JP2008531650A - オキシコドンおよびナロキソンを含有する剤形 - Google Patents

Abstract

本発明は、特定のインビボパラメータ、例えばｔ_max、Ｃ_max、ＡＵＣｔ値、平均腸機能スコアおよび／または鎮痛作用の継続時間によって特徴づけられる、オキシコドンおよびナロキソンを含む剤形に関する。

Description

本発明は、特異的なインビボパラメータ、例えばｔ_max、Ｃ_max、ＡＵＣｔ値、平均腸機能スコアおよび／または鎮痛作用持続時間を特徴とする、オキシコドンおよびナロキソンを含有する剤形に関する。

発明の背景
癌、リウマチおよび関節炎などの疾患に起因する重度疼痛の治療は、これらの疾患の中心的な治療である。腫瘍患者が感じる疼痛の範囲は、骨膜の疼痛および骨それ自体の疼痛ならびに内臓痛および軟組織における疼痛を含む。こうした疼痛形態のすべてが、患者の日常生活を耐え難いものにし、多くの場合、抑うつ状態を招く。従って、結果として患者の生活の質を永続的に向上させることとなる疼痛治療の成功は、その疾患の実際の原因の治療となるので、総合治療の成功にとっても重要である。

疼痛治療の成功の重要性を顧慮して、世界保健機構（ＷＨＯ）は、腫瘍疼痛を有する患者の治療のための４段階モデルを開発した。このモデルは、日常的実施で有効であると証明されており、ならびに癌以外の疾患に起因する慢性疼痛または疼痛形態に罹患している患者に拡大することができる。疼痛の強度、種類および局在性に依存して、この治療の間、４つの段階を区別し、各々の次の段階は、その時までに使用していた鎮痛薬がもはや十分でない場合に指示される（Ebell,H.; Bayer A.(ED.) : Die Dchmerzbehandlung von Tumorpatienten, Thieme 1994 (Supportive Maβnahmen in der Onkologie, Band 3) and Zech, D.; Grond,S.; Lynch, J.; Hertel, D.; Lehmann, K.; Validation of World Health Organisation Guidelines for Cancer Pain Relief: a 10 - year prospective study, Pain (1995), 63, 65 - 76）。

ＷＨＯのこの４段階モデルによれば、オピオイド鎮痛薬は、疼痛の治療において中心的な役割を果たす。オピオイド鎮痛薬群は、モルヒネ（これは、これらの医薬活性薬物のプロトタイプの代表である）に加えて、オキシコドン、ヒドロモルホン、ニコモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、パパベレタム、コデイン、エチルモルヒネ、フェニルピペリジンおよびその誘導体、メタドン、デキストロプロポキシフェン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、チリジン、トラマドールならびにヒドロコドンを含む。ＷＨＯのＡＴＣＣ分類（解剖治療化学分類）は、その医薬活性薬物がオピオイド鎮痛薬であるか否かを示すものである。オピオイド鎮痛薬の顕著な疼痛緩和作用は、内因性モルヒネ様作用物質（「内因性オピオイド」）（この生理的機能は、疼痛刺激の受容および処理の制御である）の作用の模倣の結果である。

オピオイドは、疼痛刺激の伝播を抑制する。オピオイドによって生じる脊髄におけるニューロン性興奮シグナル伝達の即時抑制に加えて、脳幹から脊髄に突き出たこれらの神経路の活性化も一定の役割を果たす。この活性化により、脊髄における疼痛伝播が抑制されることとなる。さらに、オピオイドは、視床の疼痛受容を制限し、ならびに辺縁系に作用することにより感情的疼痛評価に影響を及ぼす。

オピオイド受容体は、体内の様々な部位で見出される。腸および脳の受容体は、特にそれらの占有が様々な副作用を生じさせるので、オピオイドによる疼痛治療にとって特に重要な受容体である。

オピオイド鎮痛薬は、それらが高い親和性でオピオイド受容体と結合し、疼痛受容の強い抑制を誘導する場合、強力な作動薬であるとみなされる。同様に高い親和性でオピオイド受容体と結合はするが、疼痛受容の低減を生じさせず、その結果、オピオイド作動薬を中和する物質は、拮抗薬と呼ばれる。その結合挙動および誘導活性に依存して、オピオイドは、純粋な作動薬、作動／拮抗混合薬および純粋な拮抗薬と分類することができる。純粋な拮抗薬は、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソネアジネン、メチルナルトレキソン、ケチルシクラゾシン、ノルビナルトルフィミン、ナルトリンドール、６−β−ナロキソールおよび６−β−ナルトレキソールを含む（Forth W.; Henschler, D.; Rummel W.; Starke, K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg Berlin Oxford）。

良好な鎮痛効率のため、オキシコドン、チリジン、ブプレノルフィンおよびペンタゾシンなどの化合物が、疼痛治療のための薬物の形態で使用されている。鎮痛活性化合物としてオキシコドンを有するＯｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）および鎮痛活性化合物としてチリジンを有するＶａｌｏｒｏｎ（登録商標）などの薬物は、疼痛治療のために価値があることが証明されている。

しかし、疼痛治療のためのオピオイド鎮痛薬の使用は、望ましくない副作用を伴い得る。例えば、オピオイド鎮痛薬の長期使用は、心理的および肉体的依存を招くことがある。

特に、疼痛に苦しむ患者のオピオイド鎮痛薬への肉体的依存は、耐性の発達を招き、これは、摂取が長引くと、疼痛寛解を得るためにさらに高用量の鎮痛薬を患者が摂取しなければならないことを意味する。オピオイド鎮痛薬の多幸感誘発作用は、鎮痛薬の乱用を招くことがある。薬物乱用および心理的依存は、特に１０代の間で知られている。しかし、オピオイド鎮痛薬は、医療目的で合法的に使用され、それらを伴わない薬物は役に立たない。

上述の不利益に加えて、疼痛治療のための強いオピオイド鎮痛薬の使用は、便秘、呼吸低下、疾患および鎮静などの望ましくない副作用を招くことも多い。あまり多くはないが、排尿の切迫および不能が見うけられる。

疼痛治療中に発生する習慣性プロセスおよび他の副作用に対処するために様々な試みがなされている。これは、例えば、伝統的な治療法によって行うことができる。薬物嗜癖の場合、退薬治療であることもあり、便秘の場合、緩下剤の投与によって行うこともある。

他の試みは、オピオイド鎮痛薬を中和する拮抗薬の投与により、オピオイド鎮痛薬が嗜癖性および習慣性となる可能性ならびにそれらの他の副作用を最小にすることを目的にしている。こうした拮抗薬は、ナルトレキソンまたはナロキソンであり得る。

上述の活性化合物の適用を利用して、望ましくない習慣性および依存性を、または嗜癖性までも、回避することができる方法に関する提案および提唱は、多数存在する。

米国特許第３，７７３，９５５号および同第３，９６６，９４０号は、非経口適用したときの依存性亢進作用、例えば多幸感などを予防するといわれている、ナロキソンとの併用での鎮痛薬の調合を提唱している。便秘などの副作用の回避は扱われていない。

経口適用形態の非経口的乱用に限る場合、米国特許第４，４５７，９３３号は、規定範囲内のナロキソンとモルヒネとの併用での使用を提唱している。便秘などの副作用の回避は、この特許においても言及されていない。米国特許第４，５８２，８３５号には、これもまた乱用を回避するために、非経口または舌下投与すべきブプレノルフィンとナロキソンの組み合わせを含む製剤が記載されている。

欧州特許第０ ３５２ ３６１号Ａ１は、オピオイド鎮痛薬および１つの拮抗薬の経口適用による疼痛治療中の便秘治療に関する。オピオイド鎮痛薬の乱用の回避は、この出願における論点ではない。

ドイツ特許第４３ ２５ ４６５号Ａ１も、オピオイド鎮痛薬および１つの拮抗薬を含む製剤を使用する、疼痛治療中の便秘治療に関する。この開示によれば、ナロキソンであり得る拮抗薬は、好ましくはモルヒネであるオピオイド鎮痛薬より多い量で存在し得る。オピオイド鎮痛薬の乱用の回避は、ドイツ特許第４３ ２５ ４６５号Ａ１における論点ではない。

疼痛薬の乱用を回避するために、経口で摂取することができ、オピオイド鎮痛薬およびオピオイド拮抗薬、ナロキソンを含む製剤が、市場に出ている。Ｗｉｎｄｒｏｐ／Ｓｔｅｒｌｉｎｇの薬 Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）は、ペンタゾシンおよびナロキソンを含む。Ｇｏｄｅｋｅの薬 Ｖａｌｏｒｏｎ（登録商標）は、チリジン−ナロキソンの組み合わせを含む。

強い鎮痛作用、嗜癖性を生む可能性の低減および副作用の回避に加えて、疼痛治療の成功に適する薬物は、さらなる特徴を有するはずである。

一般に、薬物は、その活性化合物が標準的な保存条件下でできる限り長く安定であるように、調合しなければならない。

また、活性化合物の所望の放出プロフィールが長期保存により変化しないように、薬物を調合しなければならない。

疼痛治療に適する薬物は、患者が長い間隔でしか摂取する必要がないような量で活性化合物を含有すべきであり、または患者が長い間隔でしか摂取する必要がないように調合されるべきである。鎮痛薬のための適用計画が容易であるほど、ならびにどの錠剤をどのような理由でどのくらいの頻度で摂取すべきかが患者にとって明確であるほど、患者は正確に医師の命令を遵守する。鎮痛薬を摂取する必要が少ないだけでは、鎮痛薬を摂取する患者の意志（コンプライアンス）は、増すこととなろう。

薬物Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）は、オピオイド鎮痛薬オキシコドンを持続的な様式で放出する製剤である。Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）用量は、オピオイド拮抗薬を含有しない。

欧州特許第０ ３５２ ３６１号Ａ１によれば、そのオピオイド鎮痛薬もその拮抗薬も、持続的な様式で放出されるようには調合されない。従って、そうした製剤が有効である期間は限られており、１日に何度も製剤を摂取しなければならない。患者に望まれるコンプライアンスは達成されていない。欧州特許第０ ３５２ ３６１号Ａ１は、活性化合物の長期間安定な独立した放出を特徴とする製剤の調合の利点も開示していない。この開示は、そうした製剤の保存安定性も扱っていない。

ドイツ特許第４３ ２５ ４６５号Ａ１によれば、疼痛治療中に発生する便秘はそのオピオイド作動薬の持続放出により予防される一方で、過剰に存在するその拮抗薬は持続的な様式では放出しない製剤が開示されている。ナロキソンの高い初回通過効果のため、比較的大量にこの化合物を使用しなければならない。しかし、ドイツ特許第４３ ２５ ４６５号Ａ１には、活性化合物の長期間安定な独立した放出を特徴とする製剤は開示されていない。そうした製剤の保存安定性もそこには記載されていない。

チリジン・ナロキソンの組み合わせを含む鎮痛薬が、商標Ｖａｌｏｒｏｎ（登録商標）で市販されている。その製品概要（product literature）によると、両方の活性化合物を持続的な様式で放出する製剤が使用されている。使用されているマトリックスは、有意な量の水膨潤性材料、すなわちＨＰＭＣを含む。しかし、この製剤は、同一の質量比だが異なる絶対量のチリジンおよびナロキソンのため、異なる放出プロフィールを示す。作動薬の放出速度と拮抗薬の放出速度は、互いに無関係ではない。従って、医師は、投与量の増加を望む場合、たとえ、チリジンとナロキソンとの質量比を変えなくても、個々の患者各々について広範なタイトレーション実験を行う必要がある。両成分の放出プロフィールが一定のままであると想定することはできないからである。従って、鎮痛薬の治療に適する量の範囲は、限定される。

ＷＯ ０３／０８４５２０には、疼痛治療において使用するための、オキシコドンおよびナロキソンを含み、それらの活性化合物が持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で放出される保存安定性医薬製剤が記載されている。

速効性で長期継続性の鎮痛作用を既定するインビボパラメータと同時に、疼痛治療中の副作用の予防および／または治療ならびにまた薬物乱用の予防または低減を特徴とする、オキシコドン・ナロキソン剤形が必要とされている。

発明の要旨
従って、本発明の１つの目的は、速効鎮痛作用をもたらすと同時に長期維持療法に適するオキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

本発明のさらなる目的は、オキシコドンの鎮痛作用を実質的に低下させることなく、疼痛治療中の副作用、例えばオピオイドによる腸機能不全（opioid bowel dysfunction）症候群（便秘など）を予防および／または治療するために適する、オキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

さらに、本発明の１つの目的は、オキシコドンの鎮痛作用を実質的に低下させることなく、疼痛治療中の習慣性および／または嗜癖性亢進作用を予防するために適する、オキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

本発明のさらなる目的は、例えば薬物常用者による製剤の乱用を防止することに適する、オキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

詳細には、本発明の１つの目的は、高い鎮痛活性に加えて、乱用の可能性の低減および副作用の低減を特徴とする剤形であって、投与頻度減少、従って、患者コンプライアンス増大の確保、ならびに各患者についての投与量の個々の適応の亢進も特徴とする、疼痛治療のための剤形を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、オキシコドン療法を受けている患者をタイトレーションするために使用することもでき、同時にその患者のタイトレーション後の長期維持療法に適する、持続放出性オキシコドン・ナロキソン製剤を提供することである。

さらに、本発明の１つの目的は、患者または健常なヒト被験者において臨床的に有意なオピオイド退薬症状を誘発しない、オキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

さらに、本発明の１つの目的は、オピオイド常用者およびオピオイド乱用者において、例えば静脈内投与または経鼻経路により投与された場合、オピオイド退薬症状を誘発する、オキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

さらに、本発明の１つの目的は、緩下剤摂取量を減少させる、オキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

さらに、本発明の１つの目的は、下痢などの有害作用の発生の面で許容しうる、オキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

さらに、本発明の１つの目的は、定常状態の間、オピオイドにより誘発される典型的な有害事象の重症度の低減をもたらすが、ナロキソンにより誘発される典型的な有害事象の重症度の実質的な増大をもたらさない、オキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

さらに、本発明の１つの目的は、良好な効能および忍容性を示す、オキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

さらに、本発明の１つの目的は、高脂肪食を食べた後、薬物動態パラメータ、例えばＡＵＣ、ｔ_maxおよびＣ_maxに関して臨床的に意義のある（臨床的に関連する）食物による影響（food effect）を示さない、オキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

さらに、本発明の１つの目的は、ナロキソンを伴わずにオキシコドンを投与しようとした場合に、指示されない量で患者または個人において使用することができる、オキシコドン・ナロキソン剤形を提供することである。

本発明の１つの特別な目的は、鎮痛薬の効能および忍容性、副作用の減少および／または予防を確保するために、ならびに、乱用もしくは習慣効果および／または嗜癖性亢進作用を同時に減少および／または予防するために、特に適する比率でオキシコドンとナロキソンとを含有する、持続放出性医薬物形を提供することである。

独立クレームの特徴の組み合わせは、これらの目的、および後述する本発明の説明から得られるさらなる目的を達成するために役立つ。本発明の好ましい実施形態は、従属クレームにおいて定義する。

本発明の１つの態様において、オキシコドンおよびナロキソンを含み、ならびにヒト患者もしくは健常なヒト被験者への定常状態でのまたは単回用量の投与後、約１から約１７時間で、約２から約１５時間で、約３から約８時間で、または約４から約５時間で、オキシコドンについての平均ｔ_maxをもたらす剤形を提供する。１つの好ましい実施形態において、前記剤形は、健常なヒト被験者またはヒト患者への単回用量または定常状態での投与後にオキシコドンについて３時間、３．５時間または４．０時間の平均ｔ_maxをもたらす。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンとナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび約４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび約２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらなる態様において、オキシコドンおよびナロキソンを含む剤形であって、疼痛治療中に、特にオキシコドン単独での投与と比較して、腸機能の改善をもたらす剤形を提供する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらなる態様において、オキシコドンおよびナロキソンを含み、ならびにヒト患者もしくは健常なヒト被験者への定常状態でのまたは単回用量の投与後、少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間、鎮痛作用をもたらす剤形を提供する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらなる態様において、オキシコドンおよびナロキソンを含み、ならびにヒト患者もしくは健常なヒト被験者への定常状態でのまたは単回用量の投与後、約１００ｎｇ時／ｍＬ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）から約６００ｎｇ時／ｍＬまたは約３００ｎｇ時／ｍＬから約５８０ｎｇ時／ｍＬまたは約４００ｎｇ時／ｍＬから約５５０ｎｇ時／ｍＬまたは約４５０ｎｇ時／ｍＬから約５１０ｎｇ時／ｍＬのオキシコドンについての平均ＡＵＣｔ値をもたらす剤形を提供する。１つの実施形態において、こうした値は、１０ｍｇ、２０ｍｇのまたは４０ｍｇ以下の投与強度のオキシコドンが単回用量としてまたは定常状態中に投与された場合に得られる。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらなる態様において、オキシコドンおよびナロキソンを含み、ならびにヒト患者もしくは健常なヒト被験者への定常状態でのまたは単回用量の投与後、約５ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬまたは約２０ｎｇ／ｍＬから約４０ｎｇ／ｍＬまたは約３０ｎｇ／ｍＬから約３５ｎｇ／ｍＬのオキシコドンについての平均Ｃ_maxをもたらす剤形を提供する。１つの実施形態において、こうした値は、１０ｍｇ、２０ｍｇのまたは４０ｍｇ以下の投与強度のオキシコドンが単回用量としてまたは定常状態中に投与された場合に得られる。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらなる態様において、オキシコドンおよびナロキソンを含み、ならびに好ましくは、または代替的に、５０％より多くの患者において、好ましくは７０％より多くの患者において、効能に関して良好または非常に良好と格付けされる剤形を提供する。

本発明のさらなる態様において、オキシコドンおよびナロキソンを含み、ならびに好ましくは、または代替的に、６０％より多くの患者において、好ましくは７０％またはさらに８０％より多くの患者において、忍容性に関して良好または非常に良好と格付けされる剤形を提供する。

本発明のさらなる態様において、オキシコドンおよびナロキソンを含み、ならびに緩下剤摂取を伴う日数を少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも２５％、さらにいっそう好ましくは少なくとも３０％減少させる剤形を提供する。本発明の一部の剤形は、少なくとも３５％または少なくとも４０％の減少でさえ可能ならしめる。

本発明のさらなる態様において、オキシコドンおよびナロキソンを含み、ならびに好ましくは、または代替的に、有害事象に関して臨床的に許容しうる剤形を提供する。

本発明のさらなる態様において、オキシコドンおよびナロキソンを含み、ならびに好ましくは、または代替的に、オピオイドにより誘発される典型的な有害事象の重症度の低減をもたらすが、ナロキソンにより誘発される典型的な有害事象の重症度の実質的な増大をもたらさない剤形を提供する。

本発明のさらにもう１つの実施形態は、好ましくは、または代替的に、実質的な食物による影響を示さないオキシコドン・ナロキソン剤形製剤に関する。

本発明のさらにもう１つの実施形態は、オピオイド依存症のヒトにおいて、好ましくは静脈内投与または経鼻経路により投与された場合に、退薬症状を引き起こすオキシコドン・ナロキソン剤形製剤に関する。１つの実施形態において、本発明の剤形は、ナロキソン単独より長く続く退薬効果を引き起こす。好ましい実施形態において、上記剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらなる態様によれば、本発明の剤形を投与することによる、患者における中等度から重度の疼痛を治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のもう１つの態様によれば、本発明の剤形を投与することによる、中等度から重度の疼痛を治療する、ならびに／または疼痛治療中の発生する副作用、例えば、オピオイドによる腸機能不全症候群、例えば便秘、および／または有害事象、例えば下痢、および／または緩下剤摂取量を減少させるおよび／または予防するおよび／または治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらなる態様によれば、本発明の剤形を投与することによる、患者における中等度から重度の疼痛を治療すると同時に、乱用を予防または減少させる方法を提供する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出することができる。

本発明の好ましい実施態様によれば、本発明の剤形を投与することによる、患者において中等度から重度の疼痛を治療すると同時に、忍容性を確保し、乱用および副作用、例えばオピオイドによる腸機能不全症候群（便秘、下痢など）を予防または減少させる方法を提供する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらなる態様によれば、定常状態の間にオピオイドにより誘発される典型的な有害事象の重症度を減少させる一方で、ナロキソンにより誘発される典型的な有害事象は増加させず、実質的に同じままである、中等度から重度の疼痛を治療する方法を提供する。

本発明のさらなる態様によれば、ナロキソンが存在しなかった場合には禁忌であるオキシコドン量を投与することができる、患者群における中等度から重度の疼痛を治療する方法を提供する。１つの実施形態において、これらの方法は、オピオイドナイーブ患者または老年患者における中等度から重度の疼痛の治療に使用される。

発明の詳細な説明
オキシコドンは、１９９８年に放出制御製剤（Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標））としてドイツ市場に導入されたオピオイド鎮痛薬である。その適応症は、悪性腫瘍および非悪性腫瘍起源の重度から最重度の疼痛である。しかし、すべてのオピオイド同様、オキシコドンは、乱用の可能性を有する。世界中の麻薬に対する規制は、オピオイドの使用を医療分野に限定しており、強いオピオイドでの慢性疼痛患者に対する疼痛治療を妨げている。本発明によれば、習慣性および嗜癖性の発現ならびに便秘および呼吸低下は、オキシコドンなどの鎮痛作用のあるオピオイド作動薬の副作用と考えることができる。

ナロキソンは、体外から投与されたオピオイドの遮断のために指示される市販の静脈内投与用麻薬拮抗薬である。これは、すべてのオピオイド受容体部位（μ、κおよびδ）において作用する。経口投与すると、ナロキソンは急速に（５〜３０分以内に）吸収されるが、広範な初回通過代謝のため、３％未満の非常に低い経口バイオアベイラビリティを有する。低い経口用量では、ナロキソンは、全身的に利用できるようにならず、主として胃腸内の局在オピオイド受容体に作用する。

本発明によれば、本発明のオキシコドン／ナロキソン剤形を投与することにより、重度から中等度の疼痛を治療することができると同時に、疼痛治療中の副作用、例えばオピオイドによる腸機能不全症候群（便秘など）を予防および／または治療でき、この薬物の乱用を予防または減少させることができる。特定の実施形態において、本発明の剤形では、患者を長期療法のための持続放出性剤形に切り替える前に即時放出性オキシコドン剤形に関して先ずタイトレーションする必要がない。

本発明の剤形を投与することによるオキシコドンとナロキソンの併用投与は、薬物の一部の副作用に関して利点をもたらす。本発明のオキシコドン／ナロキソン剤形は、オキシコドン単独と比較して、オピオイドによる腸機能不全症候群（便秘など）の頻度および強度を低下させる。さらに、本発明のオキシコドン／ナロキソン剤形は、オキシコドンの経口、鼻孔内および静脈内投与による乱用を減少させる。ナロキソンは脳に侵入しないと思われるので、本発明の剤形は、オキシコドンの疼痛寛解作用を阻害しない。好ましくは、この配合製剤中のナロキソンの量は、退薬効果または少なくとも強い嫌悪感を引き起こすために十分な高さである。

Ｃ_max、ｔ_maxおよびＡＵＣなどのパラメータにより、濃度勾配または血漿曲線を描くことができる。これらのパラメータは、特定の製剤の薬物動態特性を説明する際に重要である。

Ｃ_max値は、活性薬物、すなわちオキシコドンおよび／またはナロキソン、の最大血漿中濃度を示す。

ｔ_max値は、Ｃ_max値に達する時点を示す。言い換えると、ｔ_maxは、最大実測血漿中濃度の時点である。通常、持続放出性製剤については遅いｔ_maxを有する血漿中濃度勾配が目標にされた。その方法でしか持続性効果を保障できないと思われていたためである。しかし、遅いｔ_max値の不利な点は、鎮痛作用を達成するために必要とされる長い期間である。

ＡＵＣ（曲線下面積）値は、濃度曲線の面積に対応する。ＡＵＣ値は、血液循環に吸収される活性薬物、すなわちオキシコドンおよびナロキソン、の合計量に比例し、従って、これはバイオアベイラビリティの尺度である。

ＡＵＣｔ値は、投与時から最終測定可能濃度までの血漿中濃度−時間曲線下面積の値である。ＡＵＣｔは、通常、線形台形法を用いて計算する。可能な場合、最終ロック−線形期にあると判定された点を用いて、ＬａｍｂｄａＺ（これは、最終期速度定数である）を概算する。ｔ１／２Ｚ（これは、見掛けの最終期半減期である）は、一般に、ｌｎ２のＬａｍｂｄａＺに対する比から決定する。最終測定点と無限大の間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、最終実測血漿中濃度（Ｃ_max）のＬａｍｂｄａＺに対する比から計算することができる。その後、これをＡＵＣｔに加えて、ＡＵＣｉｎｆ（これは、投与時から無限大までの血漿中濃度−時間曲線下面積である）を得る。

血漿曲線を描くパラメータは、臨床試験において、先ず、多数の被験者へのオキシコドンおよびナロキソンなどの活性薬物の１回だけの投与により、得ることができる。次に、個々の被験者の血漿値を平均し、例えば、平均ＡＵＣ、Ｃ_maxおよびｔ_max値を得る。本発明に関連して、薬物動態パラメータ、例えばＡＵＣ、Ｃ_maxおよびｔ_maxは、平均値を指す。さらに、本発明に関連して、インビボパラメータ、例えばＡＵＣ、Ｃ_max、ｔ_max、腸機能または鎮痛作用についての値は、ヒト患者および／または健常なヒト被験者への定常状態でのまたは単回用量の投与後に得られたパラメータまたは値を指す。

薬物動態パラメータ、例えば、平均ｔ_max、Ｃ_maxおよびＡＵＣを健常なヒト被験者について測定する場合、一般に、約１６から２４人の健常はヒト被験者の試験集団において経時的な血漿値の進展を測定することによって、それらを得る。規制団体、例えば欧州医薬品審査庁（European Agency for the Evaluation of Medicinal Products）（ＥＭＥＡ）または米国食品医薬品局（the Food and Drug Administration）（ＦＤＡ）は、通常、例えば２０から２４人の被験者から得られたデータを受理する。

これに関連して、用語「健常な」ヒト被験者は、身長、体重および生理的パラメータ、例えば血圧などに関して平均的な値を有する、通常は白人の典型的な男性または女性を指す。本発明のための健常な被験者は、臨床試験に関する医薬品規制調和国際会議（the International Conference for Harmonization of Clinical Trials）（ＩＣＨ）の勧告に基づくおよび従う組み入れ基準および除外基準に従って選択する。本発明のために、健常な被験者は、実施例２、３、４および６に概要を示すような組み入れ基準および除外基準に従って特定することができる。

例えば、組み入れ基準は、１８歳以上と４５歳以下の間の年齢；１９〜２９ｋｇ／ｍ²の範囲内のＢＭＩ；ならびに男性については６０〜１００ｋｇおよび女性については５５〜９０ｋｇの体重範囲の範囲内（前記女性は、授乳および妊娠していない者でなくてはならず、被験薬を摂取する前２４時間以内に尿中β−ｈＣＧ妊娠検査陰性を提供しなければならない）；既往歴、理学的検査、臨床試験、バイタルサインおよびＥＣＧなどに関して有意に異常な所見がないことにより証明されるおおむね良好な健康状態を含む。

除外基準は、被験薬の初回投与の３ヶ月以内のあらゆる治験薬またはプラシーボへの曝露；被験薬の初回投与前３０日以内のあらゆる有意な疾患；既往歴、理学的検査または検査室分析についての試験前スクリーニングにおいて確認されるあらゆる臨床的に有意な異常；被験薬の初回投与前、２１日の間のあらゆる処方箋調剤薬（閉経後の女性についてのＨＲＴ、および避妊薬を除く）または７日の間の制酸薬、ビタミン類、生薬および／またはミネラルサプリメントをはじめとする市販の薬の使用；胃腸薬吸収（例えば、胃内容物排出遅延、吸収不良症候群）、分散（例えば、肥満）、代謝または排泄（例えば、肝炎、糸球体腎炎）に干渉することが知られている併発症；治験担当医師の意見で、安全にその試験を完了する被験者の能力を脅かす、病歴または併発症；被験者が薬理治療を必要とした発作障害の病歴；１日に５本より多い現行の喫煙歴；ＤＳＭ−ＩＶ基準に従って、物質またはアルコール乱用の現在または過去の病歴を有する被験者；１日に２本またはそれ以上のアルコール飲料の定期的消費を報告した被験者またはスクリーニング時に０．５％以上の血中アルコールレベルを有する被験者；被験薬の初回投与前３ヶ月の間の５００ｍＬより多くの血液もしくは血液製剤の供与または他の大量血液喪失；スクリーニング時に採取した尿の検体でのエタノール、アヘン剤、バルビツール酸塩、アンフェタミン、コカイン代謝物、メタドン、プロポキシフェン、フェンシクリジン、ベンゾジアゼピンおよびカンナビノイドについての試験前スクリーンにおけるあらゆる陽性の結果；オキシコドン、ナロキソンまたは関連化合物に対して感受性であることがわかっていることなどを含む。

薬物動態パラメータ、例えば平均ｔ_max、Ｃ_maxおよびＡＵＣを患者において得る場合、その患者群は、１０から２００人の間の患者を含む。妥当な患者数は、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５または１５０人である。患者は、治療すべき状態の症状に従って選択される。本発明のために、患者は、実施例１の組み入れ基準および除外基準に従って選択することができる。例えば、患者は、１８歳以上であり、腫瘍および非腫瘍起源の重度慢性疼痛に罹っており、ＷＨＯ ＩＩまたはＩＩ鎮痛薬などで不十分な効能および／または忍容性を示す。患者は、現行アルコールまたは薬物乱用、現行の重度心血管および呼吸器疾患、重度の肝臓および腎機能障害の徴候がある場合、薬物動態パラメータの判定について考慮されない。

上述したおよび後述する薬物動態パラメータの値は、実験２、３、４および６（これらは、すべて、健常なヒト被験者における単回用量試験に関する）で得られたデータを基に導き出したものであることを理解しなければならない。しかし、匹敵するデータが、健常なヒト被験者における定常状態での投与またはヒト患者における単回用量および定常状態での投与により得られると考えられる。定常状態中の患者で本発明の製剤を試験することにより実施例１において決定されるパラメータ、例えば鎮痛効力、忍容性、緩下剤の摂取、有害事象の発生などについても、必要な変更を加えて、同じことがあてはまる。

薬物動態パラメータの計算は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１で行うことができる。

本発明のために、用語「バイオアベイラビリティ」は、オキシコドンおよびナロキソンなどの活性薬物を単位剤形から吸収する程度と定義する。

本発明のために、用語「持続放出」は、血中レベルを約８時間または約１２時間または約２４時間またはさらにそれより長い期間にわたって治療範囲内だが毒性レベルより下に維持するような速度でのオキシコドンおよび／またはナロキソンの放出と定義する。用語「持続放出」により、本発明の製剤を「即時放出」製剤と区別する。

本発明のために、オキシコドン血漿中濃度に関して「急速な（初期）上昇速度」というフレーズは、投与時に有意でないにせよ測定可能な疼痛を有する患者において最小有効鎮痛薬濃度が急速に達成されることを示すことと定義する。詳細には、これは、１７時間以下、好ましくは１０時間以下、さらに好ましくは６時間以下、まらはさらにそれ未満、例えば５時間以下または４時間以下または３時間以下のｔ_maxをもたらす本発明の剤形を投与することにより達成することができる。

本発明のために、用語Ｔ_1/2は、オキシコドンおよび／またはナロキソンの吸収可能用量の二分の一が血漿に移行するために必要な時間の量と定義する。この値は、「見かけの」吸収半減値ではなく、「真の」値（排出プロセスの効果を考慮に入れることとなる）として計算することができる。

用語「定常状態」は、所与の薬物についての血漿中レベルが達成されており、それが、その薬物のその後の投与により、最小有効治療レベルまたはそれより高いレベルで、且つ、オキシコドンについての最小毒性血漿中レベルより低いレベルで、維持されることを意味する。オキシコドンなどのオピオイド鎮痛薬についての最小有効治療レベルは、所与の患者において達成された疼痛寛解の量により一部判定される。疼痛測定が、非常に主観的であり、患者間で大きな個人差が生じ得ることは、医療技術分野の技術者には十分に理解されるであろう。各用量の投与後、その濃度は最大値を経験し、その後、再び最小値に降下することは明らかである。

定常状態は、次のように説明することができる：ｔ＝０の時点、初回用量を投与する時点では、濃度Ｃも０である。その後、その濃度は、第一の最大値を経験し、その後、第一の最小値に降下する。０への濃度降下前に別の用量を投与するため、濃度の第二の上昇は、０では始まらない。この第一濃度最小値をベースにして、第二用量の投与後に曲線は、第一の最大値より高い第二の最大値を経験し、第一の最小値より高い第二の最小値へと降下する。このように、活性薬物の繰り返される投与および付随する段階的な蓄積のため、吸収と排出のバランスがとれている時点にレベルオフするまで、血漿曲線は、段階的に上昇する。吸収と排出が平衡状態であり、濃度が規定最小値と規定最大値の間を常に往復しているこの状態を、定常状態と呼ぶ。

本発明のために、用語「維持療法」および「長期療法」は、上で定義した定常状態まで患者をオピオイド鎮痛薬でタイトレーションした後、患者に施される薬物治療と定義する。

本発明に関連して、「作動薬」または「鎮痛薬」は、常にオキシコドンを指し、「拮抗薬」は、常にナロキソンを指す。本発明の活性化合物は、オキシコドンおよび／またはナロキソンならびに／またはそれらの医薬的に許容される塩である。特に別の指示がない限り、本明細書に記載する活性化合物の量および比は、現実に使用される形態、すなわち、遊離塩基またはその医薬的に許容される塩を指す。さらに、特に別の指示がない限り、本明細書に記載する活性化合物の量および比は、本化合物の無水形態を指す。

１つの態様において、本発明は、健常なヒト被験者または患者への単回用量のまたは定常状態での投与後、約１から約１７時間で、約２から約２から約１５時間で、約３から約８時間で、または約４から約５時間で、オキシコドンについての平均ｔ_maxをもたらす、オキシコドンおよびナロキソンを含む剤形を提供する。約６、約７、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１５、約１６時間またはそれ以上のオキシコドンの平均ｔ_max値も好ましい。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量で投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量で投与することが、特に好ましい。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、疼痛治療中に腸機能の改善をもたらす。本発明に関連して、疼痛治療中の腸機能の改善は、腸機能が、単独での、例えばナロキソンプラシーボと併用での、オキシコドンの投与と比較して改善されることを意味する。

腸機能は、通常、腸機能に関連したパラメータを観察することにより評定される。詳細には、腸機能は、排便の容易さもしくは困難さ、不完全な腸内容物排出感、および／または便秘に関する患者の個人的な判断から選択されるパラメータを基に判定することができる。患者の腸機能を評定するために代替的にまたは加えて観察することができる他のパラメータとしては、数ある中でも、排便回数、便の硬さ、痙攣（cramping）、および排便痛が挙げられる。

これらのパラメータについての数値アナログスケール（ＮＡＳ）を使用して腸機能に関連したパラメータを測定することにより、腸機能を判定することが好ましい。このほうが正確な結果をもたらすことができるからである。薬の鎮痛作用は、通常、数値アナログスケールを使用して評定されるので、これは、鎮痛薬での治療を受けている患者における腸機能を評定する場合に特に有利である。従って、鎮痛薬での治療を受けている患者を用いて、意味のある結果を得る手立てとなる数値アナログスケールを論じることができる。

好ましい実施形態において、本発明のオキシコドン／ナロキソン剤形は、ヒト患者または健常なヒト被験者への定常状態でのまたは単回用量の投与後、少なくとも５、少なくとも約８、少なくとも約１０または少なくとも約１５の平均腸機能スコアの改善を特徴とする腸機能の改善をもたらし、ここで、前記平均腸機能スコアは、０から１００にわたる数値アナログスケールで測定する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明によれば、腸機能は、好ましくは患者において測定される腸機能指数（ＢＦＩ）により評定することができる。これに関連して、実施例１の組み入れ基準および除外基準を患者の選択に適用することができる。同様に、ＢＦＩは、実施例１の場合と同等の患者数を用いて測定することができる。

本発明のために、用語ＢＦＩおよびＢＦＩ３は、同義で用いる。

詳細には、平均腸機能スコアは、患者における腸機能を評定するための１つの方法により決定され、その方法は、次の段階を含む：
−腸機能に関連した少なくとも１種のパラメータについての数値アナログスケールを患者に提供する段階；
−患者に、経験したパラメータの量および／または強度を数値アナログスケール上で示させる段階；ならびに
−数値アナログスケール上で示された少なくとも１種のパラメータの量および／または強度を観察して、腸機能を評定する段階。

患者は、通常、最後の日または週の間に、例えば最後の１、２、３、４、５、６、７、１０または１４日の間に、経験したパラメータの量および／または強度を示す。

患者が、観察されたパラメータに関する彼／彼女の主観的経験を示す数値アナログスケールは、いずれのサイズまたは形式であってもよく、ならびに０または他のいずれかの数からいずれかの数、例えば、０から１０、または０から５０、または０から３００、または１から１０の範囲にわたり得る。

１つより多くのパラメータが観察される場合、平均腸機能は、観察されたパラメータ（例えば、排便の容易さもしくは困難さ、不完全な腸内容物排出感ならびに便秘の判断の３つの数値アナログスケール値）の平均である数値の形で得ることができる。平均腸機能は、平均腸機能スコア、腸機能指数またはＢＦＩ３（３つのパラメータが観察される場合）とも呼ばれる。

腸機能の測定値であるパラメータまたは腸機能に関連したパラメータは、オピオイドによる腸機能不全（ＯＢＤ）症候群を含み得る。ＯＢＤは、疼痛患者の継続治療を制限するオキシコドンなどの強いオピオイド鎮痛治療薬に関連した、たいていは重度の医薬品副作用である。ＯＢＤは、主として便秘を伴うが、異常な痙攣、鼓張および胃食道逆流も伴う。

詳細には、腸機能は、次の３つのパラメータを基に判定することができる：
−排便の容易さもしくは困難さ（例えば、患者の評定に従って、最後の７日間のもの。ここで、０は、困難さなしに相当し、１００は、重度の困難さに相当する）；
−不完全な腸内容物排出感（例えば、患者の評定に従って、最後の７日間のもの。ここで、０は、不完全な腸内容物排出感がないことに相当し、１００は、な腸内容物排出を非常に強く感じることに相当する）；
−便秘に関する患者の個人的判断（例えば、最後の７日間のもの。ここで、０は、便秘が全くないことに相当し、１００は、非常に重い便秘に相当する）。

平均腸機能は、観察されたパラメータ（例えば、排便の容易さもしくは困難さ、不完全な腸内容物排出感ならびに便秘の判断についての３つの数値アナログスケール値）の平均である数値の形で得ることができる。

詳細には、腸機能を評定するための方法は、以下に説明するような装置またはアナログスケールによって行う。

１つの実施形態において、患者に与えられるパラメータスケールまたは数値アナログスケールは、観察することができるパラメータについての経験なしまたは非常に強い経験を示すものが両末端にある以外、標識またはしるしが全くない連続線であり得る。そして、その連続線にダッシュを書き込むことにより、患者に経験したパラメータの量および／または強さを示させる。その後、医療提供者または医師は、そのダッシュから経験なしを示す末端までまたは非常に強い経験を示す末端までの距離を測定することができ、その測定値を両末端間の距離で割る。その結果が、腸機能についてのスコアである数値である。１つより多くのパラメータが観察される場合、通常、各パラメータについての数値アナログスケール値を平均することにより、平均腸機能スコアを決定する。３つのパラメータが観察される場合、この平均腸機能スコアは、腸機能指数またはＢＦＩ３とも呼ばれる。このスケールにより、Ｒｏｍｅ ＩＩ基準を検出することができる。

さらなる態様において、図１は、腸機能指数または平均腸機能スコアを評定するために使用することができる紙票の一例を図示するものである。詳細には、患者またはこの患者を担当する医師に、例えば最後の１、３、７または１４日間の排便の容易さまたは困難さ；例えば最後の１、３、７または１４日間の不完全な腸内容物排出感；および再び例えば最後の１、３、７または１４日間の便秘に関する患者個人的な判断などの腸機能に関連したパラメータに関する紙票を用いて質問して、質問に答えさせることができる。この実施形態において、質問は、線上の０と１００の間にしるしをつけることによって回答され、ここで、０は、排便の困難さなしに相当し、１００は、重度の排便困難に相当し、ならびに／または０は、不完全な腸内容物排出感がないことに相当し、１００は、腸内容物排出を非常に強く感じることに相当し、ならびに／または０は、便秘が全くないことに相当し、１００は、非常に重い便秘に相当する。勿論、このスケールは、０または他の任意の数から任意の数、例えば、０から１０、または０から５０、または０から３００、または１から１０の範囲にわたり得る。例えば、そのしるしから経験なしを示す末端までまたは非常に強い経験を示す末端までの距離を測定し、この測定値を両末端間の距離で割ることにより得ることができる３つの数値を、その後、好ましくは、加え、そして３で割って、平均腸機能スコアまたは平均腸機能指数（ＢＦＩ）またはＢＦＩ３を得る。

さらなる実施形態において、図２は、平均腸機能スコアを決定するための円形ＢＦＩメーターの一例を図示するものである。好ましくは、円形ＢＦＩメーターは、上で説明したような腸機能に関連した１つまたはそれ以上のパラメータに対する患者の評定に関する質問を伴う紙票を含む。さらに、こうした円形ＢＦＩメーターは、好ましくは、内円上の数値スケールおよび外円上の数値スケールを含む。これらの数値スケールは、好ましくは、一方のスケール上の値が他方のスケール上の対応する値の倍数になるように互いに相関しており、この場合、その係数は、観察されるパラメータの数に相当する。例えば、３つのパラメータが観察される場合、一方のスケール上の値は、他方のスケール上の対応する値を３で割った、または他方のスケール上の対応する価に３を掛けた値を示す。さらに、ＢＦＩメーターは、内円上の数値スケールの対応する値と外円上の数値スケールの対応する値との相関を容易にするために、針または指針（これは、その円の中央に取り付けられており、その円を回って動かすことができる）を含む。

例えば、ＢＦＩ ３を得るために、例えば、最後の７日間の排便の容易さまたは困難さ（ここで、０は、排便の困難が無いことに相当し、１００は、重度の困難に相当する）；例えば最後の７日間の不完全な腸内容物排出感（ここで、０は、全く感じないことに相当し、１００は、強く感じることに相当する）および便秘に関する患者の個人的判断に関する３つの質問を、ＢＦＩメーターの円の内部領域に与える。内円（３）上には、時計回りに進む０〜３００のスケールを配置する。外円（４）上には、時計回りに進む０〜１００のスケールを配置し、このスケールは、内円のスケールのしるしに沿っており、内円の値を３で割った値を示す。計算を容易にするために、針または指針（１）をその円の中央に取り付け、これは、その円を回って動かすことができる。その針の外端には、その内円および外円の数値を囲み込むウインドウ（２）がある。平均腸機能を評定するために、質問１の結果である内円の数字に針を動かすことができる。次に、質問２の結果を、その内円のその点に針を動かすことによって、加えることができる。第三段階において、質問３の結果を、その内円のその結果の点に針を動かすことによって、加える。結果として、平均腸機能スコアを外円上で見ることができる。

他の好ましい実施形態において、本発明の方法は、米国特許第６，２５８，０４２号Ｂ１およびＷＯ ０３／０７３９３７ Ａ１に記載されているアナログスケール（これらを、上で説明した装置またはアナログスケールに適応させなければならない）で行うことができる。これらの２つの参考文献の開示は、本明細書に参考として取り入れられている。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、ヒト患者への定常状態でのまたは単回用量の投与後、少なくとも８時間、さらに好ましくは少なくとも１２時間、または最も好ましくは少なくとも２４時間、鎮痛作用をもららす。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、ヒト患者または健常はヒト被験者への定常状態でのまたは単回用量の投与後、約１から約１７時間で、約２から約１５時間で、約３から約８時間で、または約４から約５時間で、オキシコドンについての平均ｔ_maxをもたらす。１つの好ましい実施形態において、前記剤形は、ヒト健常被験者またはヒト患者への定常状態でのまたは単回用量の投与後、オキシコドンについての３時間、３．５時間または４．０時間の平均ｔ_maxをもたらす。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、ヒト患者または健常はヒト被験者への定常状態でのまたは単回用量の投与後、約０．２５から約１５時間で、約０．５から約１２時間で、約１から約４時間で、または約１から約３時間で、ナロキソン−３−グルクロニドについての平均ｔ_maxをもたらす。１つの好ましい実施形態において、前記剤形は、ヒト健常被験者またはヒト患者への定常状態でのまたは単回用量の投与後、ナロキソン−３−グルクロニドについての０．５時間、１時間または２．０時間の平均ｔ_maxをもたらす。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、約１００ｎｇ時／ｍＬまたは約２００ｎｇ時／ｍＬまたは約３００ｎｇ時／ｍＬから約６００ｎｇ時／ｍＬ、さらに好ましくは約４００ｎｇ時／ｍＬから約５５０ｎｇ時／ｍＬ、および最も好ましくは約４５０ｎｇ時／ｍＬから約５１０ｎｇ時／ｍＬのオキシコドンについての平均ＡＵＣｔ値をもたらす。好ましくは、オキシコドンについてのこれらの平均ＡＵＣｔ値は、４０ｍｇのオキシコドンまたはその医薬的に許容される塩と例えば２０ｍｇのナロキソンまたはその医薬的に許容される塩とを含む、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形に関連している。上の値は、健常なヒト被験者または患者における単回用量投与または定常状態での投与に関する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

４０ｍｇ未満のオキシコドンまたはその医薬的に許容される塩を含む本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形についてのオキシコドンに関する平均ＡＵＣｔ値は、より低い値、例えば５０ｎｇ時／ｍＬまたは７５ｎｇ時／ｍＬ、である場合がある。これは、２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソンまたは１０ｍｇのオキシコドンおよび５ｍｇのナロキソンを投与する場合であり得る（例えば、実施例３および４参照）。これらの値は、また、健常なヒト被験者または患者における単回用量投与または定常状態での投与に関する。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、約１０ｎｇ時／ｍＬ ｍｇから約１５ｎｇ時／ｍＬ ｍｇ、好ましくは約１０ｎｇ時／ｍＬ ｍｇから約１４ｎｇ時／ｍＬ ｍｇおよび最も好ましくは約１１．２ｎｇ時／ｍＬ ｍｇから約１４ｎｇ時／ｍＬ ｍｇのオキシコドンについての平均ＡＵＣｔ／ｍｇ オキシコドン値をもたらす。上の値は、健常なヒト被験者または患者における単回用量投与または定常状態での投与に関する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。好ましくは、前記剤形は、約４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、約１００ｎｇ時／ｍＬから約２００ｎｇ時／ｍＬまたは約３００ｎｇ時／ｍＬから約７５０ｎｇ時／ｍＬ、さらに好ましくは約４００ｎｇ時／ｍＬから約７００ｎｇ時／ｍＬおよび最も好ましくは約５００ｎｇ時／ｍＬから約６００ｎｇ時／ｍＬのナロキソン−３−グルクロニドについての平均ＡＵＣｔ値をもたらす。好ましくは、ナロキソン−３−グルクロニドについてのこれらの平均ＡＵＣｔ値は、４０ｍｇのオキシコドンまたはその医薬的に許容される塩と例えば２０ｍｇのナロキソンまたはその医薬的に許容される塩とを含む本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形に関連している。上の値は、健常なヒト被験者または患者における単回用量投与または定常状態での投与に関する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。好ましくは、前記剤形は、約４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、約２０ｎｇ時／ｍＬ ｍｇから約３５ｎｇ時／ｍＬ ｍｇ、好ましくは約２５ｎｇ時／ｍＬ ｍｇから約３０ｎｇ時／ｍＬ ｍｇのナロキソン−３−グルクロニドについての平均ＡＵＣｔ／ｍｇ ナロキソン値をもたらす。上の値は、健常なヒト被験者または患者における単回用量投与または定常状態での投与に関する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。好ましくは、前記剤形は、約４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、約５ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約２０ｎｇ／ｍＬから４０ｎｇ／ｍＬまたは最も好ましくは約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬのオキシコドンについての平均Ｃ_max値をもたらす。好ましくは、オキシコドンについてのこれらの平均Ｃ_max値は、４０ｍｇのオキシコドンまたはその医薬的に許容される塩と例えば２０ｍｇのナロキソンまたはその医薬的に許容される塩とを含む本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形に関連している。上の値は、健常なヒト被験者または患者における単回用量投与または定常状態での投与に関する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。好ましくは、前記剤形は、４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

４０ｍｇ未満のオキシコドンまたはその医薬的に許容される塩を含む本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形についてのオキシコドンに関する平均Ｃ_max値は、より低い値、例えば１ｎｇ／ｍＬまたは３ｎｇ／ｍＬ、である場合がある。これは、２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソンまたは１０ｍｇのオキシコドンおよび５ｍｇのナロキソンを投与する場合であり得る（例えば、実施例３および４参照）。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、約０．１２５ｎｇ／ｍＬ ｍｇ オキシコドンから約１．２５ｎｇ／ｍＬ ｍｇ オキシコドン、さらに好ましくは約０．５ｎｇ／ｍＬ ｍｇ オキシコドンから約１ｎｇ／ｍＬ ｍｇ オキシコドンまたは最も好ましくは約０．７５ｎｇ／ｍＬ ｍｇ オキシコドンから約０．８７５ｎｇ／ｍＬ ｍｇ オキシコドンのオキシコドンについての平均Ｃ_maxをもたらす。上の値は、健常なヒト被験者または患者における単回用量投与または定常状態での投与に関する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。好ましくは、前記剤形は、約４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、約１０ｐｇ／ｍＬから約１００ｐｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約４０ｐｇ／ｍＬから９０ｐｇ／ｍＬまたは最も好ましくは約６０ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬのナロキソン−３−グルクロニドについての平均Ｃ_max値をもたらす。好ましくは、オキシコドンについてのこれらの平均Ｃ_max値は、４０ｍｇのオキシコドンまたはその医薬的に許容される塩と例えば２０ｍｇのナロキソンまたはその医薬的に許容される塩とを含む本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形に関連している。上の値は、健常なヒト被験者または患者における単回用量投与または定常状態での投与に関する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。好ましくは、前記剤形は、約４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、約２ｐｇ／ｍＬ ｍｇ ナロキソンから約４．５ｐｇ／ｍＬ ｍｇ ナロキソン、さらに好ましくは約３ｐｇ／ｍＬ ｍｇ ナロキソンから約４．５ｐｇ／ｍＬ ｍｇ ナロキソンのナロキソン−３−グルクロニドンについての平均Ｃ_maxをもたらす。上の値は、健常なヒト被験者または患者における単回用量投与または定常状態での投与に関する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。好ましくは、前記剤形は、約４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

血漿中濃度の急速な初期上昇速度をもたらし、および／または例えば８時間以下、好ましくは６時間以下または５時間以下またはさらに４時間以下のｔ_max値を有する、本発明のオキシコドン・ナロキソン製剤は、急速、且つ、より大きな鎮痛作用を達成する点で有利である。実質的に平坦な血清中濃度曲線を示さず、その代わり、より急速な初期オピオイド放出をもたらすため、多くの患者において最小有効鎮痛薬濃度をより急速に達成することができる。このことにより、長期療法のための持続放出性剤形に切り替える前に即時放出性オキシコドン・ナロキソン剤形を先ずタイトレーションする必要がなくなることで、本発明の剤形は、患者のタイトレーションにも適するようになる。上記ｔ_max値は、健常はヒト被験者または患者における単回用量投与または定常状態での投与に関する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、同じ量のオキシコドンを含むが、ナロキソンは含まない製剤の効能および忍容性と同じ程度に良好と患者により判断される効能および忍容性をもたらす。

効能の包括的評定は、患者において、０から７の数値アナログスケール（１＝非常に良好、２＝良好、３＝相当良好、４＝中等度、５＝やや不良、６＝不良、７＝非常に不良）を使用して測定することにより、判断することができる。忍容性は、患者において同じ０から７の数値アナログスケールを使用することにより判断することができる。考慮することができるもう１つのパラメータは、０から３のＮＡＳ（１＝タイトレーション／ランイン、２＝維持、３＝嗜好なし）を使用する被験薬の効能／忍容性に関する維持（オキシコドン／ナロキソン併用）またはタイトレーション／ランイン（オキシコドンのみ）についての嗜好性である。

効能の包括的評定については、その後、オキシコドンとナロキソンの用量比グループ、ナロキソンの絶対用量グループ、および同じオキシコドン／ナロキソン比をもたらすナロキソンの絶対用量グループごとの忍容性および嗜好性の要約統計を、本発明に従って行うことができる。１つの実施形態において、本発明は、上述のＮＡＳを使用した場合に５０％より多くの患者において、好ましくは７０％より多くの患者において、効能に関して良好または非常に良好と格付けされる、オキシコドンおよびナロキソンの剤形を提供する。

加えて、または代替的に、本発明の剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを含み、ならびに上述のＮＡＳを使用した場合に６０％より多くの患者において、好ましくは７０％またはさらに８０％より多くの患者において、忍容性に関して良好または非常に良好と格付けされる。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

好ましくは、または代替的に、本発明のオキシコドン・ナロキソン剤形は、緩下剤摂取の用量および頻度に関しては、オキシコドンのみを含みナロキソンは含まない製剤と比較して低下させる。

便秘などのＯＢＤ症候群は、オピオイド投与の典型的な副作用であり、一般に、緩下剤の投与により治療される。しかし、効能および忍容性を保障するばかりでなく、同時に便秘などのＯＢＤ症候群を予防または少なくとも軽減することもできる独特なオピオイド作動薬対拮抗薬比が存在するかどうかは不明である。

緩下剤摂取／平均緩下剤用量の進展は、患者の報告から本発明に従って計算することができる。本発明の１つの実施形態では、最後の７日間の平均緩下剤用量および／または便通事象の分析を患者について行う。これに関連して、緩下剤は、ＷＨＯ ＡＴＣ Ｃｏｄｅ Ａ０６Ａにより特定することができる。緩下剤摂取のために、最後の７日間に便通があった日数および最後の７日間の便通があった日のパーセンテージを各試験訪問時に計算することができる。加えて、全維持期間中、およびフォローアップ期間中の便通があった日のパーセンテージを計算することができる。判定の一例として、緩下剤摂取の必要および本発明の製剤の影響を実施例１により与える。

１つの実施形態において、本発明は、緩下剤摂取を伴う日数の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも２５％およびさらにいっそう好ましくは少なくとも３０％低減をもたらす、オキシコドンおよびナロキソンの剤形を提供する。本発明の一部の剤形は、少なくとも３５％または少なくとも４０％の低減までも可能ならしめる。同じことが、緩下剤摂取の用量にも当てはまる。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらにもう１つの実施形態は、好ましくは、または代替的に、患者または健常はヒト被験者（すなわちオピオイド使用者群であり、これをオピオイド嗜好者および薬物乱用者と混同してはならない）において実質的な退薬症状を誘導しない、オキシコドン・ナロキソン剤形に関する。

ナロキソンをオキシコドンと併用する根本的理由の１つは、これらのオピオイド依存者または薬物乱用者による本発明の製剤の乱用を阻止することである。しかし、オピオイド作動薬および拮抗薬を含む製剤を、疼痛治療が必要な患者に投与した場合、退薬症状が発生してはならない。本発明は、鎮痛作用を保障し、患者が非常によく気に入り、便秘および緩下剤摂取などの副作用を特異的に治療することができ、同時に、有意な退薬症状に至らない独特な比率でのオキシコドンおよびナロキソンの製剤が、驚くべきことに存在することを示す。

本発明の被験者退薬症状（subject symptoms of withdrawal）（ＳＯＷＳ）は、患者が日記に毎日記録することができるものであり、例えば次のようなパラメータを含むことができる：不安である；あくびが出そうである；汗をかいている；目から涙が出ている；鼻から鼻水が出ている；鳥肌が立つ；震えている；熱く感じる；寒く感じる；骨および筋肉が痛い；落ち着かない；気分が悪い；吐きそうである；筋肉がつっている；腹部が痙攣している；じっと座っていることができない。これらの症状は、ＮＡＳ、例えば「０＝全くなし」、「１＝少し」、「２＝中等度」、「３＝強い」、「４＝極度」、により評価することができる。

１つの実施形態において、ＳＯＷＳは、維持期の最初の７日の間に記録される。その後、ＳＯＷＳ項目の総スコア（＝合計スコア）を各々の患者および日について計算することができる。

１つの実施形態において、本発明は、臨床的に意義のある程のＳＯＷＳの合計スコアの実質的な増加を招かない、従って、患者または健常はヒト被験者に安全への懸念を提起しない、オキシコドンおよびナロキソンの持続放出性剤形を提供する。好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらにもう１つの実施形態は、好ましくは、または代替的に、例えば下痢などの有害事象の発生に関して臨床的に許容しうる、オキシコドン・ナロキソン剤形に関する。

本発明のために、有害事象は、医薬品（プラシーボを含む）が投与された患者または臨床試験被験者において生じたあらゆる不適切な医療上のできごとと考えることができ、これは、必ずしも治療との因果関係を有するものばかりではない。下痢などの有害事象を分類、測定および評価する方法は、実施例１において詳細に説明するが、これに関連して、それが、試験する特定の製剤に限定されると解釈すべきでない。

オピオイドにより誘発される典型的な有害事象は、the Medical Dictionary for Regulatory Affairs（ＭｅＤＲＡ）において特定されているような、悪心、嘔吐、鎮静、皮膚反応であると考えられる。ナロキソンにより誘発される典型的な有害事象は、ＭｅＤＲＡに説明されている定義が適用される異常疼痛、痙攣および下痢であると考えられる。

こうした有害作用の重症度は、例えば最後の７日間に発生する上述の有害事象の各々にスコアを割り付けることによって計算することができる合計スコアにより判断することができる。それぞれの副作用が、最後の７日間に観察されない場合には０のスコア、その有害事象が軽度である場合には１のスコア、その有害事象が中等度の場合には２のスコア、およびその有害事象が重度である場合には３のスコアを割り付ける。これは、オピオイドによって誘発される典型的な有害事象が、１２の最大合計スコアを有する一方で、ナロキソンにより誘発される典型的な有害事象が、９の最大合計スコアに至ることを意味する。

本発明の製剤は、維持期間中、すなわち定常状態の間、オキシコドンのみの治療と比較して、オピオイドにより誘発される典型的な有害事象の重症度の低減をもたらし、その一方で、ナロキソンにより誘発される典型的な有害事象の重症度は実質的に増加しない、すなわち、オキシコドンのみの治療と比較して同じであるか低減されることが、驚くべきことに判明した。

従って、１つの実施形態において、本発明は、オキシコドンおよびナロキソンを含む剤形であって、オキシコドンのみの剤形の投与との比較で合計スコアを計算することにより判断して改善された副作用プロフィールをもたらす、すなわち、定常状態での投与中にナロキソンにより誘発される典型的な有害事象の重症度を増加させることなくオピオイドにより誘発される典型的な有害事象の重症度の低減を招く剤形に関する。

好ましい実施形態において、こうした剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらにもう１つの実施形態は、好ましくは、または代替的に、実質的な食物による影響を示さないオキシコドン・ナロキソン剤形製剤に関する。

本発明によれば、食物による影響は、単回用量または定常状態での投与後に健常なヒト被験者または患者において判定される薬物動態パラメータ、例えばＡＵＣ、Ｃ_maxおよびｔ_maxを測定することによって判定される。本発明の剤形は、ナロキソンの薬物動態パラメータ増加を招かないことが、観察された。これは、食物が本発明の製剤の鎮痛作用に対して有害な作用を有さないということを示すので、重要である。

ＦＤＡ高脂肪食後の薬物動態パラメータが、ＡＵＣ、Ｃ_maxおよびｔ_maxについての生体内利用率等価性の９０％信頼限界の実質的に、すなわち臨床的に意義のある程度に、外側にある場合、食物による影響が観察される。食物による影響を判定する１つの方法は、実験３において説明するが、これに関連して、それが、試験する特定の製剤に限定されると解釈すべきでない。

好ましい実施形態において、実質的な食物による影響を示さない剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを２：１の重量比で含む。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらにもう１つの実施形態は、オピオイド依存症のヒトにおいて退薬症状を引き起こすオキシコドン・ナロキソン剤形製剤に関する。好ましい実施形態において、本発明の剤形についての退薬効果の急発作用は、予想されるとおり、ナロキソンについてのものより顕著であり、長く続く。こうした剤形は、例えば静脈内適用または経鼻経路による投与による本剤形の乱用の予防に特に適する。

上記特性、すなわち良好な鎮痛作用、良好な忍容性、ＢＦＩの改善、緩下剤摂取の減少、患者における無退薬症状、食物による影響がないこと、をもたらすが、同時に、薬物常用者などのオピオイド依存症の個体においては退薬症状を誘発する、オピオイド作動薬および拮抗薬の製剤を有することは、非常に望ましいことである。

実験５は、２：１比のオキシコドン：ナロキソンの静脈内投与が、オキシコドン依存症ラットにおいて退薬症状を引き起こすことを示している。上で説明したパラメータに関するこの２：１比の利点からして、実施例５のデータに鑑みて、本発明の製剤は、オピオイド依存症のヒト個人においても退薬症状を引き起こすと想定される。２：１比の驚くべき特徴は、オキシコドンの存在にもかかわらず、この配合製品についての退薬症状が実際に延長され、より顕著であることである。

好ましい実施形態において、オピオイド依存症のヒトにおける退薬効果を引き起こすおよび延長する能力を有する剤形は、オキシコドンとナロキソンを２：１の重量比で含む。好ましくは、これらの剤形は、引き起こされた退薬効果でさえ延長することができ、これが常用者での長く続く退薬症状につながる。これらの製剤は、好ましくは、１日当たり８０ｍｇ オキシコドンおよび４０ｍｇ ナロキソンの総量まで投与される。こうした２：１の製剤を１日当たり４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの量まで投与することが、特に好ましい。好ましくは、前記剤形は、約８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソン、さらに好ましくは約４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソンを含む。前記剤形は、好ましくは、その放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性の拡散マトリックスから、持続的な様式、一様な様式、および独立した様式で活性薬物を放出する。

本発明のさらなる態様は、ヒト個人および特に、あまり高量のオキシコドンでの治療を一般に受けていない患者のための本発明の製剤の使用に関する。例えば、呼吸低下が発生し得るようなオピオイドナイーブ患者の治療には、８０ｍｇおよび１６０ｍｇの投与強度のＯｘｙＣｏｎｔｉｎは指示されない。同様に、医師は、前述の高量のオキシコドンで老年患者をすることを非常に嫌がる。しかし、本発明の製剤は、ナロキソンが存在する場合にはオキシコドンを８０ｍｇのおよび１６０ｍｇまでの量でオピオイドナイーブ個体および／または老年患者の治療に用いることができる。これは、特に、オキシコドン：ナロキソン ２：１に当てはまる。従って、本発明は、これまでは比較的大きな投与量のオキシコドンで治療することができなかった患者群における中等度から強度の疼痛を治療する方法も提供する。大きな投与量のオキシコドンとは、８０ｍｇより多い、好ましくは１００ｍｇより多い、さらに好ましくは１２０ｍｇより多い、さらにいっそう好ましくは１４０ｍｇより多いオキシコドン、および最も好ましくは１６０ｍｇより多いオキシコドンであると考えられる。これは、ナロキソンが、好ましくは２：１のオキシコドン：ナロキソン比で存在するため、可能である。

１つの実施形態において、本発明は、副作用プロフィールの改善をもたらすための、すわなち、定常状態での投与中に、ナロキソンにより誘発される典型的な有害事象の重症度を増加させることなくオピオイドにより誘発される典型的な有害事象の重症度の低減をもたらすための、オキシコドンおよびナロキソンを含む剤形の使用に関する。

上で既に述べたように、（１）効率的な、長く（すなわち、２４時間まで）持続する疼痛治療を可能にし、（２）腸機能の改善を示し、（３）優れた忍容性を示し、（４）患者および健常なヒト被験者においてオピオイド退薬症状についての有意に高い合計スコアを示さず、（５）緩下剤摂取量を減少させ、（６）下痢などの有害事象に関して臨床的に許容可能であり、（７）食物による影響を示さず、ならびに（８）オピオイド中毒の個体では退薬症状を引き起こす可能性が高い、オキシコドンおよびナロキソンの持続放出性製剤を得ることができることを、驚くべきことに発見した。

実験１から６は、特に２：１のオキシコドン：ナロキソン比を有するオキシコドン・ナロキソン製剤が、３つの異なる目的に適することを明確に示している。これらの実験により、オキシコドン対ナロキソンの２：１の比が、好ましくは１日当たり８０ｍｇのオキシコドンおよび４０ｍｇのナロキソンを投与した場合、上記目的の達成に特に適することも明確に確立された。特にこの案しい実施形態において、前記２：１比の剤形は、４０ｍｇ オキシコドンおよび２０ｍｇ ナロキソンの日用量で投与される。この比は、配合剤で上で説明した効果を得るための最適条件であると思われる。さらに好ましい実施形態において、本発明の製剤は、４０ｍｇのオキシコドンまたは等量のその医薬的に許容される塩と２０ｍｇのナロキソンまたは等量のその医薬的に許容される塩を含むことができる。好ましくは、こうした製剤は、その本質的な放出特性を顧慮してエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールから形成される実質的に非膨潤性で非腐食性の拡散マトリックスに包埋された活性成分を含む。

さらに、血漿中濃度の急速な初期上昇速度の結果としてより高いピーク血漿中濃度が発生するため、通常予想される便秘などの副作用が有意に大きく発生しない。

さらに、特に本発明の剤形がマトリックス製剤である場合、作動薬（すなわち、オキシコドン）および拮抗薬（すなわち、ナロキソン）は、確実に、常に所定の率で放出され、ならびにそれらの放出速度は、確実に、互いに影響を及ぼさない。その結果、オキシコドンをその製剤から選択的に抽出することができることを前提とする薬物の乱用が、防止される。従って、本発明の製剤は、選択される作動薬および拮抗薬の絶対および相対量にかかわらず、対応する量の拮抗薬ナロキソンを伴わずにその剤形からオキシコドンを選択的に抽出することができない。

従って、本発明の剤形は、徐放性オキシコドン・ナロキソン製剤でヒト患者をタイトレーションするための方法にも適する。この実施形態の第一段階は、ヒト患者への、例えば１日２回または１日１回ベースでの、上で説明したおよび以下のパラグラフで説明するような持続放出性オキシコドン／ナロキソン剤形の単回用量の投与を含む。その後、この実施形態は、前記ヒト患者において前記製剤により誘発される薬物動態および薬力学パラメータをモニターし、前記薬物動態および／または薬力学パラメータが、反復方式で前記患者を治療するために適切であるかどうかを判定する、後続段階を含む。前記薬物動態および／または前記薬力学パラメータが十分でない場合には、異なる量のオキシコドンおよび／またはナロキソンを含有する本発明の剤形の単位用量を投与することにより、または前記薬物動態および／または前記薬力学パラメータが適切だと思われる場合には、以前に投与した量の単位用量でのオキシコドンおよび／またはナロキソンの用量を維持することにより、患者に投与するオキシコドンおよび／またはナロキソンの用量を調整することによって患者をタイトレーションする。適切な定常状態薬物動態／薬力学パラメータが患者において達成されるまでオキシコドンおよび／またはナロキソンの用量をさらに調整することにより、そのタイトレーションを継続する。その後、本発明の持続放出性剤形でのオキシコドンおよび／またはナロキソンの用量の投与を、治療が終了するまで、例えば１日２回または１日１回ベースで継続する。

さらに好ましい実施形態において、オキシコドンおよび／またはナロキソンは、本発明の剤形から、持続的な様式、一様な様式、および／または独立した様式で放出される。

この実施形態は、同一の相対量のため、活性化合物は、存在する絶対量とは無関係な、等しい放出プロフィールを保障する。こうした独立した放出挙動は、最適な作動薬／拮抗薬比がわかっていることから、鎮痛活性物質の広範な使用可能絶対量を医師にもたらす。従って、段階的な投与量増加により、または必要な場合には段階的な投与量減少により、個々の患者ごとに用量を何不自由なく調整することができる。個々の患者について投与量を調整できるこの能力は、医学的見地から極めて有用である。

加えて、活性化合物、すなわちオキシコドンおよびナロキソンまたはそれらの医薬的に許容される塩の、持続的な様式、一様な様式、および／または独立した放出により、本発明に従って製造される医薬製剤は少ない投与回数という特徴を有することが保障され、そのため、高い患者コンプライアンスが達成される。さらに、本発明の製剤により、医師は個々の患者について投与量を調整することができる。本発明の製剤は、活性化合物の使用可能絶対量に関して、広い範囲にわたって使用することができ、ならびに活性化合物が、長期保存後でさえ有効となり、同等の放出プロフィール有することを保障する。

本発明によれば、オキシコドンもしくはその医薬的に許容される塩および／またはナロキソンもしくはその医薬的に許容される塩の持続放出は、薬学的に活性な物質が、即時放出用の製剤から知られているものより長い期間にわたって薬物から放出されることを意味する。典型的に、即時放出性製剤は、ＵＳＰパドル法に従って測定した場合、約３０分以内に実質的にすべての活性成分を放出してしまう。

本発明の特定の実施形態における剤形の放出は、４時間後にオキシコドンもしくはその医薬的に許容される塩および／またはナロキソンもしくはその医薬的に許容される塩の２５％から６５％の間、好ましくは３０％から６０％の間、さらに好ましくは３５％から５５％の間およびさらにいっそう好ましい４０％から５０％の間である。

本発明の他の特定の実施形態は、８時間後にオキシコドンもしくはその医薬的に許容される塩および／またはナロキソンもしくはその医薬的に許容される塩の７０％から１００％の間、好ましくは７５％から１００％の間、さらに好ましくは８０％から９５％の間およびさらにいっそう好ましくは８０％から８５％の間、８５％から９０％の間または９０％から９５％の間を放出する剤形に関する。本発明の好ましい実施形態は、８時間後にオキシコドンもしくはその医薬的に許容される塩および／またはナロキソンもしくはその医薬的に許容される塩の約８０％、約８５％、約９０％または約９５％を放出する製剤にも関する。

本発明によれば、本製剤または剤形から活性化合物のこうした持続放出を保障する薬物の剤形または製剤を、遅延製剤、持続放出性製剤または徐放性製剤と呼ぶ。本発明によれば、活性化合物の放出は、好ましくは、ｐＨ非依存性様式で発生する。

本発明によれば、用語「実質的にｐＨ非依存性」は、（ＵＳＰ Ｂａｓｋｅｔ Ｍｅｔｈｏｄを用いて９００ｍＬ 水性緩衝液中１００ｒｐｍでインビトロにて測定したときの）任意の所与の時点においてｐＨ１．２で放出されるオキシコドンの量とｐＨ６．８で放出される量との差が、（その剤形中のオキシコドンまたはその塩の総量を基準にして、重量で）２０％、好ましくは１５％およびさらに好ましくは１０％またはそれ以下であることを意味する。ナロキソンについても、必要な変更を加えて、同じことがあてはまる。別個の時点での放出値は、一般に、５つの測定値の平均に基づく。

さらに、本発明によれば、用語「持続放出」は、長期間にわたる薬物からの活性化合物の放出を指す。これは、限定された場所での制御放出を含意せず、従って、活性化合物が胃でしか放出されない、または腸でしか放出されないという意味ではない。

本発明によれば、「独立した放出」は、少なくとも２種の活性化合物の存在を仮定すれば、１種の化合物の絶対量の変化が、他の化合物の放出プロフィールに影響を及ぼさす、そのため他の化合物のプロフィールを変化させないことを意味する。本発明の剤形または製剤についてのこうした独立した放出挙動は、放出を測定するｐＨ値から、またはその生産プロセスから独立している。ｐＨ独立性は、酸性範囲、すなわちｐＨ値＜７の範囲に特に当てはまる。放出プロフィールまたは放出挙動は、時間に伴うその製剤からの活性化合物の放出の変化と定義し、放出される各活性化合物の量は、活性化合物の総量のパーセントで与える。

放出プロフィールは、公知の試験によって判定することができる。好ましくは、持続放出性製剤からの活性化合物の放出は、ＨＰＬＣを用い、ｐＨ１．２またはｐＨ６．５で、ＵＳＰによるバスケット法により判定する。

例えば、これは、１２ｍｇのオキシコドンおよび４ｍｇのナロキソンを有するオキシコドン／ナロキソン配合剤について観察されるオキシコドンの放出プロフィールが、１２ｍｇのオキシコドンおよび６ｍｇのナロキソンを含有する同じ調合の対応する製剤のものと違わないことを意味する。

詳細には、独立した放出は、実質的に等しい組成を有する製剤の放出プロフィールを比較する場合、興味深い。実質的に等しい組成の製剤は、異なる量の活性化合物を有するが、他の点では、放出挙動に本質的に影響を及ぼす組成の成分に関しては、基本的に同じである。

例えば、上述の製剤を（１２ｍｇのオキシコドンおよび４ｍｇのナロキソンを含む第一製剤ならびに１２ｍｇのオキシコドンおよび６ｍｇのナロキソンを含む第二製剤と）比較すると、両方の製剤は、同じ総重量を有することを条件として、そのナロキソンの量の差が、その放出挙動に一般に影響を及ぼさないその製剤中の成分によって補充される場合、オキシコドンおよびナロキソンについて同じ放出プロフィールを与える。

２つの剤形が異なる活性化合物の量が、その製剤の放出挙動に欠くことができない物質、例えばエチルセルロールまたは脂肪アルコール、によって補充される場合、その放出挙動のに差が生じ得ることを当業者は十分に承知している。従って、独立した放出は、（同じ総重量の製剤を比較するとすれば）、好ましくは、異なる量の活性化合物を有するが、他の点では、放出挙動に本質的に影響を及ぼさない成分に関しては、同一であるか、少なくとも非常に類似している。

本発明によれば、「一様な放出挙動」または「一様な放出プロフィール」は、時間単位用量当たりの放出される各活性化合物の絶対量のパーセンテージが有意に変化せず、活性化合物の絶対量を変えたとしても十分に一定なままであるように定義する。十分に一定のパーセンテージとは、時間単位当たりの放出されるパーセンテージが、平均値から２０％より大きく、好ましくは１５％より大きく、および特に好ましくは１０％より大きくずれないことを意味する。この平均値は、放出プロフィールの６回の測定値から計算することができる。勿論、時間単位当たりの放出される量は、法的な規制上の必要条件を満たさなければならない。

例えば、これは、１２ｍｇのオキシコドンおよび４ｍｇのナロキソンのオキシコドン／ナロキソン配合剤を仮定して、最初の４時間の間に２５％オキシコドンおよび２０％ナロキソンが放出されることを意味する。そのオキシコドン／ナロキソン配合剤が、２４ｍｇのオキシコドンおよび８ｍｇのナロキソンを含有する場合もまた、最初の４時間の間に２５％オキシコドンおよび２０％ナロキソンが放出される。両方の場合、偏差は、（この例では２５％オキシコドンおよび２０％ナロキソンである）その平均値から２０％より大きくない。

独立した放出挙動について略述したように、一様な放出は、実質的の等しい組成の製剤を比較する場合に特に興味深い。こうした製剤は、活性化合物の量に関しては異なるが、放出に影響を及ぼす製剤成分に関しては同じまたは少なくとも非常に類似した組成のものである。典型的に、活性化合物の量の差は、その製剤の放出挙動に実質的に影響を及ぼさない薬学的に不活性な賦形剤の量によって補充される。こうした医薬用賦形剤は、医薬製剤における代表的な充填剤であるラクトースであってもよい。活性化合物の量の差が、製剤の放出挙動に本質的に影響を及ぼすことが知られている物質、例えばエチルセルロースまたは脂肪アルコール、により補充されている製剤が、一様な放出をもたらすことができないことを、当業者は十分に承知している。

本発明によれば、「保存安定性の」または「保存安定性」は、標準条件のもとでの保存（室温および通常の湿度で少なくとも２年間）により、製剤の活性化合物の量が、最初の量から、一般の薬局法の明細書またはガイドラインに与えられている値より大きくずれていないことを意味する。本発明によれば、保存安定性は、本発明に従って製造した製剤が、市場に出すために求められるような標準条件（６０％相対湿度、２５℃）下で保存することができることも意味する。

本発明によれば、「保存安定性の」または「長期間安定な」は、標準条件下での保存後に活性化合物が、保存せずにすぐに使用したときと同様の放出プロフィールを示すことも意味する。本発明によれば、放出プロフィールに関しての許容変動は、時間単位当たりの放出される量が平均値を基準にして２０％より大きく、好ましくは１５％より大きく、および特に好ましくは１０％より大きく変動しないという特徴を有する。この平均値は、放出プロフィールの６回の測定から計算する。

保存安定性は、好ましくは、ＨＰＬＣを用い、ｐＨ１．２で、ＵＳＰによるパドル法によって判定する。

本発明によれば、「非膨潤性の」または「実質的に非膨潤性の」拡散マトリクスは、活性化合物の放出が、（特に、患者の体内の関連標的部位の生理液中での）そのマトリックスの膨潤による影響を受けない（または少なくとも妥当でない程度には影響を受けない）マトリックス製剤である。

本発明によれば、用語「実質的に非膨潤性の」拡散マトリックスは、水性溶液中で（および特に患者体内の関連標的部位の生理液中で）、その体積が約３００％、好ましくは約２００％、さらに好ましくは約１００％、約７５％または約５０％、さらにいっそう好ましくは約３０％または約２０％、および最も好ましくは約１５％、約１０％、約５％または約１％増加するマトリックスも指す。

本発明に従って製造される製剤は、疼痛治療で使用するために、経口で、経鼻で、直腸内投与および／または吸入により適用することができる。本発明によれば、非経口適用は、考えていない。経口適用のための製剤が、特に好ましい。

１つの実施形態において、オキシコドンおよび／またはナロキソンは、遊離塩基の形態で本剤形中に存在する。

代替の好ましい実施形態において、オキシコドンおよび／またはナロキソンは、医薬的に許容される塩、誘導体などの形態で本剤形中に存在する。好ましい塩は、中でも、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などを含む。

さらに、作動薬が、拮抗薬より多く存在するほうが好ましい。作動薬の過剰は、その配合製剤中に存在する拮抗薬の単位投与量を基準にして定義される。オピオイド作動薬の過剰度は、通常、作動薬の拮抗薬に対する重量比によって与えられる。オキシコドンまたはその薬学的に活性な塩とナロキソンまたはその薬学的に活性な塩の好ましい重量比は、２５：１、１５：１、１０：１．５：１、４：１、３：１、２：１および１．５：１である。

さらに、本発明の剤形が、単位投与量当たり、１０ｍｇから１５０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に活性な塩、およびさらに好ましい２０ｍｇから８０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に活性な塩、ならびに／または１ｍｇから５０ｍｇのナロキソンもしくはその薬学的に活性な塩およびさらに好ましい５ｍｇから２０ｍｇのナロキソンもしくはその薬学的に活性な塩を含むことが、好ましい。本発明の他の好ましい実施形態において、本剤形または製剤は、５から５０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に活性な塩、１０から４０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に活性な塩、１５から３０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に活性な塩、または約２０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に活性な塩を含むことができる。本発明の好ましい剤形は、１から４０ｍｇのナロキソンもしくはその薬学的に活性な塩、５から３０ｍｇのナロキソンもしくはその薬学的に活性な塩、または単位投与量当たり１０から２０ｍｇのナロキソンもしくはその薬学的に活性な塩も含むことができる。

好ましくは、マトリックス系遅延製剤を、本発明の剤形または製剤として使用することができる。本剤形が、実質的に非膨潤性の拡散マトリックスに基づくことは、特に好ましい。

好ましくは、本発明の剤形のためのマトリックス材料は、エチルセルロースに基づくポリマーを含み、エチルセルロースが、特に好ましいポリマーである。特に好ましいマトリックスは、商標Ｅｔｈｏｃｅｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ４５ Ｐｒｅｍｉｕｍ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）で市場において入手できるポリマーを含む。エチルセルロース Ｎ４５またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０の使用が、特に好ましい。

本発明の剤形が、そのマトリックスの放出特性に本質的に影響を及ぼすマトリックス成分としてエチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールを含むことが、特に好ましい。エチルセルロースおよび少なくとも１種の脂肪アルコールの量は、様々な放出プロフィールを有する製剤を獲得することができるように極めて多様であり得る。本発明の製剤は、通常、上述の成分の両方を含むが、場合によっては、本製剤が、放出決定成分としてエチルアルコールまたは脂肪アルコール（単数または複数）しか含まないことが好ましい。

本発明の剤形は、充填剤および追加物質、例えば造粒助剤、滑沢剤、染料、流動剤（flowing agent）および可塑剤をさらに含み得る。

ラクトース、グルコースまたはサッカロース、デンプンおよびそれらの加水分解物、微結晶性セルロース、セラトース（cellatose）、糖アルコール、例えばソルビトールまたはマンニトール、多価可溶性（polysoluble）カルシウム塩、例えばリン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウムまたは三カルシウムを充填剤として使用することができる。

ポビドンを造粒助剤として使用することができる。

高分散シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、滑石、コーンスターチ、酸化マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを流動剤または滑沢剤として好適に使用することができる。

ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウムを滑沢剤として好適に使用することができる。ステアリン酸のような脂肪酸、または硬化ヒマシ油のような脂肪も好適に使用することができる。

ポリエチレングリコールおよび脂肪アルコール、例えばセチルアルコールおよび／またはステアリルアルコールおよび／またはセトステアリルアルコールも、遅延に影響を及ぼす追加物質として使用することができる。

充填剤および追加物質、例えば染料ならびに上述の滑沢剤、流動剤および可塑剤を使用する場合、本発明によると、本発明の活性化合物のインビボパラメータが確保されるようなマトリックス形成物質（単数および／または複数）との組み合わせを用いることにだけは、気をつけなければならない。

本製剤のこれらすべての追加成分は、好ましくは、その放出マトリックスが、実質的に非水膨潤性または非緩衝液膨潤性で、非腐食性の拡散マトリックスの特徴を得られるように選択される。

本発明によると、本剤形が、マトリックス構築物質としてエチルセルロース、例えばエチルセルロースＮ４５またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０、脂肪アルコールとしてステアリルアルコール、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、充填剤としてラクトース、および造粒助剤としてポビドンを含むことは、特に好ましい。

１つの実施形態において、本発明の剤形は、オキシコドンを２０ｍｇの無水塩酸オキシコドンに対応する量で、およびナロキソンを１０ｍｇの無水塩酸ナロキソンに対応する量で含有する。２０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび１０ｍｇの塩酸ナロキソンを含有する剤形については、その遅延材料が、エチルセルロースおよびステアリルアルコールから選択されることが、特に好ましい。一部の特定の実施形態において、こうした剤形は、少なくとも２９ｍｇのステアリルアルコールまたは少なくとも２９．５ｍｇのステアリルアルコール、またはさらに少なくとも３０ｍｇのステアリルアルコールを含有する。この実施形態による剤形におけるエチルセルロースの好ましい量は、少なくとも８、または少なくとも１０、または少なくとも１２ｍｇのエチルセルロースである。

他の実施形態において、本剤形は、オキシコドンを１０ｍｇの無水塩酸オキシコドンに対応する量で、およびナロキソンを５ｍｇの塩酸ナロキソンに対応する量で含有する。この実施形態においても、遅延材料が、エチルセルロースおよびステアリルアルコールから選択されることが好ましい。この実施形態による剤形におけるエチルセルロースおよびステアリルアルコールについての好ましい量は、少なくとも８、もしくは少なくとも１０、もしくは少なくとも１２ｍｇのエチルセルロース、および／または少なくとも２０、もしくは少なくとも２５、もしくは少なくとも２７ｍｇのステアリルアルコールである。

他の好ましい実施形態において、本発明の剤形は、オキシコドンを４０ｍｇの無水塩酸オキシコドンに対応する量で、およびナロキソンを２０ｍｇの無水塩酸ナロキソンに対応する量で含有する。この場合も先と同様に、遅延材料は、好ましくは、エチルセルロースおよびステアリルアルコールから選択される。この実施形態における剤形は、好ましくは、少なくとも２２ｍｇ、もしくは少なくとも２４ｍｇ、もしくは少なくとも２６ｍｇのエチルセルロース、および／または少なくとも５５ｍｇ、もしくは少なくとも５９ｍｇ、もしくは少なくとも６１ｍｇのステアリルアルコールを含有する。この実施形態による剤形におけるエチルセルロースについての好ましい量は、少なくとも８、または少なくとも１０、または少なくとも１２ｍｇのエチルセルロースである。

本発明の剤形は、原則として遅延製剤に適し、ならびに本発明の活性化合物、すなわちオキシコドンおよびナロキソン、のインビボパラメータをもたらす、すべての一般的な剤形と同様に製造することができる。錠剤、多層錠剤およびカプセルが特に適する。顆粒または粉末などのさらなる適用形態を使用することができるが、本発明に従って十分な遅延および放出挙動をもたらす適用形態のみが許容される。

医薬製剤は、フィルムコーティングを含むこともある。しかし、そのフィルムコーティングが、マトリックスからの活性化合物の放出特性およびマトリックス内の活性化合物の保存安定性に負の影響を及ぼさないことが保障されなければならない。こうしたフィルムコーティングは、着色することができ、または必要な場合には活性化合物の初期投与量を含むことができる。この初期投与量の活性化合物が直ちに放出されて、非常に迅速に治療有効血漿中レベルに達することとなる。

本発明の医薬製剤またはそれらの前段階は、ビルドアップまたはブレイクダウン造粒により製造することができる。好ましい実施形態は、噴霧造粒とそれらの顆粒のその後の乾燥による製造である。もう１つの好ましい実施形態は、ドラム内または造粒ディスク上でのビルドアップ造粒による顆粒の製造である。その後、それらの顆粒は、適切な追加物質および手順を用いて、例えば錠剤にプレスすることができる。当業者は、製薬技術に応用されているような造粒法を熟知している。

本発明の医薬製剤またはそれらの前段階の押出法による製造は、特に有利である。１つの好ましい実施形態において、医薬製剤またはそれらの前段階は、２つのスクリューを具備する同方向または異方向回転押出機での溶融押出により製造される。もう１つの好ましい実施形態は、１つまたはそれ以上のスクリューを具備する押出機での押し出しによる製造である。これらの押出機は、混練要素を具備することもある。

押し出しは、製薬技術の中でよく確立された製造プロセスでもあり、当業者には周知である。当業者は、押出プロセス中に様々なパラメータ、例えば、供給速度、スクリュー速度、（利用可能である場合には）異なる押出ゾーンの加熱温度、含水率などを変えて、所望の特性の生成物を製造できることをよく知っている。

上述のパラメータは、使用される押出機の特定のタイプに依存する。押し出し中、本発明の製剤の成分が溶融する加熱ゾーンの温度は、特に異方向回転二軸スクリュー押出機（例えば、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ １８ ＧＧＬまたはＬｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ ２７ ＧＧＬ）を使用する場合、４０から１２０℃の間、好ましくは５０から１００℃の間、さらに好ましくは５０から９０℃の間、さらにいっそう好ましくは５０から８５℃の間、および最も好ましくは６５から８０℃の間であり得る。当業者は、すべての加熱ゾーンを加熱しなければならないとは限らないことをよく知っている。特に、成分を混合するフィーダーの後ろは、約２５℃に冷却する必要があり得る。スクリュー速度は、特に異方向回転二軸スクリュー押出機（例えば、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ １８ ＧＧＬ）を使用する場合、１分に１００から５００回転（ｒｐｍ）の間、好ましくは１００から２５０ｒｐｍの間、さらに好ましくは１００から２００ｒｐｍの間、および最も好ましくは１５０ｒｐｍで変動し得る。ノズルの幾何学的配置および直径は、必要に応じて選択することができる。一般に使用される押出機のノズルの直径は、典型的には１から１０ｍｍの間、好ましくは２から８ｍｍの間、および最も好ましくは３から５ｍｍの間である。本発明の製剤の製造に使用することができる押出機のスクリューの長さ対直径比は、典型的には約４０：１である。

一般に、加熱ゾーンの温度は、薬学的に活性な化合物を破壊し得る温度が発現しないように選択しなければならない。供給速度およびスクリュー速度は、薬学的に活性な化合物が、押し出しにより製造される製剤から持続的に、独立して、一様に放出され、またそのマトリックス内で保存安定性であるように選択される。例えば、供給速度を増加させる場合、その遅滞分を確保するために、それに応じてスクリュー速度を増加させなければならないことがある。

上述のすべてのパラメータが、特定の製造条件（押出機のタイプ、スクリューの幾何学的配置、要素の数など）に依存すること、および押し出しにより製造される製剤が本発明のオキシコドンのインビボパラメータをもたらすようにしなければならないことは、当業者には公知である。

本発明の非常に有利な実施形態を示す実施例を下に記載する。これらの実施例が本発明の可能な実施形態を限定すると解釈すべきではない。

実施形態実施例

疼痛患者におけるナロキソン−オキシコドン比の最適化
１．目的
この試験の主目的は、本発明のオキシコドン／ナロキソン併用が、オキシコドン単独と比較して、腫瘍および非腫瘍起源の重度の慢性疼痛を有する患者において匹敵する鎮痛と便秘低減、ならびに緩下剤の必要性を招くかどうかを調査することであった。さらなる目的は、腸機能改善、鎮痛作用および安全性に関して、オキシコドンのナロキソンに対するいずれの用量比が、さらなる改善に最も有効であり、最も適するかを調査することであった。第三の目的は、治療群間で他の副作用の発生率を比較することであった。

欧州において行われた第ＩＩ相臨床試験における腸機能の評定方法およびこの方法において使用するためのアナログスケールを利用した。

２．試験集団、組み入れ基準および除外基準
合計で２０２人の患者を無作為化し、１５２人の患者がナロキソンとオキシコドンの両方を摂取し、５０人の患者がオキシコドンおよびナロキソンプラシーボを摂取することになった。全試験対象（Intent to Trial）（ＩＴＴ）集団は、１９６人（９７．０％）の患者から成った。治験実施計画書に適合した対象（Per Protocol）（ＰＰ）集団は、９９人（４９％）の患者から成った。

試験参加者は、組み入れ基準および除外基準に従って選択した。一般に、１８歳以上の年齢で、腫瘍および非腫瘍起源の重度の慢性疼痛に罹っており、オピオイド治療を必要とする男性または女性患者が、この試験に登録した。ＷＨＯ ＩＩまたはＩＩＩ鎮痛薬での効能または忍容性が不十分な患者ならびに安定なオキシコドン療法（４０〜８０ｍｇ／日）を受けている患者が、スクリーニングに適した。二重盲検治療期に組み入れた患者は、安定なオキシコドン治療中であり、緩下剤の定期的な摂取が医療上必要であった。

以下の組み入れ基準に従って患者を選択した。

組み入れ基準
−１８歳以上の年齢
−オピオイド治療が必要な腫瘍および非腫瘍起源の重度慢性疼痛を有する
−および／または、ＷＨＯ ＩＩまたはＩＩＩ鎮痛薬での効能不十分
−および／または、ＷＨＯ ＩＩまたはＩＩＩ鎮痛薬での忍容性不十分
−または、現在、安定なオキシコドン療法（４０〜８０ｍｇ／日）を受けている患者
−自由意志での参加および記入済みインフォームドコンセントの提供が可能であった
−治験実施計画書の要求事項を了解することができ、それらを快諾し、果たすことができた。

維持治療期（維持期）およびタイトレーションまたはランインに組み入れることができた患者は、
−安定なオキシコドン治療 ４０〜８０ｍｇ／日を受けており、週に５回より多くの救急薬物摂取（オキシコドン）がない
−少なくとも３回の排便／週を有するために緩下剤の定期的摂取が医療上必要である
患者であった。

除外基準
−現在、アルコールまたは薬物を乱用している
−現在、重度の心血管および呼吸器疾患（例えば、肺癌および転移）を有する
−現在、重度の肝および腎不全（正常範囲より３倍上のトランスアミナーゼ）ならびに／または肝臓／腎臓癌および／または転移を有する
−麻痺性腸閉塞の病歴を有する
−現在、急性膵炎を有する
−精神病の病歴を有する
−パーキンソン病の病歴を有する
−疾患の関係で早期退職する過程にある
−オキシコドンのほかに別のオピオイド治療を受けている
−被験薬のうちの１つに対して過敏であることがわかっている
−試験に入る３０日以内に別の臨床試験に参加した
−女性で妊娠または授乳していた
−妊娠の可能性がある女性であり、適切に避妊していなかった
患者は、この試験から除外することとした。

試験集団の詳細は、図３および４から得ることができる。

３．試験治療、用量および投与形態
投与した製剤
投与強度２０ｍｇ オキシコドン、１０ｍｇ オキシコドン、５ｍｇ ナロキソンおよび１０ｍｇ ナロキソンの錠剤を、噴霧造粒によって作製した。３０ｍｇのオキシコドン投与強度は、１錠の１０ｍｇ投与強度錠剤と１錠の２０ｍｇ投与強度錠剤とを使用することにより、投与した。４０ｍｇのオキシコドン投与強度は、２錠の２０ｍｇ投与強度錠剤を使用することによって投与した。

塩酸オキシコドンＰＲ錠剤 １０ｍｇ
塩酸オキシコドンＰＲ錠剤 １０ｍｇは、丸い、両凸の、白色フィルムコーティング錠剤であり、一方の面にＯＣ、反対の面に１０と記されていた。塩酸オキシコドンＰＲ錠剤 １０ｍｇの組成を下に与える：
塩酸オキシコドンＰＲ錠剤 １０ｍｇの組成

¹無水ベース。バッチ量は、アッセイ／含水量に合わせる。
²Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０ Ｄは、０．２５％（Ｅ，Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエン酸（ソルビン酸）Ｐｈ Ｅｕｒ／ＮＦで保存された、精製水Ｐｈ Ｅｕｒ中のメタクリル酸アンモニウムコポリマーＮＦ（ポリ［エチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート−ｃｏ−（２−トリメチルアンモニオエチル）メタクリレートクロライド］（１：２：０．１）ＮＦ）の３０％分散物から成る
³〜４％残留水分、すなわち１錠剤コア当たり５ｍｇの水分を含む。
⁴コートの実際の量は、約５ｍｇである。コートをそれらのコア錠剤に塗布して、３〜４％の重量増加および均一な外観を得る。
⁵加工中に除去される。

塩酸オキシコドンＰＲ錠剤 ２０ｍｇ
塩酸オキシコドンＰＲ錠剤 ２０ｍｇは、丸い、両凸の、ピンク色フィルムコーティング錠剤であり、一方の面にＯＣ、反対の面に２０と記されていた。塩酸オキシコドンＰＲ錠剤 ２０ｍｇの組成を下に与える。

塩酸オキシコドンＰＲ錠剤 ２０ｍｇの組成

¹無水ベース。バッチ量は、アッセイ／含水量に合わせる。
²Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０ Ｄは、０．２５％（Ｅ，Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエン酸（ソルビン酸）Ｐｈ Ｅｕｒ／ＮＦで保存された、精製水Ｐｈ Ｅｕｒ中のメタクリル酸アンモニウムコポリマーＮＦ（ポリ［エチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート−ｃｏ−（２−トリメチルアンモニオエチル）メタクリレートクロライド］（１：２：０．１）ＮＦ）の３０％分散物から成る
³〜４％残留水分、すなわち１錠剤コア当たり５ｍｇの水分を含む。
⁴コートの実際の量は、約５ｍｇである。コートをそれらのコア錠剤に塗布して、３〜４％の重量増加および均一な外観を得る。
⁵加工中に除去される。

ナロキソン錠剤
ナロキソン徐放性錠剤は、遅延剤としてステアリルアルコールおよびエチルセルロースのマトリックスを使用する放出制御錠剤である。これらの錠剤は、１錠当たり１０ｍｇの塩酸ナロキソンを含有する。ナロキソン徐放性錠剤の成分および量的組成の完全な明細を下に与える。

ナロキソン徐放性錠剤

試験計画
この臨床試験は、経口放出制御（ＣＲ）オキシコドン、経口放出制御（ＣＲ）ナロキソンおよび対応するナロキソンプラシーボを用いて、多施設、前向き、対照化、無作為化、二重盲検（プラシーボダミーを用いる）、４群平行試験として、ドイツにおいて行った。

全試験期間は、１０週以下であり、これは、スクリーニング期間、最低２週間のタイトレーション期間（最大３週間）（または１週間のランイン期間）、４週間の治療期間（オキシコドンおよびナロキソン／ナロキソンプラシーボ）ならびに２週間のフォローアップ期を含んだ。

すべての組み入れ／除外基準を満たした、安定して疼痛管理されている患者を、３つのナロキソン治療群のうちの１つまたはナロキソンプラシーボ治療群での二重盲検治療に無作為に割り当てた。

この試験は、３つのコア期を有した：無作為化前の期、４週間の二重盲検治療期間（維持期）およびフォローアップ期。無作為化前の期は、スクリーニングおよびタイトレーション／ランインから成るものだった。スクリーニング後、患者は、タイトレーションまたはランイン期間のいずれかに入った。疼痛の前治療が不十分であった患者は、最低２週間のタイトレーション期間に入り、個々にタイトレーションを受け、１日当たり４０ｍｇ、６０ｍｇまたは８０ｍｇのオキシコドン用量で安定させた。スクリーニング時に安定したオキシコドンでの前治療（４０〜８０ｍｇ／日の間）を受けており、便秘を併発した患者は、１週間のランイン期間に入り、事前のタイトレーションなしに維持期に入る資格があった。すべての患者について、タイトレーションまたはランインの間にオキシコドンの用量を調整することができ、治験担当医師は、一日おきの強制的な電話連絡を維持して、疼痛管理を評定し、用量の変更を行った。

タイトレーション／ランイン期間の最後に、１日当たり４０ｍｇ、６０ｍｇまたは８０ｍｇのオキシコドンの安定な維持用量を摂取しており（週に５回より多くの救急薬物摂取がない）、緩下剤の定期的な摂取が医療上必要であった患者を、３つのナロキソン治療群のうちの１つまたはナロキソンプラシーボ治療群に無作為に割り当てた。各患者は、オキシコドンの彼らの維持用量に加えて、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたはナロキソンプラシーボ ＣＲ錠剤を毎日摂取した（表２参照）。

その治療期間の後、患者は、後続の２週間のフォローアップ期間中、彼らの維持用量のオキシコドンのみを継続した（１日当たり４０ｍｇ、６０ｍｇまたは８０ｍｇ オキシコドン）。患者は、日記を継続し、効能および安全性の評定をこの試験の間ずっと行った。
表１：１日当たりのナロキソン用量に基づく維持期についての治療群

註：４０／１０ｍｇと８０／２０ｍｇ（４／１）について、および４０／２０ｍｇと８０／４０ｍｇ（２／１）について、全く同じ用量比が得られた。
２０２人の被験者を無作為化し、１９６人がＩＴＴ集団に入り、１６６人がこの試験を完結した。臨床試験のためのこの試験計画の概要は図５に表示する。

盲検用ナロキソンＣＲ錠剤（５ｍｇおよび１０ｍｇ）をボトルで支給した。この薬物投与計画は、全二重盲検治療期間にわたって不変であり、用量調整は、許されなかった。患者は、毎朝および毎晩、５、１０または２０ｍｇの経口用ナロキソンを摂取した。

非盲検用オキシコドンＣＲ錠剤（１０ｍｇおよび２０ｍｇ）は、ＰＰブリスターで支給した。タイトレーション／ランイン期間中に用量調整を行うことができ、１０ｍｇ ＣＲオキシコドン錠剤は、全試験を通して救急薬物として利用可能であった。この薬物投与計画は、その全二重盲検治療期間にわたって不変であった。患者は、毎朝および毎晩、２０、３０または４０ｍｇの経口用オキシコドンを摂取した。

盲検用ナロキソンプラシーボ錠剤は、視覚的にはナロキソン錠剤 ５ｍｇおよび１０ｍｇと全く同じであった。用量および投与形式は、ナロキソンＣＲ錠剤についてのとおりであった。

全治療対象（ＩＴＴ）集団は、被験薬の少なくとも１つの用量を摂取し、少なくとも１回、無作為化後の効能評定を行ったすべての被無作為化患者を含んだ。幾つかの分析については、第４訪問後に中止したＩＴＴ被験者（ＩＴＴ／ＬＯＣＦ）についての最終観察を繰り上げた。他の事例では、入手できたデータのみを使用した（ＩＴＴ 欠如なし）。

治験実施計画書に適合した対象（ＰＰ）集団は、重要な治験実施計画への違反なく（フォローアップ期を含めて）その試験を完了した、すべての被無作為化患者を含んだ。重要な治験実施計画への違反は、次のように定義した：
−維持期間中に救急薬物として週に５０ｍｇより多くのオキシコドンを摂取した、または予定されたオキシコドン投与計画のうちの１つ（１日当たり４０ｍｇ、６０ｍｇまたは８０ｍｇのオキシコドン）に従わなかった患者。

−各訪問前の最後の７日間に、平均疼痛強度評定が朝４回未満および晩４回未満しか記録されなかった。

−予定された訪問から非常に大きくずれた、すなわち、訪問日が、それぞれの訪問時間帯以外であった。維持期訪問（第４および５訪問）の訪問時間帯からずれだけを重要な治験実施計画への違反とみなした。他の訪問からのずれは、重要でない治験実施計画への違反とみなした。重要な治験実施計画への違反の識別のために、第４および５訪問についての訪問時間帯は、データの盲検的再検後にわずかに増加し、次のように定義した：
−第４訪問（維持期中）：
−第３訪問＋６から１２日
−第５訪問（維持期の最終日）：
−第３訪問＋２５から３１日。

４．主要効能変動要素
効能評定は、症例報告用紙および患者の日記に記録されたデータを基に決定した。

対象となる主要効能変動要素は、次のような疼痛および腸機能であった：
ａ）０〜１００ 数値アナログスケール（ＮＡＳ）（０＝疼痛なし、および１００＝想像できる最悪の疼痛）を使用するその患者の１日２回の疼痛強度の評定に基づく、各訪問前の最後の７日間の平均疼痛。平均疼痛は、最後の７日からの、すべての患者の日記記載事項の日別平均値の平均値として、試験訪問ごとに計算した。

ｂ）平均腸機能：各訪問前の最後の７日間の腸機能についての、各試験訪問時の、患者の評定。平均腸機能は、３つの０〜１００ ＮＡＳスコア：排便の容易さ（０＝容易／困難さなし、１００＝重度に困難）、不完全な腸内容物排出感（０＝まったくない、１００＝非常に強い）、および便秘の判断（０＝まったくない、１００＝非常に強い）、の平均から計算した。

対象となる副次的効能変動要素としては、数ある中でも、次のものが挙げられる：
ｃ）効能、忍容性および嗜好性の包括的評定。効能の包括的評定についての評価は、０から７の数値アナログスケール（１＝非常に良好、２＝良好、３＝相当良好、４＝中等度、５＝やや不良、６＝不良、７＝非常に不良）を使用して判断した。忍容性は、同じ０から７の数値アナログスケールを使用して判断した。嗜好性は、０から３のＮＡＳ（１＝タイトレーション／ランイン、２＝維持、３＝嗜好なし）を使用して被験薬の効能／忍容性に関する維持（オキシコドン／ナロキソン併用）またはタイトレーション／ランイン（オキシコドンのみ）について嗜好性を評定することにより判断した。
効能、忍容性および嗜好性の包括的評定のために、ＩＴＴ集団について、オキシコドンとナロキソンの用量比グループ、ナロキソンの絶対用量グループ、および同じオキシコドン／ナロキソン比をもたらすナロキソンの絶対用量グループごとの要約統計を得た。

ｄ）緩下剤摂取／平均緩下剤用量（これは、それぞれの症例報告用紙（ＣＲＦ）の記入から計算した）。最後の７日間の平均緩下剤用量の分析を、全試験中に１回しか緩下剤を摂取しなかった患者について行った。薬物治療記録ＣＲＦページの記入をすべての計算に使用した（緩下剤は、ＷＨＯ ＡＴＣ Ｃｏｄｅ Ａ０６Ａにより特定した）。緩下剤摂取については、最後の７日間に便通があった日数、および最後の７日間の便通があった日のパーセンテージを、試験訪問ごとに計算した。加えて、全維持期間中、およびフォローアップ期間中の便通があった日のパーセンテージを計算した。

ｅ）維持期の最初の７日間の日記に患者が毎日記録した主観的退薬症状（subjective symptoms of withdrawal）（ＳＯＷＳ）には、次のものが挙げられた：不安である；あくびが出そうである；汗をかいている；目から涙が出ている；鼻から鼻水が出ている；鳥肌が立つ；震えている；熱く感じる；寒く感じる；骨および筋肉が痛い；落ち着かない；気分が悪い；吐きそうである；筋肉がつっている；腹部が痙攣している；じっと座っていることができない。すべての症状は、「０＝全くなし」、「１＝少し」、「２＝中等度」、「３＝強い」、「４＝極度」と評価された。

ＳＯＷＳは、維持期の最初の７日間に患者の日記に記録された。さらなる後付け分析のために、ＳＯＷＳ項目の総スコア（＝合計スコア）を各々の患者および日について計算した。加えて、各患者について、７つの日用量スコアの最小値、平均値および最大値を計算した。これらのパラメータを、各オキシコドン／ナロキソン比および絶対ナロキソン用量についての簡単な特性によって要約した。

安全性の評定は、症例報告用紙および患者の日記に記録されたデータを基に判定した。

安全性の評定は、数ある中でも、すべての有害事象（ＡＥ）のモニターおよび記録から成るものであった。

ｆ）有害事象は、医薬品（プラシーボを含む）が投与された患者または臨床検査被験者において発生したあらゆる不適切な医療上のできごとであり、これは、必ずしも治療との因果関係を有するものばかりではなかった。従って、有害事象とは、
−その医薬品と関係があると考えられようと、なかろうと、医薬品の使用に一時的に伴う、好ましくないおよび意図されたものでない徴候（異常検査所見を含む）、症状、または疾患、
−あらゆる新たな疾患および既存の疾患の増悪、
−症状、治療の変化または被験薬の中止を結果的にもたらす、検査値または他の臨床試験についての治験実施計画書で要求されていない測定値のあらゆる悪化
であり得る。

医薬品に反応して起こった疑いのある有害事象に関する因果関係の評定は、以下の検討に基づいた：付帯的関係（時間または場所）；薬理学的説明；その薬物に関する以前の知識；特徴的、臨床的または病的現象の存在；他の原因の排除および／または代替的説明の不在。被験薬との因果関係は、０から４の範囲にわたる分類を使用して評定した（０＝関係なし：薬物投与との一時的な関係がない、または信じがたい；１＝ありそうにない：薬物投与との一時的な関係により、因果関係がありそうには思えず、他の薬物、化学物質または基礎疾患が、もっともらしい説明となる；２＝あり得る：その薬物の投与に関して時系列は妥当だが、併発症または他の薬物もしくは化学物質によっても事象を説明でき、退薬に関する情報を欠くまたは不明確であり得る；３＝ありそう：その薬物の投与に関して時系列は妥当だが、併発症または他の薬物もしくは化学物質による可能性が低く、退薬（負荷中止（dechallenge））に対しては臨床的に意義のある反応をたどり、再負荷情報を必要としない；４＝明確：その薬物の投与に関してもっともらしい時間関係があり、併発症又は他の薬物もしくは化学物質によっては事象を説明できず、退薬（負荷中止）に対する反応が、臨床的にもっともらしくなければならず；必要な場合には申し分のない再負荷手順を用いて、その事象を薬理学的にまたは現象学的に明確にしなければならない）。この試験過程の間のすべての有害事象は、すべて、有害事象ＣＲＦで収集した。誘発された有害事象（悪心、嘔吐、腹痛、痙攣、下痢、鎮静、めまい、頭痛、発汗、落ち着かなさ、皮膚反応（痒み、蕁麻疹およびその他））ならびに自発的な申し出があった有害事象を詳細に記録した（疼痛および便秘は、この試験の有害事象とは分類しなかった）。

オピオイドにより誘発される典型的な有害事象およびナロキソンにより誘発される典型的な有害事象の分析を除くすべての分析を安全集団に対して行った。オピオイドにより誘発される典型的なおよびナロキソンにより誘発される典型的な有害事象の分析は、以前に効能分析に関して考えたとおりＩＴＴ集団で行った。有害事象は、
・いずれかの有害事象を有した
・各定義器官別大分類における有害事象を有した
・各々個々の有害事象を経験した
患者の絶対数およびパーセンテージによってまとめた。

オピオイドにより誘発される典型的な有害事象又はナロキソンにより誘発される典型的な有害事象の重症度の合計スコアを、最後の７日間に発揮された上述の有害事象各々に割付けられたスコアの合計として、試験訪問ごとに計算した。それぞれの副作用が、最後の７日間に観察されなかった場合には０のスコア、その有害事象が軽度であった場合には１のスコア、その有害事象が中等度であった場合には２のスコア、およびその有害事象が重度であった場合には３のスコアが割付けられた。最後の７日間に、１つの副作用について重症度が異なる１つより多くの有害事象が記録された場合、最も重い重症度が用いられた。

オキシコドンとナロキソンの用量比グループ、ナロキソンの絶対用量グループ、および同じオキシコドン／ナロキソン比をもたらすナロキソンの絶対用量グループごとの最後の７日間にオピオイドにより誘発される典型的なおよびナロキソンにより誘発される典型的な有害事象の重症度の合計スコアの要約統計を、試験訪問ごとに得た。加えて、第４訪問（ナロキソン治療の１週間後）における値および維持期の最後（ナロキソン治療の４週間後）における値についてのプラシーボに対するナロキソンの絶対用量のＷｉｌｃｏｃｘｏｎ試験（Ｂｅｈｒｅｎｓ−Ｆｉｓｃｈｅｒの問題を取り扱うために修正したもの）を、ＩＴＴ集団において行った。

オキシコドンとナロキソンの用量比グループ、ナロキソンの絶対用量グループ、および同じオキシコドン／ナロキソン比をもたらすナロキソンの絶対用量グループごとの、全維持期間中にオピオイドにより誘発された典型的な有害事象およびナロキソンにより誘発された典型的な有害事象の重症度に関する合計スコア、ならびにオキシコドンの絶対用量別の、フォローアップ期間中にオピオイドにより誘発された典型的な有害事象およびナロキソンにより誘発された典型的な有害事象の重症度の合計スコアに関するさらなる要約統計を得た。この分析は、ＩＴＴ集団を用いて行った。

上で述べたような有害事象は、Medical Dictionary for Regulatory Affairs（ＭｅＤＲＡ）に従って特定した。オピオイドにより誘発される典型的な有害事象は、（１２の最大合計スコアに至る）前述のＭｅＤＲＡにおいて定義されているような、悪心、嘔吐、鎮静、皮膚反応であると考えた。ナロキソンにより誘発される典型的な有害事象は、（９の最大合計スコアに至る）ＭｅＤＲＡに説明されているとおりの定義が適用される、腹痛、痙攣および下痢であると考えた。

５．鎮痛作用の結果
維持期の最終時の平均疼痛の結果を下に要約する：
表２：ナロキソンの絶対用量別の、タイトレーション期の最後の訪問（Ｖ３）および維持期の最後の訪問（Ｖ５）における平均疼痛−ＩＴＴ（欠損データなし）およびＰＰ分析集団。

^*第５訪問（維持期の最後）におけるプラシーボに対する差についての９５％信頼区間は、ＡＮＣＯＶＡモデルとそのモデルにおける要因としての治療およびベースライン時の疼痛強度に基づく。

これらの差は小さく、信頼区間は、０〜１００の疼痛スケールに対してかなり狭く、活性ナロキソンとナロキソンプラシーボの間の鎮痛作用の差を示してはいなかった。

例えば、ＩＴＴ集団における平均疼痛スコア（±ＳＤ）は、第４訪問の前の最後の７日間ではプラシーボについての３６．９（±１５．７４）と比較して３８．３（±１８．４９）から３８．８（±１６．５９）の範囲にわたり、維持期最終時の最後の７日間ではプラシーボについての３７．８（±１８．２２）と比較して３７．２（±１７．２４）から３８．７（±１７．０５）の範囲にわたった。鎮痛作用は、第４訪問および第５訪問時、係数としてオキシコドン用量およびその比、ならびに共変数としてベースライン時平均疼痛を用いる二次応答曲面モデルにおいて、オキシコドン用量およびオキシコドン／ナロキソン比に伴って変化しなかった。

係数としてナロキソンおよびオキシコドン用量ならびに共変数としてベースライン時疼痛を用いる二次応答曲面モデルは、維持期の最後の平均疼痛に影響を及ぼす唯一の係数が、ベースライン時疼痛測定値であることを示している。ナロキソンの量の変化に伴う平均疼痛の変化の証拠はなかった。しかし、この試験は、オキシコドン／ナロキソンプラシーボに対してオキシコドン／ナロキソンが劣らないことを正式に証明するようには計画されておらず、そうした能力もなかった。

６．腸機能効能の結果
試験訪問ごとに、３つのＮＡＳ値（排便の容易さ／困難さ、不完全な腸内容物排出感および便秘の判断）の平均から平均腸機能を計算した。オキシコドンとナロキソンの用量比グループ、ナロキソンの絶対用量グループ、および同じオキシコドン／ナロキソン比をもたらすナロキソンの絶対用量グループごとの最後の７日間の平均腸機能に関する要約統計を試験訪問ごとに得た。

プラシーボに対するナロキソンの絶対用量の差について検査するために、維持期の最後（ナロキソン治療の４週間後）に得られた値についてｔ検定を行った。加えて、治療群間の平均の差についての両側９５％ＣＩ（ＣＩ、信頼区間）を得た。維持期の最後（ナロキソン治療の４週間後）には応答曲面分析も行った。これらの分析は、ＩＴＴおよびＰＰ集団について行った。ＩＴＴ集団だけには差についてのｔ検定も行って、第４訪問時（ナロキソン治療の１週間後）に平均腸機能を調査した。

加えて、フォローアップ期の最後にはその最後の７日間の平均腸機能の要約統計をＩＴＴ集団においてオキシコドンの絶対用量グループごとに得た。

タイトレーション／ランイン期間の効果を評価するために、ベースライン訪問前の最後の７日間の平均腸機能と比較する、タイトレーション／ランインの最後の前の最後の７日間の平均腸機能に関する差についての対応のあるｔ検定を行った。この分析は、タイトレーション期集団において行った。加えて、治療期間の間の平均の差についての両側９５％ＣＩを得た。

ＩＴＴおよびＰＰ集団についての図を得た。維持期の最後の前の最後の７日間の平均腸機能について得られた値（平均±９５％ＣＩ）をオキシコドン／ナロキソン用量比およびナロキソンの絶対用量に対してプロットした。加えて、維持期の最後に得られた結果についての曲面プロットを得た。

腸機能が、オキシコドンとナロキソンの比に依存するのか、またはナロキソンの絶対用量に依存するのかを調査するために、ＩＴＴ集団についてのさらなる分析および図を得た。ナロキソン用量に対する維持期の最後の週の間の総消費オキシコドン用量について、応答曲面分析を行った。導出されたパラメータ推定値を使って、調査した全用量範囲の曲面プロットを表示した。さらに、１０の造粒物を用いて腸機能の等高線プロットを行った。

ＩＴＴ集団における各試験訪問時の平均腸機能についての値を、用量比別、ナロキソンの絶対用量別、および同じオキシコドン／ナロキソン用量比をもたらすナロキソンの絶対用量別に図６から８に提示する。プラシーボに対する各用量のナロキソンの差についての検査を図９にまとめる。

モデルパラメータのＲＳＲＥＧ推定値に基づき調査した全用量範囲の曲面プロットを図１０に表示する。１０の造粒物での腸機能の等高線プロットを図１１に示す。

ＩＴＴ集団の中で、ナロキソンの用量増加に伴って平均腸機能が改善される傾向が見られた。維持期の終了時の最後の７日間、１／１、１．５／１および２／１用量比での平均（±ＳＤ）腸機能は最低であった（１／１、１．５／１および２／１用量比について、それぞれ、２１．９±２２．２５、２１．８±２１．３５および２６．７±２３．９８）。さらに、平均腸機能は、ナロキソン量の減少につれて、６／１の用量比については４７．８（±２３．２０）の最大値へと悪化した。第４訪問の前の最後の７日についての平均腸機能は、１／１の比での２０．７（±１９．２４）から８／１の比での４５．７（±２６．８６）の範囲にわたった（図６参照）。オキシコドン／ナロキソンプラシーボ用量比での平均腸機能についての値は、両方の訪問時、１／１、１．５／１および２／１の用量比の場合より高かった。

ナロキソンの絶対用量別の分析は、維持期の最後に、プラシーボ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇについて、それぞれ、４５．４（±２２．２８）、４０．３（±２３．０９）、３１．３（±２５．８２）および２６．１（±２５．０８）の値を示し（プラシーボに対しての２０ｍｇおよび４０ｍｇ ナロキソンについてｐ＜０．０５、差についてｔ検定）、第４訪問時には４３．３（±２６．４１）、４２．１（±２５．５３）、３４．２（±３０．０４）および２７．９（±２２．６８）の値を示した（プラシーボに対しての４０ｍｇ ナロキソンについてｐ＝０．００４、差についてｔ検定）（図７および９参照）。

同じオキシコドン／ナロキソン用量比をもたらすナロキソンの絶対用量別の分析は、両方の用量比群（４／１および２／１）の中で、高いオキシコドン用量を摂取していた患者ほど、第４および５訪問時に高い平均腸機能の値を有したことを示した（図８参照）。

維持期の最後からフォローアップ期の最後へと、平均腸機能は悪化した。平均腸機能の範囲は、維持期の最後ではこれらの用量比群について２１．８（±２１．３５）から４８．２（±２１．７１）であり、フォローアップ期の最後ではこれらの用量比群について３３．２（±２０．７６）から５２．１（±２６．７９）であった。変化は、４０ｍｇナロキソンの群において最大であり、平均腸機能は、維持期の最後で２６．１（±２５．０８）およびフォローアップ期の最後で４２．４（±２３．１９）であった。

一般に、ＰＰ集団を用いる分析は、平均腸機能に関してＩＴＴ集団で観察された傾向を反映していた。維持期の終了時の最後の７日間、平均（±ＳＤ）腸機能は、１／１用量比において最低であり（１０．７±１５．３５）、６／１の用量比についての５７．３（±１７．３８）の最大値へと悪化した。すべてのオキシコドン／プラシーボ用量比についての平均腸機能値が、１／１、１．５／１および２／１比より高かった。第４訪問の前の最後の７日については、３／１用量比を除き、同様の値が見られた。維持期の最後に、平均腸機能は、プラシーボ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇ ナロキソンについて、４２．３（±２４．０３）、３９．４（±２３．４４）、２９．８（±２９．２９）および２９．６（±２８．３４）であった。ＰＰ集団における各治療群の患者の数が少ないことで、平均腸機能についての差に関するｔ検定のためのＰＰ分析において統計学的に有意なｐ値が得られなかった。

維持期最終時の平均腸機能の結果を下に要約する：
表３：ナロキソンの絶対用量別のタイトレーション期最後の訪問（Ｖ３）および維持期最後の訪問（Ｖ５）における平均腸機能スコア−ＩＴＴ（欠如なし）およびＩＴＴ／ＬＯＣＦ分析集団。

＊ＡＮＣＯＶＡモデルとこのモデルの要因としてナロキソン用量およびベースライン時の腸機能を用いる、ナロキソンプラシーボに対する比較
上で既に述べたように、ＩＴＴ集団の中で、ナロキソンの用量増加に伴う平均腸機能の改善が見られ、平均値（±ＳＤ）は、維持期の最後にプラシーボ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇについて、それぞれ、４５．４（±２２．３）、４０．３（±２３．１）、３１．３（±２５．８）および２６．１（±２５．１）であった（プラシーボに対しての２０ｍｇおよび４０ｍｇ ナロキソンについて、ｐ＜０．０５）。ナロキソンプラシーボとの平均腸機能の差についての９５％信頼区間は、１０ｍｇ ナロキソンで（−２．８３、１６．６９）、２０ｍｇ ナロキソンで（５．４６、２４．８２）および４０ｍｇ ナロキソンで （９．５４、２９．１１）であった。これらの結果は、ナロキソンの用量増加に伴う腸機能の漸増的改善を示しており、維持期の最後におけるナロキソンプラシーボに対する２０ｍｇおよび４０ｍｇ用量の差は、統計学的に有意であった。

統計学的に有意なナロキソン用量の線形作用での、ナロキソンの用量増加に伴う腸機能の改善は、応答曲面二次分析により確認される。表５は、試験した様々なオキシコドン／ナロキソン比についてのナロキソンに対する平均腸機能スコアの推定改善を示しており、これらの推定は、この試験計画において実際に表されたオキシコドン／ナロキソンの併用と二次曲面補間が適切であった一部の併用の両方にあてはまる。

これらの推定は、平均腸機能の改善が、一般に、各比率の中で一定であり、オキシコドンおよびナロキソンの可変用量とは無関係であることを示している。唯一の可能性のある例外は、６０／３０ｍｇの併用および４０／２０ｍｇの併用についてより低い予測効果が示唆される８０／４０ｍｇの併用であるが、この所見は、標準誤差の程度を想定して解釈されなければならない。
表４：オキシコドン用量およびオキシコドン／ナロキソン比別の腸機能効能の応答曲面分析（ナロキソンプラシーボに対する推定改善（ＳＥ））

個々のオキシコドン／ナロキソン併用についての治療効果の推定値に加えて、特定の比率についての総合的治療効果の推定値を得た。これらの推定値は、様々なオキシコドン／ナロキソンの併用による結果を組み合わせることによって計算した、例えば２：１比は、ナロキソンプラシーボを基準にして、４０／２０ｍｇ、６０／３０ｍｇおよび８０／４０ｍｇのオキシコドン／ナロキソンの併用の予測結果を平均することによって構成した。ナロキソンプラシーボ群に対する様々なオキシコドン／ナロキソン比についての平均腸機能に関する推定平均差（ＳＥ）を下に示す。
表５：オキシコドン／ナロキソン比別の腸機能効能（ナロキソンプラシーボに対する推定改善（ＳＥ））の応答曲面分析

これらの推定値は、腸機能の改善がオキシコドン／ナロキソン比の減少につれて増大することを示しており、２：１での推定改善は、４：１でより約５０％高く（ｐ＜０．０５）、２：１比から１．５：１比へが、最小の改善であった。

このように、Ｖ４およびＶ５において、２／１および１．５／１比は、対応するオキシコドン用量＋ナロキソンプラシーボと比較して有意に異なることが証明された。オキシコドン／ナロキソンの併用は、排便の容易さ、不完全な腸内容物排出感および便秘の判断の改善をもたらした。最大の改善は、１／１、１．５／１および２／１の用量比で見られた。

７．包括的評定−効能、忍容性および嗜好性の結果
効能、忍容性および嗜好性の包括的評定についての結果を図１２から図１５に示す。１／１用量比は、他のいずれの用量比より多くの患者および治験担当医師よって良好または非常に良好と格付けされた。合計で、治験担当医師の７３．３％および患者の６６．６％が、１／１用量比の効能を良好または非常に良好と評価した。２／１用量比は、治験担当医師の５０．４％および患者の５９．４％によって良好または非常に良好と格付けされた。

薬物の忍容性についても同様の傾向を観察することができ、治験担当医師の８６．７％および患者の８０％が、１／１用量の忍容性を良好または非常に良好と評価した。高い評価は、８０ｍｇプラシーボ用量比群（治験担当医師については８１．３％および患者については６８．８％）、８／１用量比（治験担当医師と患者の両方について７７．３）および２／１用量比（治験担当医師については６８．７％および患者については６８．８％）においても見られた。

包括的な嗜好性については、維持期は、治験担当医師および患者の大多数が、１／１用量比を嗜好した。これは、ナロキソン ２０ｍｇおよび５０ｍｇ治療群で得られた結果によって裏付けられた。ナロキソンプラシーボについては、一般に、効能および忍容性に関するタイトレーション、維持および嗜好なしの間の嗜好性の配分が一様であった。

８．被験者オピオイド退薬症状スケールの結果
ナロキソンでの治療の最初の週の間、日記でオピオイド退薬症状の発生を報告するように被験者に頼んだ。これらは、上述の１６の症状を０（まったくなし）から４（極度）のスケールで評価することによって評定された。１６の症状全体にわたってスコアを合計するこにより、０から６４までの総ＳＯＷＳスコアをコンピュータ計算した。

ＳＯＷＳについての平均合計スコアを下の表６に示す。
表６：ＳＯＷＳについての平均合計スコア

より高い用量のナロキソンが投与されると、低用量のオキシコドンでは最大総ＳＯＷＳの予測値がわずかに増加し、より高い用量のオキシコドンでは中等度に増加するという一般的な傾向を観察することができる。２：１比が付加的な安全性への懸念を示さないことは、注目に値する。

９．緩下剤摂取／緩下剤平均用量の結果
維持期の最後の前の最後の７日間に緩下剤を摂取した平均日数は、ナロキソンの絶対用量の増加に伴って減少した（プラシーボ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇ ナロキソンについて、それぞれ、３．９±３．３８、２．６±３．３４、２．０±３．１４、１．６±２．９３）。全維持期間中の便通があった日のパーセンテージ（平均±ＳＤ）は、プラシーボについてはナロキソンの用量の増加に伴う明確な低下を示した。値は、プラシーボ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇ ナロキソンについて、４６．４±４２．７８、３６．５±３３．５０、３１．３±４１．３８および２７．８±４１．２５であった。維持期の最後の前の最後の７日間に緩下剤を摂取した平均日数は、３／１比および１．５／１比で最も低かった。同じオキシコドン／ナロキソン用量比をもたらすナロキソンの絶対量別の分析は、いずれの用量比群（４／１および２／１）においてもナロキソンの絶対用量間での差を示さない。詳細は、図１６および１７ならびに下の表７から得ることができる。
表７：オキシコドン／ナロキソン用量比別の緩下剤摂取（日数）（ＩＴＴ集団）

１０．有害事象−結果
図１８〜２１は、維持期間中の有害事象の総合的要約をオキシコドン／ナロキソン用量比別、およびナロキソンの絶対用量別に提供するものである。維持期間中に何らかの有害事象を経験した患者の数は、ナロキソンおよびプラシーボの絶対用量（６２．７％〜７０％の範囲）によって比較できたが、事象の数は、ナロキソン用量の増加に伴って増加した。用量比との関係は特定できなかった。フォローアップ期間中の有害事象の発生率は、オキシコドン用量群間でも比較できた。

オピオイドにより誘発される典型的な有害事象の重症度に関して、すべての治療群および用量比についての平均合計スコアが、各試験訪問時および維持期間中は一般に低かった。維持期間中、プラシーボと比較して、すべてのナロキソン治療群およびナロキソン用量比についての平均合計スコアが減少する傾向が明確にあった。維持期の最後の時点での平均合計スコアは、プラシーボ群におけるよりナロキソン治療群におけるほうが低く、すべてのナロキソン治療群について統計学的有意差（ｐ＜０．０５）があった（図４９および５０も参照）。

ナロキソンにより誘発される典型的な有害事象の重症度に関しては、ナロキソンの用量の増加に伴って平均合計スコアが増加する傾向があった。しかし、ナロキソンの典型的な有害事象の平均合計スコアは、すべての活性ナロキソン治療群において維持期間中に改善され、ならびに維持期の最後の時点では、いずれの活性ナロキソン治療群についてもプラシーボに対する統計学的有意差がなかった（図５１および５２参照）。

これは、本発明の製剤を使用すると、定常状態の間、オピオイドにより誘発される典型的な有害事象が減少する一方で、ナロキソンにより誘発される典型的な有害事象は増加しないことを示していた。

１１．下痢の発生−結果
維持期間中に始まった下痢を経験した被験者の数は、活性ナロキソン治療群におけるほうが高く、用量が高くなるほど、事象数が増加した。投与されるナロキソンの用量の増加に伴って、被験者における下痢の絶対継続期間が増加する傾向が観察された（前記患者は、この臨床試験を完了した）。

それにもかかわらず、オキシコドンとナロキソンの２：１比について比較的好適な安全性データを検出することができたが、１．５：１比は、下痢について、より高い発生率およびより長い継続期間をもたらすようである。

表８は、２：１比がプラシーボに匹敵する結果をもたらしたことを示している。
表８：治療別の下痢に罹患した日数の比較

同じことが、下痢によるこの試験の中止の発生率に関して観察された（表９参照）。
表９：下痢による中止の発生率

１２．試験の結論
この試験は、オキシコドン／ナロキソンプラシーボに対してオキシコドン／ナロキソンが劣らないことを正式に証明するようには計画されておらず、そうした能力もなかったとはいえ、用量比によって分析しようと、またはナロキソンの絶対量によって分析しようと、長期のオキシコドンとナロキソンの併用での投与は、記述的には平均疼痛強度の差と関係がなかった。

この試験は、放出制御オキシコドンへの放出制御ナロキソンの追加により、より高い２つのナロキソン用量（２０ｍｇおよび４０ｍｇ）で、平均腸機能の統計学的に有意な改善が生じることを実証した。この改善は、オキシコドン／ナロキソン比の低下に伴って増大し、２：１比でプラトーに達するように見え、２：１比での総合的効果は４：１でのものより約５０％大きい。このデータは、腸機能の改善が、一般に、比の関数であること、すなわち、この改善が、一般に、各比の中では一定であり、オキシコドンおよびナロキソンの可変用量とは無関係であることを示している。唯一の例外は、８０／４０の併用であり、この場合、６０／３０ｍｇおよび４０／２０ｍｇの併用より低い予想効果が示唆される。

最も大きな改善は、４０ｍｇの絶対用量を用いて、１／１、１．５／１および２／１の用量比で観察された。特定の比についての経口治療効果のモデル推定量は、２／１比と１．５／１比の間で最小の腸機能改善を示し、これは、腸機能の改善が２／１比でプラトーに達することを示唆している。

効能および忍容性の包括的評定は、治験担当医師と患者の両方についての１／１用量比に対する総合的な嗜好を示した。８０ｍｇ オキシコドン／プラシーボ、８／１および２／１用量比も高い忍容性を有した。嗜好性の包括的評定も、患者および治験担当医師の大多数が、維持期の１／１用量比を嗜好することを示したが、適当な場合には２／１比も形成した。

ナロキソンのおよびオピオイドの典型的有害作用の発生率を、発生率および重症度の合計スコアによってまとめた。

最も多く報告された有害事象は、ナロキソンまたはオキシコドンに伴うことが知られているものであった。下痢が、最も頻繁に報告された有害事象であり、これはナロキソンの用量が高いほど増加した。下痢は、最も一般的な因果関係のある有害事象および有害事象であった。下痢の発生率は、１．５／１用量比から２／１用量比へと実質的に減少した。下痢は、オピオイド拮抗薬を摂取している、オピオイド誘発性便秘を有する患者についての典型的な退薬症状とみなすことができる。

要約すると、治療のすべての態様、すなわち、疼痛強度の低下、ＢＦＩの改善、有害作用の発生、下痢の回避ならびに忍容性および嗜好性、を考慮にいれると、２／１比が最高の選択であるように思われるということである。２／１比の中では、４０／２０ｍｇ用量が、特に適するように思われる。

様々な強度のオキシコドンとナロキソンの固定配合剤（a fixed combination）およびＯｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）とＮａｌｏｘｏｎｅ ＣＲの併用についての薬物動態およびバイオアベイラビリティ特性
１．目的
この試験の目的は、（ｉ）放出制御固定配合錠剤製剤として投与した場合のオキシコドンおよびナロキソンならびにそれらの主代謝物の薬物動態およびバイオアベイラビリティパラメータを評価すること；（ｉｉ）３つの異なる強度の固定配合剤、ＯＸＮ １０／５、ＯＸＮ ２０／１０およびＯＸＮ ４０／２０、の間の交換可能性を評定すること；ならびに（ｉｉｉ）Ｎａｌｏｘｏｎｅ ＣＲ錠剤と一緒に与える市販 Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）とこれらの固定配合製剤との薬物動態およびバイオアベイラビリティを比較することであった。

２．試験集団
２４人の被験者がこの試験を完了し、有効な薬物動態データを提供することを目標に、合計２８人の健常な成人、男性および女性被験者を無作為に割付けて、被験薬を摂取させた。

組み入れ基準
この試験に組み入れた被験者は、下の基準のすべてを満たす者であった：
・あらゆる人種の男性または女性；
・１８歳以上と４５歳以下の間の年齢；
・１９〜２９ｋｇ／ｍ²の範囲内のＢＭＩ、および男性については６０〜１００ｋｇ、女性については５５〜９０ｋｇの体重範囲の範囲内；
・女性は、授乳および妊娠していない者でなくてはならず、被験薬を摂取する前２４時間以内に尿中β−ｈＣＧ妊娠検査陰性を提供しなければならない。妊娠の可能性がある女性被験者は、信頼できる形式の避妊（例えば、子宮内避妊具、経口避妊薬、バリア法）を用いなければならない。閉経後である女性被験者は、１年以上閉経していなければならず、ＨＲＴ不在の場合には高い血清ＦＳＨを有さなければならない；
・既往歴、理学的検査、臨床試験、バイタルサインおよびＥＣＧに関して有意に異常な所見がないことにより証明される、おおむね良好な健康状態。バイタルサイン（仰臥位で３分間の休息後）は、次の範囲内でなければならない：３５．０〜３７．５℃の間の経口体温；収縮期血圧、９０〜１４０ｍｍＨｇ；拡張期血圧、５０〜９０ｍｍＨｇ；および脈拍数、４０〜１００ｂｐｍ。血圧および脈拍は、起立位で３分後に再び測定した。仰臥位から３分の起立後、収縮期血圧が２０ｍｍＨｇより大きく降下していてはならず、拡張期血圧が１０ｍｍＨｇより大きく降下していてはならず、脈拍数が２０ｂｐｍより大きく増加してはならない；記入済みインフォームドコンセントの入手；この試験中に供給されるすべての食物を食する意思。

除外基準
この試験から除外した被験者は、次の基準のいずれかを満たす者であった：
・被験薬の初回投与の３ヶ月以内のあらゆる治験薬またはプラシーボへの曝露；
・被験薬の初回投与前３０日以内のあらゆる有意な疾患；
・既往歴、理学的検査または検査室分析についての試験前スクリーニング時に確認される、あらゆる臨床的に有意な異常；
・被験薬の初回投与前、２１日間のあらゆる処方箋調剤薬（閉経後の女性についてのＨＲＴ、および避妊薬を除く）の、または７日間の制酸薬、ビタミン類、生薬および／またはミネラルサプリメントをはじめとする市販の薬に関する使用；
・胃腸薬吸収（例えば、胃内容物排出遅延、吸収不良症候群）、分散（例えば、肥満）、代謝または排泄（例えば、肝炎、糸球体腎炎）に干渉することが知られている併発症；
・治験担当医師の意見で、安全にその試験を完了する患者の能力を脅かす、病歴または併発症；
・被験者が薬理学的治療を必要とした発作障害の病歴；
・１日に５本より多い現行の喫煙歴；
・ＤＳＭ−ＩＶ ｃｒｉｔｅｒｉａ ３に従って、物質またはアルコール乱用の現在または過去の病歴の証拠を有する被験者、または治験担当医師の意見で、嗜癖性もしくは物質乱用挙動を示した被験者；
・１日に２本またはそれ以上のアルコール飲料の定期的消費を報告した被験者またはスクリーニング時に０．５％以上の血中アルコールレベルを有する被験者；
・被験薬の初回投与前３ヶ月間の５００ｍＬより多くの血液もしくは血液製剤の供与または他の大量血液喪失；
・血液サンプルによる感染を伝染させる可能性がある、例えば、スクリーニング時にＨＩＶ検査で陽性をもたらす、またはＨＩＶに罹患する可能性が高い活動に参加していた；スクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原試験で陽性をもたらす；スクリーニング時にＣ型肝炎抗体試験で陽性をもたらす；
・スクリーニング時に採取した尿の検体でのエタノール、アヘン剤、バルビツール酸塩、アンフェタミン、コカイン代謝物、メタドン、プロポキシフェン、フェンシクリジン、ベンゾジアゼピンおよびカンナビノイドについての試験前スクリーンにおけるあらゆる陽性の結果；
・オキシコドン、ナロキソンまたは関連化合物に対して感受性であることがわかっている
・Ｏｘｙｇｅｓｉｃ＠についてのデータシートにおいて詳述されているような忌避および用法注意
・（該当する場合）主治医に報告させることへの拒絶；
・治験担当医師が、この除外基準に特に明記されていない理由で、その被験者は適切でないと考えた。

人口統計データを表１０に示す。
表１０：被験者人口統計および他のベースライン時の特徴：安全集団

３．試験計画、試験治療用量および投与形態
被験製品の調製
２：１のオキシコドン：ナロキソン比を有する溶融押出オキシコドン／ナロキソン放出制御錠剤製剤を製造した。３つの投与強度、すなわち、ＯＸＮ １０／５、ＯＸＮ ２０／１０およびＯＸＮ ４０／２０（この場合、最初の数は、塩酸オキシコドンのｍｇ量であり、二番目の数は、塩酸ナロキソンのｍｇ量である）、を利用することができる（表１２参照）。ＯＸＮ ２０／１０およびＯＸＮ ４０／２０は、同じ顆粒からのものであるが、ＯＸＮ １０／５は、活性成分の賦形剤に対する比率に関してわずかに異なる処方を有する。

この実施例のオキシコドン／ナロキソン錠剤（ＯＸＮ錠剤）は、２：１でのオキシコドンとナロキソンの固定配合剤を含有していた。錠剤製剤を下にまとめる（表１２参照）。

２０／１０ｍｇおよび４０／２０ｍｇ錠剤は、同じ造粒物から製造し、これら２つの錠剤強度は、組成的に比例している。この実施例のオキシコドン／ナロキソン徐放性錠剤（ＯＸＮ）錠剤は、遅延剤としてステアリルアルコールおよびエチルセルロースのマトリックスを使用する放出制御錠剤である。これらの錠剤は、強度 １０／５ｍｇ、２０／１０ｍｇおよび４０／２０ｍｇでの塩酸オキシコドンと塩酸ナロキソン（両方とも、塩酸塩として）の組み合わせを含有する。オキシコドン／ナロキソン徐放性錠剤の成分および量的組成の完全な明細を下の表１１に与える。
表１１：オキシコドン／ナロキソン徐放性錠剤

¹⁾予想水分量を基に計算した
○質的組成：表１２参照
表１２：フィルムコートの質的組成

試験計画
この試験は、非盲検、単回用量、４治療、４期、無作為化アクロスオーバー試験および健常被験者であった。治療は、空腹状態で次のとおり経口的に投与した：
−治療Ａ：Ｏｘｎ １０／５の錠剤ｘ４
−治療Ｂ：Ｏｘｎ ２０／１０の錠剤ｘ２
−治療Ｃ：Ｏｘｎ ４０／２０の錠剤ｘ１
標準治療薬は、Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）２０ｍｇ錠剤であった。ナロキソンは、ナロキソン１０ｍｇ ＣＲ 噴霧造粒錠剤の形態で使用した。従って、標準治療は：
−治療Ｄ：Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）２０ｍｇの錠剤２個およびナロキソン ＣＲ １０ｍｇの錠剤２個。

治療期間は、２１日のスクリーニング期間および４つの試験期間（各々が、単回用量の被験薬を摂取する）、その後、７日のウォッシュアウト期間を含んだ。試験期間４の投与の７から１０日後および試験中止の７から１０日後に試験後診療があった。全期間は、４９から５２日であった。

治療スケジュールは、４つの試験期間の各々における被験薬の単回投与であった。被験薬の各投与は、７日のウォッシュアウト期間によって隔てた。

登録集団は、この試験への参加への記入済みインフォームドコンセントを提出した被験者集団と定義した。薬物動態に関する最大の解析対象集団（full analysis population）は、少なくとも１つの治療を基に算定された少なくとも１つの有効な薬物動態パラメータを有した被験者と定義した。

４．薬物動態の評定
薬物濃度の測定
オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６β−ナロキソールおよびナロキソン−３−グルクロニド濃度を測定するための血液サンプルを、４つの各試験期間中、各被験者について、投与直前、ならびに投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２、３６、４８、７２および９６時間の時点で（１試験期間当たり２２の血液サンプル）得た。可能である場合には重篤なまたは重度の不測の有害事象の最初の報告時またはその解決時にも採血した。

各血漿測定時に、６ｍＬ 静脈血を前腕の静脈から採血して、Ｋ２ ＥＤＴＡ 血液凝固防止薬が入っている試験管に入れた。すべてのサンプルは、一般的なサンプル取り扱い手順に従って処理した。

薬物動態パラメータ
オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６β−ナロキソールおよびナロキソン−３−グルクロニドの血漿中濃度から、次の薬物動態パラメータを算定した：
−最終測定可能濃度まで計算した血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）；
−投与時から無限大までの、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＩＮＦ）；
−最大実測血漿中濃度（Ｃ_max）；
−最大実測血漿中濃度の時点（ｔ_max）；
−最終期速度定数（ＬａｍｂｄａＺ）；
−見掛けの最終期半減期（ｔ１／２Ｚ）。

オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホンおよびナロキソン−３−グルクロニドについては、ＡＵＣ値を、ｎｇ時／ｍＬで、Ｃ_max値を、ｎｇ／ｍＬで得た。ナロキソンおよび６β−ナロキソールについては、ＡＵＣ値は、低濃度のため、ｐｇ時／ｍＬで、Ｃ_max値は、ｐｇ／ｍＬで得た。

ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦおよびＣ_maxを主パラメータとみなした。

ＡＵＣｔは、線形台形法を用いて計算した。可能な場合には、最終対数−線形期にあると判定された点を用いて、ＬａｍｂｄａＺを概算した。ｔ１／２Ｚは、ｌｎ２のＬａｍｂｄａＺに対する比から決定した。最終測定点と無限大の間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、最終実測血漿中濃度（Ｃ_last）のＬａｍｂｄａＺに対する比から計算した。その後、これをＡＵＣｔに加えて、ＡＵＣＩＮＦを得た。

すべての薬物動態の計算は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１で行った。

統計的方法
オキシコドンのＣ_maxおよびＡＵＣＩＮＦは、４つの治療の等価性を評定するために重要であった。ＡＵＣｔは、線形台形法を用いて計算した。可能な場合には、最終対数−線形期にあると判定された点を用いて、ＬａｍｂｄａＺを概算した。ｔ１／２Ｚは、ｌｎ２のＬａｍｂｄａＺに対する比から決定した。最終測定点と無限大の間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、最終実測血漿中濃度（Ｃ_max）のＬａｍｂｄａＺに対する比から計算した。これをＡＵＣｔに加えて、投与時と無限大の間の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＩＮＦ）を得た。
次の対象となる比較：
固定配合（fixed combination）Ａ対非固定配合（open combination）Ｄ
固定配合Ｂ対非固定配合Ｄ
固定配合Ｃ対非固定配合Ｄ
固定配合Ａ対固定配合Ｂ
固定配合Ａ対固定配合Ｃ
固定配合Ｂ対固定配合Ｃ
において定義される差についてのＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦおよびＣ_max値の比から、相対全身利用率（ＦｒｅｌｔおよびＦｒｅｌＩＮＦ）およびＣ_max比を調整した用量をそれぞれ得た。

薬物動態に関する最大の解析対象集団をこれらの分析に用いた。

代謝物：可能な場合には、各治療薬について親薬物のＡＵＣｔおよびＡＵＣＩＮＦ比を概算した。

５．臨床薬理学の結果
オキシコドン、ナロキソン−３−グルクロニド、ナロキソン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホンおよび６−β−ナロキソールについての平均実測血漿中濃度−時間曲線を図２２から２８に提示する。

オキシコドン、ナロキソン−３−グルクロニドおよびナロキソンについての薬物動態パラメータを、それぞれ、表１３から２６に提示する。

表１３：治療別のオキシコドンについての薬物動態パラメータの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表１４：ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｃ_maxについての比ならびにｔ_maxおよび半減期についての差に関するオキシコドンの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表１５：治療別のナロキソン−３−グルクロニドについての薬物動態パラメータの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表１６：ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｃ_maxについての比ならびにＴ_maxおよび半減期についての差に関するナロキソン−３−グルクロニドの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表１７：治療別のナロキソンについての薬物動態パラメータの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表１８：ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｃ_maxについての比ならびにＴ_maxおよび半減期についての差に関するナロキソンの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表１９：治療別のノルオキシコドンについての薬物動態パラメータの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表２０：ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｃ_maxについての比ならびにＴ_maxおよび半減期についての差に関するノルオキシコドンの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表２１：治療別のオキシモルホンについての薬物動態パラメータの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表２２：ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｃ_maxについての比ならびにＴ_maxおよび半減期についての差に関するオキシモルホンの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表２３：治療別のノルオキシモルホンについての薬物動態パラメータの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表２４：ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｃ_maxについての比ならびにＴ_maxおよび半減期についての差に関するノルオキシモルホンの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表２５：治療別の６−β−ナロキソールについての薬物動態パラメータの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表２６：ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｃ_maxについての比ならびにＴ_maxおよび半減期についての差に関する６−β−ナロキソールの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

６．データ分析
ａ）オキシコドンの結果
−ＡＵＣｔ
オキシコドンについて得られたＡＵＣｔ値は、治療間で非常に一貫していた。これらの治療の各々が、４７３ｎｇ・ｈ／ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）と５０２ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の間の平均ＡＵＣｔ値を有した。

ＡＵＣｔに関して、これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価のオキシコドン利用率をもたらした。相対バイオアベイラビリティ計算値のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
オキシコドンについて得られたｔ１／２Ｚ値は、治療間で一貫していた。これらの治療の各々が、４．６９時間（４ｘＯＸＮ １０／５）と５．０１時間（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の間の平均ｔ１／２Ｚ値を有した。行ったいずれの比較についても、それらの治療についての１／２Ｚ値の間に統計学的な差はなかった。

−ＡＵＣＩＮＦ
オキシコドンについて得られたＡＵＣＩＮＦ値は、治療間で非常に一貫していた。これらの治療の各々が、４７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）と５０９ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の間の平均ＡＵＣＩＮＦ値を有した。

ＡＵＣＩＮＦに関して、これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価のオキシコドン利用率をもたらした。相対バイオアベイラビリティ計算値のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−Ｃ_max
オキシコドンについて得られたＣ_max値は、これらの固定配合治療間で一貫しており、３４．４６ｎｇ／ｍＬ（１ｘＯＸＮ ４０／２０）から３５．７３ｎｇ／ｍＬ（２ｘＯＸＮ ２０／１０）の範囲にわたった。２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇについての平均Ｃ_max値は、４０．４５ｎｇ／ｍＬで、わずかに高かった。

固定配合錠剤を互いに比較するＣ_max比は、９７．５％から１０３．１％の範囲にわたり、各々が、８０〜１２５％の範囲内の９０％信頼区間を有した。２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇについてのより高い平均Ｃ_max値は、これらの固定配合錠剤を標準製品と比較したＣ_max比が、より低い（８５．８％から８８．４％の範囲にわたる）ことを意味した。しかし、これらのＣ_max比は、８０〜１２５％の範囲内である９０％信頼区間を、なお、伴っていた。

−ｔ_max
これらの固定配合錠剤についてのメジアンｔ_max値は、３時間（１ｘＯＸＮ ４０／２０）から４時間（２ｘＯＸＮ ２０／１０）の範囲にわたった。これら２つの治療の差は、見たところは小さいが、統計学的には有意であった。２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇについてのメジアンｔ_maxは、２．５時間であり、この標準治療と２ｘＯＸＮ ２０／１０の間には統計学的に有意な差があった。

ｂ）ナロキソン−３−グルクロニドの結果
−ＡＵＣｔ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたＡＵＣｔ値は、治療薬間で非常に一貫していた。これらの治療の各々が、５２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１ｘＯＸＮ ４０／２０）と５４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）の間の平均ＡＵＣｔ値を有した。

ＡＵＣｔに関して、これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価のナロキソン−３−グルクロニド利用率をもたらした。相対バイオアベイラビリティ計算値のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたｔ１／２Ｚ値は、治療間で一貫していた。これらの治療薬の各々が、７．６６時間（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）と８．４８時間（４ｘＯＸＮ １０／５）の間の平均ｔ１／２Ｚ値を有した。行ったいずれの比較についても、それらの治療についての１／２Ｚ値の間に統計学的な差はなかった。

−ＡＵＣＩＮＦ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたＡＵＣＩＮＦ値は、治療間で非常に一貫していた。これらの治療の各々が、５２１ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２ｘＯＸＮ ２０／１０）と５６３ｎｇ・ｈ／ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）の間の平均ＡＵＣＩＮＦ値を有した。

ＡＵＣＩＮＦに関して、これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価のナロキソン−３−グルクロニド利用率をもたらした。バイオアベイラビリティ計算値のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−Ｃ_max
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたＣ_max値は、治療間で一貫していた。これらの治療の各々が、６１．９５ｎｇ．ｍＬ（１ｘＯＸＮ ４０／２０）から６３．６２ｎｇ．ｍＬ（２ｘＯＸＮ ２０／１０）の範囲にわたる平均Ｃ_max値を有した。

これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価のナロキソン−３−グルクロニドＣ_maxをもたらした。すべてのＣ_max比計算値が、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ_max
すべての治療についてのメジアンｔ_max値は、０．５時間（２ｘＯＸＮ ２０／１０）から１時間（４ｘＯＸＮ １０／５、１ｘＯＸＮ ４０／２０、および２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の範囲にわたった。いずれの治療についてのメジアンｔ_max値の間にも統計学的に有意な差がなかった。

−ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソンＡＵＣｔ比
平均ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣｔ比は、８５２．２５（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）から９３３．４６（４ｘＯＸＮ １０／５）の範囲にわたった。

−ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比
ナロキソンについてのＡＵＣＩＮＦの欠如は、平均ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比が、２ｘＯＸＮ ２０／１０錠剤についてしか計算できなかったことを意味した。これらにより、５人の被験者のデータに基づく４１４．５６の平均ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比を得た。

ｄ）ナロキソンの結果
ナロキソン濃度は、予想通り低く、それ故、これらの結果は、十分な薬物動態評定の裏付けにはなからかった。

−ＡＵＣｔ
ＡＵＣｔ値は、治療間で一貫していた。これらの治療の各々が、０．８４ｎｇ時／ｍＬ（２ｘＯＸＮ ２０／１０）と０．９７ｎｇ時／ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の間の平均ＡＵＣｔ値を有した。

ＡＵＣｔに関して、これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価のナロキソン利用率をもたらした。バイオアベイラビリティ計算値のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
すべての被験者について自信をもってナロキソンのｔ１／２Ｚ値を計算することはできなかった。片対数スケールでプロットしたとき、そのグラフの末端部分において血漿中濃度が常に直線に近づくとは限らなかったためである。平均値は、４から９にわたる被験者数に基づくものであった。

ナロキソンについて得られた平均ｔ１／２Ｚ値は、９．８９時間（４ｘＯＸＮ １０／５）から１３．８３時間（１ｘＯＸＮ ４０／２０）の範囲にわたった。広範なｔ１／２Ｚ値が平均に寄与していたが、行ったいずれの比較についても、それらの治療についての１／２Ｚ値の間に統計学的な差はなかった。

−ＡＵＣＩＮＦ
概算可能なｔ１／２Ｚ値を有した被験者についてのＡＵＣＩＮＦ値を計算した。一部のＡＵＣＩＮＦ値は、そのＡＵＣの外挿部分が、そのＡＵＣＩＮＦ値の２０％より多くを占めたため、報告されなかった。２ｘＯＸＮ ２０／１０についての１．６４ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣＩＮＦ値のみが、報告可能であった。他の治療のいずれもが、平均ＡＵＣＩＮＦ値を報告するために十分なデータを有さなかった。治療間の比較を行うために十分なデータがなかった。

−Ｃ_max
これらの治療の各々が、０．０７ｎｇ／ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）と０．０８ｎｇ／ｍＬ（２ｘＯＸＮ ２０／１０、１ｘＯＸＮ ４０／２０、および２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の間の平均Ｃ_max値を有した。

これらの固定配合錠剤の各々が、互いに等価のナロキソンＣ_maxをもたらした。それらの固定配合錠剤を比較するＣ_max比のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

これらの固定配合錠剤を標準製品と比較した場合、２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇに対しての２ｘＯＸＮ ２０／１０錠剤は、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度より上である９０％信頼区間を有した。残りの固定配合錠剤は、標準製品と等価のナロキソンＣ_maxをもたらした。

−ｔ_max
これらの治療についてのメジアンｔ_max値は、１時間（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）から５時間（２ｘＯＸＮ ２０／１０）の範囲にわたった。これらの治療の各々についてのｔ_max値は広範であった。いずれの治療についてのメジアンｔ_max値の間にも有意な差はなかった。

ｅ）ノルオキシコドンの結果
−ＡＵＣｔ
ノルオキシコドンについて得られたＡＵＣｔ値は、治療間で非常に一貫していた。これらの治療の各々が、４３６ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１ｘＯＸＮ ４０／２０）と４５１ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の間の平均ＡＵＣｔ値を有した。

ＡＵＣｔ（各々のＡＵＣｔ）に関して、これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価のノルオキシコドン利用率をもたらした。相対バイオアベイラビリティ計算値のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
ノルオキシコドンについて得られたｔ１／２Ｚ値は、治療間で一貫していた。これらの治療の各々が、６．９５時間（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）と７．２５時間（１ｘＯＸＮ ４０／２０）の間の平均ｔ１／２Ｚ値を有した。行ったいずれの比較についても、それらの治療についての１／２Ｚ値の間に統計学的な差はなかった。

−ＡＵＣＩＮＦ
ノルオキシコドンについて得られたＡＵＣＩＮＦ値は、治療間で非常に一貫していた。これらの治療の各々が、４４１ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１ｘＯＸＮ ４０／２０）と４６３ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の間の平均ＡＵＣＩＮＦ値を有した。

ＡＵＣＩＮＦに関して、これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価のオキシコドン利用率をもたらした。相対バイオアベイラビリティ計算値のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−Ｃ_max
ノルオキシコドンについて得られたＣ_max値は、治療間で一貫していた。これらの治療の各々が、２４．２６ｎｇ／ｍＬ（１ｘＯＸＮ ４０／２０）と２６．６７ｎｇ／ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の間の平均Ｃ_max値を有した。

これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価のノルオキシコドンＣ_maxをもたらした。Ｃ_max比計算値のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ_max
すべての治療についてのメジアンｔ_max値は、３．５時間から５時間の範囲にわたった。いずれの治療についてのメジアンｔ_max値の間にも有意な差はなかった。

−ノルオキシコドン：オキシコドン ＡＵＣｔ比
平均ノルオキシコドン：オキシコドン ＡＵＣｔ比は、０．９１（２ｘＯＸＮ ２０／１０、１ｘＯＸＮ ４０／２０、および２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）から０．９３（４ｘＯＸＮ １０／５）の範囲にわたった。

−ノルオキシコドン：オキシコドン ＡＵＣＩＮＦ比
平均ノルオキシコドン：オキシコドン ＡＵＣｔ比は、０．９０（１ｘＯＸＮ ４０／２０）から０．９４（４ｘＯＸＮ １０／５）の範囲にわたった。

ｆ）オキシモルホンの結果
−ＡＵＣｔ
オキシモルホンについて得られたＡＵＣｔ値は、治療間で非常に一貫していた。これらの治療の各々が、８ｎｇ・ｈ／ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）と９ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１ｘＯＸＮ ４０／２０）の間の平均ＡＵＣｔ値を有した。

ＡＵＣｔに関して、４ｘＯＸＮ １０／５錠剤および１ｘＯＸＮ ４０／２０錠剤は、標準治療と等価のオキシモルホン利用率をもたらした。２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇに対しての２ｘＯＸＮ ２０／１０錠剤は、生体内利用率等価性の最低許容可能限外である９０％信頼区間を有した。それらの固定配合錠剤を互いに比較したとき、１ｘＯＸＮ ４０／２０錠剤に対しての２ｘＯＸＮ ２０／１０錠剤は、生体内利用率等価性についての最低許容可能限外である９０％信頼区間を有した。それらの固定配合錠剤間の他の比較は、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
自信をもってすべての被験者についてのオキシモルホンのｔ１／２Ｚ値を計算することはできなかった。片対数スケールでプロットしたとき、そのグラフの末端部分において血漿中濃度が常に直線に近づくとは限らなかったためである。それらの平均値は、２ｘＯＸＮ ２０／１０錠剤についての９から４ｘＯＸＮ １０／５錠剤の１４の範囲にわたる被験者数に基づくものであった。オキシモルホンについて得られた平均ｔ１／２Ｚ値は、１０．６６時間（２ｘＯＸＮ ２０／１０）と１４．０９時間（１ｘＯＸＮ ４０／２０）の間の範囲にわたった。これらの固定配合錠剤についての半減期値と標準製品についての半減期値との間に統計学的な差はなかったが、１ｘＯＸＮ ４０／２０についての半減期値は、他の２つの強度の固定配合錠剤についての半減期より統計学的に長かった。

−ＡＵＣＩＮＦ
これらの平均ＡＵＣＩＮＦ値は、各々の治療薬について少数の被験者に基づくものであった。ＡＵＣＩＮＦ値は、概算可能なｔ１／２Ｚ値を有する被験者についてしか計算することができず、一部のＡＵＣＩＮＦ値は、そのＡＵＣの外挿部分が、そのＡＵＣＩＮＦ値の２０％より多くを占めたため、報告不能であった。報告可能なＡＵＣＩＮＦ値を有した被験者の数は、４ｘＯＸＮ １０／５錠剤および１ｘＯＸＮ ４０／２０錠剤についての４から、２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇについての６の範囲にわたった。

平均ＡＵＣＩＮＦ値は、１１ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）と１８ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１ｘＯＸＮ ４０／２０）の間の範囲にわたった。治療間の比較を行うため、または９０％信頼区間を計算するために十分なデータはなかった。

−Ｃ_max
これらの治療の各々が、０．５７ｎｇ／ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）と０．７２ｎｇ／ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の間の平均Ｃ_max値を有した。

これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療より低いオキシモルホンＣ_maxをもたらした。これらの固定配合錠剤と標準製品を比較するＣ_max比に付随する９０％信頼区間は、生体内利用率等価性についての最低許容可能限より、すべて下であった。

これらの固定配合錠剤の各々が、互いに等価のオキシモルホンＣ_maxをもたらした。これらの固定配合錠剤を比較するＣ_max比のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ_max
これらの治療のすべてについてのメジアンｔ_max値が、２時間であった。いずれの治療についてのメジアンｔ_max値の間にも有意な差はなかった。

−オキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣｔ比
平均オキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣｔ比は、これらの治療のすべてについて０．０２であった。

−オキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣＩＮＦ比
平均オキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣＩＮＦ比は、０．０２（２ｘＯＸＮ ２０／１０）から０．０３（４ｘＯＸＮ １０／５、１ｘＯＸＮ ４０／２０、および２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の範囲にわたった。

ｇ）ノルオキシモルホンの結果
−ＡＵＣｔ
ノルオキシモルホンについて得られたＡＵＣｔ値は、治療間で非常に一貫していた。これらの治療の各々が、９７ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）と１０４ｎｇ・ｈ／ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）の間の平均ＡＵＣｔ値を有した。

ＡＵＣｔに関して、これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価のノルオキシモルホン利用率をもたらした。それらのバイオアベイラビリティ計算値の各々が、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
ノルオキシモルホンについて得られたｔ１／２Ｚ値は、治療間で一貫していた。これらの治療の各々が、１０．０４時間（２ｘＯＸＮ ２０／１０）と１０．８２時間（４ｘＯＸＮ １０／５）の間の平均ｔ１／２Ｚ値を有した。行ったいずれの比較についても、それらの治療についてのｔ１／２Ｚ値の間に統計学的な差はなかった。

−ＡＵＣＩＮＦ
ノルオキシモルホンについて得られたＡＵＣＩＮＦ値は、治療間で非常に一貫していた。これらの治療の各々が、１０１ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２ｘＯＸＮ ２０／１０）と１０８ｎｇ・ｈ／ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）の間の平均ＡＵＣＩＮＦ値を有した。

ＡＵＣＩＮＦに関して、これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価のノルオキシモルホン利用率をもたらした。相対バイオアベイラビリティ計算値のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−Ｃ_max
ノルオキシモルホンについて得られたＣ_max値は、治療間で一貫していた。これらの治療の各々が、４．９０ｎｇ／ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）から５．３６ｎｇ／ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）の範囲にわたる平均Ｃ_max値を有した。

これらの固定配合錠剤を標準製品と比較するＣ_max比は、９７．８％から１０８．９％の範囲にわたり、各々が、８０〜１２５％の範囲内の９０％信頼区間を有した。これらの固定配合錠剤を互いに比較したとき、２ｘＯＸＮ ２０／１０錠剤に対しての４ｘＯＸＮ １０／５錠剤は、生体内利用率等価性の最高許容可能限外である９０％信頼区間を有した。これらの固定配合錠剤間の他の比較は、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ_max
これらの治療についてのメジアンｔ_max値は、４時間から５時間の範囲にわたった。いずれの治療についてのメジアンｔ_max値の間にも有意な差はなかった。

−ノルオキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣｔ比
平均ノルオキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣｔ比は、０．２０（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）から０．２３（４ｘＯＸＮ １０／５）の範囲にわたった。

−ノルオキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣＩＮＦ比
平均ノルオキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣＩＮＦ比は、０．２１（２ｘＯＸＮ ２０／１０、および２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）から０．２４（４ｘＯＸＮ １０／５）の範囲にわたった。

ｈ）６β−ナロキソールの結果
−ＡＵＣｔ
６β−ナロキソールについて得られたＡＵＣｔ値は、治療間で非常に一貫していた。これらの治療の各々が、１２ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２ｘＯＸＮ ２０／１０）と１４ｎｇ・ｈ／ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の間の平均ＡＵＣｔ値を有した。

ＡＵＣｔに関して、これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価の６β−ナロキソール利用率をもたらした。それらのバイオアベイラビリティ計算値の各々が、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
６β−ナロキソールについて得られたｔ１／２Ｚ値は、治療間で一貫していた。これらの平均治療の各々が、１４．３７時間（２ｘＯＸＮ ２０／１０）と１５．８７時間（１ｘＯＸＮ ４０／２０）の間の平均ｔ１／２Ｚ値を有した。行ったいずれの比較についても、それらの治療についてのｔ１／２Ｚ値の間に統計学的な差はなかった。

−ＡＵＣＩＮＦ
６β−ナロキソールについて得られたＡＵＣＩＮＦ値は、治療間で非常に一貫していた。これらの治療の各々が、１３ｎｇ．ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）と１５ｎｇ．ｍＬ（２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇ）の間の平均ＡＵＣＩＮＦ値を有した。

ＡＵＣＩＮＦに関して、これらの固定配合錠剤の各々が、標準治療と等価のおよび互いに等価の６β−ナロキソール利用率をもたらした。相対バイオアベイラビリティ計算値のすべてが、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−Ｃ_max
これらの治療の各々に関して６β−ナロキソールについて得られた平均Ｃ_max値は、０．３９ｎｇ／ｍＬ（４ｘＯＸＮ １０／５）から０．４７ｎｇ／ｍＬ（１ｘＯＸＮ ４０／２０）の範囲にわたった。

これらの固定配合錠剤を標準製品と比較したとき、２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇに対しての１ｘＯＸＮ ４０／２０錠剤は、生体内利用率等価性の最高許容可能限より上である９０％信頼区間を有した。これらの固定配合錠剤を互いに比較したとき、１ｘＯＸＮ ４０／２０錠剤に対しての４ｘＯＸＮ １０／５錠剤、および１ｘＯＸＮ ４０／２０錠剤に対しての２ｘＯＸＮ ２０／１０錠剤は、両方とも、生体内利用率等価性の最低許容可能限よりわずかに下である９０％信頼区間を有した。残りの比較はすべて、生体内利用率等価性についての８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ_max
これらの治療についてのメジアンｔ_max値は、０．５時間（２ｘＯＸＮ ２０／１０）から８時間（１ｘＯＸＮ ４０／２０）の範囲にわたり、ならびに各治療についてのメジアンｔｍａｘ値は、それらのメジアン値を形成する広範な個々のｔ_max値から成っていた。２ｘＯＸＮ ２０／１０錠剤についてのメジアンｔ_max値は、２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇについてのものより有意に低かった。他に有意な差は、残りの治療薬についてのメジアンｔ_max値の間にはなかった。

−６β−ナロキソール：ナロキソン ＡＵＣｔ比
平均６β−ナロキソール：ナロキソン ＡＵＣｔ比は、２１．６０（２ｘＯＸＮ ２０／１０）から２４．７３（１ｘＯＸＮ ４０／２０）の範囲にわたった。
− ６β−ナロキソール：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比
ナロキソンについてのＡＵＣＩＮＦ概算値の欠如は、平均６β−ナロキソール：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比が、２ｘＯＸＮ ２０／１０錠剤についてしか計算できなかったことを意味した。これらにより、５人の被験者のデータに基づく９．７９の平均６β−ナロキソール：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比を得た。

７．臨床薬理学の考察および結論
低い経口バイオアベイラビリティは、ナロキソンの完全な薬物動態評定を妨げる。これは、大部分の被験者についてナロキソンのＡＵＣＩＮＦ値を概算することができなかったという結果を生じた低い血漿中濃度として確認された。ナロキソン−３−グルクロニドは、ずっと高い濃度で血漿中に存在し、大多数の被験者についてナロキソン−３−グルクロニドのＡＵＣＩＮＦ概算値が得られた。これらの固定配合錠剤のナロキソン成分についての結論は、ナロキソン−３−グルクロニドパラメータに基づいたものである。

ａ）オキシコドン
２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇおよびこれらの固定配合錠剤についての平均血漿中オキシコドン濃度−時間曲線は、ほとんど重ね合わせることができた。

オキシコドンについての生体内利用率等価性の評定を行った。生体内利用率等価性比較の各々が、Ｆｒｅｌｔ、ＦｒｅｌＩＮＦおよびＣ_max比についての生体内利用率等価性の許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。これらのオキシコドンの結果は、それらの固定配合錠剤強度の各々が、互いにも、また、ナロキソンＣＲ錠剤と一緒に投与されるＯｘｙｇｅｓｉｃとも、生体内利用率等価であったことを示している。いずれの治療についてのいずれのｔ_maxおよびｔ１／２Ｚ値の間にも、統計学的な差はなく、製品同士の類似性をさらに確認した。

標準製品の投与後に達成された血漿中オキシコドン濃度は、以前の研究においてＯｘｙＣｏｎｔｉｎの投与後に観察された用量調整オキシコドン濃度と同様であった。これらの固定配合錠剤についての平均Ｃ_max値のほうがわずかに低かったが、標準製品と比較した場合、それらのＣ_max比は、生体内利用率等価性の許容可能限度の範囲内である信頼区間を有した。

ｂ）代謝物：親のＡＵＣＩＮＦ比
予想どおり、これらの固定配合錠剤およびＯｘｇｅｎｉｃ＋ナロキソンの投与後に血漿において観察されたノルオキシコドンのレベルは、達成されたオキシコドンのレベルと類似しており、結果的に、約０．９のノルオキシコドン：オキシコドン ＡＵＣＩＮＦ比となった。オキシコドンと比較すると、オキシモルホンおよびノルオキシモルホンのレベルはずっと低く、約０．０２のＡＵＣＩＮＦ比であった。これらの代謝物：親 ＡＵＣＩＮＦ比は、これらの固定配合錠剤および標準治療、全体にわたって一貫していた。

ｃ）ノルオキシコドン、オキシモルホンおよびノルオキシモルホン
ノルオキシコドンのデータは、オキシコドンの結果を裏付けた。それらの生体内利用率等価性比較の各々が、Ｆｒｅｌｔ、ＦｒｅｌＩＮＦおよびＣ_max比についての生体内利用率等価性の許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇに対しての２ｘＯＸＮ ２０／１０についてのオキシモルホンのＡＵＣｔ値と、１ｘＯＸＮ ４０／２０に対しての２ｘＯＸＮ ２０／１０についてのオキシモルホンのＡＵＣｔ値との間に差が観察されたが、これらの差は小さく、９０％信頼区間の下限のみが、生体内利用率等価性の許容可能限度外であった。これらの固定配合錠剤は、Ｃ_maxに関して互いに生体内利用率等価であったが、標準製品のＣ_maxの８０％と９０％の間である平均Ｃ_maxを各々がもらした。

ノルオキシモルホンのデータもオキシコドンの結果を裏付けた。生体内利用率等価性比較のうち１つを除くすべてが、Ｆｒｅｌｔ、ＦｒｅｌＩＮＦおよびＣ_max比についての生体内利用率等価性の許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

ｄ）ナロキソン
平均血漿中ナロキソン濃度は低く、０．１ｎｇ／ｍＬ未満であり、二相性であるように見え、８時間から１６時間の間に第二のピークが発生した。

被験者のすべてが、定量可能な血漿中ナロキソン濃度を有したが、個々の被験者の血漿中ナロキソン濃度は低く、非常にばらつきがあった。最大実測血漿中ナロキソン濃度は、０．０７から０．０８ｎｇ／ｍＬであった。

以前の研究からのナロキソンの薬物動態プロフィールを検査した。平均して、１ｍｇの単回用量に用量調整したこれらの研究からの平均Ｃ_max値は、４ｐｇ／ｍＬと１５ｐｇ／ｍＬの範囲にわたっており、これにより、今回観察された低い血漿中ナロキソン濃度が、以前の研究において測定されたレベルと矛盾しないことが裏付けられる。

ナロキソンについての生体内利用率等価性の評定を行った。血漿中ナロキソン濃度のばらつきにより、ＡＵＣＩＮＦを概算することができず、従って、ＦｒｅｌＩＮＦ値を概算することはできなかった。バイオアベイラビリティの推定は、Ｆｒｅｌｔ値に基づいたものである。これらのバイオアベイラビリティ比較の各々が、生体内利用率等価性の許容可能度内である９０％信頼区間を有した。ナロキソンについての平均Ｃ_max値は比較でき、６つのバイオアベイラビリティ比較のうちの５つが、生体内利用率等価性の基準を満たす９０％信頼区間を有した。

これらの治療についてのｔ_maxおよびｔ１／２Ｚ値は、様々であったが、いずれの治療の間にもこれら２つのパラメータについて有意な差はなかった。

予想通り、これらの固定配合錠剤およびＯｘｙｇｅｓｉｃ＋ナロキソンの投与後に血漿において観察されたナロキソン−３−グルクロニドのレベルは、達成されたナロキソンのレベルよりずっと高く、結果として約９００のナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣｔ比となった。６β−ナロキソールもナロキソンより高い量で測定され、結果として約２２の６β−ナロキソール：ナロキソン ＡＵＣｔ比となった。これらの代謝物：親 ＡＵＣｔ比は、これらの固定配合錠剤および標準治療、全体にわたって一貫していた。

ｅ）ナロキソン−３−グルクロニド
平均血漿中ナロキソン−３−グルクロニドレベルは、ナロキソンより高く、ＦｒｅｌＩＮＦ値に基づくバイオアベイラビリティの評定を行うことができた。

ナロキソン−３−グルクロニドについて生体内利用率等価性の評定を行った。Ｆｒｅｌｔ、ＦｒｅｌＩＮＦおよびＣ_max比についての生体内利用率等価性比較の各々が、生体内利用率等価性の許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。これらのナロキソン−３−グルクロニドの結果は、各々の固定配合錠剤強度が、互いに、およびＯｘｙｇｅｎｉｃ＋ナロキソンと、生体内利用率等価あったことを示している。いずれの治療についてのいずれのｔ_maxおよびｔ１／２Ｚ値の間にも統計学的な差はなく、これらの製品の類似性がさらに確認された。

ｆ）６β−ナロキソール
６β−ナロキソールのデータは、ナロキソンとナロキソン−３−グルクロニドの結果を裏付けた。これらの比較の大部分について、治療間での有意な差は観察されず、生体内利用率等価性の比較については、それらの９０％信頼区間の大部分が、生体内利用率等価性の許容可能限度の範囲内であった。これらの固定配合製品のＣ_max値の間には小さな差があり、それらのｔ_maxデータのばらつきが、２ｘＯＸＮ ２０／１０錠剤と２ｘＯｘｙｇｅｓｉｃ ２０ｍｇ＆２ｘナロキソン ＣＲ １０ｍｇの間の有意差を招いた。

８．結論
これらの結果は、投与した用量の範囲全体にわたってこれらの固定配合錠剤の交換可能性を裏付けた。これは、治療間で行ったバイオアベイラビリティの比較により支持され、オキシコドンおよびナロキソンのＡＵＣＩＮＦおよびＣ_maxについての集団幾何平均の比（テスト対標準）の９０％信頼区間の各々が、８０％〜１２５％の範囲内に入った。これらの固定配合錠剤が、ナロキソンＣＲ錠剤と一緒に投与したＯｘｙｇｅｓｉｃと生体内利用率等価であることも証明された。

これらのデータにより、これらの固定配合錠剤からのオキシコドンのバイオアベイラビリティが、本発明者らが単独で投与されるオキシコドンから予想したものと同様であることも証明され、これは、オキシコドンのバイオアベイラビリティが、ナロキソンの併用投与による影響を受けないことを示していた。

従って、これらの結果を次のようにまとめることができる：
・オキシコドンおよびナロキソン−３−グルクロニドに関して、これらの固定配合錠剤強度の各々が、交換可能である。

・これらの固定配合錠剤が、Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）＋ナロキソンＣＲと生体内利用率等価であることも証明された。

・固定ＯＸＮ配合剤として投与されるオキシコドンおよびナロキソンと、非固定配合剤として投与されるオキシコドンおよびナロキソンとの間に、治療下で発現する有害事象の発生率の差はなかった。

実験３
オキシコドンおよびナロキソンの薬物動態に対する食物の影響
１．目的
この試験の目的は、固定配合徐放性錠剤として投与したときの（ナロキソン濃度および薬物動態測定項目（pharmacokinetic metrics）を適切に定量できることを条件として）オキシコドンおよびナロキソンのバイオアベイラビリティに対する高脂肪の朝食の影響を調査することであった。このために、４０ｍｇのオキシコドンおよび２０ｍｇのナロキソン（ＯＸＮ ４０／２０）ならびに２０ｍｇのオキシコドンおよび１０ｍｇのナロキソン（ＯＸＮ ２０／１０）を含む錠剤を調査した。

２．試験集団
２４人の被験者がこの試験を完了し、有効な薬物動態データを提供することを目標に、合計２８人の健常な被験者を無作為に割付けて、被験薬を摂取させた。

組み入れ基準
この試験に組み入れた被験者は、次の基準のすべてを満たした者であった：
・あらゆる人種の男性または女性。１８〜４５歳の間の年齢。

・１９〜２９ｋｇ／ｍ²の範囲内のＢＭＩ、および男性については６０〜１００ｋｇ、女性については５５〜９０ｋｇの体重範囲の範囲内。

・妊娠する可能性がある女性被験者は、信頼できる形式の避妊（例えば、子宮内避妊具［ＩＵＤ］、経口避妊薬、バリア法）を用いなければならなかった。閉経後であった女性被験者は、１年以上閉経していなければならず、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）不在の場合に高い血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を有さなければならなかった。

・既往歴、理学的検査、臨床試験、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）に関して有意に異常な所見がないことにより証明される、おおむね良好な健康状態。バイタルサイン（仰臥位で３分間の休息後）は、次の範囲内でなければならなかった：３５．０〜３８．０℃の間の経口体温；収縮期血圧、９０〜１４０ｍｍＨｇ；拡張期血圧、５０〜９０ｍｍＨｇ；および脈拍数、４０〜１００ｂｐｍ。血圧および脈拍は、起立位で３分後に再び測定した。仰臥位から３分の起立後、収縮期血圧が２０ｍｍＨｇより大きく降下していてはならず、拡張期血圧が１０ｍｍＨｇより大きく降下していてはならず、脈拍数が２０ｂｐｍより大きく増加してはならなかった。
・この試験中に供給されるすべての食物を食する意思。

・該当する場合、被験者の主治医が、その被験者が臨床試験への参加に適することを最近１２ヶ月以内に認めている。

除外基準
この試験から除外された被験者は、次の基準のいずれかを満たした者であった：
・妊娠している（β−ｈＣＧ妊娠検査陽性を提供）または授乳中の女性被験者。

・被験薬の初回投与の３ヶ月以内のあらゆる治験薬またはプラシーボへの曝露；
・被験薬の初回投与前３０日以内のあらゆる有意な疾患；
・既往歴、理学的検査または検査室分析についての試験前スクリーニング時に確認されたあらゆる臨床的に有意な異常；
・被験薬の初回投与前、２１日間のあらゆる処方箋調剤薬（閉経後の女性についてのＨＲＴ、および避妊薬を除く）の、または７日間の制酸薬、ビタミン類、生薬および／またはミネラルサプリメントをはじめとする市販の薬に関する使用。

被験薬を摂取し、少なくとも１つの投与後安全評定を行ったすべての被験者を、安全集団に組み入れた。

最大の解析対象集団は、有効な薬物動態パラメータ測定項目を有する被験者の群であった。有効な薬物動態パラメータを有するために、被験者は、投与後１２時間以内に嘔吐を経験した者であってはならない。

個体群統計データは、下の表２７から得ることができる。

表２７：被験者個体群統計および他のベースライン時の特徴：最大の解析対象集団

３．試験計画、試験治療、用量および投与形態
使用した製剤
実施例２と同じ錠剤を使用した。

試験計画
これは、健常な成人男性および女性被験者における単回用量、非盲検、４治療、４期、無作為化クロスオーバー試験であった。

無作為割付けスケジュール（a random allocation schedule）（ＲＡＳ）に従って、被験者を４つの治療に割り当てた。各試験期間には投与と投与の間に少なくとも７日のウォッシュアウト期間があった。被験者は、初回投与日（第１日）の前、〜１日以内にスクリーニング訪問を行った。各試験期間中、被験者は、投与前日（第−１日）に試験施設にチェックインした。少なくとも１０時間の夜間絶食後の翌朝（第１日）、適切な被験薬を投与した。投与前にＦＤＡ標準化高脂肪朝食を消費した摂食状態で治療を受けるように被験者を無作為に割り当てた。投与後４時間までは追加の食物を許さなかった。空腹状態で治療を受けるように割付けられた被験者は、投与後４時間までは食物を一切摂らなかった。

投与後９６時間までに、薬物動態血液サンプル（６ｍＬ）を採取した。投与後４８時間は、被験者は、試験施設に留まった。被験者は、７２および９６時間血液サンプルを提供するためにその試験施設に戻ってきた。

この試験を通して有害事象（ＡＥ）を記録した。被験者は、試験期間４での投与の７〜１０日後、または試験を中止した場合には最後の投与の７〜１０日後、試験後評価に出席した。

この治療スケジュールの全体像を図２９に与える。

投与した治療薬
この試験において施した治療を下に提示する：
Ａ＝１錠のＯＸＮ ４０／２０、摂食時
Ｂ＝１錠のＯＸＮ １０／５、摂食時
Ｃ＝１錠のＯＸＮ ４０／２０、空腹時
Ｄ＝１錠のＯＸＮ １０／５、空腹時
４．試験したパラメータ
考慮した主パラメータは、薬物動態パラメータおよび安全性パラメータであった。

４．１ 薬物動態パラメータ
薬物濃度測定値
オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６β−ナロキソール、ナロキソン−３−グルクロニドおよび６β−ナロキソール−３−グルクロニドの濃度を測定するための血液サンプル（６ｍＬ）を、４つの試験期間の各々の間に、次のとおり、各被験者から採取した：
投与直前、そして投与後、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２、３６、４８、７２および９６時間の時点（１試験期間当たり２２の血液サンプル）。

薬物動態パラメータ
オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６β−ナロキソール、ナロキソン−３−グルクロニドおよび６β−ナロキソール−３−グルクロニドの血漿中濃度から、次の薬物動態パラメータを算定した：
・投与時から最終測定可能濃度まで計算した血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）；
・投与時から無限大まで計算した血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＩＮＦ）；
・最大実測血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；
・最大実測血漿中濃度の時点（ｔｍａｘ）；
・最終期速度定数（ＬａｍｂｄａＺ）；
・見掛けの最終期半減期（ｔ１／２Ｚ）；
・オキシコドンと代謝物およびナロキソンと代謝物、両方についての代謝物：親比。

図３０から３７に、オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホンおよびナロキソン−３−グルクロニドについてのＡＵＣ値をｎｇ時間／ｍＬで、およびＣｍａｘ値をｎｇ／ｍＬで与える。ナロキソン、６−β−ナロキソールおよび６−β−ナロキソール−３−グルクロニドについては、ＡＵＣ値をｐｇ時間／ｍＬで与え、Ｃｍａｘ値をｐｇ／ｍＬで与える。

薬物動態分析
ＡＵＣｔ値は、線形台形法を用いて計算した。可能な場合には、最終対数−線形期にあると判定された点を用いて、ＬａｍｂｄａＺ値を概算した。ｔ１／２Ｚは、ｌｎ２のＬａｍｂｄａＺに対する比から決定した。最終測定点と無限大の間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、最終実測血漿中濃度（Ｃｌａｓｔ）のＬａｍｂｄａＺに対する比から計算した。その後、これをＡＵＣｔに加えて、ＡＵＣＩＮＦを得た。

すべての計算は、ＷｉｎＮｏｌｉｎ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１で行った。

安全集団を用いて、血漿中濃度のデータを要約し、グラフ表示した。各分析物（オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６β−ナロキソール、ナロキソン−３−グルクロニドおよび６β−ナロキソール−３−グルクロニド）についての血漿中濃度データは、時点および治療別ならびに性別に連続データとしてまとめた。また、各治療について、各分析物の個々の血漿中濃度および平均血漿中濃度を時間に対してプロットした。

薬物動態測定項目に関する最大の解析対象集団を用いて、薬物動態測定項目をまとめた。各分析物についての薬物動態測定項目（ＡＵＣｔ、ｔ１／２Ｚ、ＬａｍｂｄａＺ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘ）を、治療別に、および各性別について最低５人の被験者がいた場合には必ず性別に、連続データとしてまとめた。投与後１２時間以内に嘔吐を経験しなかった被験者から得た薬物動態サンプルを用いて、これらの測定項目を判定した。

ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ（入手可能な場合）、およびＣｍａｘについての対数変換データを、治療、シーケンスおよび期間についての固定項および被験者についてのランダム項を有する線形混合効果モデルを用いて分析した。化合物対称性も想定した。治療集団幾何平均は、治療ＬＳ平均から概算した。治療集団幾何平均の比は、治療最小二乗平均間の差（テスト・リファレンス）を累乗することにより概算し、９０％信頼区間を算出した。

ｔｍａｘ、Ｌａｍｂａｚおよびｔ１／２Ｚについてのデータを、治療、シーケンスおよび期間についての固定項および被験者についてのランダム項を有する線形混合効果モデルを用いて分析した。化合物の対称性も想定した。治療集団平均は、治療ＬＳ平均により概算した。治療の違いおよびそれらに付随する９０％信頼区間は、最小二乗平均から計算した。

次の比較が、対象となった：
治療Ａ対Ｃ：
この比較から、空腹状態に対する摂食状態での固定配合徐放性錠剤 ＯＸＮ ４０／２０からのすべての分析物の相対バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｉｔ、ＦｒｅｌＩＮＦ）およびＣｍａｘ比（すなわち、ＯＸＮ ４０／２０に対する食物の効果）を推定した。

治療Ｂ対Ｄ：
この比較から、空腹状態に対する摂食状態での固定配合徐放性錠剤 ＯＸＮ １０／５からのすべての分析物の相対バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｉｔ、ＦｒｅｌＩＮＦ）およびＣｍａｘ比（すなわち、ＯＸＮ １０／５に対する食物の効果）を推定した。

加えて、ＡＵＣｔおよび可能な場合にはＡＵＣＩＮＦの代謝物：親比を、数、平均、標準偏差、最小値および最大値を用いて要約した。

４．２ 安全性の評定
被験薬を摂取し、少なくとも１つの投与後安全性評定を行ったすべての被験者（安全集団）について、安全性の評定を行った。登録集団中の被験者についてのすべての安全性データをリストした。安全性の評定は、すべての有害事象および重篤有害事象のモニターおよび記録；血液学、血液化学および尿値の定期的モニター；バイタルサインの定期的測定；ならびに理学的検査、ＥＣＧおよびパルス・ゴニオメトリーの実施から成った。

有害事象
有害事象（ＡＥ）は、医薬品（プラシーボを含む）が投与された被験者において発生したあらゆる不適切な医療上のできごとであり、試験中に起こっても、これは、必ずしも試験薬との因果関係を有するものばかりではなかった。

有害事象は、
・その医薬品と関係があると考えられようと、なかろうと、医薬品の使用に一時的に伴う、好ましくないおよび意図されたものでない徴候（異常検査所見を含む）、症状、または疾患
・あらゆる新たな疾患または既存の疾患の増悪
・症状、治療の変化または被験薬の中止を結果的にもたらす、検査値または他の臨床試験（例えば、ＥＣＧもしくはＸ線）についての治験実施計画書で要求されていない測定値のあらゆる悪化
であり得る。

被験薬を摂取した被験者についての、この試験中に発生したすべてのＡＥ（インフォームドコンセントにサインしてから始まって、その被験者の最後の試験訪問の７日後まで）をＣＲＦのＡＥページを用いて収集した。各ＡＥには、次の情報が記録された：
・ＡＥ（例えば、頭痛）。

・始まった時間および日付。

・終わった時間および日付。

・重症度。

・摂取した被験薬の作用。

・摂取した他のものの作用。

・被験薬との関係。

・結果。

・重篤度。

１つの原因から生じた徴候および症状の集合体は、１つの有害事象として報告されるようにした（例えば、発熱、高いＷＢＣ、咳、異常胸部Ｘ線などは、すべて、「肺炎」として報告することができた）。

重篤有害事象
重篤有害事象（ＳＡＥ）は、あらゆる用量で、
・結果的に死亡した；
・生命をあやうくした；
・入院もしくは既存の入院の延期を必要とした；
・持続性のもしくは有意な能力障害／不能状態を生じさせた；または
・先天性奇形／先天的欠損症であった
あらゆる不適切な医療上のできごとであった。

有害事象の分析
インフォームドコンセントにサインした後、この試験のすべての期を通して試験完了までに発生した有害事象をＣＲＦを用いて収集した。被験薬投与直後から被験薬の最後の投与の７日後までに発生した有害事象も含めた。

有害事象を、the MedDRA Coding Dictionary に一字一句たがわない記述（治験担当医師用語）からの標準化専門用語に分類した。器官別大分類（System Organ Class）の中に組み込まれている好ましい用語によってＡＥを提示する。

各治療群についてのＡＥの発生率を提示することにより、ＡＥを要約した。ＡＥの発生率は、ＡＥを有した被験者の数およびパーセンテージに基づくものであった。１人の被験者が、１つのＭｅｄＤＲＡ用語を１回より多く報告したこともがあるが、そのＭｅｄＤＲＡ用語についての発生率のカウントにはその被験者は１回しかカウントされなかった。

その治療下で発現する徴候および症状（ＴＥＳＳ）の原理を用いて、有害事象についてのデータを分析した。治療下で発現する徴候および症状は、治療中に発現する（治療前には不在であった）有害事象、または治療中に再び発現する（ベースライン時で存在したが、治療前に停止していた）有害事象、または治療前の状態に比べて重症度もしくは頻度が悪化した有害事象と定義する。この報告については、この試験からの治療下で発現した有害事象のみをまとめた。

５．結果
薬物動態パラメータ
オキシコドン、ナロキソン−３−グルクロニドおよびナロキソンについての薬物動態パラメータを図３０から３７に提示する。

オキシコドンの結果
−ＡＵＣｔ
オキシコドンについて得られたＡＵＣｔ値は、２つのＯＸＮ １０／５治療間および２つのＯＸＮ ４０／２０治療間の両方において一貫していた。高脂肪食後のいずれの強度のＯＸＮの投与も、夜間絶食後に投与されたＯＸＮと等価のオキシコドンの利用率をもたらした。これらのバイオアベイラビリティの計算は、生体内利用率等価性の８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を、各々、有した。

−ｔ１／２Ｚ
オキシコドンについて得られたｔ１／２Ｚ値は、治療間で一貫しているように見えた。これらの治療の各々が、４．１２時間（ＯＸＮ １０／５、空腹時）と５．１０時間（ＯＸＮ ４０／２０、空腹時）の間の平均ｔ１／２Ｚ値を有した。

−ＡＵＣＩＮＦ
オキシコドンについて得られたＡＵＣＩＮＦ値は、ＯＸＮ １０／５治療間およびＯＸＮ ４０／２０治療間、両方において非常に一貫していた。高脂肪食後に投与されたＯＸＮは、ＯＸＮ １０／５強度とＯＸＮ ４０／２０強度の両方について、夜間絶食後に投与されたＯＸＮと等価のオキシコドンバイオアベイラビリティをもたらした。これらのバイオアベイラビリティの計算は、生体内利用率等価性の８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を各々有した。

−Ｃｍａｘ
ＯＸＮ １０／５およびＯＸＮ ４０／２０については、観察された平均オキシコドンＣｍａｘ値が、食物により約２４％増加した。

−ｔｍａｘ
これらの治療の各々についてのメジアンｔｍａｘ値は、２．５時間（ＯＸＮ ４０／２０、空腹時）から３．５時間（ＯＸＮ １０／５、摂食時）の範囲にわたった。空腹時ＯＸＮ ４０／２０についてのメジアンｔｍａｘは、ＯＸＮ ４０／２０ 摂食時についてのメジアンｔｍａｘより数値的に低く、ＯＸＮ ４０／２０ 摂食時とＯＸＮ ４０／２０ 空腹時の間の差についての９０％信頼区間は、０．３５から２．１７であった。ＯＸＮ １０／５ 摂食時とＯＸＮ １０／５ 空腹時の間の差についての９０％信頼区間は、−０．６１から１．１１であった。

ノルオキシコドン、オキシモルホンおよびノルオキシモルホンの結果
ノルオキシコドンおよびノルオキシモルホンのデータは、オキシコドンのデータについてなされた観察を支持した。

オキシモルホンのデータは、ＡＵＣおよびＣｍａｘの比較のために利用することができた。

−ノルオキシコドン：オキシコドン ＡＵＣｔ比
平均ノルオキシコドン：オキシコドン ＡＵＣｔ比は、０．６６（ＯＸＮ １０／５、摂食時）から０．９１（ＯＸＮ ４０／２０、空腹時）の範囲にわたった。

−ノルオキシコドン：オキシコドン ＡＵＣＩＮＦ比
平均ノルオキシコドン：オキシコドン ＡＵＣＩＮＦ比は、０．６６（ＯＸＮ １０／５、摂食時）から０．９１（ＯＸＮ ４０／２０、空腹時）の範囲にわたった。

−オキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣｔ比
平均オキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣｔ比は、０．０１（ＯＸＮ １０／５、空腹時および摂食時）から０．０２（ＯＸＮ ４０／２０、空腹時および摂食時）の範囲にわたった。

−オキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣＩＮＦ比
オキシモルホンについてのＡＵＣＩＮＦ概算値の欠如は、平均オキシモルホン：オキシコドン比をＯＸＮ ４０／２０ 摂食時についてしか計算することができなかったことを意味した。この治療により、１０人の被験者のデータに基づく０．０２の平均オキシモルホン：オキシコドン比が得られた。

−ノルオキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣｔ比
平均ノルオキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣｔ比は、０．２０（ＯＸＮ １０／５、摂食時）から０．２８（ＯＸＮ ４０／２０、空腹時）の範囲にわたった。

−ノルオキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣＩＮＦ比
平均ノルオキシモルホン：オキシコドン ＡＵＣＩＮＦ比は、０．２２（ＯＸＮ １０／５、摂食時、およびＯＸＮ ４０／２０、摂食時）から０．２９（ＯＸＮ ２０／４０、空腹時）の範囲にわたった。

ナロキソン−３−グルクロニドの結果
−ＡＵＣｔ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたＡＵＣｔ値は、２つのＯＸＮ １０／５治療間および２つのＯＸＮ ４０／２０治療間の両方において一貫していた。高脂肪食後のいずれの強度のＯＸＮの投与も、夜間絶食後に投与されたＯＸＮと等価のナロキソン−３−グルクロニド利用率をもたらした。これらのバイオアベイラビリティの計算は、各々、生体内利用率等価性の８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたｔ１／２Ｚ値は、空腹時ＯＸＮ ４０／２０とＯＸＮ ４０／２０ 摂食時の間で一貫しているように見えた（それぞれ、７．７時間および７．４時間）。ＯＸＮ １０／５ 絶食時についての平均ナロキソン−３−グルクロニド ｔ１／２Ｚ値（９．１時間）は、他の治療についてのものより高いように見えた。ＯＸＮ １０／５ 絶食時は、ＯＸＮ ４０／２０に類似した平均ナロキソン−３−グルクロニド ｔ１／２Ｚ値を有した。

−ＡＵＣＩＮＦ
ナロキソン−３−グルクロニドについて得られたＡＵＣＩＮＦ値は、２つのＯＸＮ １０／５治療間および２つのＯＸＮ ４０／２０治療間の両方において一貫していた。

高脂肪食後のいずれの強度のＯＸＮの投与も、夜間絶食後に投与されたＯＸＮと等価のナロキソン−３−グルクロニド利用率をもたらした。これらのバイオアベイラビリティの計算は、各々、生体内利用率等価性の８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−Ｃｍａｘ
ＯＸＮ １０／５およびＯＸＮ ４０／２０のいずれについても、観察された平均ナロキソン−３−グルクロニド Ｃｍａｘ値は、食物によって増加しなかった。ＯＸＮ 摂食時をＯＸＮ 空腹時と比較するＣｍａｘ比は、生体内利用率等価性の８０〜１２５％許容可能限度の範囲内である９０％信頼区間を有した。

−ｔｍａｘ
これらの治療の各々についてのメジアンｔｍａｘ値は、０．５時間（ＯＸＮ ４０／２０、空腹時）から２．５時間（ＯＸＮ ４０／２０、摂食時）の範囲にわたった。オキシコドンについてと同様に、ＯＸＮ １０／５とＯＸＮ ４０／２０の両方について、食物がメジアンｔｍａｘ値を増加させるように見えた。ＯＸＮ １０／５ 摂食時とＯＸＮ １０／５ 空腹時の間の差についての９０％信頼区間は、０．５２〜２．０２であった。ＯＸＮ ４０／２０ 摂食時とＯＸＮ ４０／２０ 空腹時の間の差についての９０％信頼区間は、１．１３〜２．７０であった。

ナロキソン、６β−ナロキソールおよび６β−ナロキソール−３／６−グルクロニドの結果
ナロキソン濃度は、予想通り低く、そのため、ナロキソンの結果は、全薬物動態評定を支持するものではなかった。血漿中濃度データのばらつきが、非常に広い９０％信頼区間を有するバイオアベイラビリティ計算結果を招いた。

血漿中ナロキソンデータは、大部分の被験者についてのＬａｍｂｄａＺ値の概算値を支持しなかった。従って、血漿中ナロキソン曲線を外挿してＡＵＣＩＮＦ値を得ることはできなかった。ナロキソンについてのＡＵＣＩＮＦ概算値の欠如は、その代謝物：親 ＡＵＣＩＮＦ比が、ＯＸＮ １０／５ 空腹時および摂食時について計算できなかったことを意味した。

６β−ナロキソールのデータにもばらつきがあり、対象となる比較の大部分についての９０％信頼区間が、生体内利用率等価性の８０〜１２５％許容可能度限度外であった。

６β−ナロキソール−３−グルクロニドのデータは、ＡＵＣｔとＡＵＣＩＮＦの比較に関するナロキソン−３−グルクロニドのデータについてなされた観察を支持した。食物は、６β−ナロキソール−３−グルクロニドの平均Ｃｍａｘ値を増加させ、食物の存在下では、平均６β−ナロキソール−３−グルクロニド Ｃｍａｘ値が、３５から４２％高かった。

−ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣｔ比
平均ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣｔ比は、９１０（ＯＸＮ ４０／２０、摂食時）から５０９１（ＯＸＮ １０／５、空腹時）の範囲にわたった。

−ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比
平均ナロキソン−３−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比は、３人の被験者のデータを基に空腹時ＯＸＮ ４０／２０については３６０であり、６人の被験者のデータを基に空腹時ＯＸＮ ４０／２０については６１４であった。

−６β−ナロキソール：ナロキソン ＡＵＣｔ比
平均６β−ナロキソール：ナロキソン ＡＵＣｔ比は、１７．９（ＯＸＮ ４０／２０、摂食時）から９９．７（ＯＸＮ １０／５、空腹時）の範囲にわたった。

−６β−ナロキソール：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比
平均６β−ナロキソール：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比は、３人の被験者のデータを基に空腹時ＯＸＮ ４０／２０については７．４であり、５人の被験者のデータを基にＯＸＮ ４０／２０ 摂食時については１３．５であった。

−６β−ナロキソール−３／６−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣｔ比
平均６β−ナロキソール−３／６−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣｔ比は、７９０（ＯＸＮ ４０／２０、摂食時）から５０９１（ＯＸＮ ２０／５、空腹時）の範囲にわたった。

−６β−ナロキソール−３／６−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比
平均６β−ナロキソール−３／６−グルクロニド：ナロキソン ＡＵＣＩＮＦ比は、３人の被験者のデータを基に空腹時ＯＸＮ ４０／２０については３０２であり、５人の被験者のデータを基にＯＸＮ ４０／２０ 摂食時については６２３であった。

安全性
１人の被験者が、空腹時ＯＸＮ １０／５の期間中に急性喉頭炎および呼吸困難のＳＡＥを経験した。被験薬を中止し、その被験者は、被験薬に関係すると考えられないこれらの事象から完全に回復したが、この試験を中止した。

悪心、疲労および頭痛が、これらの治療全体にわたって最も多く報告されたＡＥであった。

６．結論
臨床薬理学の考察
低いバイオアベイラビリティが、ナロキソンの完全な薬物動態評定を妨げるということは予想された。これは、被験者の大部分についてのナロキソンのＡＵＣＩＮＦ値を概算できなかったという結果を生じた低い血漿中濃度として、確認された。ナロキソン−３−グルクロニドは、ずっと高い濃度で血漿中に存在し、大多数の被験者についてのナロキソン−３−グルクロニドのＡＵＣＩＮＦ概算値が得られた。これらの固定配合錠剤のナロキソン成分についての結論は、ナロキソン−３−グルクロニドパラメータに基づいたものである。

夜間絶食後または高脂肪の朝食後に投与されたときのＯＸＮから、等量のオキシコドンを利用できたので、食物は、いずれの強度のＯＸＮからのオキシコドン利用率にも影響を及ぼすようには見えなかった。

高脂肪の朝食後のＯＸＮ投与は、両方の強度のＯＸＮの平均実測Ｃｍａｘ値をわずかに上昇させた。しかし、平均血漿プロフィールの検査は、この差が数値的に小さく、いずれの強度のＯＸＮについても臨床的に有意である可能性が低いことを示している。

食物は、オキシコドンの半減期に対して影響を及ぼさなかった。夜間絶食後または高脂肪の朝食後に投与されたＯＸＮについてのオキシコドンの平均半減期は、類似しており、以前に記録されたオキシコドン半減期と一致した。

ノルオキシコドンおよびノルオキシモルホンのデータは、オキシコドンのデータについてなされた観察を支持した。

夜間絶食後または高脂肪の朝食後に投与されたときのＯＸＮから、等量のナロキソン−３−グルクロニドを利用できたので、食物は、いずれの強度のＯＸＮからのナロキソン−３−グルクロニドのバイオアベイラビリティにも影響を及ぼすようには見えなかった。

高脂肪の朝食後のＯＸＮ投与は、いずれの強度のＯＸＮの平均ナロキソン−３−グルクロニド Ｃｍａｘ値にも影響を及ぼさなかった。これらのＣｍａｘ比に付随する９０％信頼区間は、生体内利用率等価性の８０〜１２５％許容可能限度の範囲内であった。

空腹時ＯＸＮと比較したとき、ＯＸＮ 摂食時についてのナロキソン−３−グルクロニド ｔ１／２Ｚおよびｔｍａｘ値には多少のばらつきがあったが、観察された差は小さく、臨床的に有意であるか能性は低かった。

血漿中ナロキソンおよび６β−ナロキソールのデータは、ばらつきがあり、ナロキソン−３−グルクロニドについてなされた観察を支持しなかった。高脂肪の朝食後のＯＸＮの投与が、夜間絶食後の投与と比較して平均実測Ｃｍａｘを有意に上昇させたこと除き、６β−ナロキソール−３−グルクロニドについて記録されたデータは、より大きくナロキソン−３−グルクロニドと一致していた。

安全性
食物は、ＡＥの発生に一切影響を及ぼさないようであり、安全性の争点ではなかった。

７．要約
・高脂肪の朝食後のＯＸＮ ４０／２０およびＯＸＮ １０／５の投与は、空腹状態でのＯＸＮ ４０／２０およびＯＸＮ １０／１５の投与と比較して、オキシコドンおよびナロキソン−３−グルクロニドのバイオアベイラビリティに対して影響を及ぼさなかった。

・食物の存在は、ナロキソン−３−グルクロニドの平均Ｃｍａｘ値を変えず、ならびに臨床的に有意なものとは考えられないが、オキシコドンの平均Ｃｍａｘ値をわずかに上昇させた。

実験４
鎮痛作用に対するナロキソンの影響
１．目的
この試験の目的は、ナロキソン持続放出性錠剤（５ｍｇ、１５ｍｇおよび４５ｍｇ）が、健常な（健康な）ボランティアにおいてオキシコドン ２０ｍｇのオピオイド作動薬特性を遮断するかどうか、およびどの程度遮断するかを評定することであった。

従って、この試験は、十分な鎮痛活性を発揮するナロキソンとオキシコドンの用量比についての証拠を提供するように計画した。これらのデータは、オキシコドン徐放性錠剤とナロキソン徐放性錠剤の配合製品の開発を支援することとなろう。

２．試験集団
試験集団の選択
合計２１人の健常な成人、男性および女性被験者を無作為に選んだ。２０人の被験者（男性１０人、女性１０人）がこの試験を完了し、有効な薬力学および薬物動態データを提供することを目標に、脱落者を補充した。

組み入れ基準
この試験に組み入れた被験者は、次の基準のすべてを満たした者であった：
・年齢２１から４５歳にわたる被験者；
・妊娠の可能性がある女性被験者は、スクリーニング時に尿妊娠検査陰性でなけばならない。

・Ｂｒｏｃａによる身長に対する体重の関係で正常な体重：体重［ｋｇ］／（身長［ｃｍ］−１００）＝０．８から１．２；
・ベースライン時の病歴、理学的検査、バイタルサイン（血圧、心拍数）、血液学、血液化学、尿分析およびＥＣＧによって判定して有意な異常所見がない；
・記入済みインフォームドコンセントにより証明されるような治験実施計画書の要件に従う意思。

除外基準
この試験から除外した被験者は、次の基準のいずれかを満たす者であった：
・オキシコドン、ナロキソン、向精神薬または催眠薬への過敏反応のあらゆる病歴；
・薬物またはアルコール乱用歴、試験前の尿中薬物スクリーニング陽性；
・前の３カ月におけるオピオイドの使用歴；
・標準薬または被験薬の胃腸吸収、分散、代謝または排泄に有意に干渉し得るあらゆる健康状態または外科的状態。これは、胃腸管、肝臓、腎臓および／または造血臓器の重篤疾患のあらゆる病歴を含む；
・心血管疾患、肺疾患、神経疾患、内分泌疾患または精神疾患の病歴；
・病因にかかわらず、頻繁な悪心または嘔吐の病歴；
・先立つ６０日の間の臨床薬試験への参加；
・この試験に入る前の４週間の間のあらゆる有意な疾患；
・試験開始の前の７日の間またはこの試験の過程中のあらゆる薬物（経口避妊薬を除く）の使用；
・被験薬投与前６時間および後７時間の断食の拒絶；
・アルコールの過剰摂取（ビールもしくは蒸留酒または他の形態の同等物についての１週間に２１単位より多い摂取）；
・初回投与の２４時間以内のアルコール飲料の消費；
・被験薬投与前の過去９０日間に供与された血液または血液製剤；採血への忌避。

下の表２８は、性別による個体群統計の特徴をまとめたものである。

表２８：被験者個体群統計および他のベースライン時の特徴：安全集団

ベースライン時の安全集団における男性被験者と女性被験者の間に、有意な個体群統計およびベースライン時の特徴の差はなかった。女性被験者は、一般に、男性被験者より身長が低く、体重が軽く、低いＢＭＩを有した。この試験はクロスオーバー計画でのものであったので、ベースライン時での治療群間に個体群統計差はなかった。

３．試験計画、試験治療、用量および投与形態
使用した製剤
実施例１の場合と同じ製剤を使用した。

試験計画
これは、健常な成人男性および女性被験者における１施設、単回用量、二重盲検、プラシーボ対照、５治療、５期、無作為化、比較クロスオーバー試験であった。これは、オキシコドンが十分な鎮痛活性を今までどおり発揮する、ナロキソンとオキシコドンの用量比を評価するために行った。無作為割付けスケジュール（ＲＡＳ）に従ってこの概要に記載の５つの治療の各々に被験者を割り当てた。７日のウォッシュアウト期間があった。

被験者は、初回投与日の３週間以内にスクリーニング訪問を行った。各試験期間の間、被験者は、投与の少なくとも１時間前にその試験施設にチェックインした。彼らに被験薬を投与し、その後、彼らは、治験担当医師長の意見でその試験施設での被験者の延長滞在を必要とする何らかのオピオイド作用または他の所見を示さない限り、１２時間その試験施設に留まった。１２時間血液サンプルを採取した後、被験者は解放され、そして２４時間血液サンプルを提供するためにその試験施設に戻ってきた。被験薬の投与は、６時間の前夜絶食の後に行い、患者は、投与後７時間まで絶食を続けた。

疼痛関連誘発電位（ＥＥＧ）、相性／持続性疼痛強度推定値、ＥＥＧバックグラウンド活性、聴覚誘発電位、および相性／持続性疼痛中の動作追跡を含む薬力学的測定を、投与前４０分以内、ならびに投与後１、３および６時間の時点で行った。探索症状（疲労、悪心、めまいおよび嗜眠状態）を、投与前ならびに投与後１、２、３、４、６、８および１２時間の時点で評定した。

被験者は、この試験の中止後、または試験期間５の投与後の、試験後評価にも出席した。

図３８は、この試験の計画を提示するものである。

治療
規定の無作為割付けスケジュール（ＲＡＳ）に従って次の治療計画を施した：
Ａ＝１錠のオキシコドン ＰＲ ２０ｍｇ＋１錠の ナロキソン ５ｍｇ＋２錠のナロキソンプラシーボ（Ｏｙｘｎａｌ ２０／５）
Ｂ＝１錠のオキシコドン ＰＲ ２０ｍｇ＋１錠の ナロキソン １５ｍｇ＋２錠のナロキソンプラシーボ（Ｏｙｘｎａｌ ２０／１５）
Ｃ＝１錠のオキシコドン ＰＲ ２０ｍｇ＋３錠の ナロキソン １５ｍｇ（Ｏｙｘｎａｌ ２０／４５）
Ｄ＝１錠のオキシコドン ＰＲ ２０ｍｇ＋３錠の ナロキソンプラシーボ（オキシコドン ＰＲ）
Ｅ＝１錠のオキシコドンプラシーボ＋３錠の ナロキソンプラシーボ（プラシーボ）
血漿中濃度のデータ
薬物動態血液サンプル（９ｍＬ）を各期間における被験薬の投与後２４時間にわたって採取した。

オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６−β−ナロキソール、ナロキソン−３−グルクロニドおよびナロキソール−グルクロニド濃度を判定するための血液サンプルを、各被験者について、５つの試験期間の各々の間、投与直前、および投与後１、２、３、４、５、６、８、１２および２４時間の時点で得た（１試験期間につき１０の血液サンプル）。

４．効能パラメータ
４．１ 実験的疼痛モデル
気体ＣＯ₂での鼻粘膜の特異的相性侵害刺激後の化学的体感覚性疼痛関連皮質電位（chemosomatosensory pain-related cortical potential）（CSSEP）および疼痛評点に基づく実験的ヒト疼痛モデルによって、鎮痛作用を評定した。加えて、制御された流れおよび温度の乾燥空気での鼻粘膜の刺激によって生じる持続性疼痛の強度推定値を利用した。

本疼痛モデルでは、鎮痛の指標として以下を用いた：
・疼痛評点に関する治療後の減少、および／または
・疼痛関連誘発電位の振幅に関する治療後の低下、および／または
・治療前の値を基準にして、疼痛関連誘発電位の潜時に関する治療後の減少。

各ＣＯ₂濃度を、別途、評価した。

主標的パラメータは、次の疼痛関連誘発脳電位であった：
１．疼痛関連誘発電位のｂａｓｅ−ｔｏ−ｐｅａｋ振幅 Ｐ１、Ｎ１およびＰ２、ｐｅａｋ−ｔｏ−ｐｅａｋ振幅 Ｐ１Ｎ１およびＮ１Ｐ１
２．疼痛関連誘発電位の潜時 Ｐ１、Ｎ１およびＰ２
３．相性（ＣＯ₂−）疼痛の強度推定値
４．持続性疼痛の強度推定値。

実験的疼痛モデルの模式図を図３９に提示する。この実験中、被験者は、空調された室内に気楽に座っていた。化学刺激物質の切換えクリック音を隠すために、約５０ｄＢ ＳＰＬのホワイトノイズを用いた。

鼻粘膜の有痛刺激の後、被験者は、知覚した疼痛の強度を視覚的アナログスケールによって評価した。刺激に相伴って、ＥＥＧを５つの位置（Ｆｚ、Ｃｚ、Ｐｚ、Ｃ３、Ｃ４）から記録し、疼痛関連誘発電位を得た。

実験セッションのタイムスケジュール
実際の実験の前、２週間以内に行うトレーニングセッションの際に、被験者に実験の条件および手順を知らせた。特に、刺激中に鼻腔内の呼気流の発生を防止することができる呼吸法を訓練した（口蓋帆咽頭閉鎖）。そうしなければ、呼気流が誘発電位の測定に影響を及ぼすことがあり、時間的特徴の調査ができなかった。

鎮痛測定の測定値を薬物投与後６時間の時間にわたって取った。各試験日に、４つの鎮痛測定セッションを行った：
セッション０：ベースライン時、被験薬の投与直前
セッション１〜３：被験薬投与の１、３および６時間後
１つのセッションは、３６分間続いた。

最初の２０分間は、４０回の相性ＣＯ₂刺激をかけた（７０％の濃度で２０回の刺激、および６０％の濃度で２０回の刺激、刺激間隔３０秒）。これらの刺激に応じて、疼痛関連電位および主観的強度推定値を記録した。その後、持続性疼痛を１６分間誘導し、そして被験者は、その鈍い灼熱痛の強度を評価しなければならなかった。

鼻粘膜の相性有痛刺激
左鼻孔に与えていた、制御された温度（３６．５℃）および湿度（８０％相対湿度）の絶えず流れている空気流に、ＣＯ₂刺激を混ぜた（刺激期間２００ミリ秒、刺激間隔３０秒）。以前の出版物の中で証明されているように、ＣＯ₂刺激の提示は、鼻粘膜における機械刺激受容器または温度受容器を同時には活性化しなかった。相性刺激と相性刺激の合間に、被験者は、ビデオスクリーンを用いる簡単な追跡作業を行った。ジョイスティックを用いて、小さな四角をランダムに動きまわるそれより大きな四角の中に、保たなければならなかった。

鼻粘膜の持続性有痛刺激
相性刺激の期間の後、制御された温度（３２℃）、流れ（８Ｌ＊分^-1）および湿度（２０％相対湿度）の乾燥空気流により、１６分間、持続性有痛刺激を右鼻孔に誘導した。

４．２ 薬物動態パラメータ
オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ナロキソン、６−β−ナロキソール、ナロキソン−３−グルクロニドおよびナロキソール−グルクロニドの血漿中濃度から、次の薬物動態パラメータを算定した：
・投与時から最終測定可能濃度まで測定した血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）
・投与時から無限大まで測定した血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣＩＮＦ）
・最大実測血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・最大実測血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）
・最終期速度定数（ＬａｍｂｄａＺ）；最終期半減期（ｔ１／２Ｚ）。

ＡＵＣｔは、線形台形法（linear trapezoidal method）を用いて計算した。可能な場合には、最終対数−線形期（terminal log-linear phase）にあると判定された点を用いて最終期速度定数を概算した。

半減期値（ｔ１／２Ｚ）は、ｌｎ２のＬａｍｂｄａＺに対する比から決定した。最終測定点と無限大の間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、最終実測血漿中濃度（Ｃｌａｓｔ）のＬａｍｂｄａＺに対する比から計算した。これをＡＵＣｔに加えて、投与時と無限大の間の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＩＮＦ）を得た。

各分析物についてのＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ（入手可能な場合）およびＣｍａｘの対数変換データを、治療、シーケンスおよび期間についての固定項および被験者についてのランダム項を有する線形混合効果モデルを用いて分析した。化合物対称性も想定した。治療集団幾何平均は、治療ＬＳ平均の指数から概算した。治療集団幾何平均の比は、対象となる比較についての治療最小二乗平均間の差（テスト・リファレンス）を累乗することにより概算し、それらの比についての９０％信頼区間を計算した。

治療、シーケンスおよび期間についての固定項および被験者についてのランダム項を有する線形混合効果モデルを用いて、ｔｍａｘ、ＬａｍｂａＺおよびｔ１／２Ｚについてのデータも分析した。化合物対称性も想定した。治療集団平均は、治療ＬＳ平均により概算した。対象となる比較についての治療差およびそれらの９０％信頼区間を、それらの最小二乗平均から計算した。

オキシコドン、ノルオキシコドンおよびオキシモルホンについての次の対象となる比較：
・Ｏｘｙｎａｌ ２０／５ Ａ対Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ ＰＲ Ｄ
・Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５ Ｂ対Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ ＰＲ Ｄ
・Ｏｘｙｎａｌ ２０／４５ Ｃ対Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ ＰＲ Ｄ
において定義される差のＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦおよびＣ_max値の比から、相対全身利用率（ＦｒｅｉｔおよびＦｒｅIＩＮＦ）およびＣ_max比を、それぞれ得た。

ナロキソン、６−β−ナロキソール、ナロキソン−３−グルクロニドおよびナロキソール−グルクロニドについての次の対象となる比較：
・Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５ Ｂ対Ｏｘｙｎａｌ ２０／５ Ａ
・Ｏｘｙｎａｌ ２０／４５ Ｃ対Ｏｘｙｎａｌ ２０／５ Ａ
において定義される差のＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦおよびＣ_max値の用量調整比から、相対全身利用率（ＦｒｅｉｔおよびＦｒｅＩｌＮＦ）およびＣ_max比を、それぞれ得た。

プラシーボ治療を施したとき、オキシコドンまたはナロキソンは、一切、存在するはずがないので、分析に含めた治療は４つだけであった。

すべての薬物動態の計算は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１で行った。

４．３ 効能評定／薬力学的測定
疼痛関連誘発電位
ＥＥＧは、耳たぶに連結されたもの（Ａ１＋Ａ２）を基準にして国際１０／２０法の５箇所の位置（Ｃｚ、Ｃ３、Ｃ４、ＦｚおよびＰｚ；図４０参照）から記録した。起こり得るまばだきアーティファクトを、さらなる部位（Ｆｐ２／Ａ ＋ Ａ２）からモニターした。２５０Ｈｚの周波数で２０４０ミリ秒 継続時間の刺激関連ＥＥＧセグメントをサンプリングした（帯域通過 ０．２〜３０Ｈｚ、刺激提示前時間 ５１２ミリ秒）。次に、記録されたアナログＥＥＧセグメントをデジタルに変換し、電子ファイル化した。各記録位置についての平均値を別々に計算し、すべての「まばたき」混入記録を廃棄した。この手順により、有痛ＣＯ₂刺激に応じて、疼痛関連誘発電位を得た。ｂａｓｅ ｔｏ ｐｅａｋ 振幅 Ｐ１、Ｎ１およびＰ２、ｐｅａｋ ｔｏ ｐｅａｋ振幅 Ｐ１Ｎ１およびＮ１Ｐ２、ならびにＰ１、Ｎ２およびＰ２の潜時を測定した。測定時間をデータ分析に利用する場合には必ず、セッションの中央時間をとった。図４０は、疼痛関連誘発電位の成分を提示するものである。

相性疼痛の強度推定値
各ＣＯ₂刺激の提示後、３〜４秒以内に、被験者は、その知覚強度を、各試験日の第一セッションの初めに提示された標準刺激（７０％ ｖ／ｖ ＣＯ₂）と比較した。その疼痛の強度を、コンピュータモニター上に表示された視覚的アナログスケールにより評価した（図３９参照）。標準刺激の強度を１００推定単位（Estimation Unit）（ＥＵ）と定義した。セッションの中央時間を測定の時間とみなした。ＣＯ₂刺激（６０％および７０％）の強度推定値を各濃度について別々に評価した。試験日に、各々の治療後セッションの評点をベースライン値を基準にして評価した。セッションの中央時間を測定の時間とみなした。

持続性疼痛の強度推定値
持続性刺激により誘発された疼痛の強度を、相性刺激について説明したとおり推定した。被験者は、１６分の刺激時間中、３０秒ごとに疼痛強度を評価した。以前の試験において持続性疼痛が８分の刺激の後にその定常状態に達したので、１６分の刺激時間の後半の推定値のみを解析した。さらなる統計学的評価のために、各セッションについて、単一刺激の平均を計算した。刺激時間後半の中央時間を測定の時間とみなした。

４．４ 安全性の評定
安全性の評定は、すべての有害事象および重篤有害事象、試験前および試験後の血液学、生化学、尿値、ＥＣＧならびに理学的検査の記録、ならびにバイタルサイン（血液の酸素飽和度を含む）の定期的測定から成るものであった。

有害事象
有害事象（ＡＥ）は、その医薬（治験）品と関係があろうと、なかろうと、医薬（治験）品の使用に一時的に伴う、あらゆる好ましく意図されたものでない徴候（異常検査所見を含む）、症状、または疾患であった。

各薬力学的測定時に非誘導的質問を行った。すなわち、「気分はいかがですか？」と尋ねた。ＡＥが発生した場合には、治験担当医師が、被験者のこの試験へのさらなる参加について決定した。中止する場合、被験者は、被験薬の摂取を中止し、健康状態がベースライン値に戻るまでフォローアップを受けた。各試験の終了時の理学的検査、１２誘導ＥＣＧ、血液学、生化学および尿分析をこの時点で行った。

被験薬を摂取した被験者について、この試験中に発生したすべての有害事象を記録した。各有害事象について、次の情報を記録した：
・種別（例えば、頭痛）；
・発症日；
・継続期間（分、数時間、１日、数日、＞１週間、進行中）；
・強度（軽度、中等度、重度）；
・行動（なし、観察強化）；
・因果関係（可能性が高い、可能性が低い、評定不可能）；
・頻度（１回、時折、頻繁）；
・重篤度（重篤でない、重篤）。

治験担当医師は、被験者のコメントおよび治療への反応を注意深く評価して、その有害事象の真の性質および重症度を判断した。治験担当医師は、すべての利用可能な情報の下地を基に、そのＡＥと被験薬の因果関係を評定した。

重篤および／または予想外の有害事象
重篤な薬物有害事象の証拠に遭遇した場合、担当治験担当医師により適切な支持療法および／または根治的治療法が施された。その有害事象の原因の解明を試みる上で、必要な場合には、臨床検査質診断測定を利用した。Ｌｅ．臨床試験（Le. Laboratory examination）を通して得られたデータによってそのＳＥＡの完全な回復が容認されるまで、治験スタッフが、被験者を厳重にフォローアップした。適切な治療手段をとり、その反応を記録した。

重篤有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量での任意の不適切な医療上のできごとであった：
・結果的に死亡した；
・生命をあやうくした；
・入院もしくは既存の入院の延期を必要とした；持続性のもしくは有意な能力障害／不能状態を生じさせた。

この治験実施計画書に記載された定義によると、予想外の有害事象は、性質または重症度が、あてはまる製品情報（すなわち、認可前製品についての治験薬概要書または認可製品についての製品添付文書／製品特性概要）と一致しなかった有害事象であった。

５．効能／薬力学的結果
主要効能の結果
この試験の一次エンドポイントは、
・疼痛関連誘発電位（ＥＥＧ）
・相性疼痛の強度推定値
・持続性疼痛の強度推定値
であった。

疼痛関連誘発電位
次のパラメータについての活性治療薬の統計学的に有意な総合効果を証明することができた：
・７０％ＣＯ₂での刺激後、次の記録位置で、振幅Ｐ１を減少させた：
−Ｃｚ：
−すべての活性治療薬が、有意なナロキソンがないプラシーボと比較して、振幅を有意に減少させた
−有意なナロキソンの作用は観察できなかった
・７０％ＣＯ₂での刺激後、次の記録位置で、潜時Ｐ１を増加させた：
−Ｃ３：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を増加させた
−Ｏｘｙｎａｌ（オキシコドン／ナロキソン）２０／５、２０／４５、およびオキシコドン単独の投与後、その増加は、プラシーボと比較して有意であった
−有意なナロキソンの作用は観察できなかった
−Ｃ４：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を有意に増加させた
−有意なナロキソンの作用は観察できなかった
−Ｆｚ：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を増加させた
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／５、２０／４５、およびオキシコドン単独の投与後、その増加は、プラシーボと比較して有意であった
−有意なナロキソンの作用は観察できなかった
−Ｐｚ：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を増加させた
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／５、およびオキシコドン単独の投与後、その増加は、プラシーボと比較して有意であった
−有意なナロキソンの作用は観察できなかった
−Ｃｚ：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を増加させた
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／５、およびオキシコドン単独の投与後、その増加は、プラシーボと比較して有意であった
−ナロキソンの作用は観察できなかった
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５の投与後、その増加は、オキシコドン単独と比較して有意に低かった
・７０％ＣＯ₂での刺激後、次の記録位置で、潜時Ｐ２を増加させた：
−Ｃｚ：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を増加させた
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／５、２０／１５、およびオキシコドン単独の投与後、その増加は、プラシーボと比較して有意であった
−有意なナロキソンの作用は観察できなかった
−Ｐｚ：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を増加させた
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／５、２０／１５、およびオキシコドン単独の投与後、その増加は、プラシーボと比較して有意であった
−有意なナロキソンの作用は観察できなかった
・６０％ＣＯ₂での刺激後、次の記録位置で、振幅Ｐ１ Ｎ１を減少させた：
−Ｃ４：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較して、その振幅を減少させた
−オキシコドン単独の投与後、その減少は、プラシーボと比較して有意であった
−用量依存性のナロキソン作用は、観察できなかった
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５およびＯｘｙｎａｌ ２０／４５の投与後、その減少は、オキシコドン単独と比較して有意に低かった
・６０％ＣＯ₂での刺激後、次の記録位置で、潜時Ｐ１を増加させた：
−Ｃ３：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を有意に増加させた
−用量依存性ナロキソン作用は、観察できなかった
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／４５の投与後、その増加は、オキシコドン単独と比較して有意に低かった
−Ｃ４：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を増加させた
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／５およびオキシコドン単独の投与後、その増加は、プラシーボと比較して有意であった
−用量依存性ナロキソン作用は、観察できなかった
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５およびＯｘｙｎａｌ ２０／４５の投与後、その増加は、オキシコドン単独と比較して有意に低かった
−Ｆｚ：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を有意に増加させた
−ナロキソンの作用は、観察できなかった
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５およびＯｘｙｎａｌ ２０／４５の投与後、その増加は、オキシコドン単独と比較して有意に低かった
−Ｐｚ：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を増加させた
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／５およびオキシコドン単独の投与後、その増加は、プラシーボと比較して有意であった
−ナロキソンの作用は、観察できなかった
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５の投与後、その増加は、オキシコドン単独と比較して有意に低かった
−Ｃｚ：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を有意に増加させた
−用量依存性ナロキソン作用は、観察できなかった
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５およびＯｘｙｎａｌ ２０／４５の投与後、その増加は、オキシコドン単独と比較して有意に低かった
・６０％ＣＯ₂での刺激後、次の記録位置で、潜時Ｐ２を増加させた：
−Ｆｚ：
−すべての活性治療薬が、プラシーボと比較してその潜時を増加させた
−Ｏｘｙｎａｌ ２０／５およびＯｘｙｎａｌ ２０／１５の投与後、その増加は、プラシーボと比較して有意であった
−有意なナロキソンの作用は、観察できなかった
図４１は、安全集団についての６０％および７０％ＣＯ₂での刺激後の疼痛関連誘発電位に関するベースラインからの統計学的に有意な総変化を提示するものである。

図４２は、最大の解析対象集団についての６０％ＣＯ₂での刺激後の記録位置Ｃｚでの潜時Ｐ１における疼痛関連誘発電位およびベースラインからの平均変化を示すものである。

相性疼痛の強度推定値
７０％ＣＯ₂での相性疼痛刺激についての強度の推定値の低下が、活性治療薬の投与後に観察された。４５ｍｇ ナロキソンの投与は、そのオキシコドン作用に一部拮抗するようであった。しかし、プラシーボと比較すると、これらの効果は、統計学的有意性に達するとは全く言えなかった。

表２９は、治療群別の７０％ＣＯ₂での相性疼痛刺激の強度の推定値、ベースラインからの総変化を提示するものである。
表２９：推定単位での７０％ＣＯ₂での相性疼痛刺激の強度の推定値、ベースラインからの総変化：安全集団

持続性疼痛の強度推定値
オキシコドンを含有するすべての治療薬は、持続性疼痛の強度の推定値の減少を示した（刺激期間の後半）。４つすべての活性治療薬の結果が、ベースライン時との統計学的有意差を示した。異なるナロキソン用量の効果間の区別はできなかった。

表３０は、治療群別の持続性疼痛の強度の推定値、刺激時間の後半において測定されたベースラインからの総変化を提示するものである。
表３０：推定単位での持続性疼痛の強度の推定値、刺激期間の後半において測定されたベースラインからの総変化：安全集団

治療の時間の経過に伴う平均持続性疼痛スコア（治療期間の後半）のベースラインからの変化を図４３にグラフで提示する。

臨床薬理学の結果
薬物動態集団におけるすべての被験者からのデータを用いて、薬物動態パラメータの分析を行った。

オキシコドンの結果
−ＡＵＣｔ
オキシコドンについての平均ＡＵＣｔ値は、治療間で非常に一貫しており、Ｏｘｙｎａｌ ２０／４５治療についての２１３．６ｎｇ．ｈ．／ｍＬから、Ｏｘｙｎａｌ ２０／５治療についての２３９．６ｎｇ．ｈ．／ｍＬの範囲にわたった。

ＡＵＣｔに関して、これらのＯｘｙｎａｌ配合治療薬の各々が、標準治療薬、オキシコドン ＰＲ錠剤 ２０ｍｇと等価のオキシコドン利用率をもたらした。ＡＵＣｔに基づく相対バイオアベイラビリティ計算値のすべてが、生体内利用率等価性（bioequivalence）の８０〜１２５％許容可能限度の範囲内の９０％信頼区間を有した。

−ｔ１／２Ｚ
オキシコドンについて得られた平均ｔ１／２Ｚ値は、Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５についての７．１時間からＯｘｙｎａｌ ２０／５についての９．０時間の範囲にわたった。

−ＡＵＣＩＮＦ
オキシコドンについての平均ＡＵＣＩＮＦ値は、Ｏｘｙｎａｌ ２０／４５についての２２１．１ｎｇ．ｈ．・ｍＬ^-1からＯｘｙｎａｌ ２０／５の２９１．１ｎｇ．ｈ．・ｍＬ^-1の範囲にわたり、治療間で差があった。

ＡＵＣＩＮＦに関して、Ｏｘｙｎａｌ ２０／５配合治療薬は、標準治療薬、オキシコドン ＰＲ錠剤 ２０ｍｇと等価のオキシコドン利用率をもたらした。Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５およびＯＸＮ ２０／４５配合治療薬は、オキシコドン ＰＲ錠剤 ２０ｍｇと比較してわずかに低いオキシコドン利用率をもたらし、生体内利用率等価性の最低許容可能限外である９０％信頼区間を伴った。

−Ｃｍａｘ
オキシコドンについての平均Ｃｍａｘは、Ｏｘｙｎａｌ ２０／４５配合治療薬についての１９．７ｎｇ／ｍＬからＯｘｙｎａｌ ２０／５治療薬についての２３．９ｎｇ／ｍＬの範囲にわたり、治療間で一貫していた。

これらのＯｘｙｎａｌ配合治療薬の各々が、標準治療薬、オキシコドン ＰＲ錠剤 ２０ｍｇと等価のオキシコドンＣｍａｘをもたらした。それらのＣｍａｘ比の計算値のすべてが、生体内利用率等価性の８０〜１２５％許容可能限度の範囲内の９０％信頼区間を有した。

−ｔｍａｘ
それらのメジアンｔｍａｘ値は、すべての治療間で一貫しているように見え、Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５およびオキシコドンＰＲ錠剤についての２．４時間からＯｘｙｎａｌ ２０／５およびＯｘｙｎａｌ ２０／４５の３．１時間の範囲にわたった。

表３１および３２は、オキシコドンの薬物動態パラメータの要約を示すものである。
表３１：治療別のオキシコドンについての薬物動態パラメータの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

表３２：ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦおよびＣｍａｘについての比ならびにｔｍａｘおよびｔ１／２Ｚについての差に関するオキシコドンの要約：薬物動態に関する最大の解析対象集団

６．結論
主要効能の結果
この試験では、疼痛評定システムとして疼痛モデルを利用した。このモデルにより、疼痛関連誘発電位（ＥＥＧ）および疼痛評点の定量的測定が可能となった。この試験における活性治療薬の投与は、結果として、鼻粘膜の有痛刺激に応じて、疼痛関連誘発電位（ＥＥＧ）の振幅 Ｐ１およびＰ１Ｎ１の有意な減少、ならびに潜時 Ｐ１およびＰ２の有意な延長を生じさせた。これは、明確にオピオイド鎮痛作用の指標とみなすことができ、ならびにこの実験的疼痛モデルでの非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬の様々な試験においてこれを実証した。

この試験において、オキシコドンにより誘導される疼痛関連誘発電位の振幅（Ｐ１、Ｐ１Ｎ１）の有意な減少を、中央記録部位Ｃ４およびＣｚにおいて観察することができた。同様の結果が、μ−受容体での作動活性を有するオピオイドの以前の研究において得られている。オキシコドンにより誘導される疼痛関連誘発電位の潜時の減少は、すべての記録部位で観察することができ、潜時Ｐ１で最も顕著であった。これは、オピオイドにおいて典型的に観察される鎮痛作用を示している。

６０％ＣＯ₂での刺激後の振幅減少の規模は、ベースライン時と比較して、２０ｍｇ オキシコドン投与後はC４での振幅Ｐ１Ｎ１が３５．３％であり、５ｍｇ ナロキソンとの配合薬投与後は２４．５％であり、１５ｍｇ ナロキソンとの配合薬投与後は２３．７％であり、４５ｍｇ ナロキソンとの配合薬投与後は１２．８％であった。同モデルでの他の調査と比較すると、オキシコドンの鎮痛作用の規模は、他の鎮痛薬と同様であった。

この試験において、ナロキソンは、７０％ＣＯ₂の強い刺激の施与後、振幅Ｐ１（Ｃｚ）におけるオキシコドンの作用の有意な反転を生じさせなかった。６０％ＣＯ₂の弱い刺激の施与後、ナロキソンは、振幅Ｐ１Ｎ１（Ｃｚ）におけるオキシコドンの作用の有意な用量依存性反転を生じさせた。潜時に対するナロキソンの用量依存性効果は、６０％ＣＯ₂での刺激後の潜時Ｐ１（Ｃ４）に関して最も顕著であり、これは、オキシコドンの効果の減少を示していた。ナロキソンにより誘導されるオキシコドン作用反転について明確な兆しを、７０％ＣＯ₂での刺激後の潜時Ｐ１、および潜時Ｐ２に関して観察することができなかった。

この試験において、ナロキソンの用量依存性オピオイド拮抗作用（振幅減少および潜時延長の反転）は、強い刺激（７０％ＣＯ₂）に応じてより、弱い刺激（６０％ＣＯ₂）に応じてのほうが顕著であることを示した。

結論として、健常なボランティアにおいて測定されたすべての記録位置での疼痛関連誘発電位の結果に鑑みて、オピオイドとしてのオキシコドンによって生じる典型的な振幅および潜時の変化に対するナロキソンの用量依存性影響の兆しがある。この疼痛モデルからのデータは、２０ｍｇ オキシコドン ＰＲに基づき、オキシコドンの鎮痛作用に有意な影響（ＥＥＧ）を及ぼさないナロキソン ＰＲの用量は、１５ｍｇ未満であることを示しているようである。

７０％ＣＯ₂での相性疼痛刺激の強度の推定値の低下が、活性治療薬の投与後に観察された。４５ｍｇ ナロキソンの投与は、オキシコドン作用に一部拮抗するようであった。しかし、プラシーボと比較すると、これらの作用は、統計学的有意性に達するとは全く言えなかった。

プラシーボと比較して、活性薬物の投与後に持続性疼痛の強度の推定値が有意に低下した。しかし、ナロキソンの作用の拮抗作用の証拠はなかった。反応バイアスは、この刺激において一定の役割を果たすことができた。被験者が何らかのオピオイド作用を経験するとすぐ、被験者らは、推定値を同じレベルの強度にまとめるようであった。

薬物動態の結果
低い経口バイオアベイラビリティは、ナロキソンの完全な薬物動態評定を妨げると予想された。これは、Ｏｘｙｎａｌ ２０／５を摂取した大部分の被験者についてＡＵＣｔ値を、またはいずれの投与強度についてもＡＵＣＩＮＦ値を概算することができなかったという結果を生じた低いナロキソン濃度として確認された。ナロキソン−３−グルクロニドは、ずっと高い濃度で血漿中に存在した。ＯＸＮに関する他の薬物動態試験についてと同様に、非固定配合治療薬（open combination treatment）のナロキソン成分についての結論は、ナロキソン−３−グルクロニドパラメータに基づいたものである。

これらの治療薬の各々から同様の量のオキシコドンを利用することができた。それらのＡＵＣｔ値は、ナロキソンの用量増加による影響を受けなかった。ＡＵＣＩＮＦ値は、ナロキソンの用量増加に伴ってわずかに減少し、バイオアベイラビリティの評定は、Ｏｘｙｎａｌ ２０／５が、オキシコドンＰＲと等価のオキシコドン利用率をもたらす一方で、Ｏｘｙｎａｌ ２０／１５および２０／４５は、生体内利用率等価性の最低許容可能限より低い９０％信頼区間を有するバイオアベイラビリティの評定を行った。ナロキソンの用量増加は、オキシコドンについての平均用量調整Ｃｍａｘ値に対しては影響を及ぼさなかった。

７．要約
主要効能の結果の結論
・異なる用量のオピオイド拮抗薬 ナロキソンＰＲによるオキシコドンＰＲの鎮痛作用を、ＣＯ₂での鼻粘膜刺激後の誘発電位に基づく実験的疼痛モデルにおいて実証することができた。振幅の減少は、以前にこのモデルを用いて試験された他のオピオイドの範囲内であった。ナロキソンの用量依存性オピオイド拮抗効果（疼痛関連誘発電位の振幅減少の反転および潜時延長の反転）は、強い刺激（７０％ＣＯ₂）に応じてより弱い刺激（６０％ＣＯ₂）に応じてのほうが顕著であった。

・７０％ＣＯ₂での相性疼痛刺激の強度の推定値の低下が、活性治療薬の投与後に観察された。４５ｍｇ ナロキソンの投与は、オキシコドン作用に一部拮抗するようであった。プラシーボと比較すると、これらの作用は、統計学的に有意とは言えなかった。さらに、これは、低量のオキシコドンが存在する場合にしかあてはまらなかった。２：１のオキシコドン対ナロキソン比でこれが観察されるはずはなかった。

・持続性疼痛の強度の推定値は、プラシーボと比較して活性治療薬の投与後に有意に低下した。ナロキソンの作用の拮抗作用の証拠はなかった。

薬物動態の結論
・これらの活性治療薬の各々からのオキシコドンのバイオアベイラビリティは、類似していた。これは、ナロキソンＰＲ錠剤の併用投与が、オキシコドンの薬物動態に影響を及ぼさないことを示唆している。

退薬症状急発
１．目的
この試験の総合的な目的は、２：１の比でナロキソンと併用投与される静脈内オキシコドンが、オキシコドンに肉体的に依存しているラットのオピオイド退薬症候を引き起こすかどうかを判定し、その結果として、ＯＸＮ配合薬を非経口乱用抑制製品として確立することであった。

２．試験動物
雄Ｓｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットをＨａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（インディアナ州、インディアナポリス）から入手し、１週間、順化させた。無作為化前、それらの動物を計量し、身体的障害の徴候について詳細に検査した。許容しうると判定された動物を、乱数発生器（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｄｕｂｌｉｎ，Ｔｒｉｎｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ）を使用して群に無作為に割り当てた。体重の許容範囲は、平均の±１０％であった。それらの動物の体重を記録した。この試験に選択されなかった動物の素因を試験データ記録に詳細に記録した。この治験実施計画のために、それらのラットを、１、２、３．．．で始まるイヤークリップ識別番号を用いて識別した。ノート型パソコンは、これらのラットをＶＣＵ Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｍｂｅｒ（ＶＡＮ）１、２、３と識別した。

３．試験計画、試験治療、投与の用量および形態
７日間、１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈでオキシコドンを皮下注入する、手術により埋め込んだ浸透圧ポンプにより、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（８例／群）をオキシコドンに肉体的に依存させた。鎮痛薬耐性は、肉体的依存の発現中は低下するので、耐性ラットではオキシコドンの鎮痛薬ＥＤ₈₀値（４．８ｍｇ／ｋｇ）が定量可能なオキシコドン用量となり、それに２：１のオキシコドン／ナロキソン比を基づかせた。別の群のラットには、ビヒクル：ナロキソンを静脈内投与し、ＯＸＮを投与した群と比較した。依存症動物において、オキシコドンおよびナロキソンの血漿中レベルを、６０分間の観察時間を通して測定した。

用量調製および検定
塩酸オキシコドンを等張食塩水に溶解した。各投与溶液から１つの２〜５ｍＬサンプルを、投与後６０分以内に取った。

オピオイドナイーブラットにおける静脈内オキシコドンの痛覚抑制作用の時間的推移
７ｃｍの点まで尾を沈め、ラットがその尾を温水から引っ込める前の潜時を秒で測定することによる、５１℃温水尾逃避反射試験（warm-water tail withdrawal）を用いて、８例の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの群におけるベースライン尾逃避反射潜時を得た。その後、２つの群に等張食塩水またはオキシコドンを静脈内投与し、投与後２．５、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０および６０分の時点で繰り返し検査した。１５秒のカットオフ潜時を用いて、あらゆる組織損傷の発現を防止した。尾逃避反射潜時を記録し、そのデータを最大可能効果率（％ＭＰＥ）に変換した。

ナイーブ動物における静脈内オキシコドン用量応答
用量応答曲線を作成して、静脈内投与されたオキシコドンのＥＤ８０値を決定した。８例の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの群において、５１℃温水尾逃避反射試験で、ベースライン尾逃避反射潜時を得た。個々の群のラットに増分用量のオキシコドン（すなわち、０．１５、０．２５、０．３５、０．４５および０．６ｍｇ／ｋｇ）を投与し、１０分後、オキシコドン痛覚抑制のピーク時に検査した。尾逃避反射潜時を記録し、そのデータを最大可能効果率（％ＭＰＥ）に変換した。最小二乗線形回帰分析、続いてＥＤ８０値（すなわち、温水尾逃避反射試験において８０％ＭＰＥを誘発するオキシコドンの用量）の計算を用いてその用量応答曲線を分析した。これらの値は、最小二乗線形回帰分析、続いて９５％信頼限界の計算により、算定する。

外科手術手順
セクション３．１において説明するように、動物を無作為化し、１週間順化させた。ビヒクル対照ポンプには滅菌濾過した等張食塩水が入っていた。カリフォルニア州、キューパーティーノのＤＵＲＥＣＴ Ｃｏｒｐ．からの「Alzet Osmotic Minipumps: Technical Information Manual」に記載されているとおり、Ａｌｚｅｔ ２ＭＬ １ 浸透圧ミニポンプにオキシコドン溶液を充填した。充填済みポンプは、ラットに埋め込む前に３時間、３７℃の滅菌等張食塩水に入れておくことにより、プライミングした。１０ｍＬ／ｈの量で送達する２ＭＬ １ 浸透圧ミニポンプを埋め込むために、イソフルラン ＵＳＰ（米国、ニューヨーク州、メルヴィルのＨｅｎｒｙ Ｓｃｈｅｉｎ，Ｉｎｃ．）でラットを一時的に麻酔した。（立直り反射および足をつまんだときの反応がないことによって認められるような）麻酔導入後。滅菌はさみを使用して、１．５ｃｍの切開を行い、それを、止血鉗子を用いて皮下、尾方向に拡大して、そのポンプのための皮下空間を開けた。その後、滅菌２ＭＬ １ ポンプを皮下に挿入し、背側に移動させた。ラットをそれらラットのホームケージに戻し、麻酔から完全に回復するまでモニターした。ポンプ送達は、４時間の時点で開始するので（ＤＵ ＲＥＧＴ Ｃｏｒｐ．）、ラットの麻酔から回復に１時間かけることができた。従って、時間０は、ポンプ埋め込みの１時間後に始まった。窮迫、薬物毒性、または手術部位での問題について、ラットを毎日モニターした。

埋め込み試験（オキシコドン注入）
ラットにオキシコドンを１．２５、１．５、１．７５および２．０ｍｇ／ｋｇ／ｈで、７日間注入する、埋め込み試験を行った。その後、ビヒクルポンプを埋め込んだラットにおいてオキシコドンのＥＤ５０値より１０倍高い５０％ＭＰＥ鎮痛作用を生じさせると予測されるオキシコドンの用量をラットに負荷した（challenge）（例えば、ビヒクル−Ｐ ＥＤ５０値＝０．３２ｍｇ／ｋｇ、従って、１０倍＝３．２ｍｇ／ｋｇ）。その負荷用量が、５０％より上の％ＭＰＥ値を生じさせた場合には、その予測耐性レベルが、１０倍より低かった。その値が５０％より低かった場合には、その予測耐性レベルが、１０倍より高かった。その負荷で約５０％のＭＰＥを誘発する注入用量を、１０倍耐性モデルとして選択した。本発明者らの研究に基づき、１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈは、ビヒクル−Ｐ群のＥＤ５０値より１０倍高い３．２ｍｇ／ｋｇのオキシコドンをラットに負荷したとき、ほぼ５０％のＭＰＥを生じさせた。

オキシコドン耐性の発現
１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈで７日間、オキシコドンを注入する２ＭＬ １ ポンプを、幾つかのラット群に埋め込んだ。この後、ＥＤ₈₀値を計算するための用量応答曲線を作製するために、漸増用量のオキシコドンを個々の群（８例／群）に負荷した。オキシコドン−ポンプ群とビヒクル−ポンプ群の間の効力比決定を行った。算出されたＥＤ₈₀値を用いて、上で説明したようなオキシコドン依存症ラットにおいて退薬症状を引き起こすオキシコドン：ナロキソンの２：１比を計算した。

オキシコドン依存症ラットにおける退薬症状の急発
この実験の目的は、２：１比でのオキシコドン：ナロキソンの静脈内投与の結果として生じる、ナロキソンが引き起こす退薬症状の程度を判定することであった。このモデルにおいて、上で決定したようなオキシコドン耐性ラットから得られた鎮痛薬ＥＤ₈₀用量は、試験用量として役立ち、一方、ナロキソンは、その２：１比を維持するためにオキシコドンのＥＤ₈₀用量の二分の一で試験することとなる。上で説明したように１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈで７日間、食塩水ビヒクルまたはオキシコドンのいずれかを注入するＡｌｚｅｔ ２ＭＬ １ 浸透圧ミニポンプをラットに埋め込んだ。７日後、それらのラットに２：１比のオキシコドン：ナロキソンまたはビヒクル−ナロキソンを静脈内注射し、直ちに観察室に入れて、ナロキソンが引き起こす退薬症状の症候を評定した。オキシコドンポンプを埋め込んだラットについての完全パラメトリック設計には、ビヒクル：ビヒクルおよびオキシコドン：ビヒクルでのラットの試験が必要であった。加えて、このパラメトリック設計は、オキシコドン：ナロキソン ２：１、ビヒクル：ナロキソン、オキシコドン：ビヒクルおよびビヒクル：ビヒクルでのビヒクルポンプラットの試験を必要とした（表３３参照）。
表３３：パラメトリック試験計画

薬物を静脈内投与したラットにおいて肉体的依存の症候を評価し、その後、６０分間の観察時間のために、直ちに、それらラットのホームケージに戻した。下の表３７に記載するようなＧｅｌｌｅｔ−Ｈｏｌｔｚｍａｎ スケールを用いて、ナロキソンが引き起こす退薬症状の症候についてそれらのラットを評価した。この表は、「段階的症候（Graded Signs）」と「チェック症候（Checked Signs）」に分けてあり、重み係数を割り当てている。６０分の観察期間中、ラットをこれらの症候について評価し、スコアを収集し、併せた包括的スコアを各ラットに割り当てた。６０分についての各々１５分の間隔の中での逃避の試みおよび激しい震え（wet-dog shakes）に関する段階的症候を併せて１つの「段階的症候」スコアにすることにより、データを分析した。６０分についての各々１５分の間隔の中でのチェック症候を分析した。
表３４．引き起こされた退薬症候および重み係数のＧｅｌｌｅｒｔ−Ｈｏｌｚｍａｎｎ スケール

時間的推移および用量応答
ナイーブ動物に投与した静脈内オキシコドンの時間的推移について、尾逃避反射潜時を記録した。％ＭＰＥ＝［（試験−ベースライン）／（１５−ベースライン）］ Ｘ １００として計算される最大可能効果率 ％ＭＰＥにそのデータを変換した。２要因反復測定ＡＮＯＶＡ、続いてのＴｕｒｋｅｙ’ｓ ｔｅｓｔ（Ｓｉｇｍａ Ｓｔａｔ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＳＰＳＳ，Ｉｎｃ．）を用いる後付け（post hoc）解析により、時間的推移データを解析した。データを解析して、どのオキシコドン時点が、ベースライン時（すなわち、薬物応答前）と有意に異なるか、およびそれぞれの時点各々でのそれぞれの生理食塩水対照と有意に異なるのかを判定した。最小二乗線形回帰分析を用いて、用量応答曲線を解析した。９５％信頼限界を有するＥＤ₈₀値の計算は、データを入力するために使用されるＰｈａｒｍＴｏｏｌｓ Ｖ１．１．２７ソフトウェアを使用して完了した。

総合評価スコア：
合計６０分間、１５分の間隔の中での段階的症候およびチェック症候、両方についてラットを評定した。逃避の試みおよび激しい震えに関する段階的症候を数えあげ、これに対して、チェック症候、例えば下痢、唾液分泌過多、色素涙などは、その１５分間の間に起こらないかまたは起こったと書き留めた。段階的症候とチェック症候の両方にＧｅｌｌｅｒｔおよびＨｏｌｚｍａｎによる研究（１９７８）に基づく数値スコアを割り当て、各動物についての合計値を加えて、総合評点を得た。これらのデータを、２要因ＡＮＯＶＡ、続いてのＴｕｒｋｅｙ’ｓ ｔｅｓｔ（Ｓｉｇｍａ Ｓｔａｔ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＳＰＳＳ，Ｉｎｃ．）を用いる後付け解析で解析して、ビヒクル：ナロキソンおよびオキシコドン：ナロキソンを急性投与したオキシコドン−ポンプラットが、同じ治療薬を投与したビヒクル−ポンプラットと比較して、有意な総合評価スコアを顕在化させたかどうかを判定した。加えて、オキシコドン−ポンプラットにおける総合評価スコアが、ビヒクル：ナロキソンを投与した群とオキシコドン：ナロキソンを投与した群の間で有意に異なったかどうかを、解析により判定した。

段階的退薬症候
逃避の試みおよび激しい震えに関する段階的症候を数え上げ、２要因ＡＮＯＶＡ、続いてのＴｕｒｋｅｙ’ｓ ｔｅｓｔを用いる後付け解析を用いてこれらのデータに関する最終的な統計解析を行って、ビヒクル：ナロキソンおよびオキシコドン：ナロキソンを急性投与したオキシコドン−ポンプラットが、同じ治療薬を投与したビヒクル−ポンプラットと比較して、有意な段階的退薬症候を顕在化させたかどうかを判定した。加えて、オキシコドン−ポンプラットにおける段階的退薬症候が、ビヒクル：ナロキソンを投与した群とオキシコドン：ナロキソンを投与した群の間で有意に異なったかどうかを、解析により判定した。

体重減少
薬物投与前および薬物投与の２．５時間後の体重を得て、その薬物治療の結果として生じた体重減少率を計算した（すなわち、［ベースライン時−２．５時間後）／ベースライン＊１００＝％体重減少）。２要因ＡＮＯＶＡ、続いてのＴｕｒｋｅｙ’ｓ ｔｅｓｔを用いる後付け解析を用いて％体重減少データを解析して、ビヒクル：ナロキソンおよびオキシコドン：ナロキソンを急性投与したオキシコドン−ポンプラットが、同じ治療薬を投与したビヒクル−ポンプラットと比較して、体重の有意な減少を顕在化させたかどうかを判定した。加えて、オキシコドン−ポンプラットにおける％体重減少値が、ビヒクル：ナロキソンを投与した群とオキシコドン：ナロキソンを投与した群の間で有意に異なったかどうかを、解析により判定した。

チェック症候
０〜１５分、１５〜３０分、３０〜４５分および４５〜６０分での各時間間隔内のオピオイド退薬中のチェック症候の発生率も統計解析した。分割表 ピアソンのカイ二乗分析（Ｓｉｇｍａ Ｓｔａｔ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＳＰＳＳ，Ｉｎｃ．）を用いて各時間間隔内のデータを分析して、そのＸ２値を評価した。１４．１の７についての臨界値を越えるＸ２値は、行動の徴候をチェックするために統計学的に有意な間隔と考えた。

薬物動態
頚静脈にカニューレを挿入したラット（８例／群）の別のセットを薬物動態分析のために用いた。頚静脈にカニューレを挿入したＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（ニューヨーク州、ジャーマンタウンのＴａｃｏｎｉｃ）を２つの群に無作為に割付け、セクション３．１において説明したように１週間、順化させた。主試験における他のすべての動物群と同様に、セクション３．５において説明したような２ＭＬ １ 浸透圧ミニポンプをこれらのＰＫ動物に埋め込み、７日間、１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈの量でオキシコドンを注入した。７日目、１つの群にビヒクルを静脈内投与して、その２ＭＬ １ 浸透圧ミニポンプにより供給されたオキシコドンの血漿中濃度を判定した。第二の群には２：１比のオキシコドン：ナロキソンを静脈内投与した。

採血
投与前、ならびに投与後５分、１５分、３０分、４５分、６０分および７５分の時点で、各ラットから頚静脈カニューレ経由で約１ｍＬの血液を採取した。

サンプル分析手順の要約
血漿サンプルを得、それらを、質量分析と連携させた２つの液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を用いて、オキシコドンおよびナロキソンについて分析した。第一の方法は、０．１００ｍＬ サンプル量を使用して０．５００から５０．０ｎｇ／ｍＬの範囲にわたる濃度曲線でオキシコドンを定量するために用いた。第二の方法は、０．１００ｍＬ 血漿量を使用して０．０５０から２５．０ｎｇ／ｍＬの範囲にわたる濃度曲線でナロキソンを定量するために用いた。

薬物動態分析
投与後に得られた個々の血漿中濃度データから、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して非コンパートメント薬物動態測定項目を判定した。このプログラムは、ＧｉｂａｌｄｉおよびＰｅｒｒｉｅｒにより説明された標準的な方法（参照 ７．２）を用いてデータを解析する。そのアッセイの最低定量限（ＬＬＯＱ）より下の一切の値を薬物動態分析から除外した。血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を線形台形則により概算した。平均計算、記述統計および統計解析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２００３を使用して行い、ｐ≦０．０５のとき、統計学的に有意とみなした。

４．結果
４．１ 薬理学
ナイーブ動物における静脈内オキシコドン痛覚抑制の経時的研究および用量応答
図４４からわかるように、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットへの０．３ｍｇ／ｋｇ オキシコドン遊離塩基（０．３５ｍｇ／ｋｇ ＨＣｌ塩）の静脈内投与は、５１℃温水尾逃避反射試験において、等張食塩水ビヒクルを静脈内投与したラットと比較して有意な痛覚抑制をもたらした。２要因反復測定ＡＮＯＶＡは、有意な薬物治療 Ｘ 反復測定相互作用 Ｆ（１，９）＝１６．１２、ｐ＜０．００１を立証した。Ｔｕｒｋｅｙ’ｓ ｔｅｓｔを用いる後付け解析は、痛覚抑制が、最初の試験の２．５分時点で存在すること、および４０分間、ベースライン潜時を有意に上回ることを示した。しかし、痛覚抑制は、５０分の時点ではビヒクル群より有意に高かった。痛覚抑制のピーク時間は、１０分であると判定された。最後に、これらのラットにおいて、明白な徴候、例えば鎮静、運動制御、呼吸作用または毒性に対する影響は、注目されなかった。

用量反応曲線を作成して、静脈内投与されたオキシコドンのＥＤ₈₀値を決定した。図４５からわかるように、次に、漸増用量のオキシコドンをラットの群に静脈内投与し、１０分の時点でそれらを検査することにより、オキシコドン用量応答曲線を作成した。図４５からわかるように、静脈内投与されたオキシコドンは、５１℃尾逃避反射アッセイにおいて用量依存性痛覚抑制をもたらした。最小二乗線形回帰分析を用いて、その用量応答曲線を解析した。９５％信頼限界を有するＥＤ₈₀値の計算は、データを入力するために使用されるＰｈａｒｍＴｏｏｌｓ Ｖ１．１．２７ソフトウェアに含まれている方法を用いて完了した。オキシコドン遊離塩基のＥＤ₈₀値は、０．４１ｍｇ／ｋｇであった（９５％ ＣＬ ０．３８から４６）。

外科的動物埋め込み試験における用量−応答
７日間、１０μＬ／時の量で等張食塩水を注入するＡｌｚｅｔ ２ｍＬ １ ポンプを外科手術によってラットに埋め込んだ。これらのラットは、対照ラットとして役立つように、ビヒクルポンプ埋め込みラットと呼んだ。オキシコドンの効力は、７日のＡｌｚｅｔポンプ埋め込み後、ナイーブラットと比較してわずかに低下した。尾逃避反射応答に対する外科手術、一定した注入およびさらにポンプの物理的存在の影響などの可変要因のため、一般に、大部分のＡｌｚｅｔポンプ埋め込み試験において効力のわずかな低下が観察される。従って、外科手術によって埋め込んだポンプの影響は、潜在的交絡因子として計算から除外されるので、オキシコドンポンプ埋め込みラットＶＳとビヒクルポンプ埋め込みラットの間の耐性の統計学的比較を行った。

埋め込み試験を行って、オキシコドンの用量反応曲線の８から１０倍の右方向シフトを顕在化するオキシコドン注入用量を推定した。１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈが、１０倍の痛覚抑制剤耐性レベルを顕在化すると推測されるラインに近い、最近接注入用量となることが判明した。１．７５および２．０ｍｇ／ｋｇ／ｈの注入用量は、ずっと高い耐性レベルを生じさせ、一方、１．２５は、より低い耐性レベルを生じさせた。

耐性動物における用量−応答
７日の注入期間の後、８から１０倍の耐性レベルを生じさせると予想されたので、１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈ オキシコドン注入用量を選択した。下の表３６からわかるように、７日のオキシコドン注入は、結果として耐性を生じさせ、このことは、オキシコドンについての用量応答曲線の有意な８．５倍の右方向シフトが示していた。７日間、１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈで生理食塩水またはオキシコドンを注入する２ＭＬ １ ポンプを外科手術によってラットに埋め込んだ。次に、用量応答曲線を作成するために、オキシコドンの静脈内投与後、５１℃温水尾逃避反射試験でそれらのラットを試験した。オキシコドンＥＤ₈₀が４．８２ｍｇ／ｋｇであることが判明した。従って、ＯＸＮ ２：１比を維持するために、２．４ｍｇ／ｋｇとなるように対応するナロキソン用量を選択した。

２：１比のオキシコドン：ナロキソンを用いた場合にオキシコドン依存症ラットにおいてナロキソンが引き起こす退薬症状
オキシコドン依存症ラットにおいて、２：１比のオキシコドン：ナロキソンの静脈内投与後のオピオイド禁断症候（すなわち、退薬症候）を判断するための実験を行った。このモデルの意図は、静脈内経路によるオキシコドン：ナロキソンの潜在的乱用を再現すること、および肉体的依存ラットが有意な禁断を示すことを実証することであった。７日間、１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈでオキシコドンを注入する２ＭＬ １ 浸透圧ポンプを外科手術によって埋め込むことにより、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを肉体的にオキシコドンに依存させた。試験日に、２：１比のオキシコドン（４．８ｍｇ／ｋｇ）および２．４ｍｇ／ｋｇ ナロキソンの痛覚抑制ＥＤ₈₀用量をラットに静脈内投与し、６０分間、退薬症候について評定した。８例のラットのもう１つの群には、等張食塩水中２．４ｍｇ／ｋｇ ナロキソンである「ビヒクル：ナロキソン」を投与した。このグループは、ナロキソンにより抑制された退薬症状が存在する状態のオキシコドンのケースにおける肉体的依存の実態を証明するために役立った。

総合評価スコア：
図４６は、この試験において対象となる主要な群についての平均総合評点を表すものである。この試験からの幾つかの観察値は、注目に値する。第一に、オキシコドン：ナロキソンまたはビヒクル：ナロキソンを投与したビヒクル−ポンプ群では退薬徴候が観察されなかった。その結果、外科手術およびポンプの存在、いずれもが、内因性オピオイドペプチドのストレスの多い放出（stressful release）を生じさせないことが実証された。

第二に、オキシコドンポンプ群へのビヒクル：ナロキソン（２．４ｍｇ／ｋｇ）の投与は、結果として、長く続く確固たる退薬症状を生じさせた。退薬症状は、最初の１５分間は強く、その後、徐々に低下するが、６０分の観察を通して有意に高いままであった。２：１ オキシコドン：ナロキソンを注射したラットにおける退薬症状は、最初の１５分以内は明確に顕性であったが、その総合評価スコアは、ビヒクル：ナロキソン群より有意に低かった。しかし、６０分までに２：１ オキシコドン：ナロキソン群における総合評価スコアは増加して、退薬症状はビヒクル：ナロキソン群より有意に高くなった。従って、オキシコドン抑制退薬症状ではなく、オキシコドンは、ナロキソンが引き起こす退薬症状の後期を増進するように見えた。

漸変的退薬症候
逃避の試みおよび激しい震えの漸変的症状を数え上げ、２要因ＡＮＯＶＡ、続いてのＴｕｒｋｅｙ’ｓ ｔｅｓｔを用いる後付け解析を用いてこれらのデータに関する最終統計学的解析を行った。図４７は、この試験における対象となる主要な群についての平均段階的症候を表すものである。オキシコドン−ポンプ群へのビヒクル：ナロキソン（２．４ｍｇ／ｋｇ）の投与は、結果として、最初の１５分以内に終わる、継続時間が短い確固たる退薬症状を生じさせた。この実験の残り部分を通して、退薬症状は、もはや有意には存在しなかった。この効果は、齧歯動物における段階的症候に対するナロキソンの短期間継続作用を象徴している。同様に、オキシコドン：ナロキソンの投与も、最初の１５分以内に退薬症状を生じさせた。退薬症状は、低レベルで存在し、３０分から４５分までは有意なレベルではなかったが、その後、４５分から６０分の観察中に統計学的に有意なレベルに増大した。これらの段階的症候は、オキシコドンとナロキソンの併用投与が退薬症状の後期を増進したことを示している。これらの条件下では、ナロキソンが、急性投与されたオキシコドンのミュー・オピオイド受容体における競合拮抗薬として、より強力に作用し得る（図４７参照）。

体重減少
加えて、図４８からわかるように、７日間、オキシコドンを長期注入したラットは、２．５時間の退薬期間を通して有意な体重減少を経験した。体重減少は、肉体的依存の存在を示す古典的な退薬症候である。統計解析は、ビヒクル：ナロキソン群とオキシコドン：ナロキソン群の間の体重減少率に有意な差がなかったことを示している。

退薬のチェック症候
表３５から３７（下記）においてわかるように、各時間間隔内のオピオイド退薬中のチェック症候の発生率も、統計解析した。この試験からの幾つかの事項は注目に値し、それらは、さらに説明すべきである。第一に、ナロキソンは、いずれのビヒクル−ポンプ群においても退薬症状を引き起こさなかった。これにより、外科手術も、ポンプの存在も、内因性オピオイドペプチドのストレスの多い放出を生じさせなかったことが証明された。第二に、ビヒクル：ナロキソン群に関しては、ラットは、確固たる退薬症状を経験し、いずれの時点においても依存症の最も重篤な症候のうちの２つ−唾液分泌過多および色素涙−が、多数のラットに存在した。

加えて、退薬のチェック症候は、６０分の時点においてまだ存在した。これらの結果は、静脈内投与経路による、極めて低いナロキソン用量も、退薬症状を引き起こすのに非常に有効であったことを示している。第三に、オキシコドン：ナロキソン群に関して、オキシコドンの存在は、６０分の観察期間を通してチェック症候の発現を鈍らせなかった。
表３５．０〜１５分の間隔におけるナイーブラットとオキシコドン依存症ラットの間の引き起こされた退薬のチェック症候の比較

例えば、６／８、１５分の間隔の間にその症候を発現したラット数／群内のラット数
^*ｐ＜０．０５、分割表 ピアソンのカイ二乗分析（７ｄｆについての臨界値＝１４．１）
表３６．１５〜３０分の間隔におけるナイーブラットとオキシコドン依存症ラットの間の引き起こされた退薬のチェック症候の比較

例えば、６／８、１５分の間隔の間にその症候を発現したラット数／群内のラット数
^*ｐ＜０．０５、分割表 ピアソンのカイ二乗分析（７ｄｆについての臨界値＝１４．１）
表３７．３０〜４５分の間隔におけるナイーブラットとオキシコドン依存症ラットの間の引き起こされた退薬のチェック症候の比較

例えば、６／８、１５分の間隔の間にその症候を発現したラット数／群内のラット数
^*ｐ＜０．０５、分割表 ピアソンのカイ二乗分析（７ｄｆについての臨界値＝１４．１）
４．２ 薬物動態
生体での事象
頚静脈にカニューレを挿入した動物に首尾よく外科手術手順を施し、２ＭＬ １ 浸透圧ミニポンプを埋め込んだ。退薬症状観察のために用いた、カニューレを挿入していない動物と同様に、７日間、１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈの量でオキシコドンを注入した。それらの動物を２つの群に分けた。試験当日（７日目）、群１にＯＸＮ ４．８／２．４ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、一方、群２の動物にはビヒクルのみを投与して、７日にわたってその２ＭＬ １ 浸透圧ミニポンプにより供給されたオキシコドンの血漿中濃度を判定した。

オキシコドン依存症動物におけるＯＸＮの薬物動態
７日のオキシコドン−ポンプ注入の後、オキシコドン平均（ｎ＝６）Ｃｍａｘ値は、４２９ｎｇ／ｍＬであり、定常状態での平均ＡＵＣ値は、２３６２１ｎｇ・分／ｍＬであった。依存症動物へのＯＸＮ ４．８：２．４ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後、オキシコドン平均（ｎ＝７）Ｃｍａｘ値は、５１７ｎｇ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ ０−７５分値は、２６４４３ｎｇ・分／ｍＬであった。統計解析（ｔ試験：等分散を仮定した２標本、および平均のための対の２標本）は、オキシコドン依存症ラットにおけるＣｍａｘおよびＡＵＣ値が、ビヒクルまたは４．８：２．４ｍｇ／ｋｇのオキシコドン：ナロキソン、いずれの静脈内投与後にも有意差がなかったことを示した。これは、特に両方の群が注入終了時に比較的高いオキシコドンレベルを有した場合、これら２群間のいずれのｐＫの差を検出するにも十分でなかった７５分という短いサンプリング時間に起因し得る。

依存症動物へのＯＸＮの静脈内投与後、退薬症状観察に関連する平均（ｎ＝７）Ｃｍａｘ値は、オキシコドンについては５１７ｎｇ／ｍＬであり、ナロキソンについては１２４ｎｇ／ｍＬであり、その結果、４．２：１の対応する血漿中オキシコドン：ナロキソン比となった。平均ＡＵＣ₀〜₇₅分値は、オキシコドンについては２６４４３ｎｇ・分／ｍＬであり、ナロキソンについては５８８９ｎｇ・分／ｍＬであり、その結果、４．５：１の血漿中オキシコドン：ナロキソン比となった。薬理学の観察と一致して、ＯＸＮを静脈内投与した動物での血漿中の個々のオキシコドン：ナロキソン比は、退薬の後期においても低いままであり、例えば７５分の時点は、３：１から７：１の範囲にわたる血漿中オキシコドン：ナロキソン比を示した。

５．結論
ＯＸＮの静脈内投与は、６０分の観察期間を通して退薬の段階的症候とチェック症状の両方により判断して、有意なナロキソン退薬症状を生じさせた。実際、オキシコドン：ナロキソン ２：１比は、ナロキソンのみを投与したラットと比較して退薬の後期を増進するように見えた。従って、退薬症状を抑制するのではなく、オキシコドンは、ナロキソンが引き起こす退薬症状の後期を持続させるように見えた。血漿中の低いオキシコドン：ナロキソン比は、６０分の観察期間を通して、退薬症状を伴うように見えた。これは、ＯＸＮを投与した動物での個々の血漿中オキシコドン：ナロキソン平均比が退薬の後期においても低いままであった薬理学的観察と一致する。
実験６
オキシコドンおよびナロキソンの薬物動態に対する生産規模拡大（production upscale）の影響
１．目的
この試験の目的は、主要尺度としてのＡＵＣ比およびＣｍａｘ比を比較することにより、小規模バッチとして製造した固定配合ＰＲ錠剤 ＯＸＮ １０／５（１０ｍｇ オキシコドンＨＣｌおよび５ｍｇ ナロキソンＨＣｌを含有）と大規模バッチとして製造したＯＸＮ １０／５からのオキシコドンとナロキソン（または代用薬）の両方の生体内利用率等価性を確立することであった。

さらなる目的は、ＡＵＣ比を比較することにより、小規模バッチとして製造した固定配合ＰＲ錠剤 ＯＸＮ ４０／２０（４０ｍｇ オキシコドンＨＣｌおよび２０ｍｇ ナロキソンＨＣｌを含有）と大規模バッチとして製造したＯＸＮ ４０／２０からのオキシコドンとナロキソン（または代用薬）の両方の生体内利用率等価性を確立することであった。

２．試験集団
登録した被験者の総数は、４０であった。組み入れの基準は、臨床的に有意な病歴を有さない１８〜５０歳の年齢の健常な男性および女性で、（該当する場合）一般開業医が臨床試験への参加に適することを認めた者であった。

３．試験計画、試験治療、投与の用量および形態
投与する製剤
実施例２の場合と同じ製剤を投与した。

試験計画
この試験は、非盲検、単回用量、無作為化、４治療、４期クロスオーバー試験であった。

試験治療および投与形態
オキシコドン／ナロキソン ＰＲ錠剤 １０／５（ＯＸＮ １０／５）、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび５ｍｇのナロキソンＨＣｌを含有するＰＲ配合錠剤、ならびにオキシコドン／ナロキソン ＰＲ 錠剤 ４０／２０（ＯＸＮ ４０／２０）、４０ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび２０ｍｇのナロキソンＨＣｌを含有するＰＲ配合錠剤、を使用した。両方の試験治療薬は、押出成形製剤であり、大規模バッチとして製造した。

治療Ａ：１０時間の前夜絶食後に経口摂取される、４錠のＯＸＮ １０／５（大規模バッチ）
治療Ｂ：１０時間の前夜絶食後に経口摂取される、１錠のＯＸＮ ４０／２０（大規模バッチ）
標準治療薬は、オキシコドン／ナロキソン ＰＲ 錠剤 １０／５（ＯＸＮ １０／５）、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび５ｍｇのナロキソンＨＣｌを含有するＰＲ配合錠剤、ならびにオキシコドン／ナロキソン ＰＲ 錠剤 ４０／２０（ＯＸＮ ４０／２０）、４０ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび２０ｍｇのナロキソンＨＣｌを含有するＰＲ配合錠剤、であった。標準治療薬は、押出成形製剤であり、小規模バッチとして製造した。

治療Ｃ：１０時間の前夜絶食後に経口摂取される、４錠のＯＸＮ １０／５（小規模バッチ）
治療Ｄ：１０時間の前夜絶食後に経口摂取される、１錠のＯＸＮ ４０／２０（小規模バッチ）
治療の継続時間および試験の継続時間：
合計４９〜５２日間で、スクリーニング期間２１日以上で、４つの治療期間の各々について９６時間の薬物動態サンプリングを行った。これは、各治療期間の投与の間に７日間のウォッシュアウト、および最後の治療期間の投与後の試験後評価７〜１０日間を含む。

薬物濃度の測定
それぞれの試験期間の第１日における投与前、ならびに投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２、３６、４８、７２および９６時間の時点（１投与期間につき２２の血液サンプル）。

投与後１２時間以内に被験者が嘔吐を経験した場合、その試験期間の残りについてはさらなる薬物動態血液サンプリングを行うことができなかった。

生体分析法
有効な生体分析アッセイにより、それらの血漿サンプルを、オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホンおよびノルオキシモルホンについて、ならびにナロキソン、６β−ナロキソール、ナロキソン−３−グルクロニドおよび６β−ナロキソールグルクロニドについて分析した。

薬物動態分析：
すべての分析についての薬物動態パラメータを、治療薬ごとに記述する方式で要約した。データを１つの治療期間についてしか集めなかったので、さらなる薬物動態分析は行わなかった。

４．結果
血漿中濃度−時間データは、１つの治療期間についてしか集めなかった。従って、治療間のいずれのクロスオーバー比較も行うことができなかった。従って、いずれの治療薬についても正式な統計学的評定を行わず、派生した薬物動態パラメータについての記述統計に限定された。

下の表３８に要約した平均パラメータは、同じ強度の治療薬群間には見掛けの差がなかったことを示しており、ならびに小さな実験規模のバッチと大きな生産規模のバッチの間に該当する差がなかったことを支持している。
表３８：薬物動態パラメータ

上の実験は、オキシコドンのナロキソンに対する２：１の比が、鎮痛作用をもたらすこと、良好な忍容性をもたらすこと、腸機能の改善をもたらすこと、副作用の低減をもたらすこと、副作用の増加をもたらさないことず、食物による影響を生じさせないことに特に適し、およびオピオイド依存症の被験者における退薬症状に影響を及ぼすことを明確に立証している。

上述に鑑みて、本発明の一部の実施形態は、次のことに関する：
１．オキシコドンおよび／またはその医薬的に許容される塩ならびにナロキソンおよび／またはその医薬的に許容される塩を含む剤形であって、ヒト患者への投与後、約１から約１７時間で、約２から約１５時間で、約３から約８時間で、または約４から約５時間で、オキシコドンまたは医薬的に許容される塩についてのｔ_maxをもたらす剤形。

２．疼痛治療中の腸機能の改善、詳細には、ヒト患者への投与後に、少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０または少なくとも約１５の平均腸機能スコアの改善をもたらし、ここで、前記平均腸機能スコアは、０から１００にわたる数値アナログスケールで測定される、前記１に記載の剤形。

３．ヒト患者への投与後、少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間、鎮痛作用をもたらす、前記１または２に記載の剤形。

４．約１００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５１０ｎｇ・ｈ／ｍＬのオキシコドンについてのＡＵＣｔ値をもたらす、前記１から３のいずれかに記載の剤形。

５．約５ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬから約４０ｎｇ／ｍＬ、または約３５ｎｇ／ｍＬのオキシコドンについてのＣ_maxをもたらす、前記１から４のいずれかに記載の剤形。

６．オキシコドンおよび／またはナロキソンが、持続的な様式、一様な様式、および／または独立した様式で製剤から放出される、前記１から５のいずれかに記載の剤形。

７．オキシコドンおよび／またはナロキソンが、医薬的に許容される塩の形態で存在する、前記１から６のいずれかに記載の剤形。

８．オキシコドンおよび／またはナロキソンが、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸塩またはコハク酸塩の形態で存在する、前記１から７のいずれかに記載の剤形。

９．オキシコドンまたはその医薬的に許容される塩が、ナロキソンの単位投与量より過剰な単位投与量で存在する、前記１から８のいずれかに記載の剤形。

１０．ナロキソンまたはその医薬的に許容される塩が、約１から約５０ｍｇ、約５から約２０ｍｇ、または約１０ｍｇの量で存在する、前記１から９のいずれかに記載の剤形。

１１．オキシコドンまたはその医薬的に許容される塩が、約１０から約１５０ｍｇ、約２０から約８０ｍｇまたは約４０ｍｇの量で存在する、前記１から１０のいずれかに記載の剤形。

１２．オキシコドンまたはその医薬的に許容される塩およびナロキソンまたはその医薬的に許容される塩が、２５：１、２０：１、１５：１、５：１、４：１、３：１、２：１または１：１の重量比範囲で存在する、前記１から１１のいずれかに記載の剤形。

１３．前記製剤が、非膨潤性かつ非腐食性の分散マトリックスを含む、前記１から１２のいずれかに記載の剤形。

１４．前記分散マトリックスが、少なくとも１種のエチルセルロース成分および少なくとも１種の脂肪アルコールを含む、前記１３に記載の剤形。

１５．前記製剤が、充填剤、滑沢剤、流動剤および／または可塑剤を含む、前記１から１４のいずれかに記載の剤形。

１６．前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよび／またはラウリン酸カルシウムおよび／または脂肪酸から選択され、好ましくはステアリン酸である、前記１５に記載の剤形。

１７．前記流動剤が、高分散シリカ、好ましくはＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、滑石、コーンスターチ、酸化マグネシウムならびにステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウムから選択される、前記１５または１６に記載の剤形。

１８．前記脂肪アルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セリルアルコールおよび／またはセチルアルコールから選択され、好ましくはステアリルアルコールである、前記１４から１７のいずれかに記載の剤形。

１９．前記エチルセルロース成分が、エチルセルロースを含有するポリマー混合物である、前記１４から１８のいずれかに記載の剤形。

２０．前記剤形が、経口適用、経鼻適用、直腸内適用のために、および／または吸入による適用のために調合されている、前記１から１９のいずれかに記載の剤形。

２１．前記剤形が、錠剤、ピル、カプセル、顆粒および／または粉末である、前記１から２０のいずれかに記載の剤形。

２２．前記剤形またはその前駆物質が、押し出しにより製造される、前記１から２１のいずれかに記載の剤形。

２３．承認ガイドラインに従って標準条件（６０％ 相対湿度、２５℃）下での少なくとも２年の期間にわたる安定な保存に適する、前記１から２２のいずれかに記載の剤形。

２４．疼痛治療のための医薬製剤を製造するための、前記１から２３のいずれかに記載の剤形の使用。

２５．疼痛および疼痛治療中の便秘を治療するための医薬製剤を製造するための、前記１から２３のいずれかに記載の剤形の使用。

このように本発明の好ましい実施形態を詳細に記載したが、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の多数の明らかな変形が可能であるので、上のパラグラフによって定義した本発明が、上の説明に記載した特定の詳細に限定されないことは、理解されるはずである。

本明細書の中または本明細書において参照したあらゆる書類の中で言及されているあらゆる製品についてのあらゆる製造業者の使用説明書、記載、製品仕様書および製品概要説明書を含む、本明細書において引用または参照したすべての書類（「本明細書引用書類」）は、本明細書に参考として取り入れられている。本出願におけるあらゆる書類の引用および確認は、そうした文献を本発明に対する先行技術として利用することができることの承認ではない。例として与えた詳細な説明は、記載した特定の実施形態だけに本発明を限定するためのものではない。

腸機能の評定方法での使用に適する、腸機能指数（ＢＦＩ３）を評定するための紙票を示す図である。 腸機能の評定方法での使用に適する、円形腸機能指数（ＢＦＩ３）メーターを示す図である。 実施例１において試験した患者群の人口統計を示す図である。 実施例１において試験した患者群の人口統計を示す図である。 実施例１の臨床試験についての試験計画の概略を示す図である。 実施例１のＩＴＴ集団における各試験の訪問時における平均腸機能値を、用量比別にまとめた表である。 実施例１のＩＴＴ集団における各試験の訪問時における平均腸機能値を、ナロキソンの絶対用量別にまとめた表である。 実施例１のＩＴＴ集団における各試験の訪問時における平均腸機能値を、同じオキシコドン／ナロキソン用量比をもたらすナロキソンの絶対量別にまとめた表である。 実施例１のプラシーボに対するナロキソンの各用量についての差に関する検証をまとめた表である。 実施例１のモデルパラメータのＲＳＲＥＧ推定値に基づき調査した全用量範囲の曲面プロットを示す図である。 実施例１の１０の造粒物での腸機能の等高線プロットを示す図である。 実施例１において試験した製剤の包括的評定についての結果を示す図である。 実施例１において試験した製剤の包括的評定についての結果を示す図である。 実施例１において試験した製剤の包括的評定についての結果を示す図である。 実施例１において試験した製剤の包括的評定についての結果を示す図である。 実施例１において説明した臨床試験中の緩下剤摂取についての結果を示す図である。 実施例１において説明した臨床試験中の緩下剤摂取についての結果を示す図である。 実施例１の臨床試験において観察された有害事象についての結果を示す図である。 実施例１の臨床試験において観察された有害事象についての結果を示す図である。 実施例１の臨床試験において観察された有害事象についての結果を示す図である。 実施例１の臨床試験において観察された有害事象についての結果を示す図である。 実施例２のオキシコドンについての平均実測血漿中濃度−時間曲線を示す図である。 実施例２のナロキソン−３−グルクロニドについての平均実測血漿中濃度−時間曲線を示す図である。 実施例２のナロキソンについての平均実測血漿中濃度−時間曲線を示す図である。 実施例２のノルオキシコドンについての平均実測血漿中濃度−時間曲線を示す図である。 実施例２のオキシモルホンについての平均実測血漿中濃度−時間曲線を示す図である。 実施例２のノルオキシモルホンについての平均実測血漿中濃度−時間曲線を示す図である。 実施例２の６−β−ナロキソールについての平均実測血漿中濃度−時間曲線を示す図である。 実施例３の臨床試験の試験計画を説明する図である。 実施例３の臨床試験において観察されたオキシコドンの薬物動態パラメータについての結果を示す図である。 実施例３の臨床試験において観察されたナロキソン−３−グルクロニドの薬物動態パラメータについての結果を示す図である。 実施例３の臨床試験において観察されたオキシコドンの薬物動態パラメータについての結果を示す図である。 実施例３の臨床試験において観察されたオキシコドンの薬物動態パラメータについての結果を示す図である。 実施例３の臨床試験において観察されたナロキソン−３−グルクロニドの薬物動態パラメータについての結果を示す図である。 実施例３の臨床試験において観察されたナロキソン−３−グルクロニドの薬物動態パラメータについての結果を示す図である。 実施例３の臨床試験において観察されたナロキソンの薬物動態パラメータについての結果を示す図である。 実施例３の臨床試験において観察されたナロキソンの薬物動態パラメータについての結果を示す図である。 実施例４の臨床試験の試験計画を説明する図である。 実施例４の実験的疼痛モデルおよび実施例４において測定されたパラメータを説明する図である。 実施例４の実験的疼痛モデルおよび実施例４において測定されたパラメータを説明する図である。 実施例４において測定された、疼痛関連誘発される電位および平均持続性疼痛スコアについての結果を示す図である。 実施例４において測定された、疼痛関連誘発される電位および平均持続性疼痛スコアについての結果を示す図である。 実施例４において測定された、疼痛関連誘発される電位および平均持続性疼痛スコアについての結果を示す図である。 実施例４において測定された、疼痛関連誘発される電位および平均持続性疼痛スコアについての結果を示す図である。 実施例４において測定された、疼痛関連誘発される電位および平均持続性疼痛スコアについての結果を示す図である。 実施例５のラットにおける静脈内オキシコドンについての薬物動態パラメータの判定を示す図である。 実施例５のラットにおける静脈内オキシコドンについての用量−応答曲線を示す図である。 実施例５における退薬症状の発生についての結果を示す図である。 実施例５における退薬症状の発生についての結果を示す図である。 実施例５における退薬症状の発生についての結果を示す図である。 実験１において測定した、オピオイドにより誘発される典型的な有害事象およびナロキソンにより誘発される典型的な有害事象についての合計スコアを示す図である。 実験１において測定した、オピオイドにより誘発される典型的な有害事象およびナロキソンにより誘発される典型的な有害事象についての合計スコアを示す図である。 実験１において測定した、オピオイドにより誘発される典型的な有害事象およびナロキソンにより誘発される典型的な有害事象についての合計スコアを示す図である。 実験１において測定した、オピオイドにより誘発される典型的な有害事象およびナロキソンにより誘発される典型的な有害事象についての合計スコアを示す図である。

Claims (26)

1. オキシコドンおよび／またはその医薬的に許容される塩ならびにナロキソンおよび／またはその医薬的に許容される塩を含む剤形であって、健常なヒト被験者への単回用量投与後、約１から約１７時間で、約２から約１５時間で、約３から約８時間で、または約４から約５時間で、オキシコドンまたは医薬的に許容される塩についてのｔ_maxをもたらす剤形。
2. 疼痛治療中の腸機能の改善、詳細には、ヒト患者への定常状態での投与後に、少なくとも約５、少なくとも約８、少なくとも約１０または少なくとも約１５の平均腸機能スコアの改善をもたらし、ここで前記平均腸機能スコアは、０から１００にわたる数値アナログスケールで測定される、請求項１に記載の剤形。
3. ヒト患者または健常なヒト被験者への定常状態での投与後、少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間、鎮痛作用をもたらす、請求項１または２に記載の剤形。
4. 健常なヒト被験者への単回用量投与後に約１００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５１０ｎｇ・ｈ／ｍＬのオキシコドンについてのＡＵＣｔ値をもたらす、請求項１〜３のいずれかに記載の剤形。
5. 健常なヒト被験者への単回用量投与後に約５ｎｇ／ｍＬから約５０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬから約４０ｎｇ／ｍＬまたは約３５ｎｇ／ｍＬのオキシコドンについてのＣ_maxをもたらす、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
6. ５０％より多くの患者において、好ましくは７０％より多くの患者において、効能に関して良好または非常に良好と格付けされる、請求項１〜５のいずれかに記載の剤形。
7. ６０％より多くの患者において、好ましくは７０％またはさらに８０％より多くの患者において、忍容性に関して良好または非常に良好と格付けされる、請求項１〜６のいずれかに記載の剤形。
8. 緩下剤の摂取を伴う日数を少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも２５％、さらにいっそう好ましくは少なくとも３０％減少させる、請求項１〜７のいずれかに記載の剤形。
9. 改善された副作用プロフィールをもたらす、請求項１〜８のいずれかに記載の剤形。
10. 食物による影響を示さない、請求項１〜９のいずれかに記載の剤形。
11. オピオイド依存症のヒト被験者において退薬症状を引き起こす、請求項１〜１０のいずれかに記載の剤形。
12. オキシコドンおよび／またはナロキソンが、塩酸塩の形態で存在する、請求項１〜１１のいずれかに記載の剤形。
13. オキシコドンまたはその医薬的に許容される塩およびナロキソンまたはその医薬的に許容される塩が、２：１の重量比の範囲で存在する、請求項１〜１２のいずれかに記載の剤形。
14. ナロキソンまたはその医薬的に許容される塩が、約１０から約４０ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇの量で存在し、ならびにオキシコドンまたはその医薬的に許容される塩が、約１０から約１６０ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇまたは約４０ｍｇの量で存在する、請求項１〜１３のいずれかに記載の剤形。
15. オキシコドンおよび／またはナロキソンが、その製剤から持続的な様式、一様な様式、および／または独立した様式で放出される、請求項１〜１４のいずれかに記載の剤形。
16. 前記製剤が、非膨潤性かつ非腐食性の拡散マトリックスを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の剤形。
17. 前記拡散マトリックスが、少なくとも１種のエチルセルロース成分および少なくとも１種の脂肪アルコールを含む、請求項１６に記載の剤形。
18. 前記脂肪アルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セリルアルコールおよび／またはセチルアルコールから選択され、好ましくはステアリルアルコールである、請求項１７に記載の剤形。
19. 前記エチルセルロース成分が、エチルセルロースを含有するポリマー混合物である、請求項１７または１８に記載の剤形。
20. 前記剤形が、経口適用、経鼻適用、直腸内適用のため、および／または吸入による適用のために調合されている、請求項１〜１９のいずれかに記載の剤形。
21. 前記剤形またはその前駆物質が、押し出しにより製造される、請求項１〜２０のいずれかに記載の剤形。
22. ＦＤＡまたはＥＭＥＡによる承認ガイドラインに従って標準条件（６０％ 相対湿度、２５℃）下での少なくとも２年の期間にわたる安定な保存に適する、請求項１〜２１のいずれかに記載の剤形。
23. 疼痛治療用の医薬製剤を製造するための、請求項１から２２に記載のいずれかの剤形の使用。
24. 疼痛および疼痛治療中の便秘を治療するための医薬製剤を製造するための、請求項２３に記載の使用。
25. 疼痛の治療と同時に乱用を予防または減少させもする医薬製剤を製造するための、請求項２３または２４に記載の使用。
26. 前記剤形が、ヒト患者への、定常状態でのまたは単回用量の１日１回もしくは１日２回の投与に適する、請求項２３から２５のいずれかに記載の使用。

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