DE202012013606U1

DE202012013606U1 - Intranasale pharmazeutische Darreichungsformen umfassend Naloxon

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Publication number: DE202012013606U1
Application number: DE202012013606.2U
Authority: DE
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2018-04-18
Anticipated expiration: 2022-05-12
Also published as: NO2706982T3; DK201800034U1; CN107260672A; LT2706982T; TR201802716T4; BR112013029126A2; KR101873174B1; US20150126540A1; CO6821959A2; PL2706982T3; HK1255428A1; AU2016204880A1; ES2661838T5; RS57054B1; WO2012156317A3; JP2014513683A; NZ705933A; ZA201308280B; CA2835940C; US20190374464A1

Abstract

Eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Dosierungseinheit, welche Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 13 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 66 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit 100 µl ist.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Dosierungseinheit, welche Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Menge von entsprechend ≥ 0,5 mg Naloxon HCl, vorzugsweise eine Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen von ≤ 250 µl. Vorzugsweise ist die Darreichungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Missbrauch von Opioiden, insbesondere die intravenöse Injektion von Opioiden wie Heroin durch Drogenabhängige ist nicht selten mit einer Überdosierung der Droge verbunden, die auf einen Verlust der Opioidtoleranz zurückzuführen sein kann (z.B. bei Inhaftierung oder nach Substitutions-/Entgiftungstherapie), eine falsche Schätzung der Menge der konsumierten Droge, eine konzentriertere Form der Droge oder der Wunsch des Missbrauchenden, trotz der im Laufe der Zeit entwickelten Drogen-Toleranz ein „High“ zu erreichen. Es wurde geschätzt, dass die Rate für Überdosierungen bei Abhängigen zwischen 19% und 30% liegt (Darke S et al. „The ratio of non-fatal to fatal heroin overdose“; Addiction, 2003 Aug; 98 (8): 1169-71).
Solche Überdosierungsereignisse können zum Tod des Abhängigen führen (sogenannte „tödliche Überdosierung“). Die jährliche Sterblichkeitsrate von Abhängigen aufgrund einer Heroinüberdosierung wurde mit 0,8% angegeben (Hall et al. „How many dependent heroin users are there in Australia?“ Med J Aust. 2000 Nov. 20; 173 (10): 528) -31 2000). Das Verhältnis von nicht-tödlicher zu tödlicher Überdosierung wurde auf 23,8 zu 1 und von 37,5 zu 1 geschätzt (Darke et al., Siehe oben). Somit stellt die nicht-tödliche Überdosierung eine beträchtliche Anzahl von Ereignissen unter Drogenabhängigen dar, insbesondere bei Drogenabhängigen, die die Droge parenteral, d.h. durch Injektion, verwenden, was eine adäquate sofortige Behandlung durch Notfallmediziner erfordert.
Es ist bekannt, dass Naloxon, ein Opioidantagonist, den Wirkungen von Opioiden entgegenwirkt und bei Opioidüberdosierungsnotfällen und bei rascher Opiatentgiftung eingesetzt wird.
Da der Wirkungseintritt von Naloxon in solchen Fällen möglichst schnell erfolgen sollte, wird Naloxon bislang überwiegend intravenös oder intramuskulär von medizinischem Notfallversorgungspersonal dem Patienten mit einer Überdosierung verabreicht.
Aufgrund eines hohen First-Pass-Metabolismus zeigen orale Darreichungsformen mit Naloxon eine geringe Bioverfügbarkeit und scheinen daher für solche Zwecke nicht geeignet zu sein.
Die Verabreichung von Naloxon über die Injektion in den Blutstrom oder in den Muskel erfordert in erster Linie geschultes medizinisches Personal (zur intravenösen Injektion) oder eine ausgebildete Pflegekraft (zur intramuskulären Injektion). Zweitens kann es abhängig vom Zustand des Abhängigen und der Dauer des intravenösen Drogenmissbrauchs besonders schwierig sein, Zugang zu einer Vene des Körpers des Abhängigen zu finden, um Naloxon intravenös zu verabreichen.
Offensichtlich besteht für das medizinische Personal oder die geschulte Pflegekraft ein Risiko der Exposition gegenüber an durch Blut übertragenen Krankheitserregern, da eine große Population von Drogenabhängigen an durch Blut übertragbaren Pathogen-induzierten Krankheiten wie HIV, Hepatitis B und C und dergleichen leidet, da ein zufälliger Nadelstich ein ernstes Sicherheitsrisiko darstellt. Es wurde geschätzt, dass im Jahr 2000 in den USA 385.000 Nadelstichverletzungen auftraten (Wilburn, „Needlestick and sharps injury prevention", Online J Issues Nurs 2004, 30. September; 9 (3): 5).
Aufgrund der relativ kurzen Eliminationshalbwertszeit von Naloxon, das intravenös verabreicht wird, besteht darüber hinaus die Notwendigkeit, Naloxon in einigen Fällen sogar mehrmals über diesen Weg zu verabreichen.
Es gab Studien über die intranasale Verabreichung von Naloxon, um Abhängige mit Überdosierung zu behandeln. Ihr Ergebnis ist jedoch eher kontrovers. So haben Loimer et al. berichteten, dass bei Opiatabhängigen die nasale Verabreichung von Naloxon ebenso wirksam ist, wie der intravenöse Weg (siehe Loimer N. et al., „Nasal administration of naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts"; International Journal of Addictions, 29 (6), 819-827, 1994). Dowling et al. berichteten andererseits, dass Naloxon, das intranasal verabreicht wurde, nur eine relative Bioverfügbarkeit von 4% aufwies und schlossen daraus, dass die intranasale Absorption schnell ist, aber keine messbaren Konzentrationen für mehr als eine Stunde beibehält (Dowling et al., „Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers", Ther Drug Monit, Bd. 30, Nr. 4, August 2008).
Somit besteht ein allgemeiner Bedarf an einer Naloxon-Darreichungsform, die leicht durch medizinisch ungeschulte Personen, z.B. durch Familienmitglieder oder andere Betreuer, an Drogenabhängige verabreicht werden kann, die an einer Überdosierung leiden.
Darüber hinaus sollte eine solche Darreichungsform, selbst wenn sie von medizinischem Personal verabreicht wird, i) die Gefahr der Exposition gegenüber durch Blut übertragenen Pathogene minimieren und ii) die Verabreichungszeit verringern, da keine injizierbaren Venen identifiziert werden müssen oder die Person zur intramuskulären Injektion ausgezogen werden muss. Solche Darreichungsformen sollten auch einen schnellen Wirkungseintritt zeigen und im Idealfall eine Gegenwirkung über einen Zeitraum von mehreren Stunden aufrechterhalten.
ZIELE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Darreichungsform, die Naloxon enthält, bereitzustellen, die eine deutlich hohe Bioverfügbarkeit von Naloxon zusammen mit einem schnellen Wirkungseintritt und einer relativ langen Wirkungsdauer aufweist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine solche Darreichungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon bereitzustellen.
Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einer spezifischen Menge gelöst in einem spezifischen Volumen für eine Dosierungseinheit einer solchen Darreichungsform.
Diese und andere Aufgaben, wie sie aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden, werden durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche erreicht. Die abhängigen Ansprüche beziehen sich auf einige der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung in einem Aspekt eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform, die eine Dosierungseinheit umfasst, die Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von entsprechend ≥ 0,5 mg Naloxon HCl, gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen von ≤ 250 µl, enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform entspricht die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ≥ 0,6 mg.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform entspricht die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit, wobei eine Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird, wobei die Menge durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt wird oder wobei die Menge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch ≤ 250 µl beträgt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Volumen der Applikationsflüssigkeit ≤ 200 µl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einem Bereich von entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 12 mg Naloxon HCl, vorzugsweise entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 6 mg Naloxon HCl, bevorzugter entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 3,75 mg Naloxon HCl und am bevorzugtesten entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 2,0 mg Naloxon HCl. Der genannte Bereich kann auch innerhalb eines Bereichs von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 20 mg Naloxon HCl oder in einem Bereich von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 15 mg Naloxon HCl oder in einem Bereich von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 10 mg Naloxon HCl liegen. Am bevorzugtesten ist ein Bereich von entsprechend etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird eine Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon entsprechend etwa 1,3 mg Naloxon HCl oder etwa 1,4 mg Naloxon HCl oder etwa 1,5 mg Naloxon HCl oder etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht, wobei die Menge durch Verabreichen an ein Nasenloch bereitgestellt wird oder wobei die Menge durch Verabreichen an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch ≤ 250 µl beträgt.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von 200 µl bis 35 µl, vorzugsweise von 200 µ1 bis 50 µl, bevorzugter von 200 µl bis 100 µl und am bevorzugtesten von 150 µl bis 100 µl. Der Bereich kann auch ein Bereich von 250 µl bis 35 µl oder 250 µl bis 75 µl oder 200 µl bis 75 µl sein. Besonders bevorzugt ist ein Volumen von 200 µl oder 150 µl oder 100 µl oder 50 µl. In manchen Fällen kann auch ein Volumen von 75 µl verwendet werden.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl oder 0,7 mg Naloxon HCl oder 0,8 mg Naloxon HCl oder 1,2 mg Naloxon HCl oder 1,4 mg Naloxon HCl oder 1,6 mg Naloxon HCl, und das Volumen der Applikationsflüssigkeit liegt im Bereich von 200 µl bis 50 µl, bevorzugt von 200 µl bis 100 µl und besonders bevorzugt von 150 µl bis 100 µl. Es kann auch bevorzugt sein, dass die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 0,9 mg Naloxon HCl oder 1,0 mg Naloxon HCl oder 1,1 mg Naloxon HCl oder 1,8 mg Naloxon HCl oder 2,0 mg Naloxon HCl oder 2,2 mg Naloxon HCl entspricht, wobei die obigen Volumenbereiche anwendbar sind.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Endkonzentration von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 100 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 70 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und noch bevorzugter in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 24 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
Vorzugsweise wird die Dosierungseinheit der hierin beanspruchten intranasalen Darreichungsform einem einzelnen Nasenloch verabreicht. Daher wird vorzugsweise die oben erwähnte Menge an Naloxon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt.
Aufgrund des Vorhandenseins von zwei Nasenlöchern kann ein Anwendungsschritt, wie er unten definiert ist, die aufeinanderfolgende Verabreichung von zwei Dosierungseinheiten jeweils an eines der zwei Nasenlöcher umfassen. Die folgenden bevorzugten Ausführungsformen betreffen einen solchen Anwendungsschritt, d. h. die aufeinanderfolgende Verabreichung an die zwei Nasenlöcher. Am bevorzugtesten führt ein solcher Anwendungsschritt über die aufeinanderfolgende Verabreichung an zwei Nasenlöcher zur intranasalen Verabreichung einer Menge an Naloxon von entsprechend zwischen 1,3 mg Naloxon HCl und 1,6 mg Naloxon HCl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einem Bereich von entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 6 mg Naloxon HCl, vorzugsweise entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 3 mg Naloxon HCl, bevorzugter entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 1,8 mg Naloxon HCl und am bevorzugtesten entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 1,0 mg Naloxon HCl. Der genannte Bereich kann auch in einem Bereich von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 10 mg Naloxon HCl oder in einem Bereich von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 7,5 mg Naloxon HCl oder in einem Bereich von entsprechend 0,5 mg Naloxon HCl bis 5 mg Naloxon HCl liegen.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von 200 µl bis 35 µl, vorzugsweise von 200 µl bis 50 µl, bevorzugter von 200 µl bis 100 µl und am bevorzugtesten von 150 µl bis 100 ul. Der Bereich kann auch ein Bereich von 250 µl bis 35 µl oder 250 µl bis 75 µl oder 200 µl bis 75 µl sein. Besonders bevorzugt ist ein Volumen von 200 µl oder 150 µl oder 100 µl. In manchen Fällen kann auch ein Volumen von 75 µl verwendet werden.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl oder 0,7 mg Naloxon HCl oder 0,8 mg Naloxon HCl und das Volumen der Applikationsflüssigkeit liegt in einem Bereich von 200 µl bis 50 µl, vorzugsweise von 200 µl bis 100 µl und bevorzugter von 150 µl bis 100 µl. Es kann auch bevorzugt sein, dass die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 0,9 mg Naloxon HCl oder 1,0 mg Naloxon HCl oder 1,1 mg Naloxon HCl entspricht, wobei die oben angegebenen Volumenbereiche anwendbar sind.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Endkonzentration von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 100 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 70 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und bevorzugter in einem Bereich von entsprechend 3 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 12 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
Aufgrund des Vorhandenseins von zwei Nasenlöchern kann ein Anwendungsschritt, wie er nachstehend definiert ist, auch eine einzelne Verabreichung an nur eines der beiden Nasenlöcher umfassen. Die folgenden bevorzugten Ausführungsformen betreffen einen solchen Anwendungsschritt, d. h. die einzelne Verabreichung an nur ein Nasenloch. Am bevorzugtesten führt ein solcher Anwendungsschritt an nur ein Nasenloch zur intranasalen Verabreichung einer Menge an Naloxon von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einem Bereich von entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl bis 12 mg Naloxon HCl, vorzugsweise entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl bis 6 mg Naloxon HCl, bevorzugter entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl bis 3,75 mg Naloxon HCl und am bevorzugtesten entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl bis 2,0 mg Naloxon HCl. Der Bereich kann auch in einem Bereich von entsprechend 1,0 mg Naloxon HCl bis 20 mg Naloxon HCl oder in einem Bereich von entsprechend 1,0 mg Naloxon HCl bis 15 mg Naloxon HCl oder in einem Bereich von entsprechend 1,0 mg Naloxon HCl bis 10 mg Naloxon HCl liegen.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von 200 µl bis 35 µl, vorzugsweise von 200 µl bis 50 µl, bevorzugter von 200 µl bis 100 µl und am bevorzugtesten von 150 µl bis 100 µl. Der Bereich kann auch ein Bereich von 250 µl bis 35 µl oder 250 µl bis 75 µl oder 200 µl bis 75 µl sein. Besonders bevorzugt ist ein Volumen von 200 µl oder 150 µl oder 100 µl. In manchen Fällen kann auch ein Volumen von 75 µl verwendet werden.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl oder 1,4 mg Naloxon HCl oder 1,6 mg Naloxon HCl und das Volumen der Applikationsflüssigkeit liegt in einem Bereich von 200 µl bis 50 µl, vorzugsweise von 200 µl bis 100 µl und bevorzugter von 150 µl bis 100 µl. Es kann auch bevorzugt sein, dass die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 1,8 mg Naloxon HCl oder 2,0 mg Naloxon HCl oder 2,2 mg Naloxon HCl entspricht, wobei die obigen Volumenbereiche anwendbar sind.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die Endkonzentration von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 100 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise in einem Bereich von entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 70 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und bevorzugter in einem Bereich von entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit bis 24 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform, die sich auf alle obigen Ausführungsformen bezieht, wird die Applikationsflüssigkeit ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasser, eine wässrige Lösung, die optional ein pharmazeutisches Lösungsmittel umfasst, eine wässrige Lösung, die ein pharmazeutisches Lösungsmittel und Co-Lösungsmittel umfasst, und eine wässrige Salzlösung. Vorzugsweise ist die wässrige Salzlösung eine NaCl-Lösung, bevorzugter NaCl in gereinigtem Wasser in einer Konzentration von etwa 1,0% Gewicht/Volumen, am bevorzugtesten NaCl in gereinigtem Wasser in einer Konzentration von etwa 0,9% Gewicht/Volumen. Vorzugsweise entspricht der pH-Wert der Applikationsflüssigkeit einem pH ≤ etwa 6,0, vorzugsweise einem pH ≤ etwa 5,8, bevorzugter einem pH ≤ etwa 5,6 und am bevorzugtesten einem pH ≤ etwa 5,5.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Darreichungsform mindestens zwei Dosierungseinheiten, vorzugsweise mindestens drei Dosierungseinheiten, bevorzugter mindestens vier Dosierungseinheiten und am bevorzugtesten mindestens fünf Dosierungseinheiten. Die Darreichungsform kann auch nur eine Dosierungseinheit oder genau zwei, drei, vier oder fünf Dosierungseinheiten umfassen. Im Allgemeinen kann die Darreichungsform die oben erwähnte Menge oder die Hälfte der in einer Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit gelösten Menge umfassen, wobei die Menge davon abhängt, ob die Gesamtmenge durch Verabreichung an ein Nasenloch oder durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird. Wenn somit die Menge an ein Nasenloch verabreicht wird, umfasst die Darreichungsform vorzugsweise die Gesamtmenge, die in einer Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit gelöst ist. Wenn diese Menge an zwei Nasenlöcher verabreicht wird, umfasst die Darreichungsform vorzugsweise die Hälfte der Gesamtmenge, die in einer Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit gelöst ist.
Vorzugsweise umfasst die genannte Dosierungseinheit Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl, wenn ein einzelner Anwendungsschritt die Verabreichung an zwei Nasenlöcher umfasst. Etwa 0,65 mg, etwa 0,70 mg, etwa 0,75 mg oder etwa 0,80 mg können besonders bevorzugt sein.
Vorzugsweise umfasst die Dosierungseinheit Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl, wenn ein einzelner Anwendungsschritt die Verabreichung an ein Nasenloch umfasst. Etwa 1,30 mg, etwa 1,35 mg, etwa 1,40 mg, etwa 1,45 mg, etwa 1,50 mg, etwa 1,55 mg oder etwa 1,60 mg können besonders bevorzugt sein.
Eine Darreichungsform kann nur eine einzige Dosierungseinheit umfassen und kann somit zur einmaligen Verwendung sein, wenn die Menge an ein Nasenloch verabreicht wird. Wenn diese Menge an zwei Nasenlöcher verabreicht wird, kann die Darreichungsform zwei Dosierungseinheiten umfassen und kann immer noch für den einmaligen Gebrauch sein. Diese Darreichungsform kann jedoch auch mindestens zwei Dosierungseinheiten, vorzugsweise mindestens drei Dosierungseinheiten, bevorzugter mindestens vier Dosierungseinheiten und am bevorzugtesten mindestens fünf Dosierungseinheiten umfassen und somit mehrfach verwendbar sein.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe von Darreichungsformen umfassend ein Nasenspray (welches auch als Sprühvorrichtung bezeichnet werden kann), eine nasale mucoadhäsive Darreichungsform und eine Mucosal-Zerstäuber-Vorrichtung. Ein Nasenspray kann für die vorliegende Erfindung besonders bevorzugt sein. Das Nasenspray kann insbesondere eine spritzenbetriebene Sprühvorrichtung oder eine pumpenbetriebene Sprühvorrichtung sein.
Vorzugsweise umfasst die Darreichungsform Naloxon als das einzigen pharmazeutischen Wirkstoff. Somit können keine weiteren pharmazeutischen Wirkstoffe wie z.B. Epinephrin in der Darreichungsform enthalten sein.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform sorgt die Darreichungsform für eine hohe Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs Naloxon bei Menschen, vorzugsweise für eine Bioverfügbarkeit von etwa 20% bis etwa 40%, bevorzugter von etwa 25% bis etwa 35%, ermittelt gegenüber einer Referenz intravenös verabreichtem Naloxon mit einer Bioverfügbarkeit festgelegt auf 100%.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform sorgt die Darreichungsform für einen schnellen Wirkungseintritt des Wirkstoffs Naloxon beim Menschen, d. h. einen niedrigen tmax, vorzugsweise einen schnellen Wirkungseintritt innerhalb von etwa 5 Minuten bis etwa 18 Minuten nach Verabreichung, vorzugsweise innerhalb von etwa 5 Minuten bis etwa 12 Minuten nach Verabreichung, bevorzugter innerhalb von etwa 5 Minuten bis etwa 10 Minuten nach Verabreichung und am bevorzugtesten innerhalb von etwa 6 Minuten nach Verabreichung.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform sorgt die Darreichungsform für eine lange Plasma-Halbwertszeit des Wirkstoffs Naloxon bei Menschen, d. h. ein langsames Eliminierungsmuster, vorzugsweise eine Plasma-Halbwertszeit von etwa 1,5 Stunden bis etwa 9 Stunden nach Verabreichung, bevorzugter eine Plasma-Halbwertszeit von etwa 2,5 Stunden bis etwa 9 Stunden nach Verabreichung und am bevorzugtesten eine Plasma-Halbwertszeit von etwa 4 Stunden bis etwa 9 Stunden nach Verabreichung. Die Plasma-Halbwertszeit des Wirkstoffs Naloxon bei Menschen kann auch etwa 1 Stunde, etwa 1,5 Stunden, etwa 2 Stunden, etwa 3 Stunden, etwa 4 Stunden, etwa 5 Stunden, etwa 6 Stunden, etwa 7 Stunden, etwa 8 Stunden oder etwa 9 Stunden nach Verabreichung der Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung betragen.
In einem zweiten Aspekt befasst sich die vorliegende Erfindung mit der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon.
Daher ist in diesem Aspekt die oben erwähnte Darreichungsform einschließlich aller oben erwähnten bevorzugten Ausführungsformen zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon, wobei eine Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird, wobei die genannte Menge durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt wird oder wobei die genannte Menge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird, und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch ≤ etwa 250 µl, vorzugsweise ≤ etwa 200 µl beträgt.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon, wobei Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon intranasal in einer Menge von entsprechend ≥ 0,5 mg Naloxon HCl in einer Anwendung eines Volumens von ≤ 250 µl verabreicht wird.
Die Opioidüberdosierung kann auf den Missbrauch von Heroin, Buprenorphin, Methadon, Fentanyl, Oxycodon, Morphin und Hydromorphon zurückzuführen sein. Daher kann die Opioidüberdosierung durch die illegale Verwendung von Opioiden verursacht werden. Die Opioidüberdosierung kann jedoch auch durch einen versehentlichen Missbrauch von Opioiden während der Opioidtherapie verursacht werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Opioidüberdosierungssymptom ausgewählt aus der Gruppe umfassend Atemdepression, optional postoperativer opioider Atemdepression, verändertem Bewusstsein, miotische Pupillen, Hypoxämie, akuter Lungenschädigung und Aspirationspneumonie.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Darreichungsform während einer anfänglichen Titrationsphase erneut angewendet, um für eine wirksame Menge an Naloxon zu sorgen. Die oben erwähnte Menge kann somit während einer anfänglichen Titrationsphase erneut verabreicht werden, um eine wirksame Menge an Naloxon bereitzustellen, wenn sie zur Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon verwendet wird. Vorzugsweise ist die anfängliche Titrationsphase ein Zeitraum von etwa 15 bis etwa 30 Minuten, beginnend mit dem ersten Anwendungsschritt. Es kann bevorzugt sein, die Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung zweimal, dreimal, viermal, fünfmal oder sogar sechsmal erneut anzuwenden, um eine Naloxonmenge bereitzustellen, die bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon wirksam ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung mit einer intramuskulären und/oder intravenösen Darreichungsform, die Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst, kombiniert. Es kann bevorzugt sein, dass die genannte intramuskuläre und/oder intravenöse Darreichungsform Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Mengen im Bereich von etwa 0,4 mg bis etwa 2 mg enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einem Aspekt auch die Verwendung von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einer Menge von entsprechend ≥ 1,0 mg Naloxon HCl, vorzugsweise zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl, gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen von ≤ 250 µl in einer Dosierungseinheit einer intranasalen pharmazeutischen Darreichungsform.
In bevorzugten Ausführungsformen können alle Mengen von Naloxon und Volumina der oben erwähnten Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit einer intranasalen pharmazeutischen Darreichungsform verwendet werden.
Figurenliste

1 zeigt die Phasen der in Beispiel 1 beschriebenen Studie mit:
- SD: Studienarzneimittel gemäß Zufallsfolge-Code
- P1-P4: Die Zeiträume 1-4 entsprechen jeweils einer Einzeldosis des Studienarzneimittels nach dem Zufallsfolge-Code, gefolgt von einem Auswaschvorgang von ≥ 14 Tagen (nur Zeiträume 1, 2 und 3).
2 zeigt die pharmakokinetischen Parameter der in Beispiel 1 beschriebenen Studie.
3 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 8 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 36 Stunden.
4 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 8 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
5 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 16 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 36 Stunden.
6 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 16 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
7 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 8 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von entweder Excel oder WinNonlin für 0,4 mg intravenös (IV, nur Excel) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
8 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 16 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von entweder Excel oder WinNonlin für 0,4 mg intravenös (IV, nur Excel) appliziertes Naloxon, 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
9 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1:8 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon [wobei, verglichen mit 3, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde], 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 36 Stunden.
10 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 8 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon [wobei, verglichen mit 4, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde], 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg (IN) appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
11 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 16 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon [wobei, verglichen mit 5, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde], 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 36 Stunden.
12 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 16 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von Excel für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon [wobei, verglichen mit 6, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde], 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden.
13 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 8 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von WinNonlin für 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon sowie für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon (unter Verwendung von Excel [wobei, verglichen mit 7, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde]) für einen Zeitraum von 4 Stunden.
14 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 16 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von WinNonlin für 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon sowie für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon (unter Verwendung von Excel [wobei, verglichen mit 8, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde]) für einen Zeitraum von 4 Stunden.
15 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 8 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von entweder Excel oder WinNonlin für 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden, sowie für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon (unter Verwendung von Excel [wobei, verglichen mit 7, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde]).
16 zeigt die geschätzten Kurven (basierend auf den Daten von Beispiel 1: 16 mg Naloxon HCl intranasal appliziert) unter Verwendung von entweder Excel oder WinNonlin für 1,2 mg intranasal (IN) appliziertes Naloxon und 1,6 mg IN appliziertes Naloxon für einen Zeitraum von 4 Stunden, sowie für 0,4 mg intravenös (IV) appliziertes Naloxon (unter Verwendung von Excel [wobei, verglichen mit 8, ein ausreißender Proband ausgeschlossen wurde]).

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung beruht teilweise auf dem überraschenden Ergebnis, dass eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform, die Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit in einem Volumen von ≤ 250 µl enthält eine signifikante Bioverfügbarkeit, einen schnellen Wirkungseintritt und ein relativ langsames Eliminierungsmuster zeigt.
Zur Verwendung bei der Opioidüberdosierung kann eine solche intranasale Darreichungsform somit in einer Dosierungseinheit eine Menge Naloxon enthalten, die wirksam ist, um den Wirkungen des Opioids entgegenzuwirken, wobei die Darreichungsform eine leicht zu verwendende und sichere Darreichungsform mit den oben dargelegten pharmakokinetischen Parametern ist, nämlich einer signifikanten Bioverfügbarkeit, einem schnellen Wirkungseintritt und einem relativ langsamen Eliminierungsmuster.
Bevor einige der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung detaillierter beschrieben werden, werden die folgenden Definitionen eingeführt.
Wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, umfasst die Singularform „ein“ auch die entsprechende Pluralform, sofern der Kontext nicht eindeutig etwas anderes vorschreibt.
Die Begriffe „etwa“ und „ungefähr“ bezeichnen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ein Genauigkeitsintervall, das der Fachmann versteht, um den technischen Effekt des betreffenden Merkmals noch sicherzustellen. Der Ausdruck gibt typischerweise eine Abweichung von dem angegebenen numerischen Wert von ± 10% und vorzugsweise ± 5% an.
Es ist so zu verstehen, dass der Begriff „umfassend“ nicht einschränkend ist. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „bestehend aus“ als eine bevorzugte Ausführungsform des Ausdrucks „umfassend“ betrachtet. Wenn im Folgenden eine Gruppe definiert ist, die zumindest eine bestimmte Anzahl von Ausführungsformen umfasst, ist damit auch gemeint, dass eine Gruppe, die vorzugsweise nur aus diesen Ausführungsformen besteht, umfasst ist.
„Naloxon“, wie hierin bezeichnet, ist ein im Handel erhältlicher Betäubungsmittel-Antagonist, der für die Blockade von exogen verabreichten Opioiden indiziert ist. Es wirkt an allen Opioidrezeptoren (µ, κ und δ). Nach oraler Verabreichung wird Naloxon schnell resorbiert (innerhalb von 5 bis 30 Minuten), hat jedoch aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus eine sehr niedrige orale Bioverfügbarkeit von <3%. In niedrigen oralen Dosierungen wird Naloxon nicht systemisch verfügbar, sondern wirkt hauptsächlich auf lokale Opioidrezeptoren im Gastrointestinaltrakt. Bei Opioid-Überdosierungen kehrt Naloxon die Wirkung der missbrauchten Opioide um und wird daher zur Behandlung einer Überdosierung eingesetzt.
Der Begriff „ein pharmazeutisch annehmbares Salz“ von Naloxon bezieht sich z. B. auf das Hydrochloridsalz, das Sulfatsalz, das Bisulfatsalz, das Tartratsalz, das Nitratsalz, das Citratsalz, das Bitartratsalz, das Phosphatsalz, das Malatsalz, das Maleatsalz, das Hydrobromidsalz, das Hydroiodidsalz, das Fumaratsalz, das Succinatsalz und dergleichen. Naloxon kann auch als Basenadditionssalz vorliegen, wie das Metallsalz von Alkalimetallen einschließlich Lithium, Natrium und Kalium. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz von Naloxon.
Der Begriff „intranasale Darreichungsform“, wie er hierin verwendet wird, ist als eine pharmazeutische Darreichungsform, die den Wirkstoff in der Nase freisetzt, definiert. Nach der Freisetzung wird der Wirkstoff über die Nasenschleimhaut in den systemischen Kreislauf transportiert. Typischerweise wird eine spezifische Dosierungseinheit oder ein dosiertes Volumen von der intranasalen Darreichungsform in ein Nasenloch pro Verabreichungsschritt appliziert. Um die vollständige Dosierungseinheit oder das vollständige dosierte Volumen bereitzustellen, kann es erforderlich sein, vor der Verabreichung mindestens einen Initiierungsschritt der intranasalen Darreichungsform durchzuführen. Im Falle eines Nasensprays bedeutet dies beispielsweise, dass das Nasenspray mindestens ein Mal außerhalb der Nase gepumpt wird, bis die Pumpe des Sprays vollständig mit dem dosierten Volumen, das appliziert werden soll, gefüllt ist.
Der Begriff „Dosierungseinheit“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine spezifische Menge des Wirkstoffes, die in einem einzelnen Verabreichungsschritt einem einzelnen Nasenloch verabreicht wird. Wie nachstehend dargelegt, kann eine solche Menge z.B. 0,6 mg Naloxon HCl pro Nasenloch im ersten Schritt der Behandlung einer Opioid-Überdosierung sein. Vorzugsweise kann die Menge entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl in einer Dosierungseinheit sein, wenn die Gesamtmenge durch Verabreichung an nur ein Nasenloch in einem einzigen Anwendungsschritt bereitgestellt wird. Alternativ kann die genannte Menge entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl in einer Dosierungseinheit sein, wenn die Gesamtmenge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher in einem einzelnen Anwendungsschritt bereitgestellt wird. Da Naloxon oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon in einer Applikationsflüssigkeit bis zu einer spezifischen Endkonzentration gelöst ist, entspricht die pro einzelnen Verabreichungsschritt verabreichte Menge einem spezifischen zu verabreichenden Volumen. In der vorliegenden Erfindung ist das Volumen vorzugsweise ≤ 200 µl.
Die intranasale Darreichungsform der vorliegenden Erfindung kann z.B. ein Nasenspray sein. Es ist dem Fachmann klar, dass ein Nasenspray in den meisten Fällen nicht nur ein Endvolumen von ≤ 200 µl umfassen wird. Vielmehr kann das Nasenspray z.B. 1,5 ml enthalten, wobei ein Volumen von z.B. 100 µl pro Verabreichungsschritt verabreicht wird, d. h. als dosiertes Volumen pro Anwendung. Wie oben ausgeführt, kann vor der Anwendung eine Initiierung des Sprays notwendig sein.
Dem Fachmann ist bekannt, dass aufgrund der Anwesenheit von zwei Nasenlöchern intranasale Darreichungsformen in einem Dosierungsschema verabreicht werden können, das in zwei aufeinanderfolgende Schritte unterteilt ist, nämlich einen ersten Verabreichungsschritt der Hälfte der Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs in ein Nasenloch gefolgt von der Verabreichung der anderen Hälfte in das andere Nasenloch. Diese „geteilte“ Art der Verabreichung ist für die vorliegende Erfindung bevorzugt, da kleinere Volumina pro Nasenloch verwendet werden können.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung somit eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei eine Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird, wobei die genannte Menge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird, und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch ≤ 250 µl ist. Eine Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl kann somit pro Nasenloch verabreicht werden, wobei die obige Gesamtmenge erreicht wird.
Man kann jedoch den Wirkstoff auch in einem einzelnen Verabreichungsschritt in ein Nasenloch verabreichen. Bei Verwendung eines identischen Volumens pro Nasenloch wie bei der geteilten Verabreichung in zwei Nasenlöcher, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass die Konzentration des Wirkstoffes in der Verabreichungsflüssigkeit dann das Doppelte der Konzentration sein muss, um die gleiche Menge des Wirkstoffs bereitzustellen.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung somit eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei eine Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird, wobei die genannte Menge durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt wird, und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch ≤ 250 µl beträgt. Die Menge an entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl kann somit nur einem Nasenloch verabreicht werden.
Im Allgemeinen umfasst eine pharmazeutische Darreichungsform einen Wirkstoff in einer spezifischen Menge, um eine spezifische Wirkung zu erzielen. Somit kann ein Wirkstoff z.B. in einer Menge von 10 mg in einer Tablette, d.h. einer oralen Darreichungsform, enthalten sein. Durch Verabreichen einer solchen Tablette in einem Anwendungsschritt an einen Patienten wird die wirksame Menge von 10 mg im Körper des Patienten bereitgestellt. Wie bereits oben diskutiert, unterscheidet sich die Situation für eine intranasale Verabreichung eines Wirkstoffs aufgrund des Vorhandenseins von zwei Nasenlöchern. In dieser Hinsicht ist es so zu verstehen, dass die Endmenge eines Wirkstoffs, der intranasal verabreicht wird, immer die therapeutisch wirksame Menge ist, unabhängig davon, ob das Verabreichungsschema einen einzelnen Verabreichungsschritt an nur ein Nasenloch oder zwei aufeinanderfolgende Verabreichungsschritte an zwei Nasenlöcher umfasst. Beide Wege, entweder der einzelne Verabreichungsschritt oder die zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungsschritte, werden hierin als „ein Verabreichungsschritt“ im Sinne der Bereitstellung der gewünschten therapeutisch wirksamen Menge, z. B. 1,2 mg oder eine Menge von entsprechend zu zwischen 1,3 mg Naloxon HCl und etwa1,6 mg Naloxon HCl, bezeichnet.
Der Begriff „Applikationsflüssigkeit“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich vorzugsweise auf eine Lösung, die den Wirkstoff in einem gelösten Zustand umfasst.
„Applikationsflüssigkeit“, wie hier verwendet, kann sich jedoch auch auf eine Suspension beziehen, die mindestens einen Teil des Wirkstoffs (und gegebenenfalls weitere Bestandteile) in einer festen Phase, die in einer flüssigen Phase dispergiert ist, umfasst. Wenn auf eine Suspension Bezug genommen wird, wird der Begriff „gelöst“ somit in der Bedeutung von „dispergiert“ verwendet. Wie nachstehend erwähnt, kann die verwendete Formulierung auch ein Gel oder eine gelartige Formulierung sein. Dementsprechend zu bezieht sich der Begriff „Applikationsflüssigkeit“ auch auf Gel- oder gelartige Phasen.
Der Begriff „Bioverfügbarkeit“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf den Umfang eines Wirkstoffs im systemischen Kreislauf und die Geschwindigkeit, mit der ein Wirkstoff in den systemischen Kreislauf eintritt. Die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs gegenüber verschiedenen Darreichungsformen kann unter anderem durch Vergleich des AUCt-Wertes (siehe unten) einer zu analysierenden Darreichungsform (z. B. einer intranasalen Darreichungsform) mit dem AUCt-Wert einer intravenösen Darreichungsform beurteilt werden. Somit kann die Bioverfügbarkeit, ausgedrückt in %, berechnet werden, indem der AUCt-Wert der zu analysierenden Darreichungsform und der AUCt-Wert der intravenösen Darreichungsform dividiert und mit dem Faktor 100 multipliziert wird.
Der „Cmax-Wert“ gibt die maximale Blutplasmakonzentration des Wirkstoffs Naloxon an.
Der „tmax-Wert“ gibt den Zeitpunkt an, zu dem der Cmax-Wert erreicht wird. Mit anderen Worten ist tmax der Zeitpunkt der maximalen beobachteten Plasmakonzentration.
Der „AUC (Area Under the Curve)“ -Wert entspricht der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve. Der AUC-Wert ist proportional zur Menge des insgesamt in den Blutkreislauf aufgenommenen Wirkstoffs Naloxon und ist somit ein Maß für die Bioverfügbarkeit.
Der „AUCt-Wert“ ist der Wert für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Verabreichung bis zur letzten messbaren Konzentration. AUCt-Werte werden normalerweise mit der linearen Trapezmethode berechnet.
„LambdaZ“, was die Endphasenratenkonstante ist, wird unter Verwendung der Punkte geschätzt, die in der logarithmisch-linearen Endphase bestimmt sind.
„t1/2“, auch „t1/2z“ genannt, was die erkennbare terminale Halbwertszeit ist, wird üblicherweise aus dem Verhältnis von ln2 zu LambdaZ bestimmt.
Die Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zwischen dem letzten gemessenen Punkt und Unendlich können aus dem Verhältnis der zuletzt beobachteten Plasmakonzentration (Clast) zu LambdaZ berechnet werden. Dies wird dann zu dem AUCt addiert, um „AUCinf” zu erhalten, was die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Verabreichung bis unendlich darstellt.
Die Erfinder haben überraschenderweise herausgefunden, dass eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform, wie hierin beschrieben, nach Verabreichung ein frühes Auftreten im systemischen Kreislauf zeigt, angezeigt durch einen niedrigen tmax kombiniert mit einer relativ langen Plasma-Halbwertszeit von Naloxon im systemischen Kreislauf. Darüber hinaus zeigen die Darreichungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung auch eine angemessen hohe Bioverfügbarkeit im Bereich zwischen etwa 25% und etwa 35%.
Ohne an eine wissenschaftliche Theorie gebunden zu sein, gehen die Erfinder derzeit davon aus, dass die bemerkenswerten Effekte eines frühen tmax und/oder einer relativ langen Eliminationshalbwertszeit (d.h. einer anhaltenden Wirkung von Naloxon) und/oder einer relativ hohen Bioverfügbarkeit auf eine schnelle Absorption der gesamten Naloxonmenge an der Nasenschleimhaut zurückzuführen sein könnten, was eine hohe Vaskularisierung zeigt. Um diesen Effekt zu erzielen, scheint es essentiell zu sein, Naloxon in einem kleinen Volumen zu verabreichen, so dass der Verlust durch Schlucken (was einer oralen Verabreichung mit einer geringen Bioverfügbarkeit entsprechen würde, siehe oben), durch Austreten aus den Nasenlöchern und dergleichen vermieden wird. Daher sollten für die Verabreichung vorzugsweise kleine Volumina unter 0,5 ml Applikationsflüssigkeit, bevorzugter unter 0,25 ml Applikationsflüssigkeit, verwendet werden. Im Allgemeinen können die Volumina im Bereich von 30 µl bis 400 µl, 35 µl bis 350 µl, 40 µl bis 300 µl, 50 µl bis 250 µl, 60 µl bis 200 µl, 70 µl bis 150 µl oder 80 µl bis 120 µl liegen.
Die vorliegende Erfindung ist vor dem Hintergrund der sofortigen medizinischen Versorgung in Notsituationen, nämlich im Falle einer Opioidüberdosierung, zu sehen. In den meisten Fällen ist die Überdosierung auf einen intravenösen Missbrauch von Opioiden zurückzuführen und kann zur Bewusstlosigkeit des Missbrauchenden führen. Mit der vorliegenden Erfindung kann Naloxon verabreicht werden, um der Überdosierung des Opioids in einer sicheren und effizienten Weise entgegenzuwirken, nämlich durch intranasale Verabreichung.
Darüber hinaus kann Naloxon von einem Familienmitglied, einem Freund oder einem Pfleger des Opioidabhängigen sofort verabreicht werden, wenn er mit der Überdosis-Situation konfrontiert wird. Somit kann die Behandlung bereits vor dem Eintreffen von medizinischem Notfallversorgungspersonal eingeleitet werden, was das Risiko eines tödlichen Ausgangs der Überdosierung oder schwerer Folgeerscheinungen aufgrund der Überdosierung deutlich reduziert. In einem solchen Szenario sollten Familienmitglieder, Freunde oder andere Pflegepersonen daher mit einer intranasalen Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung versorgt werden, wenn sie mit einer Person leben, die das Potenzial für eine Überdosierung von Opioiden hat.
Da Naloxon im Körperkreislauf des Missbrauchenden in einer Konzentration vorhanden sein muss, die ausreicht, um der Wirkung des Opioids entgegenzuwirken, muss eine wirksame Menge Naloxon in einem Anwendungsschritt bereitgestellt werden. Je nach Missbrauchendem und Schwere der Überdosierung variiert jedoch diese wirksame Menge und es kann daher notwendig sein, eine Titration durch wiederholte Anwendungsschritte innerhalb einer relativ kurzen Zeit bis zum Erreichen der wirksamen Menge durchzuführen.
Typischerweise kann die wirksame Menge an Naloxon durch Beurteilung der Atemfrequenz der Person bestimmt werden, wobei ein Anstieg der Atemfrequenz die Gegenwirkung von Naloxon anzeigt. Wenn ein solcher Anstieg nach etwa 5 bis etwa 10 Minuten nach Verabreichung der ersten Naloxon-Dosis nicht nachweisbar ist, sollte eine zweite Dosis verabreicht werden, gefolgt von einer erneuten Beurteilung der Atemfrequenz der Person. Wenn zwei oder mehrere Anwendungsschritte notwendig sind, um die wirksame Dosis von Naloxon zu erreichen, wird dies typischerweise als „Titration“ bezeichnet. Im vorliegenden Fall werden solche Titrationsschritte üblicherweise innerhalb der ersten 15 bis 20 Minuten durchgeführt.
Eine besonders bevorzugte typische Ausgangsmenge für eine intravenöse Verabreichung von Naloxon entspricht etwa 0,4 mg IV bei der Behandlung einer Opioidüberdosierung und/oder eines Symptoms davon (siehe auch Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung). Mit der vorliegenden überraschenden Erkenntnis (z.B. in Bezug auf die intranasale Bioverfügbarkeit von Naloxon) entspricht somit eine am meisten bevorzugte Ausgangsmenge von intranasal verabreichtem Naloxon zur Verwendung bei Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon einer Menge entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl (wobei die genannte Menge durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt wird oder wobei die Menge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird). Mengen von Naloxon entsprechend etwa 1,3 mg Naloxon HCl, etwa 1,4 mg Naloxon HCl, etwa 1,5 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl können als typische Ausgangsmengen besonders bevorzugt sein.
Ein weiterer typischer Ausgangspunkt für eine wirksame Menge an Naloxon kann eine Menge von entsprechend etwa 1,2 mg Naloxon HCl sein, die in einem Anwendungsschritt intranasal verabreicht wird.
Somit kann man ein Volumen von 200 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend zu 6 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Alternativ kann man ein Volumen von 150 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 75 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 75 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Weiterhin als Alternative kann man ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 50 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 50 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Ein weiterer typischer Ausgangspunkt für eine wirksame Menge kann eine Menge von entsprechend etwa 1,6 mg Naloxon HCl sein, die in einem Anwendungsschritt intranasal verabreicht wird.
Somit kann man ein Volumen von 200 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,6 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 8 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Alternativ kann man ein Volumen von 150 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 10,7 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,6 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 75 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 10,7 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 75 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 10,7 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Weiterhin als Alternative kann man ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 1,6 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 50 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 50 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Ein weiterer typischer Ausgangspunkt für eine wirksame Menge kann eine Menge von entsprechend etwa 2,4 mg Naloxon HCl sein, die in einem Anwendungsschritt intranasal verabreicht wird.
Somit kann man ein Volumen von 200 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 2,4 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 12 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Alternativ kann man ein Volumen von 150 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 2,4 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 75 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 75 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Weiterhin als Alternative kann man ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 24 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 2,4 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 50 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 24 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 50 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 24 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Noch ein weiterer typischer Ausgangspunkt für eine wirksame Menge kann eine Menge von entsprechend etwa 3,2 mg Naloxon HCl sein, die in einem Anwendungsschritt intranasal verabreicht wird.
Somit kann man ein Volumen von 200 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 3,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 16 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Alternativ kann man ein Volumen von 150 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 21,4 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 3,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 75 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 21,4 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 75 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 21,4 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Weiterhin als Alternative kann man ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 32 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in ein einzelnes Nasenloch verabreichen, um eine Menge von 3,2 mg Naloxon HCl bereitzustellen. Alternativ kann ein Volumen von 50 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 32 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das erste Nasenloch verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung von weiteren 50 µl Applikationsflüssigkeit, die Naloxon in einer Konzentration von entsprechend 32 mg Naloxon HCl pro ml Verabreichungsflüssigkeit enthält, in das zweite Nasenloch.
Es kann auch bevorzugt sein, mit einer Menge entsprechend 4 mg Naloxon HCl, 6 mg Naloxon HCl, 8 mg Naloxon HCl, 10 mg Naloxon HCl, 12 mg Naloxon HCl, 14 mg Naloxon HCl oder 16 mg Naloxon HCl, zu beginnen, wobei die genannten Mengen vorzugsweise in 2 × 100 µl Applikationsflüssigkeit für zwei aufeinanderfolgende Verabreichungen an zwei Nasenlöcher in einem Anwendungsschritt bereitgestellt werden. Es könnte bevorzugt sein, eine Menge entsprechend 1 mg oder 2 mg Naloxon HCl, die intranasal als Startpunkt verabreicht wird, auszuschließen.
Es ist so zu verstehen, dass der oben erwähnte zweite Verabreichungsschritt, d. h. die aufeinanderfolgende Verabreichung an das zweite Nasenloch, in der vorliegenden Erfindung nicht als eine wiederholte Verabreichung für Titrationszwecke betrachtet wird. Vielmehr wird, wie oben ausgeführt, die Verabreichung an das erste Nasenloch und die Verabreichung an das zweite Nasenloch als ein Anwendungsschritt angesehen.
Es kann im Allgemeinen bevorzugt sein, das Naloxon in einem Anwendungsschritt an die zwei Nasenlöchern zu verabreichen, der zwei aufeinanderfolgende Verabreichungsschritte, die jeweils 100 µl Applikationsflüssigkeit umfassen, umfasst. Es kann weiterhin für einen solchen Anwendungsschritt bevorzugt sein, dass die Konzentration von Naloxon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Applikationsflüssigkeit zwischen entsprechend 6 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 80 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise zwischen entsprechend 10 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 70 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, bevorzugter zwischen entsprechend 20 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 60 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und am bevorzugtesten zwischen entsprechend 20 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 50 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit liegt. In dieser Konfiguration liegt eine besonders bevorzugte Konzentration von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in der Applikationsflüssigkeit zwischen entsprechend 18 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 20 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
Sollte die Anfangsdosis als wirksame Naloxondosis nicht ausreichen, kann ein weiterer Anwendungsschritt notwendig sein. In diesem Fall wird eine Titration auf die wirksame Menge durchgeführt (siehe oben). Somit kann eine zweite Dosis verabreicht werden, wobei die zweite Dosis vorzugsweise der initial verabreichten ersten Dosis entspricht, d. h. sie kann entsprechend 1,2 mg Naloxon HCl, 1,6 mg Naloxon HCl, 2,4 mg Naloxon HCl oder 3,2 mg Naloxon HCl sein. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die zweite Dosis einer Menge entsprechen, die zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl entspricht (wobei die genannte Menge durch Verabreichung an ein Nasenloch bereitgestellt wird oder wobei die genannte Menge durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher bereitgestellt wird).
Wie bei der ersten Dosis kann die Verabreichung der zweiten Dosis nur einen einzelnen Verabreichungsschritt umfassen, d. h. an ein Nasenloch, oder kann zwei aufeinanderfolgende Verabreichungsschritte an zwei Nasenlöcher umfassen, um den einen Anwendungsschritt bereitzustellen.
In einigen Fällen kann es notwendig sein, eine dritte Dosis oder sogar eine vierte oder fünfte Dosis Naloxon in separaten Anwendungsschritten anzuwenden, um den gewünschten Effekt zu erzielen.
Es ist so zu verstehen, dass alle oben erwähnten Anwendungsschritte als Schritte zu verstehen sind, die während der anfänglichen Behandlungsphase durchgeführt werden, typischerweise innerhalb der ersten 15 bis 30 Minuten. Wie bereits oben erwähnt, haben die Erfinder überraschenderweise festgestellt, dass durch die vorliegende Erfindung ein langsames Eliminierungsmuster erreicht wird. Daher ist eine wiederholte Verabreichung von Naloxon möglicherweise nicht notwendig.
In einigen Überdosierungsfällen kann es jedoch erforderlich sein, Naloxon intranasal oder auf einem anderen Weg erneut zu verabreichen, um den Gegeneffekt aufrechtzuerhalten. Eine solche erneute Verabreichung kann z.B. nach etwa 2, 3, 4, 5 oder 6 Stunden nach der ersten Verabreichung notwendig sein (wobei die erste Verabreichung mehrere Anwendungsschritte während der anfänglichen Titration umfassen kann).
Bei der erneuten Verabreichung von Naloxon über den intranasalen Weg können die gleichen Dosen und Volumina wie oben angegeben verwendet werden. Somit entspricht die erneute Verabreichungsdosis vorzugsweise der ersten verabreichten Dosis.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine der hierin beschriebenen intranasalen pharmazeutischen Darreichungsformen mit einer intramuskulären und/oder intravenösen Darreichungsform, die Naloxon umfasst, kombiniert. Somit kann die intranasale pharmazeutische Darreichungsform vor oder nach der Verabreichung der intramuskulären und/oder intravenösen Darreichungsform, die Naloxon umfasst, verabreicht werden. Eine solche kombinierte Verabreichung kann abhängig von dem Zustand der zu behandelnden Person notwendig sein und wird üblicherweise von ausgebildetem medizinischen Personal beurteilt. Wenn die vorliegende intranasale Verabreichung mit einer intramuskulären und/oder intravenösen Verabreichung kombiniert wird, kann es bevorzugt sein, dass etwa 0,4 mg bis etwa 2 mg Naloxon intramuskulär und/oder intravenös verabreicht werden.
Wie dem Beispielabschnitt der vorliegenden Erfindung entnommen werden kann, sorgt eine intranasale Darreichungsform, die Naloxon in einem kleinen Volumen gelöst enthält, für eine niedrige tmax, eine hohe Bioverfügbarkeit und eine relativ lange Eliminationshalbwertszeit.
Verglichen mit oralen Darreichungsformen, die Naloxon umfassen, scheint die Bioverfügbarkeit, die die intranasale Darreichungsform der vorliegenden Erfindung aufweist, um einen Faktor von mindestens etwa 10 höher zu sein. Auch scheint der tmax niedriger zu sein als der tmax einer oralen Darreichungsform.
Verglichen mit intravenös verabreichtem Naloxon, wobei die Bioverfügbarkeit auf 100% festgelegt ist (und als Referenz verwendet wird), scheint die Bioverfügbarkeit einer Darreichungsform der vorliegenden Erfindung angemessen hoch zu sein. Intravenös verabreichtes Naloxon zeigt einen schnellen Wirkungseintritt innerhalb von etwa 1 bis 2 Minuten, was nur geringfügig schneller zu sein scheint als der Wirkungseintritt durch eine Darreichungsform der vorliegenden Erfindung.
Wie durch die im Beispielabschnitt der vorliegenden Erfindung beschriebene Studie bestätigt wurde, weist intravenös verabreichtes Naloxon eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 60 bis 90 Minuten auf. Diese ziemlich kurze Eliminationshalbwertszeit von intravenös verabreichtem Naloxon erfordert eine wiederholte Verabreichung oder eine kontinuierliche Infusion, um das Wiederauftreten der Symptome einer Opioidüberdosierung, wie z.B. Atemdepression, zu verhindern.
Offensichtlich ist diese intravenöse erneute Verabreichung oder kontinuierliche Infusion mit Nachteilen verbunden, wie dem Bedarf an qualifiziertem medizinischen Personal, mit der wiederholten Gefahr einer Nadelstichverletzung oder der Notwendigkeit, eine kontinuierliche Infusion durch solches Personal zu überwachen. Dies kann durch die Darreichungsform der vorliegenden Erfindung überwunden werden, da die intranasalen Darreichungsformen der vorliegenden Erfindung eine Eliminationshalbwertszeit von etwa mehreren Stunden aufweisen.
Somit scheinen die pharmazeutischen Darreichungsformen der vorliegenden Erfindung besonders geeignet zu sein, um im Falle einer Opioidüberdosierung verabreicht zu werden, um die Überdosierung und/oder Symptome davon, wie z.B. Atemdepression, aufzuheben.
Vorzugsweise ist die intranasale Darreichungsform ein Nasenspray, eine nasale mucoadhäsive Darreichungsform oder eine Mucosal-Zerstäuber-Vorrichtung, die alle nicht nur durch ausgebildetes medizinisches Personal, sondern auch durch eine medizinisch nicht-geschulte Person leicht verabreicht werden können. Für die vorliegende Indikation ist es bevorzugt, dass die intranasale Darreichungsform einer Vorrichtung entspricht, die sowohl in Rückenlage als auch in aufrechter Position funktionieren kann; solche Vorrichtungen sind in der vorliegenden Erfindung eindeutig bevorzugt (siehe auch oben genannte Vorrichtung).
Die Formulierung, die in der intranasalen Darreichungsform verwendet wird, kann eine Lösung, eine Suspension oder ein nasales Gel/gelartige Formulierung sein. Gel oder gelartige Formulierungen können insbesondere verwendet werden, wenn eine zusätzliche anhaltende Freisetzung von Naloxon angestrebt wird.
Typische pharmazeutische Hilfsstoffe, die in intranasalen Formulierungen verwendet werden, sind dem Fachmann bekannt und können für die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Dies umfasst Absorptions- /Permeabilitätsverstärker sowie Bindemittel, Trägerstoffe und dergleichen, die dem Fachmann bekannt sind. Dem Fachmann ist ferner bekannt, dass andere typische Reagenzien wie ein Tonizitätsmittel, ein Puffer, ein Lösungsmittel, ein Co-Lösungsmittel, ein Viskositätsmittel oder ein Geliermittel in der Formulierung verwendet werden können.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Nasensprays. So kann man beispielsweise ein Nasenspray umfassend eine Dosierungseinheit, die Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von entsprechend ≥ 0,6 mg Naloxon HCl, gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen ≤ 200 µl, umfasst, verwenden. Besonders bevorzugt kann die Verwendung von 0,6 mg Naloxon HCl in einer Applikationsflüssigkeit eines Volumens von 100 µl pro Dosierungseinheit des Nasensprays sein. Ein Anwendungsschritt, der zwei aufeinanderfolgende Verabreichungen an die beiden Nasenlöcher umfasst, würde somit zur Bereitstellung einer Menge von 1,2 mg Naloxon HCl führen. Am bevorzugtesten ist eine Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl.
Alternativ kann man 0,8 mg Naloxon HCl in einer Applikationsflüssigkeit eines Volumens von 100 µl pro Dosierungseinheit des Nasensprays verwenden. Ein Anwendungsschritt, der zwei aufeinanderfolgende Verabreichungen an die beiden Nasenlöcher umfasst, würde somit zur Bereitstellung einer Menge von 1,6 mg Naloxon HCl führen. Das Nasenspray kann insgesamt mindestens 600 µl umfassen, was für mindestens fünf Dosierungseinheiten und ein Restvolumen, das beispielsweise zum Initiieren benötigt wird, ausreichend erscheint. Natürlich sollte die erneute Anwendung für eine anfängliche Titration oder für die Anwendung in späteren Stadien unter Verwendung eines solchen Sprays möglich sein.
Im Allgemeinen können die folgenden Volumina pro Dosierungseinheit insbesondere im Nasenspray gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden: etwa 25 µl, etwa 50 µl, etwa 70 µl, etwa 90 µl, etwa 100 µl, etwa 120 µl, etwa 130 µl oder etwa 140 µl.
Parameter, die die Blutplasmakurve beschreiben, können in klinischen Versuchen zuerst durch einmalige intranasale Verabreichung des Wirkstoffs Naloxon an eine Anzahl von Testpersonen erhalten werden. Die Blutplasmawerte der einzelnen Testpersonen werden dann gemittelt, wobei z.B. ein mittlerer AUC-, Cmax- und tmax-Wert erhalten wird. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beziehen sich pharmakokinetische Parameter wie AUC, Cmax und tmax auf Mittelwerte. Ferner beziehen sich im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung in vivo Parameter, wie Werte für AUC, Cmax, tmax, auf Parameter oder Werte, die nach Verabreichung einer Einzeldosis an menschliche Patienten und/oder gesunde Menschen erhalten werden.
Wenn pharmakokinetische Parameter wie mittlere tmax, Cmax und AUC für gesunde menschliche Probanden gemessen werden, werden sie typischerweise durch Messung der Entwicklung von Blutplasmawerten über die Zeit in einer Testpopulation von ungefähr 10 bis 25 gesunden menschlichen Probanden erhalten. Regulierungsbehörden wie die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) oder die Food and Drug Administration (FDA) akzeptieren üblicherweise Daten, die z. B. aus 20 oder 24 Probanden erhalten wurden. Vorzugsweise beziehen sich die erhaltenen Parameter auf Einzeldosisverabreichungsstudien.
Der Begriff „gesunde“ menschliche Probanden bezieht sich in diesem Zusammenhang auf einen typischen Mann oder eine typische Frau von üblicherweise kaukasoider Abstammung mit Durchschnittswerten in Bezug auf Größe, Gewicht und physiologische Parameter wie Blutdruck etc. Gesunde menschliche Probanden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden ausgewählt nach Ein- und Ausschlusskriterien, die auf Empfehlungen der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung der technischen Anforderungen für die Registrierung von Humanarzneimitteln (ICH) („International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use“) beruhen und diesen entsprechen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung können gesunde Probanden gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien, wie in dem Beispielabschnitt dargelegt, identifiziert werden.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen:

1. Eine intranasale pharmazeutische Dosierungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit in einer Endkonzentration zwischen entsprechend 5 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 100 mg Naloxon HCl pro ml Anwendungsflüssigkeit, vorzugsweise zwischen entsprechend 5 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 70 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
2. Darreichungsform nach 1, wobei pro Nasenloch ein Volumen zwischen 200 µl und 50 µl der Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise ein Volumen von 200 µl Applikationsflüssigkeit, besonders bevorzugt ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit, verabreicht wird.
3. Darreichungsform nach 1, wobei die Endkonzentration zwischen entsprechend 6,5 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 33 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit liegt.
4. Darreichungsform nach 3, wobei pro Nasenloch ein Volumen von 200 µl Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise von 100 µl Applikationsflüssigkeit, verabreicht wird.
5. Darreichungsform nach 1, wobei die Endkonzentration zwischen entsprechend 8,5 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 44 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit liegt.
6. Darreichungsform nach 5, wobei pro Nasenloch ein Volumen von 150 µl Applikation, vorzugsweise von 75 µl Applikationsflüssigkeit, verabreicht wird.
7. Darreichungsform nach 1, wobei die Endkonzentration zwischen entsprechend 13 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 66 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit liegt.
8. Darreichungsform nach 7, wobei pro Nasenloch ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise von 50 µl Applikationsflüssigkeit, verabreicht wird.
9. Darreichungsform nach 1, wobei die Endkonzentration zwischen entsprechend 18,5 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 94 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit liegt.
10. Darreichungsform nach 9, wobei pro Nasenloch ein Volumen von 70 µl Applikationsflüssigkeit, vorzugsweise von 35 µl Applikationsflüssigkeit, verabreicht wird.
11. Darreichungsform nach einem von 1 bis 10, wobei die Darreichungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon ist.

Noch weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen:

1. Intranasale pharmazeutische Dosierungsform umfassend eine Dosierungseinheit, welche Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Menge von entsprechend ≥ 0,5 mg Naloxon HCl, vorzugsweise entsprechend ≥ 0,6 mg Naloxon HCl, gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen von ≤ 250 µl, vorzugsweise mit einem Volumen von ≤ 200 µl.
2. Darreichungsform nach 1, wobei die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einem Bereich von entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 12 mg Naloxon HCl, vorzugsweise entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 6 mg Naloxon HCl, bevorzugter entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl 3,75 mg Naloxon HCl und am bevorzugtesten entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl bis 2,0 mg Naloxon HCl liegt.
3. Darreichungsform nach 1 oder 2, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einem Bereich von 200 µl bis 35 µl, vorzugsweise von 200 µl bis 50 µl, bevorzugter von 200 µl bis 100 µl und am bevorzugtesten von 150 µl bis 100 µl liegt.
4. Darreichungsform nach einem von 1 bis 3, wobei die Menge an Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon entsprechend 0,6 mg Naloxon HCl oder 1,2 mg Naloxon HCl ist und das Volumen der Anwendungsflüssigkeit in einem Bereich von 200 µl bis 50 µl, vorzugsweise von 200 µl bis 100 µl und bevorzugter von 150 µl bis 100 µl liegt.
5. Darreichungsform nach einem von 1 bis 4, wobei die Darreichungsform eine Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs Naloxon in Menschen von 20% bis 40%, bestimmt gegenüber einer Referenz von intravenös verabreichtem Naloxon mit einer auf 100% festgelegten Bioverfügbarkeit, bereitstellt.
6. Darreichungsform nach einem von 1 bis 5, wobei die Darreichungsform einen Wirkungseintritt des Wirkstoffs Naloxon bei Menschen innerhalb von 5 Minuten bis 18 Minuten nach Verabreichung bereitstellt.
7. Darreichungsform nach einem von 1 bis 6, wobei die Darreichungsform eine Plasma-Halbwertszeit des Wirkstoffs Naloxon in Menschen von 1,5 Stunden bis 9 Stunden nach Verabreichung bereitstellt.
8. Darreichungsform nach einem von 1 bis 7, wobei die Applikationsflüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasser und eine wässrige Salzlösung, vorzugsweise NaCl in Wasser, bevorzugter NaCl in Wasser bis zu einer Konzentration von 0,9% Gewicht/Volumen.
9. Darreichungsform nach einem von 1 bis 8, wobei die Darreichungsform mindestens zwei Dosierungseinheiten, vorzugsweise mindestens drei Dosierungseinheiten, bevorzugter mindestens vier Dosierungseinheiten und am bevorzugtesten mindestens fünf Dosierungseinheiten umfasst.
10. Darreichungsform nach einem von 1 bis 9, wobei die Darreichungsform ausgewählt ist aus der Gruppe von Dosierungsformen umfassend ein Nasenspray, eine nasale mucoadhäsive Darreichungsform und eine Mucosal-Zerstäuber-Vorrichtung.
11. Darreichungsform nach einem von 1 bis 10, wobei die Darreichungsform zur Verwendung bei der Behandlung von Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon ist.
12. Darreichungsform nach 12, wobei das Opioidüberdosierungssymptom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Atemdepression, verändertes Bewusstsein, miotische Pupillen, Hypoxämie, akute Lungenschädigung und Aspirationspneumonie.
13. Darreichungsform nach 11 oder 12, wobei die Darreichungsform während einer anfänglichen Titrationsphase erneut angewendet wird, um eine wirksame Menge an Naloxon bereitzustellen.
14. Darreichungsform nach einem von 11 bis 13, wobei die Darreichungsform mit einer intramuskulären und/oder intravenösen Darreichungsform kombiniert ist, die Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
15. Verwendung von Naloxon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einer Menge von entsprechend ≥ 0,5 mg Naloxon HCl, gelöst in einer Applikationsflüssigkeit mit einem Volumen von ≤ 250 µl, in einer Dosierungseinheit einer intranasalen pharmazeutischen Darreichungsform.

Beispiele
Beispiele von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind nachstehend aufgeführt. Diese Beispiele sind jedoch nicht so zu verstehen, dass sie den Umfang der vorliegenden Erfindung beschränken
Beispiel 1:
Im Folgenden werden die Ergebnisse einer monozentrischen, offenen, randomisierten Untersuchung an gesunden Probanden zur Bestimmung der intranasalen und sublingualen Bioverfügbarkeiten von Naloxon in einer Vier-Wege-Crossover-Studie dargestellt.
Zusammenfassung der Studie
Ziele: Beurteilen der absoluten Bioverfügbarkeit von 8 mg und 16 mg intranasal und 16 mg sublingual verabreichtem Naloxon im Vergleich zu 1 mg intravenös verabreichtem Naloxon an gesunden Probanden.
Methodik: Eine monozentrische, offene, randomisierte 4-Wege-Crossover-Studie unter Verwendung von 8 mg und 16 mg intranasal, 16 mg Naloxon sublingual und 1 mg Naloxon intravenös. Ein 4-Sequenz-Williams-Design wurde verwendet. Anzahl der Probanden: Geplant: 12 Probanden; vollständige Analyse der PK-Metriken: 12 Probanden; Sicherheitspopulation: 12 Probanden; Abgeschlossen: 10 Probanden; Abgebrochen: 2 Probanden [aufgrund ihrer eigenen Wahl].
Indikation und Einschlusskriterien: Die Probanden waren Männer und/oder Frauen im Alter von ≥18 und ≤55 Jahren, die bei guter Gesundheit waren, ermittelt durch keine klinisch signifikanten Befunde in der Krankengeschichte, körperliche Untersuchung (einschließlich Nasopharynx und Mundhöhle), Elektrokardiogramme (EKGs) und klinische Laborbestimmungen.
Testbehandlung, Dosis und Art der Verabreichung:
1:8 mg und 16 mg Naloxon wurden als 400 µl intranasal (200 µl pro Nasenloch) verabreicht. Dies entsprach etwa 0,11 mg/kg Körpergewicht (für 8 mg) und 0,22 mg/kg Körpergewicht (für 16 mg).
Die Verabreichung war wie folgt:
Die Pumpe des Nasensprays wurde durch Entfernen der Kappe und Drücken nach unten initiiert. Dies wird mindestens 6 Mal wiederholt oder bis ein feines Spray erscheint; Die Initiierung erfolgt kurz vor der Dosierung.
Der Proband befindet sich in einer stehenden oder aufrechten Position und sollte sanft die Nase putzen, um die Nasenlöcher zu reinigen. Der Proband sollte den Kopf leicht nach vorne kippen und vorsichtig ein Nasenloch schließen, indem er die Außenseite der Nase mit einem Finger auf das zu schließende Nasenloch drückt. Die Vorrichtung wird in das offene Nasenloch eingeführt und es wird 2 Mal in das Nasenloch gesprüht. Der Proband sollte sanft durch das Nasenloch einatmen, die Vorrichtung wird entfernt und die Schritte werden für das andere Nasenloch wiederholt.
2: 16 mg Naloxon wurde sublingual in einer 1 ml Lösung verabreicht, die 5 Minuten lang unter der Zunge gehalten wurde.
Das Naloxon-Hydrochlorid-Pulver wurde von Mallenckrodt Chemical (Chargen-Nr. E09611) bezogen. Lösungen wurden in 0,9% Natriumchloridlösung (pH-Wert auf 5,6 eingestellt) hergestellt.
Referenzbehandlung, Dosis und Art der Verabreichung: 1 mg intravenöses Naloxon wurde als 1 ml Bolus über einen Zeitraum von 30 Sekunden verabreicht. Naloxon-Hydrochlorid 1 mg/ml in 10 ml-Ampullen wurde von Bristol-Meyers Squibb Holdings Pharma, Ltd., USA, bezogen.
Dauer der Behandlung und Studie: Der Screening-Zeitraum erfolgte innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung in Phase 1. Es gab 4 offene Behandlungen mit einer Einzeldosis mit einer Auswaschphase von mindestens 14 Tagen zwischen jeder Behandlung. Die Probanden hatten eine medizinische End-of-Study-Bewertung, nachdem die Bewertungen für die vierte Dosis an Tag 45 oder bei vorzeitiger Beendigung der Studie abgeschlossen waren (siehe 1).
Behandlungsplan: Einzeldosis des Studienarzneimittels in jedem der 4 Studienzeiträume; jede Dosis des Studienarzneimittels war gefolgt von einer mindestens 14-tägigen Auswaschphase (nur Zeitraum 1, 2 und 3).
Bewertungskriterien:

Analysepopulationen: Die registrierte Population wurde definiert als jeder Proband, der ein Einwilligungsformular unterzeichnet hat. Die Sicherheitspopulation wurde definiert als jeder Proband, der eine Studienbehandlung erhielt und mindestens eine nachfolgende Sicherheitsbewertung hatte. Die vollständige Analysepopulation für pharmakokinetische Metriken wurde definiert als diejenigen Probanden, die eine Studienbehandlung erhielten und mindestens eine nachfolgende gültige PK-Metrik aufwiesen.
Pharmakokinetik/Blutentnahmezeiten: Eine Blutentnahme für die Pharmakokinetik wurde zu den folgenden Zeiten für jede Dosis durchgeführt: Zeitpunkt 0 (kurz vor der Dosierung), Minuten 1, 2, 4, 10, 30, 40 und Stunden 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24.
Pharmakokinetische Metriken: Individuelle pharmakokinetische Metriken für Naloxon und 6β-Naloxol AUCt, AUCINF, Cmax, tmax, Lambdaz und t1/2z wurden unter Verwendung von nicht-kompartimentellen Methoden durch ein validiertes pharmakokinetisches Analyseprogramm abgeleitet.
Sicherheit: Die Sicherheit wurde anhand von unerwünschten Ereignissen, klinischen Laborbefunden, Vitalparametern und EKGs beurteilt.

Bioanalytische Methoden: Die Plasmakonzentrationen von Naloxon und 6β-Naloxol wurden mittels LC-MS/MS-Methodik unter Verwendung eines zuvor validierten Tests quantifiziert. Zusätzlich wurden Probandenplasmaproben (mittels GLP- und/oder nicht-GLP-Verfahren) auf andere relevante Naloxonmetaboliten untersucht.
Statistische Methoden: Plasmakonzentrationen und pharmakokinetische Metriken wurden deskriptiv (n, Mittelwert, SD, gegebenenfalls geometrischer Mittelwert für AUCt, AUCINF und Cmax, SE (nur für Konzentrationen), Median, Minimum und Maximum wurden bestimmt) für jeden Analyten für jede Behandlung zusammengefasst. Absolute Bioverfügbarkeiten der intranasalen und sublingualen Behandlungen wurden berechnet.
Details der Studie
Studiendesign: Bei der Studie handelte es sich um eine Einzeldosis, offene, 4-Behandlungen, 4-Zeiträume, randomisierte Crossover-Studie an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen Probanden zur Beurteilung der Pharmakokinetik von zwei Dosen nasal verabreichtem und einer Dosis sublingual verabreichtem Naloxon verglichen mit intravenös verabreichtem Naloxon. Die Probanden erhielten jede der vier Behandlungen nach einem Zufallscode mit einer mindestens 14-tägigen Auswaschphase zwischen jeder Dosierung. Die Probanden wurden innerhalb von 14 Tagen vor dem ersten Dosierungstag gescreent. Geeignete Probanden checkten dann am Abend vor der Dosierung in jedem Studienzeitraum in die Studieneinheit ein. Den Probanden wurde am nächsten Morgen das Studienmedikament verabreicht, nach einem Fasten über Nacht. Pharmakokinetische Blutproben wurden 36 Stunden nach der Verabreichung des Studienarzneimittels in jedem Studienzeitraum entnommen, und die Probanden wurden nach der 24-Stunden Blutprobe entlassen. Die Probanden kehrten zur Untersuchung zurück, um die 36-Stunden PK-Blutprobe bereitzustellen. Während der gesamten Studie wurden Vitalfunktionen überwacht und unerwünschte Ereignisse (UEs) aufgezeichnet. Die Probanden unterzogen sich einer End-of-Study-Prozedur, ähnlich der beim Screening, während ihres letzten ambulanten Besuchs oder bei vorzeitigem Abbruch/Beendigung der Studie.
Einschlusskriterien für die Studienpopulation:

- Männer und Frauen jeder ethnischen Gruppe.
- Alter ≥ 18 und ≤ 55 Jahre inklusive.
- BMI im Bereich 18 - 32 kg/m² inklusive und im Gewichtsbereich 50 - 100 kg inklusive.
- Frauen dürfen nicht stillen und nicht schwanger sein und müssen einen negativen Serumschwangerschaftstest beim Screening und einen negativen Urinschwangerschaftstest innerhalb von 24 Stunden vor dem Erhalt jeder Dosis des Studienarzneimittels durchführen. Frauen im gebärfähigem Alter müssen zustimmen, ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Barriere-Verhütungsmittel mit zusätzlichem Spermizid oder ein Intrauterinpessar zu verwenden. Frauen, die postmenopausal sind, müssen seit über einem Jahr postmenopausal gewesen sein und ein erhöhtes Serum-FSH haben, das mit dem postmenopausalen Status übereinstimmt.
- Im Allgemeinen von guter Gesundheit, belegt durch fehlende signifikant abnorme Befunde in der Krankengeschichte, körperliche Untersuchung, klinische Labortests, Vitalzeichen und EKGs.
- Eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Wenn Health Insurance Portability and Accountability Act-Kriterien nicht in die Einwilligungserklärung aufgenommen werden, muss ein gesonderter Zusatz zur Einverständniserklärung unterzeichnet werden.
- Bereit und in der Lage, alle Regeln des Protokolls zu befolgen, einschließlich der Rückkehr zu ambulanten Besuchen.

Ausschlusskriterien für die Studienpopulation:

- Jegliche Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber Naloxon oder verwandten Verbindungen.
- Probanden, die die Suchtkriterien der American Academy of Pain Medicine, die American Pain Society und die American Society of Addiction Medicine erfüllen: „gekennzeichnet durch Verhaltensweisen, die einen oder mehrere der folgenden Punkte umfassen: Beeinträchtigte Kontrolle über Drogenkonsum, zwanghafte Anwendung, fortgesetzte Nutzung trotz Schädigung und Verlangen,“ aber für diese Studie nicht einschließlich Tabakabhängigkeit.
- OOWSL4-Score > 4 innerhalb von 1 Stunde vor der Dosierung.
- Vorgeschichte oder aktuelle Zustände, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen könnten.
- Zustände der Nase, die die intranasale Medikamentenabsorption beeinträchtigen könnten, einschließlich jeglicher Art von Rhinitis, Polypen, vollständiger oder partieller Obstruktion jeglicher Ätiologie (z. B. signifikante Abweichung der Nasenscheidewand, kürzliches Trauma oder Operation), aktive Blutung oder kürzlich aufgetretene wiederkehrende Nasenblutungen oder irgendwelche Geschwüre.
- Jegliche Fremdkörper (einschließlich Schmuck) in den Nasen- oder Mundhöhlen oder eine Perforation in einer der Höhlen oder durch das Septum oder die Zunge (einschließlich Piercings für Schmuck).
- Abnormale Schleimhaut bei der Nasenspekulumuntersuchung einschließlich: Atrophische Schleimhaut, Perforationen, multiple Polypen, vollständig verstopfter Nasengang auf beiden Seiten, Hämangiom.
- Zustände des Mundes, die die intraorale (sublinguale) Medikamentenabsorption beeinträchtigen könnten, einschließlich jeglicher Art von Geschwüren, Infektion oder kürzlichem Trauma oder chirurgischem Eingriff. Routine-Zahnreinigung innerhalb der letzten zwei Wochen oder geplante Zahnreinigung während der Studie.
- Schlechte Mundhygiene, einschließlich Gingivitis.
- Abnorme Mundschleimhaut bei der Untersuchung einschließlich: atrophische Schleimhaut, maligne oder benigne Tumore (einschließlich Fibrome und Hämangiome) oder Zysten, bullöse Läsionen (z. B. Pemphigus oder Erythema multiforme), Glossitis, aphthöse Ulzerationen, Lichen ruber planus, Leukoplakie, Infektionen [bakteriell, mykotisch, viral (z. B. Herpes)] Jede Verwendung von intranasalen Produkten (verschreibungspflichtig, nichtverschreibungspflichtig oder alles Andere intranasal verabreichte) innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme.
- Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten (mit Ausnahme der Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen oder empfängnisverhütender Medikamente) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Einnahme oder im Verlauf der Studie. Ausnahmen können von Fall zu Fall für Arzneimittel mit einer kurzen Halbwertszeit (z. B. Tetracyclin) und/oder keine bekannten signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen (z. B. Finasterid) gemacht werden.
- Verwendung von nicht-verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Vitaminen und pflanzlichen oder mineralischen Nahrungsergänzungsmitteln, während der letzten 7 Tage vor oder 2 Tage nach der Einnahme. Ausnahmen können für Medikamente mit kurzer Halbwertszeit von Fall zu Fall gemacht werden.
- Teilnahme an einer klinischen Arzneimittelstudie während der letzten 30 Tage vor der Anfangsdosis in dieser Studie.
- Jede signifikante Erkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Einnahme.
- Spende von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 30 Tagen vor der Studienarzneimittelverabreichung oder jederzeit während der Studie.
- Weigerung, mindestens 10 Stunden vor und 4 Stunden nach der Verabreichung des Studienarzneimittels auf Nahrung zu verzichten oder Weigerung auf koffein- oder xanthinhaltige Getränke vollständig während jeder Einweisung zu verzichten.
- Alkoholkonsum über dem Äquivalent von > 21 Einheiten/Woche (12 Unzen Bier = 4 Unzen Wein = 1,5 Unzen Schnaps = 1 Einheit).
- Konsum alkoholischer Getränke innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung des Studienarzneimittels.
- Rauchen innerhalb von 45 Tagen nach der Verabreichung des Studienarzneimittels (bei Screening muss ein negativer Urincotinin vorhanden sein).
- Positive Ergebnisse beim Screening von Urin-Drogen-Screen, Blutalkohol oder Serologie, einschließlich Anti-HBc und Anti-HCV.
- Der Untersuchende ist der Meinung, dass der Proband aus einem in den Ausschlusskriterien nicht ausdrücklich genannten Grund ungeeignet ist.

Art der Verabreichung: Den Probanden wurde die Studienmedikation am Morgen eines jeden Dosiertages verabreicht. Die Probanden wurden nach einem Fasten über Nacht von mindestens 10 Stunden dosiert. Nach der Dosierung blieben die Probanden für mindestens 4 Stunden in aufrechter Sitzposition. Die intranasalen Dosen wurden über eine abgemessene Dosis der Nasensprühvorrichtung verabreicht. 200 µl pro Nasenloch wurden für ein Gesamtvolumen von 400 µl verabreicht. Bei jeder intranasalen Verabreichung wurde der Kopf leicht nach vorne geneigt. Die Probanden wurden angewiesen, nach der Verabreichung nicht zu schnäuzen oder zu niesen. Probanden, die eine intranasale Dosierung erhielten, dokumentierten Niesen, das innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme auftraten, in den Aufzeichnungsdokumenten.
Die sublinguale Dosis von Naloxon wurde verabreicht, indem der Proband die Lösung (0,4 ml) 5 Minuten lang unter der Zunge hielt, wonach der Mund gründlich mit Wasser gespült wurde und der ausgeworfene Spülrückstand verworfen wurde. Die Probanden standen oder saßen in aufrechter Position. Die Probanden wurden angewiesen, keine der Spülungen zu schlucken. Sie haben auch darauf verzichtet, 1 Stunde nach dem Spülen Wasser zu trinken. Intravenöses Naloxon wird als 30-Sekunden-Bolus verabreicht, während der Proband sitzt.
Ergebnisse:
Sicherheit: Das Auftreten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAEs, „treatment-emergent adverse events“) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich: 8 mg intranasales Naloxon [3 TEAEs]; 16 mg intranasales Naloxon [5 TEAEs]; 16 mg sublinguales Naloxon [1 TEAE]; 1 mg intravenöses Naloxon [4 TEAEs]. Die häufigsten TEAEs traten in den SOCs (System Organ Class) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Erkrankungen des Nervensystems auf. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts-TEAEs wurden nur in den 16 mg intranasalen, 1 mg intravenösen und 16 mg sublingualen Gruppen beobachtet, während Erkrankungen des Nervensystems-TEAEs nur in den intranasalen 8 mg und 16 mg Gruppen und der intravenösen 1 mg Gruppe beobachtet wurden.
Es gab keine Todesfälle, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder andere signifikante unerwünschte Ereignisse. Ein Proband zeichnete am Tag 44 der Studie einen merklich abnormal hohen Triglyceridwert (8,355 mmol/l) auf. Jedoch zeichnete der Proband einen Triglyceridwert über dem normalen Bereich (4,189 mmol/l) am Tag 9, vor dem Erhalt des Studienarzneimittels, auf. Ein anderer Proband berichtete über einen merklich abnormal niedrigen Kaliumwert (3,3 mmol/l), einen deutlich abnormal hohen SGPT-Wert (371 U/1) und einen deutlich abnormal hohen Gesamt-Bilirubinwert (39,33 umol/l) an Tag 44 der Studie. Die Kalium-, SGPT- und Gesamt-Bilirubinwerte des Probanden waren normal, bevor der Proband das Studienarzneimittel erhielt. Diese Laborbefunde wurden während der Routinelabobewertung beobachtet und vom Untersuchenden nicht als vermutete unerwünschte Ereignisse gemeldet. Daher wurde eine Kausalitätsbeurteilung nicht bereitgestellt. Aufgrund der zeitnahen Beziehung zur Verabreichung des untersuchten Medikaments bewertete der Sponsor das Ereignis als „möglicherweise“ in Beziehung stehend nach dem WHO-Algorithmus.
Es traten keine klinisch relevanten Veränderungen im EKG auf.
Drei Probanden hatten merklich abnormale Veränderungen der Pulsfrequenz und ein Proband hatte eine deutlich abnormale Blutdruckänderung. TEAEs vasovagalen Angriffs wurden bei 3 Probanden nach intranasaler Anwendung von Naloxon (2 Probanden: ein Proband nach 8 mg und ein Proband nach 16 mg) und intravenöser Bolusgabe (1 mg) (1 Proband) berichtet. In dieser Studie wurde kein Gesamttrend bei abnormalen Vitalzeichenveränderungen beobachtet.
Eine Begleittherapie wurde 6 Probanden für 10 TEAEs verabreicht. Drei dieser 10 TEAEs waren vasovagale Attacken und die Probanden wurden in die Rückenlage gebracht, um sich zu erholen. Diesen Patienten wurde keine zusätzliche Medikation verabreicht. Ein Proband erhielt zweimal zusätzliche Medikamente gegen Kopfschmerzen. Zusätzliche Medikamente wurden für einzelne Ereignisse von Hämorrhoidenentfernung, Urtikaria, gastroösophagealen Reflux, Übelkeit und Harnwegsinfektion verabreicht.
Pharmakokinetik: Nach intranasaler Verabreichung von Naloxon trat ein sehr frühes Erscheinen des Arzneimittels im systemischen Kreislauf auf, wobei maximale Plasmakonzentrationen bereits nach 6 Minuten (Median 18 Minuten) nach der Dosierung erreicht wurden. Mittlere absolute Bioverfügbarkeiten von 32% und 27% wurden bei den 8 mg- bzw. 16 mg-Dosen aufgezeichnet, indem die AUC des intranasalen Naloxons durch die AUC des intravenösen Referenz-Naloxons geteilt und mit 100% multipliziert wurde. Im Gegensatz zur schnellen Eliminationshalbwertszeit assoziiert mit der intravenösen Referenz (<1 h) wurden bei den intranasalen Dosen von 8 mg bzw. 16 mg mittlere Halbwertszeiten von mehreren Stunden aufgezeichnet. Diese Daten zeigen einen wesentlichen Grad der Absorption von Naloxon auf dem intranasalen Weg gekoppelt mit einem akzeptabel langsamen Eliminierungsmuster an. Im Gegensatz dazu betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Naloxon bei Verabreichung auf sublingualem Weg etwa 2% gegenüber der intravenösen Referenz. Dies ist vergleichbar mit dem, was zuvor nach oraler Verabreichung aufgezeichnet wurde.
Die mittleren pharmakokinetischen Parameter für Naloxon sind in 2 dargestellt.
Beispiel 2:
Basierend auf den in Beispiel 1 gewonnenen Daten wurden die folgenden Vorhersagen von intravenös oder intranasal verabreichten Mengen von Naloxon durchgeführt.
Ein typischer Ausgangspunkt für eine intravenöse Verabreichung von Naloxon liegt im Bereich von etwa 0,4 mg (IV). Basierend auf den AUC-Werten für 1 mg IV Naloxon, 8 mg IN Naloxon und 16 mg IN von Beispiel 1 kann geschätzt werden, dass der Bereich der Dosis-Proportionalität zu 1 mg IV im Bereich von 3 mg bis 4 mg für IN Naloxon liegt. Für 0,4 mg IV-Naloxon führt dies zu typischen Ausgangsmengen für intranasal verabreichtes Naloxon im Bereich von 1,2 mg bis 1,6 mg.
Basierend auf den Original-Daten der Studie von Beispiel 1 mit entweder 8 mg Naloxon oder 16 mg Naloxon intranasal (IN) verabreicht und 1 mg Naloxon intravenös (IV) verabreicht, wurden Plasmakonzentrationen für die folgenden Mengen vorhergesagt: 0,4 mg Naloxon IV, 1,2 mg Naloxon IN und 1,6 mg Naloxon IN.
Unter Verwendung einer ersten Methode (Excel) wurden die Cmax- und AUCt-Werte basierend auf den Original-Daten für 8 mg Naloxon IN verabreicht und 1 mg Naloxon IV berechnet, indem eine nicht-kompartimentelle Analyse der mittleren Profile durchgeführt wurde, die auf die vorgeschlagenen Dosierungen skaliert worden waren, mit den folgenden Ergebnissen:

Cmax(pg/ml) AUCt (pg·h/ml)

1,2 mg IN 1535,2 3159,6

1,6 mg IN 2046,9 4212,8

0,4 mg IV 4735,2 4578,9
Die entsprechenden Kurven sind in 3 (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.) und in 4 (für einen Zeitraum von 4 Std.) dargestellt.
Unter Verwendung von Excel wurden die Cmax- und AUCt-Werte basierend auf den Original-Daten für 16 mg Naloxon IN verabreicht und die 1 mg Naloxon IV verabreicht ebenfalls berechnet, indem eine nicht-kompartimentelle Analyse der mittleren Profile durchgeführt wurde, die auf die vorgeschlagenen Dosierungen skaliert worden waren, mit den folgenden Ergebnissen:

Cmax(pg/ml) AUCt (pg·h/ml)

1,2 mg IN 1052,5 2585,0

1,6 mg IN 1403,4 3446,7

0,4 mg IV 4735,2 4578,9
Die entsprechenden Kurven sind in 5 (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.) und in 6 (für einen Zeitraum von 4 Std.) dargestellt.
Unter Verwendung einer zweiten Methode (WinNonlin Modeling) wurden die Original-Daten für 8 mg IN verabreichtes Naloxon durch ein pharmakokinetisches Kompartimentmodell angepasst, gefolgt von den Simulationen der Konzentrationen basierend auf dem Modell. Die entsprechenden Cmax- und AUCt-Werte sind wie folgt (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.):

Cmax(pg/ml) AUCt (pg·h/ml)

1,2 mg IN 1599,5 2876,2

1,6 mg IN 2132,6 3835,0
Die entsprechenden Kurven sind in 7 für einen Zeitraum von 4 Std. zusammen mit den vorhergesagten Konzentrationen unter Verwendung von Excel (siehe oben) dargestellt.
Unter Verwendung von WinNonlin wurden die Original-Daten für 16 mg Naloxon IN verabreicht ebenfalls durch ein pharmakokinetisches Kompartimentmodell angepasst, gefolgt von Simulationen der Konzentrationen basierend auf dem Modell. Die entsprechenden Cmax- und AUCt-Werte sind wie folgt (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.):

Cmax(pg/ml) AUCt (pg·h/ml)

1,2 mg IN 893,5 2163,1

1,6 mg IN 1191,3 2884,1
Die entsprechenden Kurven sind in 8 für einen Zeitraum von 4 Std. zusammen mit den vorhergesagten Konzentrationen unter Verwendung von Excel (siehe oben) dargestellt.
Wie insbesondere aus 7 abgeleitet werden kann, zeigen die IN-Naloxon-Plasmaspiegel, die für Mengen von 1,2 mg bzw. 1,6 mg vorhergesagt wurden, einen gleichmäßigeren Anstieg mit einem längeren Plateau verglichen mit der intravenösen Verabreichung von 0,4 mg. Die anfängliche Steigung der IN-Kurven ist jedoch auch ziemlich steil. Darüber hinaus zeigen die IN-Kurven eine ziemlich gleichmäßige Abnahme nach Cmax im Vergleich zur IV-Kurve.
Beispiel 3:
Wie insbesondere aus den 4, 6, 7 und 8 ersichtlich ist, zeigt die für eine Menge von 0,4 mg Naloxon IV vorhergesagte Plasmakonzentrationskurve zwei Peaks, wobei dem ersten Peak nach einigen Minuten ein zweiter Peak folgt, der dem Cmax-Peak entspricht.
Aufgrund dieses eher ungewöhnlichen IV-Profils wurde entschieden, bei der Vorhersage der Plasmakonzentrationskurve für eine intravenös verabreichte Menge von 0,4 mg Naloxon einen ausreißenden Probanden auszuschließen, der offenbar für das „Doppel-Peak-IV-Profil“ verantwortlich war. Die Berechnungen unter Verwendung von Excel und WinNonlin für die 1,2 mg Naloxon IN und 1,6 mg Naloxon IN entsprechen den in Beispiel 2 gezeigten Daten.
Unter Verwendung von Excel wurden die Cmax- und AUCt-Werte basierend auf den 1 mg Naloxon-IV-Daten ohne den ausreißenden Probanden berechnet, indem eine nicht-kompartimentelle Analyse der mittleren Profile durchgeführt wurde, die auf die Dosis von 0,4 mg IV skaliert worden waren, mit den folgenden Ergebnissen (wieder dargestellt mit den IN-Werten basierend auf den 8 mg IN-Daten):

Cmax(pg/ml) AUCt (pg·h/ml)

1,2 mg IN 1535,2 3159,6

1,6 mg IN 2046,9 4212,8

0,4 mg IV 2881,7 3812,2
Die entsprechenden Kurven sind in 9 (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.) und in 10 (für einen Zeitraum von 4 Std.) dargestellt.
In der folgenden Tabelle sind die berechneten Werte für Cmax und AUCt auf der Basis der 1 mg Naloxon-IV-Daten ohne den ausreißenden Probanden im Vergleich zu den Cmax- und AUCt-Werten, berechnet für 1,2 mg IN und 1,6 mg IN basierend auf den 16 mg IN-Daten, dargestellt:

Cmax(pg/ml) AUCt (pg·h/ml)

1,2 mg IN 1052,5 2585,0

1,6 mg IN 1403,4 3446,7

0,4 mg IV 2881,7 3812,2
Die entsprechenden Kurven sind in 11 (für den Gesamtzeitraum von 36 Std.) und in 12 (für einen Zeitraum von 4 Std.) dargestellt.
Wie bereits in Beispiel 2 beschrieben, wurden die Original-Daten für 8 mg Naloxon IN verabreicht ebenfalls durch ein pharmakokinetisches Kompartimentmodell angepasst, gefolgt von Simulationen der Konzentrationen basierend auf dem Modell (WinNonlin Modeling). Die entsprechenden Kurven sind zusammen mit der 0,4 mg IV-Kurve ohne den ausreißenden Probanden (basierend auf Excel) in 13 für einen Zeitraum von 4 Std. dargestellt. 14 zeigt die entsprechenden Kurven für die Modellierung basierend auf den 16 mg Naloxon-IN-Daten zusammen mit der 0,4 mg-IV-Kurve ohne den ausreißenden Probanden (basierend auf Excel).
Schließlich sind in den 15 und 16 die Daten des oben beschriebenen Beispiels 3 für einen Zeitraum von 4 Std. zusammengefasst.
Insbesondere zeigt 15, dass die IN-Naloxon-Plasmaspiegel, die für Mengen von 1,2 mg bzw. 1,6 mg vorhergesagt wurden, einen gleichmäßigeren Anstieg mit einem beträchtlich längeren Plateau verglichen mit der IV-Verabreichung von 0,4 mg zeigen. Es ist ebenfalls offensichtlich, dass die IN-Kurven eine gleichmäßige Abnahme nach Cmax im Vergleich zur IV-Kurve zeigen.
Noch weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf:

1. Eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Dosierungseinheit, welche Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl oder zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl gelöst in einer Applikationsflüssigkeit eines Volumens von ≤ etwa 250 µl, vorzugsweise ≤ etwa 200 µl.
2. Darreichungsform gemäß Ausführungsform 1, wobei die Dosierungseinheit Naloxon order ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Menge von entsprechend zwischen etwa 0,65 mg Naloxon HCl und etwa 0,8 mg Naloxon HCl.
3. Darreichungsform gemäß Ausführungsform 1, wobei die Dosierungseinheit Naloxon order ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl.
4. Darreichungsform gemäß einer der Ausführungsformen 1 bis 3, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit innerhalb eines Bereichs von etwa 200 µl bis etwa 35 µl, bevorzugt von etwa 200 µl bis etwa 50 µl, stärker bevorzugt von etwa 200 µl bis etwa 100 µl ist.
5. Darreichungsform gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die Applikationsflüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasser und eine wässrige Salzlösung, bevorzugt eine wässrige NaCl Lösung, stärker bevorzugt eine wässrige 0,9% (Gewicht/Volumen) NaCl Lösung.
6. Darreichungsform gemäß einem der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die Darreichungsform ausgewählt ist aus der Gruppe von Darreichungsformen umfassend ein Nasenspray, eine nasale mucoadhäsive Darreichungsform und ein Mucosal Atomizer Gerät.
7. Eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit zur Verwendung bei der Behandlung von einer Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptome davon, wobei eine Menge von entsprechend zwischen etwa 1,3 mg Naloxon HCl und etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird, wobei besagte Menge bereitgestellt wird durch Verabreichung über ein Nasenloch oder wobei besagte Menge bereitgestellt wird durch Verabreichung über zwei Nasenlöcher, und wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch ≤ etwa 250 µl, vorzugsweise ≤ etwa 200 µl ist.
8. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Ausführungsform 7, wobei eine Menge an Naloxon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon entsprechend etwa 1,3 mg Naloxon HCl oder etwa 1,4 mg Naloxon HCl oder etwa 1,5 mg Naloxon HCl oder etwa 1,6 mg Naloxon HCl intranasal verabreicht wird.
9. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Ausführungsformen 7 oder 8, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch innerhalb eines Bereichs von etwa 200 µl bis etwa 35 µl, bevorzugt von etwa 200 µl bis etwa 50 µl, stärker bevorzugt von etwa 200 µl bis etwa 100 µl ist.
10. Darreichungsform zur Verwendung nach einer der Ausführungsformen 7 bis 9, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch innerhalb eines Bereichs von etwa 150 µl bis etwa 100 µl ist.
11. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 10, wobei besagte Menge bereitgestellt wird durch Verabreichung an ein Nasenloch.
12. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 11, wobei die Applikationsflüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasser und eine wässrige Salzlösung, bevorzugt eine wässrige NaCl Lösung, stärker bevorzugt eine wässrige 0,9% (Gewicht/Volumen) NaCl Lösung.
13. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 12, wobei die Darreichungsform besagte Menge oder die Hälfte der besagten Menge umfasst, und zwar gelöst in einer Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit, wobei die Menge abhängig davon ist, ob besagte Menge bereitgestellt wird durch Verabreichung an ein Nasenloch oder durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher.
14. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Ausführungsform 13, wobei die Darreichungsform eine einzelne Dosierungseinheit oder zwei Dosierungseinheiten umfasst, abhängig davon, ob besagte Menge bereitgestellt wird durch Verabreichung an ein Nasenloch oder durch Verabreichung an zwei Nasenlöcher, und für den einmaligen Gebrauch ist.
15. Darreichungsform zur Verwendung gemäß Ausführungsform 13, wobei die Darreichungsform mindestens zwei Dosierungseinheiten umfasst, bevorzugt mindestens drei Dosierungseinheiten, stärker bevorzugt mindestens vier Dosierungseinheiten und am stärksten bevorzugt mindestens fünf Dosierungseinheiten, und zum mehrfachen Gebrauch ist.
16. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 15, wobei die Darreichungsform ausgewählt ist aus der Gruppe von Darreichungsformen umfassend ein Nasenspray, eine nasale mucoadhäsive Darreichungsform und ein Mucosal Atomizer Gerät.
17. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 16, wobei die Darreichungsform Naloxon als die einzige pharmazeutisch aktive Verbindung umasst.
18. Darreichungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 17, wobei die Opioidüberdosierung verursacht ist durch die illegale Verwendung von Opioiden oder durch eine versehentliche Falschbehandlung der Opioide während einer medizinischen Opioid-Therapie.
19. Dosierungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 18, wobei das mit der Opioidüberdosierung verbundenen Symptom ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Atemdepression, optional postoperative Opioid-Atemdepression; veränderten Bewusstseins; miotische Pupillen; Hypoxämie; akute Lungenschädigung und Aspirationspneumonie.
20. Dosierungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 19, wobei die besagte Menge nochmals verabreicht wird während eines initialen Titrationszeitraums um eine wirksame Menge an Naloxon zur Verfügung zu stellen.
21. Dosierungsform zur Verwendung gemäß einer der Ausführungsformen 7 bis 20, wobei die Dosierungsform kombiniert wird mit einer intramuskulären und/oder intraveösen Dosierungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Nicht-Patentliteratur

Wilburn, „Needlestick and sharps injury prevention“, Online J Issues Nurs 2004, 30. September; 9 (3): 5) [0008]
Loimer N. et al., „Nasal administration of naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts“; International Journal of Addictions, 29 (6), 819-827, 1994) [0010]
Dowling et al., „Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers“, Ther Drug Monit, Bd. 30, Nr. 4, August 2008) [0010]

Claims

Eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine Dosierungseinheit, welche Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 13 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit und 66 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit, wobei das Volumen der Applikationsflüssigkeit in einer Dosierungseinheit 100 µl ist.
Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei besagte Dosierungseinheit Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 20 mg Naloxon HCl und 60 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei besagte Dosierungseinheit Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 20 mg Naloxon HCl und 50 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei besagte Dosierungseinheit Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 18 mg Naloxon HCl und 20 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Applikationsflüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus; Wasser, einer wässrigen Lösung optional umfassend ein pharmazeutisches Lösungsmittel, einer wässrigen Lösung umfassend ein pharmazeutisches Lösungsmittel und ein Ko-Lösungsmittel, und einer wässrigen Salzlösung.
Darreichungsform gemäß Anspruch 5, wobei besagte wässrige Salzlösung eine wässrige NaCl Lösung ist.
Darreichungsform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Darreichungsform ausgewählt ist aus der Gruppe von Darreichungsformen bestehend aus; einem Nasenspray, einer nasalen mucoadhäsiven Darreichungsform und einem Mucosal Atomizer Gerät.
Eine intranasale pharmazeutische Darreichungsform umfassend Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gelöst in einer Applikationsflüssigkeit zur Verwendung bei der Behandlung von einer Opioidüberdosierung und/oder mindestens einem Symptom davon, wobei ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch verabreicht wird und die Applikationsflüssigkeit das Naloxon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 13 mg Naloxon HCl und 66 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
Darreichungsform zur Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch verabreicht wird und die Applikationsflüssigkeit das Naloxon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 20 mg Naloxon HCl und 60 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
Darreichungsform zur Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch verabreicht wird und die Applikationsflüssigkeit das Naloxon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 20 mg Naloxon HCl und 50 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
Darreichungsform zur Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei ein Volumen von 100 µl Applikationsflüssigkeit pro Nasenloch verabreicht wird und die Applikationsflüssigkeit das Naloxon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon umfasst in einer Endkonzentration entsprechend zwischen 18 mg Naloxon HCl und 20 mg Naloxon HCl pro ml Applikationsflüssigkeit.
Darreichungsform zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei die Applikationsflüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus; Wasser, einer wässrigen Lösung optional umfassend ein pharmazeutisches Lösungsmittel, einer wässrigen Lösung umfassend ein pharmazeutisches Lösungsmittel und ein Ko-Lösungsmittel, und einer wässrigen Salzlösung.
Darreichungsform zur Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei besagte wässrige Lösung eine wässrige NaCl Lösung ist.
Darreichungsform zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13, wobei die Darreichungsform ausgewählt ist aus der Gruppe von Darreichungsformen bestehend aus; einem Nasenspray, einer nasalen mucoadhäsiven Darreichungsform und einem Mucosal Atomizer Gerät.
Darreichungsform zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 14, wobei das mit der Opioidüberdosierung verbundene Symptom ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus; Atemdepression; verändertem Bewusstsein; miotischen Pupillen; Hypoxämie; akuter Lungenschädigung und Aspirationspneumonie.