MX2007010494A - Forma de dosis que contiene oxicodona y naloxona. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a formas de dosis comprendiendo oxicodona y naloxona, caracterizado por parametros in vivo especificos tales como tmax, Cmax, valor AUCt, resultado de funcion intestinal promedio yo duracion de eficacia analgesica.

Description

FORMA DE DOSIS QUE CONTIENE OXICODONA Y NALOXONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una forma de dosis que comprende oxicodona y naloxona caracterizada por parámetros específicos in vivo tales como valor tmax, Cmax, AUCt, registro promedio de función intestinal y/o duración de eficacia analgésica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento de dolor severo como resultado de enfermedades tales como cáncer, reumatismo y artritis es fundamental para el tratamiento de tales enfermedades. El rango de dolor que sienten pacientes con tumores comprende dolor del periósteo y del hueso mismo, como también dolor viseral y dolor en los tejidos blandos. Todos estos tipos de dolor hacen que la vida diaria del paciente sea intolerable y a menudo llevan a estados depresivos. Una terapia para el dolor exitosa resultante en una mejoría duradera en la calidad de vida de los pacientes es en consecuencia igualmente importante para el éxito de una terapia comprensiva, como lo es también el tratamiento de las causales de la enfermedad. Teniendo en cuenta la importancia de una terapia para el dolor exitosa, el World Health Organization (WHO) ha desarrollado un modelo de 4-pasos para el tratamiento de pacientes con dolores producto de un tumor. Este modelo ha resultado efectivo en la práctica diaria y puede extenderse a pacientes que sufren de dolor crónico o formas de dolor como resultado de enfermedades que no sean cáncer. Dependiendo de la intensidad, tipo y ubicación del dolor, se distinguen cuatro pasos durante esta terapia, indicándose cada paso siguiente si el efecto del agente de alivio de dolor utilizado hasta ese minuto ya no es suficiente (Ebell, H. J.; Bayer A. (Ed.): Die Schmerzbehylung von Tumorpatienten, Thieme 1994 (Supportive Maßnahmen ¡n der Onkologie, By 3) y Zech, D.; Grond, S.; Lynch, J.; Hertel, D.; Lehmann, K.: Validation of World Health Organisation Guidelines for Cáncer Pain Relief: a 10-year prospective study, Pain (1995), 63, 65-76).

De acuerdo a este modelo de 4-pasos del WHO, analgésicos opioides toman un rol fundamental en el tratamiento del dolor. El grupo de analgésicos opioides comprende, además de morfina (que representa el prototipo de estos agentes farmacéuticamente activos), también oxicodona, hidromorfona, nicomorfina, dihidrocodeina, diamorfina, papaveretum, codeina, etilmorfina, fenilpiperidino y derivados de los mismos; metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol e hidrocodona. La Clasificación ATCC (Anatomical Therapeutic Chemical Classification) del WHO indica si el agente farmacéuticamente activo es un analgésico opioide o no. El efecto pronunciado de alivio al dolor de analgésicos opioides es producto de la imitación del efecto de sustancias endógenas tipo-morfina ("opioides endógenos"), cuya función fisiológica es controlar la recepción y procesar el estímulo de dolor.

Los opioides reprimen la propagación de estímulo al dolor. Además de la inhibición inmediata del signo transductor neuronal excítatorio en la medula espinal causada por opioides, una activación de estos tractos nerviosos proyectados desde el vastago del cerebro a la médula espinal también juega un rol. Esta activación resulta en una inhibición de la propagación de dolor en la médula espinal. Más aún, los opioides limitan la recepción de dolor del tálamo y, afectando el sistema limbico, influencian la evaluación de dolor.

Los receptores opioides se encuentran en diferentes sitios del cuerpo. Receptores del intestino y cerebro son de particular importancia para la terapia del dolor por opioides, especialmente debido a que su uso resulta en diferentes efectos secundarios.

Se considera a los analgésicos opioides como fuertes agonistas si se vinculan con una alta afinidad a receptores opioides e inducen a una fuerte inhibición de recepción al dolor. Sustancias que también se vinculan con una alta afinidad a receptores opioides, pero que no causan una reducción en la recepción de dolor y que en consecuencia contrarrestan el agonista opioide, son designados como antagonistas. Dependiendo del comportamiento vinculante y la actividad inducida, los opioides pueden clasificarse como agonistas puros, agonistas/antagonistas combinados y antagonistas puros Antagonistas puros comprenden, por ejemplo, naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxonaazineno, metilnaltrexon, ketilciclazocm, norbinaltorfirnin, naltpndol, 6-ß-naloxol y 6-ß-naltrexol (Forth W , Henschler, D , Rummel W , Starke, K Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7 Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg Berlín Oxford) Debido a su buena eficacia analgésica, compuestos tales como oxicodona, tilidina, buprenorfina y pentazocina, han sido utilizados en la forma de medicamentos para la terapia del dolor Se ha comprobado que medicamentos tales como Oxygesic® con oxicodona como el compuesto analgésico activo y Valoron® con ti dina como el compuesto analgésico activo son valiosos en la terapia contra el dolor Sin embargo, el uso de analgésicos opioides para el tratamiento contra el dolor puede verse acompañado por efectos secundarios indeseados Por ejemplo, el uso prolongado de analgésicos opioides puede producir dependencia sicológica y física Especialmente, la dependencia física de pacientes sufriendo de dolor en analgésicos opioides puede conducir al desarrollo de tolerancia, lo que significa que al consumirse en forma prolongada, se deben tomar dosis cada vez más altas del agente aliviador del dolor a fin de experimentar alivio al dolor El efecto eufórico de analgésicos opioides puede conducir a abuso de calmantes Abuso de droga y dependencia sicológica son conocidos, especialmente entre los adolescentes Sin embargo, los analgésicos opioides son utilizados legítimamente para propósitos médicos y la medicina no puede funcionar sin ellos Aparte de las desventajas mencionadas, el uso de analgésicos opioides potentes, frecuentemente produce efectos secundarios no deseados, tales como estreñimiento depresión respiratoria, nauseas y sedación Con menor frecuencia, se observa el impulso o inhabilidad de orinar Se han realizado diferentes intentos para contrarrestar el proceso de habituación y los otros efectos que suceden durante la terapia contra el dolor. Esto puede realizarse, por ejemplo, mediante métodos de tratamiento tradicionales. En el caso de drogadicción, este puede ser un tratamiento de abstinencia de droga, y en el caso de estreñimiento, mediante la administración de laxantes.

Otros intentos apuntan a minimizar el potencial de adicción y habituación de analgésicos opioides, como también sus efectos secundarios mediante la administración de antagonistas, los que contrarrestan el analgésico opioide. Tales antagonistas pueden ser naltrexona o naloxona.

Han habido numerosas propuestas y sugerencias en cuanto a cómo la aplicación de los compuestos activos antes mencionados pueden utilizarse para evitar la habituación indeseada y dependencia, e incluso adicción.

US 3,773,955 y US 3,966,940 sugieren formular analgésicos en combinación con naloxona, supuestamente para prevenir efectos promotores de dependencia tales como euforia y similares al administrarse parenteralmente. La evitación de efectos secundarios tales como estreñimiento no se mencionó.

A fin de limitar el abuso parenteral de aplicaciones orales, US 4,457,933 sugiere utilizar una combinación de morfina con naloxona dentro de rangos definidos. La evitación de efectos secundarios tales como estreñimiento tampoco fueron mencionados en esta patente.

La Patente de los Estados Unidos de América No. 4,582,835 describe, nuevamente para evitar abuso, una preparación comprendiendo una combinación de buprenorfina y naloxona para administrarse ya sea parenteral o sublingualmente.

EP O 352 361 A1 se refiere al tratamiento de estreñimiento durante terapia contra el dolor mediante la aplicación oral de un analgésico opíoide y un antagonista. La evitación analgésico opioide no es un tema en esta solicitud.

DE 43 25 465 A1 también se refiere al tratamiento de estreñimiento durante la terapia contra el dolor utilizando una preparación comprendiendo un analgésico opioide y un antagonista. De acuerdo a esta descripción, el antagonista, el cual puede ser naloxona, puede encontrarse presente en cantidades más altas que el analgésico opioide, preferentemente morfina. La evitación de abuso del analgésico opioide no es un tema en DE 43 25 465 A1.

A fin de evitar el abuso de medicamentos contra el dolor, se han introducido preparaciones en el mercado que pueden ingerirse oralmente y que comprenden un analgésico opioide y el antagonista opioide, naloxona. El medicamento Talwin® de Windrop/Sterling comprende pentazocina y naloxona. El medicamento Valoron® de Gódeke comprende una combinación de tilidina-naloxona.

Además de efectos secundarios potentes, la reducción al potencial adictivo y la evitación de efectos secundarios, medicamentos adecuados para una terapia exitosa contra el dolor debieran contener características adicionales.

Generalmente, los medicamentos deben formularse de tal manera que los compuestos activos sean estables durante el mayor tiempo posible bajo condiciones estándares de almacenamiento. Los medicamentos también deben formularse de manera que los perfiles de liberación deseados de los compuestos activos no sean alterados bajo almacenamiento a largo plazo.

Medicamentos adecuados para terapia contra el dolor debieran contener ya sea los compuestos activos en tales cantidades, o formularse de manera que deban ser tomados por los pacientes solamente durante intervalos largos. Mientras más fácil sea el esquema de aplicación de un calmante, más claro será para el paciente el porqué y con qué frecuencia debe tomarse qué tableta, y se ceñirá a las instrucciones del médico de forma más exacta (La necesidad de tomar el calmante de forma infrecuente resultará en una mayor voluntad del paciente de tomar el calmante) El medicamento Oxygesic® es una preparación a partir del cual el analgésico opioide oxicodona es liberado de manera sostenida Oxygesic® no contiene antagonistas opioides De acuerdo a EP 0 352 361 A1 , ni el analgésico opioide ni el antagonista son formulados para ser liberados de manera sostenida Por consiguiente, el período de tiempo en que tales preparaciones son efectivas es limitado y las preparaciones deben tomarse vanas veces al día El cumplimiento deseado por parte del paciente no es logrado EP 0 352 361 A1 tampoco describe las ventajas de formulaciones de preparaciones caracterizadas por una liberación estable en el tiempo e independiente de los compuestos activos La estabilidad de almacenamiento de tales preparaciones no se menciona en esta descripción DE 43 25 465 A1 describe formulaciones mediante las cuales se puede prevenir el estreñimiento durante la terapia contra el dolor mediante la liberación sostenida del agonista opioide, mientras que el antagonistas, presente en exceso, no es liberado de forma sostenida. Debido al significativo efecto de naloxona en la primera etapa, cantidades relativamente grandes de este compuesto deben utilizarse Sin embargo, DE 43 25 465 A1 no describe preparaciones, caracterizadas por liberaciones estables en el tiempo e independientes de compuestos activos. La estabilidad de almacenamiento de tales preparaciones tampoco se describe Bajo la marca Valoron®, se comercializa un calmante comprendiendo una combinación de tilidina naloxona De acuerdo a la literatura del producto, se utiliza una formulación a partir de la que se liberan ambos compuestos activos de manera sostenida La matriz utilizada comprende una cantidad significativa de material que se hincha con el agua, eso es HPMC Sin embargo, esta formulación, dada su razón idéntica de masa pero cantidades absolutas diferentes de tilidma y naloxona, muestran perfiles diferentes de liberación. Las razones de liberación del agonista y antagonistas no son independientes una de otra. En consecuencia, es necesario que el médico realice experimentos extensivos de titulación para cada paciente en particular si se desea aumentar la dosis, aun cuando la razón de masa de tilidina.naloxona no sea alterada, ya que no se puede asumir que los perfiles de liberación de ambos componentes seguirán constantes. El rango de cantidades terapéuticamente adecuadas del analgésico es en consecuencia limitado.

WO 03/084520 describe una preparación farmacéutica estable en almacenamiento que comprende oxicodona y naloxona para uso en terapia para el dolor, con los compuestos activos liberados de la preparación de manera sostenida, no variable e independiente.

Existe la necesidad de formas de dosis de oxicodona naloxona caracterizadas por parámetros in vivo que proporcionan un efecto analgésico rápido y duradero al mismo tiempo previniendo y/o tratando efectos secundarios durante la terapia contra el dolor y también previniendo o reduciendo el abuso de droga.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es en consecuencia un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona que proporcione un efecto analgésico rápido, siendo al mismo tiempo adecuado para una terapia crónica de mantenimiento.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona adecuada para la prevención y/o tratamiento de efectos secundarios durante la terapia para el dolor tal como síndromes de disfunción intestinal opioide tal como estreñimiento sin reducir de forma sustancial el efecto analgésico de oxicodona.

Además, en un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona adecuada para prevenir efectos de habituación y/o adicción durante la terapia contra el dolor sin reducir de forma sustancial el efecto analgésico de oxicodona.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona adecuada para prevenir el abuso de la preparación por, por ejemplo, drogadictos.

Particularmente, es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis para la terapia para el dolor que, además de una alta actividad analgésica, se caracterice por un potencial de abuso reducido y efectos secundarios reducidos, siendo dicha forma de dosis también caracterizada por una frecuencia reducida de administración asegurando así un mayor cumplimiento por parte del paciente, como también facilitar la adaptación individual de la dosis para cada paciente.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación de oxicodona naloxona de liberación sostenida que también pueda utilizarse para titular un paciente recibiendo terapia de oxicodona y, al mismo tiempo, adecuada en terapia crónica de mantención luego de titular al paciente.

Además, es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona que no produzca síntomas de abstinencia opioides clínicamente significativos en pacientes o individuos humanos saludables.

Además, es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona que produzca síntomas de abstinencia en individuos opioíde adictos y abusadores de opioides, si, por ejemplo, se administra en forma intravenosa o por la vía nasal.

Además, es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona que reduzca la ingesta de laxantes.

Además, es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona aceptable en términos de ocurrencias de efectos secundarios tales como diarrea.

Además, es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona que en un estado constante proporcione una reducción en la severidad de eventos adversos típicamente opioides pero que no aumente sustancíaimente la severidad de eventos adversos típicos de naloxona.

Además, es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona que presente eficacia y tolerancia.

Además, es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona que no presente un efecto comestible clínicamente relevante luego de comer una cena altamente grasa respecto a parámetros farmacocinéticos tales como AUC, tmax y cmax Además, en un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis de oxicodona naloxona que pueda utilizarse en pacientes o individuos en cantidades que de otra manera no se indicarían si es que se administrara oxicodona sin naloxona.

Un objeto en particular de la presente invención es proporcionar una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida comprendiendo oxicodona y naloxona en una razón particularmente adecuada para asegurar la eficacia analgésica y tolerancia, reducción y/o prevención de efectos secundarios como también al mismo tiempo para reducir y/o prevenir abuso o efectos de habituación y/o efectos promotores de la adicción.

La característica de combinación de las reivindicaciones independientes sirve para lograr estos y otros objetos adicionales los que pueden deducirse a partir de la siguiente descripción de la invención. Modalidades preferidas de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.

En un aspecto de la presente invención, se proporciona una forma de dosis que comprende oxicodona y naloxona y proporciona un promedio tmax para oxicodona de alrededor de 1 a 17 horas, a alrededor de 2 a 15 horas, a alrededor de 3 a 8 horas o a alrededor de 4 a 5 horas luego de administrarse en estado constante o de una dosis única a pacientes humanos o individuos humanos saludables. En una modalidad preferida la forma de dosis proporciona un promedio tmax de 3 horas, 3,5 horas o 4,0 horas para oxicodona luego de una única dosis o administración en estado constante a individuos humanos saludables o pacientes humanos. En una modalidad preferida dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. De preferencia, administrar dichas preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. La forma de dosis preferentemente libera el agente activo de forma sostenida, no variable e independíente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto de sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma de dosis que comprende oxicodona y naloxona y proporciona una mejoría de la función intestinal durante la terapia para el dolor, particularmente en comparación a la administración de oxicodona sola. En una modalidad preferida, dicha forma de dosis comprende una razón de peso de oxicodona y naloxona de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e ¡ndependiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma de dosis que comprende oxicodona y naloxona y proporciona un efecto analgésico durante al menos 12 horas, o al menos durante alrededor de 24 horas luego de administrarse en estado constante o en una dosis única a pacientes humanos o individuos humanos saludables. En una modalidad preferida, dicha forma de dosis comprende oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etíl celulosa y al menos un alcohol graso.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma de dosis que comprende oxicodona y naloxona y proporciona un valor promedio AUCt de oxicodona de alrededor de 100 ng h/mL a alrededor de 600 ng-h/mL, o desde alrededor de 300 ng h/mL a alrededor de 580 ng-h/mL o desde alrededor de 400 ng-h/mL hasta alrededor de 550 ng-h/mL, o desde alrededor de 450 ng-h/mL a alrededor de 510 ng-h/mL luego de administrarse en estado constante o en una dosis única a pacientes humanos o individuos humanos saludables. En una modalidad, dichos valores se obtienen sí concentraciones de dosis de 10 mg, 20mg o hasta 40 mg de oxicodona son administradas ya sea como dosis única o durante estado constante. En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden una razón de peso de oxicodona y naloxona de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma de dosis que comprende oxicodona y naloxona y que proporciona un promedio Cmax para oxicodona de alrededor de 5 ng/mL a alrededor de 50 ng/mL, o desde alrededor de 20 ng/mL a alrededor de 40 ng/mL o desde alrededor de 30 ng/mL o desde alrededor de 35 ng/mL luego de administrarse en estado constante o en una dosis única a pacientes humanos o individuos humanos saludables. En una modalidad, tales valores se obtienen si las concentraciones de dosis de 10mg, 20 mg o hasta 40 mg de oxicodona son administradas ya sea como dosis única o durante estado constante. En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxícodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma de dosis que comprende oxicodona y naloxona y preferentemente, o alternativamente, en términos de eficacia se clasifica como buena o muy buena por más de un 50% de los pacientes y preferentemente por más de un 70% de los pacientes.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma de dosis que comprende oxicodona y naloxona y preferentemente, o alternativamente, en términos de tolerancia se clasifica como buena o muy buena por más de un 60% de los pacientes y preferentemente por más de un 70% o hasta un 80% de los pacientes.

En una modalidad adicional de la presente invención, se proporciona una forma de dosis que comprende oxicodona y naloxona y que proporciona una reducción de días en la ingesta de laxantes de al menos un 10%, preferentemente de al menos un 20%, más preferentemente de al menos un 25% y aún más preferentemente de al menos un 30%. Algunas formas de dosis de la presente invención permiten una reducción de al menos un 35% o al menos un 40%.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma de dosis que comprende oxicodona y naloxona y preferentemente, o alternativamente, es clínicamente aceptable en términos de eventos adversos.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una forma de dosis que comprende oxicodona y naloxona y que proporciona preferente o alternativamente una reducción en la severidad de eventos adversos opioides típicos sin un aumento sustancial en la severidad de eventos adversos típicos producidos por naloxona.

Aún otra modalidad de la presente invención se refiere a preparaciones de formas de dosis de oxicodona naloxona que preferente o alternativamente no muestran efectos comestibles.

Aún otra modalidad de la presente invención se refiere a preparaciones de formas de dosis de oxicodona naloxona que precipitan síntomas de abstinencia en humanos dependientes a opioides, preferentemente si las preparaciones son administradas intravenosamente o por vía nasal. En una modalidad, la forma de dosis de acuerdo con la invención precipita efectos más duraderos de abstinencia que sólo naloxona. En una modalidad preferida, las formas de dosis antes mencionadas comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar dolor moderado a severo en un paciente, administrando una forma de dosis de acuerdo a la presente invención. En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar dolor moderado a severo y/o reducir y/o prevenir y/o tratar efectos secundarios que puedan ocurrir durante terapia para el dolor, tales como síndromes de disfunción intestinal opioides tales como estreñimiento y/o eventos adversos tales como diarrea, y/o ingesta de laxantes administrando una forma de dosis de acuerdo a la presente invención. En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxícodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no- expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar dolor moderado a severo en un paciente previniendo o reduciendo, a su vez, el abuso, administrando una forma de dosis de acuerdo a la presente invención. En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, se proporciona un método para tratar dolor moderado a severo en un paciente asegurando, a su vez, tolerancia y previniendo o reduciendo el abuso y efectos secundarios tales como síndromes de disfunción intestinal opioide tales como estreñimiento, diarrea, etc. administrando una forma de dosis de acuerdo a la presente invención. En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar dolor moderado a severo el cual durante estado constante se reduce la severidad de eventos adversos opioides típicos, mientras que eventos adversos típicos de naloxona no se aumentan y permanecen sustanclalmente igual De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar dolor moderado a severo en grupos de pacientes, en donde se puede administrar cantidades de oxicodona que po serian permisibles de no encontrarse presente naloxona En una modalidad, estos métodos son utilizados para tratar dolor moderado a severo en pacientes nóveles a opioide o pacientes mayores BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra un formulario en papel para evaluar el índice de función intestinal (BFI3) adecuado para utilizarse en un método para evaluar la función intestinal La Figura 2 ilustra un medidor de índice circular de índice de función intestinal (BFI3) adecuado para utilizarse en un método para evaluar la función intestinal La Figura 3 ilustra las demográficas del grupo de pacientes analizados en el Ejemplo 1 y otras Características linea base por dosis absoluta de naloxona La Figura 4 ilustra las demográficas del grupo de pacientes analizados en el Ejemplo 1 y otras características linea base por razón de dosis de oxicodona/naloxona razones de dosis.

La Figura 5 ilustra el diseño de estudio esquemático para el estudio clínico del ejemplo 1 La Figura 6 es una tabla que resume los resultados de la función intestinal promedio en cada visita de estudio por razón de dosis oxicodona/naloxona proporcionada en la población ITT de acuerdo al Ejemplo 1.

La Figura 7 es una tabla que resume los resultados de la función intestinal promedio en cada visita de estudi por dosis absoluta de naxolona proporcionada en la población ITT sin valores faltantes.

La Figura 8 es una tabla que resume los resultados de la función intestinal promedio en cada visita de estudio por dosis absoluta de naloxona dada la misma razón de dosis oxicodona/naloxona proporcionada en la población ITT sin valores faltantes La Figura 9 es una tabla que resume los análisis para diferencias de cada dosis de naloxona versus placebo de acuerdo al ejemplo 1.

La Figura 10 muestra un trazado de superficie del rango de dosis total investigado basado en las estimaciones RSREG de los parámetros del modelo de acuerdo al ejemplo 1.

La Figura 11 muestra un trazado del contorno de la función intestinal con una granulación de 10 de acuerdo al ejemplo 1.

La Figura 12 ilustra los resultados para la evaluación global por Razón de Dosis Oxicodona/Naloxona Población ITT Sin Valores Faltantes.

La Figura 13 ilustra los resultados para la evaluación global por Dosis Absoluta de Naloxona - Población ITT Sin Valores Faltantes.

La Figura 14 ilustra los resultados para la evaluación global-eficacia en pacientes, frecuencias relativas por dosis absoluta de naloxona (ITT) La Figura 15 ilustra los resultados para la Evaluación Global - preferencia de eficacia, frecuencias relativas por dosis absoluta de naloxona (ITT).

La Figura 16 ilustra los resultados para la ingesta de laxantes durante los estudios clínicos descritos en el ejemplo 1 La Figura 17 ilustra los resultados para la ingesta de laxante en cada visita de estudio por dosis absoluta de naloxona - Población ITT Sin Valores Faltantes La Figura 18 ilustra el resumen global de eventos adversos durante la fase de mantención por razón de dosis oxicodona/naloxona - población de segundad La Figura 19 ilustra el resumen global de eventos adversos durante la fase de mantención por dosis absoluta de naloxona - población de segundad La Figura 20 ilustra los resultados para eventos adversos durante la fase de mantención por razón de dosis oxicodona/ naloxona (Reportados por > 20% de pacientes) y clase de sistema de órgano - Población de seguridad La Figura 21 ilustra los resultados para eventos adversos durante la fase de mantención por dosis Absoluta de naloxona (Reportados por > 10% de Pacientes ) y clase de sistema de órgano - Población de seguridad.

La Figura 22 ilustra la concentración de plasma promedio - Curvas de tiempo para oxicodona durante el tiempo por tratamiento - Población de análisis completa para farmacocinéticas.

La Figura 23 ilustra la concentración de plasma promedio - Curvas de tiempo para oxicodona para naloxona-3-glucuronida durante el tiempo por tratamiento - Población de análisis completa para farmacocinéticas.

La Figura 24 ¡lustra la concentración de plasma promedio - curvas de tiempo para naloxona durante el tiempo por tratamiento - población de análisis completa para farmacocinéticos.

La Figura 25 ilustra la concentración de plasma promedio - curvas de tiempo para naloxona durante el tiempo por tratamiento - población de análisis completa para farmacocínéticos.

La Figura 26 ilustra la concentración de plasma promedio - curvas de tiempo para oximorfona durante el tiempo por tratamiento - población de análisis completa para farmacocinéticos.

La Figura 27 ilustra la concentración de plasma promedio - curvas de tiempo para noroximorfona durante el tiempo por tratamiento - población de análisis completa para farmacocinéticos.

La Figura 28 ¡lustra la concentración de plasma promedio - curvas de tiempo para 6-ß-naloxol durante el tiempo por tratamiento - población de análisis completa para farmacocinéticos.

La Fígura 29 ilustra el diseño de estudio de los estudios clínicos del ejemplo 3.

La Figura 30 ilustra los resultados para parámetros farmacocmeticos de oxicodona, de acuerdo a lo observado en los estudios clínicos del ejemplo 3 La Figura 31 ilustra los resultados para parámetros farmacocineticos de naloxona-3-glucuron?da y naloxona de acuerdo a lo observado en los estudios clínicos del ejemplo 3 La Figura 32 ilustra el resumen de parámetros farmacocinéticos de oxicodona por tratamiento población de análisis completa para métricos farmacocinéticos de plasma La Figura 33 ilustra el diferente resultado de las estadísticas para métricos farmacocinéticos de oxicodona por tratamiento población de análisis completa para métricos farmacocineticos de plasma La Figura 34 ilustra el resumen de estadísticas para parámetros farmacocinéticos naloxona-3-glucuronida por tratamiento población de análisis completa para métricos farmacocinéticos de plasma La Figura 35 ilustra el diferente resultado del resumen de las estadísticas de parámetros farmacocmeticos para naloxona-3-glucuron?da por tratamiento población de análisis completa para métricos farmacocinéticos de plasma La Figura 36 ilustra el resumen del resultado de las estadísticas de parámetros farmacocinéticos para naloxona por tratamiento población de análisis completa para métricos farmacocineticos de plasma La Figura 37 ilustra el diferente resumen del resultado de las estadísticas para parámetros farmacocinéticos para naloxona por tratamiento: población de análisis completa para métricos farmacocinéticos de plasma.

Figura 38 ilustra el diseño de estudio de los estudios clínicos del ejemplo 4.

La Figura 39 ilustra el modelo de dolor experimental medidos en el ejemplo 4.

La Figura 40 ilustra los Componentes del Potencial de Sensación Relacionado a Dolor.

La Figura 41 ilustra los resultados de potenciales sensaciones relacionadas a dolor, cambios totales estadísticamente significativos desde la línea base en amplitud p1 , plitud p1n1 , latencia p1 , y latencia p2 luego de estimulación con 60 y 70% co2; población de seguridad.

La Figura 42 ilustra los registros de dolor tónico promedio en la segunda mitad del período de tratamiento, cambio desde la línea base durante el tiempo de tratamiento: análisis completo para población de farmacocinéticas.

La Figura 43 ilustra los diferentes resultados de registros de dolor tónico promedio en la segunda mitad del período de tratamiento, cambio desde la línea base durante el tiempo de tratamiento: análisis completo para población de farmacocinéticos La Figura 44 ilustra la determinación del tiempo peak de antinocicepción de oxícodona intravenosa en ratas masculinas spraque dawley en la prueba de retracción de cola en agua tibia a 51 °c.

La figura 45 ilustra el resultado de una dosis respuesta de antinocícepción de oxicodona intravenosa en ratas masculinas spraque dawley en la prueba de retracción de en agua tibia a 51 °c.

La Figura 46 ilustra la clasificación global de precipitación de abstinencia en ratas oxicodona-dependientes luego de administración intravenosa de 2 1 oxicodona naloxona o vehículo naloxona en ratas oxicodona dependientes (oxicodona-p) - comparación con animales noveles (vehículo-p) La Figura 47 ilustra los resultados de la precipitación de signos escalados de abstinencia de agitación animal e intentos de escape con oxicodona naloxona 2 1 intravenosa o vehículo naloxona en ratas oxicodona dependientes (oxicodona-p) - comparación con animales nóveles (vehiculo-p) La Figura 48 ilustra los resultados de la perdida de peso después de 2,5 h de abstinencia precipitada por la administración intravenosa de oxicodona naloxona 2 1 o vehículo naloxona en ratas oxicodona-dependientes (oxicodona-p) - comparación con animales noveles (vehículo-p) La Figura 49 suma de registros para eventos adversos típicos naloxona en cada visita de estudio por razón de dosis oxicodona/naloxona - población itt sin valores faltantes La figura 50 ilustra una suma de registros para eventos adversos típicos naloxone en cada estudio por dosis absoluta de naloxone - población itt sin valores faltantes La Figura 51 ilustra suma de registros para eventos adversos típicos opioides en cada visita de estudio por razón de dosis oxicodona/naloxona- población itt sin valores faltantes.

La Figura 52 ilustra la suma de registros para eventos adversos típicos opioides en cada estudio por dosis absoluta de naloxona — población itt sin valores faltantes DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Oxicodona es un analgésico opioide que fue introducido en el Mercado alemán como formulación de liberación controlada (Oxygesic®) en 1998 Sus indicaciones son dolor severo a sumamente severo de origen maligno y po maligno Sin embargo, como todos los opioides, oxicodona tiene potencial para abuso La restricción mundial de drogas narcóticas limita el uso de opioides en el campo medico e impide la terapia para el dolor de pacientes con dolor crónico con opioides fuertes De acuerdo a la presente invención, el desarrollo de habituación y adicción como también de obstinación y depresión respiratoria son considerados efectos secundarios de agonistas opioides analgésicamente efectivos tal como la oxicodona Naloxona es un antagonista narcótico intravenoso comercialmente disponible, indicado para el bloqueo de opioides administrados de forma exogena Actúa en todos los sitios receptores de opioide (µ, K, y d) Luego de su administración oral, naloxona es rápidamente absorbida (dentro de 5-30 minutos) pero tiene una muy baja biodisponibilidad oral de <3% producto de un metabolismo primera-etapa extenso En dosis orales bajas, naloxona no se torna sistemáticamente disponible sino que actúa principalmente en receptores opioides locales en el tracto gastrointestinal De acuerdo a la presente invención, se puede tratar el dolor severo a moderado administrando una forma de dosis de oxicodona/naloxona previniendo y/o tratando, a su vez, efectos secundarios durante terapia contra el dolor, tales como síndromes de disfunción intestinal opioide tales como estreñimiento y/o a la vez previniendo o reduciendo el abuso del medicamento En modalidades particulares, las formas de dosis de acuerdo a la presente invención eliminan la necesidad de primero titular a un paciente con una forma de dosis de oxicodona de liberación inmediata antes de cambiar al paciente a una forma de dosis de liberación sostenida para terapia crónica a co-administracion de oxicodona con naloxona administrando las formas de dosis de la presente invención otorga ventajas respecto de algunos efectos secundarios de la droga Una forma de dosis de oxicodona/naloxona de acuerdo a la presente invención reduce la frecuencia e intensidad de síndromes de disfuncion intestinal opioide tal como estreñimiento en comparación con oxicodona solamente. Más aún, la forma de dosis de oxicodona/naloxona de acuerdo a la presente invención reduce el abuso oral, i.v. e intranasal de oxicodona. Debido a que no se espera que naloxona ingrese al cerebro, la forma de dosis de acuerdo a la presente invención no inhibe la acción calmante de oxicodona. La cantidad de naloxona en el producto combinado es de preferencia lo suficientemente alto como para precipitar efectos de abstinencia o al menos fuertes sensaciones de aversión.

Los gradientes de concentración o curvas de plasma sanguínea pueden describirse por medio de parámetros tales como Cmax, tmax y AUC. Estos parámetros son importantes al describir las propiedades farmacocinéticas de una formulación específica de droga.

El valor Cmax indica la concentración máxima de plasma sanguínea de los agentes activos, esto es, oxicodona y/o naloxona.

El valor tmax indica el punto de tiempo en que se alcanza el valor Cmax. En otras palabras, tmax es el punto de tiempo de concentración máxima de plasma observada. Generalmente, se esperaron gradientes de concentraciones de sangre con un tardío tmax para formulaciones de liberación sostenida, porque se asumió que sólo de esa forma se podría garantizar un efecto prolongado. Sin embargo, una desventaja de valor tmax tardío puede ser el largo período de tiempo necesario para lograr un efecto analgésico.

El valor AUC (Área Bajo la Curva) corresponde al área de la curva de concentración. El valor AUC es proporcional a la cantidad de agentes activos, estos es, oxicodona y naloxona absorbidos en total a la circulación sanguínea y, en consecuencia, es una medida para la biodisponibilidad.

El valor AUCt es el valor para el área bajo la curva de concentración de tiempo de plasma desde el tiempo de administración hasta la última concentración medible. Generalmente, los AUCt se calculan utilizando el método lineal trapezoidal. En donde sea posible, LambdaZ, que es la razón de fase terminal constante, es estimada utilizando aquellos puntos que se determinan están en la fase terminal lineal t1/2Z, que es aparentemente la vida media terminal, se determina comunmente a partir de la razón de In2 a LambdaZ Las áreas bajo la curva de concentración de tiempo de plasma entre el ultimo punto medido y el infinito pueden calcularse a partir de la razón de la concentración final de plasma observada (C_?t?ma) a LambdaZ Luego esto es añadido a AUCt para entregar el AUCinf, que es el área bajo la curva de concentración de tiempo de plasma desde el tiempo de administración hasta el infinito Los parámetros que describen la curva de plasma pueden obtenerse en estudios clínicos, en primer lugar por administración única del agente activo tal como oxicodona y naloxona a un número de personas de prueba Los valores de plasma de las personas de prueba individuales son entonces promediados, por ejemplo, se obtiene un valor promedio AUC, Cmax y tmax En el contexto de la presente invención, parámetros farmacocinéticos tales como AUC, Cmax y tmax se refieren a valores promedio Ademas, dentro del contexto de la presente invención, parámetros in vivo tales como valores para AUC, Cmax, tmax, función intestinal o eficacia analgésica se refieren a parámetros o valores obtenidos luego de la administración en estado constante o de una única dosis a pacientes humanos y/o individuos humanos saludables Si parámetros farmacocineticos tales como promedios tmax, cmax y AUC son medidos para individuos humanos saludables, típicamente estos se obtienen midiendo el desarrollo de valores de plasma durante el tiempo en una población de prueba de aproximadamente 16 a 24 individuos humanos saludables Cuerpos regúlatenos tal como European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) o Food y Drug Administration (FDA) generalmente aceptaran datos obtenidos de, por ejemplo, 20 a 24 personas de prueba El término sujeto humano "saludable", dentro de este contexto se refiere a un hombre o mujer, generalmente de origen caucásico con los valores promedio referente a altura, peso y parámetros fisiológicos tales como presión sanguínea, etc Individuos humanos saludables para efectos de la presente invención son seleccionados de acuerdo a criterios de inclusión y exclusión basados en y de acuerdo con las recomendaciones del International Conference for Harmonization of C nical Tpals (ICH) Para efectos de la presente invención, individuos saludables pueden identificarse de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión como se indica en los Ejemplos 2, 3, 4 y 6 En consecuencia, criterios de inclusión comprenden una edad entre >18 y <45 años, un BMI dentro del rango de 19 - 29 kg/m2, dentro de un rango de peso de 60 - 100 kg para los hombres y 55 - 90 kg para las mujeres, que las mujeres no estén amamantando o embarazadas y que arrojen negativo para el test de embarazo orina ß-hCG 24 horas antes de recibir medicamento en estudio, buena salud en general, evidenciada por una falta de resultados anormales en su historial médico, examinacion física, pruebas de laboratorio clínico, signos vitales, ECG, etc Criterios de exclusión comprenden exposición a cualquier droga de investigación o placebo dentro de los 3 meses de la primera dosis del medicamento en estudio, cualquier enfermedad significativa dentro de los 30 días antes de la primera dosis del medicamento en estudio, cualquier anormalidad clínica significativa identificada en la investigación de antecedentes de pre-estudio de historial medico, examen físico o análisis de laboratorio, uso de cualquier prescripción de medicamento (a excepción de HRT para mujeres posmenopausicas y medicamento anticonceptivo) en los 21 días, e incluso medicamento comprados en el mesón, incluyendo antiácidos, vitaminas, productos de hierbas y /o suplementos minerales en los 7 días, antes de la primera dosis del medicamento en estudio, condición medica simultánea conocida de interferir con la absorción gastrointestinal de droga (por ejemplo, vaciado gástrico retardado, síndromes de mala absorción), distribución (por ejemplo, obesidad), metabolismo o excreción (por ejemplo, hepatitis, glomerulonefptis), historial de, o condición medica simultánea, que en opinión del investigador compromete la habilidad del sujeto para completar el estudio en forma segura, historial de desordenes apopléjicos para los cuales se requirió tratamiento farmacológico, historial actual de fumar más de 5 cigarrillos al día, individuos con evidencia de historial de abuso de sustancias o alcohol ya sea activa o pasada, de acuerdo con el criterio DSM-IV, individuos que declararon el consumo regular de 2 o más bebidas alcohólicas al día o tienen niveles de alcohol en la sangre de >0,5% en la selección; donación de más de 500 mL de sangre o productos sanguíneos u otra pérdida considerable de sangre en los 3 meses previos a la ppmera dosis del medicamento en estudio; cualquier resultado positivo en la investigación de antecedentes de pre-estudio de etanol, opiatos, barbitúricos, anfetaminas, metabolitos de cocaína, metadona, propoxifeno, fenciclidina, benzodiazepinas, y canabinoides en la muestra de orina tomada en la selección; sensibilidad a oxicodona, naloxona, o compuestos relacionados, etc.

Si se obtienen parámetros farmacocinéticos tales como promedio tmax, cmax y AUC en pacientes, el grupo de pacientes comprenderá entre 10 a 200 pacientes. Un número razonable de pacientes será de, por ejemplo, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125 ó 150 pacientes. Los pacientes serán seleccionados de acuerdo a síntomas de la condición a ser tratada. Para efectos de la presente invención, los pacientes pueden seleccionarse de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión del Ejemplo 1. En consecuencia, pacientes de 18 años, que sufren de dolor crónico severo producto o no de un tumor, mostrarán una eficacia insuficiente y/o tolerancia con un WHO II o analgésico II, etc. No se considerará a un paciente para la determinación de parámetros farmacocinéticos si en la actualidad existen indicaciones de abuso de alcohol o drogas, enfermedades severas cardiovasculares y respiratorias, o insuficiencia hepática y renal, etc.

Debe entenderse que los valores de parámetros farmacocinéticos de acuerdo a lo indicado precedentemente y más abajo se han deducido sobre la base de los datos obtenidos en los experimentos 2, 3, 4 y 6, todos los cuales se refieren a estudios de dosis única en individuos humanos saludables. Sin embargo, se asume que se obtendrán resultados comparables bajo administración en estado constante en individuos humanos saludables o dosis única y administración en estado constante en pacientes humanos. Lo mismo aplica mutatis mutyis para parámetros tales como eficacia analgésica, tolerancia, ingesta de laxantes, concurrencia de eventos adversos, etc. determinados en el ejemplo 1 analizando preparaciones de acuerdo con la invención en pacientes durante estado constante.

Se pueden efectuar cálculos de parámetros farmacocinéticos con WinNonlín Enterprise Edition, Versión 4.1.

El término "biodísponibilidad" se define para efectos de la presente invención como el grado en que los agentes activos tales como oxicodona y naloxona son absorbidos desde la forma de dosis unitaria.

El término "liberación sostenida " se define para efectos de la presente invención como la liberación de oxicodona y/o naloxona a tal razón que los niveles de sangre se mantienen dentro del rango terapéutico pero bajo niveles tóxicos durante un período de tiempo desde alrededor de 8 horas o alrededor de 12 horas o alrededor de 24 horas o más. El término "liberación sostenida" diferencia las preparaciones de acuerdo con la invención de preparaciones de "liberación inmediata".

La frase "razón de aumento rápido (inicial)" en relación a la concentración de oxícodona en plasma sanguínea se define para efectos de la presente invención, que la concentración analgésica efectiva mínima se alcanza rápidamente en pacientes con algún grado de dolor sino significativo, al momento de administrarse la dosis. Particularmente, esto puede lograrse administrando una forma de dosis de acuerdo a la presente invención que proporcione un tmax de hasta 17 horas, preferentemente hasta 10 horas, más preferentemente hasta 6 horas o aún menos, por ejemplo, hasta 5 horas o hasta 4 horas o hasta 3 horas.

El término T 2 se define para efectos de la presente invención como la cantidad de tiempo necesario para que la mitad de una dosis absorbible de oxicodona y/o naloxona sea transferida al plasma. Este valor puede calcularse como un valor "verdadero" (que consideraría los procesos de eliminación), en lugar de una "aparente" absorción de vida media.

El término "estado constante" significa que el nivel de plasma para una droga en particular se ha logrado y se mantiene con dosis posteriores de la droga a un nivel a o superior al nivel mínimo terapéuticamente efectivo y es inferior al nivel mínimo de toxicidad de plasma para oxicodona. Para analgésicos opioides tales como oxicodona, el nivel mínimo terapéuticamente efectivo será determinado parcialmente por la cantidad de alivio de dolor alcanzado por un paciente en particular. Se entenderá por aquellas personas versadas en el arte que la medición de dolor es altamente subjetiva y pueden ocurrir variaciones individuales entre los pacientes. Está claro de que luego de la administración de cada dosis, la concentración pasa a través de un máximo y luego baja nuevamente a un mínimo.

El estado constante puede describirse de la siguiente forma: Al tiempo t = 0, el tiempo en que la primera dosis es administrada, la concentración C también es de 0. Luego, la concentración pasa a través de un primer máximo y luego baja a un primer mínimo. Antes de que la concentración baje a 0, otra dosis es administrada, de manera que el segundo aumento en concentración no comienza en 0. A partir de este primer mínimo de concentración, la curva pasa a través de un segundo máximo después de que se haya administrado la segunda dosis, la cual está por sobre el primer máximo, y cae a un segundo mínimo, el cual está por sobre el primer mínimo. En consecuencia, la curvatura de plasma sanguínea aumenta dado las dosis repetidas y la acumulación paso-por-paso asociada del agente activo, hasta que se estabiliza a un punto en donde la absorción y eliminación se encuentran balanceados. Este estado, en donde la absorción y eliminación se encuentran equilibradas y la concentración oscila constantemente entre un mínimo definido y un máximo definido, se le llama estado constante.

Los términos "terapia de mantención " y "terapia crónica " se definen para efectos de la presente invención como la terapia de droga administrada a un paciente después de que éste es titulado con un analgésico opioide a un estado constante, como se define anteriormente.

Dentro del contexto de la presente invención, "agonista" o "analgésico" siempre se refieren a oxicodona y "antagonista" siempre se refiere a naloxona. Compuestos activos de acuerdo a la presente invención son oxicodona y/o naloxona y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A menos expresa indicación de lo contrario, cantidades y razones de compuestos activos de acuerdo a lo aquí descrito se refieren a la forma efectivamente utilizada, esto es, la base libre o • una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Asimismo, a menos expresa indicación de lo contrario, cantidades y razones de los compuestos activos de acuerdo a lo aquí descrito se refieren a la forma anhidro del compuesto.

En un aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosis comprendiendo oxicodona y naloxona que proporciona un promedio tmax para la oxicodona de entre alrededor de 1 a alrededor de 17 horas, entre alrededor de 2 a alrededor de 15 horas, entre alrededor de 3 a alrededor de 8 horas o entre alrededor de 4 a alrededor de 5 horas luego de la administración de una dosis única o en estado constante a individuos humanos saludables o pacientes. También se prefieren valores promedios tmax de oxícodona de alrededor de 6, alrededor de 7, alrededor de 9, alrededor de 10, alrededor de 11 , alrededor de 12, alrededor de 13, alrededor de 15, alrededor de 16 horas o más. En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Preferentemente, estas preparaciones son administradas en una cantidad total diaria de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona. Se prefiere, particularmente, administrar tales preparaciones de 2:1 en una cantidad diaria de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente a partir de una matriz de difusión substancialmente no-expandible, la que respecto a sus características de liberación está formada a partir de etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Preferentemente, o alternativamente, las formas de dosis de oxicodona naloxona, de acuerdo a la presente invención, proporcionan una mejor función intestinal durante terapia para el dolor. Dentro del contexto de la presente invención, una mejoría de la función intestinal durante terapia para el dolor generalmente significa que la función intestinal presenta una mejoría en comparación a la administración de únicamente oxicodona, por ejemplo, en combinación con naloxona placebo.

Generalmente, la función intestinal es evaluada observando parámetros asociados con función intestinal. Particularmente, la función intestinal puede determinarse en base a parámetros seleccionados a partir de la facilidad o dificultad para defecar, sensación de evacuación intestinal incompleta, y/o opinión personal del paciente respecto al estreñimiento. Otros parámetros que pueden observarse alternativamente o adicionalmente a fin de evaluar la función intestinal de un paciente incluyen, entre otras cosas, la frecuencia de deposición, consistencia de la deposición, 0 retortijones y laxación dolorosa.

Es preferible determinar la función intestinal midiendo parámetros asociados con la función intestinal utilizando escalas numéricas análogas (ÑAS) para estos parámetros debido a que esto puede proporcionar resultados más exactos. Esto es particularmente ventajoso al evaluar la ' función intestinal en pacientes recibiendo tratamiento con analgésicos, debido a que la eficacia analgésica de drogas es generalmente evaluada utilizando una escala numérica análoga. Por lo tanto, pacientes recibiendo tratamiento con analgésicos están acostumbrados a utilizar escalas numéricas análogas a fin de obtener resultados significativos. 2 En una modalidad preferida, las formas de dosis de oxícodona/naloxona de acuerdo a la presente invención proporcionan una mejoría de la función intestinal caracterizada por una mejoría en el registro de la función intestinal de al menos 5, al menos alrededor de 8, al menos alrededor de 10 o al menos alrededor de 15 luego de administración en estado constante o dosis única a pacientes humanos o individuos humanos saludables, en donde el resultado de función intestinal promedio se " mide con una escala numérica análoga en un rango desde 0 a 100. En una modalidad preferida, dicha forma de dosis comprende oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso De acuerdo a la invención, la función intestinal puede ser evaluada por medio del índice de función intestinal (BFI) el cual se mide preferentemente en pacientes. Dentro de este contexto, se pueden utilizar los criterios de inclusión y exclusión del ejemplo 1 para seleccionar pacientes. Similarmente, se puede medir el BFI utilizando un número comparable de pacientes, tal como en el ejemplo 1.

Los términos BFI y BFI3 son utilizados de forma intercambiable para efectos de la presente invención.

El resultado de función intestinal promedio se determina, particularmente, mediante un método para evaluar la función intestinal en un paciente y que comprende los siguientes pasos: proporcionar al paciente con una escala numérica análoga para al menos un parámetro, asociado con función intestinal; solicitar al paciente que indique en la escala numérica análoga la cantidad y/o intensidad del parámetro siendo experimentado; y observar la cantidad y/o intensidad de el al menos un parámetro indicado en la escala numérica análoga a fin de evaluar la función intestinal.

El paciente generalmente indica la cantidad y/o intensidad del parámetro siendo experimentado durante los últimos días o semanas, por ejemplo, durante los últimos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 ó 14 dias.

La escala numérica análoga en la cual el paciente indica su experiencia subjetiva del parámetro observado puede ser de cualquier tamaño o forma y puede tener un rango desde 0 o cualquier otro número a cualquier número, tal como de 0 a 10 ó de 0 a 50 ó de 0 a 300 ó de 1 a 10. 5 Si se observa más de un parámetro, se puede obtener una función intestinal promedio en la forma de valor numérico siendo el promedio del parámetro observado, por ejemplo, los tres valores numéricos análogos de la escala para facilidad o dificultad de defecación, sensación de evacuación intestinal incompleta y opinión respecto al estreñimiento. La función intestinal promedio también se 10 designa como registro intestinal promedio, índice de función intestinal o BFI3 (si se observan 3 parámetros.).

Los parámetros que son medidas de función intestinal o que están asociados con función intestinal pueden comprender síndromes de disfunciones intestinales opioides (OBD). A menudo, OBD es 1^ una reacción de droga adversa severa relacionada a una fuerte terapia de analgésico opioide tal como oxicodona que limita el tratamiento continuo de pacientes. OBD son asociados principalmente con estreñimiento pero también con retortijones abdominales, hinchazón y reflujo gastroesofagial. 20 En particular, la función intestinal puede determinarse basado en los siguientes 3 parámetros: facilidad o dificultad para defecar, por ejemplo durante los ultimo 7 días de acuerdo a la evaluación del paciente, en donde 0 corresponde a sin dificultad y 100 corresponde a dificultades severas; sensación de evacuación intestinal incompleta, por ejemplo durante los últimos 7 días de " acuerdo a la evaluación del paciente, en donde 0 corresponde a sin sensación de evacuación intestinal incompleta y 100 corresponde a una fuerte sensación de evacuación intestinal incompleta.; opinion personal del paciente respecto a estreñimiento, por ejemplo durante los últimos 7 días, en donde 0 corresponde a sin estreñimiento y 100 corresponde a un muy fuerte estreñimiento La función intestinal promedio se puede obtener en la forma de un valor numérico que es el promedio de los parámetros observados, por ejemplo, los tres valores numéricos análogos de la escala para facilidad o dificultad de defecación, sensación de evacuación intestinal incompleta y opinión respecto de constipación Particularmente, el método para evaluar la función intestinal se realiza utilizando dispositivos o escalas análogas como se describe En una modalidad, la escala de parámetro o escala numérica análoga presentada al paciente puede ser una linea ininterrumpida que no presenta indicadores o marcas salvo al extremo indicando sin experimentar o una muy fuerte experimentación del parámetro siendo observado Luego se le solicita al paciente que indique la cantidad y/o intensidad del parámetro experimentado anotando un guión en la linea ininterrumpida Luego, el administrador de salud o médico puede medir la distancia desde el guión hasta el extremo indicando sin experimentación o el extremo indicando una muy fuerte experimentación, y dividir esta medida por la distancia entre ambos extremos El resultado es un valor numérico lo cual es un registro para la función intestinal Si se observa más de un parámetro, generalmente se determina un resultado de función intestinal promedio promediando los valores de la escala numérica análoga para cada parámetro Si se observan tres parámetros este registro de función intestinal promedio también se designa como índice de Función Intestinal o BFI3 El criterio Rome II puede detectarse por medio de esta escala En una modalidad adicional, la Fig 1 ilustra un ejemplo para un formulario de papel que puede utilizarse para evaluar el índice de función intestinal o resultado de función intestinal promedio Particularmente, se le puede solicitar al paciente o medico responsable por este paciente, que conteste preguntas formuladas en el formulario respecto de parámetros asociados con función intestinal tal como la facilidad o dificultad de defecación, por ejemplo durante los últimos 1 , 3, 7 ó 14 días; la sensación de evacuación intestinal incompleta, por ejemplo durante los últimos 1 , 3, 7 ó 14 días; y opinión personal del paciente respecto a estreñimiento, nuevamente por ejemplo durante los últimos 1 , 3, 7 ó 14 días. En esta modalidad, las preguntas son contestadas haciendo un marca en una línea entre 0 y 100, en donde 0 corresponde a sin dificultades y 100 corresponde a severas dificultades de defecación y/o donde 0 corresponde a sin sensación de evacuación intestinal incomplete y 100 corresponde a una muy fuerte sensación de evacuación intestinal incompleta y/o donde 0 corresponde a sin estreñimiento y 100 corresponde a un muy fuerte estreñimiento. Por supuesto, la escala puede tener un rango desde 0 o cualquier otro número a cualquier número, tal como de 0 a 10 ó 0 a 50 ó 0 a 300 ó 1 a 10. Los tres valores numéricos que, por ejemplo, puede obtenerse midiendo la distancia desde la marca al extremo indicando sin experimentación o al extremo indicando una muy fuerte experimentación, y dividir esta medida por la distancia entre ambos extremos, son entonces preferentemente sumados y divididos por tres a fin de obtener el resultado de función intestinal promedio o índice de función intestinal promedio (BFI) o BFI3.

En una modalidad adicional, la Fig. 2 ilustra un ejemplo de un medidor BFI circular para determinar el resultado de función intestinal promedio. Preferentemente, un medidor BFI circular contiene un formulario de papel con preguntas concernientes a la evaluación del paciente respecto a uno o más parámetros asociados con la función intestinal como se describe anteriormente. Adicionalmente, tal medidor BFI circular contiene una escala numérica en un círculo interno y una escala numérica en un círculo externo. Las escalas numéricas están preferentemente correlacionadas unas con otras de manera que el valor en una escala es un múltiplo del valor correspondiente en la otra escala en donde el factor corresponde al número de parámetros siendo observados. Por ejemplo, si se están observando tres parámetros, un valor en una escala muestra el valor correspondiente en la otra escala dividido o multiplicado por tres. Más aún, un medidor BFI contiene una aguja o puntero adosado a la mitad del círculo y el cual puede moverse alrededor del círculo a fin de facilitar la correlación de los valores correspondientes en las escalas numéricas del círculo interno y externo.

Por ejemplo, tres preguntas concernientes a la facilidad o dificultad de defecar, por ejemplo, durante los últimos 7 días, en donde 0 corresponde a sin dificultad y 100 corresponde a dificultades severas; sensación de evacuación intestinal incompleta, por ejemplo durante los últimos 7 días, de acuerdo a la evaluación del paciente, en donde 0 corresponde a ninguna y 100 corresponde a muy fuerte; y opinión personal del paciente respecto a estreñimiento, a fin de obtener el BFI 3, son realizadas en el campo interno de un círculo del medidor BFI. En el círculo interno (3), se dispone una escala en el sentido de las agujas del reloj de 0-300. En el círculo externo (4), se dispone una escala en el sentido de las agujas del reloj de 0-100 que se encuentra en línea con las marcas de las escala del círculo interno y muestra el valor del círculo interno dividido por tres. Para facilitar el cálculo, una aguja o puntero (1) se encuentra adosado al medio del círculo el cual puede moverse alrededor del círculo. En el extremo externo de la aguja hay una ventana (2) que enmarca los números del círculo interno y externo. A fin de evaluar la función intestinal promedio la aguja puede moverse al número en el círculo interno que es el resultado de la pregunta 1. Luego, el resultado de la pregunta 2 puede ser sumado moviendo la aguja a aquel punto del círculo interno. En un tercer paso, el resultado de la pregunta 3 es sumado moviendo la aguja al punto resultante del círculo interno. Como resultado, el resultado de función intestinal promedio puede verse en el círculo externo.

En otras modalidades preferidas, el método de acuerdo a la presente invención se puede llevar a cabo con escalas análogas como se describen en US 6.258.042 B1 y WO 03/073937 A1 los que deben ser adaptados a dispositivos o escalas análogas como se describe anteriormente. La descripción de ambas referencias se encuentra incorporada en este documento por referencia.

Preferentemente, o alternativamente, las formas de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención proporcionan un efecto analgésico durante al menos 8 horas, más preferentemente durante al menos 12 horas, o más preferentemente durante al menos 24 horas luego de una administración en estado constante o dosis única a pacientes humanos.

Preferentemente, o alternativamente, las formad de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención proporcionan un promedio tmax para oxicodona de alrededor de 1 a alrededor de 17 horas, de alrededor de 2 a alrededor de 15 horas, de alrededor de 3 a alrededor de 8 horas, o de alrededor de 4 a alrededor de 5 horas luego de administración en estado constante o de una dosis única a pacientes humanos o individuos humanos saludables. En modalidad preferida, la forma de dosis proporciona un promedio tmax de 3 horas, 3,5 horas ó 4,0 horas para oxicodona luego de administración en estado constante o de una dosis única a individuos humanos saludables o pacientes humanos. En una modalidad preferida dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no- expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Preferentemente, o alternativamente, las formas de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención proporciona un promedio tmax para naloxona-3-glucuronida de alrededor de 0,25 a alrededor de 15 horas, de alrededor de 0,5 a alrededor de 12 horas, de alrededor de 1 a alrededor de 4 horas o alrededor de 1 a alrededor de 3 horas luego de administración en estado constante o de una dosis única a pacientes humanos o individuos humanos saludables. En una modalidad preferida, la forma de dosis proporciona un promedio tmax de 0,5 horas, 1 horas, o 2,0 horas para naloxona-3-glucuronida luego de administración en estado constante o de una dosis única a individuos humanos saludables o pacientes humanos. En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones se administran preferentemente hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, es preferible administrar tales preparaciones de 2:1 hasta una cantidad total de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e ¡ndependiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Preferentemente, o alternativamente, las formas de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención proporcionan un valor promedio AUCt para oxicodona de alrededor de 100 ng-h/mL o alrededor de 200 ng-h/mL o alrededor de 300 ng-h/mL a alrededor de 600 ng-h/mL, más preferentemente desde alrededor de 400 ng-h/mL a alrededor de 550 ng-h/mL y de mayor preferencia desde alrededor de 450 ng-h/mL a alrededor de 510 ng-h/mL. Preferentemente, estos valores promedio AUCt para oxicodona se refieren a una forma de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención que comprende 40 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, por ejemplo, 20 mg naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de ia misma. Los valores anteriores se refieren a una administración de dosis única o administración en estado constante en individuos humanos saludables o pacientes. En una modalidad preferida, dicha forma de dosis comprende oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Para la forma de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención comprende menos de 40 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, los valores promedios AUCt para oxicodona pueden ser más bajos tales como 50 ng-h/mL ó 75 ng-h/mL. Esto puede ser el caso si 20 mg de oxicodona y 10 mg de naloxopa o 10 mg de oxicodona y 5 mg de naloxona son administrados (ver por ejemplo, ejemplos 3 y 4). Nuevamente, estos valores se refieren a una administración de dosis única o administración en estado constante en individuos humanos saludables o pacientes.

Preferentemente, o alternativamente, las formas de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención proporcionan un valor promedio AUCt/mg oxicodona para oxícodona de alrededor de 10 ng-h/mL mg a alrededor de 15 ng-h/mL mg, preferentemente alrededor de 10 ng-h/mL mg a alrededor de 14 ng-h/mL mg y más preferentemente desde alrededor de 11 ,2 ng-h/mL mg a alrededor de 14 ng-h/mL. Los valores anteriores se refieren a una administración de dosis única o administración en estado constante en individuos humanos saludable o pacientes. En una modalidad preferente, dicha forma de dosis comprende oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e ¡ndependiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandíble que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Preferentemente, o alternativamente, la forma de dosis de oxícodona naloxona de acuerdo a la presente invención proporciona un valor promedio AUCt para naloxona-3-glucuronida de alrededor de 100 ng-h/mL o alrededor de 200 ng-h/mL o alrededor de 300 ng-h/mL a alrededor de 750 ng-h/mL, más preferentemente alrededor de 400 ng-h/mL a alrededor de 700 ng-h/mL y más preferentemente desde alrededor de 500 ng-h/mL a alrededor de 600 ng-h/mL. Preferentemente, estos valores promedio AUCt para naloxona-3-glucuronida se refieren a una forma de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención que comprende 40 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, por ejemplo, 20 mg naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los valores anteriores se refieren a una administración de dosis única o administración en estado constante en individuos humanos saludables o pacientes. En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Preferentemente, o alternativamente, las formas de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención proporcionan un valor promedio AUCt/mg naloxona para naloxona-3-glucuronida de alrededor de 20 ng-h/mL mg a alrededor de 35 ng-h/mL mg, preferentemente alrededor de 25 ng-h/mL mg a alrededor de 30 ng-h/mL mg. Los valores anteriores se refieren a una administración de dosis única o administración en estado constante en individuos humanos saludables o pacientes. En una modalidad preferida dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independíente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Preferentemente, o alternativamente, las formas de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención proporcionan una valor promedio Cmax para oxicodona de alrededor de 5 ng/mL a alrededor de 50 ng/mL, más preferentemente de alrededor de 20 ng/mL a 40 ng/mL o de mayor preferencia de alrededor de 30 ng/mL a alrededor de 35 ng/mL. Preferentemente, estos valores promedios Cmax para oxicodona se refieren a una forma de dosis oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención comprendiendo 40 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, por ejemplo, 20 mg naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los valores anteriores se refieren a una administración de dosis única o administración en estado constante en individuos humanos saludables o pacientes. En una modalidad preferida, dichas forma de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Preferentemente, la forma de dosis comprende 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Para las formas de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención comprendiendo menos de 40 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, los valores promedio Cmax para oxicodona pueden ser más bajos tales como 1 ng/mL ó 3 ng/mL. Esto puede ser el caso si 20 mg de oxicodona y 10 mg de naloxona o 10 mg de oxicodona y 5 mg de naloxona son administrados (ver, por ejemplo, ejemplos 3 y 4).

Preferentemente, o alternativamente, las formas de dosis de oxicodona naloxopa de acuerdo a la presente invención proporciona un valor promedio Cmax para oxicodona de alrededor de 0,125 ng/mL mg oxicodona a alrededor de 1 ,25 ng/mL mg oxicodona, más preferentemente de alrededor de 0,5 ng/mL mg oxicodona a 1 ng/mL mg oxicodona o de mayor preferencia de alrededor de 0J5 ng/mL mg oxicodona a alrededor de 0,875 ng/mL mg oxicodona. Los valores anteriores se refieren a una administración de dosis única o administración en estado constante en individuos humanos saludables o pacientes. En una modalidad preferida dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independíente desde una matriz de difusión sustancíaimente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Preferentemente, o alternativamente, las formas de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención proporcionan un valor promedio Cmax para naloxona-3-glucuronída de alrededor de 10 pg/mL a alrededor de 100 pg/mL, más preferentemente de alrededor de 40 pg/mL a 90 pg/mL o de mayor preferencia de alrededor de 60 pg/mL a alrededor de 90 pg/mL Preferentemente, estos valores promedios Cmax para oxicodona se refieren a una forma de dosis de oxicodona paloxona de acuerdo a la presente invención que comprende 40 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, por ejemplo, 20 mg naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma Los valores anteriores se refieren a una administración de dosis única o administración en estado constante en individuos humanos saludables o pacientes En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2 1 Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustanclalmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso Preferentemente, o alternativamente, las formas de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención proporcionan un valor promedio Cmax para naloxona-3-glucuron?da de alrededor de 2 pg/mL mg naloxona a alrededor de 4,5 pg/mL mg naloxona, más preferentemente de alrededor de 3 pg/mL mg naloxona a 4,5 pg/mL mg naloxona. Los valores anteriores se refieren a una administración de dosis única o administración en estado constante en individuos humanos saludables o pacientes En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2 1 Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustanclalmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso Las formulaciones de oxicodona paloxona de acuerdo a la presente invención, que proporcionan una razón de aumento inicial rápida en la concentración de plasma y/o tiene un valor tmax por ejemplo, de hasta 8 horas, preferentemente hasta 6 horas o hasta 5 horas e incluso hasta 4 horas, son ventajosas en el sentido que se logra una mayor y más rápida eficacia analgésica No se exhibe una curva de concentración de suero sustanclalmente plana, pero en cambio se proporciona una liberación opioide inicial mas rápida, de manera que la concentración analgésica efectiva mínima puede lograrse con mayor rapidez en muchos pacientes Esto hace que las formas de dosis de acuerdo a la presente invención también sean adecuadas para titular pacientes evitando la necesidad de primero titular con una forma de dosis de oxicodona naloxona de liberación inmediata antes de cambiarlo a una forma de dosis de liberación sostenida para una terapia crónica Los valores tmax anteriores se refieren a una administración de dosis única o administración en estado constante en individuos humanos saludables o pacientes. En una modalidad preferida dichas forma de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2 1 Preferentemente, estas preparaciones son administradas hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día Particularmente, se prefiere administra dichas preparaciones 2 1 hasta una cantidad de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y mas preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustanclalmente no-expandible que respecto a sus características de liberación esta conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso Preferentemente, o alternativamente, las formas de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención proporcionan una eficacia y tolerancia que en opinión de los pacientes es igual de buena a la eficacia y tolerancia de preparaciones que comprenden la misma cantidad de oxicodona, pero no naloxona Una evaluación global de eficacia puede medirse en pacientes medidos utilizando una escala numérica análoga del 0 al 7 (1 = muy bueno, 2 = bueno, 3 = bastante bueno, 4 = moderado, 5 = ligeramente pobre, 6 = pobre, 7 = muy pobre) La Tolerancia puede medirse en pacientes utilizando la misma escala numérica análoga del 0 al 7. Otro parámetro que puede considerarse es la preferencia de mantención (combinación oxicodona/naloxona) o titulación/separación (solamente oxicodona) respecto de la eficacia/tolerancia del médicamente en estudio utilizando un ÑAS de 0 a 3 (1 = titulación/separación, 2 = mantención, 3 = sin preferencia).

Para el análisis global de eficacia, tolerancia y estadísticas de resumen preferentes pueden entonces realizarse de acuerdo con la invención para la razón de dosis grupal de oxicodona y naloxona, dosis absoluta de naloxona y dosis absoluta de naloxona dada en la misma razón oxicodona/naloxona.

En una modalidad, la presente invención proporciona formas de dosis de oxícodona y naloxona que en términos de eficacia son catalogadas como buenas o muy buenas por más de un 50% de los pacientes y preferentemente por más de un 70% de los pacientes si se utiliza el antes mencionado AS.

Adicíonalmente o alternativamente, las formas de dosis de acuerdo con la invención comprenden oxicodona y naloxona y en términos de tolerancia son catalogadas como buenas o muy buenas por más de un 60% de los pacientes y preferentemente por más de un 70 o incluso un 80% de los pacientes si se utiliza el antes mencionado ÑAS. En una modalidad preferida dichas formas de dosis comprenden oxícodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparacioneá son preferentemente administradas hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, se prefiere administrar dichas preparaciones 2:1 hasta una cantidad de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independíente desde una matriz de difusión sustancialmente no- expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Preferentemente, o alternativamente las formas de dosis de oxicodona naloxona de acuerdo a la presente invención permiten una reducción respecto a la dosis y frecuencia de la ingesta de laxantes en comparación a una preparación que comprende solamente oxicodona pero no naloxona Síntomas OBD tales como estreñimiento son efectos secundarios típicos de administración opioide y son generalmente tratados administrando laxantes Sin embargo, no se sabe si agonistas opioides particulares para proporciones antagonistas existen que aseguren no solo eficacia y tolerancia, sino que también permiten prevenir o al menos reducir al mismo tiempo síntomas OBD tales como estreñimiento El desarrollo de ingesta de laxante/dosis promedio de laxante puede calcularse de acuerdo con la invención a partir del informe de los pacientes En una modalidad de la invención, un análisis de la dosis promedio de laxante y/o eventos de laxación durante los últimos siete días se lleva a cabo para pacientes Dentro de este contexto, laxantes se puede definir por el WHO ATC Código A06A Para la ingesta de laxantes, número de días de laxación durante los últimos 7 días y el porcentaje de días con laxación durante los últimos 7 días puede calcularse para cada visita de estudio Ademas, se puede calcular el porcentaje de días con laxación durante toda la fase de mantención y durante la fase de seguimiento Un ejemplo para determinar la necesidad de ingesta de laxante y la influencia de las preparaciones de acuerdo con la invención se proporciona en el ejemplo 1 En una modalidad, la presente invención proporciona formas de dosis de oxicodona y naloxona que proporcionan una reducción en los días con ingesta de laxante de al menos un 10%, preferentemente de al menos un 20%, más preferentemente de al menos un 25% y aún más preferentemente de al menos un 30% Algunas formas de dosis de la presente invención incluso permiten una reducción de al menos un 35% o al menos un 40% Lo mismo debiera aplicarse respecto de la dosis de ingesta de laxante En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones son preferentemente administradas hasta una cantidad total de 80 mg oxícodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, se prefiere administrar dichas preparaciones 2:1 hasta una cantidad de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Aún otra modalidad de la presente invención se refiere a preparaciones de formas de dosis de oxicodona naloxona que preferentemente, o alternativamente, no inducen a síntomas de abstención sustancial en pacientes o individuos humanos saludables, esto es, grupos de usuarios de opioides que no deben confundirse con adictos a opioides o drogadictos.

Uno de los fundamentos para utilizar naloxona en combinación con oxicodona es para desalentar el abuso de las preparaciones inventivas por estos individuos opioide dependientes o drogadictos. Sin embargo, no debieran producirse síntomas de abstinencia cuando preparaciones comprendiendo agonistas opioides y antagonistas son administrados en pacientes en necesidad de terapia contra el dolor. La presente invención demuestra que, sorprendentemente, existen preparaciones de oxicodona y naloxona con proporciones particulares que aseguran eficacia analgésica, a gusto de los pacientes, que permiten tratar, en forma específica, efectos secundarios tales como estreñimiento e ingesta de laxantes y que al mismo tiempo no producen síntomas de abstinencia significativos.

Síntomas de Abstinencia Subjetivos (SOWS) de acuerdo con la invención pueden registrarse diariamente por el paciente en un diario y pueden incluir parámetros tales como: Estoy ansioso; Tengo que bostezar; Estoy sudando; Mis ojos están llorosos; Mi nariz moquea; Tengo piel de gallina; Estoy tiritando; Siento calor; Siento frío; Me duelen los huesos y músculos; Estoy inquieto; Me siento mal; Tengo que vomitar; Mis músculos tienen espasmos; Tengo retortijones abdominales; No me puedo sentar quieto. Estos síntomas pueden clasificarse por un ÑAS como "0 = nada", "1 = poco", "2 = medio", "3 = fuerte" o "4 = extremo".

En una modalidad se registran SOWS durante los primero 7 días de un plan de mantención. El registro total (=suma de registros) de los ítems del SOWS pueden entonces calcularse para cada paciente y día.

En una modalidad, la presente invención proporciona formas de dosis de oxicodona y naloxona de liberación sostenida que no producen un aumento sustancial en la suma de registros de SOWS en términos clínicamente relevantes y que en consecuencia no supone preocupaciones de seguridad en pacientes o individuos humanos saludables. En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones son preferentemente administradas hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, se prefiere administrar dichas preparaciones 2:1 hasta una cantidad de 40 mg oxícodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e ¡ndependiente desde una matriz de difusión sustancialmente no- expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Aún otra modalidad de la presente invención se refiere a preparaciones de formas de dosis de oxicodona naloxona que preferentemente, o alternativamente, son clínicamente aceptables en términos de ocurrencia de eventos adversos tales como, por ejemplo, diarrea.

Para efectos de la presente invención, un evento adverso puede considerarse como cualquier ocurrencia médica adversa en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le ha administrado un producto farmacéutico, incluyendo placebo, y que no necesariamente tienen una relación causal con el tratamiento. La forma en que se clasifican, miden y evalúan eventos adversos tales como diarrea, es descrita en detalle en el ejemplo 1 la cual en este contexto no de entenderse limitado a la preparación específica evaluada.

Se considera que eventos adversos opioídes típicos son nauseas, vómitos, sedación, reacciones a la piel, como se identifica en el Medical Dictíonary for Regulatory Affairs (MeDRA). Se considera que eventos adversos naloxona típicos son dolor abdominal, retortijones y diarrea con sus definiciones de acuerdo a lo indicado en el MeDRA.

La severidad de tales efectos adversos puede medirse por una suma de registros que puede calcularse asignando notas a cada uno de los anteriormente mencionados eventos adversos ocurridos durante, por ejemplo, los últimos 7 días. Se asigna una registro 0, si es que no se ha observado el efectos secundario respectivo durante los últimos 7 días, una registro de 1, si el efecto secundario es leve, una registro de 2 si el evento adverso es moderado y una registro de 3 si el evento adverso es severo. Esto significa que eventos adversos opioides típicos tendrían un registro máximo de 12 mientras que eventos adversos paloxona típicos tendrían un registro máximo de 9.

Sorprendentemente, se encontró que las preparaciones inventivas durante la fase de mantención, esto es, durante estado constante, proporcionan una reducida severidad de eventos adversos opioides típicos en comparación con un tratamiento solamente de oxicodona mientras que la severidad de eventos adversos naloxona típicos no aumenta de forma sustancial, esto es, son igual o inferiores en comparación a un tratamiento solamente de oxícodona.

En consecuencia, en una modalidad la presente invención se refiere a formas de dosis comprendiendo oxicodona y naloxona que proporcionan un perfil mejorado de efectos secundarios, esto es, que durante administración en estado constante, llevan a una reducción de la severidad en los eventos adversos opíoides típicos, sin aumentar la severidad en los eventos adversos naloxona típicos de acuerdo a lo medido calculando la suma de registros en comparación a la administración de una forma de dosis de sólo oxicodona.

En una modalidad preferida, dichas formas de dosis comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones son preferentemente administradas hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, se prefiere administrar dichas preparaciones 2:1 hasta una cantidad de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día.

Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona.

Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no-expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Aún otra modalidad de la presente invención se refiere a formas de dosis de oxicodona naloxona que preferentemente o alternativamente no producen efectos alimenticios.

De acuerdo con la invención, un efecto alimenticio se determina midiendo parámetros farmacocinéticos tales como AUC, cmax y tmax determinados en individuos humanos saludables o pacientes luego de una dosis única o administración en estado constante. Se ha observado que las formas de dosis de la presente invención no producen parámetros farmacocinéticos aumentados de naloxona. Esto es importante ya que demuestra que el alimento no tendrá un efecto detrimente en la eficacia analgésica de las preparaciones inventivas.

Se observará un efecto alimenticio si los parámetros farmacocinéticos luego de una comida alta en grasa FDA se encuentran sustancialmente, esto es en términos clínicamente relevantes, fuera de un 90% de los límites de confianza de bioequivalencia para AUC, cmax y tmax. Una forma de determinar un efecto alimenticio se describe en el experimento 3 el cual, dentro de este contexto, no debe interpretarse como limitado a la preparación específica analizada.

En una modalidad preferida, dichas formas de dosis mostrando ningún efecto alimenticio sustancial, comprenden oxícodona y naloxona en una razón de peso de 2:1. Estas preparaciones son preferentemente administradas hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día. Particularmente, se prefiere administrar dichas preparaciones 2:1 hasta una cantidad de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día. Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustancialmente no- expandible que respecto a sus características de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Aún otra modalidad de la presente invención se refiere a formas de dosis de oxicodona naloxona que precipitan síntomas de abstinencia en humanos dependientes a opioides. En una modalidad preferida, la precipitación de efectos de abstinencia es más pronunciada y de mayor duración para las formas de dosis inventivas que para naloxona, como se esperaría. Dichas formas de dosis son particularmente adecuadas para prevenir el abuso de la forma de dosis por, por ejemplo, aplicación intravenosa o administración vía ruta nasal.

Es altamente deseable contar con una preparación de un agonista opioide y antagonista que proporcione las características anteriores, esto es, una buena eficacia analgésica, buena tolerancia, mejoría en BFI, reducción en la ingesta de laxante, ningún síntoma de abstinencia en pacientes, ningún efecto alimenticio pero que al mismo tiempo induzca síntomas de abstinencia en individuos opioide dependientes tales como drogadictos El experimento 5 demuestra que una administración i v de una razón 2 1 de oxicodona naloxona precipita síntomas de abstinencia en ratas oxicodona dependientes Considerando las ventajas de la razón 2 1 respecto a los parámetros antes descritos, se asume que en razón de los datos del ejemplo 5, preparaciones de acuerdo con la invención también precipitarán síntomas de abstinencia en individuos humanos opioide dependientes Una característica sorprendente de la razón 2 1 es que síntomas de abstinencia son en efecto prolongados y más pronunciados para los productos en combinación a pesar de la presencia de oxicodona En una modalidad preferida, las formas de dosis con la capacidad de precipitar y prolongar efectos de abstinencia en humanos opioide-dependientes comprenden oxicodona y naloxona en una razón de peso de 2 1 Preferentemente, estas formas de dosis pueden incluso prolongar los efectos de abstinencia precipitados resultando en síntomas de abstinencia de larga duración en adictos Estas preparaciones son preferentemente administradas hasta una cantidad total de 80 mg oxicodona y 40 mg naloxona al día Particularmente, se prefiere administrar dichas preparaciones 2 1 hasta una cantidad de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona al día Preferentemente, la forma de dosis comprende aproximadamente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona y más preferentemente alrededor de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona Preferentemente, la forma de dosis libera los agentes activos de forma sostenida, no variable e independiente desde una matriz de difusión sustanclalmente no-expandible que respecto a sus características de liberación esta conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso Un aspecto adicional se refiere al uso de preparaciones de acuerdo con la invención para individuos humanos y particularmente pacientes que no serían tratados típicamente con cantidades mas altas de oxicodona Por ejemplo, las concentraciones de dosis de OxyContin de 80 mg y 160 mg no están indicadas para tratamiento de pacientes nóveles a opioide ya que puede ocurrir una depresión respiratoria. Similarmente, los médicos son muy reacios a tratar a pacientes mayores con las altas cantidades de oxicodona antes mencionadas. Sin embargo, las preparaciones de la presente invención pueden utilizar para el tratamiento de individuos y/o pacientes mayores nóveles a opioíde en cantidades de 80 mg y hasta 160 mg oxicodona si naloxona se encuentra presente. Lo anterior aplica particularmente para la razón oxicodona: naloxona 2:1. En consecuencia, la presente invención también proporciona métodos para tratar dolor moderado a severo en grupos de pacientes que anteriormente no podían ser tratados con cantidades de dosis comparativamente altas de oxicodona. Se considera que una cantidad de dosis alta de oxicodona es más de 80 mg, preferentemente más de 100 mg, más preferentemente más de 120 mg, aún más preferentemente más de 140 mg de oxicodona y de mayor preferencia más de 160 mg de oxícodona. Esto es posible debido a que naloxona se encuentra presente, preferentemente en una razón de oxicodona:naloxona de 2:1.

En una modalidad la presente invención se refiere al uso de formas de dosis comprendiendo oxicodona y naloxona para proporcionar un perfil mejorado de efectos secundarios, esto es, para proporcionar durante administración en estado constante, una reducción en la severidad del eventos adversos opioides típicos sin aumentar el severidad de eventos adversos naloxona típicos.

Como ya se ha mencionada anteriormente, sorprendentemente se ha encontrado que se pueden obtener preparaciones de liberación sostenida de oxicodona y naloxona que permiten (1) tratamiento eficiente y de larga duración contra el dolor, esto es, hasta 24 horas, (2) mostrar mejorías en la función intestinal, (3) mostrar excelente tolerancia, (4) no muestran una suma de registros significativamente elevada para síntomas de abstinencia de opioides en pacientes y individuos humanos saludables, (5) permiten una reducción en la ingesta de laxantes, (6) son clínicamente aceptables en términos de eventos adversos tales como diarrea, (7) no muestran efectos alimenticios y (8) es probable que precipiten síntomas de abstinencia en individuos adictos a opíoides.

Experimentos 1 a 6 claramente muestran que particularmente preparaciones de oxicodona naloxona con una razón de oxicodona: naloxona de 2:1 son adecuadas para estos diferentes propósitos. El experimento también establece claramente que la razón 2:1 de oxicodona a naloxona es particularmente adecuada para lograr las objeciones anteriores si preferentemente 80 mg de oxicodona y 40 mg de naloxona son administradas al día. En una modalidad especialmente preferida, las formas de dosis con la razón 2:1 son administradas en una dosis diaria de 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona. Al parecer esta razón es óptima para logar los efectos antes descritos en combinación. En una modalidad preferida adicional, las preparaciones pueden comprender 40 mg oxicodona o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable y 20 mg naloxona o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable. Tales preparaciones contendrán preferentemente los ingredientes activos embutidos en una matriz de difusión sustancialmente no-expandible y no-erosionable que respecto a sus características esenciales de liberación está conformada por etil celulosa y al menos un alcohol graso.

Además, no existe una incidencia significativamente mayor de los efectos secundarios tales como estreñimiento el cual normalmente sería esperado como concentraciones de plasma con un peak más alto como resultado de una razón de aumento rápida inicial en la aparición de concentración de plasma.

Además, particularmente si la forma de dosis de acuerdo a la presente invención es una formulación matriz, se asegura que el agonista, esto es oxicodona, como también el antagonista, esto es naloxona, sean siempre liberados en porcentajes predeterminados y que sus razones de liberación no se influencien entre sí. De ese modo, se previene el abuso de medicamento, que presupone que oxicodona puede ser extractada selectivamente de la formulación. En consecuencia, la formulación de acuerdo a la presente invención hace imposible la extracción selectiva de oxícodona desde la forma de dosis sin al cantidad correspondiente del antagonista naloxona, a pesar de las cantidades absolutas y relativas elegidas de agonista y antagonista.

Así, las formas de dosis de acuerdo a la presente invención son también adecuadas para un método para titular pacientes humanos con una formulación oxicodona naloxona de liberación sostenida. El primer paso de esta modalidad comprende administrar a un paciente humano, por ejemplo, dos veces al día o una vez al día, una dosis unitaria de las formas de dosis de oxicodona/naloxona de liberación sostenida como se describe anteriormente y en los siguientes párrafos. A partir de entonces, esta modalidad ¡ncluye el paso adicional de monitorear parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos obtenidos por dicha formulación en dicho paciente humano y determinar si dichos parámetros farmacocinéticos y/o farmacodinámicos son apropiados para tratar a dicho paciente en forma repetida. El paciente es titulado ajustando la dosis de oxicodona y/o naloxona administrada al paciente administrando una dosis unitaria de la forma de dosis de acuerdo a la presente invención conteniendo una cantidad diferente de oxicodona y/o naloxona si se determina que dichos parámetros farmacocinétícas y/o farmacodinámícos no son satisfactorios o manteniendo la dosis de oxicodona y/o naloxona en la unidad de dosis en una cantidad previamente administrada si dichos parámetros farmacocinéticos y/o farmacodínámicos se estiman apropiados. La titulación es continuada ajustando adicionalmente la dosis de oxicodona y/o naloxona hasta que se logren parámetros farmacocinéticas/farmacodinámicos apropiados en estado constante en el paciente. Luego, la administración de la dosis de oxicodona y/o naloxona en la forma de dosis de liberación sostenida de acuerdo a la presente invención es continuada, por ejemplo, dos veces al día o una vez al día, hasta que se finalice con el tratamiento.

En una modalidad preferida adicional, oxicodona y/o naloxona son liberadas desde la forma de dosis de acuerdo a la presente invención de manera sostenida, invariada y/o ¡ndependiente.

Esta modalidad asegura que, con cantidades relativamente idénticas, los compuestos activos muestran perfiles ¡guales de liberación, independiente de la cantidad absoluta que se encuentra presente. Tal comportamiento de liberación independiente proporciona al médico un amplio rango de cantidades absolutas utilizables de la sustancia activa analgésica, ya que se sabe la razón óptima de agonista/antagonista. Así, es posible ajustar cómodamente la dosis para cada paciente individual, ya sea mediante un aumento de dosis gradual o, de ser necesario, una reducción de dosis gradual. Esta habilidad la dosis para el paciente individual es extremadamente útil desde un punto de vista médico.

La liberación sostenida, no variable y/o independiente de los compuestos activos, esto es, oxicodona y naloxona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, adicionalmente aseguran que preparaciones farmacéuticas producidas de acuerdo a la invención estén caracterizadas por una baja frecuencia de administración, de manera que se logre un alto cumplimiento por parte de los pacientes. Además, preparaciones de acuerdo a la invención permiten al medico ajustar la dosis para pacientes individuales. Preparaciones de acuerdo a la invención permiten el uso sobre un amplio rango respecto a las cantidades utilizables de los compuestos activos y aseguran que los compuestos activos, aún después de un largo de tiempo de almacenamiento, sean efectivos con perfiles de liberación idénticos.

De acuerdo a la presente invención, la liberación sostenida de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y/o naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma significa que sustancias farmacéuticamente aceptables son liberadas del medicamento durante un período de tiempo más largo de lo que se sabe de formulaciones para liberación inmediata. Típicamente, una preparación de liberación inmediata habrá liberado sustancialmente todos los ingredientes activos dentro de aproximadamente 30 minutos si se mide de acuerdo con el método de paleta USP.

En una modalidad específica de la presente invención, la forma de dosis libera entre un 25% a 65%, preferentemente un 30% a 60%, más preferentemente entre un 35% a 55% y aún más preferentemente entre un 40% a 50% de oxícodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y/o naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma luego de 4 horas.

Otras modalidades específicas de la invención se refieren a formas de dosis que liberan entre un 70% a 100%, preferentemente entre un 75% a 100%, más preferentemente entre un 80% a 95% y aún más preferentemente entre un 80% a 85%, entre un 85% a 90% o entre un 90% a 95% de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y/o naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma luego de 8 horas. Modalidades preferidas de la invención también se refieren a preparaciones que liberan aproximadamente un 80%, aproximadamente un 85%, aproximadamente un 90% o aproximadamente un 95% de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y/o naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma luego de 8 horas.

De acuerdo a la invención, las formas de dosis o formulaciones de medicamentos que aseguran dicha liberación sostenida de los compuestos activos desde la preparación o forma de dosis son designadas como formulaciones retardadas, formulaciones de liberación sostenida o formulaciones de liberación prolongada. De acuerdo a la invención, la liberación de los compuestos activos ocurre preferentemente de manera pH-independiente.

De acuerdo a la presente invención, el término "sustancialmente pH-independiente" significa que la diferencia, en cualquier momento, entre la cantidad de oxicodona liberada a pH 1 ,2 y la cantidad liberada a pH 6,8 (al medirse in-vitro utilizando el Método Cesta USP a 100 rpm en 900 ml almacenador intermediario acuoso), es de un 20%, preferentemente un 15 % y más preferentemente un 10% (en peso basado en la cantidad total de oxicodona o sal de la misma en la forma de dosis) o menos. Lo mismo aplica mutatis mutyis para naloxona. Un valor de liberación en un punto de tiempo particular se basa típicamente en el promedio de cinco mediciones.

Además, de acuerdo a la invención, el término "liberación sostenida " se refiere a la liberación de compuestos activos desde un medicamento durante un período de tiempo prolongado. No implica la liberación controlada en un lugar definido; en consecuencia, no significa que los compuestos activos sean liberados ya sea solamente en el estómago o solamente en los intestinos.

De acuerdo a la invención, "liberación independiente " significa que, dado la presencia de al menos dos compuestos activos, el cambio de la cantidad absoluta de un compuesto no influencia los perfiles de liberación de los otros compuestos de manera que los perfiles de liberación de los otros compuestos no cambian Para formas de dosis o formulaciones de acuerdo a la invención, tal comportamiento independiente de liberación es independiente del valor pH, en el que se mide la liberación, o del proceso de producción La independencia del pH aplica particularmente al rango acidico, esto es, para valores de pH < 7 El perfil de liberación o comportamiento de liberación está definido como el cambio de la liberación del compuesto activo desde la formulación con tiempo, con la cantidad de cada compuesto activo liberado, proporcionada en porcentajes de la cantidad total del compuesto activo El perfil de liberación se puede determinar mediante análisis conocidos Preferentemente, la liberación de compuestos activos desde una formulación de liberación sostenida se determina por el Método de Cesta de acuerdo a USP, a un pH de 1 ,2 o pH 6,5 con HPLC Por ejemplo, esto significa que el perfil de liberación de oxicodona observado para una combinación de oxicodona/naloxona con 12 mg oxicodona y 4 mg naloxona no cambia respecto de una preparación correspondiente conteniendo 12 mg oxicodona y 6 mg naloxona Particularmente, la liberación independiente es de interés si se compara el perfil de liberación de las preparaciones con composiciones sustanclalmente iguales Preparaciones de composiciones sustanclalmente iguales contienen cantidades diferentes de compuestos activos pero de lo contrario son básicamente iguales respecto a los componentes de la composición que esencialmente influencian el comportamiento de liberación Por ejemplo, si las preparaciones antes mencionadas se comparan (con la primera preparación comprendiendo 12 mg oxicodona y 4 mg naloxona y la segunda preparación comprendiendo 12 mg oxícodona y 6 mg naloxona) ambas preparaciones, siempre que tengan el mismo peso total, proporcionarán el mismo perfil de liberación para oxicodona y naloxona si la diferencia en la cantidad de naloxona es reemplazada por un componente en la formulación que típicamente no influye en el comportamiento de liberación.

Una persona versada en el arte sabe que si la cantidad de compuesto activo en que difieren dos formas de dosis es reemplazada por una sustancia esencial para el comportamiento de liberación de la formulación, tal como etil celulosa o un alcohol graso, pueden ocurrir diferencias en el comportamiento de liberación. Así, una liberación independíente es preferentemente proporcionada por formas de dosis que tienen cantidades diferentes de compuestos activos pero que son de otra forma idénticas o al menos altamente similares respecto a los componentes que influyen esencialmente el comportamiento de liberación (dado que se comparen formulaciones del mismo peso total).

De acuerdo a la invención, "comportamiento de liberación invariante " o "perfil de liberación invariante " se define de manera que los porcentajes de la cantidad absoluta de cada compuesto activo liberado por unidad de tiempo no cambia de forma significativa y permanezca suficientemente constante si las cantidades absolutas de un compuesto activo es alterado. Porcentajes suficientemente constantes significa que el porcentaje liberado por unidad de tiempo se desvía de un valor promedio por no más de un 20%, preferentemente por no más de un 15% y especialmente preferible por no más de un 10%. El valor promedio puede calcularse a partir de las seis mediciones del perfil de liberación. Por supuesto, la cantidad liberada por unidad de tiempo debe satisfacer los requerimientos legales y regulatorios.

Por ejemplo, esto significa que con una combinación oxicodona/naloxona de 12 mg oxicodona y 4 mg naloxona, durante las primera 4 horas un 25% oxicodona y 20% naloxona son liberadas. Si la combinación oxicodona/naloxona contiene 24 mg oxicodona y 8 mg naloxona, nuevamente, un 25% oxicodona y 20% naloxona serán liberadas durante las primera 4 horas. En ambos casos la desviación no será de más de un 20% del valor promedio (que en este ejemplo es un 25% oxicodona y 20% naloxona).

Como se resume en el comportamiento de liberación independiente, la liberación no variable es de especial interés si se comparan preparaciones con composiciones sustancialmente iguales. Dichas preparaciones difieren respecto a la cantidad de compuestos activos, pero tienen una composición o igual o al menos altamente similar respecto a los componentes que influyen en la liberación de la preparación. Típicamente, la diferencia en la cantidad de un compuesto activo será reemplazada por la cantidad de un excipiente farmacéuticamente inerte que no influya sustancialmente el comportamiento de liberación de la preparación. Dicho excipiente farmacéutico puede ser lactosa, un saturador típico en preparaciones farmacéuticas. La persona versada en el arte sabe que la liberación invariante puede no ser proporcionada por preparaciones en donde la diferencia en la cantidad de compuesto activo es reemplaza por sustancias que se sabe influyen de forma esencial en el comportamiento de liberación de la preparación, tal como etil celulosa o alcoholes grasos.

De acuerdo a la invención "estable a almacenamiento " o "estabilidad de almacenamiento" significa que al almacenarse bajo condiciones estándares (al menos dos años a temperatura ambiente y humedad habitual) las cantidades de compuestos activos de una formulación de medicamento no se desvían de las cantidades iniciales por sobre los valores otorgados en la especificación o manuales de farmacopeas comunes. De acuerdo a la invención, estabilidad de almacenamiento también significa que una preparación producida de acuerdo a la invención puede almacenarse bajo condiciones estándares (60% humedad relativa, 25°C) como lo requiere para su admisión en el mercado.

De acuerdo a la invención, "estable a almacenamiento " o "estable en el tiempo " también significa que luego de almacenar bajo condiciones estándares, los compuestos activos muestran perfiles de liberación tal como lo harían bajo uso inmediato sin almacenar. De acuerdo a la invención, las fluctuaciones admisibles respecto el perfil de liberación son caracterizadas en que la cantidad liberada por unidad de tiempo fluctúa en no más de un 20%, preferentemente no más de un 15% y especialmente preferente en no más de un 10 %, respecto a un valor promedio. El valor promedio se calcula a partir de seis mediciones del perfil de liberación.

La estabilidad de almacenamiento se determina preferentemente mediante el Método de Paleta de acuerdo a USP a pH 1 ,2 con HPLC.

De acuerdo a la invención, una matriz de difusión "no-expandible" o "sustancialmente no-expandible" es una formulación matriz para la cual la liberación de los compuestos activos no está influenciada (o al menos no en grado relevante) por la hinchazón de la matriz (particularmente en los fluidos fisiológicos de los sitios objeto relevantes en el cuerpo del paciente).

De acuerdo a la invención, el término matriz de difusión "sustancialmente no-expandible" también se refiere a una matriz cuyo volumen aumentará aproximadamente en un 300%, preferentemente aproximadamente un 200%, más preferentemente aproximadamente un 100%, aproximadamente un 75% o aproximadamente un 50%, aún más preferentemente aproximadamente un 30% o por aproximadamente un 20% y de mayor preferencia aproximadamente un 15%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 5% o aproximadamente un 1% en soluciones acuosas (y particularmente en los fluidos fisiológicos de los sitios objeto relevantes en el cuerpo del paciente).

Preparaciones producidas de acuerdo a la invención pueden aplicarse de forma oral, nasal, rectal y/o por inhalación para uso en terapia contra el dolor. De acuerdo a la invención, la aplicación parenteral no está prevista. Especialmente preferida es una formulación para aplicación oral.

En una modalidad, oxícodona y/o naloxona se encuentran presentes en la forma de dosis en la forma de base libre.

En una modalidad alternativa preferida, oxicodona y/o naloxona se encuentran presentes en la forma de dosis en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, derivados y similares. Sales preferidas comprenden, inter alia, clorhidrato, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitratrato, fosfato, malato, maleato, bromhidrato, yodohidrato, fumarato, succinato y similares.

Además, se prefiere que el agonista se encuentre presente en exceso del antagonista. El exceso del agonista está definido basado en la cantidad de la dosis unitaria del antagonista presente en la preparación combinada. La extensión del exceso del agonista opioide es generalmente dada en términos de la razón de peso de agonista a antagonista. Razones de peso preferidas de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma son 25:1 , 15:1 , 10:1 , 5:1 , 4:1 , 3:1 , 2:1 y 1.5:1.

Adicionalmente, se prefiere que las formas de dosis de acuerdo a la presente invención comprendan desde 10 mg a 150 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente activa de la misma y de mayor preferencia desde 20 mg a 80 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente activa de la misma y/o desde 1 mg a 50 mg naloxona o una sal farmacéuticamente activa de la misma y de mayor preferencia desde 5 mg a 20 mg naloxona o una sal farmacéuticamente activa de la misma por unidad de dosis. En otras modalidades preferidas de la invención, las formas de dosis o preparaciones pueden comprender desde 5 a 50 mg oxícodona o una sal farmacéuticamente activa de la misma, desde 10 a 40 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente activa de la misma, desde 15 a 30 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente activa de la misma o aproximadamente 20 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente activa de la misma. Formas de dosis preferidas de la invención pueden también comprender desde 1 a 40 mg naloxona o una sal farmacéuticamente activa de la misma, 5 a 30 mg naloxona o una sal farmacéuticamente activa de la misma, o 10 a 20 mg naloxona por unidad de dosis o una sal farmacéuticamente activa de la misma.

Formulaciones de liberación retardada basadas en matriz pueden utilizarse preferentemente como formas de dosis o formulaciones de acuerdo con la invención Es preferido especialmente, que las formas de dosis estén basadas sustanclalmente sobre una matriz de difusión no-expandible Preferentemente, los materiales de la matriz para la forma de dosis de acuerdo a la presente invención comprenden polímeros basados en etil celulosa, siendo etil celulosa un polímero especialmente preferido Matrices especialmente preferidas comprenden polímeros disponibles en el Mercado bajo la marca Ethocel Standard 45 Premium® o Surelease® Particularmente preferido es el uso de etil celulosa N45 o de Surelease®E-7-7050 Es particularmente preferido que las formas de dosis de acuerdo a la presente invención comprendan etil celulosa y al menos un alcohol graso como componentes matrices que influyan esencialmente las características de liberación de la matriz Las cantidades de etil celulosa y el al menos un alcohol graso pueden variar significativamente de manera que se pueden lograr preparaciones con diferentes perfiles de liberación Aunque las preparaciones inventivas comprenderán, por lo general, ambos componentes antes mencionados, en algunos casos puede preferirse que las preparaciones comprendan solo etil celulosa o el(los) alcohol(es) graso(s) como los componentes determinantes de liberación Formas de dosis de acuerdo con la invención pueden además comprender saturadores y sustancias adicionales tales como agentes granulantes, lubricantes, troqueladores, agentes de fluidos y plasticizadores Se puede utilizar como saturadores lactosa, glucosa o sacarosa, almidones y sus hidro satos, celulosa microcpstalina, celatosa, alcoholes dulces tales como sorbitol o manitol, sales de calcio polisolubles tales como calciohidrogenfosfato, dicalcio- o tncalciofosfat Se puede utilizar povidona como ayudante de granulación Preferentemente, se puede utilizar como agente de fluido o lubricantes sílice altamente-dispersada (Aerosil®), talco, almidón de maíz, óxido de magnesio y estearato de magnesio o calcio.

Preferentemente, se puede utilizar estearato de magnesio y/o calcio como lubricantes. Ácidos grasos como ácido esteárico, o gradas tales como aceite de castor hidratado también pueden utilizarse.

Glicoles polietileno y alcoholes grasos tales como alcohol cetílico y/o esterarílíco y/o alcohol cetoestearílíco también pueden utilizarse como sustancias adicionales que influyen en el retardo.

Si se utilizan saturadores tales como troqueladores y los lubricantes mencionados, agentes de fluido y plasticizadores, se debe tener cuidado que de acuerdo a la invención sólo tales combinaciones conjuntamente con la sustancia formadora de matriz y/o las sustancias formadora de matriz sean utilizadas, lo que asegura parámetros in vivo de los compuestos activos de acuerdo con la invención.

Todos estos componentes adicionales de las formulaciones serán elegidos preferentemente de tal manera que la matriz de liberación reciba el carácter de una matriz sustancialmente no-expandible en agua o no-expandible como búfer y de difusión no-erasionable.

De acuerdo a la invención, es especialmente preferido que la forma de dosis comprenda etilcelulosa tal como etil celulosa N45 o Surelease® E-7-7050 como sustancia creadora de matriz, alcohol estearílico como alcohol graso, estearato de magnesio como lubricante, lactosa como saturador y povidona como ayudante de granulación.

En una modalidad, la forma de dosis de acuerdo a la presente invención contiene oxicodona en una cantidad correspondiente a 20 mg clorhidrato de oxicodona anhidro, y naloxona en una cantidad correspondiente a 10 mg clorhidrato de naloxona anhidro. Para estas formas de dosis conteniendo 20 mg clorhidrato de oxicodona y 10 mg clorhidrato de naloxona es especialmente preferible que los materiales retardantes sean seleccionados de etil celulosa y alcohol estearílico. En algunas modalidades especificas, dichas formas de dosis contienen al menos 29 mg alcohol estearílico o al menos 29,5 mg alcohol estearílico, e incluso al meno 30 mg alcohol estearílíco. Cantidades preferidas de etilcelulosa en las formas de dosis de acuerdo a esta modalidad son de al menos 8, o al menos 10, o al menos 12 mg etilcelulosa.

En otras modalidades, la forma de dosis contiene oxicodona en una cantidad correspondiente a 10 mg clorhidrato de oxicodona anhidro y naloxona en una cantidad correspondiente a 5 mg clorhidrato de naloxona. En esta modalidad, también se prefiere que los materiales retardantes sean seleccionados de etil celulosa y alcohol estearílíco. Cantidades preferidas para etilcelulosa y alcohol estearílico en las formas de dosis de acuerdo a esta modalidad son de al menos 8, o al menos 10, o al menos 12 mg etilcelulosa y/o al menos 20, o al menos 25, o al menos 27 mg alcohol estearílico.

En otras modalidades preferidas, las formas de dosis de acuerdo a la presente invención contienen oxicodona en una cantidad correspondiente a 40 mg clorhidrato de oxicodona anhidro y naloxona en una cantidad correspondiente a 20 mg clorhidrato de naloxona anhidro. Nuevamente, los materiales retardantes son seleccionados preferentemente de etilcelulosa y alcohol estearílíco. En esta modalidad, las formas de dosis preferentemente contienen al menos 22 mg, o al menos 24 mg, o al menos 26 mg etilcelulosa y/o al menos 55 mg, o al menos 59 mg, o al menos 61 mg alcohol estearílico. Cantidades preferidas para etilcelulosa en las formas de dosis de acuerdo a esta modalidad son de al menos 8, o al menos 10, o al menos 12 mg etilcelulosa.

Formas de dosis de acuerdo con la invención pueden ser producidas como todas las formas de dosis comunes que, en principio, son adecuadas para formulaciones retardantes y que proporcionen los parámetros in vivo de los compuestos activos, esto es, oxicodona y naloxona, de acuerdo con la invención. Especialmente adecuadas son las tabletas, tabletas multí-capas y cápsulas. Formas adicionales de aplicación tales como granulos o polvos pueden utilizarse, solo siendo admisibles aquellas formas de aplicación que proporcionan un retardo suficiente y comportamiento de liberación de acuerdo con la invención.

Preparaciones farmacéuticas también pueden comprender películas de recubrimiento. Sin embargo, debe asegurarse que las películas de recubrimiento no influencien negativamente las propiedades de liberación de los compuestos activos desde la matriz y la estabilidad de almacenamiento de los compuestos activos dentro de la matriz. Tales películas de recubrimiento pueden ser de dolor o, si se requiere, pueden comprender una dosis inicial de compuestos activos. Los compuestos activos de esta dosis inicial serán liberados inmediatamente de manera que el nivel de plasma sanguínea terapéuticamente efectiva se logra muy rápidamente.

Preparaciones farmacéuticas o fases preliminares de las mismas que sean de acuerdo con la invención pueden ser producidas por granulación en aumento o intermitente. Una modalidad preferida en la producción mediante granulación por pulverización con el posterior secado de los granulos. Otra modalidad preferida es la producción de granulos por granulación en aumento en un tambor o disco de granulación. Los granulos pueden ser oprimidos en, por ejemplo, tabletas utilizando sustancias adicionales apropiadas y procedimientos. La persona versada en el arte está familiarizada con la tecnología granuladora en lo que ee aplica a tecnología farmacéutica.

La producción de preparaciones farmacéuticas o fases preliminares de la misma, que sean de acuerdo con la invención, mediante tecnología de extrusión es especialmente ventajosa. En una modalidad preferida, preparaciones farmacéuticas o fases preliminares de las mismas son producidas mediante extrusión por fusión con extrusores con rotación contra-reloj o en el sentido del reloj que comprende dos tornillos. Otra modalidad preferida es la producción por medio de extrusión, con extrusores comprendiendo uno o más tornillos. Estos extrusores también pueden comprender elementos amasadores.

La extrusión es un proceso bien establecido dentro de la tecnología farmacéutica y conocida por la persona versada en el arte. La persona versada en el arte sabe que durante el proceso de extrusión, varios parámetros, tal como la razón de alimentación, velocidad de tornillo, temperatura de calentamiento de las diferentes zonas del extrusor (si se encuentra disponible), contenido de agua, etc. puede ser variado a fin de producir productos de características deseadas.

Los parámetros antes mencionados dependerán del tipo de extrusor específico utilizado. Durante la extrusión, la temperatura de las zonas de calentamiento, en donde los componentes de la formulación inventiva se funden, puede ser entre 40 a 120 °C, preferentemente entre 50 a 100 °C, más preferentemente entre 50 a 90 °C, aún más preferentemente entre 50 a 85 °C y de mayor preferencia entre 65 a 80° C, especialmente si se utilizan extrusores en contra-rotación que comprenden dos tornillos (tal como un Leistritz Micro 18 GGL o Leistritz Micro 27 GGL). La persona versada en el arte sabe que no cada zona de calentamiento debe calentarse. Particularmente detrás del alimentador en donde los componentes se mezclan, puede ser necesario enfriar a alrededor de 25 °C. La velocidad del tornillo puede variar entre 100 a 500 rpm, más preferentemente entre 100 a 250 rpm, más preferentemente entre 100 a 200 rpm y más preferentemente alrededor de 150 rpm, especialmente si se utilizan extrusores de dos tornillos en contra rotación (tal como un Leistritz Micro 18 GGL). La geometría y diámetro de la boquilla puede seleccionarse de acuerdo a los requerimientos. El diámetro de la boquilla de extrusores comúnmente utilizados es típicamente entre 1 a 10 mm, preferentemente entre 2 a 8 mm y más preferentemente entre 3 a 5 mm. La razón de largo versus diámetro del tornillo de los extrusores que pueden utilizarse para la producción de preparaciones inventivas es típicamente alrededor de 40 : 1.

Generalmente, las temperaturas de las zonas de calentamiento deben seleccionarse de manera que la temperatura que se desarrolla no destruya los compuestos farmacéuticamente activos. La razón de alimentación y velocidad del tornillo se seleccionará de manera que los compuestos farmacéuticamente activos sean liberados de las preparaciones producidas por extrusión de manera sostenida, independiente e invariable y sean estables al almacenamiento en la matriz. Si, por ejemplo, la razón de alimentación es aumentada, puede ser necesario aumentar la velocidad del tornillo a fin de asegurar la misma retardación.

La persona versada en el arte sabe que todos los parámetros antes mencionados dependen en la condición específica de producción (tipo de extrusor, geometría del tornillo, número de componentes, etc.) y puede ser necesario adaptarlo de manera que las preparaciones producidas por extrusión proporcionen parámetros ín vivo de oxicodona de acuerdo con la presente invención.

Ejemplos que exhiben modalidades altamente ventajosas de la invención de describen más abajo. No se debe interpretar que los ejemplos limitan las posibles modalidades de la invención.

EJEMPLOS DE MODALIDADES Ejemplo 1: Optimización de la razón de Naloxona - Oxicodopa en Pacientes con Dolor 1, Obietivo °EI principal objetivo de este estudio fue investigar si una combinación oxicodona/naloxona de acuerdo con la invención producirá una analgesia comparable con una disminución de estreñimiento en pacientes con dolor crónico severo de origen tumoroso o no, y necesidad de laxantes, al compararse con sólo oxicodona. Un objetivo adicional fue investigar que razón de dosis de oxicodona a naloxopa era la más efectiva y adecuada para un desarrollo adicional respecto a 2aY?a mejoría en la función intestinal, eficacia analgésica y seguridad. Un tercer objetiva era comparar la incidencia de otros efectos secundarios entre los grupos de tratamiento.

El método de evaluación de la función intestinal y escalas análogas a utilizarse en este método fueron utilizados en un estudio clínico Fase II realizado en Europa 2 Población del Estudio, Criterios de Inclusión y Exclusión En total, 202 pacientes fueron aleatopzados y 152 pacientes recibieron tanto naloxona como oxicodona, 50 pacientes recibieron oxicodona y naloxona placebo La Población con Intención de Estudiar (ITT) consistió de 196 (97,0%) pacientes La Población Por Protocolo (PP) consistió de 99 (49%) pacientes Los participantes del estudio fueron seleccionados de acuerdo a criterios de inclusión y exclusión En general, pacientes masculinos o femeninos, entre = 18 años de edad, sufriendo de dolor crónico severo ya sea de origen tumoroso o no y que requerían tratamiento opioide fueron enrolados en el estudio Pacientes con una eficacia insuficiente o intolerancia a analgésicos WHO II o lll y pacientes bajo terapia estable de oxicodona (40 - 80 mg/al día) eran adecuado para la selección Pacientes incluidos en el periodo de tratamiento doble-ciego se encontraban en tratamiento estable de oxicodopa y tenían una necesidad médica de ingesta regular de laxantes Los pacientes fueron seleccionados de acuerdo a los siguientes criterios de inclusión Criterio de inclusión = 18 años de edad con dolor crónico severo ya sea de origen tumoroso o no que requieren de tratamiento opioide y/o eficacia insuficiente con un analgésico WHO II o lll y/o tolerancia insuficiente con un analgésico WHO II o lll o pacientes bajo actual tratamiento estable de oxicodona (40 - 80 mg/al día) capaz de participar en forma voluntaria y proporcionar consentimiento por escrito capaz de entender los requerimientos del protocolo y capaz de cumplirlos.

Pacientes a ser incluidos en el período de mantención del tratamiento (fase de mantención) y titulación o separación fueron aquellos que se encontraban: bajo tratamiento estable de oxicodona 40 - 80 mg/al día con no más de 5 ingestas de medicamento de rescate (oxicodona) a la semana con necesidad médica de ingesta regular de laxantes a fin de tener al menos 3 evaluaciones intestinales a la semana.

Criterio de Exclusión Pacientes a ser excluidos del estudio fueron aquellos que se encontraban: - abusando actualmente de alcohol o droga actualmente con enfermedad cardiovascular y respiratoria (por ejemplo, cáncer al pulmón y metástasis) actualmente con una severa insuficiencia hepática y renal (transaminases tres veces por sobre el rango normal) y/o carcinoma hepática/renal y/o metástasis - con historial de ¡leus paralítica actualmente con pancreatitis aguda con historial de psicosis con historial de Morbus Parkinson en el proceso de jubilarse anticipadamente por enfermedad - recibiendo otro tratamiento opioide a parte de oxicodona con hípersensitividad a una de las drogas en estudio que haya participado en otro estudio clínico dentro 30 días previo al inicio del estudio de sexo femenino y embarazadas o lactapdo de sexo femenino con potencial de embarazarse y que no están adecuadamente protegidas contra la concepción.

Los datos específicos de la población analizada pueden tomarse de las Figuras 3 y 4. 3 Tratamiento del Ensayo, Dosis y Modo de Administración Preparaciones administradas Tabletas con concentraciones de dosis de 20 mg oxicodona, 10 mg oxicodona, 5 mg naloxona y 10 mg naloxona fueron preparadas mediante granulación por pulverización. Concentraciones de dosis de oxicodona de 30 mg fueron administradas utilizando una tableta con concentración de dosis de I0mg y una tableta con concentración de dosis de 20 mg. Se administraron concentraciones de dosis de oxicodona de 40 mg utilizando dos tabletas con concentraciones de dosis de 20mg.

Tabletas de Clorhidrato de Oxicodona PR de 10 mg Tabletas de clorhidrato de oxicodona PR de 10 mg son tabletas redondas, biconvexas, con una película de recubrimiento blanca con OC en un lado y 10 en el otro. La composición de tabletas de clorhidrato de oxicodona PR de 10 mg se proporciona a continuación: Composición de Tabletas de Clorhidrato de Oxicodona PR de 10 mg Constituyentes mq/tableta Función Referencia Estándar Centro de la Tableta Constituyente activo Clorhidrato de Oxicodona 1 10,00 Ingrediente Ph Eur (base equivalente a Oxicodona) (9,00) Activo Otros constituyentes Lactosa monohidrato (lactosa secada por 69,25 Diluyente Ph Eur pulverización) Povidona (K 30) 5,00 Ligante Ph Eur Dispersión copolímera de amonio 10,00 Retardante USP/NF metacrilato (Eudragit RS 30 D)2 (sólidos) Triacetina 2,00 Plasticizador Ph Eur Alcohol estearílico 25,00 Retardante Ph Eur Talco 2,50 Glidante Ph Eur Estearato de Magnesio 1 ,25 Lubricante Ph Eur Peso total del centro3 130 Película de Recubrimiento Opadry blanco Y-5R-18024-A4 5,00 Recubrimiento Agua purificada5 Solvente Ph Eur Peso total de la tableta 135 Composición de la Película de Recubrimiento La composición aproximada de un de 5 mg de recubrimiento es la siguiente:- Componente Hipromelosa 3 mPa.s (E464) 1 ,750 Formador de Ph Eur Película Hipromelosa 50 mPa.s (E464) 0,250 Formador de Ph Eur Película Hidroxipropilcelulosa 1 ,500 Formador de Ph Eur Película Dióxido de Titanio (E171 ) 1 ,000 Colorante Ph Eur Macrogol 400 0,500 Plasticizador Ph Eur Bases Anhidro. La cantidad del lote es ajustada para contenido del ensayo/humedad. 2 Eudragit RS 30 D consiste de una dispersión de un 30% copolímero amonio metacrilato NF (Poli [et¡lacrilato-co-metilmetacrilato-co-(2-trímetil amonio etil) metacrilato cloruro] (1 :2:0.1) NF) en agua purificada Ph Eur, preservada con 0,25% ácido (E,E)-Hexa-2,4-dienóico (ácido sórbico) Ph Eur/NF 3 Incluye -4% humedad residual, esto es, 5 mg por centro de tableta. 4 Cantidad actual de recubrimiento es de alrededor de 5 mg. El recubrimiento es aplicado a las tabletas centrales a fin de obtener un aumento de peso de 3-4% y apariencia uniforme. 5 Eliminada durante el proceso.

Tabletas de Clorhidrato de Oxicodona PR de 20 mg Las tabletas de clorhidrato de oxicodona PR de 20 mg son tabletas redondas, biconvexas, con pelicula de recubrimiento rosada con OC en un lado y 20 en el otro. La composición de tabletas de clorhidrato de oxicodona PR de 20 mg se proporciona a continuación.

Composición de Tabletas de Clorhidrato de Oxicodona PR de 20 mg Constituyentes mq/tableta Función Referencia a Estándar Centro de la Tableta Constituyente activo Clorhidrato de oxicodona1 20,0 Ingrediente Ph Eur (Base equivalente a Oxicodona) (18,00) Activo Otros constituyentes Lactosa monohidrato (lactosa secada por 59,25 Diluyente Ph Eur pulverización) Povidona (K 30) 5,00 Ligante Ph Eur Dispersión copolímera de amonio 10,00 Retardante USP/NI metacrilato (Eudragit RS 30 D)2 (solidos) Triacetina 2,00 Plasticizador Ph Eur Alcohol estearílíco 25,00 Retardante Ph Eur Talco 2,50 Glidante Ph Eur Estearato de Magnesio 1,25 Lubricante Ph Eur Peso Total del Centro 130 Película de Recubrimiento Opadry Rosado YS-1R-14518-A4 5,00 Recubrimiento Agua purificada5 Solvente Ph Eur Peso total de tableta 135 Composición de la Película de Recubrimiento Q La composición aproximada de un de 5 mg de recubrimiento es la siguiente: Componente Hipromelosa 3 mPa.s (E464) 1,5625 Formador de Ph Eur 5 película Hipromelosa 6 mPa.s (E464) 1,5625 Formador de Ph Eur película Dióxido de Titanio (E171) 1,4155 Colorante Ph Eur Macrogol 400 0,4000 Plasticizador Ph Eur 0 Polisorbato 80 0,0500 Agente Ph Eur humectante Oxido de hierro rojo (E172) 0,0095 Colorante HSE Bases Anhidro. La cantidad del lote es ajustada para contenido del ensayo/humedad. 5 Eudragit RS 30 D consiste de una dispersión de un 30% copolímero amonio metacrilato NF (Poli [etilacrilato-co-metilmetacrilato-co-(2-trimet¡l amonio etil) metacrilato cloruro] (1 :2:0.1) NF) en agua purificada Ph Eur, preservada con 0,25% ácido (E,E)-Hexa-2,4-dienóico (ácido sórbico) Ph Eur/NF 3 Incluye -4% humedad residual, esto es, 5 mg por centro de tableta. 4 Cantidad actual de recubrimiento es de alrededor de 5 mg. El recubrimiento es aplicado a las tabletas centrales a fin de obtener un aumento de peso de 3-4% y apariencia uniforme. 5 Eliminada durante el proceso.

Tabletas de Naloxona Tabletas de naloxona de liberación prolongada, son tabletas de liberación controlada utilizando una matriz de alcohol estearílico y etil celulosa como el retardante. Las tabletas contienen 10 mg clorhidrato de naloxona por tableta. La declaración completa de los componentes y composición cuantitativa de tabletas de Naloxona de liberación prolongada se proporciona a continuación.

Tabletas de Naloxona de liberación prolongada Componente Cantidad Función Referencia a (mg/tableta) Estándar Nal 5mg Nal 10mg Nal 15mg Clorhidrato de naloxona 5,45 16,35 Activo Ph. Eur. Dihidrato 10,90 Correspondiente a Clorhidrato de naloxona 5,00 10,00 15,00 anhidro Naloxona base 4,50 9,00 13,50 Povidona K30 5,00 5,00 5,00 Ligante Ph. Eur.* Suspensión retardante 10,00 10,00 10,00 Diseño de estudio El estudio clínico se llevó a cabo en Alemania como un estudio paralelo de cuatro grupos paralelos, multí-céntrico, eventual, controlado, aleatorio, doble-ciego (con imitación placebo), con liberación controlada oral (CR) de oxicodona, liberación controlada oral (CR) de naloxona y placebo de naloxona correspondiente.

La duración total del estudio fue de hasta 10 semanas, incluyendo un período de selección, un período mínimo de titulación de dos semanas (3 semanas máximo) (o período de separación de una semana), un período de tratamiento de cuatro semanas (oxicodona y naloxona/naloxona placebo) y una fase de seguimiento de dos semanas.

Pacientes con control al dolor estable, que cumplieron todos los criterios de inclusión/exclusión fueron aleatopzados en terapia doble-ciego en uno de los tres grupos de tratamiento de naloxona o grupo de tratamiento naloxona placebo El estudio tuvo tres fases centrales una fase pre-aleatona, un período de tratamiento doble-ciego de 4-semanas (fase de mantención) y una fase de seguimiento La fase pre-aleatona consistió en la selección y titulación/separación Luego de la selección, los pacientes comenzaron un período ya sea de titulación o separación Pacientes con un pre-tratamiento al dolor insuficiente comenzaron un periodo mínimo de titulación de 2-semanas y fueron titulados individualmente y estabilizados con una dosis de oxicodona de 40 mg, 60 mg o 80 mg al día Pacientes con pre-tratamiento estable de oxicodona en la selección (entre 40-80 mg/al día) y constipación concomitante, comenzaron un periodo de separación de 1 semana y fueron elegibles para la fase de mantención sin titulación previa Para todos los pacientes, la dosis de oxicodona podía ser ajustada durante la titulación o separación y los investigadores mantuvieron contacto telefónico obligatorio cada 2 días para evaluar el control de dolor y ajustar las dosis Al final del período de titulación /separación, pacientes recibiendo una dosis de mantención estable de 40 mg, 60 mg o 80 mg oxicodona al día (con no mas de 5 ingestas de medicamento de rescate a la semana) y que tenían una necesidad médica para la ingesta regular de laxantes fueron aleatonzados en una de los 3 grupos de tratamiento de naloxona o un grupo de tratamiento naloxona placebo Cada paciente recibió la dosis de mantención de oxicodona además de ya sea tabletas dianas de 10 mg, 20 mg, 40 mg o tabletas dianas de naloxona placebo CR (ver Tabla 2) Luego del periodo de tratamiento, los pacientes mantuvieron sus dosis de mantención de oxicodona solo durante un período adicional de seguimiento de 2-semanas (40 mg, 60 mg, ó 80 mg oxicodona al día) Pacientes mantuvieron un diario diariamente, y se realizaron evaluaciones de eficacia y seguridad durante el transcurso del estudio Tabla 1 : Grupos de tratamiento para la fase de mantención basado en dosis de naloxona por día. Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Dosis diaria Placebo 5 + 5 10 + 10 20 + 20 de naloxona o 10 20 40 (mg) Dosis diaria 2x20, 2x30, 2x40 2x20, 2x30, 2x40 2x20, 2x30, 2x40 2x20, 2x30, 2x40 de oxicodona 40 60 80 40 60 80 40 60 80 40 60 80 (mg) Dosis de Oxicodona + 40/pl 60/pl 40/10, 60/10, 40/20, 60/20, 40/40, 60/40, Naloxona 80/p. 80/10 80/20 80/40 (mg) Razón 40/pl 60/pl 80/pl 4/1 , 6/1 , 8/1 2/1 , 3/1 , 4/1 1/1 , 1 ,5/1 , 2/1 Registro: Se obtuvieron razones de dosis idénticas para 40/10 mg y 80/20 mg (4/1) y para 40/20 mg y 80/40 mg (2/1 ) 202 individuos fueron aleatorizados, 196 se encontraban en la población ITT y 166 completaron el estudio. El esquema de diseño del estudio para el estudio clínico se ilustra en la Figura 5.

Tabletas ciegas naloxona CR (5 mg y 10 mg) fueron proporcionadas en botellas. El régimen de dosis fue constante durante todo el período de tratamiento doble-ciego y no se permitieron ajustes de dosis. Pacientes recibieron 5, 10 ó 20 mg de naloxona oral cada mañana y tarde.

Tabletas de oxicodona CR de etiqueta abierta (10 mg y 20 mg) fueron proporcionadas en ampollas PP. El ajuste de dosis se podía realizar durante el período de titulación/separación y tabletas de oxicodona CR de 10 mg estuvieron disponibles como médicamente de rescate a lo largo del estudio. El régimen de dosis fue constante durante todo el período doble-ciego. Pacientes recibieron 20, 30 ó 40 mg de oxicodona oral cada mañana y tarde.

Tabletas ciegas de naloxona placebo eran óptimamente idénticas a tabletas de naloxona de 5 mg y 10 mg. La dosis y modo de administración fueron las mismas que para tabletas paloxona CR.

La población con Intención de Tratar (ITT) incluyó todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la droga en estudio y tuvieron al menos una evaluación de fue realizada por aquellos individuos ITT que descontinuaron luego de la Visita 4 (ITT/LOCF). En otras instancias, sólo se utilizaron los datos disponibles (ITT no-faltante).

La población del por protocolo (PP) incluyó la totalidad de los pacientes aleatorizados que completaron el estudio (incluyendo la fase de seguimiento) sin violaciones importantes al protocolo.

Violaciones importantes al protocolo fueron definidas como: Pacientes que recibieron más de 50 mg oxicodona a la semana como medicamento de rescate durante la fase de mantención o que no siguieron uno de los regímenes de dosis programados de oxícodona (40 mg, 60 mg ó 80 mg oxicodona al día). Se documentaron menos de 4 evaluaciones cada mañana y 4 evaluaciones cada tarde, respecto de la intensidad promedio de dolor durante los últimos 7 días antes de cada visita.

Desviaciones importantes de las visitas programadas, esto es la fecha de visita estaba fuera de la ventana de visita respectiva. Sólo se consideraron como violaciones importantes de protocolo las ventanas de visita de la fase de mantenimiento (visita 4 y 5). Desviaciones de otras visitas fueron consideradas como violaciones menores de protocolo. Para la identificación de una violación de protocolo importante, las ventanas de visita para la visita 4 y 5 fueron ligeramente aumentadas luego de una revisión ciega de los datos y se definieron de la siguiente forma: visita 4 (durante la fase de mantención): visita 3 mas 6 a 12 días visita 5 (al final de la fase de mantención) visita 3 mas 25 a 31 días 4 Variables Primarias de la Eficacia Evaluaciones de eficacia fueron determinadas en base a los datos registrados en el informe del caso y en los diarios de pacientes Variables primarias de eficacia de interés fueron dolor y función intestinal como se indica a continuación a) Dolor Promedio durante los últimos 7 días antes de cada visita, basado en la evolución del paciente, dos veces al día, sobre la intensidad del dolor utilizando la escala numérica análoga de 0-100 (ÑAS) (0= sin dolor y 100= peor dolor imaginable) El dolor promedio se calculó para cada visita de estudio como el valor promedio de los valores diarios de todas las entradas en los diarios de pacientes de los últimos 7 días b) Función intestinal promedio evaluación del paciente, en cada visita de estudio, sobre la función intestinal durante los últimos 7 días antes de cada visita La función intestinal promedio se calculo como el promedio de los tres resultados ÑAS 0-100 facilidad para defecar (0= facil/sin dificultad, 100= dificultad severa), sensación de evacuación intestinal incompleta (0= ninguna, 100= muy fuerte), y opinión respecto a estreñimiento (0= ninguna, 100= muy fuerte) Las variables secundarias de eficacia, de interés, incluyeron entre otros c) Evaluación global de eficacia, tolerancia y preferencia La evaluación global de eficacia se evaluó utilizando una escala numérica análoga de 0 a 7 (1 = muy buena, 2 = buena, 3 = bastante buena, 4 = moderada, 5 = ligeramente pobre, 6 = pobre, 7 = muy pobre). Tolerancia se midió utilizando la misma escala numérica análoga de 0 a 7. La preferencia se midió evaluando preferencia para mantención (combinación oxicodona/naloxona) o titulación/separación (sólo oxicodona) respecto a eficacia/tolerancia del medicamento en estudio utilizando un ÑAS de 0 a 3 (1 = titulación/separación, 2 = mantención, 3 = sin preferencia).

Para la evaluación global del resumen estadístico de eficacia, tolerancia y preferencia para las razones de dosis grupales de oxicodona y naloxona, se proporcionaron dosis absoluta de naloxona y dosis absoluta de naloxona con la misma razón oxicodona/naloxona para la población ITT. d) Ingesta de laxante/dosis promedio de laxante, calculado a partir de las respectivas entradas en los formularios de informe del caso (CRF). Se realizó un análisis de la dosis promedio de laxantes durante los últimos siete días para pacientes que tomaron sólo un laxante durante todo el estudio. Se utilizaron las entradas de la página de registro de medicamento CRF para todos los cálculos (los laxantes se identificaron por medio del WHO ATC código A06A). Para la ingesta de laxantes, se calculó, para cada visita de estudio, el número de días con laxación durante los últimos 7 días y el porcentaje de días con laxación durante los últimos 7 días. Además, se calculo el porcentaje de días con laxación durante la totalidad de la fase de mantención y durante la fase de seguimiento. e) Síntomas de abstinencia subjetivos (SOWS), registrados diariamente por el paciente en su diario durante los primeros siete días de la fase de mantención incluyeron: Estoy ansioso; Tengo que bostezar; Estoy sudando; Mis ojos están llorosos; Mi nariz moquea; Tengo piel de gallina; Estoy tiritando; Siento calor; Siento frío; Me duelen los huesos y músculos; Estoy inquieto; Me siento mal; Tengo que vomitar; Mis músculos tienen espasmos; Tengo retortijones abdominales; No me puedo sentar quieto. Todos los síntomas se clasificaron como "0 = nada", "1 = poco", "2 = medio", "3 = fuerte" o "4 = extremo".

SOWS fueron registrados durante los primeros 7 días de la fase de mantención en el diario del paciente. Para el análisis post-hoc adicional, la registro total (= suma de registros) de los ítems SOWS se calculó para cada paciente y día. Adicionalmente, para cada paciente, se calculó el mínimo, promedio y máximo de las 7 notas diarias. Estos parámetros fueron resumidos mediante características simples para cada razón de oxícodona/naloxona y dosis absoluta de naloxona.

Las evaluaciones de seguridad se determinaron basadas en los datos registrados en el formulario de informe del caso en los diarios de los pacientes.

Las evaluaciones de seguridad consistieron, entre otros, en el monitoreo y registro de todos los eventos adversos (AEs). f) Un evento adverso fue cualquier ocurrencia médica desagradable en un paciente o individuo de investigación clínica administrado un producto farmacéutico, incluyendo placebo, y que no necesariamente tuvo una relación causal con el tratamiento. En consecuencia, un evento adverso puede ser un signo desfavorable y no deseado (incluyendo un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad temporalmente asociada con el uso de un producto medicinal, considerado relacionado o no al producto medicinal, cualquier enfermedad nueva o ascerbacíón de una enfermedad existente, cualquier deterioro en mediciones no- protocolares requeridas de valor de laboratorio u otro examen clínico que resultó en síntomas, un cambio en el tratamiento o descontinuación de la droga en estudio.

Evaluaciones de causalidad en eventos adversos sospechados en respuesta a un producto médico, se basó en las siguientes consideraciones: Conexiones asociadas (tiempo o lugar); explicaciones farmacológicas; conocimiento previo de la droga; presencia de característica, fenomeno clínico o patológico, exclusión de otras causas y/o ausencia de explicaciones alternativas La relación causal a la droga en estudio se evaluó utilizando una clasificación en un rango de 0 a 4 (0 = sin relación relación temporal a la administración de droga o inverosímil, 1 = improbable relación temporal a la administración de droga hace improbable una relación causal, y otras drogas, químicos o enfermedades subyacentes proporcional explicaciones convincentes, 2 = posible secuencia razonable de tiempo para la administración de droga, pero el evento también puede explicarse por una enfermedad simultánea u otras drogas o químicos, información respecto a abstinencia de droga puede se escasa o poco clara, 3 = probable secuencia razonable de tiempo para la administración de droga, pero poco probable de ser atribuido a una enfermedad simultanea u otras drogas o químicos, y que sigue la respuesta clínicamente razonable respecto a abstinencia (retirada), no se requiere información de reintroducción, 4 = definitivo secuencia razonable de tiempo para la administración de droga, el evento no puede explicarse por una enfermedad simultanea u otras drogas o químicos, la respuesta a la abstinencia de droga (retirada) debiera ser clínicamente plausible, el evento debe ser definitivamente farmacológico o fenomenología) utilizando un procedimiento de reintroducción satisfactorio, de ser necesario) Todos los eventos adversos durante el curso del estudio fueron recogidos en el CRF evento adverso Eventos adversos obtenidos (nausea, vómitos, dolor abdominal, retortijones, diarrea, sedación, vértigo, dolor de cabeza, sudor, agitación, reacciones a la piel (prurito, urticaria y otros)) y eventos adversos proporcionados voluntariamente fueron documentados (dolor y estreñimiento no fueron clasificados como eventos adversos en el estudio) Todos los análisis a excepción del análisis de eventos adversos típicos opioides y típicos naloxona se llevaron a cabo para la población de segundad Los análisis de eventos adversos típicos opioides y típicos naloxona se llevaron a cabo en la población ITT ya que estaban previamente considerados para el análisis de eficacia Se resumieron los eventos adversos por número absoluto y porcentaje de pacientes que • tuvieron cualquier tipo de eventos adversos, tuvieron un evento adverso en cada clase de órgano de sistema definido, experimentaron cada evento adverso individual.

La suma de registro respecto de la severidad de eventos adversos típicos opioides y típicos naloxona se calculó para cada visita de estudio como la suma de registros asignada a cada uno de los eventos adversos antes mencionados durante los últimos 7 días. Se asignó una registro de 0, si es que no se observó es efecto secundario respectivo durante los últimos 7 días, una registro de 1 , si el evento adverso fue leve, una registro de 2, si el evento adverso fue moderado, y una registro de 3, si el evento adverso fue severo. Si para un efecto secundario se registró más de un evento adverso con diferentes severidades durante los últimos 7 días, la peor severidad fue utilizada.

Se proporcionó un resumen de estadísticas para la suma de registros respecto de la severidad de eventos adversos típicos opioides y típicos naloxona durante los últimos 7 días para cada visita de estudio para las razones de dosis grupales de oxícodona y naloxona, dosis absoluta de naloxona y dosis absoluta de naloxona con la misma razón oxicodona/naloxona. Además, se realizaron análisis Wilcocxon (modificado para manejar el problema Behrens-Fischer) de dosis absoluta de naloxona versus placebo en la población ITT para valores en la Vistía 4 (luego de 1 semana de tratamiento con naloxona) y para valores al final de la fase de mantención (luego de 4 semanas de tratamiento con naloxona).

Se proporcionaron resúmenes estadísticos adicionales para la suma de registros respecto de la severidad de eventos adversos típicos opioides y típicos naloxona durante la totalidad de la fase de mantención para la razón de dosis grupal de oxicodona y naloxona, dosis absoluta de naloxona y dosis absoluta de naloxona con la misma razón de oxicodona/naloxona, y para la suma de registros de eventos adversos típicos opioides y típicos naloxona durante la fase de seguimiento mediante dosis absoluta de oxícodona. Este análisis se realizó utilizando la población ITT.

Eventos adversos, como se indicó anteriormente, fueron identificados siguiendo el Medical Dictionary for Regulatory Affairs (MeDRA) Se consideraron eventos adversos típicos opioides nausea, vómitos, sedación, reacciones en la piel, como se identifica en el antes mencionado MeDRA (llevando a una suma de registro máxima total de 12) Se consideraron como eventos adversos típicos naloxona dolor abdominal, retortijones y diarrea con las definiciones aplicadas como se indica en el MeDRA (llevando a una suma de registro máxima de 9). 5 Resultados de Eficacia Analgésica Los resultados de dolor promedio para el final de la mantención se resumen a continuación Tabla 2 Dolor Promedio al Final de la Visita de Titulación (V3) y Final de la Visita de Mantención (V5) por Dosis Absoluta de Naloxona - ITT (sin datos faltantes) y Poblaciones de Análisis PP * Intervalos de confianza de 95% para Diferencia vs. Placebo en la Visita 5 (fin de mantención) se basan en un modelo ANCOVA con tratamiento y línea base en la intensidad de dolor como factores en el modelo.

Las diferencias fueron pequeñas y los intervalos de confianza fueron relativamente estrechos en relación a la escala de dolor de 0-100 y no apuntaron a diferencia en eficacia analgésica entre naloxona activa y naloxona placebo.

Así, en los resultados de dolor promedio de la población ITT (±SD) estuvieron en un rango desde 38,3 (±18,49) a 38,8 (±16,59) comparado con 36,9 (±15,74) para placebo durante los últimos 7 días antes de la visita 4 y 37,2 (±17,24) a 38,7 (±17,05) comparado con 37,8 (±18,22) para placebo durante los últimos 7 días al final de la fase de mantención. La eficacia analgésica no cambió en la V4 y V5 con dosis de oxicodona o razón de oxicodona/naloxona en un modelo de superficie de respuesta cuadrática utilizando dosis de oxícodona y la razón como factores y dolor promedio de línea base como co-variante.

Un modelo de superficie de respuesta cuadrática con dosis de naloxona y oxicodona como factores y dolor línea base como co-variantes demuestran que el único factor que afecto en final de dolor promedio de mantención es la medición de dolor de la línea base. No hubo evidencia de cambios en dolor promedio con cantidades variadas de naloxona. Sin embargo, el estudio no fue diseñado ni habilitado como una demostración formal de la no inferioridad de oxicodona/naloxona versus oxicodona/naloxona placebo. 6 Resultados de Eficacia de la Función Intestinal La función intestinal promedio se calculó para cada visita de estudio del promedio de los tres valores ÑAS facilidad/dificultad de defecar, sensación de evacuación intestinal incompleta y opinión respecto de estreñimiento Resumen de estadísticas para función intestinal promedio durante los últimos 7 días se proporcionó para cada visita de estudio para la razón de dosis grupal de oxicodona y naloxona, dosis absoluta de naloxona y dosis absoluta de naloxona con la misma razón de oxicodona/naloxona.

Para analizar la diferencia de dosis absoluta de naloxona versus placebo, se efectuaron t-tests para los valores obtenidos durante el final de la fase de mantención (luego de 4 semanas de tratamiento con naloxona) Además, se proporcionó Cl's de un 95% de doble lado (Cl, Intervalo de confianza) para la diferencia de promedios entre los grupos de tratamiento. También se realizó un análisis de respuesta de superfície para el final de la fase de mantención (luego de 4 de semanas de tratamiento con naloxona). Estos análisis se realizaron para las poblaciones ITT y PP. Para la población ITT solamente, también se realizaron t-tests de diferencias para explorar la función intestinal promedio en la Visita 4 (luego de 1 semana de tratamiento con naloxona).

Además, se proporcionaron resúmenes estadísticos de la función intestinal promedio durante los últimos 7 días para el final de la fase de seguimiento, para la dosis absoluta grupal de oxicodona en la población ITT A fin de evaluar los efectos de titulación /periodo de separación, se realizó un t-test emparejado para diferencia para la función intestinal promedio durante los últimos 7 días antes del final de la titulación /separación, comparado con la función intestinal promedio durante los últimos 7 días antes de la visita de línea base. Este análisis se realizó en la población de la fase de titulación. Además, se proporcionó un Cl de un 95% de dos lados para diferencias en los promedios entre los períodos de tratamiento Se proporcionaron figuras para la población ITT y PP. Los valores obtenidos para la función intestinal promedio durante los últimos 7 días antes del final de la fase de mantención (promedio ± 95% Cl) fueron trazados en contra de la razón de dosis de oxicodona/naloxona y la dosis absoluta de naloxona. Además, se proporcionaron trazados de superficie para los resultados obtenidos al final de la fase de mantención.

Para investigar si la función intestinal depende de la razón de oxicodona y naloxona o la dosis absoluta de naloxona, se proporcionaron análisis y figuras adicionales para la población ITT. Se llevó a cabo un análisis de respuesta de superficie para la dosis de oxicodona total consumida durante la última semana de la fase de mantención versus la dosis de naloxona. Se tomaron los parámetros estimados derivados para exhibir un trazado de superficie del rango total de dosis investigada. Más aún, se realizó un trazado de contorno de la función intestinal con una granulación de 10.

Los resultados para la función intestinal promedio en cada visita de estudio por razón de dosis, dosis absoluta de naloxona y dosis absoluta de naloxona con la misma razón de dosis de oxicodona/naloxona en la población ITT se presentan en las Figuras 6 a 8. El análisis para diferencias para cada dosis de naloxona versus placebo se resume en la Figura 9.

El trazado de superficie del rango total de dosis investigada basado en las estimaciones RSREG de los parámetros modelo se exhiben en la Figura 10. El trazado de contorno de la función intestinal con una granulación de 10 se ilustra en la Figura 11.

Dentro de la población ITT, se vio una tendencia hacia una función intestinal mejorada con una dosis aumentada de naloxona. Durante los últimos 7 días al final de la fase de mantención, la función intestinal promedio (±SD) estuvo en su punto más bajo en las razones de dosis de 1/1 , 1 ,5/1 y 2/1 (21 ,9±22,25, 21 ,8±21 ,35 y 26J±23,98 para las razones de dosis de 1/1 , 1 ,5/1 y 2/1, respectivamente). Además, las funciones intestinales promedio empeoraron a medida que la cantidad de naloxona disminuía, a un valor máximo de 47,8 (±23,20) para una razón de dosis de 6/1. Para los últimos 7 días antes de la Visita 4, las funciones intestinales promedio se encontraron dentro de un rango desde 20J (±19,24) a una razón de 1/1 a 45J (±26,86) a una razón de 8/1 (Ver Figura 6. Resultados para la función intestinal promedio en las razones de dosis oxicodona/naloxona placebo fueron más altas que en las razones de dosis de 1/1, 1,5/1 y 2/1 en ambas visitas.

El Análisis por dosis absoluta de naloxona indicó valores de 45,4 (±22,28), 40,3 (±23,09), 31 ,3 (±25,82) y 26,1 (±25,08) para placebo, 10 mg, 20 mg y 40 mg respectivamente al final de la mantención (p<0,05 para 20 mg y 40 mg naloxona versus placebo, t-test para diferencia) y 43,3 (±26,41 ), 42,1 (±25,53), 34,2 (±30,04) y 27,9 (±22,68) en la Visita 4 (p=0,004 para 40 mg naloxona versus placebo, t-test para diferencia) (ver Figuras 7 y 9).

Análisis por dosis absoluta de naloxona con la misma razón de dosis oxicodona/naloxona indicó que dentro de ambos grupos de razones de dosis (4/1 y 2/1 ) pacientes tomando la dosis de oxicodona más alta tuvieron resultados de función intestinal promedio más altos en las Visitas 4 y 5 (ver Figura 8).

Desde el final de la fase de mantención hasta el final de la fase de seguimiento, la función intestinal promedio empeoró. (El rango para la función intestinal promedio fue de 21,8 (±21 ,35) a 48,2 (±21 ,71 ) para los grupos de razón de dosis al final de la mantención y 33,2 (±20,76) a 52,1 (±26,79) para los grupos de razón de dosis al final del seguimiento. El cambio fue mayor en el grupo de 40 mg naloxona; la función intestinal promedio fue de 26,1 (±25,08) al final de la mantención y 42,4 (±23,19) al final del seguimiento.

El análisis utilizando la población PP generalmente reflejó las tendencias observadas en la población ITT respecto a la función intestinal promedio. Durante los últimos 7 días al final de la fase de mantención, la función intestinal promedio (±SD) estuvo más baja en la razón de dosis 1/1 (10J±15,35) y empeoró y a un máximo de 57,3 (±17,38) para una razón de dosis de 6/1. Resultados de función intestinal promedio estuvieron más altos que las razones 1/1 , 1 ,5/1 y 2/1 para todas las razones de dosis de oxicodona/placebo. Se observaron valores simiiares para los últimos 7 días antes de la Visita 4 a excepción de la razón de dosis 3/1. Al final de la fase de mantención, la función intestinal promedio fue de 42,3 (±24,03), 39,4 (±23,44), 29,8 (±29,29) y 29,6 (±28,34) para placebo, 10 mg, 20 mg y 40 mg naloxona. El pequeño número de pacientes en cada grupo de tratamiento en la población PP significó que no se obtuvieron valores-p estadísticamente significativos en el análisis PP para t-tests para diferencia de función intestinal promedio.

Los resultados de función intestinal promedio para el final de la mantención se resumen a continuación: Tabla 3: Resultados de Función Intestinal Promedio al Final de la Visita de Titulación (V3) y Final de Visita de Mantención (V5) por Dosis Absoluta de Naloxona - ITT (no faltante) y Poblaciones de Análisis ITT/LOCF.

*Comparac?on versus Naloxona Placebo utilizando un modelo ANCOVA con dosis de Naloxona y función intestinal linea base como factores en el modelo Como ya se menciono anteriormente, dentro de la población ITT, se evidenció una función intestinal mejorada con una dosis aumentada de naloxona, con valores promedios de (± SD) de 45,4 (±22,3), 40,3 (±23,1 ), 31 ,3 (±25,8) y 26,1 (±25,1 ) para placebo, 10 mg, 20 mg y 40 mg respectivamente al final de la mantención (p<0,05 para 20 mg y 40 mg naloxona versus placebo) Los intervalos de confianza de 95% para las diferencias de función intestinal promedio a partir de naloxona placebo fueron de (-2,83, 16,69) con 10 mg naloxona, (5,46, 24,82) con 20 mg naloxona, y (9,54, 29,11 ) con 40 mg naloxona Los resultados exhiben una mejoría en aumento en la función intestinal con dosis en aumento de naloxona, con la diferencia de dosis de 20mg y 40mg versus naloxona placebo estadísticamente significativa al final de la mantención El análisis cuadrático de respuesta de superficie confirma una función intestinal mejorada con dosis aumentadas de naloxona, con el efecto lineal de la dosis de naloxona estadísticamente significativa La Tabla 5 exhibe las mejorías estimadas en los resultados de función intestinal promedio versus naloxona placebo para las diferentes razones de oxicodona/naloxona estudiadas, estos estimados corresponden tanto a combinaciones oxicodona/naloxona efectivamente representadas en el diseño de estudio, y algunas combinaciones para la cual la interpolación cuadrática de superficie fue adecuada Las estimaciones indican que la mejoría en la función intestinal promedio es, por lo general, constante dentro de cada razón, e independiente de las dosis vanadas de oxicodona y naloxona. La única excepción posible es la combinación de 80/40 mg, donde hay una sugerencia de un efecto por debajo de lo presupuestado que para las combinaciones 60/30 mg y 40/20 mg, esta observación, sin embargo, debe interpretarse teniendo en mente el tamaño de error estándar Tabla 4: Análisis de Respuesta de Superficie de la Eficacia de Función Intestinal por Dosis de Oxicodona y Razón Oxicodona/Naloxona (Mejora Estimada (SE) vs Naloxona Placebo).

Además de estimar el efecto del tratamiento para combinaciones individuales de oxicodona/naloxona, se obtuvieron estimaciones del efecto de tratamiento global para razones específicas. Las estimaciones se calcularon combinando los resultados de diferentes combinaciones de oxicodona/naloxona, por ejemplo; la estimación de la razón 2:1 se realizó promediando los resultados predecidos de las combinaciones 40/20 mg, 60/30 mg, y 80/40 mg de oxicodona/naloxona, relativas a naloxona placebo. Las diferencias promedio estimadas (SE) en la función intestinal promedio para varias razones de oxicodona/naloxona versus grupos de naloxona placebo se exhiben más abajo.

Tabla 5: Análisis de Respuesta de Superficie de la Eficacia de Función Intestinal por razón Oxicodona/Naloxona (Mejora Estimada (SE) vs Naloxona Placebo).

Razón Oxicodona / Mejoría Global (SE) Las estimaciones indican que la mejoría en la función intestinal aumenta a medida que la razón de oxicodona/naloxona disminuye, con una mejoría estimada en 2 1 aproximadamente 50% más alto que en 4 1 (p < 0,05) y con una mejoría mínima de la razón de 2 1 a la razón 1 ,5 1 Asi, se mostró que las razones de 2/1 y 1 ,5/1 demostraron diferencias significativas comparadas a la dosis de oxicodona correspondiente más naloxona placebo en la V4 y V5 La combinación oxicodona/naloxona proporciono mejorías en la facilidad de defecar, sensación de evacuación intestinal incompleta y opinión respecto de estreñimiento Las mayores mejorías se vieron en razones de dosis de 1/1 , 1 ,5/1 y 2/1 7 Resultados de Evaluación Global de Eficacia, Tolerancia v Preferencia Los resultados para la evaluación global de eficacia, tolerancia y preferencia se ilustran en las Figs 12 a 15 La razón de dosis 1/1 fue clasificada buena o muy buena por más pacientes e investigadores que cualquier otra razón de dosis En total, un 73,3% de investigadores y un 66,6% de pacientes clasificaron la eficacia de la razón de dosis 1/1 como buena o muy buena La razón de dosis de 2/1 fue clasificada como buena o muy buena por un 50,4% de investigadores y un 59,4% de pacientes Se puede observar una tendencia similar en la tolerancia de medicamentos con un 86,7% de investigadores y un 80% de pacientes clasificando la tolerancia de la dosis 1/1 como buena o muy buena. También se obtuvieron clasificaciones altas en los grupos de razones de dosis de 80 mg placebo (81 ,3% para investigadores y 68,8% para pacientes), razón de dosis de 8/1 (77,3 tanto en investigadores como pacientes) y razón de dosis de 2/1 (68,7% para investigadores y un 68,8% para pacientes).

Para preferencia global, la fase de mantención fue preferida por la mayoría de investigadores y pacientes para la razón de dosis 1/1. Esto se respaldó por los resultados obtenidos en los grupos de tratamiento de naloxona de 20 mg y 50 mg. Para naloxona placebo, la distribución de preferencias entre titulación, mantención y sin preferencia fue generalmente pareja respecto a la eficacia y tolerancia. 8. Resultados de la Escala de Abstinencia Opioide del Individuo Se les solicitó a los individuos informar sobre la ocurrencia de abstinencia opioide en sus diarios durante la primera semana de tratamiento con naloxona. Estos se evaluaron clasificando los 16 síntomas antes mencionados en una escala de 0 (nada) a 4 (extremadamente). Un registro total de SOWS en un rango de 0 a 64 se computó sumando todas las notas a lo largo de los 16 síntomas.

La suma de registros promedio para SOWS se indica en la Tabla 6 siguiente.

Tabla 6: Suma de registros promedio para SOWS Se puede observar una tendencia general que con una dosis de naloxona más alta administrada, hay un pequeño aumento en los valores predecidos de SOWS máximos totales en una baja dosis de oxicodona y un aumento moderado en dosis más altas de oxicodona Cabe mencionar que la razón 2 1 no indica preocupación adicional respecto de la segundad 9 Ingesta de Laxante / Resultados de Dosis Promedio de Laxante El numero promedio de días con ingesta de laxante durante los últimos 7 días antes del final de la mantención disminuyó con dosis absoluta de naloxona en aumento (3,9 ± 3,38, 2,6 ± 3,34, 2,0 ± 3,14, 1 ,6 ± 2,93 para placebo, 10 mg, 20 mg y 40 mg naloxona, respectivamente). El porcentaje de días (promedio ± SD) con laxación durante la totalidad de la fase de mantención indicó una clara disminución para placebo con dosis en aumento de naloxona Los valores siendo 46,4 ± 42,78, 36,5 ± 33,50, 31 ,3 ± 41 ,38 y 27,8 ± 41.25 para placebo, 10 mg, 20 mg y 40 mg naloxona El numero de días promedio de ingesta de laxantes durante los últimos 7 días antes del final de la mantención fue más bajo en la razón de 3/1 y 1,5/1 Análisis por dosis absoluta de naloxona con la misma razón de dosis oxicodona/naloxona no indica diferencia entre la dosis absoluta de naloxona dentro de cualquiera de los grupos de razón de (4/1 y 2/1). Los detalles se pueden tomar de las Figs 16 y 17 y Tabla 7 siguiente Tabla 7 Ingesta de Laxante (días) por razón de dosis oxicodona/naloxona (población ITT) 10. Eventos Adversos - Resultados Figs. 18 a 21 proporcionan un resumen global de eventos adversos durante la fase de mantención por razones de dosis de oxicodona/naloxona y cantidades de dosis absolutas de naloxona. El número de pacientes experimentando eventos adversos durante la fase de mantención fue comparable por dosis absoluta de naloxona y placebo (rango de 62,7% - 70%), aunque el número de eventos disminuyó con dosis en aumento de naloxona. No se pudo identificar relación alguna a la relación de razón de dosis. La incidencia de eventos adversos durante la fase de seguimiento fue también comparable entre grupos de dosis de oxicodona.

En relación a la severidad de eventos adversos típicos opioides, la suma de registros promedio fueron por lo general bajas en cada visita de estudio y durante la fase de mantención para todos los grupos de tratamiento y razones de dosis. Durante la fase de mantención hubo una clara tendencia a reducción en la suma de registros promedio para todos los grupos de tratamiento de naloxona y razones de dosis de naloxona al compararse con placebo. Al final de la fase de mantención, la suma de registros promedio fueron más bajas en grupos de tratamiento de naloxona que en grupos placebo con una diferencia estadística significativa (p<0,05) para todos los grupos de tratamiento de naloxona (ver también Figuras 49 y 50).

En relación a la severidad de eventos adversos típicos naloxona, hubo una tendencia hacia un aumento en la suma de registros promedio con dosis en aumento de naloxona. Sin embargo, la suma de registros promedio para eventos adversos típicos naloxona mejoraron durante la fase de mantención en todos los grupos de tratamiento activos de naloxona y no hubo diferencias estadísticamente significativas con placebo para cualquier grupo de tratamiento activo de naloxona al final de la fase de mantención (ver Figura 51 y 52).

Esto puede indicar que durante estado constante, los eventos adversos típicos opioides son reducidos mientras no haya un aumento para eventos adversos típicos naloxona si se utilizan las preparaciones inventivas. 11. Incidencia de Diarrea - Resultados El número de individuos experimentando diarrea que comenzó durante la fase de mantención fue más alto en los grupos de tratamiento activos de naloxona, aumentando el número de eventos con dosis más altas. Se observó una tendencia que con dosis de naloxona administradas en aumento hay un incremento en la duración absoluta de diarrea en individuos que completaron el estudio clínico.

Sin embargo, se pueden detectar datos comparativamente favorables para la razón 2:1 de oxicodona y naloxona, en donde la razón 1 ,5:1 aparentemente resulta en una incidencia superior y una más larga duración de diarrea. 5 Tabla 8 ilustra que la razón 2:1 proporcionó resultados comparables al placebo.

Tabla 8: Comparación de días con diarrea por tratamiento 0 15 1 razón 2:1 Lo mismo puede observarse respecto a la incidencia de descontinuación del estudio debido a ,n diarrea (ver Tabla 9).

Tabla 9: Incidencia de Descontinuación debido a Diarrea -JO 12. Conclusiones del Estudio Si bien el estudio no fue diseñado ni habilitado como una demostración formal de la no-inferioridad de oxicodona/naloxona versus oxicodona/naloxona placebo, la administración prolongada de oxicodona y naloxona combinada no fue descriptivamente asociada con diferencias en la intensidad de dolor promedio analizado ya sea por razones de dosis o dosis absoluta de naloxona.

El estudio demostró que la añadidura de naloxona de liberación controlada a oxicodona de liberación controlada resulta en una mejoría estadísticamente significativa en la función intestinal promedio en las dos dosis más altas de naloxona (20mg y 40mg). La mejoría aumenta con una razón disminuida de oxicodona/naloxona y parece estabilizarse a la razón 2:1 , con efecto global en la razón 2:1 aproximadamente 50% mayor que en 4:1. Los datos indican que la mejoría en la función intestinal es, por lo general, una función de la razón; esto es, la mejoría es, por lo general, constante dentro de cada razón, e independiente de las dosis variadas de oxicodona y naloxona.

La única excepción es la combinación 80/40, en donde existe una sugerencia de efecto por de debajo de la predecido que para las combinaciones 60/30 mg y 40/20 mg Las mayores mejorías se observaron en razones de dosis de 1/1 , 1 ,5/1 y 2/1 en dosis absoluta de 40 mg Modelos estimativos del efecto de tratamiento oral para razones específicas demuestran una mejoría mínima en la función intestinal entre las razones 2/1 y 1 ,5/1 , sugiriendo que la mejoría en la función intestinal alcanza una estabilización en la razón 2/1 Una evaluación global de eficacia y tolerancia indicó una preferencia global hacia la razón de dosis 1/1 tanto para investigadores como para pacientes Los 80 mg oxicodona/placebo, razones de dosis 8/1 y 2/1 también tuvieron una alta tolerancia La evaluación global de preferencia también indicó que la mayoría de pacientes e investigadores prefirieron la fase de mantención para la razón de dosis 1/1 , pero también consideraron adecuada la razón 2/1 La incidencia de efectos adversos típicos opioides y naloxona fueron resumidos por la suma de registros de incidencia y severidad La mayoría de los eventos adversos informados fueron aquellos que se sabía estaban asociados con naloxona u oxicodona y diarrea fue el evento adverso informado con mayor frecuencia, la cual aumentaba con dosis más altas de naloxona La diarrea fue el evento adverso causal y evento adverso mas común La incidencia de diarrea se redujo sustanclalmente desde la razón de dosis 1 ,5/1 a la 2/1 La diarrea puede considerarse como un síntoma de abstinencia típico para pacientes con estreñimiento opioide-inducido, que recibieron un antagonista opioide En resumen, pareciera que, si se toman en cuenta todos los aspectos del tratamiento, esto es, reducción en la intensidad de dolor, mejoría de BFI, ocurrencia de efecto adverso, evitación de diarrea y tolerancia y preferencia, la razón 2/1 parece ser la mejor elección Dentro de la razón 2/1 , la dosis 40/20 mg parece ser particularmente adecuada Ejemplo 2: Características Farmacocinéticas y Biodisponibilidad de diferentes concentraciones de una combinación fija de oxicodona y naloxona y una combinación de Oxygesic® más Naloxona CR Obietivo Los objetivos de este estudio fueron (i) evaluar los parámetros farmacocinéticos y biodisponibilidad de oxicodona y naloxona y sus principales metabolitos al administrarse como formulación en tableta de combinación fija de liberación controlada, (II) evaluar la ínter cambiabilidad entre 3 concentraciones diferentes de la combinación fija, OXN 10/5, OXN 20/10 y OXN 40/20, y (m) comparar las farmacocinéticas y biodisponibilidad de la formulación de combinación fija con Oxygesic® comercializado en conjunto con tabletas de Naloxona CR, Población de Estudio Un total de 28 adultos sanos, individuos masculinos y femeninos fueron aleatonzados para recibir las drogas en estudio con el objetivo de que 24 individuos completaran el estudio y proporcionaran datos farmacocineticos validos Criterio de Inclusión Individuos incluidos en el estudio fueron aquellos que cumplieron cualquiera de los siguientes criterios • Hombres o mujeres de cualquier grupo étnico, • Con una edad entre 18 y <45 años, • BMI dentro del rango 19 - 29 kg/m2, y dentro del rango de peso de 60 - 100 kg para hombres y 55 - 90 kg para mujeres; • Las mujeres no pueden estar amamantando ni estar embarazadas, y deben arrojar negativo en el test de embarazo de orina ß-hCG dentro de las 24 horas antes de recibir el medicamento en estudio. Individuos de sexo femenino con potencial de embarazarse deben estar utilizando una forma confiable de anticonceptivo (por ejemplo, dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral, método de barrera). Individuos de sexo femenino posmenopáusicas deben haber estado posmenopáusicas durante >1 año y, en ausencia de HRT, tener un elevado suero FSH; • Buena salud en general, evidenciado por una falta de hallazgos significativamente anormales en el historial médico, examinación física, exámenes de laboratorio clínico, signos vitales, y ECG. Los signos vitales (luego de 3 minutos de descanso en posición supina) deben encontrarse dentro de los siguientes rangos: temperatura corporal oral entre 35,0 - 37,5 °C; presión sanguínea sistólica, 90 - 140 mmHg; presión sanguínea díastólica, 50 - 90 mmHg; y pulso, 40 - 100 bpm. La presión sanguínea y pulso se tomaron nuevamente luego de 3 minutos en posición de pie. Después de 3 minutos de pie a partir de una posición de descanso, no debiera existir una caída de más de 20 mmHg en la presión sanguínea sistólica, una caída de 10 mmHg en la presión sanguínea diastólica, y un aumento de no más de 20 bpm en el pulso; obtención de consentimiento por escrito; Dispuesto a comer toda la comida proporcionada en el estudio.

Criterio de Exclusión Individuos excluidos del estudio fueron aquellos que cumplieron cualquiera de los siguientes criterios: • Exposición a cualquier droga en investigación o placebo dentro de los 3 meses de su primera dosis del medicamento en estudio; • Cualquier enfermedad importante dentro de los 30 días anteriores de su primera dosis del medicamento en estudio; • Cualquier anormalidad clínicamente significativa identificada en la selección de pre-estudio en el historial médico, examen físico y análisis de laboratorio; • Uso de cualquier medicamento recetado (a excepción de HRT para mujeres posmenopáusicas y medicamento anticonceptivo) en los 21 días, o medicamento comprado en el mesón, tal como antiácidos, vitaminas, productos de hierba y/o suplementos minerales en los 7 días, antes de su primera dosis de medicamento en estudio; • Condición médica simultánea conocida de interferir con la absorción gastrointestinal de droga (por ejemplo, vaciado gástrico retardado, síndromes de mala absorción), distribución (por ejemplo, obesidad), metabolismo o excreción (por ejemplo, hepatitis, glomerulonefritis); • Historial de, o condición médica simultánea, que en opinión del investigador compromete la habilidad del sujeto para completar el estudio en forma segura; • Historial de desórdenes apopléjicos para los cuales se requirió tratamiento farmacológico; • Historial actual de fumar más de 5 cigarrillos al día; • Individuos con evidencia de historial de abuso de sustancias o alcohol ya sea activa o pasada, de acuerdo con el criterio3 DSM-IV, o individuos que en opinión del investigador, han demostrado comportamiento adictivo o abuso de sustancia; • Individuos que declararon el consumo regular de 2 o más bebidas alcohólicas al día o tienen niveles de alcohol en la sangre de >0,5% en la investigación de antecedentes en la selección; • Donación de más de 500 mL de sangre o productos sanguíneos u otra pérdida considerable de sangre en los 3 meses previos a su primera dosis del medicamento en estudio; • En riesgo de transmitir una infección a través de muestras sanguíneas tal como arrojar positivo en el examen de VIH en la selección o haber participado en una actividad de alto riesgo para la transmisión de VIH; arrojar positivo en el examen de superficie para Hepatitis B en la selección; arrojar positivo en el examen de anticuerpos para Hepatitis C en la selección; • Cualquier resultado positivo en la selección de pre-estudio de etanol, opiatos, barbitúricos, anfetaminas, metabolitos de cocaína, metadona, propoxifeno, fenciclídina, benzodíazepinas, y canabinoides en la muestra de orina tomada en la selección; • Sensitividad conocida a oxicodona, naloxona, o compuestos relacionados; • Contraindicaciones y precauciones como se detalla en la hoja de información para Oxygesic@; • Negativa a permitir que el médico de cabecera (en caso de ser aplicable) sea informado; • El investigador consideró al paciente inadecuado por razones no detalladas específicamente en el criterio de exclusión.

La información demográfica se ¡lustra en la Tabla 10.

Tabla 10: Demográficas del Individuo y Otras Características Línea Base: Población de Seguridad Hombre Mujer Global (N = 22) (N = 6) (N = 28) Características Raza, n (%) Caucásicos 22 (100%) 6 (100 %) 28 (100%) Edad (y) Promedio + SD 32,6 + 5,28 31,0 + 6,32 32,3 + 5,44 Rango (min, max) 25,41 24,42 24,42 Altura (cm) Promedio + SD 179,1 + 4,84 168,0 + 8,72 176,7 + 7,33 Rango (min, max) 165,187 159,181 159,187 Peso (kg) Promedio + SD 77,8 + 9,04 67,0 + 3,03 75,5 + 9,25 Rango (min, max) 62,97 63,71 62,97 índice de Masa Corporal (kg/m2) Promedio + SD 24,2 + 2,56 23,9 + 2,50 24,2 + 2,50 Rango (min, max) 20,29 20,27 20,29 3. Tratamiento del Ensayo, Dosis y Modo de Administración Preparación de productos analizados Una formulación en tableta, de liberación controlada de oxicodona/naloxona de extrusión por fusión con una razón oxicodona:naloxona de 2:1 fue producida. Existen 3 concentraciones de dosis disponibles, a saber OXN 10/5, OXN 20/10, y OXN 40/20, en donde el primer número es la cantidad mg de clorhidrato de oxicodona y el segundo número es la cantidad mg de clorhidrato de naloxona (ver Tabla 12). OXN 20/10 y OXN 40/20 son del mismo granulado, mientras que OXN 10/5 tiene una fórmula ligeramente diferente en relación a la razón de ingredientes activos a excipientes.

Tabletas de oxicodona/naloxona (Tabletas OXN) de acuerdo a este ejemplo contienen una combinación fija de oxicodona y naloxona en la razón 2:1. Formulaciones en Tabletas se resumen más abajo (ver Tabla 12).

Las tabletas 20/10 mg y 40/20 mg serán manufacturadas de la misma granulación siendo estas dos concentraciones de tabletas composicionalmente proporcionales. Tabletas de Oxícodona/Naloxona de liberación prolongada, tabletas (OXN) de acuerdo a este ejemplo, son tabletas de liberación controlada utilizando una matriz de alcohol estearílico y etilcelulosa como el retardante. Las tabletas contienen la combinación de clorhidrato de oxicodona y clorhidrato de naloxona en las dosis 10/5 mg, 20/10 mg y 40/20 mg (ambas como el clorhidrato). La declaración completa de componentes y composición cuantitativa de tabletas Oxicodona/Naloxona de liberación prolongada se proporciona en la Tabla 11 Tabla 11. Tabletas Oxicodona/Naloxona de liberación prolongada 1 ) Calculado en base al contenido de humedad esperado 0 composición cualitativa: ver Tabla 12 Tabla 12: Composición cualitativa de la película de recubrimiento.

Diseño del Estudio El estudio fue un estudio cruzado, de fase-abierta, dosis única, 4-tratamientos, 4-períodos, aleatorizado e individuos saludables. Los tratamientos se administraron oralmente en el estado más rápido de la siguiente manera: Tratamiento A: 4 x tabletas de Oxn 10/5 Tratamiento B: 2 x tabletas e Oxn 20/10 Tratamiento C: 1 x tabletas de Oxn 40/20 El tratamiento de referencia fue una tableta Oxygesic® de 20 mg. Se utilizó naloxona en la forma de una tableta de granulación por pulverización de Naloxona de 10 mg CR. En consecuencia, el tratamiento de referencia fue Tratamiento D: 2 tabletas de Oxygesic® de 20 mg y dos tabletas de Naloxona CR de 10 mg.

La duración del tratamiento incluyó 21 días de período de selección y cuatro períodos de estudio, cada uno con una dosis única de droga en estudio seguido por un período de observación de siete días. Hubo un post estudio medico 7 a 10 días luego de la dosis del periodo de estudio 4 y hubieron 7 a 10 días luego de la descontinuación del estudio. La duración total fue de 49 a 52 días.

El calendario de tratamiento fue una dosis única de droga en estudio en cada uno de los cuatro períodos de estudio. Cada dosis de droga en estudio estaba separada por un periodo de observación de 7 días.

La población enrolada se definió como la población de individuos que proporcionó consentimiento por escrito previo al estudio. La población total de análisis para farmacocinéticos se definió como aquellos individuos, que tuvieron al menos un parámetro farmacocinético válido calculado en al menos un tratamiento. 4. Evaluaciones Farmacocinéticas Mediciones de Concentración de Droga Se obtuvieron muestras de sangre para cada paciente a fin de determinar concentraciones de oxicodona, noroxicodona, oximorfona, noroximorfona, naloxona, 6ß-naloxol y naloxona-3-glucuronida durante cada uno de los 4 períodos de estudio inmediatamente antes de la dosis; y luego de 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, 72 y 96 horas (22 muestras de sangre por período de estudio) luego de la dosis. También se obtuvo sangre, dentro de lo posible, al primer informe de evento adverso inesperado serio o severo y a su resolución.

En cada momento de determinación de plasma, se obtuvo 6 mL de sangre venosa desde la vena del antebrazo a un tubo conteniendo antícoagulante K2 EDTA. Todas las muestras se procesaron de acuerdo a procedimientos de manipulación de muestras comunes.

Parámetros Farmacocinétícos Los siguientes parámetros farmacocinéticas fueron calculados desde las concentraciones de plasma de oxicodona, noroxicodona, oximorfona, noroximorfona, naloxona, 6ß-naloxol y naloxona- 3-glucuronida: Área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma calculada hasta la última concentración medible (AUCt), Área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma, desde el tiempo de administración al infinito (AUCINF), Concentración de plasma máxima observada (Cmax), Punto de tiempo de concentración de plasma máxima observada (tmax), Constante de razón en fase terminal (LambdaZ), Vida media terminal aparente (t!4Z) Para oxicodona, noroxicodona, oximorfona, noroximorfona, y naloxona-3-glucuron?da, se proporcionaron valores AUC en ng h/mL, y valores Cmax en ng/mL Para naloxona y 6ß-naloxol, valores AUC, debido a las bajas concentraciones, se proporcionaron en pg h/mL y valores Cmax en pg/mL AUCt AUCINF y Cmax se consideraron como los parámetros principales AUCt se calcularon utilizando el método trapezoidal lineal En donde fuere posible, se estimo LambdaZ utilizando aquellos puntos que se determinaron estaban en la fase Terminal registro-lineal Se determinó t1/_Z a partir de la razón de In 2 a LambdaZ Las áreas bajo la curva de concentración de tiempo de plasma entre el ultimo punto medido e infinito se calcularon a partir de la razón de la concentración de plasma final observada (CU|„mo) a LambdaZ Esto fue entonces sumado al AUCt para proporcionar AUCINF Todos los cálculos farmacocineticos se realizaron con la Edición WinNonlm Enterprise, Versión 4 1 Métodos estadísticos Cmax y AUCINF de oxicodona fueron importantes a fin de evaluar la equivalencia de los 4 tratamientos. Se calculó AUCt utilizando el método trapezoidal lineal. En donde fuere posible, se estimó LambdaZ utilizando aquellos puntos que se determinaron estaban en la fase registro-lineal Terminal. Se determinó V?Z a partir de la razón In 2 a LambdaZ. Las áreas bajo la curva de concentración de tiempo de plasma entre el ultimo punto medido e infinito se calcularon a partir de la razón de concentración de plasma observada final (Cúu¡ma) a LambdaZ. Esto se sumó al AUCt para proporcionar el área bajo la curva de concentración de tiempo de plasma entre el tiempo de administración e infinito (AUCINF).

Las disponibilidades sistémicas relativas dosis ajustadas (Frelt, y FrelINF) y la razón Cmax se obtuvieron de la razón de AUCt, AUCINF y valores Cmax, respectivamente, para las diferencias definidas en las siguientes comparaciones de interés: combinación fi? a A vs. combinación abierta D combinación fi a B vs. combinación abierta D combinación fij a C vs. combinación abierta D combinación fij a A vs. combinación abierta B combinación fi, a A vs. combinación abierta C combinación fi a B vs. combinación abierta C El análisis completo para farmacocinéticos fue utilizado para estos análisis.

El metabolito: razones de fármaco original AUCt y razones AUCINF fueron estimadas para cada tratamiento, en donde fuere posible. 5. Resultados Farmacológicos Clínicos Concentraciones promedio de plasma observada- curvas de tiempo para oxicodona, naloxona-3-glucuronida, naloxona, noroxicodona, oximorfona, noroximorfona y 6-ß-naloxol se encuentran presentes en las Figuras 22 a 28 Parámetros farmacocinéticos para oxicodona, naloxona-3-glucuron?da y naloxona se presentan en las Tablas 13 a 26 respectivamente Tabla 13 Resumen de Parámetros Farmacocinéticos para Oxicodona por Tratamiento Análisis de Población Completo para Farmacocinéticos Parámetro 2 x Oxygesic Farmacocinético 20 + 4 x OXN 10/5 2 x OXN 20/10 1 x OXN 40/20 2 x Naloxona 10 AUCt (ng.h/mL) N 24 23 23 23 Promedio 473,49 491 ,22 488,89 502,28 Aritmético (SD) (72,160) (82,181 ) (91 ,040) (84,128) Promedio 468,29 484,58 481 ,08 495,72 Geométrico AUCINF (ng.h/mL) N 24 22 22 22 Promedio 475,06 497,17 491,22 509,11 Aritmético (SD) (72,182) (81 ,687) (93,458) (82,963) PPrroommeeddiioo 446699,,8877 490,65 483,04 502,80 Geométrico Cmax (ng/m ?L) N 24 23 23 23 Promedio 34,91 35,73 34,46 40,45 Aritmético (SD) (4,361 ) (4,931) (5,025) (4J06) Promedio 34,66 35,41 34,12 40,19 Geométrico tmax (h) N 24 23 23 23 Mediano 3,5 4,0 3,0 2,5 (Min, Max) (1 ,0, 6,0) (2,0, 8,0) (1 ,0, 6,0) (0,5, 8,0) t1/2Z N 24 22 22 22 Promedio 4,69 4,87 4,83 5,01 Aritmético (SD) (0,775) (0,995) (0,975) (0,802) Tabla 14. Resumen Oxicodopa de Razones para AUCt, AUCINF, Cmax y Diferencias para tmax y Vida Medía - Análisis de Población Completa para Farmacocinétícos.

Métrico 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN Farmacocinétic 10/5 / 2 x 20/10 / 2 40/20 / 2 10/5 / 10/5 / 1 x 20/10 / o Oxygesic x x 2 x OXN OXN 1 x OXN 20 + 2 x Oxygesic Oxygesic 20/10 40/20 40/20 Naloxona 20 + 2 x 20 + 2 x 10 Naloxona Naloxona 10 10 AUCt (ng.h/mL) ~——— Razón (%) 94,9 98,2 98,0 96J 96,8 100,2 90%CI 91 ,5, 98,5 94,5, 94,4, 93,1, 93,3, 96,5, 102,0 101 ,7 100,4 100,5 104,0 AUCINF(ng.h/m L) Razón (%) 94,5 98,2 97,8 96,2 96,5 100,4 90%CI 90,9, 98,1 94,5,102, 94,1 ,101 , 92,6, 99,9 92,9, 96,5, 1 7 100,3 104.3 Cmax (ng/mL) Razón (%) 86,2 88,4 85,8 97,5 100,5 103,1 90%CI 82,2, 90,4 84,2, 92,8 81 ,8, 90,0 92,9, 95,8, 98,2, 102,3 105,4 108,1 tmax (h) Diferencia 0,49 1,11 0,14 -0,63 0,35 0,97 90%CI -0,19, 0,42, 1,80 -0,54, -1 ,31 , -0,33, 0,29, 1.66 1,16 0,82 0,05 1 ,02 I1/2Z (h) Diferencia -0,27 -0,11 -0,11 -0,16 -0,16 0,00 90%CI -0,60, -0,44, -0,44, -0,49, -0,49, -0,33, 0,05 0,23 0,22 0,16 0,16 0,33 Tabla 15. Resumen de Parámetros Farmacocinétícos para Naloxona-3-glucuronida por Tratamiento: Análisis de Población Completa para Farmacocinéticos.

Parámetro 2 x Oxygesic 20 Farmacocinético 4 x OXN 10/5 2 x OXN 20/10 1 x OXN 40/20 + 2 x Naloxona 10 AUCt (pg.h/mL) N 24 23 23 23 Promedio 539,93 522,45 520,10 523,37 Aritmético (SD) (142,241) (128,569) (133,175) (119,752) Promedio 520,14 506,63 502,26 509,38 Geométrico AUCINF(pg.h/mL) N 22 21 22 22 Promedio 562,53 520,97 527,94 537,25 Aritmético (SD) (130,732) (133,172) (135,424) 110,829 Promedio 546,73 504,34 509,62 525,91 Geométrico Cmax (pg/mL) N 24 23 23 23 Promedio 62,01 63,62 61 ,95 63,55 Aritmético (SD) (15,961) (19,511) (18,369) (16,748) Promedio 59,93 60,70 59,34 61 ,55 Geométrico tmax (h) N 24 23 23 23 Mediano 1 ,0 0,5 1 ,0 1 ,0 (Min, Max) (0,5, 3,0) (0,5, 6,0) (0,5, 3,0) (0,5, 6,0) t1/2Z N 22 21 22 22 Promedio 8,48 7,93 7,81 7,66 Aritmético (SD) (3,066) (2,402) (2,742) (1J17) Tabla 16. Naloxona-3-Glucuronida Resumen de Razones para AUCt, AUCINF, Cmax y Diferencias para Tmax y Vida Media - Análisis de Población Completa para Farmacocinétícos.

Métrico 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 X OXN Farmacocinétic 10/5 / 2 x 20/10 / 2 x 40/20 / 2 x 10/5 / 10/5 / 1 x 20/10 / o Oxygesic Oxygesic Oxygesic 2 x OXN OXN 40/20 1 x OXN 20 + 2 x 20 + 2 x 20 + 2 x 20/10 40/20 Naloxona Naloxona Naloxona 10 10 10 AUCt (pg.h/mL) Razón (%) 101 ,0 98,8 98,6 102,2 102,4 100,2 90%CI 95,6 , 93,4, 104,5 93,3, 96J, 97,0, 108,2 94,8, 106,8 104,3 108,1 105,9 AUCINF(pg.h/m L) Razón (%) 102,1 98,2 99,0 104,0 103,1 99,2 90%CI 96,3, 92,3, 104,2 93,4, 97,9, 97,3, 109,3 93,5, 108,3 105,0 110,5 105,2 Cmax (pg/mL) Razón (%) 95,4 96,5 95,1 98,8 100,3 101,5 90%CI 88,5,102,8 89,4, 104,1 88,2, 91,7, 93,1, 108,0 94,1, 102,5 106,6 109,3 tmax (h) Diferencia -0,34 -0,16 -0,42 -0,18 0,08 0,26 90%CI -0,84,0,17 -0,67,0,35 -0,93,0,10 -0,69,0,33 -0,43,0,59 -0,26,0,77 t1/2Z (h) Diferencia 0,87 0,37 0,32 0,50 0,56 0,06 90%CI -0,02, 1,77 -0,53,1,28 -0,58,1,21 -0,41,1,41 -0,33,1,45 -0,85,0,96 Tabla 17. Resumen de Parámetros Farmacocinéticos para Naloxona por Tratamiento: Análisis de Población Completa para Farmacocínéticos.

Parámetro 2 x Oxygesic 20 Farmacocinético 4 x OXN 10/5 2 x OXN 20/10 1 x OXN 40/20 2 x Naloxona 10 AUCt (pg.h/mL) N 24 23 23 23 Promedio 0,84 0,89 0,87 0,97 Aritmético (SD) (0,656) (0,749) (0,718) (0,976) Promedio 0,67 OJO 0,68 0J2 Geométrico AUCINF(pg.h/mL) N 2 6 0 1 Promedio - 1 ,64 - - Aritmético (SD) - (1 ,043) - - Promedio - 1 ,45 - - Geométrico Cmax (pg/m >L) N 24 23 23 23 Promedio 0,07 0,08 0,08 0,08 Aritmético (SD) (0,065) (0,106) (0,071) (0,101) Promedio 0,06 0,06 0,06 0,06 Geométrico tmax (h) N 24 23 23 23 Mediano 4,0 5,0 2,0 1 ,0 (Min.Max) (0,5, 12,0) (0,5, 24,0) (0,5, 12,0) (0,5, 24,0) t1/2Z N 4 9 4 4 Promedio 9,89 12,85 13,83 11.02 Aritmético (SD) (3,137) (11,924) (1,879) (1.075) Tabla 18. Resumen de Razones Naloxona para AUCt, AUCINF, Cmax y Diferencias para Tmax y Vida Media - Análisis de Población Completa para Farmacocinéticos.

Métrico 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN Farmacoci 10/5 / 2 x 20/10 / 2 x 40/20 / 2 x 10/5 / 10/5 / 1 x 20/10 / nético Oxygesic Oxygesic Oxygesic 2 x OXN OXN 40/20 1 x OXN 20 + 2 x 20 + 2 x 20 + 2 x 20/10 40/20 Naloxona Naloxona Naloxona 10 10 10 AUCt (pg.h/mL) Razón (%) 94,2 99,4 94,1 94J 100,1 105J 90%CI 82,0, 108,2 86,3,114,5 81,8,108,1 82,4,108,9 87,3, 114,9 92,0,121,5 AUCINF (pg.h/mL) Razón (%) - - - - - - 90%CI Cmax (pg/mL) Razón (%) 102,4 108,8 104,1 94,1 98,4 104,5 90%CI 88,0, 119,2 93,1, 127,0 89,3, 121,2 80,8, 109J 84,6, 114,4 89J, 121,8 tmax (h) Diferencia -0J1 0,12 -2,03 -0,83 1,32 2,15 90%CI -2,96, 1,54 -2,17,2,42 -4,31,0,24 -3,10, 1,44 -0,93, 3,57 -0,12, 4,43 t1/2Z (h) Diferencia -3,55 0J9 2,30 -4,35 -5,85 -1,51 90%CI -12,92, 5,82 -23,09, -22,06, -28,49, -30,48, -8,80, 5J8 24,67 26,67 19,80 18,77 Tabla 19. Resumen de Parámetros Farmacocinéticos para Noroxicodona por Tratamiento: Análisis de Población Completa para Farmacocinéticos.

Parámetro 2 x Oxygesic Farmacocinético 20 + 4 x OXN 10/5 2 x OXN 20/10 1 x OXN 40/20 2 x Naloxona 10 AUCt (ng.h/mL) N 23 23 23 23 Promedio Aritmético (SD) 439..71 442,70 436,15 451 ,35 Promedio Geométrico (194,093) (208,868) (192,795) (219,059) 405,22 403,63 401 ,90 408,91 AUCINF (ng.h/mL) N 23 22 22 22 Promedio Aritmético (SD) 447,28 453,05 440,75 462,53 Promedio Geométrico (197,697) (210,830) (197,780) (221 ,201) 411 ,57 413,50 404,89 419,45 Cmax (ng/mL) N 24 23 23 23 Promedio Aritmético (SD) 24,69 25,55 24,26 26,67 Promedio Geométrico (6,507) (6,986) (6,415) (8,428) 23,83 24,56 23,42 25,38 tmax (h) N 24 23 23 23 Mediano 5,0 5,0 3,5 4,0 (Min, Max) (2,0, 8,0) (2,5, 8,0) (2,0, 8,0) (1 ,0, 8,0) t1/2Z (h 1) N 23 22 22 22 Promedio Aritmético 7,03 7,10 7,25 6,95 (SD) (1 ,679) (1 ,598) (1 ,587) (1 ,539) Noroxicodona:oxicodona razón AUCt (ng.h/mL) N 24 23 23 23 Promedio Aritmético 0,93 0,91 0,91 0,91 (SD) (0,368) (0,393) (0,404) (0,444) Noroxicodona:oxicodona razón AUCINF (ng.h/mL) N 23 21 21 22 Promedio Aritmético 0,94 0,92 0.90 0,92 (SD) (0,374) (0,408) (0.420) (0,449) Tabla 20. Resumen Noroxicodona de razones para AUCt, AUCINF, Cmax y Diferencias para Tmax y Vida Media - Análisis de Población Completa para Farmacocinéticos.

Métrico 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 X OXN 2 x OXN Farmacocinétic 10/5 / 2 x 20/10 / 2 x 40/20 / 2 x 10/5 / 10/5 / 1 x 20/10 / o Óxygesic Oxygesic Oxygesic 2 x OXN OXN 40/20 1 x OXN 20 + 2 x 20 + 2 x 20 + 2 x 20/10 40/20 Naloxona Naloxona Naloxona 10 10 10 AUCt (ng.h/mL) Razón (%) 98,0 97,2 97J 100,8 100,3 99,5 90%CI 95,3, 94,4, 100,1 95,0, 98,0, 97,5, 103,2 96J, 100,8 100,5 103J 102,4 AUCINF(ng.h/m L) Razón (%) 97,2 97,3 97J 99,8 99,5 99,6 90%CI 94,4, 94,5, 100,3 94,9, 97,0, 96J, 102,3 96,8, 100,0 100,6 102,8 102,6 Cmax (ng/mL) Razón (%) 91 ,7 94,5 90,4 97,0 101 ,4 104,5 90%CI 87,7, ! 35,8 90,4, 98,8 86,5, ! 34,5 92,8, 97,1 , 105,9 100,0, 101 ,4 109,2 tmax (h) Diferencia 0,18 0,30 0,20 -0,12 -0,02 0,10 90%CI -0,47, 0,84 -0,37, 0,97 -0,46, 0,86 -0J8, 0,54 -0,67, 0,64 -0,56, 0J6 t1/2Z (h) Diferencia 0,13 0,25 0,33 -0,12 -0,20 -0,08 90%CI -0,20, 0,46 -0,09, 0,59 -0,00, 0,66 -0,45, 0,21 -0,53, 0,12 -0,41 , 0,25 Tabla 21. Resumen de Parámetros Farmacocinéticos para Oximorfona por Tratamiento: Análisis de Población Completo para Farmacocinéticos.

Parámetro 2 x Oxygesic 20 Farmacocinético + 4 x OXN 10/5 2 x OXN 20/10 1 x OXN 40/20 2 x Naloxona 10 AUCt (ng.h/mL) N 24 23 23 23 Promedio Aritmético 8,08 8,30 8J2 8,61 (SD) (4,028) (4,276) (4,586) (4,463) Promedio Geométrico 6,81 6,11 6J3 6,95 AUCINF (ng.h/mL) N 4 5 4 6 Promedio Aritmético 13,73 12,69 17,69 11,28 (SD) (3,538) (4,176) (3,200) (4,400) Promedio Geométrico 13,37 12,09 17,48 10,48 Cmax (ng/mL) N 24 23 23 23 Promedio Aritmético 0,57 0,58 0,61 0J2 (SD) (0,223) (0,248) (0,234) (0,328) Promedio Geométrico 0,53 0,52 0,56 0,63 tmax (h) N 24 23 23 23 Mediano 2,0 2,0 2,0 2,0 (Min, Max) (0,5, 6,0) (0,5, 8,0) (0,5, 4,0) (0,5, 6,0) t1/2Z (h"1) N 14 9 13 12 Promedio Aritmético 11 ,06 10,66 14,09 12,14 (SD) (3,261 ) (1 J66) (8,540) (4,803) Oximorfona:oxicodona razón AUCt (ng.h/mL) N 24 23 23 23 Promedio Aritmético 0,02 0,02 0,02 0,02 (SD) (0,009) (0,009) (0,010) (0,011) Oximorfona:oxicodona razón AUCINF (ng.h/mL) N 4 5 4 5 Promedio Aritmético 0,03 0,02 0,03 0,03 ( (SSDD)) ( (00,,000066)) (0,008) (0,012) (0,011) Tabla 22. 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN Resumen 10/5 / 2 x 20/10 / 2 x 40/20 / 2 x 10/5 / 10/5 / 1 x 20/10 / Oximorfona de Oxygesic Oxygesic Oxygesic 2 x OXN OXN 40/20 1 x OXN Razones para 20 + 2 x 20 + 2 x 20 + 2 x 20/10 40/20 AUCt, AUCINF, Naloxona Naloxona Naloxona Cmax y 10 10 10 Diferencias para Tmax y Vida Media- Análisis de Población Completa para Farmacocinético s. Métrico Farmacocinétic o AUCt (ng.h/mL) Razón (%) 98,2 89,9 97,4 109,3 100,8 92,2 90%CI 82,4, 75,1, 107,5 81,7, 91,6, 84,7, 119,9 77,4, 117,0 116,2 130,4 110,0 AUCINF(ng.h/m L) Razón (%) 112,9 101,2 138,2 111,6 81,7 73,2 90%CI Cmax (ng/mL) Razón (%) 82,3 81,6 88,3 100,8 93,2 92,5 90%CI 73,3,92,3 72,6,91,8 78,6,99,1 89.7, 83,1,104,5 82,4, 113,2 103,8 tmax (h) Diferencia 0,48 0,51 -0,05 -0,03 0,53 0,56 90%CI -0,22,1,18 -0,2,1,23 -0,76,0,66 -0,74,0,68 -0,17,1,23 -0,15,1,27 t1/2Z (h) Diferencia -1,46 -1J0 2,48 0,24 -3,94 -4,18 90%CI -5,332,40 -5,722,32 -1,266,23 -3,614,08 -7,51-0,38 -8,07-0,29 Tabla 23. Resumen de Parámetros Farmacocinéticos para Noroximorfona por Tratamiento: Análisis de Población Completa por Farmacocinéticos.

Parámetro 2 x Oxygesic 20 Farmacocinético 4 x OXN 10/5 2 x OXN 20/10 1 x OXN 40/20 + 2 x Naloxona 10 AUCt (ng.h/mL) N 24 23 23 23 Promedio 104,26 97,58 100,69 97,36 Aritmético (SD) (37,930) (35,393) (37,876) (35,559) Promedio 94,39 88,51 91 ,01 87,67 Geométrico AUCINF (ng.h/mL) N 24 21 21 22 Promedio 108,47 101 ,03 105,73 104,77 Aritmético (SD) (38,451) (37,666) (36,655) (33,155) Promedio 98,86 91 ,47 97,11 97,17 Geométrico Cmax (ng/m L) N 24 23 23 23 Promedio 5,36 4,97 5,16 4,90 Aritmético (SD) (2,337) (2,496) (2,424) (2,346) Promedio 4,69 4,20 4,50 4,12 Geométrico tmax (h) N 24 23 23 23 Mediano 5,0 5,0 4,0 5,0 (Min, Max) (2,0, 12,0) (3,0, 16,0) (2,0, 12,0) (1 ,5, 10,0) t1/2Z N 24 21 21 23 Promedio 10,82 10,04 10,37 10,32 Aritmético (SD) (2,626) (2,056) (2,533) (2,791) Noroximorfona: Oxicodona Razón AUCt (ng.h/mL) N 24 23 23 23 Promedio 0,23 0,21 0,22 0,20 Aritmético (0,100) (0,099) (0,106) (0,092) (SD) Noroximorfona: Oxicodona Razón AUCINF (ng.h/mL) N 24 20 20 21 Promedio 0,24 0,21 0,23 0,21 Aritmético (0,102) (0,100) (0,106) (0,091 ) (SD) Tabla 24. Resumen Noroximorfona de razones para AUCt, AUCINF, Cmax y Diferencias para Tmax y Vida Media - Análisis de Población Completa para Farmacocinétícos.

Métrico 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN Farmacocinétic 10/5 / 2 x 20/10 / 2 x 40/20 / 2 x 10/5 / 10/5 / 1 x 20/10 / o Oxygesic Oxygesic Oxygesic 2 x OXN OXN 40/20 1 x OXN 20 + 2 x 20 + 2 x 20 + 2 x 20/10 40/20 Naloxona Naloxona Naloxona 10 10 10 AUCt (ng.h/mL) Razón (%) 102,9 98,4 101,2 104,5 101,6 97,2 90%CI 99,0, 94,6, 102,4 97,4, 100,5,108, 97,8, 105,6 93,5, 107,0 105,3 7 101,1 AUCINF(ng.h/m L) Razón (%) 102J 99,3 100,7 103,4 102,0 98,6 90%CI 98J, 95,2, 103,5 96,6, 99,3, 98,0, 106,1 94,6, 106,8 104,8 107,7 102,8 Cmax (ng/mL) Razón («. 108,9 97,8 104,6 111,4 104,1 93,4 90%CI 95,3, 85,3, 112,1 91,4, 97,3, 91,1, 118,9 81,7, 124,6 119,7 127,5 106,9 tmax (h) Diferencia 0,37 0,86 0,42 -0,48 -0,05 0,44 90%CI -0,63, 1,37 -0,16,1,88 -0,59,1,43 -1,49,0,52 -1,04,0,95 -0,57,1,45 t1/2Z (h) Diferencia 0,38 -0,42 -0,07 0,80 0,46 -0,35 90%CI -0,43,1,20 -1,29,0,45 -0,93,0,78 -0,05,1,66 -0,38,1,30 -1,22,0,53 Tabla 25. Resumen de Parámetros Farmacocinéticos para 6-ß Naloxol por Tratamiento: Análisis de Población Completa para Farmacocinéticos.

Parámetro 2 x Oxygesic 20 Farmacocinético 4 x OXN 10/5 2 x OXN 20/10 1 x OXN 40/20 + 2 x Naloxona 10 AUCt (ng.h/mL) N 24 23 23 23 Promedio 13,16 12,39 13,55 13,77 Aritmético (SD) (4,375) (5,330) (5,285) (5,121 ) Promedio 12,48 11 ,55 12,57 12,91 Geométrico AUCINF (ng.h/mL) N 13 15 16 19 Promedio 13,38 13,85 14,24 15,07 Aritmético (SD) (2,870) (6,057) (5,750) (5,261 ) Promedio 13, 10 12,84 13,22 14,31 Geométrico Cmax (ng/m L) N 24 23 23 23 Promedio 0,39 0,44 0,47 0,40 Aritmético (SD) (0,175) (0,352) (0,238) (0,206) Promedio 0,37 0,38 0,43 0,37 Geométrico tmax (h) N 24 23 23 23 Mediano 1 ,0 0,5 8,0 2,5 (Min, Max) (0,5, 32,0) (0,5, 32,0) (0,5, 24,0) (0,5, 36,0) t1/2Z N 13 15 16 19 Promedio 15,16 14,37 15,87 15,39 Aritmético (SD) (1 ,906) (3,459) (5,607) (5,340) 6-ß-Naloxol: Naioxona Razón AUCt (ng.h/mL) N 24 23 23 23 Promedio 22,49 21 ,60 24,73 24,72 Aritmético (14,103) (18,348) (24,359) (25,824) (SD) 6-ß-Naloxol: Naloxona Razón AUCINF (ng.h/mL) N 2 5 0 1 Promedio - 9,79 - - Aritmético - (5,010) - - (SD) Tabla 26. Resumen 6-ß Naloxol de Razones para AUCt, AUCINF, Cmax y Diferencias para Tmax y Vida Media - Análisis de Población Completa para Farmacocinéticos.

Métrico 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN Farmacocinétic 10/5 / 2 x 20/10 / 2 x 40/20 / 2 x 10/5 / 10/5 / 1 x 20/10 / o Oxygesic Oxygesic Oxygesic 2 x OXN OXN 40/20 1 x OXN 20 + 2 x 20 + 2 x 20 + 2 x 20/10 40/20 Naloxona Naloxona Naloxona 10 10 10 AUCt (ng.h/mL) Razón (%) 93,6 88,1 94,0 106,2 99,6 93,8 90%CI 88,7,98,7 83,5,93,1 89,1,99,1 100,6,112, 94,5, 105,0 88,9,99,0 1 AUCINF(ng. ,h/m ) Razón (%) 89,3 89,1 93,0 100,3 96,1 95,8 90%CI 84,1, 94,9 84,1, 94,4 88,0, 98,3 93,8, 90,2, 102,3 90,3, 107,2 101,6 Cmax (ng/mL) Razón (%) 97,8 103,0, 113,8 95,0 85,9 90,5 90%CI 86,4, 90,8, 116,9 100,5,128, 83,8, 76,0, 97,2 79,9, 110J 9 107,6 102,5 tmax (h) Diferencia -3,84 -5,07 -2,71 1,23 -1,13 -2,36 90%CI -8,41,0,74 -9,73, -0,41 -7,32, 1,91 -3,38, 5,84 -5J0, 3,43 -6,97, 2,24 t1/2Z (h) Diferencia -0,56 -0,97 0,94 0,41 -1,51 -1,91 90%CI -2,55,1,43 -2,90,0,96 -0,90,2,79 -1,79,2,60 -3,59,0,58 -3,89,0,06 6. Análisis de Datos a) Resultados Oxicodona AUCt Los valores AUCt obtenidos para oxicodona fueron muy consistentes entre tratamientos. Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCt de entre 473 ng.h/mL (4 x OXN 10/5) y 502 ng.h/mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg).

En términos de AUCt, cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó una disponibilidad equivalente de oxicodona con el tratamiento de referencia, y entre ellas. Todos los cálculos de biodisponibilidad relativos tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125%. t1/2Z Los valores t1/2Z obtenidos para oxicodona fueron consistentes entre tratamientos. Cada tratamiento tuvo un valor promedio t1/2Z de entre 4,69 h (4 x OXN 10/5), y 5,01 h (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg). No hubo diferencia estadística entre los valores t1/2Z para los tratamientos en ninguna de las comparaciones efectuadas.

AUCINF Los valores AUCINF obtenidos para oxicodona fueron muy consistentes entre tratamientos. Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCINF de entre 475 ng.h/mL (4 x OXN 10/5) y 509 ng.h/mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg).

En términos de AUCINF, cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó una disponibilidad equivalente de oxicodona al tratamiento de referencia y entre ellas. Todos los calculos de biodisponibilidad relativos tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los limites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% Los valores Cmax obtenidos para oxicodona fueron consistentes entre los tratamientos de combinación fija, y se encontraron dentro de un rango desde 34,46 ng/mL (1 x OXN 40/20) a 35,73 ng/mL (2 x OXN 20/10) El valor promedio Cmax para 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg fue ligeramente mas alto a 40,45 ng/mL Las razones Cmax comparando las tabletas de combinación fija entre ellas, estuvieron en un rango desde 97,5% a 103,1%, y cada una tuvo intervalos de confianza de un 90% dentro de un 80 -125% El valor promedio Cmax mas alto para 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg significó que las razones Cmax comparando la tableta de combinación fija con el producto de referencia fue mas bajo, dentro de un rango desde 85,8% a 88,4% Sin embargo, estas razones Cmax fueron igualmente asociadas con intervalos de confianza de un 90% dentro de un 80 - 125% 'max Los valores medianos tmax para las tabletas de combinación fija estuvieron en un rango de 3 h (1 x OXN 40/20) a 4 h (2 x OXN 20/10) La diferencia entre ambos tratamientos, aunque aparentemente pequeña, fue estadísticamente significativa El mediano tm3X para 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg fue de 2,5 h, y hubo una diferencia estadísticamente significativa entre este tratamiento de referencia y 2 x OXN 20/10 b) Resultados Naloxona-3-Glucuron?da AUCt Los valores AUCt obtenidos para naloxona-3-glucuron?da fueron muy consistentes entre tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCt de entre 520 ng h/mL (1 x OXN 40/20) y 540 ng h/mL (4 x OXN 10/5) En términos de AUCt cada una de las tablas de combinación fija proporciono una disponibilidad equivalente de naloxona-3-glucuron?da al tratamiento de referencia, y entre ellas Todos los cálculos de biodisponibi dad relativos tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los limites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% t1/2Z Los valores t1/2Z obtenidos para naloxona-3-glucuron?da fueron consistentes entre tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio t1/2Z de entre 7,66 h (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) y 8,48 h (4 x OXN 10/5) No hubo diferencias estadísticas entre los valores t1/2Z para los tratamientos para ninguna de las comparaciones efectuadas AUCINF Los valores AUCINF obtenidos para naloxona-3-glucuron?da fueron muy consistentes entre tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCINF de entre 521 ng h/mL (2 x OXN 20/10) y 563 ng h/mL (4 x OXN 10/5) En términos de AUCINF, cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó una disponibilidad equivalente de naloxona-3-glucuron?da al tratamiento de referencia, y entre ellas Todos los cálculos de biodisponibilidad tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los limites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% ^ a Los valores Cmax obtenidos para naloxona-3-glucuron?da fueron consistentes entre tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio Cmax dentro de un rango desde 61 ,95 ng mL (1 x OXN 40/20) a 63,62 ng mL (2 x OXN 20/10) Cada una de las tabletas de combinación fija proporciono un equivalente naloxona-3-glucuron?da Cmax al tratamiento de referencia, y entre ellas Todos los cálculos de razones Cmax tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% Los valores medianos tmax para todos los tratamientos estuvieron dentro de un rango de 0,5 h (2 x OXN 20/10) a 1 h (4 x OXN 10/5, 1 x OXN 40/20 y 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) No hubo diferencias significativas entre los valores medianos t^ para ninguno de los tratamientos Razones AUCt naloxona-3-glucuron?da naloxona Las razones promedio de naloxona-3-glucuron?da naloxona estuvieron dentro de un rango desde 852,25 (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) a 933,46 (4 x OXN 10/5).

- Razones AUCINF naloxona-3-glucuron?da naloxona La ausencia de cálculos AUCINF para naloxona significó que las razones promedio AUCINF de naloxona-3-glucuron?da naloxona sólo pudieron calcularse para tabletas 2 x OXN 20/10. Estas proporcionar una razón promedio AUCINF de naloxona-3-glucuron?da: naloxona de 414,56, basado en la información de 5 individuos d) Resultados Naloxona Las concentraciones de naloxona fueron bajas, como se anticipó, en consecuencia, los resultados no respaldaron una completa evaluación farmacocinética - AUCt Los valores AUCt obtenidos para naloxona fueron consistentes entre tratamientos. Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCt de entre 0,84 ng.h/mL (2 x OXN 20/10) y 0,97 ng.h/mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) En términos de AUCt, cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó una disponibilidad equivalente de naloxona al tratamiento de referencia, y entre ellas. Todos los cálculos de biodisponibilidad tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125%. t1/2Z No fue posible calcular valores t1/2Z para naloxona para todos los individuos con confianza, ya que las concentraciones de plasma en la parte terminal del perfil no siempre se aproximó a una línea recta al trazarse en una escala semi-logarítmica Los valores promedios se basaron en números de individuos en un rango de 4 a 9 Los valores promedio t1/2Z obtenidos para naloxona estuvieron en un rango de 9,89 h (4 x OXN 10/5) a 13,83 h (1 x OXN 40/20). Hubo un amplio rango de valores t1/2Z contribuyendo a los promedios, sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los valores t1/2Z para los tratamientos en ninguna de las comparaciones efectuadas.

AUCINF Valores AUCINF fueron calculados para aquellos individuos con un valor t1/2Z estimable. Algunos de los valores AUCINF no pudieron ser informados debido a que la porción extrapolada del AUC consideró más de un 20% del valor AUCINF. Un valor promedio AUCINF, de 1 ,64 ng.h/mL, fue reportado para 2 x OXN 20/10 sólo en tabletas. Ninguno de los otros tratamientos tuvo suficientes datos para informar un valor promedio AUCINF. Hubo información insuficiente para hacer una comparación entre los tratamientos. ^max Cada tratamiento tuvo un valor promedio Cmax de entre 0,07 ng/mL (4 x OXN 10/5) y 0,08 ng/mL (2 x OXN 20/10, 1 x OXN 40/20 y 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg).

Cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó un equivalente naloxona Cmax entre ellas. Todas las razones Cmax comparando las tabletas de combinación fija, tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequívalencia de 80 - 125% Cuando las tabletas de combinación fija fueron comparadas con el producto de referencia, las tabletas 2 x OXN 20/10 versus 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg tuvieron un intervalo de confianza de un 90% por sobre el limite de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% Las restantes tabletas de combinación fija proporcionaron un equivalente naloxona Cmax al producto de referencia Los valores medianos tmax para los tratamientos estuvieron dentro de un rango de 1 h (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) a 5 h (2 x OXN 20/10) Hubo un amplio rango de valores tmax para cada uno de los tratamientos No hubo diferencias significativas entre los valores medianos tmax pa a ninguno de los tratamientos e) Resultados Noroxicodona - AUCt Los valores AUCt obtenidos para noroxicodona fueron muy consistentes entre tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCt de entre 436 ng h/mL (1 x OXN 40/20) y 451 ng h/mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) En términos de AUCt, cada uno de los AUCt, cada una de las tabletas de combinación fija proporciono una disponibilidad equivalente de noroxicodona al tratamiento de referencia, y entre ellas Todos los cálculos de biodisponibilidad relativa tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los limites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% - t1/2Z Los valores t1/2Z obtenidos para noroxicodona fueron consistentes entre tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio t1/2Z de entre 6,95 h (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) y 7,25 h (1 x OXN 40/20) No hubo diferencias estadísticas entre los valores t1/2Z para los tratamientos en ninguna de las comparaciones efectuadas AUCINF Los valores AUCINF obtenidos para noroxicodona fueron muy consistentes entre los tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCINF de entre 441 ng h/mL (1 x OXN 40/20) y 463 ng h/mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) En términos de AUCINF, cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó una disponibilidad equivalente de oxicodona al tratamiento de referencia y entre ellas. Todos los cálculos de biodisponibilidad relativa tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalenaa de 80 - 125%.

Los valores Cmax obtenidos para noroxicodona fueron consistentes entre tratamientos. Cada tratamiento tuvo un valor promedio Cmax de entre 24,26 ng/mL (1 x OXN 40/20) y 26,67 ng/mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) Cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó un equivalente noroxicodona Cmax al tratamiento de referencia, y entre ellas Todos los cálculos de razón Cmax tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% 'max Los valores medianos tmax para todos los tratamientos estuvieron dentro de un rango desde 3,5 h a 5 h No hubo diferencias significativas entre valores medianos tmax para ninguno de los tratamientos Razones AUCt Noroxicodona oxicodona Las razones AUCt promedio noroxicodona oxicodona estuvieron dentro de un rango desde 0,91 (2 x OXN 20/10, 1 x OXN 40/20 y 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) a 0,93 (4 x OXN 10/5) Razones AUCINF Noroxicodona oxicodona La razones AUCINF promedio noroxicodona oxicodona estuvieron dentro de un rango desde 0,90 (1 x OXN 40/20) a 0,94 (4 x OXN 10/5) f) Resultados Oximorfona AUCt Los valores AUCt obtenidos para oximorfona fueron muy consistentes entre tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCt de entre 8 ng h/mL (4 x OXN 10/5) y 9 ng h/mL (1 x OXN 40/20) En términos de AUCt, tabletas 4 x OXN 10/5 y tableta 1 x OXN 40/20 proporcionaron una disponibilidad equivalente de oximorfona al tratamiento de referencia Tabletas 2 x OXN 20/10 versus 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg tuvieron un intervalo de confianza de 90% encontrándose fuera del limite inferior de aceptación para bioequivalencia Cuando se compararon las tabletas de combinación fijas entre ellas, las tabletas 2 x OXN 20/10 versus las tabletas 1 x OXN 40/20 tuvieron un intervalo de confianza de 90% encontrándose fuera del límite inferior de confianza de aceptación para bioequivalencia Las otras comparaciones entre las tabletas de combinación fija tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% t1/2Z No fue posible calcular valores t1/2Z para oximorfona con confianza para todos los sujetos, debido a que las concentraciones de plasma en la parte terminal de los perfiles no siempre se aproximó a una línea recta al trazarse en una escala semi-logarítmica. Los valores promedio se basaron en el número de individuos en un rango desde 9 para tabletas 2 x OXN 20/10 a 14 para tabletas 4 x OXN 10/5. Los valores promedio t1/2Z obtenidos para oximorfona estuvieron dentro de un rango entre 10,66 h (2 x OXN 20/10) y 14,09 h (1 x OXN 40/20). No hubo diferencias estadísticas entre los valores de vida-media para tabletas de combinación fija y el producto de referencia, sin embargo, el valor vida media para 1 x OXN 40/20 fue estadísticamente más larga que para las otras dos concentraciones de tabletas de combinación fija..

AUCINF Los valores promedio AUCINF se basaron en un pequeño número de individuos para cada uno de los tratamientos. Sólo se pudieron calcular valores AUCINF para aquellos individuos con un valor estimable t1/2Z, y algunos valores AUCINF no pudieron ser informado ya que la porción extrapolada del AUC consideró más de un 20% del valor AUCINF. El número de sujetos con valores AUCINF informables fue de un rango desde 4 para tabletas 4 x OXN 10/5 y tableta 1 x OXN 40/20, a 6 para 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg.

Los valores promedio AUCINF estuvieron en un rango desde 11 ng.h/mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) y 18 ng.h/mL (1 x OXN 40/20). Hubo información insuficiente para realizar una comparación entre los tratamientos o calcular intervalos de confianza de 90%. c ^ma Cada tratamiento tuvo un valor promedio Cmax de entre 0,57 ng/mL (4 x OXN 10/5) y 0J2 ng/mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg).

Cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó un Cmax de oxímorfona más bajo que el tratamiento de referencia. Los intervalos de confianza de 90% asociados con las razones Cmax comparando las tabletas de combinación fija con el producto de referencia fueron todos más bajos que el limite de aceptación para bioequivalencia.

Cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó un equivalente oximorfona Cmax entre ellas. Todas las razones Cmax comparando las tabletas de combinación fija tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bíoequivalencia de 80 - 125%. tmax El valor mediano tmax para todos los tratamientos fue de 2 horas. No hubo diferencias significativas entre los valores medianos tmax para ninguno de los tratamientos.

Razones AUCt oximorfona : oxicodona Las razones promedio AUCt oximorfona : oxícodona fueron de 0,02 para todos los tratamientos.

Razones AUCINF oximorfona : oxicodona Las razones promedio AUCINF oximorfona: oxicodona estuvieron dentro de un rango desde 0,02 (2 x OXN 20/10) a 0,03 (4 x OXN 10/5, 1 x OXN 40/20 y 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg). g) Resultados Noroximorfona AUCt Los valores AUCt para noroximorfona fueron muy consistentes entre tratamientos. Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCt de entre 97 ng.h/mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) y 104 ng.h/mL (4 x OXN 10/5).

En términos de AUCt, cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó una disponibilidad equivalente de noroximorfona al tratamiento de referencia, y entre ellas. Cada uno de los cálculos de biodisponibilidad tuvo intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% t1/2Z Los valores t1/2Z obtenidos para noroximorfona fueron consistentes entre los tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio t1/2Z de entre 10,04 h (2 x OXN 20/10) y 10,82 h (4 x OXN 10/5) No hubo diferencias estadísticas entre los valores t1/2Z para los tratamientos para ninguna de las comparaciones efectuadas - AUCINF Los valores AUCINF obtenidos para noroximorfona fueron muy consistentes entre tratamientos. Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCINF de entre 101 ng h/mL (2 x OXN 20/10) y 108 ng h/mL (4 x OXN 10/5) En términos de AUCINF, cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó una disponibilidad equivalente de noroximorfona al tratamiento de referencia, y entre ellas Todos los cálculos de biodisponibi dad relativos tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% " C ax Los valores Cmax obtenidos para noroximorfona fueron muy consistentes entre tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio Cmax dentro de un rango desde 4,90 ng/mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) a 5,36 ng/mL (4 x OXN 10/5) Las razones Cmax comparando las tabletas de combinación fija con el producto de referencia estuvieron dentro de un rango desde 97,8% a 108,9%, y cada una tuvo intervalos de confianza de un 90% dentro de 80 - 125% Cuando las tabletas de combinación fija fueron comparadas entre ellas, las tabletas 4 x OXN 10/5 versus tabletas 2 x OXN 20/10 tuvieron un intervalo de confianza de un 90% por fuera del limite superior para bioequivalencia Las otras comparaciones entre las tabletas de combinación fija tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los limites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% - tmax Los valores medianos tmax para los tratamientos estuvieron dentro de un rango de 4 h a 5 h No hubo diferencias significativas entre los valores medianos tmax para ninguno de los tratamientos Razones AUCt noroximorfona oxicodona Las razones promedio AUCt noroximorfona oxicodona estuvieron dentro de un rango desde 0,20 (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) a 0,23 (4 x OXN 10/5) Razones AUCINF noroximorfona oxicodona Las razones promedios AUCINF noroximorfona oxicodona estuvieron dentro de un rango desde 0,21 (2 x OXN 20/10 y 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) a 0,24 (4 x OXN 10/5) h) Resultados 6ß-Naloxol AUCt Los valores AUCt obtenidos para 6ß-naloxol fueron muy consistentes entre tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCt entre 12 ng h/mL (2 x OXN 20/10) y 14 ng h/mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) En términos de AUCt, cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó una disponibilidad equivalente de 6ß-naloxol al tratamiento de referencia, y entre ellas Cada uno de los cálculos de biodisponibilidad tuvo intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% t1/2Z Los valores t1/2Z obtenidos para 6ß-naloxol fueron consistentes entre tratamientos Cada uno de los tratamientos tuvo un valor promedio t1/2Z de entre 14,37 h (2 x OXN 20/10) y 15,87 h (1 x OXN 40/20) No hubo diferencias estadísticas entre los valores t1/2Z para los tratamientos en ninguna de las comparaciones efectuadas AUCINF Los valores AUCINF obtenidos para 6ß-naloxol fueron muy consistentes entre tratamientos Cada tratamiento tuvo un valor promedio AUCINF de entre 13 ng mL (4 x OXN 10/5) y 15 ng.mL (2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg) En términos de AUCINF, cada una de las tabletas de combinación fija proporcionó una disponibilidad equivalente de 6ß-naloxol al tratamiento de referencia y entre ellas Todos los cálculos de biodisponibi dad relativa tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los limites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% ^max Los valores promedio Cmax obtenidos para 6ß-naloxol para cada uno de los tratamientos estuvieron dentro de un rango desde 0,39 ng/mL (4 x OXN 10/5) a 0,47 ng/mL (1 x OXN 40/20) Cuando se compararon las tabletas de combinación fija con el producto de referencia, tableta 1 x OXN 40/20 versus 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg tuvieron un intervalo de confianza de un 90% que estaba por sobre el límite superior de aceptación para bioequivalencia Cuando las tabletas de combinación fija fueron comparadas entre si, las tabletas 4 x OXN 10/5 versus tableta 1 x OXN 40/20, y tabletas 2 x OXN 20/10 versus tableta 1 x OXN 40/20, ambas tuvieron intervalos de confianza de un 90% ligeramente por debajo del limite de aceptación para bioequivalencia Todas las comparaciones restantes tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los limites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% tmax Los valores medianos tmax para los tratamientos tuvieron un rango de 0,5 h (2 x OXN 20/10) a 8 h (1 x OXN 40/20), y para cada tratamiento, consistió en un amplio rango de valores individuales tmax conformando los valores medianos. El valor mediano tmax para tabletas 2 x OXN 20/10 fue significativamente más bajo que para 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg. No hubo otras diferencias significativas entre los valores medianos tmax para los tratamientos restantes.

Razones AUCt 6ß-naloxol : naloxona Las razones AUCt promedio 6ß-naloxol : naloxona estuvieron dentro de un rango desde 21 ,60 (2 x OXN 20/10) a 24,73 (1 x OXN 40/20).

Razones AUCINF 6ß-naloxol : naloxona La falta de estimaciones AUCINF para naloxona significó que las razones promedio AUCINF 6ß-naloxol :naloxona sólo pudieron calcularse para tabletas 2 x OXN 20/10. Estos proporcionaron una razón promedio AUCINF 6ß-naloxol : naloxona de 9J9, basado en la información de 5 individuos. 7. Discusión Farmacológica Clínica y Conclusiones Una biodisponibilidad oral baja previene la evaluación farmacocinética completa de naloxona. Esto se confirmó ya que las bajas concentraciones de plasma significaron que no era posible estimar valores AUCINF para naloxona para la mayoría de los individuos. Naloxona-3-glucuronida se encontraba presente en el plasma en concentraciones mucho más altas, y se obtuvieron estimaciones AUCINF para naloxona-3-glucuronida para la mayoría de individuos. Las conclusiones para el componente naloxona de las tabletas de combinación fija se basaron en parámetros naloxona-3-glucuronida. a) Oxicodona Las curvas promedio de concentración-tiempo plasma oxicodona para 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg y las tabletas de combinación fija fueron casi superimpuestas.

Se realizó una evaluación de bioequivalencia para oxicodona. Cada una de las comparaciones de bioequivalencia tuvo intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia para Frelt, FrelINF y razón Cmax. Los resultados de oxicodona indicaron que cada concentración de tableta de combinación fija eran bíoequivalentes, tanto entre ellas y también para Oxygesic entregadas conjuntamente con tableta naloxona CR. No hubo diferencias estadísticas entre ninguno de los valores tmax o t1/2Z para ninguna de los tratamientos, confirmando, adicionalmente, la similitud de los productos.

Las concentraciones de plasma oxicodona logradas luego de la administración del producto de referencia fueron similares a concentraciones de oxicodona dosis-ajustadas observadas luego de la administración de OxyContin en un estudio anterior. Los valores promedios Cmax para las tabletas de combinación fija fueron ligeramente más bajas, pero cuando éstas se compararon con el producto de referencia, las razones Cmax tuvieron intervalos de confianza dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia. b) Razones AUCINF metabolito. original Como se esperaba, los niveles de noroxicodona observados en el plasma luego de la administración de tabletas de combinación fija y Oxygesic más naloxona, fueron similares a los niveles de oxicodona logrados, resultando en razones AUCINF noroxícodona : oxicodona de alrededor de 0,9. Los niveles de oximorfona y noroximorfona comparados con oxicodona fueron mucho más bajos, con razones AUCINF de alrededor de 0,02. Estas razones AUCINF metabolito : original fueron consistentes a lo largo de las tabletas de combinación fija y el tratamiento de referencia. c) Noroxicodona, oximorfona y noroximorfona Los datos de noroxicodona confirmaron los resultados de oxicodona. Cada una de las comparaciones de bíoequivalencia tuvo intervalos de confianza de un 90% dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia para Frelt, FrelINF y razón Cmax.

Se observaron diferencias entre los valores AUCt para oximorfona para 2 x OXN 20/10 versus 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg y 2 x OXN 20/10 versus 1 x OXN 40/20, sin embargo, estas diferencias fueron pequeñas, encontrándose sólo el límite inferior del intervalo de confianza de 90% fuera del límite de aceptación para bioequivalencia. Las tabletas de combinación fija fueron bioequivalentes entre ellas en términos de Cmax, pero cada una proporcionó un valor promedio Cmax entre un 80% y un 90% del Cmax del producto de referencia.

Los datos de noroximorfona también confirmaron resultados de oxícodona. Todas, salvo una, de las comparaciones de bíoequivalencia tuvieron intervalos de confianza de un 90% dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia para Frelt, FrelINF y razón Cmax. d) Naloxona Las concentraciones promedio plasma naloxona fueron bajas, menos de 0,1 ng/mL, y aparentemente biofásicas, con la ocurrencia de un segundo peak entre 8 a 16 horas.

Si bien todos los individuos tuvieron concentraciones cuantificables de plasma naloxona, las concentraciones individuales de individuos de plasma naloxona fueron bajas y altamente variables. Las concentraciones máximas observadas de plasma naloxona fueron de 0,07 a 0,08 ng/mL.

Se examinaron perfiles farmacocineticos de naloxona de estudios previos En promedio, los valores promedios Cmax de estos estudios, dosis-ajustada a una dosis única de 1 mg, estuvieron dentro de un rango entre 4 y 15 pg/mL, confirmando que las bajas concentraciones de plasma naloxona aquí observadas fueron consistentes con los niveles medidos en estudios previos Se realizo una evaluación para naloxona La variabilidad de las concentraciones de plasma naloxona no permitieron un calculo de AUCINF, o, en consecuencia, valores FrelINF Las estimaciones de biodisponibilidad se basaron en valores Frelt Cada una de las comparaciones de biodisponibilidad tuvo intervalos de confianza de un 90% dentro de los limites de aceptación para bioequivalencia Los valores promedio Cmax para naloxona fueron comparables, y cinco de las seis comparaciones tuvieron intervalos de confianza de un 90% cumpliendo con el criterio para bioequivalencia Los valores tmax y t1/2Z para los tratamientos fueron variables, sin embargo no hubo diferencias significativas entre ninguno de los tratamientos para estos dos parámetros Como se esperaba, los niveles de naloxona-3-glucuron?da observados en el plasma luego de la administración de tabletas de combinación fija y Oxygesic más naloxona, fueron mucho más altos que los niveles de naloxona logrados, resultando en razones AUCt naloxona-3-glucuron?da • naloxona de alrededor de 900 También se midió 6ß-naloxol en cantidades más altas que naloxona, resultando en razones AUCt 6ß-naloxol naloxona de alrededor de 22. Estas razones AUCt metabolito original fueron consistentes a lo largo de las tabletas de combinación fija y el tratamiento de referencia e) Naloxona-3-glucuron?da Los niveles promedio de plasma naloxona-3-glucuron?da fueron más altos que naloxona, y fue posible realizar una evaluación de biodisponibilidad en base a valores FrelINF Se examinaron perfiles farmacocineticos de naloxona de estudios previos En promedio, los valores promedios Cmax de estos estudios, dosis-ajustada a una dosis única de 1 mg, estuvieron dentro de un rango entre 4 y 15 pg/mL, confirmando que las bajas concentraciones de plasma naloxona aquí observadas fueron consistentes con los niveles medidos en estudios previos Se realizo una evaluación para naloxona La variabilidad de las concentraciones de plasma naloxona no permitieron un calculo de AUCINF, o, en consecuencia, valores FrelINF Las estimaciones de biodisponibihdad se basaron en valores Frelt Cada una de las comparaciones de biodisponibilidad tuvo intervalos de confianza de un 90% dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia Los valores promedio Cma? para naloxona fueron comparables, y cinco de las seis comparaciones tuvieron intervalos de confianza de un 90% cumpliendo con el criterio para bioequivalencia Los valores tmax y t1/2Z para los tratamientos fueron variables, sin embargo no hubo diferencias significativas entre ninguno de los tratamientos para estos dos parámetros Como se esperaba, los niveles de naloxona-3-glucuron?da observados en el plasma luego de la administración de tabletas de combinación fija y Oxygesic más naloxona, fueron mucho más altos que los niveles de naloxona logrados, resultando en razones AUCt naloxona-3-glucuron?da naloxona de alrededor de 900 También se midió 6ß-naloxol en cantidades más altas que naloxona, resultando en razones AUCt 6ß-naloxol naloxona de alrededor de 22 Estas razones AUCt metabolito original fueron consistentes a lo largo de las tabletas de combinación fija y el tratamiento de referencia e) Naloxona-3-glucuron?da Los niveles promedio de plasma naloxona-3-glucuron?da fueron más altos que naloxona, y fue posible realizar una evaluación de biodisponibilidad en base a valores FrelINF Se realizo una evaluación de bioequivalencia para naloxona-3-glucuron?da Cada una de las comparaciones de bioequivalencia tuvo intervalos de confianza de un 90% dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia para Frelt, FrelINF y razones Cmax Los resultados naloxona-3-glucuronida indicaron que cada una de las concentraciones de tableta de combinación fija eran bioequivalentes entre ellas, y a Oxygesic mas naloxona No hubo diferencias estadísticas entre ninguno de los valores tmax o t1/2Z para ninguno de los tratamientos, confirmando, adicionalmente, la similitud de los productos f) 6ß-naloxol Los datos de 6ß-naloxol confirmaron los resultados naloxona y naloxona-3-glucuron?da Para la mayoría de las comparaciones, no se observó diferencias significativas entre los tratamientos y comparaciones de bioequivalencia, la mayoría de los intervalos de confianza de un 90% se encontraron dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia Hubo pequeñas diferencias entre los valores Cmax para los productos de combinación fija y la variabilidad de los datos tmax llevó a una diferencia significativa entre las tabletas 2 x OXN 20/10 y 2 x Oxygesic 20 mg & 2 x naloxona CR 10 mg Conclusión Estos resultados confirman la ínter cambiabilidad de las tabletas de combinación fija a lo largo del rango de dosis administradas Esto es respaldado por las comparaciones de biodisponibilidad efectuadas entre tratamientos, cada uno de los intervalos de confianza de 90% para la razón de promedios geométricos de población (ensayo vs referencia) para AUCINF y Cmax de oxicodona y naloxona, cayo dentro de un 80% - 125% Las tabletas de combinación fija también demostraron ser bioequivalente a Oxygesic en conjunto con tableta naloxona CR Estos datos también han demostrado que la disponibilidad de oxicodona desde las tabletas de combinación fija es similar de lo esperado para oxicodona administrada sola, indicando que la biodisponibilidad de oxicodona no esta influenciada por la co-admimstración de naloxona Por lo tanto, se puede resumir los resultados de la siguiente forma • En términos de oxicodona y naloxona-3-glucuron?da, cada una de las concentraciones de tabletas de combinación fija es intercambiable • Las tabletas de combinación fija también demostraron ser bioequivalentes a Oxygesic® + naloxona CR • No hubo diferencia en la incidencia de eventos adversos tratamiento-emergentes entre oxicodona y naloxona administradas como combinación OXN fija, y oxicodona y naloxona administradas como combinación abierta Experimento 3: Efecto de alimento en farmacocinéticas de oxicodona y naloxona Obietivo El objetivo de este estudio fue investigar el efecto de un desayuno alto en grasa en la biodisponibilidad de oxicodona y naloxona (siempre que las concentraciones y métricos farmacocineticas para naloxona puedan cuantificarse adecuadamente) al administrarse como tableta de combinación fija de liberación prolongada Para este efecto, se investigaron tabletas comprendiendo 40 mg oxicodona y 20 mg naloxona (OXN 40/20) 20 mg oxicodona y 10 mg naloxona (OXN 20/10) 2 Población de estudio Un total de 28 individuos sanos fueron aleatonzados para recibir la droga en estudio con el objetivo de que 24 individuos completaran el estudio y proporcionaran datos farmacocinéticos válidos.

Criterio de Inclusión Los individuos incluidos en el estudio fueron aquellos que cumplieron la totalidad del siguiente criterio • Hombres o mujeres de cualquier grupo étnico; Con una edad entre >18 y <45 años; • BMI dentro del rango 19 - 29 kg/m2, y dentro del rango de peso de 60 - 100 kg para hombres y 55 - 90 kg para mujeres; • Individuos de sexo femenino con potencial de embarazarse deben estar utilizando una forma confiable de anticonceptivo (por ejemplo, dispositivo intrauterino [IUD], anticonceptivo oral, método de barrera). Individuos de sexo femenino posmenopáusicas deben haber estado posmenopáusicas durante >1 año y, en ausencia de terapia de sustitución de hormona (HRT), tener un elevado suero de hormona folículo-estimulante (FSH); • Buena salud en general, evidenciado por una falta de hallazgos significativamente anormales en el historial médico, examinación física, exámenes de laboratorio clínico, signos vitales, y electrocardiograma (ECG). Los signos vitales (luego de 3 minutos de descanso en posición supina) deben encontrarse dentro de los siguientes rangos: temperatura corporal oral entre 35,0 - 38,0°C; presión sanguínea sistólica, 90 - 140 mmHg; presión sanguínea diastólica, 50 - 90 mmHg; y pulso, 40 - 100 bpm. La presión sanguínea y pulso se tomaron nuevamente luego de 3 minutos en posición de pie. Después de 3 minutos en posición de pie desde una posición de descanso, no debiera existir una caída de más de 20 mmHg en la presión sanguínea sistólica, una caída de 10 mmHg en la presión sanguínea diastólica, y un aumento de no más de 20 bpm en el pulso; » Dispuesto a comer toda la comida proporcionada en el estudio • En caso de ser aplicable, el medico de cabecera del individuo, confirmado durante los últimos 12 meses, confirma que el individuo es apto para formar parte en estudios clínicos.

Criterio de Exclusión Individuos excluidos del estudio fueron aquellos que cumplieron con cualquier de los siguientes criterios: • Individuos de sexo femenino que estuvieran embarazadas (arrojando positivo en el test de embarazo ß-hCG) o amamantando. • Exposición a cualquier droga siendo investigada o placebo dentro de los 3 meses de su primera dosis de droga en estudio. • Cualquier enfermedad importante dentro de los 30 días antes de su primera dosis de droga en estudio. • Cualquier anormalidad clínicamente importante en la selección pre-estudio en su historial médico, examen físico o análisis de laboratorio. • Uso de cualquier medicamento recetado (a excepción de HRT para mujeres posmenopáusicas y medicamento anticonceptivo) en los 21 días, o medicamento comprado en el mesón, incluyendo antiácidos, vitaminas, productos de hierbas y/o suplementos minerales en los 7 días anteriores a su primera dosis de droga en estudio.

La población de seguridad incluyó a todos los individuos que recibieron droga en estudio y tienen al menos una evaluación de seguridad pos-dosis.

La población de análisis completa fue el grupo de individuos que tienen un parámetro métrico farmacocinétíco válido. Para tener un parámetro farmacocinétíco válido, los individuos no deben haber experimentado vómitos dentro de 12 horas siguientes a la dosis.

Los datos demográficos pueden obtenerse de la Tabla 27 a continuación.

Tabla 27: Demográfica de Individuos y Otras Características Línea Base: Análisis de Población Completa Hombre Mujer Total (N = 18) (N = 10) (N = 28) Edad (Años)N 18 10 28 Promedio (SD) 32J (6,04) 30,7 (6,29) 32,0 (6,09) Mediano 32 31 32 Min, Max 25, 45 22, 39 22,45 Sexo, n (%) Hombre 18 (64) Mujer 10 (36) Raza, n (%) Caucásica 18 (100) 10 (100) 28 (100) Peso Corporal (kg) n 18 10 28 Promedio (SD) 78J (8,27) 64,2(6,41) 73,5(10.33) Mediano 78 66 73 Min, Max 68, 98 55,74 55,98 Altura (cm) n 18 10 28 Promedio (SD) 179,8 (5,36) 170,8(4,87) 176,6(6.72) Mediano 180 170 178 Mip, Max 169, 191 163, 178 163, 191 índice de Masa Corporal 18 10 28 (kg/sq m) n Promedio (SD) 24,3 (1 ,90) 22,0 (1 ,36) 23,5 (2,05) Mediano 24 23 23 Min, Max 22,29 19,23 19,29 3 Diseño del Estudio, Tratamiento del Ensayo, Dosis y Modo de Administración Preparaciones utilizadas Se utilizaron las mismas tabletas que en el Ejemplo 2 Diseño de Estudio Este fue un estudio cruzado aleatonzado de dosis única, fase abierta, 4-tratam?ento, 4-período, en individuos masculinos y femeninos sanos Se les asigno a los individuos cada uno de los cuatro tratamientos de acuerdo con un calendario de asignación aleatoria (RAS) Hubo un periodo de observación de al menos 7-días entre dosis en cada periodo de estudio Los individuos asistieron a una visita de selección dentro de -1 día antes del primer día de dosis (Día 1) Durante cada periodo de estudio, los individuos se registraron en el sitio del estudio el día antes de la dosis (D?a-1 ) Se administro la droga en estudio apropiada a la mañana siguiente (Día 1 ) luego de una ayuna por la noche de al menos 10 horas Individuos aleatonzados para recibir tratamiento en ayuna consumieron un desayuno alto en grasa estandarizado FDA antes de la dosis No se permitió alimento adicional hasta 4 horas después de la dosis Individuos asignados para recibir tratamiento en ayuna no consumieron alimento hasta 4 horas después de la dosis Se tomaron muestras de sangre farmacocineticas (6 ml) hasta 96 horas después de la dosis Luego de la dosis, los individuos permanecieron en el sitio de estudio durante 48 horas Los individuos retornaron al sitio de estudio para proporcionar muestras de sangre de 72- y 96-horas Se registraron eventos adversos (AEs) a lo largo del estudio Los individuos asistieron a una evaluación post estudio 7-10 días después de la dosis en el período de estudio 4 ó 7-10 días luego de su última dosis en el caso de descontinuación del estudio Una visión general del calendario de tratamiento es proporcionado en la Figura 29 Tratamientos Administrados Los tratamientos administrados en el estudio se indican a continuación A = 1 tableta de OXN 40/20, alimentado B = 1 tableta de OXN 10/5, alimentado C = 1 tableta de OXN 40/20, en ayuna D = 1 tableta e OXN 10/5, en ayuna 4 Parámetros evaluados Los parámetros primarios considerados fueron parámetros farmacocinéticos y parámetros de segundad 4 1 Parámetros farmacocinéticos Mediciones de Concentración de Droga Se obtuvieron muestras de sangre (6 mL) de cada individuo para determinar concentraciones de oxicodona, noroxicodona, oximorfona, noroximorfona, naloxona, 6ß-naloxol, naloxona-3- glucuronida y 6ß-naloxol-3-glucuron?da durante cada uno de los cuatro períodos de estudio como se indica a continuación Inmediatamente antes de la dosis y luego 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5,4, 5, 6, 8, 10, 12, 16,24, 28, 32, 36, 48, 72 y 96 horas post dosis (22 muestras de sangre por período de estudio).

Parámetros Farmacocinéticos Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos de las concentraciones de plasma de oxicodona, noroxicodona, oximorfona, noroximorfona, naloxona, 6ß-naloxol, naloxona-3glucuron?da y 6ß-naloxol-3-glucuron?da • Área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma calculada desde el momento de la dosis hasta la última concentración medible (AUCt); • Área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma, desde el tiempo de administración al infinito (AUCINF), • Concentración de plasma máxima observada (Cmax); • Punto de tiempo de concentración de plasma máxima observada (tmax); • Constante de razón en fase terminal (LambdaZ); • Vida media terminal aparente (tV_Z). • Razones metabolito:or?g?nal tanto para oxicodona y metabolitos como naloxona y metabolitos.

En las Figuras 30 a 37, se proporcionan valores AUC en ng.h/mL y valores Cmax en ng/mL para oxicodona, noroxicodona, oximorfona y naloxona-3-glucuronida. Para naloxona, 6-ß -naloxol y 6-ß - naloxol-3-glucuron?da, los valores AUC se proporciona en pg.h/mL y valores Cmax en pg/mL.

Análisis Farmacocinéticos AUCt se calculó utilizando el método trapezoidal lineal. En donde fuere posible, se estimaron valores LambdaZ utilizando aquellos puntos que se determinaron estaban en la fase Terminal registro-lineal. Valores t1?Z se determinaron a partir de la razón de In 2 a LambdaZ. Las áreas bajo la curva de concentración de tiempo de plasma entre el ultimo punto medido e infinito se calcularon a partir de la razón de la concentración de plasma final observada (Cúit¡mo) a LambdaZ. Estas fueron entonces sumadas al AUCt para proporcionar AUCINF.

Todos los cálculos farmacocinéticos se realizaron con la Edición WinNonlin Enterprise, Versión 4.1 La población de seguridad se utilizó para resumir y exhibir gráficamente los datos de concentración de plasma. Datos de concentraciones de plasma para cada sustancia analizada (oxícodona, noroxicodona, oximorfona, noroximorfona, naloxona, 6ß-naloxol, naloxona-3-glucuronida y 6ß-naloxol-3-glucuronida) fueron resumidos como datos continuos por punto de tiempo y tratamiento, y por género. Concentraciones de plasma individuales y promedio para cada sustancia analizada fueron también trazadas durante el tiempo para cada tratamiento.

La población de análisis completa para métricos farmacocinéticos fue utilizada para resumir los métricos farmacocinéticos. Métricos farmacocinéticos (AUCt, t1/2Z, LambdaZ, AUCINF, Cmax y tmax) para cada sustancia analizada fueron resumidos como datos continuos por tratamiento y género en donde existiera un mínimo de 5 individuos de cada género. Se utilizaron muestras farmacocinéticas obtenidas de individuos que no experimentaron vómitos dentro de las 12 horas después de la dosis para determinar estos métricos.

La transformada logarítmica de los datos para AUCt, AUCINF (de ser disponible), y Cmax fueron analizados utilizando un modelo lineal de efecto mixto, con términos fijos para tratamiento, secuencia y período y un término aleatorio para el individuo. Se asumió la simetría de los compuestos. Los promedios geométricos de la población en tratamiento fueron estimados desde el Promedio LS de tratamiento. Las razones de los promedios geométricos de la población en tratamiento fueron estimadas por la exponencialización de la diferencia (test de referencia) entre el tratamiento menos los promedios cuadrados, y fueron calculados para las razones con un 90% intervalo de confianza Se analizaron los datos para tmax, Lambaz y t1/2Z utilizando un modelo lineal de efecto mixto, con términos fijos para tratamiento, secuencia y período y un término aleatorio para el individuo Se asumió la simetría de los compuestos Los promedios de la población de tratamiento fueron estimados por Promedios de Tratamiento LS Diferencias de tratamientos y sus intervalos de confianza asociados de 90%, fueron calculados de los promedios de mínimos cuadrado Las siguientes comparaciones fueron de ínteres Tratamiento A vs C A partir del cual se estimo la biodisponibilidad relativa (Freit, FrelINF) y razón Cmax de todas las sustancias analizadas desde tabletas de combinación fija de liberación prologada OXN 40/20 en estado alimentado vs ayuna (esto es, el efecto de alimento en OXN 40/20) Tratamiento B vs D A partir del cual se estimo la biodisponibi dad relativa (Freit, FrelINF) y razón Cmax de todas las sustancias analizadas desde tabletas de combinación fija de liberación prologada OXN 10/5 en estado alimentado vs ayuna (esto es, el efecto de alimento en OXN 10/5) Ademas se resumieron razones de AUCt metabolito original, y donde posible AUCINF utilizando numero, promedio, desviación estándar, mínimo y máximo 4 2 Evaluaciones de Segundad Se realizo una evaluación de segundad para todos los individuos que recibieron la droga en estudio y tuvieron al menos una evaluación de segundad post dosis (la población de segundad) Todos los datos de seguridad fueron indicados en la población enrolada. Las evaluaciones de seguridad consistieron en el monitoreo y registro de todos los eventos adversos serios, monitoreo regular hematológico, química sanguínea y valores urinarios, mediciones regulares de signos vitales y la realización de exámenes físicos, ECG y goniometría de pulso.

Eventos Adversos Un evento adverso (AE) fue cualquier ocurrencia médica desagradable en un individuo administrado con un producto farmacéutico, incluyendo placebo, ocurriendo durante el estudio, no teniendo necesariamente una relación causal con la droga en estudio.

Un evento adverso puede ser: • Cualquier signo desfavorable y no deseado (incluyendo un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad temporalmente asociado con el uso de un producto médico, considerado o no relacionado al producto médico • cualquier enfermedad nueva o ascerbación de una enfermedad existente • cualquier deterioro en mediciones no-protocolares requeridas de valor laboratorio u otro examen clínico (por ejemplo ECG o rayos-X) que resultó en síntomas, un cambio en el tratamiento o descontinuación de la droga en estudio Todos los AEs ocurridos durante el estudio para individuos que recibieron la droga en estudio (a partir de la firma del consentimiento hasta 7 días después de la última visita de estudio del individuo) fueron recolectados en la página AEs del CRF. Para cada AE, se registró la siguiente información: • AE (por ejemplo, dolor de cabeza). • Hora de comienzo y fecha.

Hora de finalización y fecha. Severidad. Acción tomada respecto de la droga en estudio. Otra acción tomada. Relación con la droga en estudio. Resultado. Seriedad.

Un grupo de signos y síntomas resultantes de una única causa debía reportarse como un solo evento adverso (por ejemplo, fiebre, WBC elevado, tos, Rayos-X de pecho anormales, etc. podían ser reportados conjuntamente como "neumonía.").

Eventos Adversos Serios Un evento adverso serio (SAE) fue cualquier ocurrencia médica desagradable que en cualquier dosis: resultó en muerte; fue una amenaza para la vida; requirió hospitalización del paciente o una prolongación de hospitalización existente; resultó en disabilidad/incapacidad persistente o significante; o fue una anomalía/defecto de nacimiento congénito.

Análisis de Eventos Adversos Los eventos adversos que ocurrieron después de firmar el consentimiento a lo largo de todas las fases del estudio y hasta su conclusión fueron recolectados en CRFs. Los eventos adversos que ocurrieron inmediatamente después de la administración de la droga en estudio hasta 7 días después de la última dosis de la droga en estudio también se incluyeron.

Los eventos adversos se clasificaron en terminología estandarizada a partir de la descripción textual (Término investigador) de acuerdo con el Diccionario de Códigos MedDRA. Los AEs se presentan por términos preferidos agrupados dentro la Clase de Sistema de Órganos.

AEs fueron resumidos presentando, para cada grupo de tratamiento, la incidencia de AEs. La incidencia de AEs se basó en el número y porcentajes de individuos con AEs. A pesar de que se puede haber registrado un término MedDRA más de una vez para un individuo, ese individuo se contó solo una vez en el conteo de incidencia para tal término MedDRA.

Los datos para eventos adversos fueron analizados utilizando la filosofía de signos y síntomas tratamiento-emergentes (TESS). Signos y síntomas tratamiento-emergentes se define como eventos adversos que emergen durante el tratamiento, estando ausentes en el pre-tratamiento, presentes en la línea base pero que finalizaron antes del tratamiento o empeoraron en severidad o frecuencia relativa al estado pre-tratamíento. Solo eventos adversos tratamiento-emergentes del estudio se resumieron en este informe. 5. Resultados Parámetros Farmacocinéticos Parámetros farmacocinéticos para oxicodona, naloxona-3-glucuronída y naloxona son presentados en Figuras 30 a 37.

Resultados Oxicodona - AUCt Los valores AUCt obtenidos para oxicodona fueron consistentes, tanto entre los dos tratamientos OXN 10/5 como entre los dos tratamientos OXN 40/20. Entregando OXN de cualquier concentración luego de una comida alta en grasa proporcionó una disponibilidad equivalente de oxicodona a OXN entregada luego de ayuna por la noche. En los cálculos de biodísponibilidad, cada uno tuvo intervalos de confianza de 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125%. - t1/2Z Los valores t1/2Z obtenidos para oxicodona parecieron consistentes entre los tratamientos. Cada tratamiento tuvo un valor promedio t1/2Z de entre 4,12 h (OXN 10/5 en ayuna) y 5,10 h (OXN 40/20 en ayuna).

- AUCINF Los valores AUCINF obtenidos para oxicodona fueron muy consistentes tanto en los tratamientos OXN 10/5 como en los tratamientos OXN 40/20. OXN entregado luego de una comida alta en grasa proporcionó una biodisponibilidad equivalente de oxicodona a OXN entregada luego de ayuna por la noche, para concentraciones OXN 10/5 y OXN 40/20. Los cálculos de biodisponíbilidad tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125%.

- Cmax El alimento aumentó los valores promedios Cmax de oxicodona observados, en aproximadamente un 24% para OXN 10/5 y OXN 40/20. tmax Los valores medianos tmax para cada uno de los tratamientos estuvieron en un rango desde 2,5 h (OXN 40/20 en ayuna) a 3,5 h (OXN 10/5 alimentado) El tmax mediano para OXN 40/20 en ayuna fue numéricamente mas bajo que el tmax mediano para OXN 40/20 alimentado, el intervalo de confianza de 90% para la diferencia entre OXN 40/20 alimentado y OXN 40/20 en ayuna fue de 0,35 a 2,17 El intervalo de confianza de 90% para la diferencia entre OXN 10/5 alimentado y OXN 10/5 en ayuna fue de -0,61 a 1 ,11 Resultados noroxicodona, oximoríona y noroximorfona Los datos para noroxicodona y noroximorfona apoyaron las observaciones hechas para los datos de oxicodona Los datos de oximorfona fueron variables para las comparaciones AUC y Cmax - Razones AUCt Noroxicodona oxicodona Las razones AUCt promedio para noroxicodona oxicodona estuvieron en un rango desde 0,66 (OXN 10/5 alimentado) a 0,91 (OXN 40/20 en ayuna) - Razones AUCINF noroxicodona oxicodona Las razones AUCINF promedio noroxicodona oxicodona estuvieron en un rango desde 0,66 (OXN 10/5 alimentado) a 0,91 (OXN 40/20 en ayuna) - Razones AUCt oximorfona oxicodona Las razones promedio AUCt oximorfona oxicodona estuvieron en un rango desde 0,01 (OXN 10/5 alimentado y en ayuna) a 0,02 (OXN 40/20 alimentado y en ayuna) - Razones AUCINF oximorfona oxicodona La falta de estimaciones AUCINF para oximorfona significó que las razones promedio oximorfona oxicodona sólo pudieron calcularse para OXN 40/20 alimentado Este tratamiento proporcionó una razón promedio oximorfona oxicodona de 0,02, basado en los datos de 10 individuos - Razones AUCt noroximorfona oxicodona Las razones promedio AUCt noroximorfona oxicodona AUCt estuvieron en un rango desde 0,20 (OXN 10/5 alimentado) a 0,28 (OXN 40/20 en ayuna) - Razones AUCINF noroximorfona oxicodona Las razones promedio AUCINF noroximorfona oxicodona estuvieron en un rango desde 0,22 (OXN 10/5 alimentado y OXN 40/20 en ayuna) a 0,29 (OXN 20/40 en ayuna) Resultados Naloxona-3-glucuron?da - AUCt Los valores AUCt obtenidos para naloxona-3-glucuron?da fueron consistentes, tanto para los dos tratamientos OXN 10/5 como para los dos tratamientos OXN 40/20 Entregar OXN en cualquier de las dos concentraciones luego de una comida alta en grasa proporcionó una disponibilidad equívalente de naloxona-3-glucuronida a OXN entregado luego de ayuna por la noche. Los cálculos de biodisponíbilidad tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125%. - t1/2Z Los valores t1/2Z obtenidos para naloxona-3-glucuronida aparecieron consistentes entre OXN 40/20 en ayuna y OXN 40/20 alimentado (7,7 h y 7,4 h respectivamente). El valor promedio t1/2Z naloxona-3-glucuronida para OXN 10/5 en ayuna (9,1 h) fue más alto que para otros tratamientos. OXN 10/5 alimentado tuvo un valor promedio t1/2Z naloxona-3-glucuronida similar a OXN 40/20.

- AUCINF Los valores AUCINF obtenidos para naloxona-3-glucuronida fueron consistentes, tanto entre los dos tratamientos OXN 10/5 como entre los dos tratamientos OXN 40/20. Entregar OXN en cualquiera de las dos concentraciones luego de una comida alta en grasa proporcionó una disponibilidad equivalente de naloxona-3-glucuronida a OXN entregado luego de ayuna por la noche. Los cálculos de biodisponibilídad tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125%.

- Cmax El alimento no aumentó los valores promedio Cmax naloxona-3-glucuronida observados ya sea para OXN 10/5 u OXN 40/20. Las razones Cmax comparando OXN alimentado con OXN en ayuna tuvo intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125%. tmax Los valores medianos tmax para cada tratamiento estuvieron en un rango desde 0,5 h (OXN 40/20 en ayuna) a 2,5 h (OXN 40/20 alimentado) En relación a oxicodona, el alimento pareció aumentar los valores medianos tmax, tanto para OXN 10/5 como para OXN 40/20 El intervalo de confianza de 90% para la diferencia entre OXN 10/5 alimentado y OXN 10/5 en ayuna fue de 0,52 - 2,02 El intervalo de confianza de 90% para la diferencia entre OXN 40/20 alimentado y OXN 40/20 en ayuna fue de 1 ,13 - 2,70 Resultados naloxona, 6ß-naloxol, y 6ß-naloxol-3/6-glucuron?da Las concentraciones de naloxona fueron bajas, como se anticipo, en consecuencia, los resultados naloxona no apoyaron una evaluación farmacocinetica completa La variabilidad en la concentración de plasma llevo a cálculos de biodisponibilidad con intervalos de confianza de un 90% muy amplios Los datos de plasma naloxona no apoyaron las estimaciones de valores lambdaZ para la mayoría de los individuos En consecuencia no fue posible extrapolar las curvas de plasma naloxona para obtener valores AUCINF La falta de cálculos AUCINF para naloxona significó que las razones AUCINF metabolito original no se pudieron calcular para OXN 10/5 alimentado o en ayuna.

Los datos para 6ß-naloxol también fueron variables, los intervalos de 90% para la mayoría de las comparaciones de interés estuvieron fuera de los limites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% Los datos para 6ß-naloxol-3-glucuron?da también apoyaron las observaciones efectuadas para datos naloxona-3glucuron?da para las comparaciones AUCt y AUCINF El alimento causó un aumento en los valores promedios Cmax para 6ß-naloxol-3-glucuron?da, con los valores promedios Cmax para 6ß-naloxol-3-glucuron?da siendo de 35 a 42% más altos ante la presencia de alimento - Razones AUCt naloxona-3-glucuronida:naloxona Las razones AUCt promedio naloxona-3-glucuronida:naloxona estuvieron en un rango desde 910 (OXN 40/20 alimentado) a 5091 (OXN 10/5 en ayuna).

- Razones AUCINF naloxona-3-glucuronida:naloxona Las razones promedio AUCINF naloxona-3-glucuronida:naloxona fueron de 360 para OXN 40/20 en ayuna, basado en los datos de 3 individuos, y de 614 para OXN 40/20 en ayuna, basado en los datos de 6 individuos.

- Razones AUCt 6ß-naloxol:naloxona Las razones promedio AUCt 6ß-naloxol:naloxona estuvieron en un rango desde 17,9 (OXN 40/20 alimentado) a 99,7 (OXN 10/5 en ayuna).

- Razones AUCINF 6ß-naloxol:naloxona Las razones promedio AUCINF 6ß-naloxol:naloxona fueron de 7,4 para OXN 40/20 en ayuna, basado en los datos de 3 individuos y de 13,5 para OXN 40/20 alimentado, basado en los datos de 5 individuos.

- Razones AUCt 6ß-naloxol-3/6-glucuronida:naloxona Las razones promedio AUCt 6ß-naloxol-3/6-glucuronida:naloxona estuvieron en un rango desde 790 (OXN 40/20 alimentado) a 5091 (OXN 20/5 en ayuna).

- Razones AUCINF 6ß-naloxol-3/6-glucuron?da naloxona Las razones promedio AUCINF 6ß-naloxol-3/6-glucuron?da naloxona fueron de 302 para OXN 40/20 en ayuna basado en los datos de 3 individuos, y de 623 para OXN 40/20 alimentado, basado en los datos de 5 individuos Segundad Un individuo experimento SAE de laringitis aguda y dispnea durante el periodo de OXN 10/5 en ayuna Se suspendió la droga en estudio y el individuo fue descontinuado pero se recuperó completamente de los eventos que no se consideraron relacionados a la droga en estudio Nausea, fatiga y dolor de cabeza fueron los eventos AEs reportados con mayor frecuencia a lo largo de los tratamientos 6 Conclusiones Discusión Farmacológica Clínica Se anticipo que una baja biodisponibilidad oral prevendría la evaluación farmacocmetica completa de naloxona Esto se confirmo ya que las bajas concentraciones de plasma significaron que no era posible estimar los valores AUCINF para naloxona para la mayoría de los individuos Naloxona-3- glucuronida se encontraba presente en el plasma en concentraciones mucho más altas, y se obtuvieron estimaciones AUCINF para naloxona-3-glucuron?da para la mayoría de los individuos Las conclusiones para el componente de naloxona de las tabletas de combinación fija se basaron en parámetros naloxona-3-glucuron?da El alimento no pareció influir la biodisponibilidad de oxicodona para ninguna de las concentraciones de OXN, ya que cantidades equivalentes de oxicodona estaban disponibles de OXN al ser entregadas ya sea luego de una ayuna por la noche, o después de un desayuno alto en grasa Administrar OXN luego de un desayuno alto en grasa aumento ligeramente los valores promedio Cmax observados de ambas concentraciones de OXN Sin embargo, la examinación de los perfiles de plasma promedio indico, que la diferencia fue numéricamente baja y poco probable de ser clínicamente significativa para cualquier concentración de OXN El alimento no tuvo efecto en la vida-media de oxicodona La vida-media promedio de oxicodona fue similar para OXN administrado luego de una ayuna por la noche o un desayuno alto en grasa, y fue consistente con vidas-media de oxicodona registradas previamente Los datos de noroxicodona y noroximorfona apoyaron las observaciones realizadas para los datos de oxicodona El alimento no pareció influir la biodisponibilidad de naloxona-3-glucuron?da desde cualquier concentración de OXN, ya que cantidades equivalentes de naloxona-3-glucuron?da estaban disponibles de OXN al entregarse ya sea luego de ayuna por la noche o luego de un desayuno alto en grasa Administrar OXN luego de un desayuno alto en grasa no afecto el valor promedio Cmax naloxona- 3-glucuron?da de cualquiera de las concentraciones de OXN Los intervalos de confianza de 90% asociados con razones Cmax se encontraron dentro de los limites de aceptación para bioequivalencia de 80 -125% Hubo algo de variabilidad en los valores t1/22 y tmax naloxona-3-glucuron?da para OXN alimentado comparado con OXN en ayuna, sin embargo, las diferencias observadas fueron pequeñas y poco probables de ser clínicamente significativas Los datos de plasma naloxona y 6ß-naloxol fueron variables, y no apoyaron las observaciones efectuadas para naloxona-3-glucuron?da Los datos registrados para 6ß-naloxol-3-glucuron?da fueron mas consistentes con naloxona-3-glucuron?da, excepto que la administración de OXN luego de un desayuno alto en grasa aumento significativamente el promedio observado Cmax comparado con la administración luego de ayuna por la noche Seguridad El alimento no pareció tener influencia alguna en la ocurrencia de AE y no fue un asunto de segundad 7 Resumen • Administrar OXN 40/20 y OXN 10/5 luego de un desayuno alto en grasa no tuvo efecto en la biodisponibilidad de oxicodona o naloxona-3-glucuron?da, comparado con la administración de OXN 40/20 y OXN 10/15 en estado de ayuna • La presencia de alimento no afecto el valor Cmax para naloxona-3-glucuron?da, y aumentó ligeramente el valor promedio Cmax para oxicodona, aunque esto no es considerado clínicamente significativo Experimento 4: Influencia de naloxona en eficacia analgésica 1 Obietivo El objetivo de este estudio fue evaluar si es que, y hasta que punto, las tabletas de naloxona de liberación sostenida (5 mg, 15 mg y 45 mg) bloquearan las propiedades agonista opioides de oxicodona 20 mg en voluntarios sanos (normales) Asi este estudio se diseño para proporcionar evidencia para una razón de dosis de naloxona y oxicodona que ejerce suficiente actividad analgésica Los datos debieran apoyar el desarrollo de un producto combinado de tabletas oxicodona y naloxona de liberación prolongada 2 Población del estudio Selección de Población de Estudio Un total de 21 adultos saludables, individuos masculinos y femeninos fueron aleatonzados Los que se retiraron fueron reemplazados con el objetivo de que 20 individuos (10 hombres, 10 mujeres) completaran el estudio y proporcionaran datos farmacodinamicos y farmacocinéticos validos Criterio de Inclusión Sujetos incluidos en el estudio fueron aquellos que cumplieron todos los criterios siguientes • Individuos en un rango de edad desde 21 a 45 años, • Individuos de sexo femenino con potencial de embarazarse deben arrojar negativo en el test de orina de embarazo en la selección, • Peso corporal normal en relación a la altura de acuerdo a Broca Peso [kg] / (Altura [cm] - 100) = 0,8 a 1 ,2, • Libre de hallazgos significativamente anormales según lo determinado por historial linea base, examen físico, signos vitales (presión sanguínea, ritmo cardiaco), hematología, químicas de sangre, análisis de orina y ECG, • Voluntad para seguir los requerimientos de protocolo según lo evidenciado en el consentimiento escrito Criterio de Exclusión Individuos excluidos del estudio fueron aquellos que cumplieron cualquiera de los siguientes criterios • Cualquier historia de hipersensitividad a oxicodona, naloxona, drogas psicotropicas o hipnóticas, • Historial de abuso de droga o alcohol, positivo en el test de orina para droga en el pre- estudio • Historial de uso de opioides durante los 3 meses precedentes, • Cualquier condición medica o quirúrgica que pueda interferir significativamente con la absorción gastrointestinal, distribución, metabolismo o excreción de la droga de referencia o en estudio Esto incluye cualquier historial de enfermedades senas del tracto gastrointestinal, hígado, ríñones, y u órganos formadores de sangre, • Historial de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, neurologicas, endocrinas o siquiatncas, • Historial de nauseas o vómitos frecuentes, sin importar la etiología, Participación en un estudio clínico de droga durante los 60 días previos, • Cualquier enfermedad significativa durante las 4 semanas precedentes a la entrada en este estudio, • Uso de cualquier medicamento (excepto anticonceptivos orales) durante los 7 días anteriores al inicio del estudio o durante el curso de este estudio, • Negatividad a abstenerse de alimentos 6 horas antes y 7 horas después de la administración de droga en estudio; • Ingesta excesiva de alcohol (> 21 unidades por semana de cerveza o licor pesado o equivalente en otras formas); • Consumo de bebidas alcohólicas dentro de 24 horas luego de la primera dosis; • Sangre o productos sanguíneos donados durante los últimos 90 dias antes de la administración de droga en estudio; cualquier contraindicación a muestras de sangre.

La Tabla 28 siguiente resume las caracteristicas demográficas por género.

Tabla 28: Demográficas de Individuos y Otras Características Línea base: Población de Seguridad Hombre Mujer Global (N = 10) (N = 11 ) (N = 21 ) Características Edad (y) Promedio + SD 25,7 + 2,41 28,9 + 4,97 27,4 + 4,20 Rango (min, max) 22,29 23,37 22,37 Altura (cm) Promedio + SD 182,4 + 5,38 170,1 + 3,73 176,0 + 7,72 Rango (min, max) 170,189 162,174 162,189 Peso (kg) Promedio + SD 78,8 + 4,57 63,2 + 5,00 70,4 + 9,04 Rango (min, max) 73,86 56,75 56,86 índice de Masa Corporal (kg/m2) Promedio + SD 23,6 + 2,14 21 ,9 + 1 ,89 22,7 + 2,16 Rango (min, max) 21 ,26 19,27 19,27 No hubo diferencias significativas demográficas o características línea base entre individuos masculinos y femeninos en la población de segundad en la línea base Por lo general, individuos de sexo femenino eran mas bajos y livianos que individuos de sexo masculino, y tuvieron un BMI mas bajo Ya que este estudio tuvo un diseño cruzado, no hubo diferencias demográficas entre los grupos de tratamiento en la linea base 3 Diseño del Estudio, Tratamiento del Ensayo, Dosis y Modo de Administración Preparaciones utilizadas Se utilizaron las mismas preparaciones que en el Ejemplo 1 Diseño del estudio Este fue un estudio de balance cruzado, de sitio único, dosis única, doble ciego, placebo controlado, 5-tratam?entos, 5-per?odos, aleatonzado, en individuos hombres y mujeres adultos saludables Se realiza para evaluar la razón de dosis de naloxona y oxicodona en donde oxicodona aun ejerce una suficiente actividad analgésica Los individuos fueron asignados cada uno de los 5 tratamientos descritos en la sinopsis de acuerdo a un calendario aleatorio (RAS). Hubo un período de limpieza de 7 días Los individuos asistieron a una visita de selección 3 semanas previas al primer día de dosis Durante cada período de estudio, los individuos fueron registrados al sitio de estudio al menos 1 hora antes de la dosis Se les administró la droga en estudio y permanecieron en el lugar de estudio durante 12 horas a menos que hayan exhibido efectos opioides u otros hallazgos que, en opinión del Investigador Principal, hayan requerido una estadía prolongada en el lugar de estudio Los individuos fueron dados de alta luego de que se tomó la muestra de sangre de 12-horas y retornaron al lugar de estudio para proporcionar la muestra de sangre de 24-horas. Las dosis de medicación de prueba se efectuaron luego de una ayuna por la noche de 6 horas y los pacientes continuaron en ayuna 7 horas post-dosis.

Mediciones farmacodinámicas incluyendo potenciales sensaciones relacionadas a dolor (EEG), estimados de intensidad de dolor fásico / tónico, actividad EEG conocida, potenciales sensaciones acústicas, y desempeño del seguimiento durante dolor fásico / tónico fue conducido dentro de los 40 minutos pre-dosis y 1 , 3 y 6 horas post-dosís. Los síntomas buscados (agotamiento, nausea, mareo y somnolencia) se evaluaron pre-dosis y 1 ,2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas post-dosis.

Los individuos también atendieron una evaluación post-estudio luego de la descontinuación del estudio o luego de la dosis del período de estudio 5.

La Figura 38 presenta el diseño para este estudio.

Tratamientos Se administraron los siguientes esquemas de tratamiento de acuerdo a un Calendario de Asignación Aleatoria (RAS) definida A = 1 tableta de Oxicodona PR 20 mg + 1 tableta de Naloxona PR 5 mg + 2 tabletas de Naloxona placebo (Oxynal 20/5) B = 1 tableta de Oxicodona PR 20 mg + 1 tableta de Naloxona PR 15 mg + 2 tabletas de Naloxona placebo (Oxynal 20/15) C = 1 tableta de Oxicodona PR 20 mg + 3 tabletas de Naloxona PR 15 mg (Oxynal 20/45) D = 1 tableta de Oxicodona PR 20 mg + 3 tabletas de Naloxona placebo (Oxícodona PR) E = 1 tableta de Oxicodona placebo + 3 tabletas de Naloxona placebo (Placebo) Datos de Concentración de Plasma Muestras de sangre farmacocinéticos (9 mL) fueron tomadas 24 horas después de la administración de la droga en estudio en cada período.

Se obtuvieron muestras de sangre para determinar concentraciones de oxicodona, noroxicodona, oximorfona, noroximorfona, naloxona, 6-ß-naloxol, naloxona-3-glucuronida, y naloxol-glucuronida para cada individuo durante cada uno de los 5 períodos de estudio inmediatamente antes de la dosis; y 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, y 24 horas después de la dosis (10 muestras de sangre por período de estudio). 4. Parámetros de Eficacia 4.1 Modelo de Dolor Experimental Efectos analgésicos se evaluaron mediante un modelo de dolor humano experimental basado en los potenciales químiosomatosensorial relacionado a dolor cortical (CSSEPs) y clasificación de dolor luego de estimulación nociceptiva fásica específica de la mucosa nasal con C02 gaseosa. Además, se utilizaron cálculos de intensidad de dolor tónico producido por estimulación de la mucosa nasal con aire seco con flujo y temperatura controlada.

Dentro del presente modelo de dolor, se utilizaron los siguientes como indicadores de analgesia: • Disminución post-tratamiento en la clasificación de dolor y/o • Disminución en amplitudes post-tratamiento de potenciales sensaciones relacionadas a dolor y/o « Aumento post-tratamiento de latencias de potenciales sensaciones relacionadas a dolor, relativa a valores pre-tratamíento.

Cada concentración C02 se evaluó de forma separada.

Parámetros objetivo primarios fueron potenciales sensaciones relacionadas a dolor cerebral 1 Amplitudes Base-a-peak P1 , N1 y P2, amplitudes peak-a-peak amplitudes P1 N1 y N1 P2 de potenciales sensaciones relacionadas a dolor 2 Latencias P1 N1 y P2 de potenciales sensaciones relacionadas a dolor 3 Estimaciones de intensidad de dolor fásico (C02-) 4 Estimaciones de intensidad de dolor tónico Una presentación esquemática del modelo de dolor experimental se ilustra en la Figura 39 Durante los experimentos, los individuos fueron sentados cómodamente en una pieza con aire acondicionado Para camuflar el c e del estimulador químico, se utilizo ruido de aproximadamente 50 dB SPL Luego de estimulación dolorosa de la mucosa nasal, los individuos catalogaron la intensidad del dolor percibido por medio de una escala análoga visual Simultaneo al estímulo, se registro el EEG desde 5 posiciones (Fz, Cz, Pz, C3, C4) y se obtuvieron potenciales sensaciones relacionadas a dolor Calendario de Tiempo de una Sesión Experimental En una sesión de entrenamiento, efectuada 2 semanas antes de los verdaderos experimentos, los individuos se familiarizan con las condiciones experimentales y procedimientos Especialmente, se entreno respecto de una técnica respiratoria mediante la cual era posible evitar flujo respiratorio dentro de la cavidad nasal durante estimulación (velopharyngeal closure) De otro modo, el flujo respiratoria podría haber influenciado la medición de potenciales sensaciones y una investigación de características temporales habría sido imposible Se tomaron mediciones analgesimetricas durante un periodo de 6 horas luego de la administración de droga En cada día de estudio se efectuaron 4 sesiones analgesimetricas sesión 0 Linea base, inmediatamente antes de la administración de la droga en estudio sesiones 1-3 1 3 y 6 horas después de la administración de la droga en estudio Una sesión duro 36 minutos Durante los primeros 20 minutos, se aplicaron 40 est?mulos-C02 fásicos (20 estímulos a una concentración de 70% y 20 a una concentración de 60%, intervalos interestímulos de 30 s) En respuesta a estos estímulos, se registraron estimados de potenciales dolor-relacionados e intensidad subjetiva Posteriormente se indujo dolor tónico durante 16 minutos y los individuos tuvieron que catalogar la intensidad del dolor débil, y ardiente Estimulación Dolorosa Fásica de la Mucosa Nasal Est?mulos-CO_ se mezclaron en una corriente de aire fluida constantemente de temperatura controlada (36,5°C) y humedad (80 % humedad relativa) presentadas en la ventana de nariz izquierda (duración de estimulo 200 ms, intervalos interestimulos 30 s) Como se demuestra en publicaciones anteriores, la presentación de estimulo- C02 no activó simultáneamente mecano- o termoreceptores en la mucosa nasal Durante intervalos entre estimulo fásico, los individuos realizaron una simple tarea de seguimiento en una pantalla de video Utilizando un joystick, tuvieron que mantener un pequeño cuadrado dentro de uno mas grande que se movía aleatoriamente Estimulación Dolorosa Tónica de Mucosa Nasal Después del período de estimulación fásica, se indujo estimulación dolorosa tónica dentro de la ventana de nariz derecha por medio de una corriente de aire seca de temperatura controlada (32°C), flujo (8 L *m?n 1) y humedad (20 % humedad relativa) durante16 min 4 2 Parámetros Farmacocmeticos Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos desde las concentraciones de plasma de oxicodona, noroxicodona, oximorfona, naloxona, 6-ß-naloxol, naloxona-3-glucuron?da, y naloxol-glucuronida • Área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma calculada desde el momento de la dosis hasta la última concentración medible (AUCt), • Área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma, desde el tiempo de administración al infinito (AUCINF), • Concentración de plasma máxima observada (Cmax), • Punto de tiempo de concentración de plasma máxima observada (tmax), • Constante de razón en fase terminal (LambdaZ), Fase de vida media terminal (t1/_Z) AUCt se calculo utilizando el método trapezoidal lineal En donde fuere posible, los constantes de razón en fase Terminal se calcularon utilizando aquellos puntos que se determinaron estaban en la fase Terminal registro-lineal Los valores de vida-media t1/_Z se determinaron a partir de la razón de In2 a LambdaZ Las áreas bajo la curva de concentración de tiempo de plasma entre el ultimo punto medido e infinito se calcularon a partir de la razón de la concentración de plasma final observada (Cuinmo) a LambdaZ Estas fueron entonces sumadas al AUCt para proporcionar el área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma entre el tiempo de administración e infinito (AUCINF) Datos de la transformada logarítmica para AUCt, AUCINF (de ser disponible), y Cmax para cada sustancia analizada fueron analizados utilizando un modelo lineal de efecto mixto, con términos fijos para tratamiento, secuencia y período y un término aleatorio para individuos Se asumió una simetría de compuestos Promedios geométricos de población de tratamiento se estimaron del exponencial de los Promedios de Tratamiento LS Razones de promedios geométricos de población de tratamiento se estimaron exponenciando la diferencia (test de referencia) entre los promedios de mínimos cuadrado de tratamiento para la comparación de interés, y un intervalo de confianza de un 90% se calculo para las razones También se analizaron los datos para tmax, LambaZ y t1/2Z utilizando un modelo lineal de efecto mixto, con términos fijos para tratamiento, secuencia y período y término aleatorio para el individuo Se asumió la simetría de los compuestos Los promedios de la población de tratamiento se calcularon por Promedio de Tratamiento LS Las diferencias de los tratamientos para comparaciones de ínteres y su intervalo de confianza de 90% fue calculado desde los promedios mínimos cuadrados Las disponibilidades sistemicas relativas (Freit, y FrelINF) y la razón Cmax se obtuvieron a partir de la razón de AUCt, valores AUCINF y Cmax respectivamente para diferencias definidas en las siguientes comparaciones de ínteres para oxicodona, noroxicodona, y oximorfona.

• Oxynal 20/5 A vs Oxicodona PR D • Oxynal 20/15 B vs Oxicodona PR D • Oxynal 20/45 C vs Oxicodona PR D Las disponibilidades sistemicas relativas (Freit, y FrelINF) y la razón Cmax se obtuvieron de la razón ajustada de dosis de AUCt, valores AUCINF y Cmax respectivamente para diferencias definidas en las siguientes comparaciones de ínteres para naloxona, 6-ß-naloxol, naloxona-3- glucuronida, y naloxol-glucuronida • Oxynal 20/15 B vs Oxynal 20/5 A • Oxynal 20/45 C vs Oxynal 20/5 A Debido a que no debe encontrarse presente ni oxicodona o naloxona al administrarse el tratamiento placebo, solamente se incluyeron cuatro tratamientos en el análisis Todos los cálculos farmacocinéticos se realizaron con WinNonlm Enterprise Versión 4.1. 4 3 Evaluación de Eficacia /Mediciones Farmacocinéticas Potenciales sensaciones relacionadas a dolor El EEG se registró desde 5 posiciones del sistema 10/20 internacional (Cz, C3, C4, Fz y Pz, ver Figura 40) en referencia a lóbulos de oreja enlazados (A1 +A2). Posibles artefactos de parpadeo fueron monitoreados desde un sitio adicional (Fp2/A 1 +A2) Segmentos EEG enlazados de estímulo con una duración de 2040 ms fueron muestreados con una frecuencia de 250 Hz (por ciclo de 0,2 - 30 Hz, período pre-estímulo 512 ms) Los segmentos EEG análogos registrados fueron entonces convertidos a digital y archivados electrónicamente. El valor promedio para cada posición de registro fue calculado en forma separada, descartando todos los registros contaminantes de parpadeo Mediante este procedimientos, se obtuvieron potenciales sensaciones relacionadas a dolor en respuesta al estimulo doloroso C02 Amplitudes base a peak P1 , N1 y P2, las amplitudes peak a peak P1 N1 y N1 P2 y las latencias de P1 , N2 y P2 fueron medidas Dondequiera se utilizo la medición de tiempo en el análisis de los datos, se tomó el tiempo medio de una sesión La Figura 40 presenta los componentes de las potenciales sensaciones relacionadas a dolor.

Cálculos de Intensidad para Dolor Fásico Dentro de 3 - 4 segundos luego de la presentación de cada estímulo C02, los individuos compararon la intensidad percibida a un estimulo estándar (70% v/v C02) presentado al comienzo de la primera sesión de cada período de prueba. La intensidad de dolor fue clasificada por medio de una escala análoga visual expuesta en un monitor de computador (ver Figura 39). La intensidad del estímulo estándar se definió como 100 Unidades de Estimación (EU). El tiempo-medio de una sesión fue considerado como tiempo de medición. Cálculos de intensidad del estímulo C02 (60% y 70%) se calcularon en forma separada para cada concentración. En el día de la prueba, las clasificaciones para cada sesión post-tratamíento fueron evaluadas en relación a los valores línea base. El tiempo-medio de una sesión fue considerado como tiempo de medición.

Cálculos de Intensidad para Dolor Tónico La intensidad de dolor evocado por el estímulo tónico se calculó de acuerdo a lo descrito para estímulo fásico. Los individuos clasificaron la intensidad de dolor cada 30 segundos durante el período de estimulación de 16 minutos. Debido a que en estudios previos el dolor tónico alcanzó su estado constante luego de 8 minutos de estimulación, solo se analizaron los cálculos de la segunda mitad del período de estimulación de 16 minutos. Para evaluación estadística adicional, se calculó para cada sesión el promedio de cálculos individuales. El tiempo-medio de la segunda mitad de un período de estimulación fue considerado como tiempo de medición. 4.4 Evaluaciones de Seguridad Las evaluaciones de seguridad consistieron en registrar todos los eventos adversos y eventos adversos serios, hematología pre y post-estudio, bioquímica, valores urinarios, ECGs, y exámenes físicos, y mediciones en forma regular de signos vitales (incluyendo la saturación de oxígeno en la sangre).

Eventos Adversos un evento adverso puede (AE) fue cualquier signo desfavorable y no deseado (incluyendo un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad temporalmente asociado con el uso de un producto medicinal (investigativo), considerado o no relacionado al producto medicinal (investigativo), Se pregunto una pregunta poco importante en cada momento de evaluación farmacodinamica, esto es, "¿Como te sientes7" Si ocurrió un AE, el investigador decidió respecto de la participación adicional del individuo en el estudio En caso de descontinuación, el individuo dejó de recibir el medicamento en estudio y se le hizo un seguimiento hasta que su estado de salud haya vuelto a valores linea base En este punto, se realizaron exámenes físicos por fin de estudio, 12-lead ECG, análisis hematologico, bioquímico y de orina Todos los eventos adversos ocurriendo durante el estudio para sujetos que recibieron la droga en estudio fueron registrados Para cada evento adverso, se registró la siguiente información Descripción (por ejemplo, dolor de cabeza), Fecha de comienzo, Duración (minutos, vanas horas, un día, vanos días, > 1 semana, en curso), Intensidad (ligera, moderada, severa), Acciones (ninguna, observación intensificada), Causalidad (probable, no probable, no puede evaluarse), » Frecuencia (una vez, ocasionalmente, frecuentemente), • Seriedad (no es seno, seno) El investigador evalúa cuidadosamente los comentarios del individuo y la respuesta al tratamiento a fin de juzgar la verdadera naturaleza y severidad del evento adverso El investigador evalúa la relación causal del AE al medicamento en estudio por los motivos de toda la información disponible Eventos Adversos Senos y/o Inesperados Si se encontró evidencia de eventos adversos senos de droga, se debió proporcionar terapia apropiada de soporte y/o definitiva por el investigador responsable Se emplearon medidas clínicas, de laboratorio y diagnosticas en un intento de dilucidar la etiología del evento adverso A los individuos se les hizo un seguimiento cercano por el personal de estudio hasta que se pudiera justificar una completa recuperación del SAE mediante datos obtenidos a través de exámenes de laboratorio Se tomaron medidas apropiadas para remediarlo y se registró la respuesta Un evento adverso seno (SAE) fue cualquier ocurrencia médica que, en cualquier dosis • Resulto en muerte, • Fue una amenaza para la vida, • requirió hospitalización del paciente o una prolongación de hospitalización, • resulto en disabilidad/incapacidad persistente o significante, De acuerdo a la definición descrita en el protocolo del estudio, un evento adverso inesperado fue un evento adverso cuya naturaleza o severidad no fue consistente con la información del producto aplicable (esto es, Folleto del Investigador para un producto pre-aprobado o inserto/resumen del paquete de las características del producto para un producto aprobado) 5 Resultados Eficacia/Farmacodinamico Resultados de Eficacia Primarios os extremos primarios de este estudio fueron • Potenciales sensaciones relacionadas a dolor (EEG) • Cálculos de intensidad de dolor fásico • Cálculos de intensidad de dolor tónico Potenciales sensaciones relacionadas a dolor Se pudo demostrar un efecto global estadístico significativo de todos los tratamientos activos para los siguientes parámetros • Se redujo la amplitud P1 luego de estimulación con 70 % C02 en la posición de registro - Cz - todos los tratamientos activos redujeron la amplitud de forma significativa en comparación a pero no significativamente a naloxopa no se pudo observar un efecto significativo de naloxona • La latencia P1 fue aumentada luego de estimulación con 70 % C02 en posiciones de registro C3 todos los tratamientos activos aumentaron la latencia en comparación con placebo luego de administración de Oxynal (oxicodona/naloxona) 20/5,20/45, y oxicodona únicamente, el aumento fue significativo en comparación con placebo no se pudo observar un efecto significativo de naloxona - C4 todos los tratamientos activos aumentaron la latencia en forma significativa en comparación con placebo no se pudo observar un efecto significativo de naloxona - Fz todos los tratamientos activos aumentaron la latencia en forma significativa en comparación con placebo luego de administración de Oxynal 20/5, 20/45, y oxicodona únicamente, el aumento fue significativo en comparación con placebo - no se pudo observar un efecto significativo de naloxona - Pz todos los tratamientos activos aumentaron la latencia en forma significativa en comparación con placebo luego de administración de Oxynal 20/5 y oxicodona únicamente, el aumento fue significativo en comparación con placebo no se pudo observar un efecto significativo de naloxona - Cz todos los tratamientos activos aumentaron la latencia en forma significativa en comparación con placebo - luego de administración de Oxynal 20/5 y oxicodona únicamente, el aumento fue significativo en comparación con placebo se pudo observar un efecto naloxona luego de administración de Oxynal 20/15, el aumento fue significativamente inferior en comparación con oxicodona únicamente Se aumento la latencia P2 luego de estimulación con 70 % C02 en las posiciones de registro - Cz todos los tratamientos activos aumentaron la latencia en forma significativa en comparación con placebo luego de administración de Oxynal 20/5, 20/15, y oxicodona únicamente, el aumento fue significativo en comparación con placebo no se pudo observar un efecto significativo de naloxona - Pz todos los tratamientos activos aumentaron la latencia en forma significativa en comparación con placebo luego de administración de Oxynal 20/5, 20/15, y oxicodona únicamente, el aumento fue significativo en comparación con placebo no se pudo observar un efecto significativo de naloxona • Se redujo la amplitud P1 N 1 luego de estimulación con 60 % C02 en posiciones de registro - C4 todos los tratamientos activos redujeron la amplitud en comparación con placebo luego de la administración de oxicodona únicamente, la reducción fue significativa en comparación con placebo - se pudo observar un efecto naloxona dosis-dependiente luego de la administración de Oxynal 20/15 y Oxynal 20/45 la reducción fue significativamente inferior que para oxicodona únicamente • Se aumento la latencia P1 luego de estimulación con 60 % C02 en las posiciones de registro - C3 todos los tratamientos activos aumentaron la latencia en forma significativa en comparación con placebo se pudo observar un efecto naloxona dosis-dependiente luego de administración de Oxynal 20/45, el aumento fue significativamente inferior en comparación con oxicodona únicamente C4: - todos los tratamientos activos aumentaron la latencia en forma significativa en comparación con placebo luego de administración de Oxynal 20/5 y oxicodona únicamente, el aumento fue significativo en comparación con placebo se pudo observar un efecto naloxona dosis-dependiente - luego de administración de Oxynal 20/15 y 20/45, el aumento fue significativamente inferior en comparación con oxicodona únicamente - Fz: todos los tratamientos activos aumentaron la latencía en forma significativa en comparación con placebo - se pudo observar un efecto naloxona luego de administración de Oxynal 20/15 y 20/45, el aumento fue significativamente inferior en comparación con oxicodona únicamente - Pz: todos los tratamientos activos aumentaron la latencia en comparación con placebo luego de administración de Oxynal 20/5 y oxicodona únicamente, el aumento fue significativo en comparación con placebo se pudo observar un efecto naloxona luego de administración de Oxynal 20/15, el aumento fue significativamente inferior en comparación con oxicodona únicamente - Cz: todos los tratamientos activos aumentaron la latencia de forma significativa en comparación con placebo se pudo observar un efecto naloxona dosis-dependiente luego de administración de Oxynal 20/15 y 20/45, el aumento fue significativamente inferior en comparación con oxicodona solamente « Se aumento la latencia P2 luego de estimulación con 60 % C02 en las posiciones de registro - Fz todos los tratamientos activos aumentaron la latencia en comparación con placebo luego de administración de Oxynal 20/5 y Oxynal 20/15, el aumento fue significativo en comparación con placebo no se pudo observar un efecto naloxona significativo Figura 41 presenta cambios totales estadísticamente significativos desde la línea base en potenciales sensaciones relacionadas a dolor después de estimulación con 60 y 70% C02 para la población de segundad Figura 42 ilustra potenciales sensaciones relacionadas a dolor y Cambios Promedios desde la línea base en Latencia P1 en la Posición de Registro Cz después de estimulación con 60% C02 para la población de análisis completa Cálculos de Intensidad de Dolor Fásico Se pudo observar una disminución en los cálculos de intensidad con estímulo de 70% C02, luego de la administración de tratamientos activos Una dosis de 45mg de naloxona pareció antagonizar parcialmente el efecto oxicodona. Sin embargo, comparado con placebo, estos efectos no alcanzaron una significancia estadística La tabla 29 presenta cálculos de intensidad de estímulo de dolor fásico con 70% C02, cambio total desde la línea base por grupo de tratamiento.

Tabla 29 Cálculos de Intensidad de Estímulo de Dolor Fásico con 70% C02 en Unidades de Estimación, Cambio Total desde la Línea Base: Población de Segundad Tratamiento Tratamiento Oxynal Oxynal Oxynal global Oxy PR 20/5 20/15 20/45 Placebo Promedio - -21 ,6 ^36?i ^28?Í U 2? SD - 72,3 68,99 54,72 55,26 55,60 Valor-p 0,0735 n d n d n.d n d. Placebo Valor-p Oxy - - n d. n.d n d. PR n d = no determinado debido a efecto de tratamiento global no-significativo Cálculos de Intensidad de Dolor Tónico Todos los tratamientos conteniendo oxicodona demostraron una reducción en los cálculos de intensidad de dolor tónico (2da mitad del período de estimulación). Los resultados de los 4 tratamientos activos demostraron diferencias estadísticamente significativas a línea base. No fue posible distinguir los efectos de las diferentes dosis de naloxona.

La tabla 30 presenta cálculos de intensidad de dolor tónico, cambio total desde la línea base medido en la segunda mitad del período de estimulación por grupo de tratamiento.

Tabla 30. Estimaciones de Intensidad de Dolor Tónico en Unidades de Estimación, Cambio Total desde la Línea Base Medidos en la Segunda Mitad del Período de Estimulación: Población de Segundad.

Tratamiento Tratamiento Oxynal Oxynal Oxynal Global Oxy PR 20/5 20/15 20/45 Placebo Promedio - -41,1 -57,6 -58,0 -57,0 4,9 SD - 52,04 62,47 60,38 56,87 47,23 Valor-p 0,0005 0,0055 0,0002 0,0001 0,0005 Placebo Valor-p Oxy - - 0,2822 0,2307 0,4017 PR Los cambios desde la línea base en los resultados promedio de dolor tónico (2da mitad del periodo de tratamiento) durante el tiempo de tratamiento son representados gráficamente en la Figura 43.

Resultados Farmacológicos Clínicos Se realizaron análisis de parámetros farmacocinéticos utilizando datos de todos los individuos en la población farmacocinética.

Resultados Oxicodona AUCt Los valores promedio AUCt para oxicodona fueron muy consistentes entre tratamientos, en un rango desde 213,6 ng h /ml para el tratamiento Oxynal 20/45 a 239,6 ng h /ml para el tratamiento Oxynal 20/5 En términos de AUCt, cada uno de los tratamientos combinados Oxynal, proporciono una disponibilidad equivalente de oxicodona al tratamiento de referencia, tabletas de oxicodona PR de 20 mg Todos los cálculos de biodisponibilidad relativa basados en AUCt tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los limites de aceptación de bioequivalencia de 80 - 125% t1/2Z Los valores promedios t1/2Z obtenidos para oxicodona estuvieron en un rango desde 7,1 h para Oxynal 20/15 a 9,0 h para Oxynal I 20/5 - AUCINF Los valores promedio AUCINF para oxicodona discreparon entre tratamientos, en un rango desde 221 1 ng h ml-1 para Oxynal 20/45 a 291 ,1 ng h mr1 para Oxynal 20/5 En términos de AUCINF, el tratamiento combinado Oxynal 20/5 proporciono una disponibilidad equivalente de oxicodona al tratamiento de referencia, tabletas oxicodona PR de 20 mg Los tratamientos combinados Oxynal 20/15 y OXN 20/45 proporcionaron una disponibilidad ligeramente reducida de oxicodona en comparación con tableta oxicodona PR de 20 mg, y tuvo intervalos de confianza asociados de un 90% encontrándose fueron de los limites inferiores de aceptación para bioequivalencia Cmax Los valores promedio Cmax para oxicodona fueron consistentes entre tratamientos, en un rango desde 19J ng./ml para el tratamiento combinado Oxynal 20/45 a 23,9 ng./ml para el tratamiento Oxynal 20/5 Cada uno de los tratamientos combinados Oxynal, proporcionó un equivalente Cmax de oxicodona al tratamiento de referencia, tableta oxicodona PR de 20 mg. Todos los cálculos de razón Cmax tuvieron intervalos de confianza de un 90% encontrándose dentro de los límites de aceptación para bioequivalencia de 80 - 125% - tmax Los valores medianos tmax fueron aparentemente consistentes entre todos los tratamientos y estuvieron en un rango desde 2,4 h para tabletas Oxynal 20/15 y oxicodona PR, a 3.1 h para Oxynal 20/5 y Oxynal 20/45 Las Tablas 31 y 32 muestran resúmenes de los parámetros farmacocinéticos de oxicodona.

Tabla 31 Resumen de Parámetros Farmacocinéticos para Oxicodona por Tratamiento- Población de Análisis Completa para Farmacocinéticos Parámetro Farmacocinético Oxynal 20/5 Oxynal 20/15 Oxynal 20/45 Oxicodona PR AUCINF (ng.h/m) N 11 12 13 13 Promedio Aritmético 291,1 (93,08) 249,2(53,55) 221,1 (36,36) 264,3 (58,13) (SD) Promedio Geométrico 280,2 243,9 218,2 258,4 AUCt(ng,h/ml) N 16 18 17 19 Promedio Aritmético 239,6(79,29) 223,7(55,35) 213,6(40,55) 223,0 (48,26) (SD) Promedio Geométrico 229,1 217,1 209,8 218,1 Cmax (ng/ml) N 16 18 17 19 Promedio Aritmético 23,9(9,94) 21,3(4,52) 19,7(3,37) 21,4(3,60) (SD) Promedio Geométrico 22,6 20,9 19,4 21,2 tmax (h) N 16 18 17 19 Promedio Aritmético 2,50(0,966) 2,44(1,149) 3,06(1,919) 2,84 (1J40) (SD) Mediano 3,0 2,0 3,0 2,0 (Min, Max) (1,00,4,00) (1,00,5,00) (1,00,8,00) (1,00,6,00) t1/2Z N 13 13 15 15 Promedio Aritmético 8,99(3,434) 7,12(1,580) 7,84(2,449) 8,66 (3,440) (SD) (Min, Max) (5,57, 17,31) (3,90, 10,25) (4,69,13,75) (4,75, 17,32) Tabla 32 Resumen de Razones Oxicodona para AUCt, AUCINF, Cmax y diferencias para tmax y t1/2Z Población de Análisis Completa para Farmacocineticos Parámetros Oxynal 20/5 Oxynal 20/15 Oxynal 20/45 Farmacocinéticos Oxicodona PR Oxicodona PR Oxicodona PR AUCINF (ng.h/m) Razón (%) 100,6 85,0 83,1 90% Cl 89,2, 113,5 75,1,96,3 73,4,94,2 AUCt (ng,h/ml) Razón (%) 104,9 99,1 98,3 90% Cl 94,0, 117,0 89,3, 109,9 88,3, 109,5 Cmax (ng/ml) Razón (%) 106,3 96,5 94,9 90% Cl 95,0, 119,0 86,8; 107,4 85,0; 106,0 tmax (h) Diferencia (%) -0,08 -0,37 0,30 90% Cl -0,88, 0J2 -1 ,13, 0,39 -0,49; 1 ,09 t1/2Z Diferencia (%) 0,02 -2,49 -1 ,28 90% Cl -1 ,85, 1 ,90 -4,43; -0,55 -3,20; 0,64 Conclusiones Resultados de Eficacia Primaria En este estudio, se utilizó un modelo de dolor como sistema de evaluación de dolor. Este modelo permitió una medición cuantitativa de potenciales sensaciones relacionadas a dolor (EEG) y clasificaciones de dolor. La administración de los tratamientos activos en este estudio resultó en reducciones significativas de amplitudes P1 y P1N1 y en prolongaciones significativas de latencias pi y P2 de potenciales sensaciones relacionadas a dolor (EEG) en respuesta a estimulación dolorosa de la mucosa nasal Esto puede considerarse claramente como un indicador de efectos analgésicos opioides y se ha demostrado en vanos estudios de analgésicos no opioides y opioides con este modelo de dolor experimental En este estudio, se pudo observar una disminución significativa en amplitudes de potencial de sensación relacionada a dolor (P1 , P1N1 ) inducidas por oxicodona, en sitios de registro central C4 y Cz Se han obtenido resultados similares en estudios previos de opioides con actividad agonística en receptores-µ El aumento de latencias de potenciales sensaciones relacionadas a dolor inducidas por oxicodona pudieron observarse en todos los sitios de registro y fue mas pronunciada en la latencia P1 , hincando efectos analgésicos típicamente observados en opioides La magnitud de la reducción de amplitud luego de estimulación con 60% C02 fue de un 35,3% en amplitud P1 N1 a C4 luego de 20 mg oxicodona, 24,5% luego de combinaciones con 5 mg naloxona, 23,7% luego de combinaciones con 15 mg naloxona, y 12,8% luego de combinación con 45 mg naloxona en comparación con linea base En comparación a otras investigaciones con el mismo modelo, la magnitud de los efectos analgésicos de oxicodona es similar a otros analgésicos En este estudio, naloxona no produjo una inversión significativa de efectos oxicodona en la amplitud P1 (Cz) luego de la administración de un fuerte estímulo de 70% C02 Luego de la administración de un estimulo débil de 60% C02, naloxona produjo una inversión dosis-dependiente significativa de efectos oxicodona en amplitud P1N1 (Cz) Un efecto dosis- dependiente de naloxona en latencias fue mayormente evidenciado en latencia P1 (C4) luego de estimulación con 60% C02 indicando una reducción de los efectos de oxicodona. No se pudo observar una clara indicación para una inversión naloxona-inducida del efecto oxicodona en la latencia P1 luego de estimulación con 70%CO2 y en la latencia P2 En este estudio, los efectos antagonizantes opioides dosis-dependientes de naloxona (inversión de reducción en amplitudes y prolongación de latencias) fueron indicados para ser más pronunciados en respuesta a un estimulo mas débil (60% C02) que en respuesta a un estímulo más fuerte (70% C02) En conclusión, tomando en cuenta los resultados de las potenciales sensaciones relacionadas a dolor en todas las posiciones de registro, medidos en voluntarios sanos, existe una indicación de influencia dosis-dependiente de naloxona en amplitud típica y cambios de latencia, causados por oxicodona como un opioide Los datos de este modelo de dolor aparece indicar que, en base a 20 mg oxicodona PR, una dosis de naloxona PR que no influencie significativamente el efecto analgésico (EEG) de oxicodona seria inferior a 15 mg Se observo una disminución en cálculos de intensidad de estímulo de dolor fásico con 70% C02 luego de la administración de tratamientos activos Una dosis de 45mg de naloxona pareció antagonizar parcialmente el efecto de oxicodona Sin embargo, en comparación con placebo, estos efectos no alcanzaron una significancia estadística Cálculos de intensidad para dolor tónico disminuyeron significativamente luego de la administración de tratamientos activos en comparación con placebo. Sin embargo, no hubo evidencia de antagonismo del efecto de naloxona Las tendencias de respuestas pudieron haber jugado un rol en esta situación Tan pronto los individuos experimentaron algún efecto opioide, ellos aparecieron agrupar las estimaciones al mismo nivel Resultados Farmacodinámicos Se anticipo que una baja biodisponibi dad oral prevendría la completa evaluación farmacocinética de naloxona Esto se confirmó ya que bajas concentraciones de naloxona significaron que no fue posible estimar valores AUCt para la mayoría de individuos recibiendo Oxynal 20/5, o valores AUCINF para cualquiera de las concentraciones de dosis Naloxona-3-glucuron?da estuvo presente en el plasma en concentraciones mucho más altas. En cuanto a otros estudios farmacocinéticos sobre OXN, las conclusiones para el componente naloxona de los tratamientos de combinación abierta se basaron en parámetros naloxona-3glucuron?da Cantidades similares de oxicodona estuvieron disponibles para cada uno de los tratamientos. Los valores AUCt no se vieron afectados por dosis en aumento de naloxona Los valores AUCINF disminuyeron ligeramente con dosis en aumento de naloxona, las evaluaciones de biodisponibi dad indicaron que Oxynal 20/5 proporcionó una disponibilidad equivalente de oxicodona a oxicodona PR, mientras que ambos Oxynal 20/15 y 20/45 tuvieron evaluaciones de biodisponibi dad con intervalos de confianza de un 90% por debajo del límite inferior de aceptación para bioequivalencia Las dosis en aumento de naloxona no tuvieron un efecto en los valores promedio dosis-ajustadas Cmax para oxicodona 7 Resumen Conclusiones sobre Resultados de Eficacia Primarios • El efecto analgésico de oxicodona PR con diferentes dosis del antagonista opioide naloxona PR se pudo demostrar en un modelo de dolor experimentar basado en potenciales sensaciones luego de la estimulación de la mucosa nasal con C02 La disminución en amplitudes estuvieron en el rango de otros opioides estudiados con este modelo anteriormente Los efectos antagonizantes opioides dosis dependientes de (inversión de reducción en amplitudes e inversión de prolongación en latencias de potenciales sensaciones relacionadas a dolor) fueron más pronunciados en respuesta a estimulo débil (60% C02) que en respuesta a un estimulo mas fuerte 70% C02 • Se observó una disminución en estimaciones de intensidad de estímulo de dolor fásico con 70% C02 luego de la administración de tratamientos activos Una dosis de 45 mg de naloxona pareció antagonizar parcialmente el efecto oxicodona En comparación con placebo, estos efectos no alcanzaron significancia estadística Mas aún, esto solo se aplicó si es que se encontraban presentes bajas cantidades oxicodona Esto no debiera observarse en una razón de 2 1 de oxicodona a naloxona • Estimaciones de Intensidad de dolor tónico disminuyeron significativamente luego de la administración de tratamientos activos en comparación con placebo No hubo evidencia de antagonismo del efecto de naloxona Conclusiones farmacocineticas • La disponibilidad de oxicodona fue similar desde cada uno de los tratamientos activos, sugirieron que la co-admmistracion de tabletas naloxona PR no afectaron las farmacocineticas de oxicodona Ejemplo 5: Abstinencia Precipitada Obietivo El objetivo global de este estudio fue determinar si oxicodona intravenosa co-administrada con naloxona en una razón 2 1 precipitaría signos de abstinencia opioide en ratas físicamente dependientes de oxicodona y, por consiguiente, confirmar la combinación OXN como un producto disuasopo de abuso parenteral 2 Animales de Estudio Se obtuvieron ratas masculinas Sprague Dawley de Harían Sprague Dawley (Indianapo s, Indiana) y aclimatadas durante una semana Antes de la aleatonzación, los animales fueron pesados y examinados en detalle para signos de trastorno físico Aquellos animales que se determinaron aceptables, fueron aleatoriamente asignados a grupos utilizando un generador de número aleatorio (University of Dublin, Tpnity College) El rango aceptable de pesos corporales fue de + 10 % del promedio El peso de los animales fue registrado La disposición de animales no seleccionados para el estudio se documento en los registros de datos del estudio Las ratas se identificaron utilizando números identificadores de oreja, comenzando en 1 , 2, 3 para este protocolo El cuaderno identifico estas ratas como Numero Animal VCU (VAN) 1 ,2,3 3 Diseño del Estudio, Tratamiento del Ensayo, Dosis v Modo de Administración Ratas Sprague Dawley (8/grupo) fueron vueltas físicamente dependientes a oxicodona mediante bombas osmóticas implantadas quirúrgicamente que infundieron oxicodona subcutáneamente a 1 ,5 mg/kg/h durante 7 días Debido a que la tolerancia analgésica se desarrolla simultáneamente durante el desarrollo de la dependencia física, el valor EDB0 analgésico de oxicodona en ratas tolerantes (4,8 mg/kg) proporciono una dosis de oxicodona cuantificable sobre la cual basar la razón 2 1 oxicodona/naloxona Un grupo separado de ratas fue medicada intravenosamente con vehículo naloxona y comparado al grupo administrado con OXN Se midieron los niveles de plasma de oxicodona y naloxona en animales dependientes a lo largo del periodo de observación de 60- mm Preparación de Dosis y Verificación Se disolvió clorhidrato de oxicodona en salina isotónica Se tomó una muestra de 2 - 5 mL de cada solución de dosis dentro de 60 mm post dosis Curso de Tiempo de Efectos Antmociceptivos de Oxicodona Intravenosa en Ratas nóveles a opioide Se obtuvieron latencias de retracción de cola linea base en grupos de 8 ratas masculinas Sprague- Dawley utilizando el test de retracción de cola en agua tibia a 51 °C sumergiendo la cola hasta el punto de 7 cm y midiendo la latencia en segundos antes de que la rata retractara su cola del agua Dos grupos fueron entonces administrados ya sea salina isotonica u oxicodona i v y analizada repetidamente a los 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos post dosis Se utilizo una intermitencia de latencia de 15-segundos para prevenir el desarrollo de cualquier daño de tejido Se registraron las latencias de retracción de cola y los datos convertidos a porcentaje de efecto máximo posible (%MPE) Respuesta de Dosis de Oxicodona Intravenosa en Animales Nóveles Se construyeron curvas dosis-respuesta para determinar el valor ED80 de oxicodona administrada intravenosamente Se obtuvieron latencias de retracción de cola línea base en grupos de 8 ratas masculinas Sprague-Dawley en el test de retracción de cola en agua tibia a 51 °C Grupos individuales de ratas fueron administradas con dosis en aumento de oxicodona (esto es, 0,15, 0,25, 0,35, 0,45 y 0,6 mg/kg) y testeadas 10-m?nutos después en el tiempo máximo de antmocicepcion de oxicodona Se registraron las latencias de retracción de cola, y los datos fueron convertidos al porcentaje de efecto máximo posible (%MPE) La curva de dosis respuesta fue analizada utilizando análisis de regresión lineal de los mínimos cuadrados seguido por el calculo del valor ED80 (esto es la dosis de oxicodona para producir 80% MPE en el test de retracción de cola en agua tibia) Estos valores se calculan utilizando análisis de regresión lineal de los mínimos cuadrados seguido por el calculo de limites de confianza de 95% Procedimientos Quirúrgicos Los animales fueron aleatopzados y aclimatados durante una semana como se describe en la Sección 3 1 Bombas de control del vehículo contenían salina isotónica filtrada estéril Mini bombas osmóticas Alzet 2ML 1 fueron cargadas con solución oxicodona como se describe en "Alzet Osmotic Mimpumps Technical Information Manual" de DURECT Corp , Cupertino, CA Las bombas cargadas fueron preparadas colocándolas en salina isotónica estéril a 37 °G durante 3-h antes de implantarlas en las ratas Las ratas fueron brevemente anestesiadas con isoflurano USP (Henry Schein, Inc Melville, NY, U S A ) para la implantación de minibombas osmóticas 2ML 1 que entregan a una razón de 10 mL/h Luego de la inducción de anestesia (indicada por la ausencia del reflejo de enderezamiento y respuesta a pellizco en el pie) Se utilizaron tijeras estériles para hacer una incisión de 1 ,5 cm expandidas bajo la piel con hemostatos en dirección caudal para abrir el espacio subcutáneo para la bomba Se insertó una bomba 2ML 1 estéril bajo la piel y se movió al dorso Las ratas fueron devueltas a sus jaulas y monitoreadas hasta la recuperación completa de anestesia La entrega mediante la bomba comenzó a las 4-h (DU REGT Corp ) permitiéndole a las ratas 1-h para recuperarse de la anestesia En consecuencia, la hora cero comenzó 1-h después de la implantación de las bombas Las ratas fueron monitoreadas en forma diana para signos de dolor, toxicidad de droga, o problemas con el sitio quirúrgico Ensayo de Implantación (Infusión de Oxicodona) Se condujo un ensayo de implantación en donde las ratas fueron infundidas con oxicodona a una razón de 1 ,25, 1 ,5, 1 J5 y 2,0 mg/kg/h durante 7-días Las ratas fueron entonces inoculadas con una dosis de oxicodona que se predecía rendiría un efecto analgésico MPE de un 50% 10 veces mas alto que el valor ED50 de oxicodona en las ratas implantadas con la bomba-vehículo (por ejemplo, vehiculo-P valor ED50 = 0,32 mg/kg en consecuencia 10-veces = 3,2 mg/kg) Si la dosis de inoculación rindió un valor %MPE por sobre 50%, entonces el nivel pronosticado de tolerancia fue inferior a 10-veces Si el valor fue inferior a 50%, entonces el nivel pronosticado de tolerancia fue mayor a 10-veces La dosis de infusión que obtuvo un MPE de aproximadamente 50% con el inoculo fue seleccionada como el modelo de tolerancia 10-veces En base a nuestros estudios, el 1 ,5 mg/kg/h rindió un MPE de casi un 50% cuando las ratas fueron inoculadas con 3,2 mg/kg oxicodona, que es 10-veces mas alto que el valor ED50 del grupo vehiculo-P Desarrollo de Tolerancia a Oxicodona Varios grupos de ratas fueron implantadas con bombas 2ML 1 que infundieron oxicodona a 1 ,5 mg/kg/h durante 7-días. Luego de esto, los grupos individuales (8/grupo) fueron inoculados con dosis en aumento de oxicodona para la construcción de una curva dosis-respuesta para el cálculo del valor ED8o. Determinaciones de potencia-razón se realizaron entre los grupos oxicodona-bomba y vehículo-bomba. El valor ED8o calculado se utilizó para calcular la razón 2: 1 de oxicodona:naloxona para precipitar abstinencia en ratas oxicodona-dependíentes como se describe anteriormente.

Precipitación de Abstinencia en Ratas Oxicodona-Dependientes El objetivo de este experimento fue determinar el grado de abstinencia naloxona-precipitado resultante de la administración intravenosa de oxicodona:naloxona en una razón 2:1. En este modelo, la dosis ED80 analgésica obtenida de las ratas tolerantes a oxicodona, como se determina anteriormente, sirvió como la dosis de ensayo, mientras que naloxona será analizada en la mitad de dosis ED80 de oxicodona para mantener la razón 2:1. Las ratas fueron implantadas con minibombas osmóticas Alzet 2ML 1 infundiendo ya sea un vehículo salino u oxicodona a 1 ,5 mg/kg/h durante 7 días como se describe anteriormente. Luego de 7 días, las ratas fueron inyectadas con oxicodona:naloxona en una razón 2:1 o con vehículo-naloxona e inmediatamente dispuestas en las cámaras de observación para evaluar signos de abstinencia naloxona- precipitado. El diseño paramétrico complete para ratas implantadas con bombas-oxicodopa, requirió analizar ratas con vehículo:vehículo y oxicodona:vehículo. Además, el diseño paramétrico requirió analizar las ratas vehículo-bomba con oxicodona:naloxona 2:1 , vehículo:naloxona, oxicodona:vehículo y vehículo:vehículo. (ver tabla 33).

Tabla 33: Diseño de Estudio Paramétrico N BombaAlzet Dosis de inoculación Grupo Número 2ML1 (mg/kg, i.v.) Tiempo (min) de animales 1 8 Vehículo Veh:Veh Curso-Tiempo (1 a 60 min) 2 8 Vehículo Veh:Naloxona « 3 8 Vehículo ED80 Oxy:Veh " 4 8 Vehículo ED80 Oxy:1/2 Naloxona ..

Oxy (1 ,5 mg/kg/h) Veh:Veh Curso-Tiempo (1 a 60 min) Oxy (1 ,5 mg/kg/h) Veh:Naloxona Oxy (1 ,5 mg/kg/h) ED80 Oxy:Veh Oxy (1 ,5 mg/kg/h) ED80 Oxy:1/- Naloxona Signos de dependencia física fueron evaluados en ratas administradas intravenosamente las drogas, e inmediatamente devueltas a sus jaulas para un período de observación de 60-min. Las ratas fueron evaluadas para signos de abstinencia naloxona-precipitados utilizando la escala Gellert-Holtzman como se describe en la Tabla 37 más abajo. La tabla está dividida en signos Escalado y Chequeados, y asignados un factor de peso. Las ratas fueron evaluadas para estos signos durante el período de observación de 60 min, las registros fueron recogidos, y una Registro Global combinado fue asignado a cada rata. Los datos se analizaron combinando los signos escalados de intentos de escape y agitaciones como animal mojado dentro de un registro único de Signos Escalados durante cada intervalo de 15-min durante 60-min. Los signos chequeados fueron analizados durante cada intervalo de 15-min durante 60-min. Tabla 34. Escala Gellert-Holtzmann de Signos de Abstinencia Precipitados y Factores de Peso Signo Factor de Peso Signos Escalados Pérdida de peso en 2,5-h (cada 1.0 % sobre pérdida de peso por ratas de control) Número de intentos de escape 2-4 1 5-9 2 10 o más 3 Número de constricciones abdominales (cada una) Número de agitaciones animales 1-2 2 3 o más 4 Signos chequeados Diarrea Fasciculaciones faciales o castañeo de dientes Movimientos de tragado 2 Salivación profusa 7 Cromodacriorrea 5 Ptosís 2 Postura anormal 3 Erección o eyeculación Irritabilidad Curso de Tiempo y Dosis Respuesta Las latencias de retracción de cola fueron registradas para el curso de tiempo de oxicodona intravenosa administrada a animales noveles Los datos fueron convertidos al porcentaje de efecto máximo possible %MPE que se calcula como %MPE = [(Test-Línea base)/(15-Línea base)] X 100 Los datos de curso de tiempo se analizaron utilizando mediciones repetidas de dos-factores ANOVA seguido por análisis post hoc utilizando el examen de Turkey (Sigma Stat Statistical Software, SPSS, Inc ) Los datos se analizaron para determinar qué puntos de tiempo de oxicodona fueron significativamente diferentes de la línea base (esto es, antes de respuesta a la droga), y significativamente diferente del control de salina respectivo en cada punto de tiempo respectivo Las curvas de dosis respuesta se analizaron utilizando análisis de regresión lineal cuadrada mínima Los cálculos de valor ED80 con un límite de confianza de 95% fueron completados utilizando el software PharmTools V1 1 27 utilizado para ingresar los datos Notas de Clasificación Global Las ratas fueron evaluadas en intervalos de 15-m?n tanto para signos escalados como chequeados durante un total de 60 min Los signos escalados de intentos de escape y agitación animal fueron calculados, mientras que signos chequeados tales como diarrea, salivación profusa, cromodactorrea, etc se indicaron como estando ya sea ausentes o presentes durante el períodos de 15-m?n Tanto signos escalados como chequeados fueron asignados un registro numérico basado en estudios por Gellert y Holtzman (1978), y el valor total para cada animal fue sumado para proporcionar una clasificación global Los datos fueron analizados con ANOVA de dos factores seguido por análisis post hoc utilizando el análisis de Turkey (Sigma Stat Statistical Software, SPSS, Inc ) para determinar si las ratas bomba-oxicodona administradas vehicle:naloxona y oxicodona:naloxona proporcionaron Registros de Clasificación Global significativos en comparación con ratas vehículo-bomba administradas con el mismo tratamiento. Adicionalmente, el análisis determinó si los Registros de Clasificación Global en las ratas bomba-oxicodona fueron significativamente diferentes entre los grupos administrados vehicle:naloxona y oxicodona:naloxona.

Signos de Abstinencia Escalados Los signos escalados de intentos de escape y agitación animal fueron calculados y un análisis estadístico final fue conducido en base a estos datos utilizando ANOVA de dos factores seguido por análisis post hoc utilizando la prueba de Turkey para determinar sí las ratas oxicodona-bomba administradas vehículo:naloxona y oxicodona:naloxona provocaron Signos de Abstinencia Escalados significativos en comparación a ratas administradas con el mismo tratamiento. Además, el análisis determine si los Signos de Abstinencia Escalado en las ratas oxicodona-bomba fueron significativamente diferentes entre los grupos administrados vehículo:naloxona y oxicodona:naloxona.

Pérdida de Peso Se obtuvo el peso antes de la administración de droga y 2,5-h después de su administración a fin de calcular el porcentaje de pérdida de peso resultante del tratamiento de droga (esto es, [Línea base-2,5 h después)/Línea base] * 100 = % Pérdida de Peso). Los datos de porcentaje de pérdida de peso fue analizada utilizando ANOVA de dos-factores seguido por análisis post hoc utilizando el examen de Turkey para determinar si las ratas oxicodona-bomba administradas vehículo:naloxona y oxicodona:naloxona provocaron una disminución significativa de pérdida de peso en comparación a ratas vehículo-bombas administradas con el mismo tratamiento. Además, el análisis determine si el % de valores de Pérdida de Peso en las ratas oxicodona-bomba fueron significativamente diferentes entre los grupos administrados vehicle:naloxona y oxicodona:naloxona.

Signos Chequeados La incidencia de signos chequeados durante la abstinencia opioide también fue analizada estadísticamente dentro de cada intervalo de tiempo a 0-15, 15-30, 30-45 y 45-60 minutos Los datos fueron analizados dentro de cada intervalo de tiempo utilizando la tabla de análisis de contingencia de Person Chi Square (Sigma Stat Statistical Software, SPSS, Inc ) para evaluar el valor X2 Valores X2 excediendo el valor critico para 7 de los14,1 se consideraron intervalos estadísticamente significativos para ese signo de comportamiento chequeado Farmacocineticas Un grupo separado de ratas canuladas en la vena yugular (8/grupo) fue utilizado para análisis farmacocmetica Ratas Sprague Dawley canuladas en la vena yugular (Taconic, Germantown, NY) fueron aleatonzados en dos grupos y aclimatados durante una semana como se describe en la Sección 3 1 Similar a todos los otros grupos de animales en el estudio principal, los animales PK fueron implantados con minibombas osmóticas 2ML 1 como se describe en la Sección 3 5 e infundidos con oxicodona a una razón de 1 ,5 mg/kg/h durante 7 - días Al día 7, un grupo recibió vehículo i v , para determinar la concentración de plasma de oxicodona proporcionada por la mini bomba osmótica 2ML 1 El segundo grupo fue administrado intravenosamente oxicodona naloxona a una razón de 2 1 Recolección de sangra Se recolecto aproximadamente 1 mL de sangre por medio de una cánula en la vena yugular de cada rata en pre dosis, 5, 15, 30, 45, 60 y 75 minutos post dosis Resumen de Procedimientos para Análisis de Muestras Se obtuvieron y analizaron muestras de plasma para oxicodona y naloxona utilizando los métodos de dos cromatografías líquidas una tras otra con espectroscopia de masa (LC-MS/MS) El primer método se utilizo para cuantificar oxicodona con una curva de concentración en un rango desde 0,500 a 50,0 ng/mL, utilizando un volumen de muestra de 0,100 mL El segundo método se utilizo para cuantificar naloxona con una curva de concentración en un rango desde 0,050 a 25,0 ng/mL utilizando un volumen de plasma de 0,100 mL Análisis Farmacocinetico Se determinaron métricos farmacocinéticos no compartamentales utilizando WinNon n Versión 4 1 (Pharsight Corporation) a partir de los datos de concentraciones de plasma individual obtenidas después de la dosis Este programa analiza datos utilizando los métodos estándar descritos por Gibaldi y Perper (Referencia 7 2) Cualquier valor por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ) del ensayo fue excluido de los análisis farmacocinéticos El área bajo la curva de concentración de tiempo de plasma (AUC) se estimó mediante la regla trapezoidal lineal Cálculos promedios, estadísticas descriptivas y análisis estadísticos se realizaron utilizando Microsoft Excel 2003, se consideró significancia estadística cuando p <0,05 4 Resultados 4 1 Farmacología Estudio de Curso de Tiempo de Antmocicepción de Oxicodona Intravenosa y Respuesta de Dosis en Animales noveles Como se puede observar en la Figura 44, la administración intravenosa de 0,3 mg/kg base-libre de oxicodona (0,35 mg/kg sal HCl) a ratas masculinas Sprague-Dawley resultó en una antinocicepción significativa en el test de retracción de cola en agua tibia a 51 °C comparado con ratas administradas vehículo salino isotónico i.v.. Mediciones repetidas de dos-factores ANOVA demostraron una interacción en la medida repetida significante de droga en el tratamiento X F(1 ,9) = 16,12, P < 0,001. Análisis Post hoc utilizando la prueba de Turkey reveló que la antinocicepción se encontraba presente en el primer punto de prueba de 2,5-min, y significativamente por sobre latencias línea base durante 40-mín. Sin embargo, la antinocicepción estaba significativamente por sobre el grupo vehículo en el punto de tiempo de 50m¡n. El tiempo máximo de antinocicepción se determinó ser de 10-min. Finalmente, no se notaron signos obvios en ratas tales como sedación, efectos en control motores, respiración o toxicidad.

Se generó una curva dosis-respuesta para determinar el valor ED8o de oxicodona administrada intravenosamente. Como se observa en la Figura 45, una curva dosis-respuesta de oxicodona fue entonces construida por grupos de ratas administradas intravenosamente con dosis en aumento de oxicodona y analizándolas a los 10-min. Como se observa en la Figura 45, oxicodona administrada i.v. resultó en una antinocicepción dosis-dependiente en el ensayo de retracción de cola a 51 °C. La curva de dosis respuesta fue analizada utilizando análisis de regresión lineal de los mínimos cuadrados. El cálculo de valor ED80 con límites de confianza de 95% se completó utilizando el método contenido en el software Pharm Tools V1.1.27 utilizado para ingresar los datos. El valor ED80 de la base libre de oxicodona fue de 0,41 mg/kg (95% CL 0,38 a 46).

Ensayo de Implantación de Dosis-Respuesta en cirugía de animales Las ratas fueron quirúrgicamente implantadas con bombas Alzet 2ML 1 que infundieron salina ísotónica a una razón de 10 µL/h durante 7 días. Estas ratas fueron designadas como ratas implantadas con bomba a fin de servir como ratas de control. La potencia de oxicodona fue ligeramente disminuida en comparación con ratas nóvales después de 7 días de la implantación de bomba Alzet. La leve disminución en potencia, es típicamente observada en la mayoría de estudios de implantación de bombas Alzet debido a variables tales como el efecto de la cirugía, infusión constante, e incluso presencia física de la bomba en la respuesta de retracción de cola. En consecuencia, se realizaron comparaciones estadísticas entre las ratas implantadas con bombas de oxicodona VS y las ratas implantadas con bomba, ya que la influencia de la bomba implantada quirúrgicamente fue eliminada como potencial de confusión.

Se realizó un ensayo de implantación para estimar la dosis de infusión de oxicodona que provocaría un cambio seguido de 8- a 10- veces en la curva de dosis respuesta de oxicodona. Se encontró que 1 ,5 mg/kg/h proporcionó la dosis de infusión más cercada que se aproximaba a la línea estimada para provocar un nivel de 10-veces de tolerancia antinociceptiva. Las dosis de infusión de 1 J5 y 2,0 mg/kg/h habrían resultado en niveles mucho más altos de tolerancia, mientras que 1 ,25 habría resultado en niveles más bajos de tolerancia Dosis-Respuesta en animales tolerantes La dosis de infusión de oxicodona de 1 ,5 mg/kg/h fue seleccionada desde un nivel de 8- a 10- veces de tolerancia que era esperada que ocurriera en un períodos de infusión siguiente de 7-días. Como se puede ver en la Tabla 36 de más abajo, una infusión de oxicodona de 7-días resultó en tolerancia, indicada por un significante cambio seguido de 8,5 veces en la curva de dosis respuesta para oxícodona. Las ratas fueron implantadas quirúrgicamente con bombas 2ML 1 que infundieron salina u oxicodona a 1 ,5 mg/kg/h durante 7 días. Luego las ratas fueron analizadas en el análisis de retracción de cola en agua tibia a 51° C después de administración intravenosa de oxicodona para la construcción de curvas dosis-respuesta. La oxicodona ED80 fue encontrada para estar en 4,82 mg/kg. En consecuencia, la dosis correspondiente de naloxona fue seleccionada para estar en 2,4 mg/kg para mantener la razón OXN 2:1 Abstinencia Naloxona-Precipitada en Ratas Oxicodona-Dependientes Utilizando la Razón 2 1 de Oxicodona Naloxona Se realizaron experimentos para medir los signos de abstinencia opioide (estos es, signos de abstinencia) luego de la administración i v de oxicodona naloxona en un razón 2 1 en ratas oxicodona-dependientes La intención de este modelo era replicar el abuso potencial de oxicodona naloxona por medio de la vía i v , y demostrar que ratas físicamente dependientes exhibirían una abstinencia significativa Las ratas Sprague Dawley fueron vueltas físicamente dependientes a oxicodona mediante bombas osmóticas 2ML1 quirúrgicamente implantadas que infundieron 1 ,5 mg/kg/h oxicodona durante 7 días En el día del ensayo, las ratas fueron administradas intravenosamente la dosis antinociceptiva ED80 de oxicodona (4,8 mg/kg) y 2,4 mg/kg naloxona en la razón 2 1 , y evaluadas para signos de abstinencia durante 60 min Otro grupo de 8 ratas fue administrada "vehículo naloxona" esto es 2,4 mg/kg naloxona en salina isotonica Este grupo sirvió para demostrar el rango total de dependencia física en caso de que ia oxicodona en presencia de naloxona reprimiera la abstinencia Registros de Clasificación Global La Figura 46 representa la clasificación global promedio para los grupos principales de ínteres en el estudio Vanas observaciones fueron significativas de este estudio Primero, no se observaron signos de abstinencia en los grupos de bombas con vehículo administradas oxicodona naloxona o vehículo naloxona, demostrando, en consecuencia, que ni la cirugía ni la presencia de la bomba resulto en la liberación estresante de peptidos opioides endogenosos Segundo, la administración veh naloxona (2,4 mg/kg) al grupo de bomba con oxicodona resultó en una fuerte abstinencia de larga duración La abstinencia fue intense durante los primeros 15-m?n, y luego decline en forma incrementada, pero permaneció significativamente elevada a lo largo de la observación de 60-m?n En ratas inyectadas con 2 1 oxicodona naloxona, la abstinencia fue claramente evidente dentro de los ppmeros 15-m?n, sin embargo, el registro de clasificación global fue significativamente inferior que el grupo veh naloxona Pero, a los 60-m?n, los registros de clasificación global en el grupo 2 1 oxicodona naloxona aumentaron de manera que la abstinencia fue significativamente mas alta que en el grupo veh naloxona Asi, en lugar de que oxicodona reprima la abstinencia, oxicodona pareció aumentar las ultimas etapas de abstinencia naloxona-precipitadas Signos de Abstinencia Escalada Los signos de abstinencia escalada de intentos de escape y agitación animal fueron contabilizados y el análisis estadístico final fue llevado a cabo sobre esos datos utilizando ANOVA de dos factores seguido por análisis posr hoc utilizando la prueba de Turkey. La Figura 47 representa el promedio de signos escalados para los grupos principales de ínteres en este estudio La administración de veh naloxona (2,4 mg/kg) al grupo bomba con oxicodona resultó en una fuerte abstinencia de poca duración que finalizo dentro de los primeros 15-m?n. La abstinencia no estuvo presente de forma significativa a lo largo del resto del experimento Este efecto es típico de los efectos de poca duración de naloxona en signos escalados en roedores Similarmente, la administración de oxicodona naloxona también resulto en la abstinencia dentro de los primeros 15-m?n La abstinencia se encontró presente en niveles bajos, no significativos de 30- a 45-m?n, pero luego aumento a niveles estadísticamente significativos durante la observación de 45- a 60-m?n Los signos escalados demostraron que la co-administración de oxicodona con naloxona aumentaron las ultimas etapas de abstinencia Bajo estas condiciones, naloxona puede actuar de forma mas potente como un antagonista competitivo en el receptor mu-opioide con oxicodona administrada acuciosamente (ver Figura 47) Perdida de Peso Asimismo, las ratas infundidas crónicamente con oxicodona durante 7 días experimentaron una perdida de peso importante durante el período de 2,5 hr de abstinencia, como se observa en la Figura 48 La perdida de peso es un signo clasico de abstinencia indicando la presencia de dependencia física Análisis Estadístico indico que el porcentaje de pérdida de peso no discrepo significativamente entre los grupos vehicle naloxona y oxicodona naloxona Signos Chequeados de Abstinencia La incidencia de signos chequeados durante la abstinencia opioide también se analizó estadísticamente dentro de cada intervalo de tiempo como se puede observar en las Tablas 35 a 37 (mas abajo) Vanos ítems fueron significativos de este estudio, los que deben explicarse en mayor detalle Primero, naloxona no precipitó abstinencia en ninguno de los grupos bomba con vehículo, demostrando que ni la cirugía ni la presencia de la bomba causaron liberación estresante de peptidos opioides endogenosos Segundo, en relación al grupo vehículo naloxona, las ratas sufrieron una fuerte abstinencia con dos de los signos mas severos de dependencia-salivación profusa y cromadacorrea-presente en muchas ratas en un tiempo u otro Además, los signos chequeados de abstinencia aun estaban presentes a los 60-m?n Estos resultados indicaron que dosis mucho mas bajas de naloxona también habrían sido altamente efectivas en precipitar abstinencia mediante la vía de administración intravenosa Tercero, en relación al grupo oxicodona naloxona, la presencia de oxicodona no ocultó la manifestación de signos chequeados durante el pepodo de observación de 60-m?n Tabla 35 Comparaciones de Signos Chequeados de Abstinencia Precipitada Entre Ratas Nóveles y Oxicodona-Dependientes en el Intervalo 0-15 min Por ejemplo, 6/8, número de ratas expresando el signo durante intervalo de 15 min / número de ratas en el grupo. * p< 0,05, tabla de análisis de contingencia Pearson Chi Square (valor crítico para 7 df = 14,1) Tabla 36. Comparación de Signos Chequeados de Abstinencia Precipitada Entre Ratas Nóveles y Oxicodona-Dependientes en el intervalo 15-30 min.

Por ejemplo, 6/8, numero de ratas expresando el signo durante intervalo de 15 min / número de ratas en el grupo * p< 0,05, tabla de análisis de contingencia Pearson Chi Square (valor crítico para 7 df = 14,1 ) Tabla 37 Comparación de Signos Chequeados de Abstinencia Precipitada entre Ratas Nóveles y Oxicodona-Dependientes en el Intervalo 30-45 min Por ejemplo, 6/8, número de ratas expresando el signo durante intervalo de 15 min / número de ratas en el grupo. * p< 0,05, tabla de análisis de contingencia Pearson Chi Square (valor crítico para 7 df = 14,1) 4.2 Farmacocinéticas En Eventos de la Vida Los animales canulados en la vena yugular se sometieron de forma exitosa a los procedimientos quirúrgicos y fueron implantados con las mini bombas osmóticas 2ML 1. Similar a animales no canulados utilizados para observaciones de abstinencia, estos fueron infundidos con oxicodona a una razón de 1 ,5 mg/kg/h durante 7-días. Se dividieron en dos grupos. En el día del ensayo (día 7), el grupo 1 recibió el OXN 4,8/2,4 mg/kg intravenosamente, mientras que los animales en el grupo 2 se les administró solamente el vehículo a fin de determinar la concentración de plasma de oxicodona proporcionada por las mini bombas osmóticas 2ML 1 durante los 7 días.

Farmacocinéticas de OXN en Animales Oxicodona Dependientes Luego una infusión por bomba de oxicodona durante 7 días, el promedio de oxicodona (n=6) valor Cmax fue de 429 ng/mL y el valor promedio AUC en estado constante fue de 23621 ng.min/mL. Después de la administración intravenosa de OXN 4,8:2,4 mg/kg en anímales dependientes, promedio oxicodona (n=7) valor Cmax fue de 517 ng/mL y el valor promedio AUCo-75min fue de 26443 ng.mín/mL. Análisis estadístico (t-Tests: Dos Ejemplos Asumiendo Varianzas Iguales y Paired Two Sam pie para promedios) indicó que los valores Cmax y AUC en ratas oxicodona dependientes no cambió significativamente luego de administración intravenosa de ya sea vehículo u oxicodona:naloxona .a 4,8:2,4 mg/kg. Esto se puede deber al corto período de muestreo de 75 minutos, que no fue suficiente para detector diferencias PK entre los dos grupos, particularmente cuando ambos grupos tenían niveles relativamente altos de oxicodona al final de la infusión.

Después de la administración intravenosa de OXN en animales dependientes, los valores promedio (n=7) Cmax asociados con las observaciones de abstinencia fueron de 517 ng/mL para oxicodona y 124 ng/mL para naloxona conduciendo a una razón de plasma oxicodona:naloxona correspondiente de 4,2:1. Los valores promedio AUC0.75m¡n fueron de 26443 ng.min/mL para oxicodona y 5889 ng.min/mL para naloxona conduciendo a una razón de plasma oxicodona:naloxona de 4,5:1. Consistente con las observaciones farmacológicas, las razones individuales de plasma de oxicodona:naloxona en animales administrados OXN intravenosamente permanecieron bajas en las etapas finales de abstinencia, por ejemplo, el punto de tiempo de 75- in exhibió una razón de plasma oxicodona:naloxona en un rango desde 3:1 a 7:1. 5. Conclusiones Administración Intravenosa de OXN resultó en una abstinencia naloxona significativa según lo medido para ambos signos escalados y chequeados de abstinencia a lo largo del periodo de observación de 60-min. De hecho, la razón oxicodona:naloxona 2:1 pareció realzar las últimas etapas de abstinencia comparado con ratas administrads naloxona únicamente. Así, en lugar de suprimir la abstinencia, oxicodona pareció mantener las últimas etapas de abstinencia naloxona- precipitado. Una baja razón de plasma oxicodona:naloxona pareció estar asociada con la abstención a lo durante el período de observación de 60-min. Esto es consistente con las observaciones farmacológicas, en donde las razones individuales promedio de plasma oxicodona:naloxona en animales administrados OXN se mantuvieron bajas en las etapas finales de abstención.

Experimento 6: Efecto de producción exclusive en farmacocinéticas de oxicodona y naloxona 1 Obietivo El objetivo de este estudio fue establecer la bioequivalencia tanto de oxicodona como naloxona (o sucedáneo) desde una tableta PR de combinación fija de OXN 10/5 (conteniendo 10 mg oxicodona HCl y 5 mg naloxona HCl) manufacturado como un lote de pequeña escala con OXN 10/5 manufacturado como un lote a gran escala, comparando la razón AUC y la razón Cmax como medidas principales Un objetivo adicional fue establecer la bioequivalencia tanto de oxicodona como de naloxona (o sucedáneo) desde una tableta PR de combinación fija de OXN 40/20 (conteniendo 40 mg oxicodona HCl) y 20 mg naloxona HCl) manufacturado como un lote a pequeña escala con OXN 40/20 manufacturado como un lote a gran escala, comparando la razón AUC 2 Población del Estudio El numero total de individuos enrolados fue de 40 El criterio de inclusión fue de hombres y mujeres sanos, entre 18 - 50 años, sin historial medico clínico significativo, y cuyo médico de cabecera (en caso de ser aplicable) confirmo que eran aptos para participar en estudios clínicos Diseño del Estudio. Tratamiento de Prueba, Dosis y Modo de Administración Preparaciones administradas Se administraron las mismas preparaciones que en el Ejemplo 2 Diseño del Estudio El estudio fue cruzado, de fase abierta, dosis-única, aleatorizado, 4-tratamíento, 4 períodos.

Tratamiento de Prueba y Modo de Administración Se utilizaron tabletas PR Oxicodona/Naloxona 10/5 (OXN 10/5), una tableta combinada PR conteniendo 10 mg de oxicodona HCl y 5 mg de naloxona HCl, y tabletas PR Oxicodona/Naloxona 40/20 (OXN 40/20), una tableta combinada PR conteniendo 40 mg oxicodona HCl y 20 mg naloxona HCl. Ambos tratamientos de prueba fueron formulaciones extruidas y se manufacturaron como lotes a gran escala.

Tratamiento A: 4 tabletas de OXN 10/5 (lote a gran escala) tomadas en forma oral luego de una ayuna por la noche de 10-horas Tratamiento B: 1 tableta de OXN 40/20 (lote a gran escala) tomada en forma oral luego de una ayuna por la noche luego de una ayuna por la noche de 10-horas El tratamiento de referencia fue tabletas PR Oxicodona/Naloxona 10/5 (OXN 10/5), una tableta combinada PR conteniendo 10 mg de oxicodona HCl y 5 mg de naloxona HCl, y tabletas PR Oxicodona/Naloxona 40/20 (OXN 40/20), una tableta combinada PR conteniendo 40 mg oxicodona HCl y 20 mg naloxona HCl. Los tratamientos de referencia se encontraban en una formulación extruida y se manufacturaron como lotes a pequeña escala.

Tratamiento C: 4 tabletas de OXN 10/5 (lote a pequeña escala) tomadas en forma oral luego de una ayuna por la noche de 10-horas Tratamiento D: 1 tableta de OXN 40/20 (lote a pequeña escala) tomas en forma oral luego de una ayuna por la noche de 10-horas Duración del Tratamiento y Duración del Estudio: Período de selección =21 días, muestras farmacocinéticas se realizaron durante 96 horas para cada uno de los 4 períodos de tratamiento, con una limpieza de 7-días entre dosis en cada período de tratamiento, y una evaluación post estudio 7-10 días después de la dosis del último período de tratamiento, por un total de 49-52 días.

Mediciones de Concentraciones de Droga Pre dosis en el Día 1 del periodo de estudio respectivo y 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, 72, y 96 horas post dosis (22 muestras de sangre por período de estudio).

En caso que los individuos hayan experimentado vómitos dentro de las 12 horas siguientes a la dosis, muestras de sangre farmacocinéticas adicionales no debieron realizarse durante el resto del período de estudio.

Métodos Bioanalíticos Las muestras de plasma fueron analizadas para oxicodona. noroxicodona, oximorfona, y noroximorfona, y para naloxona, 6ß-naloxol, naloxona-3-glucuronida y 6ß-naloxol glucuronida mediante ensayos bioanalítícos validados.

Análisis Farmacocinéticos'.

Los parámetros farmacocinéticos para todos los análisis fueron resumidos descriptivamente por tratamiento. No se realizaron análisis farmacocinéticos adicionales ya que se recogieron datos para sólo un período de tratamiento. 4. Resultados Los datos de concentración-tiempo de plasma se recogieron para un período de tratamiento solamente, en consecuencia, no fue posible realizar una comparación cruzada entre los tratamientos. En consecuencia, no se realizaron evaluaciones estadísticas formales comparando ninguno de los tratamientos, sino que se limitó a estadísticas descriptivas para los parámetros farmacocinéticos derivados.

Los parámetros promedio resumidos en la Tabla 38 indican que no hubo diferencias aparentes entre los grupos de tratamiento de la misma concentración, y respaldan que no existan diferencias relevantes entre lotes de producción a escala de laboratorio de industrial.

Tabla 38: Parámetros farmacocinéticos Parámetros Farmacocinéticos Promedio para Oxicodona OXN 40/20 OXN 40/20 4 x OXN 10/5 4 x OXN 10/5 grande pequeña grande pequeña AUCt (ng.h/mL)* 501 ,8 502,4 485,0 423,5 (SD) (100,90) (144,44) (80,88) (106,19) n 7 8 5 5 AUCINF (ng, H/mL)* 503,6 504,0 486,4 424,4 (SD) (100,69) (144,52) (81 ,34) (106,36) n 7 8 5 5 Cmax (ng,/mL)* 37,40 39,23 38,22 35,36 (SD) (6,44) (7,20) (8,52) (6,56) n 7 8 5 5 tmax (h)** 3,5 3,5 3,5 4 (rango) (1,5-6) (2-5) (2,5-5) (1,5-5) n 7 8 5 5 t1/2Z(h)* 4,55 4,02 4,36 3,96 (SD) (0,77) (0,89) (0,83) (0,67) n 7 8 5 5 * Promedio aritmético, desviación estándar "Mediano, rango Parámetros Farmacocinéticos Promedio para Naloxona-3-glucuronida OXN 40/20 OXN 40/20 4xOXN 10/5 4xOXN 10/5 grande pequeña grande pequeña AUCt (ng.h/mL)* 670,6 662,5 681,2 607,2 (SD) (159,39) (108,45) (73,89) (217,09) n 7 8 5 5 AUCINF (ng, H/mL)* 679,2 658,5 660,8 617,6 (SD) (154,94) (116,00) (55,88) (208,54) n 7 7 4 5 Cmax (ng,/mL)* 78,55 81,71 84,66 86,66 (SD) (18,03) (25,76) (15,83) (39,43) n 7 8 5 5 tmax (h)** 0,75 0,5 (rango) (0,5 - 2,5) (0,5 - 4) (0,5 - 5) (0,5 - 1 ,5) n 7 8 5 5 t1/2Z (h)* 11,56 8,37 9,50 9,36 (SD) (3,86) (2,21) (1 ,43) (3,41) n 7 7 4 5 * Promedio aritmético, desviación estándar "Mediano, rango Los experimentos anteriores establecen claramente que una razón 2 1 de oxicodona a naloxona es particularmente adecuada para proporcionar eficacia analgésica, buena tolerancia, una función intestinal mejorada, efectos secundarios reducidos, ningún aumento de efectos adversos, ningún efecto alimenticio y efectos de síntomas de abstinencia en individuos opioide dependientes Debido a lo anterior, algunas de las modalidades de la invención se refieren a 1 Forma de dosis comprendiendo oxicodona y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, CARACTERIZADA porque proporciona un tma? para oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma dentro de alrededor de 1 a alrededor de 17 horas, alrededor de 2 a alrededor de 15 horas, alrededor de 3 a alrededor de 8 horas o alrededor de 4 a alrededor de 5 horas luego de administración a pacientes humanos 2 Forma de dosis de acuerdo a 1 , CARACTERIZADA porque proporciona una mejora de la función intestinal durante terapia del dolor, particularmente una mejora en el resultado de función intestinal promedio de al menos alrededor de 5, al menos alrededor de 8, al menos alrededor de 10 o al menos alrededor de 15 luego de la administración a pacientes humanos, en donde el resultado de función intestinal promedio se mide con una escala análoga numérica en un rango desde 0 a 100 3 Forma de dosis de acuerdo a 1 ó 2, CARACTERIZADA porque proporciona un efecto analgésico durante al menos 12 horas, o al menos 24 horas luego de la administración a pacientes humanos 4 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 3, CARACTERIZADA porque proporciona un valor AUCt para oxicodona de alrededor de 100 ng-h/mL a alrededor de 600 ng*h/mL, alrededor de 400 ng-h/mL a alrededor de 550 ng«h/mL, o alrededor de 450 a alrededor de510 ng«h/mL. 5 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 4, CARACTERIZADA porque proporciona un Cmax para oxicodona de alrededor de 5 ng/mL a alrededor de 50 ng/mL, alrededor de 30 ng/mL a alrededor de 40 ng/mL o alrededor de 35 ng/mL. 6. Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 5, CARACTERIZADA porque oxícodona y/o naloxona se liberan de la preparación de manera sostenida, no variable y/o independíente. 7 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 6, CARACTERIZADA porque oxicodona y/o naloxona se encuentran presentes en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. 8 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 7, CARACTERIZADA porque oxicodona y/o naloxona se encuentran presentes en la forma de un clorhidrato, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitatrato, fosfato, malato, maleato, bromhidrato, yodohidrato, fumarato o succinato. 9. Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 8, CARACTERIZADA porque oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra presente en una cantidad de dosis unitaria en exceso de la cantidad de dosis unitaria de naloxona. 10 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 9, CARACTERIZADA porque naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra presente en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 50 mg, alrededor de 5 a alrededor de 20 mg o alrededor de 10 mg 11 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 10, CARACTERIZADA porque oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra presente en una cantidad de alrededor de 10 a alrededor de 150 mg, alrededor de 20 a alrededor de 80 mg o alrededor de 40 mg 12 Forma de dosis de acuerdo a la cualquiera de 1 a 11 , CARACTERIZADA porque oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentran presentes en rangos de razón de peso de 25 1 , 20 1 , 15 1 , 5 1 , 4 1 , 3 1 , 2:1 0 1.1. 13 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 12, CARACTERIZADA porque la preparación comprende una matpz de difusión no-expandible y no-erosionable. 14 Forma de dosis de acuerdo a la 13, CARACTERIZADA porque la matriz de difusión comprende al menos un componente etilcelulosa y al menos un alcohol graso. 15 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 14, CARACTERIZADA porque la preparación contiene saturadotes, lubricantes, agentes de flujo y/o plasticizadores 16 Forma de dosis de acuerdo a la 15, CARACTERIZADA porque el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio y/o laureato de calcio y/o ácidos grasos, y es preferiblemente acido esteárico 17 Forma de dosis de acuerdo a 15 o 16, CARACTERIZADA porque el agente de flujo se selecciona de un sílice altamente dispersa, preferentemente Aerosil®, Talco, almidón, óxido de magnesio y estearato de magnesio y/o estearato de calcio 18 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 14 a 17, CARACTERIZADA porque el alcohol graso se selecciona de lauplo, mirestilo, esteaplo, cetoesteaplo, ceplo y/o alcohol cetílico, y es preferentemente alcohol esteaplico 19 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 14 a 18, CARACTERIZADA porque el componente etilcelulosa es una mezcla polímera que contiene etilcelulosa 20 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 19, CARACTERIZADA porque la forma de dosis se ha formulado para aplicación oral, nasal, rectal y/o para aplicación por inhalación 21 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 20, CARACTERIZADA porque la forma de dosis es una tableta, pildora, capsula, granulo y/o polvo 22 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 21 , CARACTERIZADA porque la forma de dosis o precursores de la misma se producen por extrusión 23 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de 1 a 22, CARACTERIZADA porque es adecuada para almacenamiento estable durante un período de al menos 2 años bajos condiciones estándares (60% humedad relativa, 25°C) de acuerdo a pautas de admisión. 24 Uso de cualquiera de las formas de dosis de acuerdo a 1 a 23 CARACTERIZADO porque es util para la preparación de una composición farmacéutica para tratamiento del dolor 25. Uso de una forma de dosis de acuerdo a 1 a 23 CARACTERIZADA porque es útil para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor y estreñimiento durante terapia del dolor.

Habiendo descrito en detalle modalidades preferidas de la presente invención, se debe entender que la invención definida por los párrafos anteriores no debe limitarse a los detalles particulares expuestos en la descripción anterior, ya que existen muchas variaciones de las mismas sin desviarse del ámbito de la presente invención.

Todos los documentos citados a los que se hace referencia en este documento ("documentos aquí citados") incluyendo cualquier instrucción del manufacturador, descripciones, especificaciones del producto y tablas de producto para cualquiera de los productos aquí mencionados o en cualquier documento aquí citado, se encuentran por la presente incorporados en este documento por referencia. La mención o identificación de cualquier documento en es solicitud no es una admisión de que tal documento sea disponible como arte previo a la presente invención. La descripción detallada, proporcionada por modo de ejemplo, no tiene la intención de limitar la invención únicamente a la modalidad específica descrita.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES 1 Forma de dosis comprendiendo oxicodona y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, CARACTERIZADA porque proporciona un tma para oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma dentro de alrededor de 1 a alrededor de 17 horas, alrededor de 2 a alrededor de 15 horas, alrededor de 3 a alrededor de 8 horas o alrededor de 4 a alrededor de 5 horas luego de administración de dosis única a pacientes humanos
2. 2 Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 1, CARACTERIZADA porque proporciona una mejora de la función intestinal durante terapia del dolor, particularmente una mejora en el resultado de función intestinal promedio de al menos alrededor de 5, al menos alrededor de 8, al menos alrededor de 10 o al menos alrededor de 15 luego de la administración en estado constante a pacientes humanos, en donde el resultado de función intestinal promedio se mide con una escala análoga numérica en un rango desde 0 a 100
3. 3 Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 1 o 2, CARACTERIZADA porque proporciona un efecto analgésico durante al menos 12 horas o al menos 24 horas luego de administración en estado constante a pacientes humanos o individuos humanos saludables
4. 4 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones Precedentes, CARACTERIZADA porque proporciona un valor AUCt para oxicodona de alrededor de 100 ng-h/mL a alrededor de 600 ng-h/mL, alrededor de 400 ng«h/mL a alrededor de 550 ng*h/mL, o alrededor de 450 a alrededor de 510 ng«h/mL luego de una administración de dosis única a individuos humanos saludables
5. 5 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque proporciona un Cmax para oxicodona de alrededor de 5 ng/mL a alrededor de 50 ng/mL, alrededor de 30 ng/mL a alrededor de 40 ng/mL o alrededor de 35 ng/mL luego de una administración de dosis única a individuos humanos saludables
6. 6 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque en términos de eficiencia es clasificado como bueno o muy bueno por mas de un 50% de los pacientes y preferentemente por mas de un 70% de los pacientes
7. 7 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque en términos de tolerancia es clasificada como buena o muy buena por mas de un 60% de los pacientes y preferentemente por mas de un 70 e incluso un 80% de los pacientes
8. 8 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque proporciona una reducción de días con ingesta de laxantes de al menos un 10%, preferentemente de al menos un 20%, mas preferentemente de al menos un 25% y aun mas preferentemente de al menos un 30%
9. 9 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque proporciona un perfil de efectos secundarios mejorado
10. 10 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones Precedentes, CARACTERIZADA porque no demuestra efectos alimenticios
11. 11 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones Precedentes, CARACTERIZADA porque precipita síntomas de abstinencia en individuos humanos opioide dependientes
12. 12. Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque oxicodona y/o naloxona se encuentran presente en la forma de un clorhidrato.
13. 13. Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentran presentes en un rango de razón de peso de 2:1.
14. 14. Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra presente en una cantidad de alrededor de 10 a alrededor de 40 mg, y preferentemente de alrededor de 20 mg y en donde oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra presente en una cantidad de alrededor de 10 a alrededor de 160 mg, y preferentemente de alrededor de 80 mg o alrededor de 40 mg.
15. 15. Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque oxicodona y/o naloxona se liberan desde la preparación de forma sostenida, no variable y/o independiente.
16. 16. Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque la preparación comprende una matriz de difusión no-expandible y no- erosionable.
17. 17. Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 16, CARACTERIZADA porque la matriz de difusión comprende al menos un componente etilcelulosa y al menos un alcohol graso.
18. 18 Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 17, CARACTERIZADA porque el alcohol graso se selecciona de lauplo, mirestilo, esteaplo, cetoesteaplo, ceplo, y/o alcohol cetílico, y es preferentemente alcohol estearílico
19. 19 Forma de dosis de acuerdo a la Reivindicación 17 ó 18, CARACTERIZADA porque el componente etilcelulosa es una mezcla polímera que contiene etilcelulosa.
20. 20 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque la forma de dosis se ha formulado para aplicación oral, nasal, rectal y/o para aplicación por inhalación
21. 21 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque la forma de dosis o precursores de la misma se producen por extrusión
22. 22 Forma de dosis de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, CARACTERIZADA porque es adecuada para almacenamiento estable durante un período de al menos 2 años bajo condiciones estándares (60% humedad relativa, 25°C) de acuerdo con pautas de admisión de la FDA o EMEA
23. 23 Uso de cualquiera de las formas de dosis de acuerdo a las Reivindicaciones 1 a 22 CARACTERIZADO porque es útil para la preparación de una composición farmacéutica para tratamiento del dolor
24. 24 Uso de acuerdo a la Reivindicación 23 CARACTERIZADO porque es útil para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor y estreñimiento durante terapia del dolor
25. 25. Uso de acuerdo a las Reivindicaciones 23 ó 24 CARACTERIZADO porque es útil para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor, también previniendo o reduciendo, al mismo tiempo, el abuso. 26 Uso de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 23 a 25, CARACTERIZADO porque la forma de dosis es adecuada para administración una-vez-al día o dos-veces-al día en estado constante o dosis única a pacientes humanos.