisch therapeutisch chemische Klassifikation) der WHO zeigt an, ob der pharmazeutische Wirkstoff ein Opioidschmerzmittel ist oder nicht. Die vorhergesagte schmerzlindernde Wirkung der Opioidschmerzmittel ist in der Nachahmung der Wirkung von endogenen, Morphin-ähnlich wirkenden Substanzen („endogene Opioide") begründet, deren physiologische Funktion die Kontrolle der Rezeption und Verarbeitung von Schmerzreizen ist.
Opioide hemmen die Weiterleitung von Schmerzreizen. Neben der unmittelbaren Unterdrückung der neuronalen Erregungssignalweiterleitung im Rückmark verursacht durch Opioide, spielt die Aktivierung der Nervenbahnen, die vom Hirnstamm in das Rückenmark hineinragen, auch eine Rolle. Diese Aktivierung resultiert in einer Unterdrückung der Schmerzweiterleitung in das Rückenmark. Des weiteren begrenzen Opioide die Schmerzrezeption des Thalamus und sie beeinflussen die emotionale Schmerzbewertung durch Beeinflussung des limbischen Systems.
Opioidrezeptoren werden an verschiedenen Stellen im Körper gefunden. Rezeptoren des Darms und Gehirns sind von besonderer Wichtigkeit für die Schmerztherapie mit Opioiden, insbesondere weil ihre Besetzung in verschiedenen Nebenwirkungen resultiert.
Opioidschmerzmittel werden als starke Agonisten angesehen, wenn sie mit hoher Affinität an Opioidrezeptoren binden und eine starke Unterdrückung der Schmerzaufnahme auslösen. Substanzen, die ebenfalls mit hoher Affinität an Opioidrezeptoren binden, aber keine Reduktion der Schmerzaufnahme verursachen, und die dabei dem Opioidagonist entgegenwirken, werden als Antagonisten bezeichnet. Abhängig vom Bindungsverhalten und der hervorgerufenen Aktivität können Opioide als reine Agonisten, gemischte Agonisten/Antagonisten und reine Antagonisten klassifiziert werden. Reine Antagonisten umfassen zum Beispiel Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalorphin, Nalbuphin, Naloxonazin, Methylnaltrexon, Ketylcyclazocin, Norbinaltorphimin, Naltrindol, 6-β-Naloxol und 6-β-Naltrexol (Forth W.; Henschler, D.; Rummel W.; Starke, K.: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg Berlin Oxford).
Verbindungen wie Oxycodon, Tilidin, Buprenorphin und Pentazocin wurden aufgrund ihrer guten schmerzstillenden Wirksamkeit in Form von Medikamenten zur Schmerzbehandlung verwendet. Es ist nachgewiesen worden, dass Medikamente wie Oxygesic^®, das Oxycodon als schmerzstillenden Wirkstoff enthält, und Valoron^®, das Tilidin als schmerzstillenden Wirkstoff enthält, für die Schmerzbehandlung wertvoll sind.
Die Verwendung von Opioidschmerzmitteln zur Schmerzbehandlung kann jedoch von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet sein. Die langfristige Anwendung von Opioidschmerzmitteln kann zum Beispiel zu psychischen und körperlichen Abhängigkeiten führen.
Insbesondere die körperliche Abhängigkeit der Patienten, die an Schmerz leiden, von Opioidschmerzmitteln kann zu der Entwicklung von Toleranzen führen, was bedeutet, dass bei verlängerter Einnahme zunehmend höhere Dosierungen des schmerzlindernden Wirkstoffs von dem Patienten eingenommen werden müssen, um Schmerzstillung zu erlangen. Die euphorisierende Wirkung von Opioidschmerzmitteln kann zu Missbrauch der Schmerzmittel führen. Drogenmissbrauch und psychische Abhängigkeit sind insbesondere unter Teenagern bekannt. Die Opioidschmerzmittel werden jedoch legitim für medizinische Zwecke verwendet und die Medizin kommt nicht ohne sie aus.
Neben den erwähnten Nachteilen führt die Verwendung starker Opioidschmerzmittel zur Schmerzbehandlung oft zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Verstopfung, Atemdepression, Krankheit und Betäubung. Weniger oft werden Harndrang oder Harnstau beobachtet.
Es wurden verschiedene Versuche unternommen den Gewöhnungseffekten und anderen Nebenwirkungen, die während der Schmerztherapie auftreten, entgegenzuwirken. Dies kann zum Beispiel durch traditionelle Behandlungsmethoden erfolgen. Im Fall von Drogenabhängigkeit kann dies eine Drogenentzugsbehandlung sein, und im Fall von Verstopfung kann dies durch Verabreichung von Abführmitteln erfolgen.
Andere Bestrebungen zielen auf die Minimierung des abhängig machenden und gewohnheitsfördernden Potentials von Opioidschmerzmitteln sowie auf ihre anderen Nebenwirkungen durch Verabreichung von Antagonisten, die dem Opioidschmerzmittel entgegenwirken. Solche Antagonisten können Naltrexon oder Nalaxon sein.
Es wurden zahlreiche Vorschläge und Anregungen gemacht wie die Verabreichung der vorher genannten Wirkstoffe erfolgen kann, um unerwünschte Gewöhnung und Abhängigkeit oder sogar Sucht zu vermeiden.
US 3,773,955 und US 3,966,940 empfehlen Schmerzmittel in Kombination mit Naloxon zu formulieren, um, wie gesagt wird, den abhängigkeitsfördernden Wirkungen wie Euphorie und dergleichen während der parenteralen Verabreichung vorzubeugen. Die Vermeidung von Nebenwirkungen wie Verstopfung wurde nicht angesprochen.
Zur Begrenzung des parenteralen Missbrauchs von oralen Verabreichungsformen schlägt US 4,457,933 vor eine Kombination von Morphin mit Naloxon in definierten Bereichen zu verwenden. Die Vermeidung von Nebenwirkungen wie Verstopfung wurde in diesem Patent ebenfalls nicht erwähnt.
Das US-Patent Nr. 4,582,835 beschreibt, ebenfalls zur Vermeidung von Missbrauch, eine Zubereitung umfassend eine Kombination von Buprenorphin und Naloxon, die entweder parenteral oder sublingual verabreicht wird.
EP 0 352 361 A1 betrifft die Behandlung von Verstopfung während der Schmerztherapie durch orale Verabreichung eines Opioidschmerzmittels und einem Antagonisten. Die Vermeidung von Missbrauch des Opioidschmerzmittels ist kein Thema in dieser Anmeldung.
DE 43 25 465 A1 betrifft ebenfalls die Behandlung von Verstopfung während der Schmerztherapie durch Verwendung einer Zubereitung umfassend ein Opioidschmerzmittel und einen Antagonisten. Gemäß dieser Offenbarung kann der Antagonist, der Naloxon sein kann, in höheren Mengen anwesend sein als das Opioidschmerzmittel, das vorzugsweise Morphin ist. Die Vermeidung von Missbrauch des Opioidschmerzmittels ist kein Thema in DE 43 25 465 A1 .
Zur Vermeidung von Missbrauch von Schmerzmedikamenten wurden Zubereitungen auf dem Markt eingeführt, die oral eingenommen werden können und ein Opioidschmerzmittel und den Opioidantagonisten Naloxon umfassen. Das Medikament Talwin^® von Windrop/Sterling umfasst Pentazocin und Naloxon. Das Medikament Valoron^® of Gödeke umfasst eine Tilidin-Naloxon-Kombination.
Medikamente, die zur erfolgreichen Schmerzbehandlung geeignet sind, sollten neben der starken schmerzstillenden Wirkung, der Reduzierung von suchtförderenden Potential und der Vermeidung von Nebenwirkungen weitere Charakteristika besitzen.
Medikamente müssen generell in solcher Art formuliert sein, dass die Wirkstoffe so lang wie möglich unter den Standardlagerungsbedingungen stabil sind. Medikamente müssen auch in solcher Art formuliert sein, dass die vorgesehenen Freisetzungsprofile der Wirkstoffe sich nicht durch längerfristige Lagerung verändern.
Zur Schmerztherapie geeignete Medikamente sollten entweder die Wirkstoffe in solchen Mengen enthalten, oder so formuliert sein, dass sie von den Patienten nur in langen Intervallen genommen werden. Je einfacher der Verabreichungsplan für einen Schmerzlinderer ist, und je klarer es für den Patienten ist, warum und wie oft er welche Tablette einzunehmen hat, desto exakter wird er sich an die ärztliche Anweisung halten. Die Notwendigkeit das Schmerzmittel nur selten einzunehmen führt zu einer erhöhten Bereitschaft des Patienten das Schmerzmittel einzunehmen (Compliance).
Das Medikament Oxygesic^® ist eine Zubereitung, aus der das Opioidschmerzmittel Oxycodon in verzögerter Weise freigesetzt wird. Oxygesic enthält keinen Opioidantagonisten.
Gemäß der EP 0 352 361 A1 werden weder das Opioidschmerzmittel noch der Antagonist formuliert, um in verzögerter Weise freigesetzt zu werden. Dementsprechend ist die Zeitspanne, in der solche Zubereitungen wirksam sind, begrenzt, und die Zubereitungen müssen mehrmals am Tag eingenommen werden. Die gewünschte Compliance des Patienten wird nicht erreicht. EP 0 352 361 A1 offenbart also nicht den Vorteil der Formulierungen von Zubereitungen, die durch zeitstabile und unabhängige Freisetzung der Wirkstoffe charakterisiert sind. Die Lagerungsstabilität solcher Zubereitungen wird ebenfalls in dieser Offenbarung nicht angesprochen.
DE 43 25 465 A1 offenbart Formulierungen gemäß denen Verstopfung, die während der Schmerztherapie auftritt, durch die verzögerte Freisetzung des Opioidagonisten vermieden wird, während der Antagonist, der im Überschuss vorhanden ist, nicht in verzögerter Weise freigesetzt wird. Im Hinblick auf den hohen First-Pass-Effekt von Naloxon müssen relativ große Mengen dieser Verbindung verwendet werden. DE 43 25 465 A1 offenbart jedoch keine Zubereitungen, die durch zeitstabile und unabhängige Freisetzung der Wirkstoffe charakterisiert sind. Die Lagerungsstabilität solcher Zubereitungen wird dort ebenfalls nicht beschrieben.
Unter dem Markennamen Valoron^® wird ein Schmerzmittel vermarktet, das eine Tilidin-Naloxon-Kombination umfasst. Gemäß der Produktliteratur wird eine Formulierung verwendet, aus der beide Wirkstoffe in verzögerter Weise freigesetzt werden. Die verwendete Matrix umfasst eine erhebliche Menge an wasserquellbarem Material, welches HPMC ist. Diese Formulierung zeigt jedoch bei identischem Massenverhältnis, aber verschiedenen absoluten Mengen von Tilidin und Naloxon verschiedene Freisetzungsprofile. Die Freisetzungsraten des Agonisten und des Antagonisten sind nicht unabhängig voneinander. Es ist daher für den Arzt notwendig, für jeden individuellen Patienten umfangreiche Titrationsexperimente durchzuführen, wenn eine Erhöhung der Dosierung erwünscht ist, und zwar auch dann, wenn das Massenverhältnis von Tilidin:Naloxon nicht geändert wird, da nicht angenommen werden kann, dass die Freisetzungsprofile der beiden Komponenten konstant bleiben werden. Der Bereich der therapeutisch geeigneten Mengen des Schmerzmittels ist daher begrenzt.
WO 03/084520 beschreibt eine lagerungsstabile pharmazeutische Zubereitung umfassend Oxycodon und Naloxon zur Verwendung in der Schmerzbehandlung, wobei die Wirkstoffe aus der Zubereitung in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise freigesetzt werden.
Es besteht ein Bedarf an durch in vivo-Parameter charakterisierten Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen, die eine schnelle und langanhaltende schmerzstillende Wirksamkeit bieten, während Nebenwirkungen während der Schmerztherapie vermieden und/oder behandelt werden, und auch Drogenmissbrauch vermieden oder reduziert wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die eine schnelle schmerzstillende Wirkung bietet und gleichzeitig zur chronischen Versorgungsbehandlung (maintenance therapy) geeignet ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die zur Vermeidung und/oder Behandlung von Nebenwirkungen während der Schmerzbehandlung, wie etwa Opioid-Darmfunktionsstörungen, wie zum Beispiel Verstopfung, geeignet ist, ohne die schmerzstillende Wirkung von Oxycodon wesentlich zu reduzieren.
Des weiteren ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die zur Vermeidung von Gewöhnung und/oder suchtfördernden Wirkungen während der Schmerzbehandlung geeignet ist, ohne die schmerzstillende Wirkung von Oxycodon wesentlich zu reduzieren.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die zur Vermeidung von Missbrauch der Zubereitung z.B. durch Drogenabhängige geeignet ist.
Es ist insbesondere eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Dosierungsform zur Schmerzbehandlung bereitzustellen, die, neben hoher schmerzstillender Wirksamkeit, durch ein reduziertes Missbrauchspotential und reduzierten Nebenwirkungen charakterisiert ist, wobei die besagte Dosierungsform auch durch eine reduzierte Verabreichungshäufigkeit charakterisiert ist, und so erhöhte Patienten-Compliance gewährleistet und auch die individuelle Anpassung der Dosierung für jeden Patienten erleichtert.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine verzögert freisetzende Oxycodon-Naloxon-Formulierung bereitzustellen, die auch zur Titration eines Patienten verwendet werden kann, der eine Oxycodontherapie erhält, und gleichzeitig zur chronischen Versorgungsbehandlung nach Titration des Patienten geeignet ist.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die keine klinisch signifikanten Opioidentzugssymptome im Patienten oder gesunden menschlichen Probanden hervorruft.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die Opioidentzugssymptome in opioidabhängigen Individuen und Opioid-Missbrauchenden hervorruft, wenn sie z.B. intravenös oder auf nasalem Weg verabreicht wird.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die die Einnahme von Abführmitteln reduziert.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die hinsichtlich dem Auftreten von ungünstigen Wirkungen wie zum Beispiel Diarrhö akzeptabel ist.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die während das Fließgleichgewicht (steady state) eine Reduzierung der Schwere von hervorgerufenen, opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen (adverse events) bietet und aber die Schwere von hervorgerufenen, naloxontypischen, ungünstigen Erscheinungen nicht wesentlich erhöht.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit zeigt.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die keine klinisch relevanten Ernährungswirkung nach dem Essen einer sehr fetthaltigen Mahlzeit mit Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter, wie AUC, t_max und C_max, zeigt.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die in Patienten oder Individuen in Mengen verwendet werden kann, die nicht indiziert würden, wenn Oxycodon ohne Naloxon verabreicht würde.
Eine besondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitzustellen, umfassend Oxycodon und Naloxon in einem Verhältnis, das insbesondere geeignet ist schmerzstillende Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie die Reduzierung und/oder Vermeidung von Nebenwirkungen zu gewährleisten, als auch gleichzeitig Missbrauch oder Gewöhnungseffekte und/oder suchtfördernde Effekte zu reduzieren und/oder zu vermeiden.
Die Merkmalskombination der unabhängigen Ansprüche dient zur Erreichung dieser und weiterer Aufgaben, die aus der folgenden Beschreibung der Erfindung entnommen werden können. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen definiert.
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und ein mittleres t_max für Oxycodon von etwa 1 bis etwa 17 Stunden, von etwa 2 bis etwa 15 Stunden, von etwa 3 bis etwa 8 Stunden oder von etwa 4 bis etwa 5 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde menschliche Probanden bereitstellt. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Dosierungsform ein mittleres t_max von 3 Stunden, 3,5 Stunden oder 4 Stunden für Oxycodon nach einer einzelnen Dosierung oder Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder menschliche Patienten bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von bis zu 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und eine Verbesserung der Darmfunktion während der Schmerztherapie bietet, insbesondere im Vergleich zur Verabreichung von Oxycodon alleine. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und eine schmerzstillende Wirkung für zumindest etwa 12 Stunden oder zumindest etwa 24 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht (steady state) oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde menschliche Probanden bereitstellt. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise in einer Gesamtmenge von bis zu 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und einen mittleren AUCt-Wert für Oxycodon von etwa 100 ng·h/ml bis etwa 600 ng·h/ml, oder von etwa 300 ng·h/ml bis etwa 580 ng·h/ml oder von etwa 400 ng·h/ml bis etwa 550 ng·h/ml oder von etwa 450 ng·h/ml bis etwa 510 ng·h/ml nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde menschliche Probanden bereitstellt. In einer Ausführungsform werden solche Werte erreicht. wenn Dosierungsstärken von 10 mg, 20 mg oder bis zu 40 mg Oxycodon entweder als einzelne Dosierung oder im Fließgleichgewicht verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden bevorzugt bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst, und die ein mittleres C_max für Oxycodon von etwa 5 ng/ml bis etwa 50 ng/ml oder von etwa 20 ng/ml bis etwa 40 ng/ml oder von etwa 30 ng/ml oder von etwa 35 ng/ml nach Verabreichung im Fließgleichgewicht (steady state) oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde menschliche Probanden bereitstellt. In einer Ausführungsform werden solche Werte erreicht, wenn Dosierungsstärken von 10 mg, 20 mg oder bis zu 40 mg Oxycodon entweder als einzelne Dosierung oder im Fließgleichgewicht verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und vorzugsweise, oder alternativ, hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als gut oder sehr gut von mehr als 50 % der Patienten und vorzugsweise von mehr als 70 % der Patienten eingestuft wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und vorzugsweise, oder alternativ, hinsichtlich ihrer Verträglichkeit als gut oder sehr gut von mehr als 60 % der Patienten und vorzugsweise von mehr als 70 % oder sogar 80 % der Patienten eingestuft wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst, und die eine Reduzierung der Tage mit Abführmitteleinnahme von zumindest 10 %, vorzugsweise von zumindest 20 %, mehr bevorzugt von zumindest 25 % und noch mehr bevorzugt von etwa zumindest 30 % bietet. Einige Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung ermöglichen sogar eine Reduzierung von zumindest 35 % oder zumindest 40 %.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und vorzugsweise, oder alternative, in Hinblick auf ungünstige Erscheinungen (adverse events) klinisch verträglich ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und vorzugsweise, oder alternativ, eine Reduzierung der Schwere von hervorgerufenen, opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen und aber keine wesentliche Zunahme von Schwierigkeiten von hervorgerufenen naloxontypischen ungünstigen Erscheinungen bietet.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform-Zubereitungen, die vorzugsweise, oder alternativ, keine wesentlichen Ernährungswirkungen zeigen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform-Zubereitungen, die Entzugssymptome in opioidabhängigen Menschen hervorrufen, vorzugsweise wenn die Zubereitung intravenös oder über den nasalen Weg verabreicht wird. In einer Ausführungsform in Übereinstimmung mit der Erfindung löst die Dosierungsform längerandauernde Entzugswirkungen aus als Naloxon alleine. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die obigen Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz bei einem Patienten durch Verabreichung einer Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz und/oder Reduzierung und/oder Vorbeugung und/oder Behandlung von Nebenwirkungen, die während der Schmerztherapie auftreten, wie zum Beispiel Opioid-Darmdysfunktionssyndrome, wie zum Beispiel Verstopfung, und/oder ungünstige Erscheinungen, wie zum Beispiel Diarrhö, und/oder Abführmitteleinnahme durch Verabreichung einer Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz in einem Patienten durch Verabreichung einer Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, wobei Missbrauch vorgebeugt oder reduziert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform kann die Wirkstoffe in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix freisetzen, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz in einem Patienten durch Verabreichung einer Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, wobei Verträglichkeit gewährleistet wird und Missbrauch und Nebenwirkungen wie zum Beispiel Opioid-Darmdisfunktionssyndrome wie zum Beispiel Verstopfung, Diarrhö usw. vermieden oder reduziert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist besonders bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 g Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz bereitgestellt, in dem während des Fließgleichgewichts (steady state) die Schwere von hervorgerufenen, opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen reduziert wird, während hervorgerufene, naloxontypische, ungünstige Erscheinungen nicht gesteigert werden und im Wesentlichen gleich bleiben.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz in Patientengruppen bereitgestellt, wobei Oxycodonmengen verabreicht werden können, die untragbar wären, wenn Naloxon nicht vorhanden wäre. In einer Ausführungsform werden diese Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz in opioidnaiven Patienten oder älteren Patienten verwendet.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt ein Papierformular zur Bewertung des Darmfunktionsindex (BFI3), das für ein Verfahren zur Bewertung der Darmfunktion geeignet ist.
2 zeigt ein kreisförmiges Darmfunktionsindex-Messgerät (GFI3), das zur Verwendung in einem Verfahren zur Bewertung der Darmfunktion geeignet ist.
Die 3 und 4 zeigen die demographischen Daten der Patientengruppe, die in Beispiel 1 getestet wurde.
5 zeigt das schematische Studiendesign für die klinische Studie des Beispiels 1.
Die 6 bis 8 sind Tabellen, die die Werte für die mittlere Darmfunktion bei jeder Studienkontrolle nach Dosierungsverhältnis, absoluter Dosierung an Naloxon und absoluter Dosierung an Naloxon bei gegebenem gleichen Oxycodon/Naloxon-Dosierungsverhältnis in der ITT-Population gemäß Beispiel 1 zusammenfassen.
9 ist eine Tabelle, die den Test bezüglich der Unterschiede für jede Dosierung an Naloxon im Vergleich zum Placebo gemäß Beispiel 1 zusammenfasst.
10 zeigt ein Oberflächendiagramm des gesamten untersuchten Dosierungsbereichs basierend auf RSREG-Abschätzungen der Modellparameter gemäß Beispiel 1.
11 zeigt ein Konturdiagramm der Darmfunktion mit einer Granulation von 10 gemäß Beispiel 1.
Die 12 bis 15 zeigen die Ergebnisse für die allgemeine Bewertung der Zubereitungen, die in Beispiel 1 untersucht wurden.
Die 16 und 17 zeigen die Ergebnisse für die Abführmitteleinnahme während der klinischen Versuche, die in Beispiel 1 beschrieben sind.
Die 18 bis 21 zeigen die Ergebnisse für ungünstige Erscheinungen, die in den klinischen Versuchen des Beispiels 1 beobachtet wurden.
Die 22 bis 28 zeigen die mittlere beobachtete Plasmakonzentrationszeitkurven für Oxycodon, Naloxon-3-glucuronid, Naloxon, Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon und 6-β-Naloxol gemäß Beispiel 2.
29 illustriert das Studiendesign der klinischen Versuche von Beispiel 3.
Die 30 bis 37 zeigen die Ergebnisse für die pharmakokinetischen Parameter von Oxycodon, Naloxon-3-glucuronid und Naloxon, die in den klinischen Versuchen des Beispiels 3 beobachtet wurden.
38 illustriert das Studiendesign der klinischen Versuche von Beispiel 4.
Die 39 und 40 erläutern das experimentelle Schmerzmodell und die gemessenen Parameter in Beispiel 4.
Die 41 bis 43 zeigen die Ergebnisse für schmerzbedingt hervorgerufene Potentiale und mittlere tonische Schmerzpunktzahlen, wie in Beispiel 4 gemessen.
44 und 45 zeigen die Bestimmung von pharmakokinetischen Parametern und eine Dosierungsantwortkurve für i. v. Oxycodon in Ratten für Beispiel 5.
Die 46 bis 48 zeigen die Ergebnisse für das Auftreten von Entzugserscheinungen in Beispiel 5.
Die 49 bis 52 zeigen die Summenpunktzahl für hervorgerufene, opioidtypische und hervorgerufene, naloxontypische, ungünstige Erscheinungen, die in Experiment 1 bestimmt wurden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Oxycodon ist ein Opioidschmerzmittel, das auf dem deutschen Markt als kontrolliert freisetzende Formulierung (Oxygesic^®) 1998 eingeführt wurde. Seine Indikation ist schwerer bis sehr schwerer Schmerz malignen und nicht malignen Ursprungs. Wie alle Opioide hat Oxycodon jedoch Potential zum Missbrauch. Die Beschränkung von narkotischen Drogen limitiert weltweit die Verwendung von Opioiden auf dem medizinischen Gebiet und erschwert die Schmerztherapie von chronischen Schmerzpatienten mit starken Opioiden. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Entwicklung von Gewöhnung und Abhängigkeit als auch Verstopfung und Atemdepression als Nebenwirkungen der schmerzstillend wirksamen Opioidagonisten wie zum Beispiel Oxycodon angesehen.
Naloxon ist ein kommerziell erhältlicher intravenöser narkotischer Antagonist, der zur Blockade von exogen verabreichten Opioiden indiziert ist. Es wechselwirkt mit allen Opioidrezeptorstellen (μ, κ, und δ). Im Anschluss an die orale Verabreichung wird Naloxon sehr schnell absorbiert (innerhalb von 5–30 Minuten), hat jedoch eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit von < 3 % aufgrund eines erheblichen First-Pass-Metabolismus. In geringen oralen Dosierungen wird Naloxon systemisch nicht verfügbar, sondern wirkt hauptsächlich an lokalen Opioidrezeptoren im Magen-Darmtrakt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann schwerer bis mittlerer Schmerz durch Verabreichung von Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden, während Nebenwirkungen während der Schmerztherapie, wie zum Beispiel Opioid-Darmdisfunktionssyndrome, wie zum Beispiel Verstopfung, vermieden und/oder behandelt werden, und/oder während der Missbrauch des Medikaments vermieden oder reduziert wird. In bevorzugten Ausführungsformen beseitigen die Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung die Notwendigkeit einen Patienten auf eine unmittelbar freisetzende Oxycodondosierungsform zu titrieren, bevor der Patient auf eine verzögert freisetzende Dosierungsform zur chronischen Therapie umgestellt wird.
Die Co-Verabreichung von Oxycodon mit Naloxon durch Verabreichung von Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung gewährt Vorteile hinsichtlich einiger Nebenwirkungen des Wirkstoffs. Eine Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung reduziert die Häufigkeit und Intensität von Opioid-Darmdisfunktionssyndromen wie zum Beispiel Verstopfung im Vergleich zu Oxycodon alleine. Des weiteren reduziert eine Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung oralen, intranasalen und i. v. Missbrauch von Oxycodon. Da nicht erwartet wird, dass Naloxon in das Gehirn eindringt, unterdrücken die Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung nicht die schmerzlindernde Wirkung von Oxycodon. Die Menge an Naloxon in dem Kombinationsprodukt ist vorzugsweise hoch genug, um Entzugswirkungen oder zumindest starkes Unwohlsein auszulösen.
Die Konzentrationsgradienten oder Blutplasmakurven können durch Parameter wie zum Beispiel C_max, t_max und AUC beschrieben werden. Diese Parameter sind für die Beschreibung der pharmakokinetischen Eigenschaften einer speziellen Medikamentenformulierung wichtig.
Der C_max-Wert zeigt die maximale Blutplasmakonzentration des Wirkstoffs, zum Beispiel Oxycodon und/oder Naloxon, an.
Der t_max-Wert zeigt den Zeitpunkt an, bei dem der C_max-Wert erreicht ist. Mit anderen Worten, t_max ist der Zeitpunkt der maximalen beobachteten Plasmakonzentration. Normalerweise werden für verzögert freisetzende Formulierungen Blutkonzentrationsgradienten mit einem späten t_max-Wert angestrebt, da angenommen wird, dass nur auf diese Weise eine anhaltende Wirkung garantiert werden kann. Ein Nachteil von späten t_max-Werten kann jedoch die benötigte lange Zeitdauer zur Erreichung der schmerzstillenden Wirkung sein.
Der AUC-Wert (Fläche unter der Kurve) entspricht der Fläche der Konzentrationskurve. Der AUC-Wert ist proportional zu der Menge an Wirkstoffen, d. h. das gesamte in den Blutkreislauf absorbierte Oxycodon und Naloxon, und ist daher ein Maß für die Bioverfügbarkeit.
Der AUCt-Wert ist der Wert für die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve von der Zeit der Verabreichung bis zu der letzten messbaren Konzentration. AUCt werden normalerweise unter Verwendung der linearen Trapezmethode berechnet. Wenn möglich wird LambdaZ, die terminale Phasenmengenkonstante, abgeschätzt unter Verwendung jener Punkte, bei denen bestimmt wurde, dass sie in der terminalen Lock-Linearphase zu liegen. t1/2Z, welche die offensichtliche Terminalphasen-Halbwertszeit ist, wird gewöhnlich aus dem Verhältnis von ln2 zu LambdaZ bestimmt. Die Flächen unter der Plasmakonzentrationszeitkurve zwischen dem letzten gemessenen Punkt und der Unendlichkeit können aus dem Verhältnis der als letztes beobachteten Plasmakonzentration (C_last) zu LambdaZ berechnet werden. Dieses wird dann zu dem AUCt addiert um AUCinf zu erhalten, welches die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve ab dem Zeitpunkt der Verabreichung bis zur Unendlichkeit ist.
Die die Blutplasmakurve beschreibenden Parameter können in klinischen Versuchen erhalten werden, zunächst durch Once-Off-Verabreichung der Wirkstoffe wie zum Beispiel Oxycodon und Naloxon an eine Zahl von Testpersonen. Die Blutplasmawerte der individuellen Testpersonen werden dann gemittelt, z.B. wird ein mittlerer AUC, C_max und t_max-Wert erhalten. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beziehen sich pharmakokinetische Parameter wie zum Beispiel AUC, C_max und t_max auf mittlere Werte. Des weiteren im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beziehen sich in vivo-Parameter wie zum Beispiel Werte für AUC, C_max und t_max, Darmfunktion oder schmerzstillende Wirksamkeit auf Parameter oder Werte, die nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten und/oder gesunde menschliche Probanden erhalten werden.
Wenn pharmakokinetische Parameter wie zum Beispiel mittleres t_max, c_max und AUC für gesunde menschliche Probanden gemessen werden, werden sie typischerweise durch Messung der Entwicklung der Blutplasmawerte über die Zeit in einer Testpopulation von etwa 16 bis 24 gesunden menschlichen Probanden erhalten. Regulierende Institutionen wie zum Beispiel die europäische Behörde für die Evaluierung medizinischer Produkte (EMEA) oder die Food and Drug Administration (FDA) werden für gewöhnlich Daten akzeptieren, die z.B. von 20 oder 24 Testpersonen erhalten wurden.
Der Begriff „gesunder" menschlicher Proband in diesem Zusammenhang bezieht sich auf einen typischen Mann oder eine typische Frau von gewöhnlich kaukasischer Herkunft mit durchschnittlichen Werten hinsichtlich Größe, Gewicht und physiologischer Parameter wie zum Beispiel Blutdruck usw. Gesunde menschliche Probanden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden gemäß der Einschluss- und Ausschlusskriterien ausgewählt, die auf die Empfehlungen der internationalen Konferenz für die Harmonisierung von klinischen Versuchen (ICH) basieren und mit diesen übereinstimmen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung können die gesunden Probanden gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien, wie in den Beispielen 2, 3, 4 und 6 ausgeführt, bestimmt werden.
Die Einschlusskriterien umfassen daher ein Alter zwischen ≥ 18 und ≤ 45 Jahren; einen BMI innerhalb des Bereichs 19–29 kg/m² und innerhalb des Gewichtsbereich von 60–100 kg für Männer und 55–90 kg für Frauen; dass Frauen nicht stillend, nicht schwanger sein dürfen, und einen negativen Urin-β-hCG-Schwangerschaftstest innerhalb 24 Stunden vor Erhalt der Studienmedikation bereitstellen; sowie allgemeine gute Gesundheit, bewiesen durch die Abwesenheit von signifikant abnormalen Befunden in der medizinischen Geschichte, physische Untersuchung, klinische Labortests, Vitalzeichen und EKG usw.
Ausschlusskriterien umfassen Umgang mit jeglichem untersuchten Medikament oder Placebo innerhalb 3 Monate vor der ersten Dosierung der Studienmedikation; jede signifikante Krankheit innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosierung der Studienmedikation; jede klinisch signifikanten Abnormalitäten, die bei Vorstudien-Screenings der medizinischen Geschichte festgestellt wurden, körperliche Untersuchungen oder Laboranalysen; Verwendung jeder verschriebener Medikation (außer HRT für postmenopausale Frauen und Verhütungsmittel) in den 21 Tagen, oder über die Gegenmedikation einschließlich Säureregulierer, Vitamine, Kräuterprodukte und/oder Mineralzusätze in den 7 Tagen vor der ersten Dosierung der Studienmedikation; konkurrierende medizinische Zustände, die bekannt sind mit der Magen-Darm-Medikamentenabsorption zu interferieren (z. B. verspätete Magenentleerung, Essstörungen), Verteilung (z. B. Fettleibigkeit), Metabolisierung oder Ausscheidung (z. B. Hepatitis, Nierenentzündung); Hintergrund von oder übereinstimmenden medizinischen Zuständen, welche in der Meinung des Untersuchenden die Fähigkeit des Subjekts die Studie sicher zu beenden gefährden; Hintergrund von Epilepsie, für die die Subjekte pharmakologische Behandlung benötigen; gegenwärtiger Hintergrund von dem Rauchen von mehr als 5 Zigaretten pro Tag; Probanden mit Anzeichen eines andauernden oder vergangenen Hintergrund von Substanz- oder Alkoholmissbrauch entsprechend den DSMIV-Kriterien; Subjekte, die regelmäßige Konsumierung von 2 oder mehr alkoholischen Getränken pro Tag berichten oder ein Blutalkoholspiegel von ≥ 0,5 % beim Screening aufwiesen; Spenden von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten oder anderer großer Blutverlust in den 3 Monaten vor der ersten Dosierung der Studienmedikation; jedes positive Ergebnis in dem Vorstudien-Screening auf Ethanol, Opiate, Barbiturate, Amphetamine, Kokainmetabolite, Methadon, Propoxyphen, Phencyclidin, Benzodiazepine und Cannabinoide in der bei dem Screening gesammelten Urinprobe; bekannte Empfindlichkeit auf Oxycodon, Naloxon oder verwandten Verbindungen, usw.
Die Patientengruppe wird zwischen 10 bis 200 Patienten umfassen, wenn pharmakokinetische Parameter wie zum Beispiel mittleres t_max, c_max, und AUC in dem Patienten bestimmt werden. Eine angemessene Zahl von Patienten wird zum Beispiel 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125 oder 150 Patienten sein. Die Patienten werden gemäß den Symptomen des zu behandelnden Zustandes ausgewählt. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung können Patienten gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien von Beispiel 1 ausgewählt werden. Folglich werden die Patienten ≥ 18 Jahre sein, an schwerem chronischen Schmerz von Tumor- und Nicht-Tumor-Ursprung leiden, werden eine ungenügende Wirksamkeit und/oder Verträglichkeit mit einem WHO II oder II-Schmerzstiller usw. zeigen. Ein Patient wird für die Bestimmung von pharmakokinetischen Parametern nicht berücksichtigt werden, wenn es Anzeichen für gegenwärtigen Alkohol- oder Medikamentenmissbrauch gibt, gegenwärtige schwere Herz-, Gefäß- und Atmungserkrankungen, schwere Leber- und Niereninsuffizienzen, usw.
Es versteht sich, dass Werte der pharmakokinetischen Parameter wie oben und unten angegeben auf Basis der Daten, die in den Experimenten 2, 3, 4 und 6 erhalten wurden, die sich alle auf Einzeldosierungsstudien in gesunden menschlichen Probanden beziehen, hergeleitet wurden. Es wird jedoch angenommen, dass vergleichbare Ergebnisse bei Verabreichung im Fließgleichgewicht in gesunden menschlichen Probanden oder Einzeldosierung und Verabreichung im Fließgleichgewicht in menschlichen Patienten erhalten werden. Das Gleiche gilt entsprechend für Parameter wie zum Beispiel die schmerzstillende Wirksamkeit, Verträglichkeit, Einnahme von Abführmitteln, Auftreten von ungünstigen Erscheinungen usw., die im Beispiel 1 durch Testzubereitung gemäß der Erfindung in Patienten während des Fließgleichgewichts bestimmt wurden.
Die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter kann mit WinNolin Enterprise Edition, Version 4.1 durchgeführt werden.
Der Begriff „Bioverfügbarkeit" ist zum Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als das Ausmaß mit dem Wirkstoffe wie zum Beispiel Oxycodon und Naloxon von der Einheitsdosierungsform absorbiert werden.
Der Begriff „verzögert freisetzen" ist zum Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Freisetzung von Oxycodon und/oder Naloxon in solch einer Menge, dass die Blutspiegel innerhalb des therapeutischen Rahmens gehalten werden, jedoch unterhalb des toxischen Spiegels über eine Zeitperiode von etwa 8 Stunden oder über 12 Stunden oder über 24 Stunden oder sogar länger. Der Begriff „verzögert freisetzen" unterscheidet die Zubereitungen gemäß der Erfindung von „rasch freisetzenden" Zubereitungen.
Der Ausdruck „(anfängliche) rasche Steiggeschwindigkeit" im Bezug auf Oxycodon-Blutplasmakonzentration wird zum Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als kennzeichnend, dass die minimale wirksame schmerzstillende Konzentration in Patienten, die messbaren, wenn nicht signifikanten, Schmerz zum Zeitpunkt der Dosierung haben, schnell erreicht wird. Dies kann insbesondere durch Verabreichung einer Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung erreicht werden, die ein t_max von bis zu 17 Stunden, vorzugsweise bis zu 10 Stunden, mehr bevorzugt bis zu 6 Stunden oder sogar weniger, zum Beispiel bis zu 5 Stunden oder bis zu 4 Stunden oder bis zu 3 Stunden bietet.
Der Begriff T_1/2 ist zum Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Zeit, die für den Übergang der Hälfte der absorbierbaren Dosierung an Oxycodon und/oder Naloxon in das Plasma notwendig ist. Dieser Wert kann als ein „wahrer" Wert berechnet werden (was die Wirkung von Eliminationsprozessen berücksichtigen würde), im Gegensatz zu einer „scheinbaren" Absorptionshalbwertszeit.
Der Begriff „im Fließgleichgewicht" bedeutet, dass ein Plasmaspiegel für ein gegebenes Medikament erreicht wurde und mit nachfolgenden Dosierungen des Medikaments bei einem Spiegel aufrecht erhalten wird, der bei oder über dem minimalen wirksamen therapeutischen Spiegel liegt und unterhalb des minimalen toxischen Plasmaspiegels für Oxycodon ist. Für Opioidschmerzmittel wie Oxycodon wird der minimal effektive, therapeutische Spiegel teilweise durch das Ausmaß der Schmerzlinderung, die in einem gegebenen Patienten erreicht wird, bestimmt. Es ist für den medizinischen Fachmann verständlich, dass Schmerzmessungen hochsubjektiv sind, und große individuelle Variationen innerhalb der Patienten auftreten können. Es ist klar, dass nach der Verabreichung jeder Dosierung die Konzentration ein Maximum durchläuft und dann wieder auf ein Minimum abfällt.
Das Fließgleichgewicht kann folgendermaßen beschrieben werden: Bei einer Zeit t = 0, die Zeit bei der die erste Dosierung verabreicht wurde, ist die Konzentration C also 0. Die Konzentration durchläuft dann ein erstes Maximum und fällt dann in ein erstes Minimum. Bevor die Konzentration auf 0 fällt wird eine weitere Dosierung verabreicht, so dass der zweite Anstieg der Konzentration nicht bei 0 beginnt. Aufbauend auf das erste Konzentrationsminimum durchläuft die Kurve ein zweites Maximum nachdem die zweite Dosierung verabreicht wurde, welche oberhalb des ersten Maximums liegt, und fällt dann in ein zweites Minimum, welches oberhalb des ersten Minimums liegt. Die Blutplasmakurve steigt daher aufgrund der wiederholten Dosierungen und der damit verbundenen Schritt für Schritt-Anreicherung des Wirkstoffs an, bis sie sich an einem Punkt einpegelt, bei dem Absorption und Elimination im Gleichgewicht sind. Dieser Zustand, bei dem Absorption und Elimination im Gleichgewicht sind und die Konzentration konstant zwischen einem definierten Minimum und einem definierten Maximum oszilliert, nennt man Fließgleichgewicht.
Die Begriffe „Versorgungsbehandlung" (maintenance therapy) und „chronische Behandlung" sind für Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Medikamentenbehandlung, die an einen Patienten verabreicht wird nachdem ein Patient mit einem Opioidschmerzmittel bis zu einem Fließgleichgewicht, wie oben definiert, titriert wurde.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bezieht sich „Agonist" oder „Schmerzmittel" immer auf Oxycodon und „Antagonist" bezieht sich immer auf Naloxon. Wirkstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung sind Oxycodon und/oder Naloxon und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Sofern nicht anderweitig ausdrücklich angemerkt beziehen sich Mengen und Verhältnisse der Wirkstoffe wie hier beschrieben auf die tatsächlich verwendete Form, d. h. die freie Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Des weiteren, sofern nicht ausdrücklich anderweitig angemerkt, beziehen sich Mengen und Verhältnisse der Wirkstoffe wie hier beschrieben auf die wasserfreie Form der Komponenten.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Dosierungsform bereit umfassend Oxycodon und Naloxon, die ein mittleres t_max für Oxycodon von etwa 1 bis etwa 17 Stunden, von etwa 2 bis etwa 2 bis etwa 15 Stunden, von etwa 3 bis etwa 8 Stunden oder von etwa 4 bis etwa 5 Stunden nach der Verabreichung einer einzelnen Dosierung oder im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Subjekte oder Patienten bietet. Mittlere t_max-Werte von Oxycodon von etwa 6, etwa 7, etwa 9, etwa 10, etwa 11, etwa 12, etwa 13, etwa 15, etwa 16 Stunden oder mehr sind ebenfalls bevorzugt. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bei einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist besonders bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen in einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Vorzugsweise, oder alternativ, bieten die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verbesserung der Darmfunktion während der Schmerztherapie. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Verbesserung der Darmfunktion während der Schmerztherapie normalerweise, dass die Darmfunktion im Vergleich zu der Verabreichung von Oxycodon alleine, d. h. in Kombination mit einem Naloxonplacebo, verbessert ist.
Die Darmfunktion wird normalerweise durch Beobachtung von Parametern, die mit der Darmfunktion zusammenhängen, bewertet. Insbesondere kann die Darmfunktion basierend auf Parameter bestimmt werden, die ausgewählt sind aus Leichtigkeit oder Schwierigkeit des Stuhlgangs, Gefühl von unvollständiger Darmentleerung und/oder persönlicher Beurteilung des Patienten hinsichtlich Verstopfung. Andere Parameter, die alternativ, oder zusätzlich, zur Bewertung der Darmfunktion des Patienten beobachtet werden können, beinhalten neben anderen Dingen Stuhlhäufigkeit, Stuhlkonsistenz, Krämpfe und schmerzvollen Stuhlgang.
Es ist bevorzugt die Darmfunktion durch Messung von Parametern, die mit der Darmfunktion zusammenhängen, zu bestimmen, durch Verwendung von numerischen analogen Skalen (NAS) für diese Parameter, da dies genauere Ergebnisse bieten kann. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn die Darmfunktion bei Patienten bewertet wird, die eine Behandlung mit Schmerzmitteln erhalten, da die schmerzstillende Wirksamkeit von Medikamenten normalerweise unter Verwendung numerischer analoger Skalen erfolgt. Patienten, die eine Behandlung mit Schmerzmitteln erhalten, sind es daher gewohnt mit numerischen analogen Skalen umzugehen, was den Erhalt aussagekräftiger Ergebnisse ermöglicht.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellen die Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verbesserung der Darmfunktion bereit, die durch eine Verbesserung der mittleren Darmfunktionspunktzahl von zumindest 5, zumindest etwa 8, zumindest etwa 10 oder zumindest etwa 15 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an einen menschlichen Patienten oder ein gesundes menschliches Subjekt charakterisiert ist, wobei die mittlere Darmfunktionspunktzahl mit einer numerischen analogen Skala gemessen wird, die von 0 bis 100 reicht. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform kann die Wirkstoffe in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix freisetzen, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß der Erfindung kann die Darmfunktion durch den Darmfunktionsindex (BFI) bewertet werden, der vorzugsweise im Patienten gemessen wird. In diesem Zusammenhang können die Einschluss- und Ausschlusskriterien des Beispiels 1 auf die ausgewählten Patienten angewendet werden. Der BFI kann ähnlich unter Verwendung einer vergleichbaren Patientenzahl wie in Beispiel 1 gemessen werden.
Die Begriffe BFI und BFI3 werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung untereinander austauschbar verwendet.
Die mittlere Darmfunktionspunktzahl wird insbesondere durch ein Verfahren zur Bewertung der Darmfunktion bei einem Patienten bestimmt, das die folgenden Schritte umfasst:

– Versorgung des Patienten mit einer numerischen analogen Skala für zumindest einen Parameter, wobei der Parameter mit der Darmfunktion im Zusammenhang steht;
– Veranlassung des Patienten auf der numerisch analogen Skala die Menge und/oder Intensität des erfahrenen Parameters anzuzeigen; und
– Beobachtung der Menge und/oder Intensität des zumindest einen Parameters, der auf der numerisch analogen Skala zur Bestimmung der Darmfunktion angezeigt ist.

Der Patient zeigt normalerweise die Menge und/oder Intensität der erfahrenen Parameter während der letzten Tage oder Wochen an, zum Beispiel während der letzten 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 oder 14 Tage.
Die numerisch analoge Skala auf der der/die Patient/in seine/ihre subjektive Erfahrung der beobachteten Parameter anzeigt, kann jede Größe oder Form haben und kann von 0 oder jeder anderen Zahl bis zu jeder Zahl reichen, wie zum Beispiel von 0 bis 10 oder von 0 bis 50 oder von 0 bis 300 oder von 1 bis 10.
Wenn mehr als ein Parameter beobachtet wird, kann die mittlere Darmfunktion in Form eines numerischen Wertes erhalten werden, der der Mittelwert der beobachteten Parameter ist, z.B. die drei numerisch analogen Skalenwerte für die Leichtigkeit oder Schwierigkeit des Stuhlgangs, das Gefühl der unvollständigen Darmentleerung und die Beurteilung der Verstopfung. Die mittlere Darmfunktion wird auch als mittlere Darmfunktionspunktzahl, als Darmfunktionsindex oder BFI3 (wenn drei Parameter beobachtet werden) bezeichnet.
Parameter, die bei der Darmfunktion gemessen werden oder die mit der Darmfunktion zusammenhängen, können Opioid-Darmdysfunktions(OBD)-Syndrome umfassen. OBD ist eine oft schwere ungünstige Medikamentenreaktion, die mit starken Opioidschmerzmittelbehandlungen, wie zum Beispiel Oxycodon, zusammenhängt, das die ununterbrochene Behandlung der Schmerzpatienten begrenzt. OBD steht zuallererst im Zusammenhang mit Verstopfung, aber auch mit abdominalen Krämpfen, Blutungen und gastroesophagealem Reflux.
Die Darmfunktion kann insbesondere basierend auf den folgenden drei Parametern bestimmt werden:

– Leichtigkeit oder Schwierigkeit des Stuhlgangs, zum Beispiel während der letzten 7 Tage gemäß der Bewertung des Patienten, wobei 0 keinen Schwierigkeiten entspricht und 100 starken Schwierigkeiten entspricht;
– Gefühl von unvollständiger Darmentleerung, zum Beispiel während der letzten 7 Tage gemäß der Bewertung des Patienten, wobei 0 keinem Gefühl von unvollständiger Darmentleerung entspricht und 100 einem sehr starken Gefühl von unvollständiger Darmentleerung entspricht;
– persönliche Beurteilung des Patienten hinsichtlich Verstopfung, zum Beispiel während der letzten 7 Tage, wobei 0 keiner Verstopfung entspricht und 100 einer sehr starken Verstopfung entspricht.

Die mittlere Darmfunktion kann in Form eines numerischen Wertes erhalten werden, der dem Mittelwert der beobachteten Parameter entspricht, z.B. der drei numerisch analogen Skalenwerte für die Leichtigkeit und Schwierigkeit des Stuhlgangs, des Gefühls von unvollständiger Darmentleerung und der Beurteilung der Verstopfung.
Insbesondere wird das Verfahren zur Bewertung der Darmfunktion unter Verwendung von Geräten oder analogen Skalen wie im Folgenden beschrieben durchgeführt.
Gemäß einer Ausführungsform kann die Parameterskala oder numerisch analoge Skala, die dem Patienten vorgelegt wird, eine ununterbrochene Linie sein, die außer an den Enden, wo keine Erfahrung oder eine sehr starke Erfahrung des zu beobachtenden Parameters anzeigt wird, keine anderen Anzeigen oder Markierungen beinhaltet. Der Patient wird dann veranlasst das Ausmaß und/oder die Intensität der erfahrenen Parameter durch einen Strich an der ununterbrochenen Linie anzuzeigen. Dann kann der Gesundheitsfürsorgeanbieter oder medizinische Fachmann die Distanz von dem Strich zu dem Ende, das keine Erfahrung anzeigt oder zu dem Ende das eine sehr starke Erfahrung anzeigt, messen, und diese Messung durch die Distanz zwischen beiden Enden dividieren. Das Ergebnis ist ein numerischer Wert, der eine Punktzahl für die Darmfunktion darstellt. Wenn mehr als ein Parameter beobachtet wird, wird die mittlere Darmfunktionspunktzahl normalerweise durch Mittelung der numerisch analogen Skalenwerte für jeden Parameter bestimmt. Wenn drei Parameter beobachtet werden, wird die mittlere Darmfunktionspunktzahl auch als Darmfunktionsindex oder BFI3 bezeichnet. Die Rom-II-Kriterien können durch diese Skala bestimmt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform veranschaulicht 1 ein Beispiel für ein Papierformular, das zur Bewertung des Darmfunktionsindex oder der mittleren Darmfunktionspunktzahl verwendet werden kann. Insbesondere kann der Patient oder der medizinische Fachmann, der für diesen Patient verantwortlich ist, aufgefordert werden die auf dem Papierformular wiedergegebenen Fragen zu beantworten, die Parameter betreffen, die mit der Darmfunktion zusammenhängen wie zum Beispiel die Leichtigkeit oder Schwierigkeit des Stuhlgangs, zum Beispiel während der letzten 1, 3, 7 oder 14 Tage; das Gefühl der unvollständigen Darmentleerung, zum Beispiel während der letzten 1, 3, 7 oder 14 Tage; und eine persönliche Beurteilung des Patienten hinsichtlich Verstopfung, ebenfalls zum Beispiel während der letzten 1, 3, 7 oder 14 Tage. Die Fragen werden gemäß dieser Ausführungsform beantwortet, indem eine Markierung auf der Linie zwischen 0 und 100 gemacht wird, wobei 0 keiner Schwierigkeit entspricht und 100 großen Schwierigkeiten des Stuhlgangs entspricht und/oder wobei 0 keinem Gefühl von unvollständiger Darmentleerung entspricht und 100 einem sehr starken Gefühl unvollständiger Darmentleerung entspricht und/oder wobei 0 keiner Verstopfung entspricht und 100 einer sehr starken Verstopfung entspricht. Die Skala kann natürlich von 0 oder jeder anderen Zahl bis zu jeder anderen Zahl reichen, zum Beispiel von 0 bis 10 oder 0 bis 50 oder 0 bis 300 oder 1 bis 10. Die drei numerischen Werte, die zum Beispiel durch Messung der Distanz von der Markierung zu dem Ende, das keine Erfahrung anzeigt, oder zu dem Ende, das eine sehr starke Erfahrung anzeigt, und Teilung dieser Messung durch die Distanz zwischen beiden Enden erhalten werden können, werden dann vorzugsweise addiert und durch drei geteilt, um die mittlere Darmfunktionspunktzahl oder den mittleren Darmfunktionsindex (BFI) oder BFI3 zu erhalten.
2 veranschaulicht gemäß einer weiteren Ausführungsform ein Beispiel eines kreisförmigen BFI-Messgeräts zur Bestimmung der mittleren Darmfunktionspunktzahl. Ein kreisförmiges BFI-Messgerät enthält vorzugsweise ein Papierformular mit Fragen, die die Einschätzung des Patienten hinsichtlich eines oder mehrerer Parameter betreffen, die mit der Darmfunktion wie oben beschrieben in Zusammenhang stehen. Des weiteren enthält ein solches kreisförmiges BFI-Messgerät vorzugsweise eine numerische Skala auf einem inneren Kreis und eine numerische Skala auf einer äußeren Skala. Die numerischen Skalen stehen vorzugsweise so miteinander im Zusammenhang, dass der Wert auf einer Skala das Vielfache eines entsprechenden Wertes auf der anderen Skala ist, wobei der Faktor der Zahl der Parameter entspricht, die beobachtet werden. Wenn zum Beispiel drei Parameter beobachtet werden, dann zeigt der Wert auf der einen Skala den entsprechenden Wert auf der anderen Skala geteilt oder multipliziert mit drei. Des weiteren besitzt das BFI-Messgerät eine Nadel oder einen Zeiger, der in der Mitte des Kreises befestigt ist und um den Kreis herum bewegt werden kann, um die Zuordnung der entsprechenden Werte auf den numerischen Skalen des inneren und äußeren Kreises zu erleichtern.
Es sind zum Beispiel drei Fragen bezüglich der Leichtigkeit oder Schwierigkeit des Stuhlgangs, zum Beispiel während der letzten 7 Tage, wobei 0 keinen Schwierigkeiten entspricht und 100 sehr großen Schwierigkeiten entspricht; das Gefühl der unvollständigen Darmentleerung, zum Beispiel während der letzten 7 Tage entsprechend der Patientenbewertung, wobei 0 „nicht" entspricht und 100 „sehr stark" entspricht; und eine persönliche Beurteilung des Patientens hinsichtlich Verstopfung, auf dem inneren Feld eines Kreises des BFI-Messgeräts angegeben, um den BFI3 zu erhalten. Auf dem inneren Kreis (3) ist eine Skala angebracht, die im Uhrzeigersinn von 0–300 reicht. Auf dem äußeren Kreis (4) ist eine Skala angebracht, die im Uhrzeigersinn von 0–100 reicht, die in einer Linie mit den Markierungen der Skala des inneren Kreises liegt und die Werte des inneren Kreises geteilt durch 3 zeigt. Um die Berechnung zu erleichtern ist eine Nadel oder ein Zeiger (1) in der Mitte des Kreises befestigt, die/der um den Kreis herum bewegt werden kann. An dem äußeren Ende der Nadel ist ein Fenster (2), das die Zahlen des inneren und äußeren Kreises umrahmt. Zur Bestimmung der mittleren Darmfunktion kann die Nadel zu der Zahl im inneren Kreis bewegt werden, die das Ergebnis der Frage 1 ist. Dann kann das Ergebnis der Frage 2 durch Bewegen der Nadel zu diesem Punkt auf dem inneren Kreis addiert werden. In einem dritten Schritt wird das Ergebnis der Frage 3 durch Bewegen der Nadel auf den resultierenden Punkt des inneren Kreises addiert. Als Ergebnis kann die mittlere Darmfunktionspunktzahl auf dem äußeren Kreis abgelesen werden.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen kann das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung mit analogen Skalen durchgeführt werden wie in US 6,258,042 B1 und WO 03/073937 A1 beschrieben, die an die Geräte oder analogen Skalen wie oben beschrieben angepasst werden müssen. Die Offenbarungen dieser beiden Literaturhinweise werden hiermit per Zitat mit einbezogen.
Vorzugsweise oder alternativ stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen schmerzstillenden Effekt für zumindest 8 Stunden bereit, mehr bevorzugt für zumindest 12 Stunden oder am meisten bevorzugt für zumindest etwa 24 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht der einzelnen Dosierung an menschliche Patienten.
Vorzugsweise oder alternativ stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung ein mittleres t_max für Oxycodon bei etwa 1 bis etwa 17 Stunden, bei etwa 2 bis etwa 15 Stunden, bei etwa 3 bis etwa 8 Stunden oder bei etwa 4 bis etwa 5 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde menschliche Probanden bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Dosierform ein mittleres t_max bei 3 Stunden, 3,5 Stunden oder 4,0 Stunden für Oxycodon nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche gesunde Probanden oder menschliche Patienten bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Vorzugsweise oder alternativ stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung ein mittleres t_max für Naloxon-3-glucoronid bei etwa 0,25 bis etwa 15 Stunden, bei etwa 0,5 bis etwa 12 Stunden, bei etwa 1 bis etwa 4 Stunden oder bei etwa 1 bis etwa 3 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde humane Subjekte bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Dosierungsform ein mittleres t_max bei 0,5 Stunden, 1 Stunde oder 2,0 Stunden für Naloxon-3-glucoronid nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche gesunde Probanden oder menschliche Patienten bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren AUCt-Wert für Oxycodon von etwa 100 ng·h/ml oder etwa 200 ng·h/ml oder etwa 300 ng·h/ml bis etwa 600 ng·h/ml bereit, mehr bevorzugt etwa 400 ng·h/ml bis etwa 550 ng·h/ml und am meisten bevorzugt von etwa 450 ng·h/ml bis etwa 510 ng·h/ml. Vorzugsweise beziehen sich diese mittleren AUCt-Werte für Oxycodon auf eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung, die 40 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und zum Beispiel 20 mg Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Für Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung, die weniger als 40 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen, können die mittleren AUCt-Werte für Oxycodon geringer sein, wie etwa 50 ng·h/ml oder 75 ng·h/ml. Dies kann der Fall sein, wenn 20 mg Oxycodon und 10 mg Naloxon oder 10 mg Oxycodon und 5 mg Naloxon verabreicht werden (siehe z. B. Beispiel 3 und 4). Diese Werte beziehen sich ebenfalls auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Subjekte oder Patienten.
Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren AUCt/mg-Oxycodon-Wert für Oxycodon von etwa 10 ng·h/ml mg bis etwa 15 ng·h/ml mg bereit, vorzugsweise etwa 10 ng·h/ml mg bis etwa 14 ng·h/ml mg und am meisten bevorzugt von 11,2 ng·h/ml mg bis etwa 14 ng·h/ml. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren AUCt-Wert für Naloxon-3-glucuronid von etwa 100 ng·h/ml oder etwa 200 ng·h/ml oder etwa 300 ng·h/ml bis etwa 750 ng·h/ml bereit, mehr bevorzugt etwa 400 ng·h/ml bis etwa 700 ng·h/ml und am meisten bevorzugt von etwa 500 ng·h/ml bis etwa 600 ng·h/ml. Vorzugsweise beziehen sich diese mittleren AUCt-Werte für Naloxon-3-glucuronid auf eine Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung, die 40 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und z.B. 20 mg Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Subjekte oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon im Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren AUCt/mg-Naloxonwert für Naloxon-3-glucuronid von etwa 20 ng·h/ml mg bis etwa 35 ng·h/ml mg bereit, vorzugsweise von etwa 25 ng·h/ml mg bis etwa 30 ng·h/ml mg. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren C_max-Wert für Oxycodon von etwa 5 ng/ml bis etwa 50 ng/ml bereit, mehr bevorzugt von etwa 20 ng/ml bis 40 ng/ml oder am meisten bevorzugt von etwa 30 ng/ml bis etwa 35 ng/ml. Vorzugsweise beziehen sich diese mittleren C_max-Werte für Oxycodon auf Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung, die 40 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen und z.B. 20 mg Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder Verabreichungen im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Für Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung, die weniger als 40 mg Oxycodon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfassen, können die mittleren C_max-Werte für Oxycodon geringer sein, wie etwa 1 ng/ml oder 3 ng/ml. Dies kann der Fall sein, wenn 20 mg Oxycodon und 10 mg Naloxon oder 10 mg Oxycodon und 5 mg Naloxon verabreicht werden (siehe z. B. Beispiel 3 und 4).
Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren C_max-Wert für Oxycodon von etwa 0,125 ng/ml mg Oxycodon bis etwa 1,25 ng/ml mg Oxycodon bereit, mehr bevorzugt von etwa 0,5 ng/ml mg Oxycodon bis 1 ng/ml mg Oxycodon oder am meisten bevorzugt von etwa 0,75 ng/ml mg Oxycodon bis etwa 0,875 ng/ml mg Oxycodon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren C_max-Wert für Naloxon-3-glucuronid von etwa 10 pg/ml bis etwa 100 pg/ml bereit, mehr bevorzugt von etwa 40 pg/ml bis 90 pg/ml oder am meisten bevorzugt von etwa 60 pg/ml bis etwa 90 pg/ml. Vorzugsweise beziehen sich diese mittleren C_max-Werte für Oxycodon auf eine Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung, die 40 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und z.B. 20 mg Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren C_max-Wert für Naloxon-3-glucuronid von etwa 2 pg/ml mg Naloxon und bis etwa 4,5 pg/ml mg Naloxon bereit, mehr bevorzugt von etwa 3 pg/ml mg Naloxon bis 4,5 pg/ml mg Naloxon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Die Oxycodon-Naloxon-Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine anfängliche schnelle Steiggeschwindigkeit bezüglich der Plasmakonzentration bieten und/oder einen t_max-Wert von z.B. bis zu 8 Stunden, vorzugsweise bis zu 6 Stunden oder bis zu 5 Stunden oder sogar bis zu 4 Stunden, sind dahingehend vorteilhaft, dass eine schnelle und größere schmerzstillende Wirksamkeit erreicht wird. Es ist keine im Wesentlichen flache Serumskonzentrationskurve vorhanden, sondern es wird stattdessen eine viel schnellere anfängliche Opioidfreisetzung bereitgestellt, so dass die minimale wirksam schmerzstillende Konzentration schneller in vielen Patienten erreicht werden kann. Dies macht die Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung ebenfalls geeignet zur Titration von Patienten, wobei die Notwendigkeit einer ersten Titration auf eine rasch freisetzende Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform vor dem Umstellen des Patienten auf eine verzögert freisetzende Dosierungsform für die chronische Therapie vermieden wird. Die obigen t_max-Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Wirksamkeit und Verträglichkeit bereit, die von den Patienten als gleich gut wie die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Zubereitungen beurteilt wird, die die gleiche Menge Oxycodon umfassen, jedoch kein Naloxon.
Eine allgemeine Bewertung der Wirksamkeit kann bei Patienten, durch Verwendung einer numerischen, analogen Skala von 0 bis 7 gemessen werden (1 = sehr gut, 2 = gut, 3 = ganz gut, 4 = mittelmäßig, 5 = etwas schlecht, 6 = schlecht, 7 = sehr schlecht). Die Verträglichkeit kann in Patienten durch Verwendungen der gleichen numerischen, analogen Skala von 0 bis 7 gemessen werden. Ein anderer Parameter, der berücksichtigt werden kann, ist die Präferenz bezüglich der Beibehaltung (Oxycodon/Naloxon-Kombination) oder Titration/Einstellung (nur Oxycodon) in Bezug auf die Wirksamkeit/Verträglichkeit der Studienmedikation unter Verwendung einer 0 bis 3 NAS (1 = Titration/Einstellung, 2 = Beibehaltung, 3 = keine Präferenz).
Für die allgemeine Bewertung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Präferenz können dann zusammenfassende Statistiken gemäß der Erfindung für die Gruppendosierungsverhältnisse von Oxycodon und Naloxon durchgeführt werden, die absolute Dosierung von Naloxon und die absolute Dosierung von Naloxon bei gegebenem gleichen Oxycodon/Naloxon-Verhältnis.
Gemäß einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Dosierungsformen von Oxycodon und Naloxon bereit, die hinsichtlich der Wirksamkeit von mehr als 50 % der Patienten und insbesondere von mehr als 70 % der Patienten als gut oder sehr gut eingestuft wurden, wenn das oben genannte NAS verwendet wurde.
Zusätzliche oder alternative Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Oxycodon und Naloxon und werden hinsichtlich der Verträglichkeit als gut oder sehr gut von mehr als 60 % der Patienten und vorzugsweise von mehr als 70 oder sogar 80 % der Patienten eingestuft, wenn das oben erwähnte NAS verwendet wird. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Vorzugsweise, oder alternativ, erlauben die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Reduktion hinsichtlich der Dosierung und Häufigkeit von Abführmitteleinnahmen im Vergleich zu einer Zubereitung, die nur Oxycodon aber kein Naloxon umfasst.
OBD-Symptome, wie zum Beispiel Verstopfung, sind typische Nebenwirkungen der Opioidverabreichung und werden typischerweise durch die Verabreichung von Abführmitteln behandelt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob ein bestimmtes Opioidagonist zu Antagonistverhältnis existiert, das nicht nur Wirksamkeit und Verträglichkeit gewährleistet, sondern auch gleichzeitig OBD-Symptome wie Verstopfung vermeidet oder zumindest reduziert.
Die Abführmitteleinnahme/mittlere Abführmittel-Dosierungsentwicklung kann gemäß der Erfindung anhand der Patientenberichte berechnet werden. In einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Analyse der mittleren Abführmitteldosierung und/oder Abführerscheinungen während der letzten sieben Tage für die Patienten durchgeführt. In diesem Zusammenhang können die Abführmittel anhand des WHO ATC-Code A06A identifiziert werden. Für die Abführmitteleinnahme kann die Zahl der Tage mit Abführmittel während der letzten sieben Tage und die Prozentzahl der Tage mit Abführmittel während der letzten sieben Tage für jeden Studienaufenthalt berechnet werden. Zusätzlich kann die Prozentzahl der Tage mit Abführmittel während der gesamten Beibehaltungsphase und während der gesamten darauffolgenden Phase berechnet werden. Ein Beispiel für die Bestimmung der Notwendigkeit der Abführmitteleinnahme und den Einfluss der Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist in Beispiel 1 gegeben.
Gemäß einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Dosierungsformen von Oxycodon und Naloxon bereit, die eine Reduktion der Tage mit Abführmitteleinnahme von zumindest 10 %, vorzugsweise von zumindest 20 %, mehr bevorzugt von zumindest 25 % und noch mehr bevorzugt von zumindest 30 % bietet. Manche Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung ermöglichen sogar eine Reduktion von zumindest 35 % oder zumindest 40 %. Das gleiche gilt auch für die Dosierung bei der Abführmitteleinnahme. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformzubereitungen, die vorzugsweise, oder alternativ, im Wesentlichen keine Entzugssymptome im Patienten oder gesunden menschlichen Probanden auslösen, d. h. Gruppen von Opioidanwendern, die nicht mit Opioidabhängigen und Drogenmissbrauchenden verwechselt werden dürfen.
Eine der Gründe für die Verwendung von Naloxon in Kombination mit Oxycodon besteht darin Missbrauch der erfindungsgemäßen Zubereitung durch jene opioidabhängigen Individuen oder Drogenmissbrauchenden zu verhindern. Entzugssymptome sollten jedoch nicht auftreten, wenn Zubereitungen mit Opioidagonisten und Antagonisten an Patienten, die eine Schmerztherapie benötigen, verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung zeigt, dass überraschend Zubereitungen von Oxycodon und Naloxon mit bestimmten Verhältnissen existieren, die eine schmerzstillende Wirksamkeit gewährleisten, die von den Patienten sehr gemocht werden, die eine spezifische Behandlung von Nebenwirkungen wie zum Beispiel Verstopfung und Abführmitteleinnahme ermöglichen, und die gleichzeitig nicht zu signifikanten Entzugssymptomen führen.
Die Entzugssymptome der Probanden (SOWS) gemäß der Erfindung können täglich durch den Patienten in einem Tagebuch aufgenommen werden und können Parameter beinhalten wie: Ich habe Angst; ich muss gähnen; ich schwitze; meine Augen tränen; meine Nase läuft; ich habe Gänsehaut; ich zittere; mir ist heiß; mir ist kalt; meine Knochen und Muskeln schmerzen; ich bin ruhelos; ich fühle mich krank; ich muss mich übergeben; meine Muskeln zucken; ich habe Bauchkrämpfe; ich kann nicht stillsitzen. Diese Symptome können durch ein NAS bewertet werden wie „0 = überhaupt nicht", „1 = ein bisschen", „2 = mittel", „3 = stark" oder „4 = extrem".
In einer Ausführungsform werden SOWS während der ersten sieben Tage der Beibehaltungsphase aufgenommen. Die Gesamtpunktzahl (= Summenpunktzahl) der SOWS-Eintragung kann dann für jeden Patienten und Tag berechnet werden.
Gemäß einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung verzögert freisetzende Dosierungsformen von Oxycodon und Naloxon bereit, die nicht zu einem wesentlichen Ansteigen in der SOWS-Summenpunktzahl in einem klinisch relevanten Ausmaß führen, und die daher nicht Sicherheitsbedenken beim Patienten oder gesunden menschlichen Probanden hervorrufen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einer weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformzubereitungen, die vorzugsweise, oder alternativ, klinisch verträglich hinsichtlich des Auftretens ungünstiger Erscheinungen wie z.B. Diarrhö sind.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann eine ungünstige Erscheinung als jegliche unpassende medizinische Erscheinung in einem Patienten oder einem klinischen Untersuchungsprobanden, den das pharmazeutische Produkt einschließlich eines Placebos verabreicht wurde, angesehen werden, und welches nicht notwendigerweise eine kausale Verbindung mit der Behandlung aufweist. Die Art wie ungünstige Erscheinungen wie Diarrhö klassifiziert, gemessen und bewertet werden, ist detailliert in Beispiel 1 beschrieben, welches in diesem Zusammenhang nicht als begrenzend auf die spezifische getestete Zubereitung anzusehen ist.
Als hervorgerufene, opioidtypische, ungünstige Erscheinungen werden Übelkeit, Erbrechen, Sedierung, Hautreaktion angesehen wie in dem Medical Dictionary for Regulatory Affairs (MeDRA) aufgezeigt. Als hervorgerufene, naloxontypische ungünstige Erscheinungen werden Bauchschmerzen, Krämpfe und Diarrhö angesehen, wobei die Definitionen verwendet werden wie sie im MeDRA niedergelegt sind.
Die Schwere solcher ungünstigen Wirkungen kann durch eine Summenpunktzahl gemessen werden, die durch Vergeben von Punktzahlen für jede der oben erwähnten ungünstigen Erscheinungen, die während zum Beispiel der letzten sieben Tage aufgetreten sind, berechnet werden. Eine Punktzahl von 0 wird vergeben, wenn die entsprechende Nebenwirkung während der letzten sieben Tage nicht beobachtet wurde, eine Punktzahl von 1, wenn die ungünstige Erscheinung gering ist, eine Punktzahl von 2, wenn die ungünstige Erscheinung gemäßigt ist, und eine Punktzahl von 3, wenn die ungünstige Erscheinung stark ist. Dies bedeutet, dass hervorgerufene, opioidtypische ungünstige Erscheinungen eine maximale Summenpunktzahl von 12 haben würden, während hervorgerufene, naloxontypische ungünstige Erscheinungen eine maximale Summenpunktzahl von 9 haben würden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen während der Beibehaltungsphase, d. h. während des Fließgleichgewichts eine reduzierte Schwere von hervorgerufenen, opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen im Vergleich zu einer alleinigen Oxycodonbehandlung bieten, während die Schwere von hervorgerufenen, naloxontypischen, ungünstigen Erscheinungen nicht wesentlich zunahm, d. h. es ist gleich oder weniger im Vergleich zu einer alleinigen Oxycodonbehandlung.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich daher auf Dosierungsformen umfassend Oxycodon und Naloxon, die ein verbessertes Nebenwirkungsprofil bieten, d. h. während der Verabreichung im Fließgleichgewicht zu einer Reduzierung der Schwere von hervorgerufenen, opioidtypischen ungünstigen Erscheinungen ohne Zunahme der Schwere von hervorgerufenen naloxontypischen ungünstigen Erscheinungen führen, wie durch Berechnung der Summenpunktzahl im Vergleich zu der Verabreichung einer alleinigen Oxycodon-Dosierungsform gemessen wurde.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformzubereitungen, die vorzugsweise, oder alternativ, keine wesentliche Ernährungswirkung zeigt.
In Übereinstimmung mit der Erfindung wird eine Ernährungswirkung durch Messung pharmakokinetischer Parameter, wie zum Beispiel AUC, c_max und t_max, bestimmt, die in gesunden menschlichen Probanden oder Patienten nach einer einzelnen Dosierung oder einer Verabreichung im Fließgleichgewicht bestimmt wurden. Es ist beobachtet worden, dass die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung nicht zu erhöhten pharmakokinetischen Parametern von Naloxon führen. Dies ist wichtig, da es zeigt, dass die Ernährung keine nachteilige Wirkung auf die schmerzstillende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen haben wird.
Eine Ernährungswirkung wird beobachtet, wenn die pharmakokinetischen Parameter nach einer FDA fetthaltigen Mahlzeit wesentlich, d. h. in einem klinisch relevanten Ausmaß, außerhalb der 90 % Konfidenzgrenzen der Bioäquivalenz für AUC, c_max und t_max. Eine Möglichkeit eine Ernährungswirkung zu bestimmen, ist in Experiment 3 beschrieben, welches in diesem Zusammenhang nicht als auf die getestete spezifische Zubereitung begrenzt anzusehen ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Dosierungsformen, die keine wesentliche Ernährungswirkung zeigen, Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformzubereitungen, die Entzugssymptome in opioidabhängigen Menschen hervorrufen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Herbeiführung von Entzugsauswirkungen stärker ausgeprägt und länger anhaltend für die erfindungsgemäßen Dosierungsformen als für Naloxon erwartet werden würde. Solche Dosierungsformen sind insbesondere geeignet, um Missbrauch der Dosierungsformen z.B. durch intravenöse Applikation oder Verabreichung über den nasalen Weg zu vermeiden.
Es ist höchst wünschenswert eine Zubereitung eines Opioidagonisten und Antagonisten zu besitzen, die die obigen Charakteristika bietet, d. h. gute schmerzstillende Wirksamkeit, gute Verträglichkeit, Verbesserung bezüglich BFI, Reduzierung der Abführmitteleinnahme, keine Entzugssymptome beim Patienten, keine Ernährungswirkung, aber gleichzeitig Entzugssymptome in opioidabhängigen Individuen wie zum Beispiel Drogenabhängigen auslöst.
Experiment 5 zeigt, dass eine i.v.-Verabreichung von einem 2:1-Verhältnis von Oxycodon zu Naloxon Entzugssymptome in oxycodonabhängigen Ratten auslöst. Angesichts der Vorteile des 2:1-Verhältnisses mit Hinblick auf die oben beschriebenen Parameter wird angenommen, dass im Hinblick auf die Daten des Beispiels 5 Zubereitungen gemäß der Erfindung ebenfalls Entzugssymptome in opioidabhängigen menschlichen Individuen auslösen wird. Ein überraschendes Merkmal des 2:1-Verhältnisses ist, dass die Entzugssymptome eigentlich verlängert und mehr ausgeprägt für das Kombinationsprodukt trotz der Anwesenheit von Oxycodon sind.
Gemäß einer bevorzugten Ausführung vermögen die Dosierungsformen umfassend Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 Entzugswirkungen in opioidabhängigen Menschen auszulösen und zu verlängern. Vorzugsweise können diese Dosierungsformen sogar die hervorgerufenen Entzugswirkungen verlängern, und so zu lang anhaltenden Entzugssymptomen in den Abhängigen führen. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Zubereitungen gemäß der Erfindung für menschliche Individuen und insbesondere Patienten, die normalerweise nicht mit höheren Mengen Oxycodon behandelt werden würden. Zum Beispiel sind die 80 mg und 160 mg Dosierungsstärken von OxyContin nicht für die Behandlung von opioidnaiven Patienten geeignet, da Atemdepression auftreten kann. In ähnlicher Weise sind Ärzte sehr zurückhaltend bei der Behandlung von älteren Patienten mit den oben genannten höheren Mengen von Oxicodon. Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können jedoch für die Behandlung von opioidnaiven Individuen und/oder älteren Patienten in Mengen von 80 mg und bis zu 160 mg Oxycodon verwendet werden, wenn Naloxon anwesend ist. Dies trifft insbesondere für das Oxycodon:Naloxon Verhältnis von 2:1 zu. Die vorliegende Erfindung bietet daher also ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis starkem Schmerz in Patientengruppen, die bisher nicht mit relativ großen Dosierungsmengen an Oxycodon behandelt werden konnten. Als große Dosierungsmenge werden mehr als 80 mg, vorzugsweise mehr als 100 mg, mehr bevorzugt mehr als 120 mg, noch mehr bevorzugt mehr als 140 mg an Oxycodon und am meisten bevorzugt mehr als 160 mg an Oxycodon angesehen. Dies ist möglich weil Naloxon anwesend ist, vorzugsweise in einem Oxycodon/Naloxon-Verhältnis von 2:1.
In einer Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Dosierungsform umfassend Oxycodon und Naloxon zur Bereitstellung eines verbesserten Nebenwirkungsprofils, d. h. um während der Verabreichung im Fließgleichgewicht eine Reduzierung der Stärke der hervorgerufenen, opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen bereitzustellen, ohne die Stärke der hervorgerufenen, naloxontypischen ungünstigen Ereignisse zu erhöhen.
Wie bereits oben erwähnt, wurde überraschend gefunden, dass verzögert freisetzende Zubereitungen von Oxycodon und Naloxon erhalten werden können, die (1) wirksame und lang anhaltende Schmerzbehandlung ermöglichen, d. h. bis zu 24 Stunden, (2) Verbesserung der Darmfunktion zeigen, (3) exzellente Verträglichkeit zeigen, (4) keine signifikant erhöhte Summenpunktzahl für Opioidentzugssymptome bei Patieten und gesunden menschlichen Probanden zeigen, (5) die Reduktion der Abführmitteleinnahme erlauben, (6) klinisch verträglich im Hinblick auf ungünstige Erscheinungen wie Diarrhö sind, (7) keine Ernährungswirkungen zeigen und (8) wahrscheinlich Entzugssymptome in opioidabhängigen Individuen auslösen.
Experimente 1 bis 6 zeigen deutlich, dass insbesondere Oxycodon/Naloxon-Zubereitungen mit einem Oxycodon:Naloxon-Verhältnis von 2:1 für diese verschiedenen Zwecke geeignet sind. Die Experimente zeigen klar, dass das 2:1-Verhältnis von Oxycodon zu Naloxon insbesondere geeignet zur Erreichung der obigen Aufgaben ist, wenn vorzugsweise 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die 2:1-Verhältnis-Dosierungsformen in einer täglichen Dosierung von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon verabreicht. Dieses Verhältnis scheint das Optimum zur Erreichung der oben beschriebenen Wirkungen in Kombination zu sein. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Zubereitungen 40 mg Oxycodon und/oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und 20 mg Naloxon oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes enthalten. Solche Zubereitungen werden vorzugsweise die Wirkstoffe eingebettet in einer im Wesentlichen nicht schwellbaren und nicht erosiven Diffusionsmatrix umfassen, die im Hinblick auf ihre wesentlichen Freisetzungscharakteristika aus Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.
Des weiteren gibt es kein wesentlich größeres Auftreten von Nebenwirkungen wie zum Beispiel Verstopfung, die normalerweise erwartet werden würden, da höhere Peak-Plasmakonzentrationen als ein Ergebnis einer anfänglich schnellen Steiggeschwindigkeit in der Plasmakonzentration auftreten.
Des weiteren ist es gewährleistet, insbesondere wenn die Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung eine Matrixformulierung ist, dass der Agonist, d. h. Oxycodon, wie auch der Antagonist, d. h. Naloxon, immer in vorbestimmten Prozentzahlen freigesetzt wird, und dass ihre Freisetzungsraten sich nicht gegenseitig beeinflussen. Dadurch wird Missbrauch des Medikaments, welcher voraussetzt, dass Oxycodon selektiv aus der Formulierung extrahiert werden kann, verhindert. Die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung unterdrückt daher die selektive Extraktion von Oxycodon aus der Dosierungsform ohne die entsprechende Menge des Antagonisten Naloxon, ungeachtet der ausgewählten absoluten und relativen Mengen von Agonist und Antagonist.
Die Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung ist daher auch geeignet für ein Verfahren zur Titration menschlicher Patienten mit einer verzögert freisetzenden Oxycodon-Naloxon-Formulierung. Der erste Schritt dieser Ausführungsform umfasst die Verabreichung einer Einheitsdosierung der verzögernd freisetzenden Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen, z.B. auf einer zweimal-täglichen oder einmal-täglichen Basis, an einen menschlichen Patient wie oben und in den folgenden Paragraphen beschrieben. Diese Ausführungsform beinhaltet danach den weiteren Schritt der Kontrolle der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter, die durch besagte Formulierung im besagten menschlichen Patient ausgelöst werden, und der Bestimmung ob besagte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Parameter zur Behandlung des besagten Patienten auf einer sich wiederholenden Basis geeignet sind. Der Patient wird durch Anpassung der dem Patienten verabreichten Dosierung von Oxycodon und/oder Naloxon, durch Verabreichung einer Einheitsdosierung der Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine unterschiedliche Menge an Oxycodon und/oder Naloxon enthalten, titriert, wenn festgestellt wird, dass besagte pharmakokinetische und/oder besagte pharmakodynamische Parameter nicht zufriedenstellend sind, oder durch Beibehaltung der Dosierung von Oxycodon und/oder Naloxon in der Einheitsdosierung bei einer zuvor verabreichten Menge, wenn besagte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Parameter als geeignet angesehen werden. Die Titration wird durch weiteres Einstellen der Dosierung von Oxycodon und/oder Naloxon fortgesetzt bis geeignete pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter im Fließgleichgewicht in dem Patienten erreicht sind. Die Verabreichung der Dosierung von Oxycodon und/oder Naloxon in der verzögernd freisetzenden Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung wird danach fortgesetzt, z.B. auf einer zweimal-täglichen oder einmal-täglichen Basis, bis die Behandlung abgeschlossen ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Oxycodon und/oder Naloxon aus den Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung in einer verzögerten, Invarianten und/oder unabhängigen Weise freigesetzt.
Diese Ausführungsform gewährleistet, dass bei gegebenen gleichen relativen Mengen, die Wirkstoffe gleiche Freisetzungsprofile zeigen, unabhängig von der vorhandenen Menge. Solch ein unabhängiges Freisetzungsverhalten bietet einen weiten Bereich von verwendbaren absoluten Mengen der schmerzstillend wirkenden Substanz für den Arzt, vorausgesetzt, dass das optimale Agonist/Antagonist-Verhältnis bekannt ist. Es ist daher möglich bequem die Dosierung für jeden individuellen Patienten einzustellen, entweder durch eine schrittweise Dosierungserhöhung oder, wenn nötig durch eine schrittweisen Dosierungsreduktion. Diese Möglichkeit die Dosierung für den individuellen Patienten einzustellen, ist aus einem medizinischen Gesichtspunkt heraus sehr nützlich.
Die verzögerte, Invariante und/oder unabhängige Freisetzung der Wirkstoffe, d. h. von Oxycodon und Naloxon oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gewährleistet zusätzlich, dass pharmazeutische Zubereitungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, durch eine geringe Verabreichungshäufigkeit charakterisiert sind, so dass eine hohe Patienten-Compliance erreicht wird. Des weiteren erlauben die Zubereitungen gemäß der Erfindung dem Arzt die Dosierung für die individuelle Patienten einzustellen. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung ermöglichen die Verwendung über einen breiten Bereich, mit Hinblick auf die verwendbaren absoluten Mengen der Wirkstoffe, und gewährleisten, dass die Wirkstoffe, auch nach langzeitiger Lagerung, mit gleichen Freisetzungsprofilen wirksam werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet verzögerte Freisetzung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und/oder Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, dass pharmazeutisch wirksame Substanzen aus dem Medikament über eine längere Zeitperiode freigesetzt werden, als dies für Formulierungen mit rascher Freisetzung bekannt ist. Eine rasch freisetzende Zubereitung wird typischerweise im Wesentlichen alle wirksamen Inhaltsstoffe innerhalb etwa 30 Minuten freisetzen, wenn gemäß der USP-Paddle-Methode gemessen wird.
In einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Dosierungsformfreisetzung zwischen 25 % bis 65 %, vorzugsweise zwischen 30 % bis 60 %, mehr bevorzugt zwischen 35 % bis 55 % und noch mehr bevorzugt zwischen 40 % bis 50 % Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und/oder Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon nach 4 Stunden.
Andere spezielle Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Dosierungsformen, die zwischen 70 % bis 100 %, vorzugsweise zwischen 75 % bis 100 %, mehr bevorzugt zwischen 80 % bis 95 % und noch mehr bevorzugt zwischen 80 % bis 85 %, zwischen 85 % bis 90 % oder zwischen 90 % bis 95 % Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach 8 Stunden freisetzen. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auch auf Zubereitungen, die etwa 80 %, etwa 85 %, etwa 90 % oder etwa 95 % Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach 8 Stunden freisetzen.
Gemäß der Erfindung werden Dosierungsformen oder Formulierungen von Medikamenten, die eine solche verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe aus der Zubereitung oder der Dosierungsform gewährleisten, als Retardformulierungen bezeichnet, als verzögert freisetzende Formulierungen oder verlängert freisetzende Formulierungen. Gemäß der Erfindung tritt die Freisetzung der Wirkstoffe vorzugsweise in einer pH-unabhängigen Weise auf.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „im Wesentlichen pH-unabhängig", dass die Differenz zwischen der Menge von bei pH 1,2 freigesetztem Oxycodon und der bei pH 6,8 freigesetzten Menge (wenn in-vitro unter Verwendung der USP-Drehkörbchenmethode (basket method) bei 100 rpm in 900 ml wässrigem Puffer gemessen wird) zu jedem Zeitpunkt 20 %, vorzugsweise 15 % und mehr bevorzugt 10 % (bezogen auf das Gewicht basierend auf der Gesamtmenge von Oxycodon oder einem Salz davon in der Dosierungsform) oder weniger ist. Das gleiche trifft entsprechend für Naloxon zu. Ein Freisetzungswert bei einem bestimmten Zeitpunkt basiert typischerweise auf der Mittelung von fünf Messungen.
Des weiteren bezieht sich der Begriff „verzögerte Freisetzung" gemäß der Erfindung auf die Freisetzung eines Wirkstoffs aus einem Medikament über eine ausgedehnte Zeitperiode. Dies beinhaltet nicht die kontrollierte Freisetzung an einer bestimmten Stelle; daher bedeutet dies nicht, dass die Wirkstoffe entweder nur im Magen, oder nur im Darm freigesetzt werden.
Gemäß der Erfindung bedeutet „unabhängige Freisetzung", dass angesichts der Anwesenheit von zumindest zwei aktiven Wirkstoffen die Veränderung der absoluten Menge einer Verbindung die Freisetzungsprofile der anderen Verbindungen nicht beeinflusst, so dass die Freisetzungsprofile der anderen Verbindungen nicht geändert werden. Für Dosierungsformen oder Formulierungen gemäß der Erfindung ist ein solches unabhängiges Freisetzungsverhalten unabhängig vom pH-Wert, für den die Freisetzung gemessen wird, oder vom Herstellungsprozess. Die pH-Unabhängigkeit gilt insbesondere für den sauren Bereich, d. h. für pH-Werte < 7. Das Freisetzungsprofil oder Freisetzungsverhalten ist definiert als die Veränderung der Freisetzung des Wirkstoffs aus der Formulierung mit der Zeit, wobei die Menge jedes Wirkstoffs der freigesetzt wird, in Prozentzahlen der Gesamtmenge der Wirkstoffe bereitgestellt wird.
Das Freisetzungsprofil kann durch bekannte Tests bestimmt werden. Vorzugsweise wird die Freisetzung der Wirkstoffe aus einer verzögert freisetzenden Formulierung durch die Drehkörbchenmethode gemäß USP bei pH 1,2 oder pH 6,5 mit HPLC bestimmt.
Dies bedeutet zum Beispiel, dass das Freisetzungsprofil von Oxycodon, das für eine Oxycodon/Naloxon-Kombination mit 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon beobachtet wird, sich nicht von dem einer entsprechenden Zubereitung mit der gleichen Formulierung enthaltend 12 mg Oxycodon und 6 mg Naloxon unterscheidet.
Die unabhängige Freisetzung ist insbesondere von Interesse, wenn das Freisetzungsprofil von Zubereitungen verglichen wird, die im Wesentlichen gleiche Zusammensetzungen aufweisen. Zubereitungen von im Wesentlichen gleichen Komponenten haben verschiedene Mengen der Wirkstoffe, sind aber andererseits im Wesentlichen gleich mit Hinblick auf die Komponenten der Zubereitung, die das Freisetzungsverhalten wesentlich beeinflussen.
Wenn zum Beispiel die oben erwähnten Zubereitungen verglichen werden (mit der ersten Zubereitung umfassend 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon und der zweiten Zubereitung umfassend 12 mg Oxycodon und 6 mg Naloxon) werden beide Zubereitungen, vorausgesetzt sie haben das gleiche Gesamtgewicht, das gleiche Freisetzungsprofil für Oxycodon und Naloxon zeigen, wenn der Unterschied in der Naloxonmenge durch eine Komponente in der Formulierung ersetzt wird, die typischerweise das Freisetzungsverhalten nicht beeinflusst.
Der Fachmann weiss, dass wenn die Menge des Wirkstoffs, in dem sich die beiden Dosierungsformen unterscheiden, durch eine Substanz ersetzt wird, die wesentlich für das Freisetzungsverhalten der Formulierung ist, wie zum Beispiel Ethylzellulose oder ein Fettalkohol, Unterschiede in dem Freisetzungsverhalten auftreten können. Daher wird unabhängige Freisetzung vorzugsweise durch Dosierungsformen bereitgestellt, die verschiedene Mengen an Wirkstoffen aufweisen, aber ansonsten identisch oder zumindest sehr ähnlich im Hinblick auf die Komponenten sind, die wesentlich das Freisetzungsverhalten beeinflussen (vorausgesetzt, dass Formulierungen mit gleichem Gesamtgewicht verglichen werden).
Gemäß der Erfindung ist „invariantes Freisetzungsverhalten" oder „invariantes Freisetzungsprofil" so definiert, dass die Prozentzahl der absoluten Menge jedes Wirkstoffs, der pro Zeiteinheit freigesetzt wird, sich nicht wesentlich ändert und ausreichend konstant bleibt, wenn die absoluten Mengen des Wirkstoffs verändert werden. Ausreichend konstante Prozentzahlen bedeutet, dass die Prozentzahl, die pro Zeiteinheit freigesetzt wird, von einem mittleren Wert nicht mehr als 20 % abweicht, vorzugsweise nicht mehr als 15 % und insbesondere bevorzugt nicht mehr als 10 %. Der Mittelwert kann aus sechs Messungen des Freisetzungsprofils errechnet werden. Die pro Zeiteinheit freigesetzte Menge muss natürlich die legalen und regulären Anforderungen erfüllen.
Dies bedeutet zum Beispiel, dass bei einer gegebenen Oxycodon/Naloxon-Kombination von 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon während der ersten 4 Stunden 25 % Oxycodon und 20 % Naloxon freigesetzt werden. Wenn die Oxycodon/Naloxon-Kombination 24 mg Oxycodon und 8 mg Naloxon enthält werden ebenfalls 25 % Oxycodon und 20 % Naloxon während der ersten 4 Stunden freigesetzt. In beiden Fällen wird die Abweichung nicht mehr als 20 % von dem Mittelwert betragen (der in diesem Beispiel 25 % Oxycodon und 20 % Naloxon ist).
Wie für das unabhängige Freisetzungsverhalten ausgeführt, ist die unveränderte Freisetzung von besonderem Interesse, wenn Zubereitungen von im Wesentlichen gleichen Zusammensetzungen verglichen werden. Solche Zubereitungen unterscheiden sich im Hinblick auf die Menge der Wirkstoffe, sind aber gleich oder zumindest sehr ähnliche Zusammensetzungen mit Hinblick auf die freisetzungsbeeinflussenden Komponenten der Zubereitung. Normalerweise wird der Unterschied in der Menge eines Wirkstoffs durch die Menge eines pharmazeutisch inerten Hilfsstoffs ersetzt, der das Freisetzungsverhalten der Zubereitung nicht wesentlich beeinflusst. Solch ein pharmazeutischer Zusatzstoff kann Laktose sein, die ein typisches Füllmaterial in pharmazeutischen Zubereitungen ist. Der Fachmann wird sich bewusst sein, dass unveränderte Freisetzung nicht durch Zubereitungen bereitgestellt werden kann, in denen der Unterschied in der Menge eines Wirkstoffes durch Substanzen ersetzt wird, die bekanntlich das Freisetzungsverhalten der Zubereitung wesentlich zu beeinflussen, wie zum Beispiel Ethylzellulose oder Fettalkohole.
Gemäß der Erfindung bedeutet „lagerungsstabil" oder „Lagerungsstabilität", dass bei Lagerung unter Standardbedingungen (mindestens zwei Jahre bei Raumtemperatur und üblicher Luftfeuchtigkeit) die Menge der Wirkstoffe einer Medikamentenformulierung sich nicht von den anfänglichen Mengen durch mehr als die Werte, die in der Beschreibung oder den Richtlinien der bekannten Pharmakopoeias angegeben sind, unterscheidet. Gemäß der Erfindung bedeutet Lagerungsstabilität auch, dass eine Zubereitung, die gemäß der Erfindung produziert wird, unter Standardbedingungen (60 % relative Luftfeuchtigkeit, 25°C) gelagert werden kann, wie es für eine Zulassung auf dem Markt erforderlich ist.
Gemäß der Erfindung bedeutet „lagerungsstabil" oder „zeitstabil" auch, dass nach Lagerung unter Standardbedingungen die Wirkstoffe Freisetzungsprofile zeigen, die sie bei rascher Verwendung ohne Lagerung zeigen würden. Gemäß der Erfindung sind die zulässigen Fluktuationen im Hinblick auf die Freisetzungsprofile dadurch charakterisiert, dass die pro Zeiteinheit freigesetzte Menge um nicht mehr als 20 % fluktuiert, vorzugsweise nicht mehr als 15 % und insbesondere bevorzugt nicht mehr als 10 % bezüglich des Mittelwerts. Der Mittelwert wird aus sechs Messungen des Freisetzungsprofils errechnet.
Die Lagerungsstabilität wird vorzugsweise durch die Blattrührer-Methode (paddle method) gemäß USP bei pH 1,2 mit HPLC bestimmt.
Gemäß der Erfindung ist eine „nicht schwellbare" oder „im Wesentlichen nicht schwellbare" Diffusionsmatrix eine Matrixformulierung, für die die Freisetzung der Wirkstoffe nicht durch Schwellung der Matrix (insbesondere in physiologischen Flüssigkeiten der relevanten Zielstellen in dem Körper des Patienten) beeinflusst wird (oder zumindest nicht in einem relevanten Ausmaß).
Gemäß der Erfindung bezieht sich der Begriff „im Wesentlichen nicht schwellbare" Diffusionsmatrix auf eine Matrix, deren Volumen um etwa 300 %, vorzugsweise um etwa 200 %, mehr bevorzugt um etwa 100 %, um etwa 75 % oder um etwa 50 %, noch mehr bevorzugt um etwa 30 % oder um etwa 20 % und am meisten bevorzugt um etwa 15 %, um etwa 10 %, um etwa 5 % oder um etwa 1 % in wässriger Lösung zumimmt (und insbesondere in physiologischen Flüssigkeiten der relevanten Zielstellen in dem Körper des Patienten).
Zubereitungen, die gemäß der Erfindung hergestellt wurden, können oral, nasal, rektal und/oder durch Inhalation zur Verwendung in der Schmerzbehandlung angewandt werden. Gemäß der Erfindung ist parenterale Verabreichung nicht vorgesehen. Insbesondere bevorzugt ist eine Formulierung zur oralen Verabreichung.
In einer Ausführungsform sind Oxycodon und/oder Naloxon in der Dosierungsform in Form der freien Base vorhanden.
Gemäß einer alternativen bevorzugten Ausführungsform sind Oxycodon und/oder Naloxon in der Dosierungsform in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Derivats und dergleichen vorhanden. Bevorzugte Salze umfassen unter anderem Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Tatrat, Nitrat, Zitrat, Bitatrat, Phosphat, Malat, Maleat, Hydrobromid, Hydroiodid, Fumarat, Succinat und dergleichen.
Des weiteren ist bevorzugt, dass der Agonist im Überschuss im Vergleich zum Antagonist vorhanden ist. Der Überschuss des Agonisten ist definiert basierend auf der Menge der Einheitsdosierung des Antagonisten, der in der Kombinationszubereitung vorhanden ist. Das Ausmaß des Überschusses des Opioidagonisten wird normalerweise in Form von dem Gewichtsverhältnis von Agonist zu Antagonist angegeben. Bevorzugte Gewichtsverhältnisse von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sind 25:1, 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 und 1,5:1.
Des weiteren ist es bevorzugt, dass die Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung von 10 mg bis 150 mg Oxycodon oder einem pharmazeutisch wirksamen Salz davon umfassen, und mehr bevorzugt von 20 mg bis 80 mg Oxycodon oder einem pharmazeutisch wirksamen Salz davon und/oder von 1 mg bis 50 mg Naloxon oder einem pharmazeutisch wirksamen Salz davon und mehr bevorzugt von 5 mg bis 20 mg Naloxon oder einem pharmazeutisch wirksamen Salz davon pro Einheitsdosierung. In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung können die Dosierungsformen oder Zubereitungen von 5 bis 50 mg Oxycodon oder einem pharmazeutisch wirksamen Salz davon umfassen, von 10 bis 40 mg Oxycodon oder einem pharmazeutisch wirksamen Salz davon, von 15 bis 30 mg Oxycodon oder einem pharmazeutisch wirksamen Salz davon oder etwa 20 mg Oxycodon oder eines pharmazeutisch wirksamen Salz davon. Bevorzugte Dosierungsformen der Erfindung können auch von 1 bis 40 mg Naloxon oder einem pharmazeutisch wirksamen Salz davon umfassen, 5 bis 30 mg Naloxon oder einem pharmazeutisch wirksamen Salz davon oder 10 bis 20 mg Naloxon pro Einheitsdosierung oder einem pharmazeutisch wirksamen Salz davon.
Matrix-basierende Retardformulierungen können vorzugsweise als Dosierungsformen oder Formulierungen gemäß der Erfindung verwendet werden. Es ist insbesondere bevorzugt, dass die Dosierungsformen auf einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix basieren.
Vorzugsweise umfassen die Matrixmaterialien für die Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung Polymere basierend auf Ethylzellulose, wobei Ethylzellulose ein besonders bevorzugtes Polymer ist. Besonders bevorzugt umfassen die Matrizen Polymere, die kommerziell unter dem Markennamen Ethocel Standard 45 Premium^® oder Surelease^® erhältlich sind. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ethylzellulose N45 oder von Surelease^®E-7-7050.
Es ist insbesondere bevorzugt, dass Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung Ethylzellulose und zumindest einen Fettalkohol als Matrixkomponenten umfassen, die die Freisetzungscharakteristika der Matrix wesentlich beeinflussen. Die Mengen an Ethylzellulose und dem zumindest einen Fettalkohol können beträchtlich variieren, so dass Zubereitungen mit verschiedenen Freisetzungsprofilen erhalten werden können. Obwohl die erfindungsgemäßen Zubereitungen normalerweise beide der zuvor erwähnten Komponenten umfassen, kann es in manchen Fällen bevorzugt sein, dass die Zubereitungen nur Ethylzellulose oder Fettalkohole) als freisetzungsbestimmende Komponenten umfassen.
Dosierungsformen gemäß der Erfindung können weitere Füllstoffe und zusätzliche Substanzen enthalten, wie zum Beispiel Granulationshilfsmittel, Gleitmittel, Farbstoffe, Fließmittel und Weichmacher.
Laktose, Glucose oder Saccharose, Stärke und ihre Hydrolysate, mikrokristalline Zellulose, Zellatose, Zuckeralkohole wie zum Beispiel Sorbitol oder Manitol, polylösliche Kalziumsalze wie Kalziumhydrogenphosphat, Dikalzium oder Trikalziumphosphat können als Füllstoffe verwendet werden.
Povidon kann als Granulationshilfsmittel verwendet werden.
Hoch-disperse Kieselerde (Aerosil^®), Talkum, Maisstärke, Magnesiumoxid und Magnesiumstearat oder Kalziumstearat können bevorzugt als Fließmittel oder Gleitmittel verwendet werden.
Magnesiumstearat und/oder Kalziumstearat können bevorzugt als Gleitmittel verwendet werden. Fettsäuren wie Stearinsäure oder Fette wie hydratisiertes Rhizinusöl können ebenfalls vorzugsweise verwendet werden.
Polyethylenglykole und Fettalkohole wie Cetyl und/oder Stearylalkohol und/oder Cetostearylalkohol können auch als zusätzliche Substanzen verwendet werden, die die Retardation beeinflussen.
Wenn Füllstoffe und zusätzliche Substanzen wie Farbstoffe und die erwähnten Gleitmittel, Fließmittel und Weichmacher verwendet werden, muss darauf geachtet werden, dass gemäß der Erfindung nur solche Kombinationen zusammen mit der matrixformenden Substanz und/oder den matrixformenden Substanzen verwendet werden, die in vivo-Parameter der Wirkstoffe gemäß der Erfindung gewährleisten.
All diese zusätzlichen Komponenten der Formulierung werden vorzugsweise so ausgewählt, dass die Freisetzungsmatrix den Charakter einer im Wesentlichen nicht wasser- oder nicht pufferschwellbaren und nicht-erosiven Diffusionsmatrix erhält.
Gemäß der Erfindung ist es insbesondere bevorzugt, dass die Dosierungsformen Ethylzellulose wie zum Beispiel Ethylzellulose N45 oder Surelease^® E-7-7050 als matrixformende Substanz, Stearylalkohol als Fettalkohol, Magnesiumstearat als Gleitmittel, Laktose als Füllstoff und Povidon als Granulierungshilfsmittel umfassen.
In einer Ausführungsform enthält die Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung Oxycodon in einer Menge, die 20 mg wasserfreiem Oxycodonhydrochlorid entspricht, und Naloxon in einer Menge, die 10 mg wasserfreiem Oxycodonhydrochlorid entspricht. Für diese Dosierungsformen, die 20 mg Oxycodonhydrochlorid und 10 mg Naloxonhydrochlorid enthalten, ist es insbesondere bevorzugt, dass die Retardantmaterialien aus Ethylzellulose und Stearylalkohol ausgewählt sind. In einigen speziellen Ausführungsformen enthalten solche Dosierungsformen zumindest 29 mg Stearylalkohol oder zumindest 29,5 mg Stearylalkohol oder zumindest 30 mg Stearylalkohol. Bevorzugte Mengen an Ethylzellulose in den Dosierungsformen gemäß dieser Ausführungsform sind zumindest 8 oder zumindest 10 oder zumindest 12 mg Ethylzellulose.
In anderen Ausführungsformen enthält die Dosierungsform Oxycodon in einer Menge, die 10 mg wasserfreiem Oxycodonhydrochlorid entspricht, und Naloxon in einer Menge, die 5 mg Naloxonhydrochlorid entspricht. Es ist in dieser Ausführungsform auch bevorzugt, dass die Retardantmaterialien aus Ethylzellulose und Stearylalkohol ausgewählt sind. Bevorzugte Mengen an Ethylzellulose und Stearylalkohol in den Dosierungsformen gemäß dieser Ausführungsform sind zumindest 8, oder zumindest 10, oder zumindest 12 mg Ethylzellulose und/oder zumindest 20 oder zumindest 25 oder zumindest 27 mg Stearylalkohol.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen enthalten die Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung Oxycodon in einer Menge, die 40 mg wasserfreiem Oxycodonhydrochlorid entspricht, und Naloxon in einer Menge, die 20 mg wasserfreiem Naloxonhydrochlorid entspricht. Die Retardantmaterialien sind abermals vorzugsweise ausgewählt aus Ethylzellulose und Stearylalkohol. In dieser Ausführungsform enthalten die Dosierungsformen vorzugsweise zumindest 22 mg oder zumindest 24 mg oder zumindest 26 mg Ethylzellulose und/oder zumindest 55 mg oder zumindest 59 mg oder zumindest 61 mg Stearylalkohol. Bevorzugte Mengen an Ethylzellulose in den Dosierungsformen gemäß dieser Ausführungsform sind zumindest 8 oder zumindest 10 oder zumindest 12 mg Ethylzellulose.
Dosierungsformen gemäß der Erfindung können wie alle gewöhnlichen Dosierungsformen hergestellt werden, die im Prinzip für Retardformulierungen geeignet sind, und die die in vivo-Parameter der Wirkstoffe, d. h. Oxycodon und Naloxon, gemäß der Erfindung bereitstellen. Insbesondere geeignet sind Tabletten, Multischichttabletten und Kapseln. Weitere Verabreichungsformen wie Granulate oder Pulver können verwendet werden, wobei nur solche Verabreichungsformen zulässig sind, die ausreichendes Retard- und Freisetzungsverhalten gemäß der Erfindung bieten.
Pharmazeutische Zubereitungen können auch Filmbeschichtungen umfassen. Es muss jedoch gewährleistet sein, dass die Filmbeschichtungen die Freisetzungseigenschaften der Wirkstoffe aus der Matrix und die Lagerungsstabilität der Wirkstoffe innerhalb der Matrix nicht negativ beeinflussen. Solche Filmbeschichtungen können gefärbt sein, oder können eine Anfangsdosierung der Wirkstoffe umfassen, wenn benötigt. Die Wirkstoffe dieser Anfangsdosierung werden rasch freigesetzt, so dass therapeutisch effektive Blutplasmaspiegel sehr schnell erreicht wird.
Pharmazeutische Zubereitungen oder Vorstufen davon, die in Übereinstimmung mit der Erfindung sind, können durch Aufbau- oder Abbaugranulation hergestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Herstellung durch Sprühgranulation mit nachfolgendem Trocknen der Granulate. Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Herstellung von Granulaten durch Aufbaugranulation in einer Trommel oder einer Granulationsscheibe. Die Granulate können dann zum Beispiel in Tabletten unter Verwendung geeigneter zusätzlicher Substanzen und Verfahren gepresst werden. Der Fachmann ist mit der Granulationstechnik wie sie in der pharmazeutischen Technologie angewendet wird vertraut.
Die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen oder Vorstufen davon, die in Übereinstimmung mit der Erfindung sind, durch Extrusionstechnologie ist insbesondere bevorzugt. In einer bevorzugten Ausführungsform werden pharmazeutische Zubereitungen oder Vorstufen davon durch Schmelzextrusion mit Co- oder Gegenrotationsextrudern umfassend zwei Schnecken hergestellt. Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist die Herstellung mittels Extrusion mit Extrudern, die eine oder mehr Schnecken umfassen. Diese Extruder können auch Knetelemente umfassen.
Extrusion ist ein gängiger Produktionsprozess in der pharmazeutischen Technologie und dem Fachmann bekannt. Der Fachmann ist sich bewusst, dass während des Extrusionsprozess verschiedene Parameter wie zum Beispiel die Zufuhrgeschwindigkeit, die Schneckengeschwindigkeit, die Heiztemperatur der verschiedenen Extrusionszonen (wenn vorhanden), der Wassergehalt, usw. variiert werden können, um Produkte mit den gewünschten Charakteristika herzustellen.
Die oben erwähnten Parameter hängen von dem speziellen Typ des verwendeten Extruders ab. Während der Extrusion kann die Temperatur der Heizzonen, in denen die Komponenten der erfindungsgemäßen Formulierung schmelzen, zwischen 40 bis 120°C, vorzugsweise zwischen 50 und 100°C, mehr bevorzugt zwischen 50 und 90°C, noch mehr bevorzugt zwischen 50 und 85°C und am meisten bevorzugt zwischen 65 und 80°C liegen, insbesondere wenn gegenrotierende Zwillingsschnechenextruder (wie Leistritz Micro 18 GGL oder Leistritz Micro 27 GGL) verwendet werden. Der Fachmann weiss, dass nicht jede Heizzone beheizt werden muss. Insbesondere hinter dem Fütterer, wo die Komponenten vermischt werden, kann Kühlung bei etwa 25°C nötig sein. Die Schraubengeschwindigkeit kann zwischen 100 und 500 Drehungen pro Minute (rpm), vorzugsweise zwischen 100 bis 250 rpm, mehr bevorzugt zwischen 100 bis 200 rpm und am meisten bevorzugt etwa 150 rpm liegen, insbesondere wenn gegenrotierende Zwillingsschneckenextruder (wie ein Leistritz Micro 18 GGL) verwendet werden. Die Geometrie und der Durchmesser der Düse kann wie benötigt ausgewählt werden. Der Durchmesser der Düse von gewöhnlich verwendeten Extrudern beträgt typischerweise zwischen 1 bis 10 mm, vorzugsweise zwischen 2 bis 8 mm und am meisten bevorzugt zwischen 3 bis 5 mm. Das Verhältnis von Länge zu Durchmesser der Schnecken des Extruders, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung verwendet werden können, beträgt typischerweise etwa 40:1.
Die Temperaturen der Heizzonen müssen normalerweise so ausgewählt werden, dass sich keine Temperaturen entwickeln können, die die pharmazeutischen Wirkstoffe zerstören können. Die Zufuhrgeschwindigkeit und Schneckengeschwindigkeit wird so ausgewählt, dass die pharmazeutischen Wirkstoffe aus der durch Extrusion hergestellten Zubereitung in einer verzögerten, unabhängigen und Invarianten Weise freigesetzt werden und in der Matrix lagerungsstabil sind. Wenn zum Beispiel die Zufuhrgeschwindigkeit erhöht wird, muss möglicherweise die Schneckengeschwindigkeit entsprechend erhöht werden, um die gleiche Retardation zu gewährleisten.
Der Fachmann weiß, dass alle zuvor genannten Parameter von den speziellen Herstellungsbedingungen abhängen (Extrudertyp, Schneckengeometrie, Zahl der Komponenten, usw.) und so angepasst werden müssen, dass durch Extrusion hergestellten Zubereitungen die in vivo-Parameter von Oxycodon gemäß der vorliegenden Erfindung bereitstellen.
Beispiele, die besonders vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung darstellen, werden im Folgenden dargelegt. Die Beispiele sind nicht als auf die möglichen Ausführungsformen der Erfindung begrenzend anzusehen.
AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
Beispiel 1: Optimierung des Naloxon/Oxycodon-Verhältnisses in Schmerzpatienten
1. Zielsetzung
Das Hauptziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob eine Oxycodon-Naloxon-Kombination gemäß der Erfindung zu einer vergleichbaren Schmerzstillung mit einer Abnahme an Verstopfung bei Patienten mit schwerem chronischem Schmerz mit Tumor- oder Nicht-Tumorursprung und des Bedarfs an Abführmitteln, führt, wenn mit Oxycodon alleine verglichen wird. Ein weiteres Ziel war es zu untersuchen, welches Dosierungsverhältnis von Oxycodon zu Naloxon das wirksamste und geeignetste für die weitere Entwicklung hinsichtlich Darmfunktionsverbesserung, schmerzstillender Wirksamkeit und Sicherheit ist. Ein drittes Ziel war es das Auftreten anderer Nebenwirkungen zwischen den Behandlungsgruppen zu vergleichen.
Das Verfahren zur Bewertung der Darmfunktion und analoge Skalen zur Verwendung bei diesem Verfahren wurden in einer klinischen Phase II-Studie, die in Europa durchgeführt wurde, eingesetzt.
2. Testpopulation, Einschluss- und Ausschlusskriterien
Insgesamt 202 Patienten wurden randomisiert und 152 Patienten erhielten sowohl Naloxon als auch Oxycodon; 50 Patienten erhielten Oxycodon und Naloxonplacebo. Die „Intent to Trial" (ITT)-Population bestand aus 196 (97,0%) Patienten. Die „Per Protocol" (PP)-Population bestand aus 99 (49%) Patienten.
Die Studienteilnehmer wurden gemäß der Einschluss- und Ausschlusskriterien ausgewählt. Im Allgemeinen wurden männliche oder weibliche Patienten mit einem Alter von ≥ 18 Jahren, die an schwerem chronischen Schmerz von Tumor oder nicht Tumorursprung litten, und die eine Opioidbehandlung benötigten, in die Studie aufgenommen. Patienten mit einer nicht ausreichenden Wirksamkeit oder Verträglichkeit hinsichtlich WHO II oder III Schmerzmitteln und Patienten mit stabiler Oxycodontherapie (40 bis 80 mg/Tag) waren für das Screening geeignet. Patienten, die in die Doppelblindbehandlungsperiode aufgenommen wurden, standen unter einer stabilen Oxycodonbehandlung und besaßen eine medizinische Notwendigkeit für die regelmäßige Einnahme von Abführmitteln.
Die Patienten wurden gemäß der folgenden Einschlusskriterien ausgewählt.
Einschlusskriterien

– Alter ≥ 18 Jahre
– mit schwerem chronischen Schmerz Tumor- oder Nicht-Tumorursprungs, der Opioidbehandlung erfordert
– und/oder ungenügende Wirksamkeit mit einem WHO II oder III-Schmerzmittel
– und/oder nicht ausreichende Verträglichkeit mit einem WHO II oder III-Schmerzmittel
– oder Patienten unter momentaner stabiler Oxycodontherapie (40–80 mg/Tag)
– waren in der Lage freiwillig teilzunehmen und stellten eine schriftliche Einverständniserklärung bereit
– konnten die Anforderungen des Protokolls verstehen und waren bereit und in der Lage diese zu erfüllen.

Patienten, die in die Beibehaltungsbehandlungsperiode (Beibehaltungsseite) und Titration oder Einstellung mit eingeschlossen wurden, waren solche:

– mit stabiler Oxycodonbehandlung 40–80 mg/Tag mit nicht mehr als 5 Notfallmedikationseinnahmen (Oxycodon) pro Woche
– mit der medizinischen Notwendigkeit zur regelmäßigen Einnahmen von Abführmittel, um zumindest 3 Stuhlgänge/Woche zu haben

Ausschlusskriterien
Patienten, die aus der Studie ausgeschlossen wurden, waren solche:

– mit gegenwärtigem Alkohol- oder Drogenmissbrauch
– mit gegenwärtigem schweren Herz-, Gefäß- und Atemwegserkrankungen (zum Beispiel Lungenkrebs und Metastasen)
– mit gegenwärtigen schweren Leber- und Niereninsuffizienzen (Transaminasen dreifach über dem normalen Bereich) und/oder Leber/Nierenkarzinomen und/oder Metastasen
– mit dem Hintergrund eines paralytischen Darmverschlusses
– mit gegenwärtiger, akuter Bauchspeicheldrüsenentzündung
– mit dem Hintergrund einer Psychose
– mit dem Hintergrund von Morbus Parkinson
– während einer krankheitsbedingten Frühverrentung
– Erhalten einer anderen Opioidbehandlung neben Oxycodon, mit bekannter Hypersensivität auf eines der Studienmedikamente
– die in einer anderen klinischen Studie innerhalb 30 Tage ab Studieneintritt teilgenommen haben
– die weiblich und schwanger oder stillend waren
– die weiblich, potentiell schwanger und nicht ausreichend gegen Verhütung geschützt waren

Genaue Angaben der Testpopulation können den 3 und 4 entnommen werden.
3. Testbehandlung, Dosierung und Art der Verabreichung
Verabreichte Zubereitungen
Tabletten der Dosierungsstärken 20 mg Oxycodon, 10 mg Oxycodon, 5 mg Naloxon und 10 mg Naloxon wurden durch Sprühgranulation hergestellt. Oxycodondosierungsstärken von 30 mg wurden unter Verwendung einer 10 mg Dosierungsstärketablette und einer 20 mg Dosierungsstärketablette verabreicht. Oxycodondosierungsstärken von 40 mg wurden durch Verwendung zweier 20 mg Dosierungsstärketabletten verabreicht.
Oxycodonhydrochlorid PR Tabletten 10 mg
Oxycodonhydrochlorid PR Tabletten 10 mg sind runde, bikonvexe, mit einem weißen Film überzogene Tabletten mit OC auf einer Seite und 10 auf der anderen. Die Zusammensetzung der Oxycodonhydrochlorid PR Tabletten 10 mg ist unten angegeben: Zusammensetzung der Oxycodonhydrochlorid PR Tabletten 10 mg
Filmbeschichtungszusammensetzung
Die geschätze Zusammensetzung einer 5 mg Filmbeschichtung ist wie folgt:– Komponente

¹ Wasserfreie Basis. Ansatzmenge ist eingestellt für Proben/Feuchtigkeitsgehalt.
² Eudragit RS 30 D besteht aus einer 30% Dispersion von Ammonioummethacrylate Copolymer NF (Poly[ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammoniumethyl)methacrylatchloride] {1:2:0.1) NF) in gereinigtem Wasser Ph Eur, konserviert mit 0.25% (E,E)-Hexa-2,4-diensäure (Sorbinsäure) Ph Eur/NF
³ Enthält ~4% Restfeuchte, d.h. 5 mg pro Tablettenkern.
⁴ Eigentliche Menge der Beschichtung ist etwa 5 mg. Die Beschichtung wird auf die Kerntabletten aufgetragen um eine 3–4% Gewichtszunahme und ein einheitliches Aussehen zu erhalten.
⁵ Wird während des Prozess entfernt.

Oxycodonhydrochlorid PR Tabletten 20 mg
Oxycodonhydrochlorid PR Tabletten 20 mg sind runde, bikonvexe, mit einem pinken Film beschichtete Tabletten mit OC auf der einen Seite und 20 auf der anderen. Die Zusammensetzungen der Oxycodonhydrochlorid PR Tabletten 20 mg ist unten angegeben. Zusammensetzung der Oxycodonhydrochlorid PR Tabletten 20 mg
Andere Bestandteile
Filmbeschichtungszusammensetzung
Die geschätze Zusammensetzung einer 5 mg Filmbeschichtung ist wie folgt:– Komponente

¹ Wasserfreie Basis. Ansatzmenge ist eingestellt für Proben/Feuchtigkeitsgehalt.
² Eudragit RS 30 D besteht aus einer 30% Dispersion von Ammonioummethacrylate Copolymer NF (Poly [ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammoniumethyl)methacrylatchloride] {1:2:0.1) NF) in gereinigtem Wasser Ph Eur, konserviert mit 0.25% (E,E)-Hexa-2,4-diensäure (Sorbinsäure) Ph Eur/NF
³ Enthält ~4% Restfeuchte, d.h. 5 mg pro Tablettenkern.
⁴ Eigentliche Menge der Beschichtung ist etwa 5 mg. Die Beschichtung wird auf die Kerntabletten aufgetragen um eine 3–4% Gewichtszunahme und ein einheitliches Aussehen zu erhalten.
⁵ Wird während des Prozess entfernt.

Naloxontabletten
Naloxon Tabletten mit verlängerter Freisetzung sind kontrolliert freisetzende Tabletten, die eine Matrix aus Stearylalkohol und Ethylzellulose als Retardant verwenden. Die Tabletten enthalten 10 mg Naloxonhydrochlorid pro Tablette. Die gesamten Angaben der Komponenten und quantitativen Zusammensetzungen der Naloxon Tabletten mit verlängerter Freisetzung ist unten angegeben.
Naloxon Tabletten mit verlängerter Freisetzung
Studiendesign
Die klinische Studie wurde in Deutschland als eine multizentrische, vorausblickende, kontrollierte, randomisierte, doppelblind (mit Placebodummy) studie mit vier parallelen Gruppen mit oral kontrolliert freisetzendem (CR) Oxycodon, oralem kontrolliert freisetzendem (CR) Naloxon und entsprechendem Naloxonplacebo durchgeführt.
Die Gesamtstudiendauer betrug bis zu 10 Wochen, einschließlich einer Screeningperiode, einem Minimum von zwei Wochen Titrationsperiode (maximal 3 Wochen) (oder eine Woche Einstellungsperiode), einer vierwöchigen Behandlungsperiode (Oxyocodon und Naloxon/Naloxonplacebo) und einer Weiterverfolgungsphase von zwei Wochen.
Patienten mit stabiler Schmerzkontrolle, die alle Einschluss/Ausschlusskriterien erfüllten, wurden zu einer Doppelblindbehandlung in einer von drei Naloxonbehandlungsgruppen oder einer Naloxonplacebobehandlungsgruppe randomisiert.
Die Studie hatte drei Kernphasen: eine Vorrandomisierungsphase, eine 4-Wochen Doppelblindbehandlungsperiode (Beibehaltungsphase) und eine Nachverfolgungsphase. Die Vorrandomisierungsphase bestand aus Screening und Titration/Einstellung. Nach dem Screening begannen die Patienten entweder eine Titrations- oder eine Einstellungsperiode. Patienten mit nicht ausreichender Schmerzvorbehandlung erreichten eine minimale 2-Wochen Titrationsperiode und wurden individuell titriert und stabilisiert bei einer Oxycodondosierung von 40 mg, 60 mg oder 80 mg pro Tag. Patienten mit einer stabilen Oxycodonvorbehandlung beim Screening (zwischen 40–80 mg/Tag) und mit gleichzeitiger Verstopfung traten in eine 1-wöchige Einstellungsperiode ein und waren zur Beibehaltungsphase ohne vorherige Titration zugelassen. Für alle Patienten konnte die Oxycodondosierung während der Titration oder Einstellung eingestellt werden, und die Untersuchenden hielten verpflichtend jeden 2. Tag Telefonkontakt, um die Schmerzkontrolle zu bewerten und Dosierungsänderungen durchzuführen.
Am Ende der Titrations/Einstellungsperiode wurden Patienten, die eine stabile Beibehaltungsdosierung von 40 mg, 60 mg oder 80 mg Oxycodon pro Tag erhalten hatten (mit nicht mehr als 5 Notfallsmedikationseinnahmen pro Woche), und die eine medizinische Notwendigkeit für die regelmäßige Einnahme von Abführmitteln aufwiesen, auf eine von 3 Naloxonbehandlungsgruppen oder einer Naloxonplacebo-Behandlungsgruppe randomisiert. Jeder Patient erhielt seine Beibehaltungsdosierung von Oxycodon plus entweder 10 mg, 20 mg, 40 mg oder Naloxonplacebo CR Tabletten täglich (siehe Tabelle 2).
Nach der Behandlungsperiode hielten die Patienten ihre Beibehaltungsdosierung von Oxycodon nur für eine weitere Zwei-Wochen-Nachfolgephase aufrecht (40 mg, 60 mg oder 80 mg Oxycodon pro Tag). Die Patienten führten täglich Tagebuch und Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertungen wurden über den Verlauf der Studie durchgeführt.
Tabelle 1: Behandlungsgruppen der Beibehaltungsphase basierend auf der Naloxondosierung pro Tag

Anmerkung: Gleiche Dosierungsverhältnisse wurden für 40/10 mg und 80/20 mg (4/1) und für 40/20 mg und 80/40 mg (2/1) erhalten

202 Probanden wurden randomisiert, 196 waren in der ITT-Population und 166 beendeten die Studie. Das Studiendesignschema der klinischen Studie ist in 5 dargestellt.
Unkenntliche Naloxon CR-Tabletten (5 mg und 10 mg) wurden in Flaschen abgegeben. Die Dosierungsabfolge war für die gesamte Doppelblindbehandlungsperiode konstant, und Dosierungseinstellungen waren nicht erlaubt. Die Patienten erhielten 5, 10 oder 20 mg von oralem Naloxon jeden Morgen und Abend.
Offen markierte Oxycodon CR-Tabletten (10 mg und 20 mg) wurden in PP-Blisterpackungen abgegeben. Dosierungsanpassungen konnten während der Titrations/Einstellungsphase durchgeführt werden, und 10 mg CR-Oxycodontabletten waren als Notfallmedikation während der gesamten Studie vorhanden. Die Dosierungsabfolge war während der gesamten Doppelblindbehandlungsperiode konstant. Die Patienten erhielten 20, 30 oder 40 mg an oralem Oxycodon jeden Morgen und Abend.
Unkenntliche Naloxonplacebotabletten waren optisch identisch zu Naloxontabletten 5 mg und 10 mg. Dosierung und Art der Verabreichung waren wie für die Naloxon CR-Tabletten.
Die „Intent-To-Treat" (ITT)-Population schloss alle randomisierten Patienten ein, die zumindest eine Dosierung des Studienmedikaments erhielten und zumindest eine Nach-Randomisierungs-Wirksamkeitsbewertung hatten. Für manche Analysen wurde die letzte Beobachtung für diese ITT-Probanden fortgesetzt, die nach Kontrolle 4 (ITT/LOCF) aussetzten. In anderen Fällen wurden nur die vorhandenen Daten verwendet (ITT nicht fehlend).
Die „Per Protocol" (PP)-Population schloss alle randomisierten Patienten ein, die die Studie (einschließlich der Nachverfolgungsphase) ohne größere Protokollverstöße beendeten. Größere Protokollverstöße wurden definiert als:

– Patienten, die mehr als 50 mg Oxycodon pro Woche als Notfallmedikation während der Beibehaltungsphase erhielten, oder die nicht einem der planmäßigen Oxycodondosierungsabfolgen folgten (40 mg, 60 mg oder 80 mg Oxycodon pro Tag).
– Weniger als 4 Morgen- und 4 Abendbewertungen der mittleren Schmerzintensität während der letzten 7 Tage vor der ersten Kontrolle dokumentiert waren.
– Sehr große Abweichungen von den planmäßigen Kontrollen, d. h. das Datum der Kontrolle war außerhalb des entsprechenden Kontrollfensters. Nur Abweichungen von dem Kontrollfenster der Beibehaltungsphasenkontrollen (Kontrolle 4 und 5) wurden als große Protokollverletzung angesehen. Abweichungen von anderen Kontrollen wurden als kleine Protokollverletzungen angesehen. Für die Identifizierung einer großen Protokollverletzung wurden die Kontrollfenster für Kontrolle 4 und 5 leicht nach einem Überprüfen der Daten erhöht und wurden wie folgt definiert:
– Kontrolle 4 (während der Beibehaltungsphase):
– Kontrolle 3 plus 6 bis 12 Tage
– Kontrolle 5 (am Ende der Beibehaltungsphase):
– Kontrolle 3 plus 25 bis 31 Tage.

4. Primäre Wirksamkeitsvariablen
Die Wirksamkeitsbewertungen wurden basierend auf den Daten bestimmt, die in den Fallberichtsformularen und in den Patiententagebüchern aufgenommen wurden.
Die interessierenden, primären Wirksamkeitsvariablen waren Schmerz- und Darmfunktion wie folgt:

a) Mittlerer Schmerz während der letzten 7 Tage vor jeder Kontrolle, basierend auf der zweimal täglichen Bewertung der Schmerzintensität durch den Patienten unter Verwendung der 0–100 numerischen, analogen Skala (NAS) (0 = kein Schmerz und 100 = schlimmster vorstellbarer Schmerz). Der mittlere Schmerz wurde für jede Studienkontrolle als Mittelwert der täglichen Mittelwerte aller Patiententagebucheinträge der letzten 7 Tage berechnet.
b) Mittlere Darmfunktion: Bei jeder Kontrolle Bewertung der Darmfunktion durch den Patienten, während der letzten 7 Tage vor jeder Kontrolle. Die mittlere Darmfunktion wurde aus dem Mittel der drei 0–100 NAS-Skalen errechnet: Leichtigkeit des Stuhlgangs (0 = einfach/keine Schwierigkeiten, 100 = starke Schwierigkeiten), Gefühl der unvollständigen Darmentleerung (0 = keins, 100 = sehr stark), Beurteilung der Verstopfung (0 = keine, 100 = sehr stark).

Interessierende sekundäre Wirksamkeitsvariablen, die neben anderen eingeschlossen wurden:

c) Allgemeine Bewertung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Präferenz. Die Auswertung der allgemeinen Bewertungen der Wirksamkeit wurde unter Verwendung einer 0 bis 7 numerischen, analogen Skala gemessen (1 = sehr gut, 2 = gut, 3 = relativ gut, 4 = mäßig, 5 = etwas schlecht, 6 = schlecht, 7 = sehr schlecht). Die Verträglichkeit wurde unter Verwendung der gleichen 0 bis 7 numerischen, analogen Skala gemessen. Die Präferenz wurde durch Bewertung der Präferenz für die Beibehaltung (Oxycodon/Naloxon-Kombination) oder Titration/Einstellung (nur Oxycodon) hinsichtlich Wirksamkeit/Verträglichkeit der Studienmedikation unter Verwendung einer 0 bis 3 NAS (1 = Titration/Einstellung, 2 = Beibehaltung, 3 = keine Präferenz) gemessen.

Für die allgemeine Beurteilung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Präferenz wurden für die ITT-Population Summenstatistiken für das Gruppierungen Dosierungsverhältnis von Oxycodon und Naloxon, absolute Dosierung von Naloxon und absolute Dosierung von Naloxon bei gleichem Oxycodon/Naloxonverhältnis bereitgestellt.

d) Abführmitteleinnahme/mittlere Abführmitteldosierung, die aus den entsprechenden Fallreportformular(CRF)-Einträgen berechnet wurde. Eine Analyse der mittleren Abführmitteldosierung während der letzten 7 Tage wurde für Patienten durchgeführt, die nur ein Abführmittel während der gesamten Studie einnahmen. Eintragungen von der Medikationsaufzeichnungs-CRF-Seite wurden für alle Berechnungen verwendet (Abführmittel wurden durch den WHO ATC-Code A06A identifiziert). Für die Abführmitteleinnahme wurde die Zahl der Tage mit Abführmittel während der letzten 7 Tage und die Prozentzahl der Tage mit Abführmittel während der letzten 7 Tage für jede Studienkontrolle berechnet. Zusätzlich wurde die Prozentzahl der Tage mit Abführmittel während der gesamten Beibehaltungsphase und während der Nachverfolgungsphase berechnet.
e) Subjektive Symptome von Entzug (SOWS), die täglich durch den Patienten im Tagebuch während der ersten 7 Tage der Beibehaltungsphase aufgenommen wurden, beinhalteten: Ich habe Angst; ich muss gähnen; ich schwitze; meine Augen tränen; meine Nase läuft; ich habe Gänsehaut; ich zittere; mir ist heiß; mir ist kalt; meine Knochen und Muskeln schmerzen; ich bin ruhelos; ich fühle mich krank; ich muss mich übergeben; meine Muskeln zucken; ich habe Bauchkrämpfe; ich kann nicht stillsitzen. Alle Symptome wurden bewertet mit „0 = nicht", „1 = ein bisschen", „2 = mittel", „3 = stark" oder „4 = extrem".

SOWS wurden während der ersten 7 Tage der Beibehaltungsphase in den Patiententagebüchern aufgenommen. Für die zusätzliche post-hoc-Analyse wurde die Gesamtpunktzahl (= Summenpunktzahl) der SOWS-Eintragungen für jeden Patienten und Tag berechnet. Zusätzlich wurde für jeden Patient das Minimum, das Mittel und das Maximum der 7-Tage-Dosierungspunktzahlen errechnet. Diese Parameter wurden über simple Charakteristika für jedes Oxycodon/Naloxon-Verhältnis und die absolute Naloxondosierung summiert.
Sicherheitsbewertungen wurden anhand der Daten bestimmt, die in dem Fallberichtsformular und den Patiententagebüchern aufgenommen wurden.
Die Sicherheitsbewertungen bestanden unter anderem aus Überwachen und Aufnehmen aller ungünstigen Erscheinungen (UEs).

f) Eine ungünstige Erscheinung war jeder ungünstige medizinische Vorfall bei den Patienten oder klinischen Untersuchungsprobanden, dem ein pharmazeutisches Produkt, einschließlich Placebo, verabreicht wurde, und welcher nicht notwendigerweise im kausalen Zusammenhang mit der Behandlung stand. Eine ungünstige Erscheinung konnte daher sein
– ein ungünstiges und unbeabsichtigtes Anzeichen (einschließlich abnormaler Laborergebnisse), Symptom, oder Krankheit, das/die mit der Verwendung von medizinischen Produkten zusammenhängt, und entweder oder nicht als in Zusammenhang stehend mit dem medizinischen Produkt angesehen wird,
– jede neue Krankheit oder Acerbation einer existierenden Krankheit,
– jede Verschlechterung in den Nicht-Protokoll-benötigten Messungen der Laborwerte oder anderen klinischen Tests, die zu Symptomen, einer Änderung der Behandlung oder Unterbrechung der Medikamentenuntersuchung führten.

Die Bewertungen des Zusammenhangs in den verdächtigen ungünstigen Erscheinungen in Reaktion auf ein medizinisches Produkt basierte auf den folgenden Annahmen:
Zusammenhängende Verbindungen (Zeit oder Ort); pharmakologische Erklärungen; Vorwissen über das Medikament; Anwesenheit von charakteristischen, klinischen oder pathologischen Phänomenen; Ausschluss von anderen Ursachen und/oder Abwesenheit von alternativen Erklärungen. Der kausale Zusammenhang mit dem Studienmedikament wurde unter Verwendung einer Klassifikation, die von 0 bis 4 reicht (0 = nicht in Beziehung stehend: Zeitlicher Zusammenhang zu der Medikamentenverabreichung fehlt oder ist nicht plausibel, 1 = unwahrscheinlich: Zeitlicher Zusammenhang zu der Medikamentenverabreichung macht einen kausalen Zusammenhang unwahrscheinlich, und andere Medikamente, Chemikalien oder eine zugrundeliegende Krankheit bieten plausiblere Erklärungen; 2 = möglich: Sinnvoller zeitlicher Abstand zur Verabreichung des Medikaments, aber die Erscheinung kann auch durch gleichzeitige Krankheit oder andere Medikamente oder Chemikalien erklärt werden; Informationen hinsichtlich Medikamentenentzug können fehlen oder unklar sein; 3 = wahrscheinlich: Sinnvoller Zeitabstand zur Verabreichung des Medikaments, aber unwahrscheinlich, dass es einer gleichzeitigen Krankheit oder anderen Medikamenten oder Chemikalien zugeschrieben werden kann und folgt der klinisch sinnvollen Antwort auf den Entzug (Dechallenge), Rechallenge-Information wird nicht benötigt; 4 = eindeutig: Plausible Zeitbeziehung zur Medikamentenverabreichung; die Wirkung kann nicht durch gleichzeitige Krankheit oder andere Medikamenten oder Chemikalien erklärt werden; die Antwort auf Entzug des Medikaments (Dechallenge) sollte klinisch plausibel sein; die Erscheinung muss pharmakologisch und phänomelogisch eindeutig sein, wenn nötig unter Verwendung eines erfolgreichen Rechallenge-Verfahrens. Alle ungünstigen Erscheinungen während des Verlaufs der Studie wurden auf der ungünstigen Erscheinungs-CRF gesammelt. Hervorgerufene, ungünstige Erscheinungen (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Krämpfe, Diarrhö, Beruhigung, Schwindel, Kopfschmerzen, Schwitzen, Unruhe, Hautreaktionen (Juckreiz, Nesselsucht und andere)) und freiwillige, ungünstige Erscheinungen wurden dokumentiert (Schmerz und Verstopfung wurden nicht als ungünstige Erscheinungen innerhalb dieser Studie klassifiziert).
Alle Analysen, außer den Analysen der hervorgerufenen, opioidtypischen und naloxontypischen, ungünstigen Erscheinungen, wurden für die Sicherheitspopulation durchgeführt. Die Analysen der hervorgerufenen, opioidtypischen und naloxontypischen, ungünstigen Erscheinungen wurden in der ITT-Population durchgeführt, weil sie vorhergehend als wirksame Analyse angesehen wurden. Die ungünstigen Erscheinungen wurden anhand der Gesamtzahl und der Prozentzahl der Patienten zusammengefasst, die

• ungünstige Erscheinungen hatten,
• eine ungünstige Erscheinung in jeder definierten Systemorganklasse hatten,
• jedes individuelle, ungünstige Ereignis erfahren hatten.

Die Summenpunktzahl der Schwere der hervorgerufenen, opioidtypischen oder hervorgerufenen, naloxontypischen, ungünstigen Erscheinungen wurde für jede Studienkontrolle als die Summe der Punktzahlen errechnet, die jeder der oben erwähnten, ungünstigen Erscheinungen zugeordnet wurden, die während der letzten 7 Tage aufgetreten sind. Eine Punktzahl von 0 wurde zugeordnet, wenn die entsprechenden Nebenwirkungen während der letzten 7 Tage nicht beobachtet wurde, eine Punktzahl von 1, wenn die ungünstige Erscheinung schwach war, eine Punktzahl von 2, wenn die ungünstige Erscheinung mittel war und eine Punktzahl von 3, wenn die ungünstige Erscheinung schwer war. Wenn für eine Nebenwirkung mehr als eine ungünstige Erscheinung mit verschiedenen Schweren während der letzten 7 Tage aufgenommen wurde, wird die stärkste Schwere verwendet.
Summenstatistiken für die Summenpunktzahl der Schwere der hervorgerufenen, opioidtypischen und hervorgerufenen, naloxontypischen ungünstigen Erscheinungen während der letzten 7 Tage wurden für jede Studienkontrolle für die Gruppierungen Dosierungsverhältnis von Oxycodon und Naloxon, absolute Dosierung von Naloxon und absolute Dosierung von Naloxon bei gegebenem gleichen Oxycodon/Naloxon-Verhältnis bereitgestellt. Zusätzlich wurden Wilcocxon-Tests (die zur Bewältigung des Behrens-Fischer-Problems abgeändert wurden) der absoluten Dosierung an Naloxon versus Placebo in der ITT-Population für Werte bei Kontrolle 4 durchgeführt (nach 1 Woche Naloxonbehandlung) und für Werte am Ende der Beibehaltungsphase (nach 4 Wochen Naloxonbehandlung).
Zusätzliche, zusammenfassende Statistiken wurden für die Summenpunktzahl der Schwere der hervorgerufenen, opioidtypischen und hervorgerufenen, naloxontypischen ungünstigen Erscheinungen während der gesamten Beibehaltungsphase für die Gruppierungen Dosierungsverhältnis von Oxycodon und Naloxon, absolute Dosierung von Naloxon und absolute Dosierung von Naloxon bei gleichem gegebenem Oxycodon/Naloxon-Verhältnis bereitgestellt sowie für die Summenpunktzahl der Schwere der hervorgerufenen, opioidtypischen und hervorgerufenen, naloxontypischen ungünstigen Erscheinungen während der Nachverfolgungsphase bei absoluter Dosierung von Oxycodon. Diese Analyse wurde unter Verwendung der ITT-Population durchgeführt.
Ungünstige Erscheinungen wie oben erwähnt wurden anhand des „Medical Dictionary for Regulatory Affairs (MeDRA)" bestimmt. Als hervorgerufene opioidtypische ungünstige Erscheinungen wurden Übelkeit, Erbrechen, Beruhigung, Hautreaktion angesehen, wie in dem oben erwähnten MeDRA gekennzeichnet (was zu einer Maximalsummenpunktzahl von 12 führt). Als hervorgerufene, naloxontypische, ungünstige Erscheinungen wurden Bauchschmerzen, Krämpfe und Diarrhö angesehen, unter Anwendung der Definition wie im MeDRA ausgeführt (was zu einer maximalen Summenpunktzahl von 9 führt).
5. Ergebnisse bezüglich der schmerzstillenden Wirksamkeit
Die mittleren Schmerzergebnisse am Ende der Beibehaltung sind unten zusammengefasst: Tabelle 2: Mittlerer Schmerz am Ende der Titrationskontrolle (V3) und am Ende der Beibehaltungskontrolle (VS) bei absoluter Dosierung von Naloxon–ITT (mit nicht fehlenden Daten) und PP-Analysenpopulation.

*95 % Konfidenzintervalle für Unterschied vs. Placebo bei Kontrolle 5 (Ende der Beibehaltung) basieren auf einem ANCOVA-Modell mit Behandlung und Basislinien-Schmerzintensität als Faktoren des Modells.

Die Unterschiede waren klein und die Konfidenzintervalle waren ziemlich schmal im Vergleich zu der 0 bis 100 Schmerzskala und wiesen nicht auf einen Unterschied in der schmerzstillenden Wirksamkeit zwischen aktivem Naloxon und Naloxonplacebo hin.
Die mittleren Schmerzpunktzahlen (±SD) der ITT-Population reichten daher von 38,3 (±18,49) bis 38,8 (±16,59) im Vergleich zu 36,9 015,74) für den Placebo während der letzten 7 Tage vor der Kontrolle 4 und 37,2 (±17,24) bis 38,7 (±17,05) im Vergleich zu 37,8 (±18,22) für den Placebo während der letzten 7 Tage am Ende der Beibehaltungsphase. Die schmerzstillende Wirksamkeit änderte sich bei V4 und V5 mit der Oxycodondosierung oder dem Oxycodon/Naloxon-Verhältnis in einem quadratischen Response-Oberflächenmodell unter Verwendung der Oxycodon-Dosierung und dem Verhältnis als Faktoren und der Basislinie mittlerer Schmerz als Covariante nicht.
Ein quadratisches Response-Oberflächenmodell mit Naloxon und Oxycodon-Dosierungen als Faktoren und der Basislinie Schmerz als Covariante zeigt, dass der einzige Faktor, der das Ende des mittleren Schmerzes der Beibehaltung beeinflusst, die Basislinienschmerzmessung ist. Es gab keinen Hinweis auf Änderungen im mittleren Schmerz mit verschiedenen Mengen von Naloxon. Diese Studie wurde jedoch weder entwickelt, noch als formelle Demonstration der Nichtunterlegenheit von Oxycodon/Naloxon gegenüber Oxycodon/Naloxon-Placebo bereitgestellt.
6. Darmfunktionswirksamkeitsergebnisse
Die mittlere Darmfunktion wurde für jede Studienkontrolle aus dem Mittel der drei NAS-Werte Leichtigkeit/Schwierigkeit des Stuhlgangs, Gefühl der unvollständigen Darmentleerung und Beurteilung der Verstopfung berechnet. Zusammenfassende Statistiken für die mittlere Darmfunktion während der letzten 7 Tage wurde für jede Studienkontrolle für die Gruppierungen Dosierungsverhältnis von Oxycodon und Naloxon, absolute Dosierung von Naloxon und absolute Dosierung von Naloxon bei gegebenem gleichen Oxycodon/Naloxon-Verhältnis bereitgestellt.
Um die Unterschiede der absoluten Dosierung von Naloxon gegenüber dem Placebo zu untersuchen, wurden t-Tests für die Werte, die während des Endes der Beibehaltungsphase (nach 4 Wochen Naloxonbehandlung) erhalten wurden, durchgeführt. Zusätzlich wurden zweiseitige 95 % CIs (CI, Konfidenzintervall) für den Unterschied der Mittelwerte zwischen dem Behandlungsgruppen bereitgestellt. Eine Response-Öberflächenanalyse wurde für das Ende der Beibehaltungsphase ebenfalls durchgeführt (nach 4 Wochen Naloxonbehandlung). Diese Analysen wurden für die ITT und PP-Population durchgeführt. Nur für die ITT-Population wurden t-Tests auf Unterschiede durchgeführt, um die mittlere Darmfunktion bei Kontrolle 4 (nach 1 Woche Naloxonbehandlung) zu erkunden.
Zusätzlich wurden zusammenfassende Statistiken für die mittleren Darmfunktion während der letzten 7 Tage für das Ende der Nachverfolgungsphase für die Gruppierung absolute Dosierung von Oxycodon in der ITT-Population bereitgestellt.
Zur Einschätzung der Wirkungen der Titrations/Einstellungsphase wurde ein paarweiser t-Test auf Unterschiede für die mittlere Darmfunktion während der letzten 7 Tage vor dem Ende der Titration/Einstellung durchgeführt, verglichen mit der mittleren Darmfunktion während der letzten 7 Tage vor der Basislinienkontrolle. Diese Analyse wurde in der Titrationsphasenpopulation durchgeführt. Zusätzlich wurden zweiseitige 95 % CIs für die Unterschiede in den Mittelwerten zwischen den Behandlungsmethoden bereitgestellt.
Figuren wurden für die ITT und die PP-Population bereitgestellt. Die Werte, die für die mittlere Darmfunktion während der letzten 7 Tage vor dem Ende der Beibehaltungsphase (mittleres ⩲95 % CI) erhalten wurden, wurden gegen das Oxycodon/Naloxon-Dosierungsverhältnis und die absolute Dosierung an Naloxon aufgetragen. Zusätzlich wurden Oberflächendiagramme für die Ergebnisse bereitgestellt, die am Ende der Beibehaltungsphase erhalten wurden.
Um zu untersuchen, ob die Darmfunktion von dem Verhältnis von Oxycodon und Naloxon oder der absoluten Dosierung von Naloxon abhängt, wurden zusätzliche Analysen und Figuren für die ITT-Population bereitgestellt. Eine Response-Oberflächenanalyse für die insgesamt konsumierte Oxycodondosierung während der letzten Wochen der Beibehaltungsphase versus der Naloxondosierung wurde durchgeführt. Die erhaltenen Parameterabschätzungen wurden zur Darstellung eines Oberflächendiagramms der insgesamt untersuchten Dosierungsbereiche verwendet. Des weiteren wurde ein Konturdiagramm der Darmfunktion mit einer Körnung von 10 durchgeführt.
Die Werte für die mittlere Darmfunktion bei jeder Studienkontrolle sind in 6 bis 8 hinsichtlich absoluter Dosierung von Naloxon und absoluter Dosierung von Naloxon bei gegebenem gleichen Oxycodon/Naloxon-Dosierungsverhältnis in der ITT-Population dargestellt. Der Test auf Unterschiede für jede Dosierung von Naloxon versus Placebo ist in 9 zusammengefasst.
Das Oberflächendiagramm des gesamten untersuchten Dosierungsbereichs basierend auf den RSREG-Abschätzungen der Modellparameter ist in 10 dargestellt. Der Konturplot der Darmfunktion mit einer Körnung von 10 ist in 11 gezeigt.
Innerhalb der ITT-Population war ein Trend hin zu einer verbesserten mittleren Darmfunktion mit zunehmender Dosierung an Naloxon zu sehen. Während der letzten 7 Tage am Ende der Beibehaltungsphase waren die mittleren OSD) Darmfunktionen am geringsten in den 1/1, 1,5/1 und 2/1 Dosierungsverhältnissen (21,9±22,25, 21,8±21,35 bzw. 26,7±23,98 für die 1/1, 1,5/1 und 2/1 Dosierungsverhältnisse). Des weiteren verschlechterte sich die mittlere Darmfunktion mit zunehmender Menge Naloxon bis zu einem Maximalwert von 47,8 (±23,20) für ein Dosierungsverhältnis von 6/1. Für die letzten 7 Tage vor der Kontrolle 4 reichte die mittlere Darmfunktion von 20,7 (±19,24) bei einem Verhältnis von 1/1 bis zu 45,7 (±26,86) bei einem Verhältnis von 8/1 (siehe 6. Die Werte für die mittlere Darmfunktion bei den Oxycodon/Naloxon-Placebodosierungsverhältnissen waren höher als in den 1/1, 1,5/1 und 2/1 Dosierungsverhältnissen bei beiden Kontrollen.
Die Auswertung nach absoluter Dosierung von Naloxon zeigt Werte von 45,4 (±22,28), 40,3 (±23,09), 31,3 (±25,82) und 26,1 (±25,08) für den Placebo, 10 mg, 20 mg bzw. 40 mg am Ende der Beibehaltung (p < 0,05 für 20 mg und 40 mg Naloxon versus Placebo, t-Test auf Unterschiede) und 43,3 (±26,41), 42,1 (±25,53), 34,2 (±30,04) und 27,9 (±22,68) bei Kontrolle 4 (p = 0,0004 für 40 mg Naloxon versus Placebo, t-Test auf Unterschiede) (siehe 7 und 9).
Die Auswertung nach der absoluten Dosierung von Naloxon bei gegebenem gleichen Oxycodon/Naloxon-Dosierungsverhältnis zeigt, dass innerhalb beider Dosierungsverhältnisgruppen (4/1 und 2/1) die Patienten, die die höhere Oxycodondosierung einnahmen, höhere mittlere Darmfunktionswerte bei Kontrolle 4 und 5 hatten (siehe 8).
Vom Ende der Beibehaltungsphase bis zum Ende der Nachverfolgungsphase verschlechterte sich die mittlere Darmfunktion(. Der Bereich für die mittlere Darmfunktion war 21,8 (±21,35) bis 48,2 (±21,71) für die Dosierungsverhältnisgruppen am Ende der Beibehaltung und 33,2 (±20,76) bis 52,1 (±26,79) für die Dosierungsverhältnisgruppierungen am Ende der Nachverfolgung. Die Veränderung war in der 40 mg Naloxongruppe am größten. Die mittlere Darmfunktion war 26,1 (±25,08) am Ende der Beibehaltung und 42,4 (±23,19) am Ende der Nachverfolgung.
Die Auswertung unter Verwendung der PP-Population spiegelte im Wesentlichen die Trends wieder, die in der ITT-Population hinsichtlich der mittleren Darmfunktion beobachtet wurden. Während der letzten 7 Tage am Ende der Beibehaltungsphase war die mittlere (±SD) Darmfunktion in dem 1/1 Dosierungsverhältnis am geringsten (10,7±15,35) und verschlechterte sich bei einem Maximum von 57,3 (±17,38) für ein Dosierungsverhältnis von 6/1. Die mittleren Darmfunktionswerte waren höher als die 1/1, 1,5/1 und 2/1 Verhältnisse für alle Oxycodon/Placebo-Dosierungsverhältnisse. Ähnliche Werte wurden für die letzten 7 Tage vor Kontrolle 4 beobachtet mit Ausnahme des 3/1 Dosierungsverhältnis. Am Ende der Beibehaltungsphase war die mittlere Darmfunktion 42,3 (±24,03), 39,4 (±23,44), 29,8 (±29,29) und 29,6 (±28,34) für den Placebo, 10 mg, 20 mg und 40 mg Naloxon. Die kleine Zahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe in der PP-Population bedeutete, dass statistisch signifikante p-Werte in der PP-Auswertung für t-Tests bezüglich der Unterschiede der mittleren Darmfunktion nicht beobachtet wurden.
Die Ergebnisse der mittleren Darmfunktion am Ende der Beibehaltung sind nachfolgend zusammengefasst: Tabelle 3: Mittlere Darmfunktionspunktzahl am Ende der Titrationskontrolle (V3) und am Ende der Beibehaltungskontrolle (VS) bei absoluter Dosierung von Naloxon–ITT (nicht fehlend) und ITT/LOCD Analysepopulation.

*Vergleich zwischen Naloxon und Placebo unter Verwendung des ANCOVA-Modells mit Naloxondosierung und Basisliniendarmfunktion als Faktoren in dem Modell.

Wie bereits oben erwähnt, wurde eine verbesserte Darmfunktion mit zunehmender Dosierung von Naloxon innerhalb der ITT-Population festgestellt mit Mittelwerten (±SD) von 45,4 (±22,30), 40,3 (±23,1), 31,3 (±25,8) und 26,1 (±25,1) für Placebo, 10 mg, 20 mg bzw. 40 mg am Ende der Beibehaltung (p < 0,05 für 20 mg und 40 mg Naloxon versus Placebo). Die 95 Konfidenzintervalle für die mittlere Darmfunktionsunterschiede des Naloxonplacebo waren (–2,83, 16,69) bei 10 mg Naloxon, (5,46, 24,82) bei 20 mg Naloxon und (9,54, 29,11) bei 40 mg Naloxon. Die Ergebnisse zeigen einen zunehmende Verbesserung der Darmfunktion mit zunehmender Dosierung an Naloxon mit einem statistisch signifikanten Unterschied von 20 mg und 40 mg Dosierung gegenüber dem Naloxonplacebo am Ende der Beibehaltung.
Die Response-Oberflächen-quadratische Auswertung bestätigt die Verbesserung der Darmfunktion mit zunehmender Dosierung an Naloxon, wobei der lineare Effekt der Naloxondosierung statistisch signifikant ist. Die Tabelle 5 zeigt die abgeschätzten Verbesserungen der mittleren Darmfunktionspunktzahlen versus Naloxonplacebo für die verschiedenen untersuchten Oxycodon/Naloxon-Verhältnisse; diese Abschätzungen stimmen beide mit den Oxycodon/Naloxon-Kombinationen überein, die in der Studiengestaltung tatsächlich vorhanden waren, und einige Kombinationen, für die die quadratische Oberflächeninterpolation zutreffend war.
Die Abschätzungen zeigen, dass die mittlere Darmfunktionsverbesserung im Wesentlichen konstant innerhalb jedes Verhältnisses ist und unabhängig von den veränderten Dosierungen von Oxycodon und Naloxon ist. Die einzige mögliche Ausnahme ist die 80/40 mg-Kombination für die es eine Vorhersage einer geringeren vorhergesagten Wirkung als für die 60/30 mg und 40/20 mg-Kombination gibt; dies muss jedoch im Hinblick auf die Höhe der Standardabweichung interpretiert werden.
Tabelle 4: Response-Oberflächenanalyse der Darmfunktionswirksamkeit nach Oxycodondosierung und Oxycodon/Naloxon-Verhältnis (abgeschätzte Verbesserung (SE) versus Naloxonplacebo).
Zusätzlich zur Abschätzung der Behandlungswirksamkeit für individuelle Oxycodon/Naloxon-Kombinationen wurden für bestimmte Verhältnisse Gesamtbehandlungs-Wirksamkeitsabschätzungen erhalten. Diese Abschätzungen wurden berechnet durch Kombination der Ergebnisse der verschiedenen Oxycodon/Naloxon-Kombinationen, zum Beispiel; wurde die 2:1 Verhältnisabschätzung durch Mittelung der vorhergesagten Ergebnisse der 40/20 mg, 60/30 mg und 80/40 mg Oxycodon/Naloxon-Kombinationen relativ zum Naloxonplacebo abgeschätzt. Die abgeschätzte mittlere Differenz (SE) in der mittleren Darmfunktion für verschiedene Oxycodon/Naloxon-Verhältnisse versus Naloxonplacebogruppierungen sind nachfolgend dargestellt.
Tabelle 5: Response-Oberflächenanalyse der Darmfunktionswirksamkeit anhand des Oxycodon/Naloxon-Verhältnisses (abgeschätzte Verbesserung (SE) vs. Naloxon/Placebo).
Die Abschätzungen zeigen, dass die Darmfunktionsverbesserung zunimmt, wenn das Oxycodon/Naloxon-Verhältnis abnimmt mit einer abgeschätzten Verbesserung bei 2:1 von etwa 50 % höher als bei 4:1 (p < 0,05) und mit einer minimalen Verbesserung von dem 2:1-Verhältnis zu dem 1,5:1-Verhältnis.
Es konnte daher gezeigt werden, dass die 2/1 und die 1,5/1-Verhältnisse signifikante Unterschiede im Vergleich zu den entsprechenden Oxycodondosierungen mit Naloxonplacebo bei V4 und V5 zeigen. Die Oxycodon/Naloxon-Kombination stellte Verbesserungen in der Leichtigkeit des Stuhlgangs bereit, im Gefühl der unvollständigen Darmentleerung und in der Beurteilung der Verstopfung. Die größten Verbesserungen wurden bei Dosierungsverhältnissen von 1/1, 1,5/1 und 2/1 beobachtet.
7. Allgemeine Bewertung-Wirksamkeit, Verträglichkeit und Präferenz-Ergebnisse
Die Ergebnisse für die allgemeine Bewertung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Präferenz sind in den 12 bis 15 gezeigt. Das 1/1 Dosierungsverhältnis wurde als gut oder sehr gut bei mehr Patienten und Untersuchenden eingestuft als andere Dosierungsverhältnisse. Insgesamt bewerteten 73,3 % der Untersuchenden und 66,6 % der Patienten die Wirksamkeit des 1/1-Dosierungsverhältnisses als gut oder sehr gut. Das 2/1-Dosierungsverhältnis wurde als gut oder sehr gut von 50,4 % der Untersuchenden und 59,4 % der Patienten eingestuft.
Ein ähnlicher Trend konnte für die Verträglichkeit des Medikaments beobachtet werden, wobei 86,7 % der Untersuchenden und 80 % der Patienten die Verträglichkeit der 1/1-Dosierung als gut oder sehr gut einstuften. Hohe Einstufungen wurden auch in der 80 mg Placebodosierungsgruppe (31,3 % der Untersuchenden und 68,8 % der Patienten), 8/1-Dosierungsverhältnis (77,3 der Untersuchenden und Patienten) und 2/1-Dosierungsverhältnis (68,7 % der Untersuchenden und 68,8 % der Patienten) beobachtet.
Hinsichtlich der allgemeinen Präferenz wurde die Beibehaltungsphase bei einer Mehrheit der Untersuchenden und Patienten für das 1/1-Dosierungsverhältnis bevorzugt. Dies wurde durch die Ergebnisse unterstützt, die in den Naloxon 20 mg- und 50 mg-Behandlungsgruppen erhalten wurden. Für das Naloxonplacebo war die Verteilung der Präferenz zwischen Titration, Beibehaltung und keiner Präferenz im Allgemeinen ausgeglichen hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit.
8. Proband-Opioidentzugsskalen-Ergebnisse
Die Probanden wurden aufgefordert das Auftreten von Opioidentzug in ihren Tagebüchern während der ersten Woche der Behandlung mit Naloxon einzutragen. Diese wurden bewertet durch Einstufung der oben erwähnten 16 Symptome auf einer Skala von 0 (keine) bis 4 (extrem). Eine Gesamt-SOWS-Punktzahl, die von 0 bis 64 reicht, wurde durch Aufsummierung der Punktzahlen über die 16 Symptome errechnet.
Die mittleren Summenpunktzahlen der SOWS sind in Tabelle 6 unten gegeben. Tabelle 6: Mittlere Summenpuktzahl der SOWS
Es kann ein genereller Trend beobachtet werden, dass mit höheren verabreichten Dosierungen von Naloxon eine schwache Zunahme in den vorhergesagten Werten der maximalen Gesamt-SOWS bei einer niedrigen Dosierung von Oxycodon auftritt und eine mittlere Zunahme bei höheren Dosierungen von Oxycodon. Es ist bemerkenswert, dass das 2:1-Verhältnis keine zusätzlichen Sicherheitsbedenken aufzeigt.
9. Abführmitteleinnahme/mittlere Dosierungsergebnisse für Abführmittel
Die mittlere Zahl der Tage mit Abführmitteleinnahme während der letzten 7 Tage vor dem Ende der Beibehaltung nahmen mit zunehmender absoluter Dosierung von Naloxon ab (3,9 ± 3,38, 2,6 ± 3,34, 2,0 ± 3,14, 1,6 ± 2,93 für Placebo, 10 mg, 20 mg bzw. 40 mg Naloxon). Die Prozentzahl der Tage (mittel ± SD) mit Abführmittel während der gesamten Beibehaltungsphase zeigte eine klare Abnahme für den Placebo mit zunehmender Dosierung an Naloxon. Die Werte waren 46,4 ± 42,78, 36,5 ± 33,50, 31,3 ± 41,38 und 27,8 ± 41,25 für den Placebo, 10 mg, 20 mg und 40 mg Naloxon. Die mittlere Zahl der Tage der Abführmitteleinnahme während der letzten 7 Tage vor dem Ende der Beibehaltung war am geringsten bei dem 3/1-Verhältnis und dem 1,5/1-Verhältnis. Die Auswertung nach absoluter Dosierung von Naloxon bei gegebenem gleichen Oxycodon/Naloxon-Dosierungsverhältnis zeigte keinen Unterschied zwischen der absoluten Dosierung von Naloxon innerhalb jeder Dosierungsverhältnisgruppe (4/1 und 2/1). Die Angaben können den 16 und 17 in Tabelle 7 unten entnommen werden.
Tabelle 7: Abführmitteleinnahme (Tage) nach Oxycodon/Naloxon-Dosierungsverhältnis (ITT-Population)
10. Unerwünschte Erscheinungen-Ergebnisse
18 bis 21 stellen eine Gesamtzusammenfassung der unerwünschten Erscheinungen während der Beibehaltungsphase nach Oxycodon/Naloxon-Dosierungsverhältnis und nach absoluter Dosierungsmenge an Naloxon dar. Die Zahl der Patienten, die jede unerwünschte Erscheinung während der Beibehaltungsphase erfuhren, war nach absoluter Dosierung von Naloxon und Placebo vergleichbar (Bereich 62,7 % bis 70 %), obwohl die Zahl der Erscheinungen mit zunehmender Naloxondosierung zunahm. Es konnte keine Beziehung zum Dosierungsverhältnis festgestellt werden. Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen während der Nachverfolgungsphase war ebenfalls vergleichbar zwischen den Oxycodondosierungsgruppen.
Hinsichtlich der Schwere der hervorgerufenen, opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen waren die mittleren Summenpunktzahlen generell gering bei jeder Studienkontrolle und während der Beibehaltungsphase für alle Behandlungsgruppen und Dosierungsverhältnisse. Während der Beibehaltungsphase gab es einen klaren Trend für eine Abnahme in den mittleren Summenpunktzahlen für alle Naloxonbehandlungsgruppen und Naloxondosierungsverhältnisse im Vergleich zum Placebo. Am Ende der Beibehaltungsphase waren die mittleren Summenpunktzahlen in der Naloxonbehandlungsgruppe geringer als in der Placebogruppe mit einem statistisch signifikanten Unterschied (p < 0,05) für alle Naloxonbehandlungsgruppen (siehe auch 49 und 50).
Hinsichtlich der Schwere der hervorgerufenen, naloxontypischen ungünstigen Erscheinungen gab es einen Trend hin zu einer Zunahme der mittleren Summenpunktzahl mit zunehmender Dosierung an Naloxon. Die mittleren Punktzahlen für naloxontypische, unerwünschte Ereignisse verbesserten sich jedoch während der Beibehaltungsphase in allen aktiven Naloxonbehandlungsgruppen und es gab statistisch signifikanten Unterschiede zum Placebo für jede aktive Naloxonbehandlungsgruppe am Ende der Beibehaltungsphase (siehe 51 und 52).
Dies könnte darauf hinweisen, dass während des Fließgleichgewichts hervorgerufene, opioidtypische, ungünstige Erscheinungen verringert werden, während keine Zunahme der hervorgerufenen naloxontypischen ungünstigen Erscheinungen vorhanden ist, wenn die erfindungsgemäße Zubereitung verwendet wird.
11. Auftreten von Diarrhö-Ergebnisse
Die Zahl der Probanden, die Diarrhö bekamen, die während der Beibehaltungsphase begann, war höher in der aktiven Naloxonbehandlungsgruppe, wobei die Zahl der Erscheinungen mit höheren Dosierungen zunahm. Es wurde ein Trend beobachtet, dass mit zunehmender verabreichter Dosierung an Naloxon eine Zunahme der absoluten Dauer der Diarrhö bei den Probanden verbunden ist, die die klinischen Versuche beendeten.
Nichtsdestotrotz konnten vergleichsweise günstige Sicherheitsdaten für das 2:1-Verhältnis von Oxycodon und Naloxon beobachtet werden, wobei das 1,5:1-Verhältnis in einem höheren Auftreten und einer längeren Dauer der Diarrhö zu resultieren scheint.
Tabelle 8 zeigt, dass das 2:1-Verhältnis zum Placebo vergleichbare Ergebnisse lieferte.
Tabelle 8: Vergleich der Tage mit Diarrhö bei Behandlung

¹ 2:1 Verhältnis

Das Gleiche kann mit Hinblick auf das Auftreten von Unterbrechungen der Studie aufgrund von Diarrhö beobachtet werden (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9: Auftreten von Unterbrechungen aufgrund von Diarrhö
12. Studienschlussfolgerungen
Während die Studie als eine formale Demonstration der Nichtunterlegenheit von Oxycodon/Naloxon versus Oxycodon/Naloloxon-Placebo weder entwickelt noch zur Verfügung gestellt wurde, war die Verabreichung von verlängerndem Oxycodon und Naloxon in Kombination nicht anschaulich bezüglich Unterschiede in der Intensität des mittleren Schmerzes verbunden, ob nun analysiert nach Dosierungsverhältnis oder absoluter Dosierung von Naloxon.
Die Studie zeigte, dass die Zugabe von kontrolliert freisetzendem Naloxon zu kontrolliert freisetzendem Oxycodon in einer statistisch signifikanten Verbesserung der mittleren Darmfunktion bei zwei höheren Dosierungen von Naloxon (20 mg und 40 mg) resultiert. Die Verbesserung nimmt mit abnehmendem Oxycodon/Naloxon-Verhältnis zu und zeigt ein Plateau beim 2:1-Verhältnis, mit einer Gesamtwirksamkeit bei dem 2:1-Verhältnis von etwa 50 % größer als bei 4:1. Die Daten zeigen, dass die Darmfunktionsverbesserung im Allgemeinen eine Funktion des Verhältnisses ist; d. h. die Verbesserung ist im Allgemeinen konstant innerhalb jedes Verhältnisses und unabhängig von den verschiedenen Dosierungen von Oxycodon und Naloxon. Die einzige Ausnahme ist die 80/40-Kombination, bei der es den Anschein einer geringeren vorhergesagten Wirksamkeit als für die 60/30 mg und 40/20 mg-Kombination gibt.
Die stärksten Verbesserungen konnten bei Dosierungsverhältnissen von 1/1, 1,5/1 und 2/1 bei einer absoluten Dosierung von 40 mg beobachtet werden. Modellabschätzungen der oralen Behandlungswirksamkeit für bestimmte Verhältnisse zeigen minimale Verbesserung der Darmfunktion zwischen dem 2/1-Verhältnis und dem 1,5/1-Verhältnis und weisen darauf hin, dass die Verbesserung der Darmfunktion bei dem 2/1-Verhältnis ein Plateau erreicht.
Eine allgemeine Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit zeigte eine Gesamtpräferenz hin zu dem 1/1-Dosierungsverhältnis für sowohl die Untersuchenden als auch die Patienten. Die 80 mg Oxycodon/Placebo, 8/1 und 2/1-Dosierungsverhältnisse hatten ebenfalls eine hohe Verträglichkeit. Die allgemeine Bewertung der Präferenz zeigte auch, dass die Mehrheit der Patienten und Untersuchenden die Beibehaltungsphase für das 1/1-Dosierungsverhältnis bevorzugen, aber das 2/1-Verhältnis auch als geeignet ansehen.
Das Auftreten von naloxon- und opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen wurde durch Summenpunktzahlen für Auftreten und Schwere zusammengefasst.
Die meisten mitgeteilten ungünstigen Erscheinungen waren solche, die dafür bekannt sind mit Naloxon oder Oxycodon in Zusammenhang zu stehen, und Diarrhö war die am meisten und häufigsten mitgeteilte ungünstige Erscheinung, die mit höheren Dosierungen von Naloxon zunahm. Diarrhö war die üblichste in kausalem Zusammenhang stehende ungünstige Erscheinung und ungünstige Erscheinung. Das Auftreten von Diarrhö wurde wesentlich von dem 1,5/1 zu dem 2/1-Dosierungsverhältnis reduziert. Diarrhö kann als ein typisches Entzugssymptom für Patienten mit opioidinduzierter Verstopfung angesehen werden, die einen Opioidantagonist enthalten.
Zusammenfassend scheint es, dass, wenn alle Aspekte der Behandlung berücksichtigt werden, d. h. die Reduzierung der Schmerzintensität, die Verbesserung des BFI, Auftreten von unerwünschten Wirkungen, Vermeiden von Diarrhö und Verträglichkeit und Präferenz, das 2/1-Verhältnis die beste Wahl zu sein scheint. Innerhalb des 2/1-Verhältnisses erscheint die 40/20 mg-Dosierung als besonders geeignet.
Beispiel 2: Pharmakokinetische und Bioverfügbarkeitscharakteristika verschiedener Stärken einer festen Kombination von Oxycodon und Naloxon und einer Kombination von Oxygesic^® plus Naloxon CR
1. Zielsetzung
Die Ziele dieser Studie waren es (i) die pharmakokinetischen und Bioverfügbarkeitsparameter von Oxycodon und Naloxon und ihrer Hauptstoffwechselprodukte zu bewerten, wenn diese als kontrolliert freisetzende festgelegte Kombinationstablettenformulierung verabreicht werden; (ii) die Austauschbarkeit zwischen 3 verschiedenen Stärken der festgesetzten Kombination, OXN 10/5, OXN 20/10 und OXN 40/20 zu bewerten; und (iii) die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit der festgelegten Kombinationsformulierungen mit dem vermarkteten Oxygesic^® bei gleichzeitiger Gabe von Naloxon CR-Tabletten zu bewerten;
2. Testpopulation
Insgesamt 28 gesunde Erwachsene, männliche und weibliche Probanden wurden zum Erhalt der Studienmedikamente randomisiert, mit dem Ziel, dass 24 Probanden die Studie abschließen und zulässige pharmakokinetische Daten liefern würden.
Einschlusskriterien
Probanden, die in die Studie aufgenommen wurden, waren solche, die alle der folgenden Kriterien erfüllten:

• Männer oder Frauen einer ethnischen Gruppe;
• Alter zwischen ≥ 18 und ≤ 45 Jahren;
• BMI innerhalb des Bereichs 19–29 kg/m², und innerhalb des Gewichtsbereichs von 60–100 kg für Männer und 55–90 kg für Frauen;
• Frauen müssen nicht stillend, nicht schwanger sein und einen negativen Urin-β-hCG-Schwangerschaftstest innerhalb 24 Stunden vor Erhalt der Studienmedikation liefern. Weibliche Probanden mit Schwangerschaftspotential müssen eine sichere Form der Empfängnisverhütung verwenden (zum Beispiel Intrauterinpessar, orale Verhütung, Barrieremaßnahme). Weibliche Probanden, die postmenopausal sind, müssen postmenopausal für ≥ 1 Jahr gewesen sein und, in Abwesenheit von HRT, ein erhöhtes Serum FSH aufweisen;
• Allgemeine gute Gesundheit, nachgewiesen durch ein Fehlen von signifikant abnormalen Befunden in der medizinischen Vergangenheit, physische Untersuchung, klinische Labortests, Vitalzeichen und EKG. Die Vitalzeichen (nach 3 Minuten in der Rückenlage) müssen innerhalb der folgenden Bereiche liegen: Orale Körpertemperatur zwischen 35,0–37,5°C; systolischer Blutdruck 90–140 mm Hg; diastolischer Blutdruck 50–90 mm Hg; und Pulsfrequenz 40–100 bpm. Blutdruck und Puls wurden ebenfalls nach 3 Minuten in einer stehenden Position aufgenommen. Nach 3 Minuten Stehen nach einer Liegeposition sollte der Abfall im systolischen Blutdruck nicht mehr als 20 mm Hg betragen, nicht mehr als 10 mm Hg im diastolischen Blutdruck und die Pulsrate sollte nicht mehr als 20 bpm zunehmen; schriftliche Einverständniserklärung erhalten; Einwilligung alle Nahrungsmittel, die während der Studie bereitgestellt werden, zu essen.

Ausschlusskriterien
Probanden, die von der Studie ausgeschlossen wurden, waren solche, die eine der folgenden Kriterien erfüllten:

• Umgang mit einem der untersuchten Wirkstoffe oder Placebo innerhalb 3 Monate vor der ersten Dosierung der Studienmedikation;
• jede signifikante Krankheit innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosierung der Studienmedikation;
• jede klinisch signifikanten Abweichungen, die bei dem Vorstudienscreening der medizinischen Vergangenheit, körperlichen Untersuchung oder Laboranalysen festgestellt wurden;
• Verwendung jeglicher verschriebener Medikation (außer HRT für postmenopausale Frauen und Verhütungsmedikamente) in den 21 Tagen, oder nicht verschreibungspflichtiger Medikation einschließlich Säurekontrollierer, Vitamine, Kräuterprodukten und/oder Mineralzusätzen in den 7 Tagen vor der ersten Dosierung der Studienmedikation;
• begleitende medizinische Krankheiten, die bekannt sind die gastrointestinale Wirkstoffabsorption (z. B. verzögerte Magenentleerung mal Absorptionssyndrome), Verteilung (z. B. Fettleibigkeit), Metabolismus oder Ausscheidung (z. B. Hepatitis, Glomerulonephritis) zu beeinflussen;
• zurückliegende oder begleitende medizinische Krankheiten, die aufgrund der Meinung des Untersuchenden die Fähigkeit des Probanden, die Studie sicher abzuschließen gefährden würde;
• Hintergrund von Epilepsien, für die die Probanden pharmakologische Behandlung benötigen;
• Gegenwärtiger Hintergrund des Rauchens von mehr als 5 Zigaretten pro Tag;
• Probanden mit einem Anzeichen eines aktiven oder vergangenen Hintergrunds von Substanz- oder Alkoholmissbrauch gemäß den DSM-IV-Kriterien 3, oder Probanden, die in der Meinung des Untersuchenden, Abhängigkeit oder Substanzmissbrauchsverhaltensweisen gezeigt haben;
• Probanden, die den regelmäßigen Konsum von 2 oder mehr alkoholischen Getränken pro Tag angaben oder einen Blutalkoholspiegel von ≥ 0,5 % beim Screening aufwiesen;
• Spenden von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten, oder ein anderer großer Blutverlust in den 3 Monaten vor der ersten Dosierung der Studienmedikation;
• bei einem Risiko Infektionen über Blutproben zu übermitteln, wie z. B. ein positiver HIV-Test beim Screening oder Teilnahme an einer Hochrisikoaktivität zum Inkontaktkommen mit HIV; Aufweisen eines positiven Hepatitis B Oberflächenantigentests beim Screening; Aufweisen eines positiven Hepatitis C Antikörpertests beim Screening;
• jedes positive Ergebnis in dem Vorstudienscreening auf Ethanol, Opiate, Barbiturate, Amphetamine, Kokainstoffwechselprodukte, Methadon, Propoxyphen, Phencyclidin, Benzodiazepine und Cannabinoide in der beim Screening gesammelten Urinprobe;
• bekannte Empfindlichkeit auf Oxycodon, Naloxon oder verwandte Verbindungen;
• Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen wie in dem Datenblatt für Oxygesic@ detailliert;
• Verweigerung der Erlaubnis deren Hausarzt (wenn zutreffend) zu informieren;
• der Untersuchende war der Meinung, dass der Proband aus einem Grund, der nicht ausdrücklich in den Ausschlusskriterien genannt wurde, nicht geeignet ist.

Die demographischen Daten sind in Tabelle 10 gezeigt.
Tabelle 10: Probandendemographie und andere Basisliniencharakteristika: Sicherheitspopulation
3. Studiendesign, Dosierung der Testbehandlung und Art der Verabreichung
Herstellung der untersuchten Produkte
Eine Schmelzextrusions-Oxycodon/Naloxon-kontrolliert freisetzende Tablettenformulierung mit einem Oxycodon:Naloxon-Verhältnis von 2:1 wurde hergestellt. Es waren 3 Dosierungsstärken vorhanden, nämlich OXN 10/5, OXN 20/10 und OXN 40/20, wobei die erste Zahl die mg-Menge an Oxycodonhydrochlorid und die zweite Zahl die mg-Menge an Naloxonhydrochlorid ist (siehe Tabelle 12). OXN 20/10 und OXN 40/20 sind aus dem gleichen Granulat, während OXN 10/5 eine etwas andere Formulierung hinsichtlich des Verhältnis von Wirkstoffen zu Hilfsstoffen aufweist.
Oxycodon/Naloxon-Tabletten (OXN-Tabletten) gemäß dieses Beispiels enthalten eine feste Kombination von Oxycodon und Naloxon im Verhältnis von 2:1. Die Tablettenformulierungen sind untenstehend zusammengefasst (siehe Tabelle 12).
Die 20/10 mg und 40/20 mg-Tabletten werden aus dem gleichen Granulat hergestellt, wobei diese beiden Tablettenstärken kompositorisch proportional sind. Oxycodon/Naloxon verlängert freisetzende Tabletten (OXN) gemäß dieses Beispiels sind kontrolliert freisetzende Tabletten, die eine Matrix aus Stearylalkohol und Ethylzellulose als Retardant verwenden. Die Tabletten enthalten die Kombination von Oxycodonhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid in den Stärken 10/5 mg, 20/10 mg und 40/20 mg (beides als Hydrochlorid). Die gesamte Aufstellung der Komponenten und die quantitative Komposition der Oxycodon/Naloxon verlängert freisetzenden Tabletten ist unten in Tabelle 11 gegeben.
Tabelle 11: Oxycodon/Naloxon verlängert freisetzende Tabletten.

¹⁾ berechnet basierend auf dem erwarteten Feuchtigkeitsgehalt
^· qualitative Komposition: siehe Tabelle 12

Tabelle 12: Qualitative Zusammensetzung der Filmbeschichtung
Studiendesign
Die Studie war eine offen gekennzeichnete, Einzeldosierungs, 4-Behandlungs, 4-Perioden, randomisierte Überkreuzstudie und gesunde Probanden. Die Behandlungen wurden oral im nüchternen Zustand wie folgt abgegeben:

– Behandlung A: 4 × OXN 10/5 Tabletten
– Behandlung B: 2 × OXN 20/10 Tabletten
– Behandlung C: 1 × OXN 40/20 Tabletten

Die Referenzbehandlung war eine Oxygesic^® 20 mg-Tablette. Naloxon wurde in der Form von Naloxon 10 mg CR Spraygranulationstabletten verwendet. Die Referenzbehandlung war daher

– Behandlung D: 2 Oxygesic^® 20 mg-Tabletten und 2 Naloxon CR 10 mg-Tabletten

Die Dauer der Behandlung schloss eine 21-tätige Screeningperiode und 4 Studienperioden ein, jede mit einer einzelnen Dosierung des Studienmedikaments, gefolgt von einer 7-tägigen Ausspülungsperiode. Es gab nach der Studie medizinische 7 bis 10 Tage nach der Dosierung der Studienperiode 4 und es gab 7 bis 10 Tage nach Unterbrechung der Studie. Die Gesamtdauer war 49 bis 52 Tage.
Der Behandlungsplan war eine Einzeldosierung des Studienmedikaments in jeder der 4 Studienperioden. Jede Dosierung des Studienwirkstoffs wurde durch eine 7-tägige Auswaschungsperiode abgetrennt.
Die eingeschriebene Population wurde als die Probandenpopulation definiert, die eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie lieferten. Die gesamte Untersuchungspopulation für die Pharmakokinetik wurde als solche Probanden definiert, die zumindest einen gültigen pharmakokinetischen Parameter hatten, der bei zumindest einer Behandlung berechnet wurde.
4. Pharmakokinetische Bewertungen
Medikamentenkonzentrationsmessungen
Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon, Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon, Naloxon, 6β-Naloxol und Naloxon-3-glucuronid-Konzentration wurden für jeden Proband während jeder der 4 Studienperioden unmittelbar vor der Dosierung erhalten; und 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 28; 32; 36; 48; 72 und 96 Stunden nach der Dosierung (22 Blutproben pro Studienperiode). Blut wurde auch, wenn möglich, beim ersten Bericht einer ernsten oder schweren unerwarteten ungünstigen Erscheinung und bei ihrer Auflösung genommen.
Bei jedem Zeitpunkt der Plasmabestimmung wurden 6 ml venöses Blut aus der Unterarmvene in ein Röhrchen, das K2 EDTA Anticoagulant enthielt, genommen. Alle Proben wurden gemäß der allgemeinen Probenhandhabungsverfahren behandelt.
Pharmakokinetische Parameter
Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden aus den Plasmakonzentrationen von Oxycodon, Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon, Naloxon, 6β-Naloxol und Naloxon-3-glucuronid berechnet:

– Die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve, die bis zur letzten messbaren Konzentration berechnet wurde (AUCt);
– Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve von der Zeit der Verabreichung bis zur Unendlichkeit (AUCINF);
– maximal beobachtete Plasmakonzentration (C_max);
– Zeitpunkt der maximal beobachteten Plasmakonzentration (t_max);
– terminate Phasenratenkonstante (LambdaZ);
– scheinbare terminale Phasenhalbwertszeit (t1/2Z).

Für Oxycodon, Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon, und Naloxon-3-glucuronid wurden die AUC-Werte in ng·h/ml, und die C_max-Werte in ng/ml angegeben. Für Naloxon und 6β-Naloxol wurden die AUC-Werte aufgrund der geringen Konzentrationen in pg·h/ml und C_max-Werten in pg/ml angegeben.
AUCt, AUCINF und C_max wurden als primäre Parameter angesehen.
AUCt wurden unter Verwendung der linearen Trapezmethode berechnet. Wenn möglich wurde LambdaZ unter Verwendung der Punkte abgeschätzt die als in der terminalen log-Linearphase liegend bestimmt wurden. t1/2Z wurde aus dem Verhältnis von ln 2 zu LambdaZ bestimmt. Die Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve zwischen dem letzten gemessenen Punkt und Unendlichkeit wurden aus dem Verhältnis der am Ende beobachteten Plasmakonzentration (C_last) zu LambdaZ berechnet. Dies wurde dann zu dem AUCt addiert umd AUCINF zu ergeben.
Alle pharmakokinetischen Berechnungen wurden mit WinNonlin Enterprise Edition, Version 4.1 durchgeführt.
Statistische Methoden
C_max und AUCINF von Oxycodon waren wichtig um die Äquivalenz der 4 Behandlungen zu bestimmen. AUCt wurde unter Verwendung der linearen Trapezmethode berechnet. Wenn möglich wurde LambdaZ unter Verwendung der Punkte abgeschätzt, die als in der terminalen log-Linearphase liegend bestimmt wurden. t1/2Z wurde aus dem Verhältnis von ln 2 zu LambdaZ bestimmt. Die Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve zwischen dem letzten gemessen Punkt und Unendlichkeit wurde aus dem Verhältnis der am Ende beobachteten Plasmakonzentration (C_last) zu LambdaZ berechnet. Dies wurde zu dem AUCt addiert und so die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve zwischen der Zeit der Verabreichung und Unendlichkeit erhalten (AUCINF).
Die Dosierung stellte relative systemische Verfügbarkeiten ein (Frelt, und FrelINF) und die C_max-Verhältnisse wurden aus dem Verhältnis von AUCt, AUCINF bzw. C_max-Werten erhalten für die Unterschiede, die in den folgenden Vergleichen, die von Interesse sind, definiert sind:
Feste Kombination A gegenüber offener Kombination D
feste Kombination B gegenüber offener Kombination D
feste Kombination C gegenüber offener Kombination D
feste Kombination A gegenüber fester Kombination B
feste Kombination A gegenüber fester Kombination C
feste Kombination B gegenüber fester Kombination C
Die gesamte Untersuchungspopulation für Pharmakokinetik wurde für diese Analyse verwendet.
Die Methabolit:ursprünglicher Wirstoff AUCt und AUCINF-Verhältnisse wurden für jede Behandlung, wenn möglich, abgeschätzt.
5. Klinische, pharmakologische Ergebnisse
Die mittleren beobachtete Plasmakonzentrationszeitkurven für Oxycodon, Naloxon-3-glucuronid, Naloxon, Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon und 6-β-Naloxol sind in den 22 bis 28 dargestellt.
Pharmakokinetische Parameter für Oxycodon, Naloxon-3-glucuronid und Naloxon sind in den Tabellen 13 bis 26 dargestellt.
Tabelle 13: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Oxycodon bei der Behandlung: Vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik.
Tabelle 14: Oxycodonzusammenfassung der Verhältnisse für AUCt, AUCINF, C_max und Unterschiede für t_max und Halbwertszeit – vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik.
Tabelle 15: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Naloxon-3-glucuronid bei der Behandlung: Vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik.
Tabelle 16: Naloxon-3-glucuronid-Zusammenfassung der Verhältnisse für AUCt, AUCINF, C_max und Unterschiede für t_max und Halbwertszeit – vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik.
Tabelle 17. Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Naloxon bei der Behandlung: Vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik
Tabelle 18. Naloxonzusammenfassung für die Verhältnisse von AUCt, AUCINF, C_max und Unterschiede für t_max und Halbwertszeit – vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik
Tabelle 19. Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Noroxycodon nach Behandlung: Vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik
Tabelle 20. Noroxycodonzusammenfassung der Verhältnisse für AUCt, AUCINF, C_max und Unterschiede für t_max und Halbwertszeit – vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik
Tabelle 21. Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Oxymorphon nach Behandlung: Vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik.
Tabelle 22. Oxymorphonzusammenfassung der Verhältnisse für AUCt, AUCINF, C_max und Unterschiede für t_max und Halbwertszeit – vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik.
Tabelle 23. Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Noroxymorphon nach Behandlung: Vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik.
Tabelle 24. Noroxymorphonzusammenfassung der Verhältnisse für AUCt, AUCINF, C_max und Unterschiede für t_max und Halbwertszeit – vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik.
Tabelle 25. Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für 6-β-Naloxol nach Behandlung: Vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik.
Tabelle 26. 6-β-Naloxol-Zusammenfassung der Verhältnisse für AUCt, AUCINF, C_max und Unterschiede für t_max und Halbwertszeit – vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik.
6. Datenanalyse
a) Oxycodonergebnisse
– AUCt
Die AUCt-Werte, die für Oxycodon erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren AUCt-Wert von zwischen 473 ng·h/ml (4 × OXN 10/5) und 502 ng·h/ml (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg).
Hinsichtlich von AUCt stellte jede der festen Zusammensetzungstabletten eine äquivalente Verfügbarkeit von Oxycodon zu der Vergleichsbehandlung bereit und auch untereinander. Alle der relativen Bioverfügbarkeitsberechnungen hatten 90 % Konfidenzintervalle die innerhalb des 80–125 %-Limits der Akzeptanz für Bioäquivalenz lagen.
– t1/2Z
Die t1/2Z-Werte, die für Oxycodon erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren t1/2Z-Wert von zwischen 4,69 h (4 × OXN 10/5) und 5,01 h (2 × Oxygesic 20 mg und 2 × Naloxon CR 10 mg). Es gab keine statistischen Unterschiede zwischen den t1/2Z-Werten für die Behandlungen für einen der gemachten Vergleiche.
– AUCINF
Die AUCINF-Werte, die für Oxycodon erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede Behandlung hatte einen mittleren AUCINF-Wert von zwischen 475 ng·h/ml (4 × OXN 10/5) und 509 ng·h/ml (2 × Oxygesic 20 mg und 2 × Naloxon CR 10 mg).
Im Hinblick auf AUCINF stellte jede der festen Kombinationstabletten eine äquivalente Verfügbarkeit von Oxycodon zur der Referenzbehandlung und untereinander bereit. Jede der relativen Bioverfügbarkeitsberechnungen hatte 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits der Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– C_max
Die C_max-Werte, die für Oxycodon erhalten wurden, waren zwischen den festen Kombinationsbehandlungen konsistent und reichten von 34,46 ng/ml (1 × OXN 40/20) bis 35,73 ng/ml (2 × OXN 20/10). Der mittlere C_max-Wert für 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg war etwas höher bei 40,45 ng/ml.
Die C_max-Verhältnisse erreichten beim Vergleich der festen Kombinationstabletten untereinander von 97,5 % bis 103,1 % und hatten jeweils 90 % Konfidenzintervalle innerhalb 80–125 %. Der höhere mittlere C_max-Wert für 2 × Oxygesic 20 mg und 2 × Naloxon CR 10 mg bedeutet, dass die C_max-Verhältnisse, die von 85,8 % bis 88,4 % reichten, geringer waren, wenn die festen Kombinationstabletten mit dem Referenzprodukt verglichen wurden. Diese C_max-Verhältnisse waren jedoch immer mit den 90 % Konfidenzintervallen, die innerhalb 80–125 % lagen, assoziiert.
– t_max
Die mittleren t_max-Werte für die festgelegten Kombinationstabletten reichten von 3 h (1 × OXN 40/20) bis 4 h (2 × OXN 20/10). Die Unterschiede zwischen diesen beiden Behandlungen waren, obwohl sie scheinbar klein waren, statistisch signifikant. Das mittlere t_max für 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg war 2,5 h, und es gab statistisch signifikante Unterschiede zwischen dieser Referenzbehandlung und 2 × OXN 20/10.
b) Naloxon-3-glucuronid-Ergebnisse
– AUCt
Die AUCt-Werte, die für Naloxon-3-glucuronid erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede Behandlung hatte einen mittleren AUCt-Wert von zwischen 520 ng·h/ml (1 × OXN 40/20) und 540 ng·h/ml (4 × OXN 10/5).
Im Hinblick auf AUCt stellte jede der festen Kombinationstabletten eine äquivalente Verfügbarkeit von Naloxon-3-glucuronid zur Referenzbehandlung und untereinander bereit. Alle relativen Bioverfügbarkeitsberechnungen hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für die Akzeptanz von Bioäquivalenz lagen.
– t1/2Z
Die t1/2Z-Werte, die für Naloxon-3-glucuronid erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren t1/2Z-Wert von zwischen 7,66 h (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg) und 8,48 h (4 × OXN 10/5). Es gab keine statistischen Unterschiede zwischen den t1/2Z-Werten für die Behandlungen für jede der gemachten Vergleiche.
– AUCINF
Die AUCINF-Werte, die für Naloxon-3-glucuronid erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren AUCINF-Wert von zwischen 521 ng·h/ml (2 × OXN 20/10) und 563 ng·h/ml (4 × OXN 10/5).
Im Hinblick auf AUCINF stellte jede der festgelegten Zusammensetzungstabletten eine äquivalente Verfügbarkeit von Naloxon-3-glucuronid zur Referenzbehandlung und untereinander bereit. Jeder der Bioverfügbarkeitsberechnungen hatte 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für die Akzeptanz von Bioäquivalenz lagen.
– C_max
Die C_max-Werte, die für Naloxon-3-glucuronid erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren C_max-Wert, der von 61,95 ng·h (1 × OXN 40/20) bis 63,62 ng·ml (2 × OXN 20/10) reichte.
Jede der festgesetzten Kombinationstabletten stellte ein äquivalentes Naloxon-3-glucuronid C_max zur Referenzbehandlung und untereinander bereit. Alle C_max-Verhältnisberechnungen hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits der Akzeptanz von Bioäquivalenz lagen.
– t_max
Die mittleren t_max-Werte für alle Behandlungen reichten von 0,5 h (2 × OXN 20/10) bis 1 h (4 × OXN 10/5, 1 × OXN 40/20 und 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den mittleren t_max-Werten für jede der Behandlungen.
– Naloxon-3-glucuronid:Naloxon AUCINF-Verhältnissen
Die mittleren Naloxon-3-glucuronid:Naloxon AUCt-Verhältnisse reichten von 852,25 (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg) bis 933,46 (4 × OXN 10/5).
– Naloxon-3-glucuronid:Naloxon AUCINF-Verhältnisse
Das Fehlen von AUCINF-Abschätzungen für Naloxon bedeutete, dass mittlere Naloxon-3-glucuronid:Naloxon AUCINF-Verhältnisse nur für 2 × OXN 20/10-Tabletten berechnet werden konnten. Dies stellt ein mittleres Naloxon-3-glucuronid:Naloxon AUCINF-Verhältnis von 414,56 basierend auf den Daten von 5 Probanden bereit.
d) Naloxon-Ergebnisse
Wie erwartet waren die Naloxonkonzentrationen gering; daher stützen diese Ergebnisse nicht eine vollständige pharmakokinetische Bewertung.
– AUCt
Die AUCt-Werte, die für Naloxon erhalten wurden, waren innerhalb der Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren AUCt-Wert von zwischen 0,84 ng·h/ml (2 × OXN 20/10) und 0,97 ng·h/ml (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg).
Im Hinblick auf AUCt stellte jede der festgelegten Kombinationstabletten eine äquivalente Verfügbarkeit von Naloxon zu der Referenzbehandlung und untereinander bereit. Alle Bioverfügbarkeitsberechnungen hatten 90 % Konfidenzintervalle die innerhalb der 80–125 %-Limits für die Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– t1/2Z
Es war nicht möglich für alle Probanden t1/2Z-Werte für Naloxon innerhalb der Konfidenz zu berechnen, weil die Plasmakonzentration in dem Endteil der Profile sich nicht immer zu einer geraden Linie annäherten, wenn sie auf einer semi-logarithmischen Skala aufgetragen wurden. Die mittleren Werte wurden auf eine Zahl von Probanden, die zwischen 4 bis 9 lag, basiert.
Die mittleren t1/2Z-Werte, die für Naloxon erhalten wurden, reichten von zwischen 9,89 h (4 × OXN 10/5) bis 13,83 h (1 × OXN 40/20). Es gab einen großen Bereich von t1/2Z-Werten, die zum Mittelwert beitrugen, es gab jedoch keine statistischen Unterschiede zwischen den t1/2Z-Werten für die Behandlungen für jede der gemachten Vergleiche.
– AUCINF
AUCINF-Werte wurden für die Probanden mit abschätzbaren t1/2Z-Werten berechnet. Einige der AUCINF-Werte waren nicht berichtspflichtig, weil der extrapolierte Teil des AUC auf mehr als 20 % des AUCINF-Wertes entfiel. Ein mittlerer AUCINF-Wert von 1,64 ng·h/ml war nur für 2 × OXN 20/10-Tabletten berichtspflichtig. Keine der anderen Behandlungen hatten ausreichend Daten um einen mittleren AUCINF-Wert zu berichten. Es gab nicht genügend Daten, um Vergleiche zwischen den Messungen zu machen.
– C_max
Jede der Messungen hatte einen mittleren C_max-Wert von zwischen 0,07 ng/ml (4 × OXN 10/5) und 0,08 ng/ml (2 × OXN 20/10, 1 × OXN 40/20 und 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg).
Jede der festen Kombinationstabletten stellte ein äquivalentes Naloxon-C_max untereinander her. Alle C_max-Verhältnisse, bei Vergleich der festen Kombinationstabletten, hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
Wenn die festen Kombinationstabletten mit dem Referenzprodukt verglichen wurden, hatten die 2 × OXN 20/10-Tabletten gegenüber den 2 × Oxygesic 20 mg und 2 × Naloxon CR 10 mg ein 90 % Konfidenzintervall, das oberhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz für Bioäquivalenz lag. Die verbleibenden festen Kombinationstabletten stellten ein äquivalentes Naloxon-C_max zum Referenzprodukt bereit.
– t_max
Die mittleren t_max-Werte für die Behandlungen reichten von 1 h (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg) bis 5 h (2 × OXN 20/10). Es gab einen weiten Bereich von t_max-Werten für jede Messung. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den mittleren t_max-Werten für jede der Behandlungen.
e) Noroxycodon-Ergebnisse
– AUCt
Die AUCt-Werte, die für Noroxycodon erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren AUCt-Wert von zwischen 436 ng·h/ml (1 × OXN 40/20) und 451 ng·h/ml (2 × Oxygesic 20 mg und 2 × Naloxon CR 10 mg).
Im Hinblick auf AUCt, stellte jedes der AUCt, jede der festen Kombinationstabletten eine äquivalente Verfügbarkeit von Noroxycodon zur Referenzbehandlung und untereinander bereit. Alle relativen Bioverfügbarkeitsberechnungen hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb der 80–125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– t1/2Z
Die t1/2Z-Werte, die für Noroxycodon erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren t1/2Z-Wert von zwischen 6,95 h (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg) und 7,25 h (1 × OXN 40/20). Es gab keine statistischen Unterschiede zwischen den t1/2Z-Werten für die Behandlungen für einen der gemachten Vergleiche.
– AUCINF
Die AUCINF-Werte, die für Noroxycodon erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen AUCINF-Wert von zwischen 441 ng·h/ml (1 × OXN 40/20) und 463 ng·h/ml (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg).
Im Hinblick auf AUCINF stellte jede der festen Kombinationstabletten eine äquivalente Verfügbarkeit von Oxycodon zur Referenzbehandlung und zueinander bereit. Alle relativen Bioverfügbarkeitsberechnungen hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– C_max
Die C_max-Werte, die für Noroxycodon erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren C_max-Wert von zwischen 24,26 ng/ml (1 × OXN 40/20) und 26,67 ng/ml (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg).
Jede der festen Kombinationstabletten stellte ein äquivalentes Noroxycodon-C_max zur Referenzbehandlung und zueinander bereit. Alle C_max-Verhältnisberechnungen hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– t_max
Die mittleren t_max-Werte für alle Behandlungen reichten von 3,5 h bis zu 5 h. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den mittleren t_max-Werten für jede der Behandlungen.
– Noroxycodon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse
Die mittleren Noroxycodon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse reichten von 0,91 (2 × OXN 20/10, 1 × OXN 40/20 und 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg) bis 0,93 (4 × OXN 10/5).
– Noroxycodon:Oxycodon-AUCINF-Verhältnisse
Die mittleren Noroxycodon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse reichten von 0,90 (1 × OXN 40/20) bis 0,94 (4 × OXN 10/5).
f) Oxymorphonergebnisse
– AUCt
Die AUCt-Werte, die für Oxymorphon erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren AUCt-Wert von zwischen 8 ng·h/ml (4 × OXN 10/5) und 9 ng·h/ml (1 × OXN 40/20).
Im Hinblick auf AUCt stellten die 4 × OXN 10/5-Tabletten und 1 × OXN 40/20-Tablette eine äquivalente Verfügbarkeit von Oxymorphon zur Referenzbehandlung bereit. 2 × OXN 20/10-Tabletten gegenüber 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg hatten 90 % Konfidenzintervalle, die außerhalb des niedrigeren Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen. Wenn die festen Kombinationstabletten untereinander verglichen wurden hatten die 2 × OXN 20/10-Tabletten gegenüber 1 × OXN 40/20-Tabletten 90 % Konfidenzintervalle außerhalb des niedrigeren Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz. Die anderen Vergleiche zwischen den festen Kombinationstabletten hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– t1/2Z
Es war nicht möglich die t1/2Z-Werte für Oxymorphon für alle Probanden mit Konfidenz zu berechnen, weil die Plasmakonzentration in dem Endteil der Profile sich nicht immer einer geraden Linie annäherte, wenn sie auf eine semi-logarithmischen Skala aufgetragen wurde. Die mittleren Werte basierten auf einer Zahl von Probanden, die von 9 für 2 × OXN 20/10-Tabletten bis 14 für 4 × OXN 10/5-Tabletten reichte. Die mittleren t1/2Z-Werte, die für Oxymorphon erhalten wurden, reichten von 10,66 h (2 × OXN 20/10) bis 14,09 h (1 × OXN 40/20). Es gab keine statistischen Unterschiede zwischen den Halbwertszeitwerten für die festen Kombinationstabletten und das Referenzprodukt, die Halbwertszeitwerte für 1 × OXN 40/20 waren jedoch statistisch länger, als für die anderen zwei Stärken der festen Kombinationstableten.
– AUCINF
Die mittleren AUCINF-Werte basierten auf eine kleine Zahl von Probanden für jede der Behandlungen. Die AUCINF-Werte konnten nur für diese Probanden berechnet werden, die einen abschätzbaren t1/2Z-Wert hatten, und einige AUCINF-Werte waren nicht berichtspflichtig, weil der extrapolierte Teil des AUC mehr als 20 % des AUCINF-Wertes ausmachte. Die Zahl der Probanden mit berichtspflichtigen AUCINF-Werten reichte von 4 für 4 × OXN 10/5-Tabletten und 1 × OXN 40/20-Tabletten bis 6 für 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg.
Die mittleren AUCINF-Werte reichten von zwischen 10 ng·h/ml (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg) bis zu 18 ng·h/ml (1 × OXN 40/20). Es waren nicht ausreichend Daten vorhanden um einen Vergleich zwischen den Behandlungen zu machen oder 90 Konfidenzintervalle zu berechnen.
– C_max
Jede der Behandlungen hatte einen mittleren C_max-Wert von zwischen 0,57 ng/ml (4 × OXN 10/5) und 0,72 ng/ml (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg).
Jede der festen Kombinationstabletten stellte einen niedrigeren Oxymorphon-C_max-Wert bereit als die Referenzbehandlung. Die 90 % Konfidenzintervalle, die mit den C_max-Verhältnissen assoziierten, waren beim Vergleich der festen Kombinationstabletten mit dem Referenzprodukt alle unterhalb des unteren Limits für die Akzeptanz der Bioäquivalenz.
Jede der festen Kombinationstabletten stellte ein äquivalentes Oxymorphon-C_max zueinander her. Alle der C_max-Verhältnisse hatten beim Vergleich der festen Kombinationstabletten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– t_max
Der mittlere C_max-Wert für all die Behandlungen war 2 Stunden. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den mittleren t_max-Werten für jede der Messungen.
– Oxymorphon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse
Die mittleren Oxymorphon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse waren 0,02 für alle Messungen.
– Oxymorphon:Oxycodon-AUCINF-Verhältnisse
Die mittleren Oxymorphon:Oxycodon-AUCINF-Verhältnisse reichten von 0,02 (2 × OXN 20/10) bis 0,03 (4 × OXN 10/5, 1 × OXN 40/20 und 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg).
g) Noroxymorphon-Ergebnisse
– AUCt
Die AUCt-Werte, die für Noroxymorphon erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren AUCt-Wert von zwischen 97 ng·h/ml (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxn CR 10 mg) und 104 ng·h/ml (4 × OXN 10/5).
Im Hinblick auf AUCt stellte jede der festen Kombinationstabletten eine äquivalente Verfügbarkeit von Noroxymorphon zur Referenzbehandlung und zueinander bereit. Jede der Bioverfügbarkeitsberechnungen hatte 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz für Bioäquivalenz lagen.
– t1/2Z
Die t1/2Z-Werte, die für Noroxymorphon erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren t1/2Z-Wert von zwischen 10,04 h (2 × OXN 20/10) und 10,82 h (4 × OXN 10/5). Es gab keine statistischen Unterschiede zwischen den t1/2Z-Werten für die Behandlungen für jede der gemachten Vergleiche.
– AUCINF
Die AUCINF-Werte, die für Noroxymorphon erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren AUCINF-Wert von zwischen 101 ng·h/ml (2 × OXN 20/10) und 108 ng·h/ml (4 × OXN 10/5).
Im Hinblick auf AUCINF stellte jede der festen Kombinationstabletten eine äquivalente Verfügbarkeit von Noroxymorphon zur Referenzbehandlung und zueinander bereit. Alle relativen Bioverfügbarkeitsberechnungen hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits der Akzeptanz für Bioäquivalenz lagen.
– C_max
Die C_max-Werte, die für Noroxymorphon erhalten wurden waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren C_max-Wert, der von 4,90 ng/ml (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg) bis zu 5,36 ng/ml (4 × OXN 10/5) reichte.
Die C_max-Verhältnisse, die die festen Kombinationstabletten mit dem Referenzprodukt verglichen, reichten von 97,8 % bis 108,9 % und hatten jeweils 90 % Konfidenzintervalle innerhalb 80–125 %. Wenn die festen Kombinationstabletten untereinander verglichen wurden, hatten die 4 × OXN 10/5-Tabletten gegenüber 2 × OXN 20/10-Tabletten 90 % Konfidenzintervalle außerhalb des oberen Limits für Akzeptanz für Bioäquivalenz. Die anderen Vergleiche zwischen den festen Kombinationstabletten hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– t_max
Die mittleren t_max-Werte für die Behandlungen reichen von 4 bis zu 5 h. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den mittleren t_max-Werten für jede der Messungen.
– Noroxymorphon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse
Die mittleren Noroxymorphon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse reichten von 0,20 (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg) bis zu 0,23 (4 × OXN 10/5).
– Noroxymorphon:Oxycodon-AUCINF-Verhältnisse
Die mittleren Noroxymorphon:Oxycodon-AUCINF-Verhältnisse reichten von 0,21 (2 × OXN 20/10 und 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg) bis zu 0,24 (4 × OXN 10/5).
h) 6β-Naloxol-Ergebnisse
– AUCt
Die AUCt-Werte, die für 6β-Naloxol erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren AUCt-Wert von zwischen 12 ng·h/ml (2 × OXN 20/10) und 14 ng·h/ml (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg).
Im Hinblick auf AUCt stellte jede der festen Kombinationstabletten eine äquivalente Verfugbarkeit von 6β-Naloxol zur Referenzbehandlung und zueinander bereit. Jede der Bioverfügbarkeitsberechnungen hatte 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– t1/2Z
Die t1/2Z-Werte, die für 6β-Naloxol erhalten wurden, waren zwischen den Untersuchungen konsistent. Jede der mittleren Behandlungen hatte einen mittleren t1/2Z-Wert von zwischen 14,37 h (2 × OXN 20/10) und 15,87 h (1 × OXN 40/20). Es gab keine statistischen Unterschiede zwischen den t1/2Z-Werten für die Behandlungen für jede der gemachten Vergleiche.
– AUCINF
Die AUCINF-Werte, die für 6β-Naloxol erhalten wurden, waren zwischen den Behandlungen konsistent. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren AUCINF-Wert von zwischen 13 ng·ml (4 × OXN 10/5) und 15 ng·ml (2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg).
Im Hinblick auf AUCINF stellte jede der festen Kombinationstabletten eine äquivalente Verfügbarkeit von 6β-Naloxol zur Referenzbehandlung und zueinander bereit. Alle relativen Bioverfügbarkeitsberechnungen hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– C_max
Die mittleren C_max-Werte, die für 6β-Naloxol erhalten wurden, reichten für jede der Untersuchungen von 0,39 ng/ml (4 × OXN 10/5) bis zu 0,47 ng/ml (1 × OXN 40/20).
Wenn die festen Kombinationstabletten mit dem Referenzprodukt verglichen wurden hatte die 1 × OXN 40/20-Tablette gegenüber der 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg ein 90 % Konfidenzintervall, das oberhalb des oberen Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lag. Wenn die festen Kombinationstabletten untereinander verglichen wurden, hatten sowohl die 4 × OXN 10/5-Tabletten gegenüber der 1 × OXN 40/20-Tablette und die 2 × OXN 20/10-Tabletten gegenüber der 1 × OXN 40/20-Tablette 90 % Konfidenzintervalle, die etwas unter dem unteren Limit für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen. Alle verbleibenden Vergleiche hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– t_max
Die mittleren t_max-Werte für die Behandlungen reichten von 0,5 h (2 × OXN 20/10) bis zu 8 h (1 × OXN 40/20), und bestand für jede Behandlung aus einem weiten Bereich von individuellen t_max-Werten, die die mittleren Werte ergaben. Der mittlere t_max-Wert für 2 × OXN 20/10-Tabletten war signifikant niedriger als für 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg. Es gab keine anderen signifikanten Unterschiede zwischen den mittleren t_max-Werten für die verbleibenden Behandlungen.
– 6β-Naloxol:Naloxon-AUCt-Verhältnisse
Die mittleren 6β-Naloxol:Naloxon-AUCt-Verhältnisse reichten von 21,60 (2 × OXN 20/10) bis 24,73 (1 × OXN 40/20).
– 6β-Naloxol:Naloxon-AUCINF-Verhältnisse
Das Fehlen von AUCINF-Abschätzungen für Naloxon bedeutet, dass mittlere 6β-Naloxol Naloxon-AUCINF-Verhältnisse nur für 2 × OXN 20/10-Tabletten berechnet werden konnten. Diese stellten ein mittleres 6β-Naloxol:Naloxon-AUCINF-Verhältnis von 9,79 basierend auf die Daten von 5 Probanden bereit.
7. Klinisch pharmakologische Diskussion und Schlussfolgerungen
Die geringe orale Bioverfügbarkeit verhindert die komplette pharmakokinetische Bewertung von Naloxon. Dies wurde bestätigt, da die geringen Plasmakonzentrationen bedeuten, dass es nicht möglich war AUCINF-Werte für Naloxon für die meisten der Probanden abzuschätzen. Naloxon-3-glucuronid war im Plasma in viel höheren Konzentrationen vorhanden und AUCINF-Abschätzungen wurden für Naloxon-3-glucuronid für die Mehrheit der Probanden erhalten. Die Schlussfolgerungen für die Naloxonkomponente der festen Kombinationstabletten basierten auf Naloxon-3-glucuronid-Parametern.
a) Oxycodon
Die mittleren Plasmaoxycodonkonzentrationszeitkurven für 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxn CR 10 mg und die festen Kombinationstabletten waren fast deckungsgleich.
Eine Bioäquivalenzbewertung wurde für Oxycodon gemacht. Jede der Bioäquivalenzvergleiche hatte 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb der Limits für die Akzeptanz von Bioäquivalenz für Frelt, FrelINF und C_max-Verhältnis lagen. Die Oxycodonergebnisse zeigten, dass jede der festen Kombinationstablettenstärken bioäquivalent war, sowohl zueinander als auch zu Oxygesic, bei gleichzeitiger Gabe von Naloxontabletten. Es gab keine statistischen Unterschiede zwischen jeden der t_max- oder t1/2Z-Werte für jede der Messungen, die ferner die Ähnlichkeit der Produkte bestätigen.
Die Plasmaoxycodonkonzentrationen, die nach Verabreichung des Referenzproduktes erreicht wurden, waren ähnlich zu den dosierungseingestellten Oxycodonkonzentrationen, die nach Verabreichung von OxyContin in einer früheren Studie beobachtet wurden. Die mittleren C_max-Werte für die festen Kombinationstabletten waren etwas geringer, wenn dieser aber mit dem Referenzprodukt verglichen wurden, hatten die C_max-Verhältnisse Konfidenzintervalle, die innerhalb des Limits für die Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
b) Stoffwechselprodukte: Ausgangs-AUCINF-Verhältnisse
Die Spiegel von Noroxycodon, die im Plasma nach Verabreichung der festen Kombinationstabletten und Oxygesic plus Naloxon beobachtet wurden, waren wie erwartet ähnlich zu den Spiegeln von Oxycodon, die erhalten wurden, die in Noroxycodon Oxycodon-AUCINF-Verhältnissen von etwa 0,9 resultierten. Die Spiegel von Oxymorphon und Noroxymorphon im Vergleich zu Oxycodon waren wesentlich geringer mit AUCINF- Verhältnissen von etwa 0,02. Diese Stoffwechsel:Ausgangs-AUCINF-Verhältnisse waren entlang der festen Kombinationstabletten und der Referenzbehandlung konstant.
c) Noroxycodon, Oxymorphon und Noroxymorphon
Die Noroxycodondaten bestätigen die Oxycodonergebnisse. Jeder der Bioäquivalenzvergleiche hatte 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb der Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz für Frelt, FrelINF und C_max-Verhältnisse lagen.
Es wurden Unterschiede zwischen den AUCt-Werten für Oxymorphon für 2 × OXN 20/10 gegenüber 2 × Oxygesic 20 mg & 2 × Naloxon CR 10 mg und 2 × OXN 20/10 gegenüber 1 × OXN 40/20 beobachtet, diese Unterschiede waren jedoch gering, wobei nur das untere Limit des 90 % Konfidenzintervalls außerhalb der Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lag. Die festen Kombinationstabletten waren bioäquivalent untereinander im Hinblick auf C_max, stellten jedoch jeweils einen mittleren C_max-Wert bereit, der zwischen 80 % und 90 % des Referenzprodukts C_max lag.
Die Noroxymorphondaten bestätigten ebenfalls die Oxycodonergebnisse. Alle bis auf eine der Bioäquivalenzvergleiche hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb der Grenzen für die Akzeptanz der Bioäquivalenz für Frelt, FrelINF und C_max-Verhältnis lagen.
d) Naloxon
Die mittleren Plasma-Naloxonkonzentrationen waren gering, weniger als 0,1 ng/ml, und erschienen als biphasisch mit einem zweiten Peak, der zwischen 8 und 16 Stunden auftrat.
Ungeachtet dessen wiesen alle Probanden quantifizierbare Plasma-Naloxonkonzentrationen auf, wobei die individuellen Probanden Plasma-Naloxonkonzentrationen gering und sehr variabel waren. Die maximal beobachtete Plasma-Naloxonkonzentration war 0,07 bis 0,08 ng/ml.
Die pharmakokinetischen Profile von Naloxon aus früheren Studien wurden geprüft. Im Mittel reichten die mittleren C_max-Werte aus diesen Studien, dosierungseingestellt auf eine einzelne Dosierung von 1 mg, zwischen 4 und 15 pg/ml, die bestätigten, dass die geringen Plasma-Naloxonkonzentrationen, die hier beobachtet wurden, mit den Spiegeln, die in früheren Studien gemessen wurden, konsistent waren.
Ein Bioäquivalenzbewertung wurde für Naloxon gemacht. Die Variabilität der Plasma-Naloxonkonzentration erlaubte nicht die Abschätzung eines AUCINF oder daraus eines FrelINF-Wertes. Die Bioverfügbarkeit wurde basierend auf Frelt-Werte abgeschätzt. Jede der Bioverfügbarkeitsvergleiche hatte 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb der Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen. Die mittleren C_max-Werte für Naloxon waren vergleichbar, und fünf der sechs Bioverfügbarkeitsvergleiche hatten 90 Konfidenzintervalle, die die Kriterien für Bioäquivlenz erfüllten.
Die t_max- und t1/2Z-Werte für die Behandlungen waren variabel, es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen jede der Behandlungen für diese zwei Parameter.
Die Spiegel von Naloxon-3-glucuronid, die im Plasma nach Verabreichung der festen Kombinationstabletten und Oxygesic plus Naloxon beobachtet wurden, waren wie erwartet viel höher als die Spiegel von Naloxon, die erreicht wurden, wie in Naloxon-3-glucuronid Naloxon-AUCt-Verhältnissen von etwa 900 resultieren. 6β-Naloxol wurde auch in höheren Quantitäten als Naloxon gemessen, was in 6β-Naloxol:Naloxon-AUCt-Verhältnissen von etwa 22 resultiert. Die Stoffwechsel:Ausgangs-AUCt-Verhältnisse waren entlang der festen Kombinationstabletten und der Referenzbehandlung konsistent.
e) Naloxon-3-glucuronid
Die mittleren Plasmanaloxon-3-glucuronidspiegel waren höher als Naloxon, und es war möglich eine Bioverfügbarkeitsbewertung basierend auf FrelINF-Werten durchzuführen.
Eine Bioäquivalenzbewertung wurde für Naloxon-3-glucuronid durchgeführt. Jede der Bioäquivalenzvergleiche hatte 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb der Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz für Frelt, FrelINF und C_max-Verhältnis lagen. Die Naloxon-3-glucuronid-Ergebnisse zeigten, dass jede der festen Kombinationstablettenstärken bioäquivalent zueinander und zu Oxygesic plus Naloxon waren. Es gab keine statistischen Unterschiede zwischen jedem der t_max- oder t1/2Z-Werte für jede der Behandlungen, die des weiteren die Ähnlichkeit der Produkte bestätigt.
f) 6β-Naloxol
Die 6β-Naloxoldaten bestätigten die Naloxon und Naloxon-3-glucuronid-Ergebnisse. Für die meisten der Vergleiche wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen und für die Bioäquivalenzvergleiche beobachtet, die meisten der 90 % Konfidenzintervalle waren innerhalb der Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz. Es gab geringe Unterschiede zwischen den C_max-Werten für die festen Kombinationsprodukte, und die Variabilität der t_max-Daten führte zu einem signifikanten Unterschied zwischen den 2 × OXN 20/10-Tabletten und 2 × Oxygesic 20 mg und 2 × Naloxon CR 10 mg.
8. Schlussfolgerung
Diese Ergebnisse bestätigen die Austauschbarkeit der festen Kombinationstabletten über den verabreichten Dosierungsbereichs. Dies wird durch Bioverfügbarkeitsvergleich unterstützt, die zwischen den Behandlungen durchgeführt wurden; jede der 90 % Konfidenzintervalle für das Verhältnis der populationsgeometrischen Mittelwerte (Test gegenüber Referenz) für AUCINF und C_max von Oxycodon und Naloxon lag innerhalb 80 % bis 125 %. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass die festen Kombinationstabletten bioäquivalent zu Oxygesic sind, das zusammen mit Naloxon CR-Tabletten verabreicht wurde.
Diese Daten haben auch gezeigt, dass die Verfügbarkeit von Oxycodon aus den festen Kombinationstabletten ähnlich zu dem ist, was für allein verabreichtes Oxycodon erwartet werden würde, was zeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Oxycodon durch die Co-Verabreichung von Naloxon nicht beeinflusst wird.
Daher können die Ergebnisse wie folgt zusammengefasst werden:

• Im Hinblick auf Oxycodon und Naloxon-3-glucuronid ist jede der festen Kombinationstablettenstärken austauschbar.
• Es konnte auch gezeigt werden, dass die festen Kombinationstabletten bioäquivalent zu Oxygesic^® + Naloxon CR sind.
• Es gab keinen Unterschied in dem Auftreten von während der Behandlung erscheinenden, ungünstigen Erscheinungen zwischen Oxycodon und Naloxon, die als feste OXN-Kombination verabreicht wurden und Oxycodon und Naloxon, die als offene Kombination verabreicht wurden.

Experiment 3: Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Pharmakokinetik von Oxycodon und Naloxon
1. Zielsetzung:
Das Ziel dieser Studie war es, die Wirkung eines sehr fetthaltigen Frühstücks auf die Bioverfügbarkeit von Oxycodon und Naloxon zu untersuchen (vorausgesetzt, dass Naloxonkonzentrationen und pharmakokinetische Maße adäquat quantifiziert werden können), wenn diese als eine feste Kombination einer verlängert freisetzenden Tablette verabreicht werden. Zu diesem Zweck wurden Tabletten umfassend 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon (OXN 40/20), 20 mg Oxycodon und 10 mg Naloxon (OXN 20/10) untersucht.
2. Testpopulation
Insgesamt 28 gesunde Probanden wurden zum Erhalt des Studienmedikaments randomisiert mit dem Ziel, dass 24 Probanden die Studie abschließen und gültige pharmakokinetische Daten liefern.
Einschlusskriterien
Probanden, die in die Studie aufgenommen wurden, waren solche, die alle der folgenden Kriterien erfüllten:

• Männer oder Frauen jeder ethnischen Gruppe. Alter zwischen 18–45 Jahre.
• BMI innerhalb des Bereichs 19–29 kg/m², und innerhalb des Gewichtsbereichs 60–100 kg für Männer und 55–90 kg für Frauen.
• Weibliche Probanden mit Schwangerschaftspotential müssen eine verlässliche Form der Verhütung verwenden (z. B. Intrauterinverhütungspessar [IUD], orale Verhütung, Barriereverfahren). Weibliche Probanden, die postmenopausal waren, mussten postmenopausal für 1 Jahr und, in Abwesenheit einer Hormonersatztherapie (HRT), einen erhöhten Serumwert des Follikel stimulierenden Hormons (FSH) aufweisen.
• Allgemeine gute Gesundheit, angezeigt durch eine Abwesenheit von signifikanten abnormen Befunden in der medizinischen Vergangenheit, körperlicher Untersuchung, klinischer Labortests, Vitalzeichen und Elektrokardiogramm (EKG). Die Vitalzeichen (nach 3 Minuten Ruhen in einer liegenden Position) mussten innerhalb der folgenden Bereiche sein: Orale Körpertemperatur zwischen 35,0–38,0°C; systolischer Blutdruck 90–140 mm Hg; diastolischer Blutdruck 50–90 mm Hg; und Pulsrate 40–100 bpm. Blutdruck und Puls wurden nochmals nach 3 Minuten in einer stehenden Position aufgenommen. Nach 3 Minuten Stehen nach einer liegenden Position durften nicht mehr als 20 mm Hg-Abfall im systolischen Blutdruck, 10 mm Hg-Abfall im diastolichen Blutdruck und nicht mehr als 20 bpm-Zunahme in der Pulsrate auftreten.
• Die Bereitschaft jedes Nahrungsmittel, das während der Studie gereicht wurde, zu essen.
• Wenn durchführbar, bestätigte der Hausarzt des Probanden innerhalb der letzten 12 Monate, dass der Proband zur Teilnahme an der klinischen Studie geeignet ist.

Ausschlusskriterien
Probanden, die aus der Studie ausgeschlossen wurden, waren solche, die eine der folgenden Kriterien erfüllten:

• Weibliche Probanden, die schwanger waren (einen positiven β-hCG-Schwangerschaftstest lieferten) oder stillten.
• Umgang mit jeglichem untersuchten Wirkstoff oder Placebo innerhalb 3 Monate vor der ersten Dosierung des Studienmedikaments.
• Jede signifikante Krankheit innerhalb 30 Tage vor der ersten Dosierung des Studienmedikaments.
• Jede klinisch signifikanten Abnormalitäten, die bei dem Vorstudienscreening der medizinischen Vergangenheit, der körperlichen Untersuchung oder der Laboranalysen festgestellt wurden.
• Verwendung jeglicher verschreibungspflichtiger Medikation (außer HRT für postmenopausale Frauen und Verhütungsmedikamente) in den 21 Tagen oder nicht verschreibungspflichtiger Medikation einschließlich Säureregulierer, Vitamine, Kräuterprodukte und/oder Mineralzusätze in den 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.

Die Sicherheitspopulation schloss alle Subjekte ein, die ein Studienmedikament erhielten und zumindest eine Postdosierungssicherheitsbewertung erhielten.
Die vollständige Analysenpopulation war die Gruppe von Probanden, die gültige pharmakokinetische Parametermaße lieferte. Um gültige pharmakokinetische Parameter zu erhalten, durften die Probanden kein Erbrechen innerhalb 12 Stunden nach der Dosierung gehabt haben.
Die demographischen Daten können der Tabelle 27 unten entnommen werden.
Tabelle 27: Probandendemographie und andere Basisliniencharakteristika: Vollständige Analysenpopulation
3. Studiendesign, Testbehandlung, Dosierung und Art der Verabreichung
Verwendete Zubereitungen
Es wurden die gleichen Tabletten wie in Beispiel 2 verwendet.
Studiendesign
Dies war eine Einzeldosierungs, offen gekennzeichnete, 4-Behandlungs, 4-Perioden, überrandomisierte Überkreuzstudie bei gesunden erwachsenen, männlichen und weiblichen Probanden.
Die Probanden wurden einer der vier Behandlungen in Übereinstimmung mit einem Zufallszuweisungsplan (RAS) zugewiesen. Es gab eine zumindest 7-tägige Auswaschungsperiode zwischen den Dosierungen in jeder Studienperiode. Die Probanden nahmen an einer Screeningkontrolle innerhalb ~ 1 Tag vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1) teil. Während jeder Studienperiode checkten die Probanden einen Tag vor der Dosierung (Tag –1) an dem Studienort ein. Das geeignete Studienmedikament wurde am folgenden Morgen (Tag 1) nach einem Übernachtfasten von zumindest 10 Stunden verabreicht. Die Probanden, die zum Erhalt einer Behandlung im essenden Zustand randomisiert wurden, konsumierten ein FDA standardisiertes sehr fetthaltiges Frühstück vor der Dosierung. Es wurden keine zusätzlichen Nahrungsmittel bis 4 Stunden nach der Dosierung erlaubt. Die Probanden, die zum Erhalt einer Behandlung im nüchternen Zustand zugewiesen wurden, erhielten keine Nahrungsmittel bis 4 Stunden nach der Dosierung.
Pharmakokinetische Blutproben (6 ml) wurden bis zu 96 Stunden nach der Dosierung genommen. Nach der Dosierung verblieben die Probanden am Studienort für 48 Stunden. Die Probanden kehrten zum Studienort zurück, um die 72 und 96 Stunden Blutproben zu liefern.
Ungünstige Erscheinungen (UEs) wurden während der Studie aufgenommen. Die Probanden nahmen an einer Nachstudienbewertung 7–10 Tage nach der Dosierung bei Studienperiode 4 teil oder 7–10 Tage nach der letzten Dosierung im Fall einer Unterbrechung der Studie.
Ein Überblick über den Behandlungsplan ist in 29 gegeben.
Verabreichte Behandlungen
Die verabreichten Behandlungen in der Studie sind unten dargestellt:
A = 1 Tablette von OXN 40/20, ernährt.
B = 1 Tablette von OXN 10/5, ernährt.
C = 1 Tablette von OXN 40/20, nüchtern.
D = 1 Tablette von OXN 10/5, nüchtern.
4. Getestete Parameter
Die primären Parameter, die berücksichtigt wurden, waren pharmakokinetische Parameter und Sicherheitsparameter.
4.1 Pharmakokinetische Parameter
Medikamentenkonzentrationsmessungen
Blutproben (6 ml) zur Bestimmung von Oxycodon, Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon, Naloxon, 6β-Naloxol, Naloxon-3-glucuronid und 6β-Naloxol-3-glucuronid-Konzentrationen wurden für jeden Probanden während jeder der 4 Studienperioden wie folgt erhalten:
Unmittelbar vor der Dosierung und dann 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 28; 32; 36; 48; 72 und 96 Stunden nach der Dosierung (22 Blutproben pro Studienperiode).
Pharmakokinetische Parameter
Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden aus den Plasmakonzentrationen von Oxycodon, Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon, Naloxon, 6β-Naloxol, Naloxon-3-glucuronid und 6β-Naloxol-3-glucuronid berechnet:

• Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve, die vom Zeitpunkt der Dosierung bis zur letzten messbaren Konzentration berechnet wurde (AUCt);
• die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve, die vom Zeitpunkt der Dosierung bis zur Unendlichkeit berechnet wurde (AUCINF);
• die maximal beobachtete Plasmakonzentration (C_max);
• Zeitpunkt der maximal beobachteten Plasmakonzentration (t_max);
• die terminale Phasenratenkonstante (LambdaZ);
• die scheinbare terminale Phasenhalbwertszeit (t1/2Z);
• Metabolit:Ausgangswirkstoffverhältnisse für sowohl Oxycodon und Metabolite als auch Naloxon und Metabolite.

In 30 bis 37 sind für Oxycodon, Noroxycodon, Oxymorphon und Naloxon-3-glucuronid AUC-Werte in ng·h/ml und C_max-Werte in ng/ml angegeben. Für Naloxon, 6-β-Naloxol und 6-β-Naloxol-3-glucuronid sind die AUC-Werte in pg·h/ml und C_max-Werte in pg/ml gegeben.
Pharmakokinetische Analysen
Die AUCt-Werte wurden unter Verwendung der linearen Trapezmethode berechnet. Wenn möglich wurden die LambdaZ-Werte unter Verwendung solcher Punkte abgeschätzt, die als in der terminalen log-Linearphase liegend bestimmt wurden. Die t1/2Z-Werte wurden aus dem Verhältnis von ln 2 zu LambdaZ bestimmt. Die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve zwischen dem letzten gemessenen Punkt und Unendlichkeit wurde aus dem Verhältnis der am Ende beobachteten Plasmakonzentration (C_last) zu LambdaZ berechnet. Diese wurden dann zu den AUCt addiert um AUCINF zu erhalten.
Alle Berechnungen wurden mit WinNolin Enterprise Edition, Version 4.1 durchgeführt.
Die Sicherheitspopulation wurde verwendet, um die Plasmakonzentrationsdaten zusammenzufassen und graphisch darzustellen. Die Plasmakonzentrationsdaten für jeden Analyt (Oxycodon, Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon, Naloxon, 6β-Naloxol, Naloxon-3-glucuronid und 6β-Naloxol-3-glucuronid) wurden als kontinuierliche Daten nach Zeitpunkt und Behandlung und nach Geschlecht zusammengefasst. Individuelle und mittlere Plasmakonzentrationen für jeden Analyt wurden auch gegen die Zeit für jede Messung aufgetragen.
Die vollständige Analysenpopulation für pharmakokinetische Maße wurde verwendet, um die pharmakokinetischen Maße zusammenzufassen. Die pharmakokinetischen Maße (AUCt, t1/2Z, LambdaZ, AUCINF, C_max und t_max) für jeden Analyten wurden als kontinuierliche Daten nach Behandlung und Geschlecht zusammengefasst, wenn immer ein Minimum von 5 Probanden für jedes Geschlecht vorhanden war. Pharmakokinetische Proben, die von den Probanden erhalten wurden, die kein Erbrechen innerhalb 12 Stunden nach Dosierung hatten, wurden zur Bestimmung dieser Maße verwendet.
Logarithmisch transformierte Daten für AUCt, AUCINF (wenn vorhanden) und C_max wurden unter Verwendung eines gemischten Wirkungslinearmodells mit festen Bedingungen für Behandlung, Sequenz und Periode und zufälligen Bedingungen für den Proband analysiert. Die Verbindungssymmetrie wurde angenommen. Die behandlungspopulationsgeometrischen Mittelwerte wurden aus den Behandlungs-LS-Mittelwerten abgeschätzt. Die Verhältnisse der behandlungspopulationsgeometrischen Mittelwerte wurde durch Exponentierung der Unterschiede (Testreferenz) zwischen Behandlungs-Least-Square-Mittelwerten abgeschätzt, und 90 % Konfidenzintervalle wurden für die Verhältnisse berechnet.
Die Daten für t_max, LambdaZ und t1/2Z wurden unter Verwendung eines gemischten Effektlinearmodells mit festen Bedingungen für Behandlung, Sequenz und Periode und einer zufälligen Bedingung für den Probanden analysiert. Die Verbindungssymmetrie wurde angenommen. Die Behandlungspopulationsmittelwerte wurden aus den Behandlungs-LS-Mittelwerten abgeschätzt. Behandlungsunterschiede und ihre assoziierten 90 % Konfidenzintervalle wurden aus den Least-Square-Mittelwerten berechnet.
Die folgenden Vergleiche waren von Interesse:
Behandlung A gegenüber C:
Aus welchen die relative Bioverfügbarkeit (Freit, FrelINF) und C_max-Verhältnis aller Analyten aus der festen Kombination verlängert freisetzenden Tablette OXN 40/20 im ernährten gegenüber dem nüchternen Zustand abgeschätzt wurde (d. h. die Wirkung der Nahrung auf OXN 40/20).
Behandlung B gegenüber D:
Aus der die relative Bioverfügbarkeit (Freit, FrelINF) und C_max-Verhältnis aller Analyten aus der festen Kombination verlängert freisetzenden Tablette OXN 10/5 im ernährten gegenüber dem nüchternen Zustand abgeschätzt wurde (d. h. der Effekt der Nahrung auf OXN 10/5).
Zusätzlich wurden Metabolit:Ausgangswirkstoff-Verhältnissen von AUCt und wenn möglich AUCINF unter Verwendung von Zahl, Mittelwert, Standardabweichung, Minimum und Maximum zusammengefasst.
4.2 Sicherheitsbewertungen
Die Bewertung der Sicherheit wurde für alle Probanden, die das Studienmedikament erhielten und zumindest eine Postdosierungssicherheitsbewertung (die Sicherheitspopulation) erhalten hatten, durchgeführt. Alle Sicherheitsdaten wurden für die Probanden in der eingeschriebenen Population aufgelistet. Die Sicherheitsbewertungen bestanden aus Überwachung und Aufzeichnung aller ungünstigen Erscheinungen und ernsten, ungünstigen Erscheinungen, dem regulären Überwachen der Hämatologie, Blutchemie und Urinwerte, der regulären Messung der Vitalzeichen und Durchführung von körperlichen Untersuchungen, EKG und Pulswinkelmessung.
Ungünstige Erscheinungen
Eine ungünstige Erscheinung (UE) war jedes ungünstige medizinische Auftreten in einem Probanden, der ein pharmazeutisches Produkt verabreicht bekommen hat, einschließlich Placebo, das während der Studie auftrat und nicht notwendigerweise im kausalen Zusammenhang mit dem Studienmedikament stand.
Eine ungünstige Erscheinung kann sein:

• Jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich abnormaler Laborbefunde), Symptom oder Krankheit, die temporär mit der Verwendung eines medizinischen Produkts im Zusammenhang stehen, egal ob es als in Bezug zu dem medizinischen Produkt stehend angesehen wird oder nicht
• jede neue Krankheit oder Verschlimmerung einer bestehenden Krankheit
• jede Verschlechterung in nicht-Protokoll-benötigten Messungen der Laborwerte oder anderen klinischen Tests (z. B. EKG oder Röntgen), die in Symptomen, einem Ändern der Behandlung oder Unterbrechung des Studienmedikaments resultiert.

Alle AEs, die während der Studie bei Probanden auftraten, die das Studienmedikament erhalten hatten (beginnend mit der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 7 Tage nach der letzten Studienkontrolle des Probanden), wurden auf der UEs-Seite des CRF gesammelt. Für jede UE wurde folgende Information aufgenommen:

• UE (z. B. Kopfschmerzen).
• Anfangszeit und Datum.
• Endzeit und Datum.
• Schwere.
• Ergriffene Studienmedikamentmaßnahme.
• Andere ergriffene Maßnahme.
• Beziehung zum Studienmedikament.
• Folge.
• Ernsthaftigkeit.

Ein Cluster von Zeichen und Symptomen, der von einer einzigen Ursache herrührte, wurde als eine einzige ungünstige Erscheinung berichtet (z. B. Fieber, erhöhtes WBC, Husten, abnormales Bruströntgenbild, usw. können als „Lungenentzündung" berichtet werden).
Ernste ungünstige Erscheinungen
Eine ernste ungünstige Erscheinung (SUE) war jedes unerwünschte medizinische Auftreten, das bei jeglicher Dosierung:

• Zum Tod führte;
• lebensbedrohlich war;
• stationären Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines existierenden Krankenhausaufenthalts erforderte;
• in andauernder oder signifikanter Behinderung/Unfähigkeit resultierte; oder
• eine angeborene Anomalie/Geburtsdefekt war.

Analyse der ungünstigen Erscheinungen
Ungünstige Erscheinungen, die nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung während aller Phasen der Studie bis hin zur Beendigung der Studie auftraten, wurden auf den CRFs gesammelt. Ungünstige Erscheinungen, die unmittelbar nach der Verabreichung des Studienmedikaments bis 7 Tage nach der letzten Dosierung des Studienmedikaments auftraten, wurden ebenfalls mitaufgenommen.
Die ungünstigen Erscheinungen wurden anhand einer standardisierten Terminologie aus der wörtlichen Beschreibung (Fachausdruck des Untersuchenden) gemäß dem MedDRA Coding Dictionary klassifiziert. Die UEs sind durch bevorzugten Fachausdruck gerafft innerhalb der System Organ Klassen dargestellt.
Die AEs wurden durch Darstellung des Eintretens der AEs für jede Behandlungsgruppe zusammengefasst. Das Auftreten von UEs wurde auf die Zahlen und Prozentzahlen der Probanden mit UEs basiert. Obwohl ein MedDRA-Fachausdruck mehr als einmal für einen Probanden berichtet werden kann, wurde der Proband nur einmal in der Auftretungszählung für den MedDRA-Fachausdruck gezählt.
Die Daten für ungünstige Erscheinungen wurden unter Verwendung der während der Behandlung auftretenden Zeichen und Symptom-(TESS)-Philosophie analysiert. Die während der Behandlung auftretenden Zeichen und Symptome wurden als ungünstige Erscheinungen definiert, die während der Behandlung auftreten, bei der Vorbehandlung abwesend waren oder während der Behandlung wieder auftreten, bei der Basislinie vorhanden waren, aber vor der Behandlung stoppten, oder die in Schwere oder Häufigkeit relativ zum Vorbehandlungszustand schlechter wurden. Nur während der Behandlung hervorgerufene ungünstige Erscheinungen aus der Studie wurden für diesen Bericht zusammengefasst.
5. Ergebnisse
Pharmakokinetische Parameter
Die pharmakokinetischen Parameter für Oxycodon, Naloxon-3-glucuronid und Naloxon sind in den 30 bis 37 dargestellt.
Oxycodonergebnisse
– AUCt
Die AUCt-Werte, die für Oxycodon erhalten wurden, waren sowohl zwischen den beiden OXN 10/5-Behandlungen als auch zwischen den zwei OXN 40/20-Behandlungen konsistent. Die Gabe von OXN jeder Stärke nach einer sehr fetthaltigen Mahlzeit stellte eine äquivalente Verfügbarkeit von Oxycodon zu OXN bereit, das nach einem nächtlichen Fasten gegeben wurde. Die Bioverfügbarkeitsberechnungen hatten jeweils 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits der Akzeptanz für Bioäquivalenz lagen.
– t1/2Z
Die t1/2Z-Werte, die für Oxycodon erhalten wurden, erschienen als konsistent zwischen den Behandlungen. Jede der Behandlungen hatte einen mittleren t1/2Z-Wert von zwischen 4,12 h (OXN 10/5 nüchtern) und 5,10 h (OXN 40/20 nüchtern).
– AUCINF
Die AUCINF-Werte, die für Oxycodon erhalten wurden, waren sowohl zwischen den OXN 10/5-Behandlungen als auch den OXN 40/20-Behandlungen konsistent. OXN, das nach einer sehr fetthaltigen Mahlzeit gegeben wurde, stellte eine äquivalente Bioverfügbarkeit von Oxycodon zu OXN bereit, das nach nächtlichem Fasten gegeben wurde, sowohl für die OXN 10/5 als auch OXN 40/20-Stärken. Die Bioverfügbarkeitsberechnungen hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits der Akzeptanz für Bioäquivalenz lagen.
– C_max
Die Nahrung erhöhte die mittleren Oxycodon-C_max-Werte, die beobachtet wurden, um etwa 24 % für OXN 10/5 und OXN 40/20.
– t_max
Die mittleren t_max-Werte für jede der Behandlungen reichten von 2,5 h (OXN 40/20 nüchtern) bis zu 3,5 h (OXN 10/5 ernährt). Das mittlere t_max für OXN 40/20 nüchtern war numerisch geringer als das mittlere t_max für OXN 40/20 ernährt, das 90 % Konfidenzintervall für den Unterschied zwischen OXN 40/20 ernährt und OXN 40/20 nüchtern war 0,35 bis 2,17. Das 90 %-Konfidenzintervall für den Unterschied zwischen OXN 10/5 ernährt und OXN 10/5 nüchtern war –0,61 bis 1,11.
Noroxycodon-, Oxymorphon- und Noroxymorphon-Ergebnisse
Die Noroxycodon- und Noroxymorphondaten unterstützten die Beobachtungen, die für die Oxycodondaten gemacht wurden.
Die Oxymorphondaten waren variabel für die AUC und C_max-Vergleiche.
– Noroxycodon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse
Die mittleren Noroxycodon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse reichen von 0,66 (OXN 10/5 ernährt) bis 0,91 (OXN 40/20 nüchtern).
– Noroxycodon:Oxycodon-AUCINF-Verhältnisse
Die mittleren Noroxycodon:Oxycodon-AUCINF-Verhältnisse reichten von 0,66 (OXN 10/5 ernährt) bis 0,91 (OXN 40/20 nüchtern).
– Oxymorphon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse
Die mittleren Oxymorphon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse reichten von 0,01 (OXN 10/5 nüchtern und ernährt) bis 0,02 (OXN 40/20 nüchtern und ernährt).
– Oxymorphon:Oxycodon-AUCINF-Verhältnisse
Das Fehlen von AUCINF-Abschätzungen für Oxymorphon bedeutet, dass das mittlere Oxymorphon:Oxycodon-Verhältnisse nur für OXN 40/20 ernährt berechnet werden konnten.
Diese Behandlung stellte ein mittleres Oxymorphon:Oxycodon-Verhältnis von 0,02, basierend auf 10 Probandendaten bereit.
– Noroxymorphon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse
Die mittlere Noroxymorphon:Oxycodon-AUCt-Verhältnisse reichten von 0,20 (OXN 10/5 ernährt) bis 0,28 (OXN 40/20 nüchtern).
– Noroxymorphon:Oxycodon-AUCINF-Verhältnisse
Die mittlere Noroxymorphon:Oxycodon-AUCINF-Verhältnisse reichten von 0,22 (OXN 10/5 ernährt und OXN 40/20 ernährt) bis 0,29 (OXN 20/40 nüchtern).
Naloxon-3-glucuronid-Ergebnisse
– AUCt
Die AUCt-Werte, die für Naloxon-3-glucuronid erhalten wurden waren sowohl zwischen den beiden OXN 10/5-Behandlungen als auch zwischen den beiden OXN 40/20-Behandlungen konsistent. Die Gabe von OXN jeder Stärke nach einer sehr fetthaltigen Mahlzeit stellte eine äquivalente Verfügbarkeit von Naloxon-3-glucuronid zu OXN bereit, das nach einem nächtlichen Fasten gegeben wurde. Die Bioverfügbarkeitsberechnung hatte jeweils 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz liegen.
– t1/2Z
Die t1/2Z-Werte, die für Naloxon-3-glucuronid erhalten wurden, erschienen konsistent zwischen OXN 40/20 nüchtern und OXN 40/20 ernährt (7,7 h bzw. 7,4 h). Der mittlere Naloxon-3-glucuronid-t1/2Z-Wert für OXN 10/5 nüchtern (9,1 h) erschien höher als für die anderen Behandlungen. OXN 10/5 ernährt hatten einen mittleren Naloxon-3-glucuronid t1/2Z-Wert, der ähnlich zu OXN 40/20 war.
– AUCINF
Die AUCINF-Werte, die für Naloxon-3-glucuronid erhalten wurden, waren sowohl zwischen den beiden OXN 10/5-Behandlungen als auch zwischen den beiden OXN 40/20-Behandlungen konsistent. Die Gabe von OXN jeder Stärke nach einer sehr fetthaltigen Mahlzeit stellte eine äquivalente Verfügbarkeit von Naloxon-3-glucuronid zu OXN bereit, das nach nächtlichem Fasten gegeben wurde. die Bioverfügbarkeitsberechnung hatte jeweils 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits der Akzeptanz der Bioäquivalenz lag.
– C_max
Die Nahrung erhöhten die beobachteten mittleren Naloxon-3-glucuronid-C_max-Werte weder für OXN 10/5 noch für OXN 40/20. Die C_max-Verhältnisse, die OXN ernährt mit OXN nüchtern vergleichen, hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80–125 %-Limits der Akzeptanz für Bioäquivalenz lagen.
– t_max
Die mittleren t_max-Werte für jede der Behandlungen reichten von 0,5 h (OXN 40/20 nüchtern) bis zu 2,5 h (OXN 40/20 ernährt). Wie für Oxycodon scheint die Nahrung die mittleren t_max-Werte zu erhöhen sowohl für OXN 10/5 als auch für OXN 40/20. Die 90 % Konfidenzintervalle für die Unterschiede zwischen OXN 10/5 ernährt und OXN 10/5 nüchtern waren 0,52–2,02. Die 90 % Konfidenzintervalle für die Unterschiede zwischen OXN 40/20 ernährt und OXN 40/20 nüchtern war 1,13–2,70.
Naloxon-, 6β-Naloxol-, und 6β-Naloxol-3/6-glucuronid-Ergebnisse
Die Naloxonkonzentration war gering wie erwartet, daher unterstützen die Naloxonergebnisse nicht eine vollständige pharmakokinetische Bewertung. Die Variabilität in den Plasmakonzentrationsdaten führte zu Bioverfügbarkeitsberechnungen mit 90 Konfidenzintervallen, die sehr breit waren.
Die Plasmanaloxondaten unterstützten nicht die Abschätzung der LambdaZ-Werte für die meisten der Probanden. Daher war es nicht möglich die Plasmanaloxonkurven zu extrapolieren, um die AUCINF-Werte zu erhalten. Das Fehlen der AUCINF-Abschätzungen für Naloxon bedeutet, dass die Stoffwechselprodukt:Ausgangs-AUCINF-Verhältnisse nicht für OXN 10/5 nüchtern oder ernährt berechnet werden konnten.
Die 6β-Naloxoldaten waren ebenfalls sehr variabel, die 90 % Konfidenzintervalle waren für die meisten Vergleiche von Interesse außerhalb des 80–125 %-Lim ts für Akzeptanz der Bioäquivalenz.
Die 6β-Naloxol-3-glucuroniddaten unterstützten die Beobachtungen, die für die Naloxon-3-glucuroniddaten für die AUCt- und AUCINF-Vergleiche gemacht wurden. Die Nahrung verursachte einen Anstieg der mittleren C_max-Werte für 6β-Naloxol-3-glucuronid, wobei die mittleren 6β-Naloxol-3-glucuronid-C_max-Werte 35 bis 42 % höher in Anwesenheit von Nahrung waren.
– Naloxon-3-glucuronid:Naloxon-AUCt-Verhältnisse
Die mittleren Naloxon-3-glucuronid:Naloxon-AUCt-Verhältnisse reichten von 910 (OXN 40/20 ernährt) bis 5091 (OXN 10/5 nüchtern).
– Naloxon-3-glucuronid:Naloxon-AUCINF-Verhältnisse
Die mittleren Naloxon-3-glucuronid:Naloxon-AUCINF-Verhältnisse waren 360 für OXN 40/20 nüchtern, basierend auf den Daten 3 Probanden und 614 für OXN 40/20 nüchtern, basierend auf den Daten von 6 Probanden.
– 6β-Naloxol:Naloxon-AUCt-Verhältnisse
Die mittleren 6β-Naloxol:Naloxon-AUCt-Verhältnisse reichten von 17,9 (OXN 40/20 ernährt) bis 99,7 (OXN 10,5 nüchtern).
– 6β-Naloxol:Naloxon-AUCINF-Verhältnisse
Die mittleren 6β-Naloxol:Naloxon-AUCINF-Verhältnisse waren 7,4 für OXN 40/20 nüchtern, basierend auf den Daten von 3 Probanden, und 13,5 für OXN 40/20 ernährt, basierend auf den Daten von 5 Probanden.
– 6β-Naloxol-3/6-glucuronid:Naloxon-AUCt-Verhältnisse
Die mittleren 6β-Naloxol-3/6-glucuronid:Naloxon-AUCt-Verhältnisse reichten von 790 (OXN 40/20 ernährt) bis zu 5091 (OXN 20/5 nüchtern).
– 6β-Naloxol-3/6-glucuronid:Naloxon-AUCINF-Verhältnisse
Die mittleren 6β-Naloxol-3/6-glucuronid:Naloxon-AUCINF-Verhältnisse waren 302 für OXN 40/20 nüchtern, basierend auf den Daten von 3 Probanden, und 623 für OXN 40/20 ernährt basierend auf den Daten von 5 Probanden.
Sicherheit
Ein Proband erfuhr SUE von akuter Kehlkopfentzündung und Atemnot während der OXN 10/5 nüchtern-Periode. Die Studienmedikation wurden gestoppt, und der Proband wurde herausgenommen, erholte sich aber vollständig von den Erscheinungen, die als nicht mit dem Studienmedikament in Beziehung stehend angesehen wurden.
Übelkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen waren die am häufigsten berichteten AEs-Erscheinungen während der Behandlungen.
6. Schlussfolgerungen
Klinisch pharmakologische Diskussion
Es wurde vorhergesehen, dass die geringe orale Bioverfügbarkeit die komplette pharmakokinetische Bewertung von Naloxon verhindern würde. Dies wurde bestätigt, da die geringen Plasmakonzentrationen bedeuteten, dass es nicht möglich war AUCINF-Werte für Naloxon für die meisten der Probanden abzuschätzen. Naloxon-3-glucuronid war im Plasma in viel höheren Konzentrationen vorhanden, und AUCINF-Abschätzungen wurden für Naloxon-3-glucuronid für die Großzahl der Probanden erhalten. Die Schlussfolgerungen für die Naloxonkomponente der festen Kombinationstabletten wurden auf dem Naloxon-3-glucuronidparametern basiert.
Nahrung schien die Verfügbarkeit von Oxycodon jeder Stärke aus OXN nicht zu beeinflussen, da äquivalente Mengen von Oxycodon aus OXN verfügbar waren, wenn entweder nach nächtlichem Fasten oder nach einem sehr fetthaltigen Frühstück verabreicht wurde.
Die Verabreichung von OXN nach einem sehr fetthaltigen Frühstück erhöhte die beobachteten mittleren C_max-Werte leicht bei beiden Stärken von OXN. Die Untersuchung der mittleren Plasmaprofile zeigte jedoch, dass dieser Unterschied numerisch klein ist und sehr unwahrscheinlich klinisch signifikant für beide Stärken von OXN ist.
Nahrung hatte keinen Effekt auf die Halbwertszeit von Oxycodon. Die mittlere Halbwertszeit von Oxycodon war ähnlich für OXN, das nach nächtlichem Fasten verabreicht wurde oder nach einem sehr fetthaltigen Frühstück und war konsistent mit den Oxycodonhalbwertszeiten, die zuvor aufgenommen wurden.
Die Noroxycodon- und Noroxymorphondaten unterstützten diese Beobachtungen, die für die Oxycodondaten gemacht wurden.
Nahrung schien die Bioverfügbarkeit von Naloxon-3-glucuronid von beiden Stärken von OXN nicht zu beeinflussen, da äquivalente Mengen von Naloxon-3-glucuronid aus OXN verfügbar waren, wenn es entweder nach einem nächtlichen Fasten oder nach einem sehr fetthaltigen Frühstück gegeben wurde.
Die Verabreichung von OXN nach einem sehr fetthaltigen Frühstück beeinflusste den mittleren Naloxon-3-glucuronid-C_max-Wert der beiden Stärken von OXN nicht. Die 90 % Konfidenzintervalle, die mit den C_max-Verhältnissen assoziiert sind, waren innerhalb des 80–125 %-Limits für die Akzeptanz der Bioäquivalenz.
Die Plasmanaloxon und 6β-Naloxoldaten waren variabel und unterstützten die Beobachtungen, die für Naloxon-3-glucuronid gemacht wurden, nicht. Die Daten, die für 6β-Naloxol-3-glucuronid aufgenommen wurden, waren mit Naloxon-3-glucuronid konsistenter, bis auf die Ausnahme, dass die Verabreichung von OXN nach einem sehr fetthaltigen Frühstück signifikant das mittlere beobachtete C_max im Vergleich mit der Verabreichung nach einem nächtlichen Fasten erhöhte.
Sicherheit
Die Nahrung schien keinen Einfluss auf das Auftreten von UE zu haben und war daher keine Sicherheitsangelegenheit.
7. Zusammenfassung

• Verabreichung von OXN 40/20 und OXN 10/5 nach einem sehr fetthaltigen Frühstück hatte keine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Oxycodon oder Naloxon-3-glucuronid im Vergleich mit der Verabreichung von OXN 40/20 und OXN 10/15 in einem nüchternen Zustand.
• Die Anwesenheit von Nahrung veränderte den mittleren C_max-Wert für Naloxon-3-glucorinid nicht und erhöhte leicht den mittleren C_max-Wert für Oxycodon, obgleich dies nicht als klinisch signifikant angesehen wird.

Experiment 4: Einfluss von Naloxon auf die schmerzstillende Wirksamkeit
1. Zielsetzung
Das Ziel dieser Studie war es zu bewerten, ob und in welchem Ausmaß verzögert freisetzende Naloxon Tabletten (5 mg, 15 mg und 45 mg) die Opioidagonisteigenschaften von Oxycodon 20 mg in gesunden (normalen) Freiwilligen blockieren.
Diese Studie wurde daher gestaltet, um Hinweise auf ein Dosierungsverhältnis von Naloxon und Oxycodon zu liefern, das genügend schmerzstillende Wirkung zeigt. Die Daten sollen die Entwicklung eines Kombinationsproduktes von Oxycodon und Naloxon als verlängert freisetzende Tabletten unterstützen.
2. Testpopulation
Auswahl der Studienpopulation
Insgesamt 1 gesunde Erwachsene, männliche und weibliche Probanden wurden randomisiert. Ausfälle wurden ersetzt mit dem Ziel, dass 20 Probanden (10 männliche, 10 weibliche) die Studie abschließen würden und gültige pharmakodynamische und pharmakokinetische Daten liefern.
Einschlusskriterien
Probanden, die in die Studie aufgenommen wurden, waren solche, die alle der folgenden Kriterien erfüllten:

• Die Probanden waren im Alter von 21 bis 45 Jahren;
• weibliche Probanden mit Schwangerschaftspotential müssen einen negativen Urinschwangerschaftstest beim Screening aufweisen;
• normales Körpergewicht in Relation zur Höhe gemäß Broca: Gewicht [kg]/(Höhe [cm] – 100) = 0,8 bis 1,2;
• frei von signifikant abnormalen Befunden bestimmt anhand der Basislinienvergangenheit, der körperlichen Untersuchung, Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz), Hämatologie, Blutchemie, Urinanalysen und EKG;
• Bereitschaft den Protokollanforderungen wie durch die schriftliche Einverständniserklärung bewiesen, zu folgen.

Ausschlusskriterien
Probanden, die aus der Studie ausgeschlossen wurden, waren solche, die eines der folgenden Kriterien erfüllten:

• Jeglicher Hintergrund der Hypersensitivität auf Oxycodon, Naloxon, psychotrope oder hypnotische Medikamente;
• ein Hintergrund von Medikamenten- oder Alkoholmissbrauch, positives Urinmedikamenten-Screening während der Vorstudie;
• Hintergrund von Opioidgebrauch in den vorherigen 3 Monaten;
• jegliche medizinischen oder chirurgischen Krankheiten, die signifikant mit der Magen-Darm-Absorption, der Verteilung, dem Stoffwechsel oder der Ausscheidung der Referenz oder des Testmedikaments wechselwirken. Dies schließt jeglichen Hintergrund ernster Krankheiten des Magen-Darm-Traktes, der Leber, der Nieren und/oder blutbildender Organe ein;
• Hintergrund einer kardiovaskulären, pulmonären, neurologischen, endokrinen oder psychiatrischen Krankheit;
• ein Hintergrund von häufigem Erbrechen oder Übelkeit ungeachtet der Ätiologie;
• Teilnahme an einer klinischen Medikamentenstudie während der vergangenen 60 Tage;
• jegliche signifikante Krankheit während der 4 Wochen vor dem Eintritt in diese Studie;
• Verwendung jeglicher Medikation (außer oraler Verhütungsmittel) während 7 Tagen vor Studienbeginn oder während dieser Studie;
• Verweigerung für 6 Stunden vor und 7 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikamentes sich der Nahrung zu enthalten;
• exzessive Einnahme von Alkohol (> 21 Einheiten pro Woche von Bier oder harten alkoholischen Getränken oder äquivalent in anderer Formen);
• Konsum von alkoholischen Getränken innerhalb 24 Stunden vor der ersten Dosierung;
• Blut oder Blutprodukte, die in den vergangenen 90 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikamentes gespendet wurden; jegliche Gegenanzeige für Blutprobenentnahmen.

Tabelle 28 unten fasst die demographischen Charakteristika nach Geschlecht zusammen.
Tabelle 28: Probandendemographie und andere Basisliniencharakteristika: Sicherheitspopulation
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Demographie oder Basisliniencharakteristika zwischen männlichen und weiblichen Probanden in der Sicherheitspopulation bei der Basislinie. Weibliche Probanden waren generell kleiner und leichter als männliche Probanden und hatten einen geringeren BMI. Da diese Studie ein Crossover-Design hatte, gab es keine demographischen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bei der Basislinie.
3. Studien-Design, Testbehandlung, Dosierung und Art der Verabreichung
Verwendete Zubereitungen
Die gleichen Zubereitungen wie in Beispiel 1 wurden verwendet.
Studien-Design
Dies war eine single-site-, Eindosierungs-, Doppelblind-, Placebo-kontrollierte, 5-Behandlungs-, 5-Perioden-, randomisierte, ausgeglichene Überkreuz-Studie in gesunden, erwachsenen, männlichen und weiblichen Probanden. Sie wurde durchgeführt, um das Dosierungsverhältnis von Naloxon und Oxycodon zu bewerten, bei dem Oxycodon immer noch ausreichend schmerzstillende Wirksamkeit zeigt. Die Probanden wurden eine der 5 Behandlungen zugewiesen, die in der Zusammenfassung gemäß eines Zufallszuweisungsplans (RAS) beschrieben sind. Es gab eine 7-tägige Auswaschperiode.
Die Probanden nahmen an einer Screening-Kontrolle innerhalb von 3 Wochen vor dem ersten Dosierungstag teil. Während jeder Studienperiode wurden die Probanden am Studienort zumindest eine Stunde vor der Dosierung untersucht. Sie bekamen die Studienmedikation verabreicht und verblieben an dem Studienort für 12 Stunden, es sei denn sie zeigten Opioidwirkungen oder andere Befunde, die nach Meinung des leitenden Untersuchenden einen verlängerten Aufenthalt des Probanden am Studienort erforderten. Die Probanden wurden entlassen, nachdem die 12-Stunden-Blutprobe genommen worden war und kehrten an den Studienort zurück, um die 24-Stunden-Blutprobe zu liefern. Die Dosierung der Testmedikamente erfolgte nach einem 6-stündigen Übernachtfasten und die Patienten verblieben nüchtern bis 7 Stunden nach der Dosierung.
Pharmakodynamische Messungen einschließlich schmerzbezogener hervorgerufener Potentiale (EEG), phasische/tonische Schmerzintensitätsabschätzungen, EEG-Hintergrundaktivität, akustisch hervorgerufene Potentiale und Tastleistung während des phasisch/tonischen Schmerzes wurden innerhalb von 40 Minuten nach der Dosierung und 1,3 und 6 Stunden nach der Dosierung durchgeführt. Die gesuchten Symptome (Müdigkeit, Erbrechen, Schwindel und Benommenheit) wurden vor der Dosierung bewertet und 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 12 Stunden nach der Dosierung.
Die Probanden nahmen auch an einer Nachstudienbewertung nach Unterbrechung der Studie oder nach Dosierung der Studienperiode 5 teil.
38 zeigt das Design dieser Studie.
Behandlungen
Die folgenden Behandlungsschemen wurden gemäß einem definierten Zufallszuweisungsplans (RAS) verabreicht:

A = 1 Tablette Oxycodon PR 20 mg + 1 Tablette Naloxon PR 5 mg + 2 Tabletten Naloxon-Placebo (Oxynal 20/5)
B = 1 Tablette Oxycodon PR 20 mg + 1 Tablette Naloxon PR 15 mg + 2 Tabletten Naloxon-Placebo (Oxynal 20/15)
C = 1 Tablette Oxycodon PR 20 mg + 3 Tabletten Naloxon PR 15 mg (Oxynal 20/45)
D = 1 Tablette Oxycodon PR 20 mg + 3 Tabletten Naloxon-Placebo (Oxycodon PR)
E = 1 Tablette Oxycodon-Placebo + 3 Tabletten Naloxon-Placebo (Placebo)

Plasmakonzentrationsdaten
Pharmakokinetische Blutproben (9 ml) wurden für 24 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikamentes in jeder Periode genommen.
Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon-, Noroxycodon-, Oxymorphon-, Norxymorphon-, Naloxon-, 6-β-Naloxol, Naloxon-3-glucoronid- und Naloxol-glucoronid-Konzentrationen wurden für jeden Probanden während jeder der 5 Studienperioden unmittelbar vor der Dosierung; und 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Dosierung erhalten (10 Blutproben pro Studienperiode).
4. Wirksamkeitsparameter
4.1. Experimentelles Schmerzmodell
Schmerzstillende Wirksamkeiten wurden mit Hilfe eines experimentellen, menschlichen Schmerzmodells bewertet, das auf den chemosomatosensorischen, schmerzbezogenen kortikalen Potentiale (CSSEPs) basiert und Schmerzeinstufungen nach spezifischer phasischer, nokizeptiver Stimulation der nasalen Schleimhaut mit gasförmigem CO₂. Zusätzlich wurden Intensitätseinschätzungen des tonischen Schmerzes eingesetzt, der durch Stimulation der Nasenschleimhaut mit trockener Luft bei kontrolliertem Fluss und Temperatur produziert wurde.
Innerhalb des vorliegenden Schmerzmodells wurden die folgenden Indikatoren für Schmerzstillung verwendet:

• Nachbehandlungsabfall in der Schmerzbewertung und/oder
• Nachbehandlungsabfall in der Amplitude der schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentiale und/oder
• Nachschmerzanstieg bei Latenzen der schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentiale relativ zu den Vorbehandlungswerten.

Jede CO₂-Konzentration wurde separat bewertet.
Primäre Zielparameter waren schmerzbezogene hervorgerufene zerebrale Potentiale:

1. Basis-zu-Peak-Amplituden P1, N1 und P2, Peak-zu-Peak-Amplituden P1 N1 und N1 P2 der schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentiale
2. die Latenzen P1, N1 und P2 der schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentiale
3. Intensitätsabschätzungen des phasischen (CO₂)-Schmerzes
4. Intensitätsabschätzungen des tonischen Schmerzes

Eine schematische Darstellung des experimentellen Schmerzmodells ist in 39 dargestellt. Während der Experimente saßen die Probanden bequem in einem klimatisierten Raum. Um die Umschaltklicks des chemischen Stimulators zu maskieren, wurde weißes Rauschen (white noise) von etwa 50 dB SPL verwendet.
Nach schmerzvoller Stimulation der Nasenschleimhaut bewerteten die Probanden die Intensität des erfahrenen Schmerzes mit Hilfe einer visuellen analogen Skala. Begleitend zur Stimulation wurde das EEG an 5 Positionen (Fz, Cz, Pz, C3, C4) aufgenommen und die schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentiale erhalten.
Zeitplan einer experimentellen Sitzung
In einer Trainingssitzung, die innerhalb von 2 Wochen vor den eigentlichen Experimenten stattfand, wurden die Probanden mit dem experimentellen Bedingungen und Verfahren vertraut gemacht. Insbesondere wurde eine Atemtechnik trainiert, mit der es möglich war, Atemfluss in der Nasenhöhle während der Stimulation zu vermeiden (Velopharyngealverschluss). Andernfalls könnte der Atemfluss die Messung der hervorgerufenen Potentiale beeinflussen und eine Untersuchung der zeitlichen Charakteristika wäre unmöglich.
Analgesimetrische Messungen wurden über eine Periode von 6 Stunden nach Medikamentenverabreichung durchgeführt. An jedem Studientag wurden 4 analgesimetrische Sitzungen durchgeführt:

Sitzung 0: Basislinie, unmittelbar vor Verabreichung des Studienmedikamentes
Sitzungen 1–3:1,3 und 6 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikaments

Eine Sitzung dauerte 36 Minuten.
In den ersten 20 Minuten wurden 40 phasische CO₂-Stimuli angewendet (20 Stimuli bei einer Konzentration von 70 % und 20 bei einer Konzentration von 60 %, Interstimulusintervalle 30 s). In Antwort auf diese Stimuli wurden die schmerzbezogenen Potentiale und subjektiven Intensitätseinschätzungen aufgenommen. Nachfolgend wurde tonischer Schmerz für 16 Minuten induziert, und die Probanden mussten die Intensität des dumpfen, brennenden Schmerzes bewerten.
Phasische schmerzvolle Stimulation der Nasenschleimhaut
Die CO₂-Stimuli wurden gemischt in einen konstant fließenden Luftstrom mit kontrollierter Temperatur (36,5°C) und Luftfeuchtigkeit (80 % relative Luftfeuchtigkeit) dem linken Nasenloch zugeführt (Stimulusdauer 200 ms, Interstimulusintervalle 30 s). Wie in früheren Publikationen gezeigt, aktiviert das Zuführen des CO₂-Stimulus nicht simultan die mechanischen oder thermischen Rezeptoren in der Nasenschleimhaut. Während der Intervalle zwischen den phasischen Stimuli führten die Probanden eine einfache Tastaufgabe am Videobildschirm durch. Unter Verwendung eines Joysticks mussten sie ein kleines Quadrat innerhalb eines größeren halten, das sich zufällig herumbewegte.
Tonische schmerzvolle Stimulation der Nasenschleimhaut
Der Periode der phasischen Stimulation folgend, wurde tonische schmerzvolle Stimulation in dem rechten Nasenloch mit Hilfe eines trockenen Luftstromes von kontrollierter Temperatur (32°C), Fluss (8 l/min^–1) und Luftfeuchtigkeit (20 % relative Luftfeuchtigkeit) für 16 min induziert.
4.2 Pharmakokinetische Parameter
Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden aus den Plasmakonzentrationen von Oxycodon, Noroxycodon, Oxymorphon, Naloxon, 6-β-Naloxol, Naloxon-3-glucoronid und Naloxol-glucoronid berechnet:

• Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve, die von der Zeit der Dosierung bis zur letzten messbaren Konzentration gemessen wurde (AUCt)
• Fläche unter Plasmakonzentrationszeitkurve, die von der Zeit der Dosierung bis zur Unendlichkeit gemessen wurde (AUCINF)
• maximal beobachtete Plasmakonzentration (C_max)
• Zeit bis zur maximal beobachteten Plasmakonzentration (t_max)
• terminale Phasenratenkonstante (LambdaZ), terminale Phasenhalbwertszeit (t1/2Z).

AUCt wurde unter Verwendung der linearen Trapezmethode berechnet. Wo möglich wurden die terminalen Phasenratenkonstanten unter Verwendung der Punkte abgeschätzt, die als in der terminalen Loglinearphase bestimmt wurden.
Die Halbwertszeitwerte (t1/2Z) wurden aus dem Verhältnis von ln2 zu LambdaZ bestimmt. Die Flächen unter der Plasmakonzentrationszeitkurve zwischen dem letzten gemessen Punkt und Unendlichkeit wurde aus dem Verhältnis der am Ende beobachteten Plasmakonzentration (Clast) zu LambdaZ berechnet. Dies wurde zu AUCt addiert, um die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve zwischen der Zeit der Verabreichung und Unendlichkeit zu erhalten (AUCINF).
Die logarithmisch transformierten Daten für AUCt, AUCINF (wenn erhältlich) und C_max für jeden Analyten wurde unter Verwendung eines gemischten Wirkungslinearmodells mit festen Bedingungen für Behandlung, Sequenz und Periode und einer zufälligen Bedingung für die Probanden analysiert. Verbindungssymmetrie wurde angenommen. Behandlungspopulationsgeometrische Mittelwerte wurden von dem Exponential der Behandlungs-LS-Mittelwerte abgeschätzt. Verhältnisse der behandlungspopulationsgeometrischen Mittelwerte wurden abgeschätzt durch Exponenzieren des Unterschiedes (Testreferenz) zwischen den Behandlungs-Least-Square-Mittelwerten für die Vergleiche von Interesse, und 90 % Konfidenzintervalle für die Verhältnisse wurden berechnet.
Die Daten für t_max, LambaZ und T1/2Z wurden auch unter Verwendung eines Gemischtwirksamkeitslinearmodells mit festen Bedingungen für Behandlung, Sequenz und Periode und einer zufälligen Bedingung für den Probanden analysiert. Verbindungssymmetrie wurde angenommen. Die Behandlungspopulationsmittelwerte wurden anhand der Behandlungs-LS-Mittelwerte abgeschätzt. Die Behandlungsunterschiede für die Vergleiche von Interesse und ihrer assoziierten 90 % Konfidenzintervalle wurden aus Least-Square-Mittelwerten errechnet.
Die relative systemische Verfügbarkeit (Freit und FreIINF) und das C_max-Verhältnis wurden aus dem Verhältnis von AUCt, AUCINF bzw. C_max-Werten für die Unterschiede erhalten, die in den folgenden Vergleichen als von Interesse für Oxycodon, Noroxycodon und Oxymorphon definiert sind:

• Oxynal 20/5 A vs. Oxycodon PR D
• Oxynal 20/15 B vs. Oxycodon PR D
• Oxynal 20/45 C vs. Oxycodon PR D

Die relativen systemischen Verfügbarkeiten (Freit und FreIINF) und das C_max-Verhältnis wurden aus dem dosierungsangepassten Verhältnis der AUCt, AUCINF und C_max-Werte für Unterschiede erhalten, die in den folgenden Vergleichen als von Interesse für Naloxon, 6-β-Naloxol, Naloxon-3-glucoronid und Naloxol-glucoronid definiert sind:

• Oxynal 20/15 B vs. Oxynal 20/5 A
• Oxynal 20/45 C vs. Oxnal 20/5 A

Da bei der Behandlung mit dem Placebo kein Oxycodon oder Naloxon anwesend sein sollte, wurden nur vier Behandlungen in die Analyse aufgenommen.
Alle pharmakokinetischen Kalkulationen wurden mit WinNonlin Enterprise Version 4.1 durchgeführt.
4.3 Wirksamkeitsbewertung/Pharmakodynamische Messungen
Schmerzbezogene hervorgerufene Potentiale
Das EEG wurde an 5 Positionen des internationalen 10/20-Systems aufgenommen (Cz, C3, C4, Fz und Pz; siehe 40) bezogen auf verbundene Ohrläppchen (A1 + A2). Mögliche Augenblinzelartefakte wurden von einer zusätzlichen Stelle aus registriert (Fp2/A1 + A2). Stimulusverbundene EEG-Segmente von 2040 ms Dauer wurden mit einer Frequenz von 250 Hz gegeben (Bandpass 0,2–30 Hz, Vorsimulusperiode 512 ms). Die aufgenommenen, analogen EEG-Segmente wurden dann digital konvertiert und elektronisch verschickt. Der mittlere Wert für jede Aufnahmeposition wurde separat berechnet, wobei alle mit Augenblinzeln versehenen Aufnahmen verworfen wurden. Anhand dieses Verfahrens wurden die schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentiale in Antwort auf die schmerzvollen CO₂-Stimuli erhalten. Die Basis zu Peak-Amplituden P1, N1 und P2, die Peak-zu-Peak-Amplituden P1 N1 und N1 P2 und die Latenzen von P1, N2 und P2 wurden gemessen. Wann immer die Zeit der Messung in der Datenanalyse verwendet wurde, wurde die Mittelzeit der Sitzung genommen. 40 zeigt die Komponenten der schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentiale.
Intensitätsabschätzungen des phasischen Schmerzes
Innerhalb von 3–4 Sekunden nach dem Zuführen jedes CO₂-Stimulus verglichen die Probanden die erfahrene Intensität mit einem Standardstimulus (70 % v/v CO₂), der zu Beginn der ersten Sitzung an jedem Versuchstag zugeführt wird. Die Intensität des Schmerzes wurde mit Hilfe einer visuellen analogen Skala eingestuft, die auf einen Computermonitor dargestellt war (siehe 39). Die Intensität des Standardstimulus wurde als 100 Einschätzungseinheiten (EU) definiert. Die Mittelzeit einer Sitzung wurde als die Zeit der Messung angesehen. Intensitätsabschätzungen der CO₂-Stimuli (60 % und 70 %) wurden für jede Konzentration separat bewertet. An einem Versuchstag werden die Einstufungen jeder Nachbehandlungssitzung relativ zu Basislinienwerten bewertet. Die Mittelzeit der Sitzung wurde als die Zeit der Messung angesehen.
Intensitätsabschätzungen des tonischen Schmerzes
Die Intensität des Schmerzes, ausgelöst durch tonische Stimulation, wurde wie für die phasischen Stimuli beschrieben abgeschätzt. Die Probanden stuften die Schmerzintensität alle 30 Sekunden während der 16-minütigen Stimulationsperiode ein. Da in vorherigen Studien der tonische Schmerz sein Fließgleichgewicht nach 8 Minuten der Stimulation erreichte, wurden nur Abschätzungen der zweiten Hälfte der 16 Minuten-Stimulationsperiode analysiert. Für weitere statistische Bewertungen wurde das Mittel der einzelnen Abschätzungen für jede Sitzung berechnet. Die Mittelzeit der zweiten Hälfte einer Stimulationsperiode wurde als die Zeit der Messung angesehen.
4.4 Sicherheitsbewertungen
Die Sicherheitsbewertungen bestanden in der Aufzeichnung aller ungünstigen Erscheinungen und schweren ungünstigen Erscheinungen, Vorstudien- und Nachstudienhämatologie, Biochemie, Urinwerten, EKGs und körperlichen Untersuchungen und regelmäßiger Messung der Vitalzeichen (einschließlich Blutsauerstoffsättigung).
Ungünstige Erscheinungen
Eine ungünstige Erscheinung (UE) war jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich abnormaler Laborbefunde), Symptom oder Krankheit, die/das temporär mit der Verwendung des medizinischen (untersuchenden) Produktes assoziiert war, unabhängig ob es mit dem medizinischen (untersuchten) Produkt in Bezug stand.
Eine nicht-leitende Frage wurde bei jeder pharmakodynamischen Bewertungszeit gestellt, d.h. "Wie fühlen Sie sich?". Wenn ein UE auftrat, entschied der Untersuchende über die weitere Teilnahme des Probanden an der Studie. Im Falle einer Unterbrechung beendete der Proband die Einnahme der Studienmedikation und wurde bis der Gesundheitsstatus wieder den Basislinienwert erreicht hatte weiter verfolgt. Am Ende der Studie wurden körperliche Untersuchung, 12-Leitungs-EKG, Hämatologie, Biochemie und Urinanalysen an diesem Punkt durchgeführt.
Alle ungünstigen Erscheinungen, die während der Studie bei den Probanden auftraten, die das Studienmedikament erhielten, wurden aufgezeichnet. Für jede ungünstige Erscheinung wurden folgende Informationen aufgenommen:

• Beschreibung (z.B. Kopfschmerzen);
• Datum der Entstehung;
• Dauer (Minuten, wenige Stunden, ein Tag, mehrere Tage, > 1 Woche, anhaltend);
• Intensität (wenig, mittel, schwer);
• Maßnahmen (keine, verstärkte Beobachtung);
• Kausalität (wahrscheinlich, unwahrscheinlich, nicht abschätzbar);
• Häufigkeit (einmal, ab und zu, oft);
• Schwere (nicht schwer, schwer).

Der Untersuchende bewertete die Kommentare der Probanden sorgfältig sowie die Antwort auf die Behandlung, um die wahre Natur und Schwere des Ungünstigen zu beurteilen. Der Untersuchende bewertete die kausale Beziehung des UE zur Studienmedikation anhand aller vorhandener Informationen.
Schwere und/oder unerwartete ungünstige Erscheinungen
Wenn Anzeichen für schwere ungünstige Medikamentenerscheinungen auftraten, wurde die geeignete unterstützende und/oder definitive Therapie von dem verantwortlichen Untersuchenden bewirkt. Klinische, Labor- und diagnostische Messungen wurden wie benötigt durchgeführt, in einem Bestreben, die Ätiologie der ungünstigen Erscheinung zu erleuchten. Die Probanden wurden eng durch die Studienmitarbeiter nachverfolgt, bis die vollständige Genesung von der SUE anhand der Daten, die durch Le.-Laboruntersuchungen erhalten wurden, beurteilen konnten. Geeignete rehabilitierende Messungen wurden durchgeführt und die Antwort aufgenommen.
Ein schweres ungünstiges Ereignis (SUE) war eine ungünstige medizinische Erscheinung, die bei jeglicher Dosierung:

• zum Tod führte;
• lebensbedrohlich war;
• einen stationären oder verlängerten Krankenhausaufenthalt benötigte; in andauernder oder signifikanter Behinderung/Unfähigkeit resultierte.

Gemäß den Definitionen, die im Studienprotokoll beschrieben wurden, war eine unerwartete ungünstige Erscheinung eine ungünstige Erscheinung, deren Natur oder Schwere nicht mit den angewendeten Produktinformationen übereinstimmte (d.h. Broschüre für den Untersuchenden für ein vorerprobtes Produkt oder Packungsbeilage/Zusammenfassung der Produktcharakteristika für ein erprobtes Produkt).
5. Wirksamkeit/Pharmakodynamische Ergebnisse
Primäre Wirksamkeitsergebnisse
Die primären Endpunkte dieser Studie waren:

• schmerzbezogene hervorgerufene Potentiale (EEG)
• Intensitätsabschätzungen des phasischen Schmerzes
• Intensitätsabschätzungen des tonischen Schmerzes

Schmerzbezogene hervorgerufene Potentiale
Eine statistisch signifikante Gesamtwirkung der aktiven Behandlungen konnte für die folgenden Parameter gezeigt werden:

• Die Amplitude P1 war nach Stimulation mit 70 % CO₂ an der Aufnahmeposition Cz reduziert:
– alle aktiven Behandlungen reduzierten die Amplitude signifikant im Vergleich zum Placebo kein signifikantes Naloxon
– kein signifikanter Naloxoneffekt konnte beobachtet werden
• Die Latenz P 1 nahm zu nach der Stimulation mit 70 % CO₂ an den Aufnahmepostionen
– C3:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz im Vergleich zum Placebo
– nach der Verabreichung von Oxynal (Oxycodon/Naloxon) 20/5, 20/45 und Oxycodon allein war der Anstieg signifikant im Vergleich zum Placebo
– keine signifikante Naloxonwirkung konnte beobachtet werden
– C4:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz signifikant im Vergleich zum Placebo
– keine signifikante Naloxonwirkung konnte beobachtet werden
– Fz:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz im Vergleich zum Placebo
– nach der Verabreichung von Oxynal 20/5, 20/45 und Oxycodon allein war der Anstieg signifikant im Vergleich zum Placebo
– keine signifikante Naloxonwirkung konnte beobachtet werden
– Pz:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz im Vergleich zum Placebo
– nach der Verabreichung von Oxynal 20/5 und Oxycodon allein war der Anstieg signifikant im Vergleich zum Placebo
– keine signifikante Naloxonwirkung konnte beobachtet werden
– Cz:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz im Vergleich zum Placebo
– nach der Verabreichung von Oxynal 20/5 und Oxycodon allein war der Anstieg signifikant im Vergleich zum Placebo
– eine Naloxonwirkung konnte nicht beobachtet werden
– nach Verabreichung von Oxynal 20/15 war der Anstieg signifikant geringer im Vergleich zu Oxycodon allein
• Die Latenz P2 erhöhte sich nach der Stimulation mit 70 % CO₂ an den Aufnahmepositionen
– Cz:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz im Vergleich zum Placebo
– nach der Verabreichung von Oxynal 20/5, 20/15 und Oxycodon allein war der Anstieg signifikant im Vergleich zum Placebo
– keine signifikante Naloxonwirkung konnte beobachtet werden
– Pz:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz im Vergleich zum Placebo
– nach der Verabreichung von Oxynal 20/5, 20/15 und Oxycodon allein war der Anstieg signifikant im Vergleich zum Placebo
– keine signifikante Naloxonwirkung konnte beobachtet werden
• Die Amplitude P1 N1 war nach der Stimulation mit 60 % CO₂ reduziert an der Aufnahmeposition
– C4:
– alle aktiven Behandlungen reduzierten die Amplitude im Vergleich zum Placebo
– nach Verabreichung von Oxycodon allein war die Reduktion signifikant im Vergleich zum Placebo
– eine dosierungsabhängige Naloxonwirkung konnte beobachtet werden
– nach Verabreichung von Oxynal 20/15 und Oxynal 20/45 war die Reduktion signifikant geringer als bei Oxycodon allein
• Die Latenz P1 war nach der Stimulation mit 60 % CO₂ erhöht an den Aufnahmepositionen
– C3:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz signifikant im Vergleich zum Placebo
– eine dosierungsabhängige Naloxonwirkung konnte beobachtet werden
– nach der Verabreichung von Oxynal 20/45 war der Anstieg signifikant geringer im Vergleich zu Oxycodon allein
– C4:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz im Vergleich zum Placebo
– nach Verabreichung von Oxynal 20/5 und Oxycodon allein war der Anstieg signifikant im Vergleich zum Placebo
– eine dosierungsabhängige Naloxonwirkung konnte beobachtet werden
– nach Verabreichung von Oxynal 20/15 und Oxynal 20/45 war der Anstieg signifikant geringer im Vergleich zu Oxycodon allein
– Fz:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz signifikant im Vergleich zum Placebo
– eine Naloxonwirkung konnte nicht beobachtet werden
– nach Verabreichung von Oxynal 20/15 und 20/45 war der Anstieg signifikant geringer als im Vergleich zu Oxycodon allein
– Pz:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz im Vergleich zum Placebo
– nach der Verabreichung von Oxynal 20/5 und Oxycodon allein war der Anstieg signifikant im Vergleich zum Placebo
– eine Naloxonwirkung konnte nicht beobachtet werden
– nach Verabreichung von Oxynal 20/15 war der Anstieg signifikant geringer als im Vergleich zu Oxycodon allein
– Cz:
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz signifikant im Vergleich zum Placebo
– eine dosierungsabhängige Naloxonwirkung konnte beobachtet werden
– nach der Verabreichung von Oxynal 20/15 und 20/45 war der Anstieg signifikant geringer als im Vergleich Oxycodon allein
• Die Latenz P2 war nach der Stimulation mit 60 % CO₂ an der Aufnahmeposition Fz erhöht
– alle aktiven Behandlungen erhöhten die Latenz im Vergleich zum Placebo
– nach der Verabreichung von Oxynal 20/5 und 20/15 war der Anstieg signifikant im Vergleich zum Placebo
– keine signifikante Naloxonwirkung konnte beobachtet werden

41 zeigt die statistisch signifikanten Gesamtänderungen von der Basislinie in den schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentialen nach der Stimulation mit 60 und 70 % CO₂ für die Sicherheitspopulation.
42 zeigt schmerzbezogene hervorgerufene Potentiale und mittlere Änderungen von der Basislinie in der Latenz P1 bei der Aufnahmeposition Cz nach Stimulation mit 60 % CO₂ für die gesamte Analysenpopulation.
Intensitätsabschätzungen des phasischen Schmerzes
Eine Abnahme der Intensitätsabschätzungen für phasische Schmerzstimuli mit 70 % CO₂ wurde nach Verabreichung von aktiver Behandlung beobachtet. Eine Dosierung von 45 mg Naloxon schien die Oxycodonwirkung teilweise zu antagonisieren. Jedoch erreichten diese Wirkungen im Vergleich zum Placebo keine statistische Signifikanz.
Tabelle 29 zeigt Intensitätsabschätzungen von phasischen Schmerzstimuli mit 70 % CO₂, Gesamtänderung von der Basislinie nach Behandlungsgruppe.
Tabelle 29: Intensitätsabschätzungen der phasischen Schmerzstimuli mit 70 % CO₂ in Abschätzungseinheiten, Gesamtänderung von der Basislinie: Sicherheitspopulation

n.d. = nicht bestimmt auf Grund einer nicht signifikanten Gesamtbehandlungswirkung Intensitätsabschätzungen des tonischen Schmerzes

Alle Behandlungen, die Oxycodon enthielten, zeigten eine Reduktion in den Intensitätsabschätzungen des tonischen Schmerzes (2. Hälfte der Stimulationsperiode). Die Ergebnisse aller vier aktiven Behandlungen zeigten statistisch signifikante Unterschiede zur Basislinie. Es war nicht möglich zwischen den Wirkungen der verschiedenen Naloxondosierungen zu unterscheiden.
Tabelle 30 zeigt Intensitätsabschätzungen für tonischen Schmerz, Gesamtänderung von der Basislinie gemessen in der 2. Hälfte der Stimulationsperiode nach Behandlungsgruppe.
Tabelle 30: Intensitätsabschätzungen des tonischen Schmerzes in Abschätzungseinheiten, Gesamtänderung von der Basislinie gemessen in der 2. Hälfte der Stimulationsperiode: Sicherheitspopulation
Die Änderung von der Basislinie in den mittleren tonischen Schmerzpunktzahlen (2. Hälfte der Behandlungsperiode) über die Zeit der Behandlung ist graphisch in 43 dargestellt.
Klinisch pharmakologische Ergebnisse
Analysen der pharmakokinetischen Parameter wurden unter Verwendung der Daten aller Probanden in der pharmakokinetischen Population durchgeführt.
Oxycodonergebnisse – AUCt Die mittleren AUCt-Werte für Oxycodon waren sehr konsistent zwischen den Behandlungen, reichten von 213,6 ng·h·/ml für die Oxynal 20/45-Behandlung bis 239,6 ng·h·/ml für die Oxynal 20/5-Behandlung.
Im Hinblick auf AUCt stellte jede der oxynalkombinierten Behandlungen eine äquivalente Verfügbar von Oxycodon zur Referenzbehandlung, Oxycodon PR-Tabletten 20 mg, bereit. Alle der relativen Bioverfügbarkeitsberechnungen basieren auf AUCt, das 90 % Konfidenzintervalle hatte, die innerhalb der 80 bis 125 %-Limits für Akzeptanz der Bioäquivalenz lagen.
– t1/2Z
Die mittleren t1/2Z-Werte, die für Oxycodon erhalten wurden, reichten von 7,1 h für Oxynal 20/15 bis 9,0 h für Oxynal I 20/5.
– AUCINF
Die mittleren AUCINF-Werte für Oxycodon unterschieden sich zwischen den Behandlungen, reichten von 221,1 ng·h·ml-1 für Oxynal 20/45 bis 291,1 ng·h·mr1 für Oxynal 20/5.
Im Hinblick auf AUCINF stellte die Oxynal 20/5 kombinierte Behandlung eine äquivalente Verfügbarkeit von Oxycodon für die Referenzbehandlung, Oxycodon PR-Tabletten 20 mg bereit. Die Oxynal 20/15 und OXN 20/45 kombinierten Behandlungen stellten eine geringfügig reduzierte Verfügbarkeit von Oxycodon im Vergleich mit Oxycodon PR-Tabletten 20 mg bereit und hatten assoziierte 90 % Konfidenzintervalle, die außerhalb des unteren Limits der Akzeptanz für Bioäquivalenz lagen.
– C_max
Die mittleren C_max-Werte für Oxycodon waren konsistent zwischen den Behandlungen, reichten von 19,7 ng/ml für Oxynal 20/45 kombinierte Behandlung bis 23,9 ng/ml für die Oxynal 20/5-Behandlung.
Jede der oxynalkombinierten Behandlungen stellte ein äquivalentes C_max von Oxycodon zur Referenzbehandlung, Oxycodon PR-Tabletten 20 mg, bereit. Alle der C_max- Verhältnisberechnungen hatten 90 % Konfidenzintervalle, die innerhalb des 80 bis 125 %-Limits der Akzeptanz für Bioäquivalenz lagen.
– t_max
Die mittleren t_max-Werte erschienen konsistent zwischen allen Behandlungen und reichten von 2,4 h für Oxynal 20/15 und Oxycodon PR-Tabletten bis 3,1 h für Oxynal 20/5 und Oxynal 20/45.
Tabellen 31 und 32 zeigen Zusammenfassungen der pharmakokinetischen Parameter von Oxycodon.
Tabelle 31: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Oxycodon nach Behandlung: vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik
Tabelle 32: Oxycodonzusammenfassung für die Verhältnisse von AUCt, AUCINF, C_max und Unterschiede t_max und t1/2Z: Vollständige Analysenpopulation für Pharmakokinetik.
6. Schlussfolgerungen
Primäre Wirksamkeitsergebnisse
In dieser Studie wurde ein Schmerzmodell als ein Schmerzbewertungssystem eingesetzt. Dieses Modell erlaubte eine quantitative Messung der schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentiale (EEG) und Schmerzeinstufungen. Verabreichung der aktiven Behandlungen in dieser Studie resultierte in einer signifikanten Reduktion der Amplituden P1 und P1N1 und in signifikanter Verlängerung der Latenzen P1 und P2 des schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentials (EEG) in Antwort auf die schmerzvolle Stimulation der Nasenschleimhaut. Dies kann klar als ein Indikator für die opioidschmerzstillenden Effekte angesehen werden, und es konnte in verschiedenen Studien von nicht-opioiden und opidoiden Schmerzstillern mit diesem experimentellen Schmerzmodell gezeigt werden.
In dieser Studie konnte eine signifikante Abnahme in den schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentialamplituden (P1, P1N1) ausgelöst durch Oxycodon an den zentralen Aufnahmestellen C4 und Cz beobachtet werden. Ähnliche Ergebnisse wurden in früheren Untersuchungen von Opioiden mit agonistischer Aktivität an den μ-Rezeptoren erhalten. Die Zunahme in den schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentiallatenzen, induziert durch Oxycodon, konnte an allen Aufnahmestellen beobachtet werden und war am ausgeprägtesten in der Latenz P1, die schmerzstillende Wirkungen anzeigt, die typischerweise bei Opioiden beobachtet werden.
Die Größe der Amplitudenreduktion nach der Stimulierung mit 60 % CO₂ war 35,3 % in der Amplitude P1 N1 bei C4 nach 20 mg Oxycodon, 24,5% nach Kombination mit 5 mg Naloxon, 23,7 % nach Kombination mit 15 mg Naloxon und 12,8 % nach Kombination mit 45 mg Naloxon im Vergleich zur Basislinie. Im Vergleich zu anderen Untersuchungen mit dem gleichen Modell, ist die Größe der schmerzstillenden Wirkung von Oxycodon ähnlich zu anderen Schmerzstillern.
In dieser Studie erzeugte Naloxon keine signifikante Umkehrung der Oxycodonwirkungen in Amplitude P1 (Cz) nach Verabreichung eines starken Stimulus von 70 % CO₂. Nach Verabreichung eines schwachen Stimulus von 60 % CO₂ erzeugte Naloxon eine signifikante dosierungsabhängige Umkehr der Oxycodonwirkungen in Amplitude P1N1 (Cz). Eine dosierungsabhängige Wirkung von Naloxon auf die Latenzen war am offensichtlichsten bei Latenz P1 (C4) nach Stimulation mit 60 % CO₂, das die Reduktion der Wirkung von Oxycodon anzeigt. Keine klare Indikation für eine naloxoninduzierte Umkehr der Oxycodonwirkung konnte bei der Latenz P1 nach Stimulation mit 70 % CO₂ und bei der Latenz P2 beobachtet werden.
In dieser Studie waren die dosierungsabhängigen, opioidantagonisierenden Wirkungen von Naloxon (Umkehr der Reduktion der Amplituden und Verlängerung der Latenzen) dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgeprägter in Antwort auf schwache Stimuli (80 % CO₂) als in Antwort auf stärkere Stimuli (70 % CO₂) waren.
In der Schlussfolgerung, unter Berücksichtigung der Ergebnisse der schmerzbezogenen hervorgerufenen Potentiale an allen Aufnahmepositionen gemessen in gesunden Freiwilligen, gibt es Anzeichen eines dosierungsabhängigen Einflusses von Naloxon auf typische Amplituden und Latenzänderungen, die durch Oxycodon als ein Opioid verursacht werden. Die Daten aus diesem Schmerzmodell scheinen zu zeigen, dass basierend auf 20 mg Oxycodon PR eine Dosierung von Naloxon PR die schmerzstillende Wirkung (EEG) von Oxycodon unterhalb 15 mg nicht signifikant beeinflusst.
Eine Abnahme der Intensitätsabschätzungen der phasischen Schmerzstimuli mit 70 % CO₂ wurde nach Verabreichung der aktiven Behandlungen beobachtet. Eine Dosierung von 45 mg Naloxon schien die Oxycodonwirkung teilweise zu antagonisieren. Diese Wirkungen erreichten jedoch im Vergleich zum Placebo keine statistische Signifikanz.
Intensitätsabschätzungen des tonischen Schmerz nahmen nach Verabreichung der aktiven Behandlungen im Vergleich zum Placebo signifikant ab. Es gab jedoch kein Anzeichen für Antagonismus der Wirkung von Naloxon. Antwortverzerrungen könnten in dieser Situation eine Rolle gespielt haben. Sobald der Proband eine Opioidwirkung erfahren hatte, schien es als würden die Abschätzungen auf denselben Wert zulaufen.
Pharmakokinetische Ergebnisse
Es war vorherzusehen, dass geringe orale Bioverfügbarkeit die gesamte pharmakokinetische Bewertung von Naloxon verhindern würde. Dies wurde bestätigt, da geringe Naloxonkonzentrationen bedeuten, dass es nicht möglich war, die AUCt-Werte für die meisten der Probanden abzuschätzen, die Oxynal 20/5 erhielten, oder die AUCINF-Werte für jede der Dosierungsstärken. Naloxon-3-glucuronid war im Plasma in viel höheren Konzentrationen vorhanden. Wie für die anderen pharmakokinetischen Studien an OXN basieren die Schlussfolgerungen für die Naloxonkomponente der offenen Kombinationsbehandlungen auf den Naloxon-3-Glucuronidparametern.
Ähnliche Mengen an Oxycodon waren für jede der Behandlungen verfügbar. Die AUCt-Werte wurden nicht durch ansteigende Dosierungen von Naloxon beeinflusst. Die AUCINF-Werte nahmen geringfügig mit zunehmender Dosierung von Naloxon ab; die Bioverfügbarkeitsbewertungen zeigten, dass Oxynal 20/5 eine äquivalente Verfügbarkeit von Oxycodon zu Oxycodon PR bereitstellte, während sowohl Oxynal 20/15 als auch 20/45 Bioverfügbarkeitsbewertungen hatten, die 90 % Konfidenzintervalle unter dem unteren Limit für Akzeptanz der Bioäquivalenz hatten. Die zunehmende Dosierung von Naloxon hatte keine Wirkung auf die mittleren dosierungseingestellten C_max-Werte für Oxycodon.
7. Zusammenfassung
Schlussfolgerung bezüglich der primären Wirkungsergebnisse

• Die schmerzstillende Wirkung von Oxycodon PR mit verschiedenen Dosierungen des Opioidantagonisten Naloxon PR konnte in einem experimentellen Schmerzmodell gezeigt werden, basierend auf hervorgerufenen Potentialen nach Stimulation der Nasenschleimhaut mit CO₂. Die Abnahme an den Amplituden war im Bereich der anderen Opioide, die mit diesem Modell zuvor studiert wurden. Die dosierungsabhängigen opioidantagonisierenden Wirkungen von Naloxon (Umkehr der Reduktion in den Amplituden und Umkehr der Verlängerung in der Latenz der schmerzbezogenen, hervorgerufenen Potentiale) war ausgeprägter in Antwort auf schwächere Stimuli (60 % CO₂) als in Antwort auf stärkere Stimuli 70 % CO₂.
• Eine Abnahme in den Intensitätseinschätzungen der phasischen Schmerzstimuli mit 70 % CO₂ wurde nach Verabreichung der aktiven Behandlungen beobachtet. Eine Dosierung von 45 mg Naloxon schien die Oxycodonwirkung teilweise zu antagonisieren. Im Vergleich zum Placebo erreichten diese Wirkungen keine statistische Signifikanz. Des weiteren galt dies nur, wenn geringe Mengen Oxycodon anwesend waren. In einem 2:1-Verhältnis von Oxycodon zu Naloxon sollte dies nicht beobachtet werden.
• Intensitätsabschätzungen des tonischen Schmerzes nahmen signifikant nach Verabreichung der aktiven Behandlungen im Vergleich zum Placebo ab. Es gab kein Anzeichen für Antagonismus der Wirkung von Naloxon.

Pharmakokinetische Schlussfolgerung

• Die Verfügbarkeit von Oxycodon war ähnlich bei der aktiven Behandlungen, was darauf hinweist, dass die Co-Verabreichung von Naloxon PR-Tabletten die Pharmakokinetik von Oxycodon nicht beeinflusst.

Beispiel 5: Hervorgerufener Entzug
1. Zielsetzung
Das allgemeine Ziel dieser Studie war es zu bestimmen, ob die intravenöse Oxycodonverabreichung mit Naloxon in einem Verhältnis von 2:1 bei Ratten, die körperlich abhängig von Oxycodon sind, Zeichen eines Opioidentzuges auslösen würden, und so die OXN-Kombination als Produkt zu bestätigen, das parenteralen Missbrauch abwehrt.
2. Versuchstiere
Männliche Sprague Dawley-Ratten wurden von Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, Indiana) bezogen und für eine Woche eingewöhnt. Vor der Randomisierung wurden die Tiere gewogen und gründlich auf Zeichen körperlicher Krankheit untersucht. Die Tiere, die als geeignet bestimmt wurden, wurden zufällig Gruppen unter Verwendung eines Zufallszahlengenerators zugewiesen (University of Dublin, Trinity College). Der akzeptable Bereich des Körpergewichts war: ± 10 % des Mittelwertes. Die Tiergewichte wurden aufgenommen. Die Disposition der Tiere, die nicht für die Studie ausgewählt wurden, wurde in den Studiendatenaufzeichnungen dokumentiert. Die Ratten wurden anhand von Rohrclip-Identifikationsnummern, die bei 1, 2, 3 ... starteten, für dieses Protokoll identifiziert. Das Laborbuch identifizierte diese Ratten als VCU-Tierzahlen (VAN) 1, 2, 3.
3. Studiendesign, Testbehandlung, Dosierung und Art der Verabreichung
Die Sprague Dawley-Ratten (8/Gruppe) wurden körperlich abhängig von Oxycodon gemacht, indem osmotische Pumpen chirurgisch implantiert wurden, die Oxycodon subkutan bei 1,5 mg/kg/h für 7 Tage einleiteten. Da sich die schmerzstillende Toleranz simultan während der Entwicklung der körperlichen Abhängigkeit entwickelt, stellte der schmerzstillende ED₈₀-Wert von Oxycodon in toleranten Ratten (4,8 mg/kg) eine quantifizierbare Oxycodondosierung bereit, auf die das Oxycodon/Naloxon-Verhältnis von 2:1 basiert werden kann. Eine separate Gruppe von Ratten wurde mit Vehikel:Naloxon intravenös dosiert und mit der Gruppe, der OXN verabreicht wurde, verglichen. Die Oxycodon- und Naloxon-Plasmaspiegel wurden in abhängigen Tieren während der 60-minütigen Beobachtungsperiode gemessen.
Dosierungszubereitung und Überprüfung
Oxycodonhydrochlorid wurde in isotonischer Salzlösung aufgelöst. Eine 2–5 ml-Probe wurde von jeder Dosierungslösung innerhalb von 60 Minuten nach der Dosierung genommen.
Zeitverlauf der intravenösen Oxycodon-Antinocizeptiven Wirkung in opioidnaiven Ratten Basislinien-Schwanzrückzugslatenzen wurden in Gruppen von 8 männlichen Sprague Dawley-Ratten erhalten unter Verwendung des 51 °C Warm-Wasser-Schwanzrückzugstests durch Eintauchen des Schwanzes bis zu einem 7 cm Punkt und Messung der Latenz in Sekunden bevor die Ratte ihren Schwanz aus dem Wasser zieht. Zwei Gruppen wurde dann entweder isotonische Salzlösung oder Oxycodon i.v. verabreicht, und diese wiederholt bei 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 und 60 Minuten nach der Dosierung untersucht. Eine Abschaltungslatenz von 15 Sekunden wurde verwendet, um die Entwicklung jeglicher Hautverletzungen zu vermeiden. Die Schwanzrückzugslatenzen wurden aufgenommen und die Daten in Prozentzahlen der maximal möglichen Wirkung (%MPE) konvertiert.
Intravenöse Oxycodondosierungsantwort in naiven Tieren
Dosierungsantwortkurven wurden zur Bestimmung des ED80-Wertes von intravenös verabreichtem Oxycodon erstellt. Basislinien-Schwanrückzugslatenzen wurden in Gruppen von 8 männlichen Sprague Dawley-Ratten in dem 51 °C Warm-Wasser-Schwanzrückzugstests erhalten. Individuellen Gruppen von Ratten wurden ansteigende Dosierungen von Oxycodon verabreicht (d.h. 0,15, 0,25, 0,35, 0,45 und 0,6 mg/kg) und 10 Minuten später bei der Peakzeit der Oxycodon-Antinocizeption untersucht. Die Schwanzrückzugslatenzen wurden aufgenommen und die Daten in Prozentzahlen der maximal möglichen Wirkung (%MPE) konvertiert. Die Dosierungsantwortkurve wurde unter Verwendung von Least-Square-Linearregressionsanalysen analysiert, gefolgt von der Berechnung des ED80-Wertes (d.h. die Dosierung von Oxycodon zur Erreichung von 80 % MPE in dem Warm-Wasser-Schwanzrückzugstest). Diese Werte wurden unter Verwendung der Least-Square-Linearregressionsanalyse berechnet, gefolgt von der Berechnung von 95 % Konfidenzlimits.
Chirurgische Verfahren
Die Tiere wurden randomisiert und für eine Woche eingewöhnt wie in Abschnitt 3.1 beschrieben. Vehikelkontrollpumpen enthielten sterile gefilterte isotonische Salzlösung. Alzet 2ML 1 osmotische Minipumpen wurden mit Oxycodonlösung beladen, wie im "Alzet osmotic Minipumps:Technical Information Manual" von DURECT Corp., Cupertino, Kalifornien, beschrieben. Die beladenen Pumpen wurden vorbehandelt, indem sie in sterile isotonische Salzlösung bei 37°G für 3 h gelegt wurden, bevor sie in die Ratten implantiert wurden. Die Ratten wurden kurz mit Isofluran USP (Henry Schein, Inc. Melville, NY, USA) für die Implantation der 2ML 1 osmotischen Minipumpen betäubt, die eine Rate von 10 ml/h zur Verfügung stellen. Nach Einleitung der Anästhesie (die durch Abwesenheit von aufrichtenden Reflexen und Fußstichantwort festgestellt wurde). Sterile Scheren wurden zur Formung eines 1,5 cm Schnitts verwendet, der unter der Haut mit Arterienklemmen in Schwanzrichtung erweitert wurde, um subkutanen Platz für die Pumpe zu schaffen. Eine sterile 2ML 1-Pumpe wurde dann unter die Haut gebracht und zum Dorsum bewegt. Die Ratten wurden zurück in ihre Käfige gebracht und beobachtet, bis sie sich vollständig von der Betäubung erholt hatten. Die Pumpenzufuhr begann bei 4 h (DU REGT Corp.), die es erlaubte, sich den Ratten 1 h von der Anästhesie zu erholen. Daher begann die Zeit Null 1 h nach Implantation der Pumpen. Die Ratten wurden täglich auf Zeichen von Leid, Medikamentengiftigkeit oder Problemen mit der chirurgischen Stelle überwacht.
Implantationsversuch (Oxycodoninfusion)
Ein Implantationsversuch wurde bei Ratten durchgeführt, die Oxycodon in einer Rate von 1,25; 1,5; 1,75 und 2,0 mg/kg/h für 7 Tage erhalten hatten. Die Ratten wurden dann mit einer Dosierung von Oxycodon behandelt, von der vorhergesagt wurde, dass sie 50 % MPE schmerzstillende Wirkung hat, was 10 mal höher als der ED50-Wert von Oxycodon in den Vehikelpumpen-implantierten Ratten war (z.B. Vehikel-P ED50-Wert = 0,32 mg/kg, daher 10-fach = 3,2 mg/kg). Wenn die Probendosierung einen %MPE-Wert von mehr als 50 % ergab, war der vorhergesagte Spiegel der Toleranz geringer als 10-fach. Wenn der Wert unterhalb von 50 % war, war der vorhergesagte Toleranzspiegel größer als 10-fach. Die Infusionsdosierung, die etwa einen 50 % MPE mit der Probe auslöste, wurde als das 10-fach-Modell der Toleranz ausgewählt. Basierend auf unseren Studien ergab 1,5 mg/kg/h etwa 50 % MPE, wenn die Ratten mit 3,2 mg/kg Oxycodon behandelt wurden, was 10-fach höher als der ED50-Wert der Vehikel-P-Gruppe war.
Entwicklung der Oxycodontoleranz
Mehreren Gruppen von Ratten wurden 2ML 1-Pumpen implantiert, die Oxycodon bei 1,5 mg/kg/h für 7 Tage einleiteten. Danach wurden die individuellen Gruppen (8/Gruppe) mit sich erhöhenden Dosierungen von Oxycodon behandelt, um eine Dosierungsantwortkurve für die Berechnung des ED₈₀-Wertes zu erstellen. Die Potenzverhältnisbestimmungen wurden zwischen der Oxycodonpumpen und der Vehikelpumpengruppe gemacht. Der berechnete ED₈₀-Wert wurde zur Berechnung des 2:1-Verhältnisses von Oxycodon:Naloxon verwendet, um Entzug in oxycodonabhängigen Ratten, wie oben beschrieben, auszulösen.
Auslösung des Entzuges in oxycodonabhängigen Ratten
Das Ziel dieses Experimentes war es, den Grad des Naloxon-hervorgerufenen Entzuges zu bestimmen, der aus der intravenösen Verabreichung von Oxycodon:Naloxon in einem Verhältnis von 2:1 resultiert. In diesem Modell diente die schmerzstillende ED₈₀-Dosierung, die aus den oxycodontoleranten Ratten, wie oben bestimmt, erhalten wurde, als Versuchsdosierung, während Naloxon bei der halben ED₈₀-Dosierung von Oxycodon getestet wird, um das 2:1-Verhältnis beizubehalten. Den Ratten wurden Alzet 2ML 1 osmotische Minipumpen implantiert, die entweder Salzlösungsvehikel oder Oxycodon bei 1,5 mg/kg/h für 7 Tage, wie oben beschrieben, einleiteten. Nach 7 Tagen wurde den Ratten intravenös Oxycodon:Naloxon in einem 2:1-Verhältnis oder Vehikel-Naloxon injiziert und diese sofort in Beobachtungskammern platziert, um Zeichen von Naloxon-hervorgerufenem Entzug zu bewerten. Die vollständige parametrische Gestaltung der Oxycodonpumpen-implantierten Ratten erforderte die Ratten mit Vehikel:Vehikel und Oxycodon:Vehikel zu untersuchen. Zusätzlich benötigte die parametrische Ausgestaltung das Untersuchen der Vehikelpump-Ratten mit Oxycodon:Naloxon 2:1, Vehikel:Naloxon, Oxycodon:Vehikel und Vehikel:Vehikel (siehe Tabelle 33).
Tabelle 33: Parametrisches Studiendesign
Zeichen der körperlichen Abhängigkeit wurden bei Ratten, denen Medikamente intravenös verabreicht wurden, bewertet, und diese dann sofort zurück in ihre Käfige für eine 60-minütige Beobachtungsperiode gesetzt. Die Ratten wurden auf Zeichen von Naloxon-hervorgerufenem Entzug untersucht unter Verwendung der Gellert-Holtzman Skala, wie in Tabelle 37 unten beschrieben. Die Tabelle ist unterteilt in bewertete Zeichen und geprüfte Zeichen und weist einen Gewichtungsfaktor zu. Die Ratten wurden anhand dieser Zeichen während der 60-minütigen Beobachtungsperiode bewertet, die Punktzahlen wurden gesammelt, und eine kombinierte allgemeine Punktzahl wurde jeder Ratte zugeordnet. Die Daten wurden durch Kombination der bewerteten Zeichen der Fluchtversuche und des „wetdog"-Schütteln in eine einzelne Punktzahl der bewerteten Zeichen während jedes 15 Minuten-Intervalls für 60 Minuten analysiert. Die überprüften Zeichen wurden während jedes 15-minütigen Intervalls für 60 Minuten analysiert.
Tabelle 34: Gellert Holtzmann-Skala der hervorgerufenen Entzugszeichen und Gewichtungsfaktoren
Zeitverlauf und Dosierungsantwort
Die Schwanzrückzugslatenzen wurden für den Zeitverlauf der intravenösen Oxycodonverabreichung an naive Tiere aufgenommen. Die Daten wurden in Prozentzahlen der maximal möglichen Wirkung %MPE konvertiert, was berechnet wurde als:
%MPDE = [(Untersuchungsbasislinie)/(15-Basislinie)] × 100. Die Zeitverlaufsdaten wurden unter Verwendung von wiederholten 2-Faktoren Messungen ANOVA analysiert, gefolgt von einer post hoc-Analyse unter Verwendung des Truthahn-Tests (Sigma Stat Statistical Software, SPSS, Inc.). Die Daten wurden analysiert, um zu bestimmen, welche Oxycodonzeitpunkte signifikant unterschiedlich von der Basislinie waren (d.h. vor der Medikamentenantwort) und signifikant unterschiedlich von der entsprechenden Salzlösungskontrolle an dem entsprechenden Zeitpunkt. Die Dosierungsantwortkurve wurde unter Verwendung der Least-Square-Linearregressionsanalyse analysiert. Die Berechnung des ED₈₀-Wertes mit 95 % Konfidenzlimit wurde unter Verwendung der PharmTools V1.1.27-Software, die zur Eingabe der Daten verwendet wurde, vervollständigt.
Allgemeine Bewertungspunktzahlen:
Die Ratten wurden in 15 Minuten-Intervallen für sowohl die bewerteten als auch die überprüften Zeichen über insgesamt 60 Minuten bewertet. Die bewerteten Zeichen der Fluchtbestrebungen und des „wet-dog"-Schüttelns wurden zusammengezählt, dagegen wurden überprüfte Zeichen wie Diarrhö, übermäßiger Speichelfluss, Chromodactorrhea usw.
als entweder abwesend oder anwesend während der 15-minütigen Periode notiert. Sowohl die bewerteten als auch die überprüften Zeichen wurden einer numerischen Punktzahl zugeordnet, die auf die Studien von Gellert und Holtzman (1978) basiert, und der Gesamtwert für jedes Tier wurde addiert, um eine Gesamteinstufung bereitzustellen. Die Daten wurden mit 2-Faktor ANOVA analysiert, gefolgt von einer post hoc-Analyse unter Verwendung des Truthahn-Tests (Sigma Stat Statistical Software, SPSS, Inc.), um zu bestimmen, ob die Oxycodonpumpen-Ratten, denen akut Vehikel:Naloxon und Oxycodon:Naloxon verabreicht wurde, signifikante, allgemeine Bewertungspunktzahlen im Vergleich zu den Vehikelpumpen-Ratten, denen die gleiche Behandlung verabreicht wurde, zeigten. Zusätzlich bestimmte die Analyse, ob die allgemeinen Bewertungspunktzahlen in den Oxycodonpumpen-Ratten signifikant anders zwischen den Gruppen waren, denen Vehikel:Naloxon und Oxycodon:Naloxon verabreicht wurden.
Bewertete Entzugszeichen
Die bewerteten Zeichen der Fluchtversuche und „wet-dog"-Schüttelns wurden zusammengezählt und schließlich wurden statistische Analysen dieser Daten unter Verwendung von 2-Faktor ANOVA durchgeführt, gefolgt von einer post hoc-Analyse unter Verwendung des Truthahn-Tests, um zu bestimmen, ob die Oxycodonpumpen-Ratten, denen akut Vehikel:Naloxon und Oxycodon:Naloxon verabreicht wurde, signifikante bewertete Entzugszeichen im Vergleich zu den Vehikelpumpen-Ratten, denen die gleiche Behandlung verabreicht wurde, zeigten. Zusätzlich bestimmte die Analyse, ob die bewerteten Entzugszeichen in den Oxycodonpumpen-Ratten signifikant anders zwischen den Gruppen waren, denen Vehikel:Naloxon und Oxycodon:Naloxon verabreicht wurde.
Gewichtsverlust
Das Gewicht vor der Verabreichung des Medikamentes und 2,5 h nach Verabreichung des Medikamentes wurde bestimmt, um die Prozentzahl des Gewichtsverlustes zu berechnen, der durch die Medikamentenbehandlung zustande kam (d.h. [Basislinie – 2,5 h später)/Basislinie]·100 = %Gewichtsverlust). Die %Gewichtsverlustdaten wurden unter Verwendung 2-Faktor ANOVA analysiert, gefolgt von post hoc-Analyse unter Verwendung des Truthahn-Tests, um zu bestimmen, ob die Oxycodonpumpen-Ratten, denen akut Vehikel:Naloxon und Oxycodon:Naloxon verabreicht wurde, signifikante Abnahmen im Gewichtsverlust im Vergleich zu Vehikelpumpen-Ratten, denen dieselbe Behandlung verabreicht wurde, zeigten. Zusätzlich bestimmten die Analysen, ob die %Gewichtsverlustwerte der Oxycodonpumpen-Ratten signifikant anders zwischen den Gruppen waren, denen Vehikel:Naloxon und Oxycodon:Naloxon verabreicht wurde.
Überprüfte Zeichen
Das Auftreten von überprüften Zeichen während des Opioidentzuges wurde statistisch innerhalb jedes Zeitintervalls von 0–15, 15–30, 30–45 und 45–60 Minuten analysiert. Die Daten wurden innerlalb jedes Zeitintervalls analysiert unter Verwendung der Zufallstabellen Person-Chi-Square-Analyse (Sigma Stat Statistical Software, SPSS, Inc.), um den X2-Wert zu bestimmen. Die X2-Werte überschritten den kritischen Wert von 7 von 14,1 wurde als statistisch signifikante Intervalle für die überprüften Verhaltenszeichen angesehen.
Pharmakokinetik
Ein separates Set von Ratten mit einer Drosselvenenkanüle (8/Gruppe) wurde für die pharmakokinetische Analyse verwendet. Sprague Dawley-Ratten mit einer Drosselvenenkanüle (Taconic, Germantown, NY) wurden in zwei Gruppen randomisiert und für eine Woche, wie in Abschnitt 3.1 beschrieben, eingewöhnt. Ähnlich wie bei allen anderen Tiergruppen in der Hauptstudie, wurden die PK-Tiere mit 2ML 1 osmotischen Minipumpen, wie in Abschnitt 3.5 beschrieben, implantiert und Oxycodon bei einer Rate von 1,5 mg/kg/h für 7 Tage eingeleitet. Am Tag 7 erhielt eine Gruppe Vehikel i.v., um die Plasmakonzentration des durch 2ML 1 osmotische Minipumpe bereitgestellten Oxycodons zu bestimmen. Die zweite Gruppe erhielt intravenös verabreichtes Oxycodon:Naloxon in dem 2:1-Verhälnis.
Blutentnahme
Etwa 1 ml Blut wurde über die Drosselvenenkanüle von jeder Ratte vor der Dosierung, 5, 15, 30, 45, 50 und 75 Minuten nach der Dosierung gesammelt.
Zusammenfassung der Probenanalysenverfahren
Die Plasmaproben wurden erhalten und auf Oxycodon und Naloxon analysiert unter Verwendung zweier Flüssigchromatographie- in Reihe mit Massenspektroskopiemethoden (LC-MS/MS). Die erste Methode wurde zur Quantifizierung von Oxycodon anhand einer Konzentrationskurve, die von 0,500 bis 50,0 ng/ml reichte, unter Verwendung eines 0,100 ml Probenvolumens verwendet. Die zweite Methode wurde zur Quantifizierung von Naloxon anhand einer Konzentrationskurve, die von 0,050 bis 25,0 ng/ml reichte, unter Verwendung eines 0,100 ml Plasmavolumens verwendet.
Pharmakokinetische Analyse
Nichtkompartimentale pharmakokinetische Maße wurden unter Verwendung von WinNonlin Version 4.1 (Pharsight Corporation) aus den individuellen Plasmakonzentrationsdaten bestimmt, die nach Dosierung erhalten wurden. Dieses Programm analysiert die Daten unter Verwendung der Standardmethoden, die bei Gibaldi und Perrier beschrieben sind (Reference 7.2). Jeder Wert, der unter dem geringeren Limit der Quantitation (LLOQ) des Assays lag, wurde aus der pharmakokinetische Analyse ausgeschlossen. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) wurde anhand der linearen Trapezregel abgeschätzt. Mittelwertberechnungen, beschreibende Statistiken und statistische Analyse wurden unter Verwendung von Microsoft Exel 2003 durchgeführt; statistische Signifikanz wurde angenommen, wenn p ≤ 0,05 war.
4. Ergebnisse
4.1 Pharmakologie
Intravenöse Oxycodon-Antinocizeptionszeitverlaufstudie und Dosierungsantwort in naiven Tieren
Wie in 44 zu sehen ist, resultierte die intravenöse Verabreichung von 0,3 mg/kg freie Base von Oxycodon (0,35 mg/kg HCl-Salz) an männliche Sprague Dawley-Ratten in einer signifikanten Antinocizeption in dem 51°C Warm-Wasser-Schwanzrückzugstest im Vergleich zu Ratten, denen isotonische Salzlösungsvehikel i.v. verabreicht wurden. Wiederholte 2-Faktoren Messungen ANOVA zeigten eine signifikante Medikamentenbehandlung X wiederholte Messungswechselwirkung F(1,9) = 16,12, P < 0,001. Die post hoc-Analyse unter Verwendung des Truthahn-Tests ergab, dass Antinocizeption an dem ersten Untersuchungspunkt bei 2,5 min. anwesend war, und signifikant über der Basislinienlatenz für 40 Minuten lag. Die Antinocizeption war jedoch signifikant über der Vehikelgruppe an dem 50 Minuten-Zeitpunkt. Die Peakzeit der Antinocizeption wurde bei 10 Minuten bestimmt. Schließlich wurden keine offensichtlichen Zeichen bei den Ratten bemerkt, wie Betäubung, Wirkungen auf motorische Kontrolle, Atmung oder Giftigkeit.
Eine Dosierungsantwortkurve wurde erstellt, um den ED₈₀-Wert des intravenös verabreichten Oxycodons zu bestimmen. Wie in 45 zu sehen, wurde eine Oxycodon-Dosierungsantwortkurve konstruiert für Gruppen von Ratten zur intravenösen Verabreichung mit ansteigender Dosierung von Oxycodon und deren Untersuchung bei 10 Minuten. Wie in 45 zu sehen, resultierte Oxycodon, das i.v. verabreicht wurde, in einer dosierungsabhängigen Antinocizeption in dem 51 °C Schwanzrückzugsassay. Die Dosierungsantwortkurve wurde unter Verwendung einer Least-Square- Linearregressionsanalyse analysiert. Die Berechnung des ED₈₀-Wertes mit 95 % Konfidenzlimits wurde unter Verwendung der Methode ausgeführt, die in der PharmTools V 1.1.27-Software enthalten ist, die zur Eingabe der Daten verwendet wurde. Der ED₈₀-Wert der freien Base von Oxycodon war 0,41 mg/kg (95% CL 0,38 bis 46).
Dosierungsantwort in chirurgischen Tierimplantationsversuchen
Ratten wurde chirurgisch Alzet 2ML 1-Pumpen implantiert, die isotonische Salzlösung mit einer Geschwindigkeit von 10 μl/h für 7 Tage einleiteten. Diese Ratten wurden als Vehikelpump-implantierte Ratte bezeichnet, um als Kontrollratten zu dienen. Die Wirksamkeit von Oxycodon nahm leicht ab im Vergleich zu naiven Ratten im Laufe einer 7 Tage Alzet-Pumpenimplantation. Die leichte Abnahme in der Wirksamkeit wird typischerweise in den meisten Alzet-Pumpenimplantationsstudien aufgrund von Variablen wie z.B. die Auswirkung der Operation, die konstante Infusion und sogar die körperliche Präsenz der Pumpe auf die Schwanzrückzugsantwort beobachtet. Daher wurden statistische Vergleiche der Toleranz zwischen den Oxycodonpumpen-implantierten Ratten VS und den Vehikelpumpen-implantierten Ratten gemacht, da der Einfluss der chirurgischen implantierten Pumpe als Wirksamkeitsverwechslung ausgeklammert wurde.
Ein Implantationsversuch wurde durchgeführt, um die Oxycodon-Infustionsdosierung zu bestimmen, die eine 8- bis 10-fache Rechtsverschiebung in der Dosierungsantwortkurve von Oxycodon auslösen würde. Es hat sich gezeigt, dass 1,5 mg/kg/h die nächstliegende Infusionsdosierung darstellt, die sich der Linie annäherte, die abgeschätzt wurde, einen 10-fachen Wert der antinocizeptiven Toleranz auszulösen. Infusionsdosierungen von 1,75 und 2,0 mg/kg/h würden in viel höheren Toleranzwerten resultieren, während 1,25 in geringeren Werten der Toleranz resultieren würden.
Dosierungsantwort in toleranten Tieren
Die 1,5 mg/kg/h Oxycodon-Infusionsdosierung wurde ausgewählt, da erwartet wurde, dass ein 8- bis 10-fach höherer Wert der Toleranz in der folgenden 7-Tage-Infusionsperiode auftritt. Wie in Tabelle 36 unten zu sehen, resultierte eine 7-tägige Oxycodon-Infusion in Toleranz, angezeigt durch eine signifikante 8,5-fache Rechtsverschiebung in der Dosierungsantwortkurve für Oxycodon. Ratten wurden chirurgisch mit 2ML 1-Pumpen implantiert, die Salzlösung oder Oxycodon bei 1,5 mg/kg/h für 7 Tage einleiteten. Die Ratten wurden dann anhand des 51 °C Warm-Wasser-Schwanzrückzugstests nach intravenöser Verabreichung von Oxycodon zur Erstellung von Dosierungsantwortkurven untersucht. Für den Oxycodon ED₈₀ wurde 4,82 mg/kg gefunden. Daher wurde für die entsprechende Naloxondosierung 2,4 mg/kg ausgewählt, um das OXN 2:1-Verhältnis aufrecht zu erhalten.
Naloxon-hervorgerufener Entzug bei oxycodonabhängigen Ratten bei Verwendung des 2:1-Verhältnisses von Oxycodon:Naloxon
Es wurden Experimente durchgeführt, um die Zeichen der Opioidabstinenz (d.h. Entzugszeichen) nach der i.v.-Verabreichung von Oxycodon:Naloxon in einem 2:1-Verhältnis bei oxycodonabhängigen Ratten zu untersuchen. Die Intention dieses Modells war es, den potentiellen Missbrauch von Oxycodon:Naloxon bei der i.v.-Route nachzubilden und zu zeigen, dass körperlich abhängige Ratten signifikante Abstinenz zeigen würden. Sprague Dawley-Ratten wurden körperlich abhängig von Oxycodon durch chirurgisch implantierte 2ML 1 osmotische Pumpen gemacht, die Oxycodon bei 1,5 mg/kg/h für 7 Tage einleiteten. Am Testtag wurde den Ratten die antinocizeptive ED₈₀-Dosierung von Oxycodon (4,8 mg/kg) und 2,4 mg/kg-Naloxon im 2:1-Verhältnis verabreicht, und diese auf Zeichen des Entzugs für 60 Minuten bewertet. Einer anderen Gruppe von 8 Ratten wurde "Vehikel:Naloxon" verabreicht, welches 2,4 mg/kg Naloxon in einer isotonischen Salzlösung war. Diese Gruppe diente dazu, das vollständige Ausmaß der körperlichen Abhängigkeit im Fall von Oxycodon in der Anwesenheit von Naloxon-unterdrücktem Entzug zu zeigen.
Allgemeine Bewertungspunktzahlen
46 zeigt die mittlere allgemeine Einstufung für die interessierenden Hauptgruppen in dieser Studie. Mehrere Beobachtungen aus dieser Studie sind anmerkenswert. Erstens wurden keine Zeichen von Entzug in den Vehikelpumpen-Gruppen beobachtet, denen Oxycodon:Naloxon oder Vehikel:Naloxon verabreicht wurde, was zeigt, dass weder die Operation noch die Anwesenheit der Pumpe in einer stressvollen Freisetzung von endogenen Opioidpeptiden resultierte.
Zweitens resultierte die Verabreichung von Vehikel:Naloxon (2,4 mg/kg) an die Oxycodonpumpengruppe in einem stabilen Entzug, der lang anhielt. Der Entzug war intensiv in den ersten 15 Minuten und nahm dann schrittweise ab, verblieb aber signifikant erhöht während der 60-minütigen Beobachtung. Bei Ratten, denen 2:1 Oxycodon:Naloxon injiziert wurden, war der Entzug innerhalb der ersten 15 Minuten klar vorhanden, die allgemeine Bewertungspunktzahl war jedoch signifikant geringer als für die Vehikel:Naloxon-Gruppe. Dennoch stiegen nach 60 Minuten die allgemeinen Bewertungspunktzahlen in der 2:1 Oxycodon:Naloxon-Gruppe an, so dass der Entzug signifikant höher war als bei der Vehikel:Naloxon-Gruppe. Daher schien es, dass Oxycodon die späteren Stadien des Naloxon-hervorgerufenen Entzugs zu verstärkt, statt dass Oxycodon den Entzug unterdrückt
Bewertete Entzugszeichen
Die bewerteten Zeichen der Fluchtbestrebungen und des „wet-dog"-Schüttelns wurden zusammengezählt, und eine abschließende statistische Analyse wurde unter Verwendung dieser Daten durchgeführt, unter Verwendung von 2-Faktor ANOVA, gefolgt von einer post hoc-Analyse unter Verwendung des Truthahn-Tests. 47 zeigt die mittleren bewerteten Zeichen für die interessierende Hauptgruppe in dieser Studie. Die Verabreichung von Veh:Naloxon (2,4 mg/kg) an die Oxycodonpumpengruppe resultierte in einem starken Entzug, der kurzdauernd war, und der innerhalb der ersten 15 Minuten endete. Der Entzug war nicht länger signifikant anwesend während dem Rest des Experiments. Diese Wirkung ist typisch für die kurzdauernden Wirkungen von Naloxon auf bewerteten Zeichen bei Nagetieren. Ähnlich resultierte die Verabreichung von Oxycodon:Naloxon ebenfalls in einem Entzug innerhalb der ersten 15 Minuten. Der Entzug war auf einem niedrigen, aber nicht signifikanten Grad von 30 bis 45 Minuten anwesend, stieg dann aber auf statistisch signifikante Werte während der 45 bis 60 Minuten-Beobachtung an. Die bewerteten Zeichen zeigten, dass die Co-Verabreichung von Oxycodon mit Naloxon die späteren Entzugszustände verstärkt. Unter diesen Bedingungen kann Naloxon wirksamer als ein konkurrierender Antagonist an dem μ-Opioid-Rezeptor bei akut verabreichtem Oxycodon wirken (siehe 47).
Gewichtsverlust
Zusätzlich zeigten die Ratten, denen chronisch Oxycodon für 7 Tage eingeleitet wurde, einen signifikanten Gewichtsverlust über die 2,5-stündige Periode des Entzugs, wie in 48 zu sehen. Gewichtsverlust ist ein klassisches Entzugszeichen, das die Anwesenheit von körperlicher Abhängigkeit zeigt. Eine statistische Analyse zeigt, dass der Prozentgewichtsverlust sich nicht signifikant zwischen den Vehikel:Naloxon- und Oxycodon:Naloxon-Gruppen unterscheidet.
Überprüfte Zeichen des Entzugs
Das Auftreten der überprüften Zeichen während des Opioidentzugs wurde statistisch innerhalb jedes Zeitintervalls analysiert, wie in Tabellen 35 bis 37 zu sehen (unten). Mehrere Dinge waren bemerkenswert in dieser Studie, die im weiteren beschrieben werden sollen. Erstens löste Naloxon keinen Entzug in einer der Vehikelpumpen-Gruppen aus, was zeigt, dass weder die Operation noch die Anwesenheit der Pumpe eine stressvolle Freisetzung der endogenen Opioidpeptide verursacht. Zweitens, im Hinblick auf die Vehikel:Naloxon-Gruppe, durchliefen die Ratten starken Entzug mit zwei oder mehreren starken Zeichen der Abhängigkeit–starker Speicherfluss und Chromodacorrhea – die in vielen Ratten von Zeit zu Zeit vorhanden waren.
Zusätzlich waren die überprüften Zeichen des Entzugs nach 60 Minuten immer noch vorhanden. Diese Ergebnisse zeigen, dass weitaus geringere Dosierungen von Naloxon genauso stark wirksam im Auslösen des Entzugs über die intravenöse Route der Verabreichung sind. Drittens, im Hinblick auf die Oxycodon:Naloxon-Gruppe, stumpfte die Anwesenheit von Oxycodon die Ausbildung der überprüften Zeichen während der 50-minütigen Beobachtungsperiode nicht ab.
Tabelle 35: Vergleich der überprüften Zeichen des hervorgerufenen Entzugs zwischen naiven und Oxycodon-abhängigen Ratten in dem 0–15 Minuten-Intervall.

z.B., 6/8, Zahl der Ratten, die die Zeichen während eines 15 min Intervals zeigeten/Zahl der Ratten in der Gruppe.
* p < 0.05, Zufallstabellen Pearson's Chi Square Analyse (kritischer Wert für 7 df = 14.1)

Tabelle 36: Vergleich der überprüften Zeichen des hervorgerufenen Entzugs zwischen naiven und Oxycodon-abhängigen Ratten in dem 15–30 Minuten-Intervall

z.B., 6/8, Zahl der Ratten, die die Zeichen während eines 15 min Intervals zeigten/Zahl der Ratten in der Gruppe.
* p < 0.05, Zufallstabellen Pearson's Chi Square Analyse (kritischer Wert für 7 df = 14.1)

Tabelle 37: Vergleich der überprüften Zeichen des hervorgerufenen Entzugs zwischen naiven und Oxycodon-abhängigen Ratten in dem 30–45 Minuten-Intervall.

4.2 Pharmakokinetik
In-life-Erscheinungen
Die Tiere mit Drosselvenenkanüle durchliefen die chirurgischen Verfahren erfolgreich und wurden mit den 2ML 1 osmotischen Minipumpen implantiert. Ähnlich zu Tieren ohne Kanüle, die für die Entzugsbeobachtungen verwendet wurden, wurde ihnen Oxycodon bei einer Rate von 1,5 mg/kg/h für 7 Tage eingeleitet. Sie wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Am Testtag (Tag 7) erhielt die Gruppe 1 OXN 4,8/2,5 mg/kg intravenös, während die Tiere in der Gruppe 2 nur das Vehikel verabreicht bekamen, um die Plasmakonzentration von Oxycodon zu bestimmen, die durch die 2ML 1 osmotische Minipumpe über 7 Tage bereitgestellt wurde.
Pharmakokinetik der OXN in Oxycodon-abhängigen Tieren
Einer 7-tägigen Oxycodonpumpeninfusion folgend war der mittlere (n = 6) C_max-Wert für Oxycodon 429 ng/ml und der mittlere AUC-Wert im Fließgleichgewicht 23621 ng·min/ml. Nach intravenöser Verabreichung von OXN 4,8:2,4 mg/kg an abhängige Tiere war der mittlere (n = 7) C_max-Wert für Oxycodon 517 ng/ml und der mittlere AUCo-75-min-Wert 26443 ng·min/ml. Statistische Analyse zeigten (t-Tests: Zwei-Proben unter Annahme gleicher Varianz und „Paired Two Sam pie" für die Mittelwerte), dass die C_max- und AUC-Werte in Oxycodon-abhängigen Ratten sich nicht signifikant unterschieden nach intravenöser Verabreichungen von entweder Vehikel oder Oxycodon:Naloxon bei 4,8:2,4 mg/kg. Dies kann aufgrund der kurzen Probenperiode von 75 Minuten sein, die nicht ausreichend war, um PK-Unterschiede zwischen den beiden Gruppen aufzudecken, insbesondere wenn beide Gruppen relativ hohe Spiegel von Oxycodon am Ende der Infusion hatten.
Nach intravenöser Verabreichung von OXN an abhängige Tiere, waren die mittleren (n = 7) C_max-Werte, die mit Entzugsbeobachtungen assozuert waren, 517 ng/ml für Oxycodon und 124 ng/ml für Naloxon, was zu einem entsprechenden Oxycodon:Naloxon-Plasmaverhältnis von 4,2:1 führt. Die mittleren AUC_0-75min-Werte waren 26443 ng·min/ml für Oxycodon und 5889 ng·min/ml für Naloxon, was zu einem Oxycodon:Naloxon-Plasmaverhältnis von 4,5:1 führt. Konsistent mit den pharmakologischen Beobachtungen verblieben die individuellen 0xycodon:Naloxon-Plasmaverhältnisse bei den Tieren, denen OXN intravenös verabreicht wurde bei späteren Entzugsstadien gering, z.B. zeigte der 75 Minuten-Zeitpunkt ein Oxycodon:Naloxon-Plasmaverhältnis, das von 3:1 zu 7:1 reichte.
5. Schlussfolgerungen
Die intravenöse Verabreichung von OXN resultierte in einem signifikanten Naloxonentzug wie anhand sowohl bewerteter als auch überprüfter Zeichen des Entzugs während der 60-minütigen Beobachtungsperiode gemessen wurde. In der Tat schien das Oxycodon:Naloxon 2:1-Verhältnis die späteren Stadien des Entzugs im Vergleich zu Ratten, denen Naloxon allein verabreicht wurde, zu verstärken. Statt den Entzug zu unterdrücken, schien Oxycodon daher die späteren Stadien des Naloxon-hervorgerufenen Entzugs aufrecht zu erhalten. Ein geringes Oxycodon:Naloxon-Plasmaverhältnis schien mit dem Entzug während der 60-minütigen Beobachtungsperiode assoziiert zu sein. Dies ist konsistent mit pharmakologischen Beobachtungen, wo mittlere individuelle Oxycodon:Naloxon-Plasmaverhältnisse in Tieren, denen OXN verabreicht wurde, bei späteren Entzugszuständen gering blieben.
Experiment 6: Wirkung des Produktions-Upscale auf die Pharmakokinetik von Oxycodon und Naloxon
1. Zielsetzung:
Das Ziel dieser Studie war es, die Bioäquivalenz von sowohl Oxycodon als auch Naloxon (oder einem Surrogat) aus einer festen Kombinations-PR-Tablette OXN 10/5 (enthaltend 10 mg Oxycodon HCl) und 5 mg Naloxon HCl) zu ermitteln, die aus einem kleinen Ansatz mit OXN 10/5 hergestellt wurde, das aus einem großen Ansatz hergestellt wurde, durch Vergleich des OXN-Verhältnisses und des C_max-Verhältnis aus früheren Messungen.
Eine weitere Aufgabe war es, die Bioäquivalenz von sowohl Oxycodon als auch Naloxon (oder einem Surrogat) aus einer festen Kombinations-PR-Tablette OXN 40/20 (enthaltend 40 mg Oxycodon HCl und 20 mg Naloxon HCl) festzustellen, die aus einem kleinen Ansatz mit OXN 40/20 hergestellt wurde, aus einem großen Ansatz hergestellt wurde, durch Vergleich des AUC-Verhältnisses und
2. Testpopulation
Die Gesamtzahl der Probanden, die sich einschrieben, war 40. Die Kriterien für den Einschluss waren gesunde Männer und Frauen, Alter von 18–50 Jahren, mit keiner klinisch signifikanten medizinischen Vergangenheit, und deren Hausärzte (wenn durchführbar) bestätigten, dass sie geeignet für die Teilnahme an klinischen Studien sind.
3. Studiendesign, Testbehandlung, Dosierung und Art der Verabreichung
Verabreichte Zubereitungen
Es wurden die gleichen Zubereitungen wie in Beispiel 2 verabreicht.
Studiendesign
Die Studie war eine offen gekennzeichnete, Einzeldosierungs-, randomisierte, 4-Behandlungs-, 4-Perioden-Überkreuz.
Testbehandlung und Art der Verabreichung
Oxycodon/Naloxon-PR-Tabletten 10/5 (OXN 10/5), eine PR-Kombinationstablette enthaltend 10 mg Oxycodon HCl und 5 mg Naloxon HCl und Oxycodon/Naloxon PR-Tabletten 40/20 (OXN 40/20), eine PR-Kombinationstablette enthaltend 40 mg Oxycodon HCl und 20 mg Naloxon HCl wurden verwendet. Beide Testbehandlungen waren extrudierte Formulierungen und wurden in großen Ansätzen hergestellt.

Behandlung A: 4 Tabletten OX71 10/5 (großer Ansatz) oral nach einem 10-stündigen Übernachtfaster eingenommen
Behandlung B: 1 Tablette OXN 40/20 (großer Ansatz) oral nach 10-stündigem Übernachfasten eingenommen

Die Referenzbehandlung war Oxycodon/Naloxon PR-Tabletten 10/5 (OXN 10/5), eine PR-Kombinationstablette enthaltend 10 mg Oxycodon HCl und 5 mg Naloxon HCl und Oxycodon/Naloxon PR-Tabletten 40/20 (OXN 40/20), eine PR-Kombinationstablette enthaltend 40 mg Oxycodon HCl und 20 mg Naloxon HCl. Die Referenzbehandlungen waren in einer extrudierten Formulierung und wurden als kleine Ansätze hergestellt.

Behandlung C: 4 Tabletten OX71 10/5 (kleiner Ansatz) oral nach 10-stündigem Übernachtfaster eingenommen
Behandlung D: 1 Tablette OXN 40/20 (kleiner Ansatz) oral nach 10-stündigem Übernachfasten eingenommen

Dauer der Behandlung und Studiendauer
Screening-Periode ≤ 21 Tage, pharmakokinetische Probenentnahme wurde für 96 Stunden für jede der 4 Behandlungsperioden durchgeführt, mit einer 7-tägigen Auswaschung zwischen den Dosierungen jeder Behandlungsperiode und einer Nachstudienbewertung 7 bis 10 Tage nach der Dosierung der letzten Behandlungsperiode für insgesamt 49 bis 52 Tage.
Medikamentenkonzentrationsmessungen
Vor Dosierung an Tag 1 der entsprechenden Studienperiode und 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 28; 32; 36; 48; 72 und 96 Stunden nach Dosierung (22 Blutproben pro Dosierungsperiode).
Wenn die Probanden innerhalb von 12 Stunden nach der Dosierung erbrochen hatten, wurden keine weiteren pharmakokinetischen Blutproben für den Rest der Studienperiode genommen.
Bioanalytische Methoden
Die Plasmaproben wurden auf Oxycodon, Noroxycodon, Oxymorphon und Noroxymorphon und auf Naloxon, 6-β-Naloxol, Naloxon-3-g1ucoronid und 6-β-Naloxol-g1ucoronid analysiert durch validierte bioanalytische Assays.
Pharmakokinetische Analysen:
Die pharmakokinetischen Parameter für alle Analysen wurden beschreibend nach Behandlung zusammengefasst. Keine weiteren pharmakokinetischen Analysen wurden durchgeführt, da die Daten nur für eine Behandlungsperiode gesammelt wurden.
4. Ergebnisse
Plasmakonzentrationszeitdaten wurden nur für eine Behandlungsperiode gesammelt, daher war es nicht möglich, irgendwelche Überkreuzvergleiche zwischen den Behandlungen zu machen. Daher wurde keine formale statistische Bewertung gemacht, die jede der Behandlungen vergleicht, sondern wurde begrenzt auf beschreibende Statistiken der erhaltenen pharmakokinetischen Parameter.
Die mittleren Parameter, die in Tabelle 38 unten zusammengefasst sind, zeigen, dass es keine offensichtlichen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen der gleichen Stärke gibt und unterstützen, dass es keine relevanten Unterschiede zwischen kleinen Laboransätzen und großen Produktionsansätzen gibt.
Tabelle 38: Pharmakokinetische Parameter
Die obenstehenden Experimente zeigen klar, dass ein 2:1-Verhältnis von Oxycodon:Naloxon insbesondere geeignet ist, um schmerzstillende Wirksamkeit, gute Verträglichkeit, verbesserte Darmfunktionen, reduzierte Nebenwirkungen, keine Zunahme der ungünstigen Erscheinungen, keine Ernährungswirkungen und Wirkungen mit Entzugssymptomen in Opioid-abhängigen Probanden bereitzustellen.
In Hinblick auf das Obige beziehen sich einige der Ausführungsformen der Erfindung auf:

1. Eine Dosierungsform umfassend Oxycodon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches ein t_max für Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon von etwa 1 bis etwa 17 Stunden, von etwa 2 bis etwa 15 Stunden, von etwa 3 bis etwa 8 Stunden oder von etwa 4 bis etwa 5 Stunden nach Verabreichung an menschliche Patienten bereitstellt.
2. Die Dosierungsform gemäß 1., die eine Verbesserung der Darmfunktion während der Schmerztherapie bereitstellt, insbesondere eine Verbesserung der mittleren Darmfunktionspunktzahl von zumindest etwa 5, zumindest etwa 8, zumindest etwa 10 oder zumindest etwa 15 nach Verabreichung an menschliche Patienten, wobei die mittlere Darmfunktionspunktzahl mit einer numerisch analogen Skala, die von 0 bis 100 reicht, gemessen wird.
3. Die Dosierungsform gemäß 1. oder 2., die eine schmerzstillende Wirkung für zumindest etwa 12 Stunden oder zumindest etwa 24 Stunden nach Verabreichung an menschliche Patienten bereitstellt.
4. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 3., die einen AUCt-Wert für Oxycodon von etwa 100 ng·h/ml bis etwa 600 ng·h/ml, etwa 400 ng·h/ml bis etwa 550 ng·h/ml oder etwa 450 bis etwa 510 ng·h/ml bereitstellt.
5. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 4., die ein C_max für Oxycodon von etwa 5 ng/ml bis etwa 50 ng/ml, etwa 30 ng/ml bis etwa 40 ng/ml oder etwa 35 ng/ml bereitstellt.
6. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 5., wobei Oxycodon und/oder Naloxon aus der Zubereitung in einer verzögerten, Invarianten und/oder unabhängigen Weise freigesetzt werden.
7. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 6., wobei Oxycodon und/oder Naloxon in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorhanden sind.
8. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 7., wobei Oxycodon und/oder Naloxon in Form von Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Tartrat, Nitrat, Citrat, Bitartrat, Phosphat, Malat, Maleat, Hydrobromid, Hydroiodid, Fumarat oder Succinat vorliegen.
9. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 8., wobei Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in einer Einheitsdosierungsmenge im Überschuss der Einheitsdosierungsmenge von Naloxon vorhanden ist.
10. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 9., wobei Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge von etwa 1 bis etwa 50 mg, von etwa 5 bis etwa 20 mg oder von etwa 10 mg vorhanden ist.
11. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 10., wobei Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge von etwa 10 bis etwa 150 mg, von etwa 20 bis etwa 80 mg oder von etwa 40 mg vorhanden ist.
12. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 11., wobei Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Gewichtsverhältnisbereichen von 25:1, 20:1, 15:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 oder 1:1 vorliegen.
13. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 12., wobei die Zubereitung eine nicht-schwellbare und nicht-erosive Diffusionsmatrix umfasst.
14. Die Dosierungsform gemäß 13., wobei die Diffusionsmatrix zumindest eine Ethylzellulosekomponente und zumindest einen Fettalkohol umfasst.
15. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 14., wobei die Zubereitung Füllmittel, Gleitmittel, Fließmittel und/oder Weichmacher umfasst.
16. Die Dosierungsform gemäß 15., wobei das Gleitmittel ausgewählt ist aus Magnesiumstearat, Kalziumstearat und/oder Kalziumlaureat und/oder Fettsäuren und vorzugsweise Stearinsäure ist.
17. Die Dosierungsform gemäß einem von 15. oder 16., wobei das Fließmittel ausgewählt ist aus hochdispersem Kiesegel, vorzugsweise Aerosil^®, Talkum, Maisstärke, Magnesiumoxid und Magnesiumstearat und/oder Kalziumstearat.
18. Die Dosierungsform gemäß einem von 14. bis 17., wobei der Fettalkohol ausgewählt ist aus Lauryl-, Myrestyl-, Stearyl-, Cetostearyl-, Ceryl- und/oder Cetylalkohol und vorzugsweise Stearylalkohol ist.
19. Die Dosierungsform gemäß einem von 14. bis 18., wobei die Ethylzellulosekomponente eine Polymermischung ist, die Ethylzellulose enthält.
20. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 19., wobei die Dosierungsform zur oralen, nasalen, rektalen Anwendung und/oder zur Anwendung durch Inhalation formuliert ist.
21. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 20., wobei die Dosierungsform eine Tablette, Pille, Kapsel, Granulat und/oder Puder ist.
22. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 21., wobei die Dosierungsform oder Vorläufer davon durch Extrusion hergestellt werden.
23. Die Dosierungsform gemäß einem von 1. bis 22., die für die stabile Lagerung über eine Dauer von zumindest 2 Jahren unter Standardbedingungen (60 % relative Luftfeuchtigkeit, 25°C) gemäß den Zulassungsrichtlinien geeignet ist.
24. Verwendung einer der Dosierungsformen gemäß 1. bis 23. für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Schmerzbehandlung.
25. Verwendung einer der Dosierungsformen gemäß 1. bis 23. für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung von Schmerz und Verstopfung während der Schmerztherapie.

Nachdem nun die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung im Detail beschrieben sind, versteht sich, dass die in den obigen Paragraphen definierte Erfindung nicht auf bestimmten Details, die in der obigen Beschreibung dargelegt sind, begrenzt ist, da viele offensichtliche Varianten davon möglich sind, ohne von dem Geist oder Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
Alle Dokumente, die hier zitiert oder auf die hier verwiesen wurde ("hier zitierte Dokumente") einschließlich aller Herstelleranweisungen, Beschreibungen, Produktspezifikationen und Produktdatenblätter für alle hier erwähnten Produkte oder in allen hier mit einbezogenen Dokumenten, werden per Zitat mit einbezogen und können in der Anwendung der Erfindung eingesetzt werden. Zitierung oder Identifikation eines Dokumentes in dieser Anmeldung ist kein Zugeständnis, dass ein solches Dokument als Stand der Technik der vorliegenden Erfindung erhältlich ist. Die detaillierte Beschreibung, die durch Beispiele gegeben wurde, ist nicht dafür gedacht die Erfindung allein auf die speziellen beschriebenen Ausführungsformen zu begrenzen.

Claims

Eine Dosierungsform umfassend Oxycodon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, die ein t_max für Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon von etwa 1 bis etwa 17 Stunden, von etwa 2 bis etwa 15 Stunden, von etwa 3 bis etwa 8 Stunden oder von etwa 4 bis etwa 15 Stunden nach einer einzelnen Dosierungsverabreichung an gesunde menschliche Probanden bereitstellt.
Die Dosierungsform gemäß Anspruch 1, die eine Verbesserung der Darmfunktion während der Schmerztherapie bereitstellt, insbesondere eine Verbesserung der mittleren Darmfunktionspunktzahl von zumindest etwa 5, von zumindest etwa 8, von zumindest etwa 10 oder von zumindest etwa 15 während der Verabreichung im Fließgleichgewicht an menschliche Patienten, wobei die mittlere Darmfunktionspunktzahl mit einer numerisch analogen Skala, die von 0 bis 100 reicht, gemessen wird.
Die Dosierungsform gemäß Anspruch 1 oder 2, die eine schmerzstillende Wirkung für zumindest etwa 12 Stunden oder zumindest etwa 24 Stunden nach der Verabreichung im Fließgleichgewicht an menschliche Patienten oder gesunde menschliche Probanden bereitstellt.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, die einen AUCt-Wert für Oxycodon von etwa 100 ng·h/ml bis etwa 600 ng·h/ml, etwa 400 ng·h/ml bis etwa 550 ng·h/ml oder etwa 450 bis etwa 510 ng·h/ml nach Verabreichung einer Einzeldosierung an gesunde menschliche Probanden bereitstellt.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, die ein C_max für Oxycodon von etwa 5 ng/ml bis etwa 50 ng/ml, etwa 30 ng/ml bis etwa 40 ng/ml oder etwa 35 ng/ml nach Verabreichung einer Einzeldosierung an gesunde menschliche Probanden bereitstellt.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, die in Hinblick auf die Wirksamkeit als gut oder sehr gut von mehr als 50 % der Patienten und vorzugsweise von mehr als 70 % der Patienten eingestuft wird.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, die in Hinblick auf die Verträglichkeit als gut oder sehr gut von mehr als 60 % der Patienten und vorzugsweise von mehr als 70 oder sogar 80 % der Patienten eingestuft wird.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, die eine Reduktion der Tage mit Abführmitteleinnahme von zumindest 10 %, vorzugsweise von zumindest 20 %, mehr bevorzugt von zumindest 25 % und noch mehr bevorzugt von zumindest 30 % bereitstellt.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, die ein verbessertes Nebenwirkungsprofil bereitstellt.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, die keine Ernährungswirkung zeigt.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, die Entzugssymptome in opioidabhängigen menschlichen Probanden auslöst.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei Oxycodon und/oder Naloxon in Form eines Hydrochlorids vorliegen.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich von 2:1 vorliegen.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge von etwa 10 bis etwa 40 mg und vorzugsweise von etwa 20 mg vorliegen, und wobei Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge von etwa 10 bis 160 mg und vorzugsweise von etwa 80 oder etwa 40 mg vorliegt.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei Oxycodon und/oder Naloxon aus der Zubereitung in einer verzögerten, Invarianten und/oder unabhängigen Weise freigesetzt werden.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Zubereitung eine nicht-schwellbare und nicht-erosive Diffusionsmatrix umfasst.
Die Dosierungsform gemäß Anspruch 16, wobei die Diffusionsmatrix zumindest eine Ethylzellulosekomponente und zumindest einen Fettalkohol umfasst.
Die Dosierungsform gemäß Anspruch 17, wobei der Fettalkohol ausgewählt ist aus Lauryl-, Myrestyl-, Stearyl-, Cetostearyl-, Ceryl- und/oder Cetylalkohol und vorzugsweise Stearylalkohol ist.
Die Dosierungsform gemäß der Ansprüche 17 oder 18, wobei die Ethylzellulosekomponente eine Polymermischung ist, die Ethylzellulose enthält.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Dosierungsform zur oralen, nasalen, rektalen Anwendung und/oder zur Anwendung durch Inhalation formuliert ist.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Dosierungsform oder ein Vorläufer davon durch Extrusion hergestellt wird.
Die Dosierungsform gemäß einem der vorherigen Ansprüche, die geeignet für stabile Lagerung über eine Periode von zumindest 2 Jahren unter Standardbedingungen (60 % relative Luftfeuchtigkeit, 25°C) gemäß der Zulassungsrichtlinien bei der FDA und EMEA ist.
Verwendung einer der Dosierungsformen gemäß Ansprüchen 1 bis 22 für die Zubereitung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Schmerzbehandlung.
Verwendung gemäß Anspruch 23 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung von Schmerz und Verstopfung während der Schmerztherapie.
Verwendung gemäß Ansprüchen 23 oder 24 für die Zubereitung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung von Schmerz, bei gleichzeitiger Vermeidung oder Reduzierung des Missbrauchs.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, wobei die Dosierungsform geeignet für eine einmal tägliche oder zweimal tägliche Verabreichung im Fließgleichgewicht oder Einzeldosierung an menschliche Patienten ist.