UA110974C2 - Інтраназальні фармацевтичні дозовані форми, що містять налоксон - Google Patents
Інтраназальні фармацевтичні дозовані форми, що містять налоксон Download PDFInfo
- Publication number
- UA110974C2 UA110974C2 UAA201314634A UAA201314634A UA110974C2 UA 110974 C2 UA110974 C2 UA 110974C2 UA A201314634 A UAA201314634 A UA A201314634A UA A201314634 A UAA201314634 A UA A201314634A UA 110974 C2 UA110974 C2 UA 110974C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- naloxone
- dosage form
- nsi
- administration
- administered
- Prior art date
Links
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 title claims abstract description 547
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 142
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 title claims abstract 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 131
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 208000012488 Opiate Overdose Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 19
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 19
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 8
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 7
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 7
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035669 Pneumonia aspiration Diseases 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009807 aspiration pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims 1
- 244000025361 Ficus carica Species 0.000 claims 1
- 235000008730 Ficus carica Nutrition 0.000 claims 1
- 241000544240 Gedea Species 0.000 claims 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 claims 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 claims 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 523
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 47
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 28
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 26
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 26
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 20
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 7
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 244000078885 bloodborne pathogen Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DHKOLFMPDMWNNZ-UHFFFAOYSA-M 2-(c-azaniumylcarbonimidoyl)sulfanylethyl-triethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CC[N+](CC)(CC)CCSC([NH3+])=N DHKOLFMPDMWNNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 2
- 208000012266 Needlestick injury Diseases 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- -1 hydroiodite Chemical compound 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 2
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 description 2
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010069803 Injury associated with device Diseases 0.000 description 1
- 208000000816 Intravenous Substance Abuse Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 241000866625 Polymorphus Species 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940014206 metered dose nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940042313 naloxone hydrochloride 1 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід стосується інтраназальної фармацевтичної дозованої форми для використання в лікуванні передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому, яка містить дозовану одиницю, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількості, еквівалентній ≥0,5 мг налоксону НСl, розчиненого у рідині для застосування об'єму ≤250 мкл.
Description
Галузь винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичної дозованої форми, яка містить дозовану одиницю, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількісному діапазоні, еквівалентному від приблизно 2 0,5 мг налоксону НСІЇ, переважно у кількісному діапазоні, еквівалентному від приблизно 0,65 мг налоксону НСІ до приблизно 0,8 мг налоксону НСІ, або від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НС, розчиненого у рідині для застосування об'ємом «х 250 мкл. Переважно, дозована форма є придатною для використання в лікуванні передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому.
Передумови створення винаходу
Зловживання наркозалежними опіоїдами, зокрема шляхом внутрішньовенної ін'єкції опіоїдів, таких як героїн доволі часто пов'язують з передозуванням опіоїдного препарату, яке може бути викликане втратою толерантності до опіоїду (наприклад, коли особи, які зловживають наркотиками, знаходяться в ув'язненні або проходять заміщувальну/детоксикаційну терапію), невірним визначенням кількості застосовуваного препарату, білош концентрованою формою препарату, або бажанням наркозалежного досягти стану "ейфорії", не зважаючи на звикання до препарату, що розвивається з часом. Було встановлено, що розвинення залежності у осіб, що регулярно вживають лікарський засіб, розвивається при величині передозування в діапазоні від 19 95 до 30 95 (Оаке 5 еї аї. "Те гайоп ої поп-гаїа! (о їагза! пегоїп омегдозе; Адаїйсіоп, 2003 А!цо9; 98(8): 1169-71).
Такі випадки передозування можуть призвести до загибелі наркозалежного (так званого "летального передозування"). Відомо, що щорічний показник смертності наркозалежних через передозування героїну, складає 0,8 9о (Наї! еї аІС"Ном/ тапу дерепаеєепі пегоїп изег5 аге ШПеге іп
А!йзігаійа?" Мей У А!йвії. 2000 Мом, 20; 173(10):528-31 2000). Було визначено, що співвідношення нелетального до летального передозування знаходиться в діапазоні від 23,8 до 1 і від 37,5 до 1 (ОСагке еї аїЇ, дивіться вище). Таким чином, нелетальне передозування представляє собою значну кількість випадків серед наркозалежних, особливо у наркозалежних, які зловживають лікарським засобом введеним парентеральним шляхом, тобто, шляхом ін'єкції, що потребує адекватного негайного лікування персоналом екстреної медичної служби.
Налоксон, опіоїдний антагоніст, є відомим як придатний для протидії впливу опіоїдів і
Зо використовується в екстрених випадках опіоїдного передозування і у швидкій опіоїдній детоксикації.
Оскільки початок дії налоксону, що використовується в таких випадках, повинен відбуватись так швидко, наскільки це можливо, налоксон, на сьогодняшній час, вводиться суб'єкту з передозуванням, головним чином, внутрішньовенним або внутрішньом'язовим шляхом персоналом екстреної медичної служби.
Завдяки високому пресистемному метаболізму, оральні дозовані форми, що містять налоксон, демонструють низьку біодоступність і таким чином, судячи з усього, не придатні для використання для таких цілей.
Введення налоксону шляхом ін'єкції у кровоток або у м'язи потребує насамперед навченого медичного персоналу (для внутрішньовенної ін'єкції) або навченої особи, що доглядає за наркозалежним (для внутрішньом'язової ін'єкці). По-друге, в залежності від генетичної конституції наркозалежного і періоду зловживання внутрішньовенним введенням препарату, може бути особливо важко знайти доступ до вени у тілі наркозалежного для внутрішньовенного введення налоксону.
Цілком очевидно, існує ризик зараження медичного персоналу або навченої особи, що доглядає за наркозалежним, патогенами, що переносяться кров'ю, оскільки велика кількість наркозалежних страждає на патогени, що переносяться кров'ю, індуковані захворюваннями, такими як ВІЛ, гепатит В ї С, ї їм подібними, оскільки випадковий укол голкою представляє собою серйозний фактор небезпеки. Тільки у США протягом 2000 року було зафіксовано 385000 травм, які відбулися через укол голкою "МееаіевіїскК і зПпагро іпішгу ргемепійоп, Опіїпе У І55це5 Миг5 2004, ер 30; 9(3):5).
Крім того, через порівняно короткий елімінаційний період пів-виведення налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом, виникає необхідність повторного введення налоксону, в деяких випадках навіть декілька разів, з використанням цього шляху введення.
Було здійснені дослідження введення налоксону інтраназальним шляхом для лікування наркозалежних з передозуванням. Однак, їх результати є достатньо суперечливими. Так, І оїтег еї аі. повідомляли, що у опіоїдних наркозалежних введення налоксону назальним шляхом є настільки ж ефективним, як і введення внутрішньовенним шляхом (дивіться І оійтег М. еї аї, "Маза! адтіпівігайоп паїохопе із аб еПесіїме аз Ше іпігтамепоив гошіе іп оріаїе ададісів"; Ше 60 Іпїегпайопа! Чоцтпа! ої Адаїсіоп5, 29(6), 819-827, 1994). З іншого боку, Ооуліпд еї аї.,
повідомляли, що налоксон, введений інтраназальним шляхом демонструє тільки 4 95 відносну біодоступність і прийшли до висновку, що при інтраназальному введенні, абсорбція відбувається швидко, але вимірювані концентрації протягом більше ніж однієї години не підтримуються (Ооуліпуд еї аї., "Роршаїйоп рВпагтасокКіпеїіс5 ої іпігамепоц5, іпігатизсшціаг, апа іпігапаза! паіохопе іп питап моЇшипієегв", Тег Огиа Мопії, Мої 30, Мо 4, Айцдиві 2008).
Таким чином, існує загальна потреба у дозованій лікарській формі налоксону, яку можна легко вводити наркозалежним, що страждають від передозування, суб'єктами без медичних навичок, наприклад, членами родини або іншими особами, що наглядають за пацієнтом.
Крім того, навіть якщо введення здійснюється медичним персоналом, така дозована лікарська форма повинна ії) мінімізувати небезпеку зараження патогенами, що переносяться кров'ю та її) зменшити час введення, оскільки немає необхідності для виявлення вен, придатних для здійснення ін'єкції, або роздягання суб'єкту для внутрішньом'язової ін'єкції. Крім того, такі дозовані лікарські форми повинні демонструвати швидкий початок дії, і в ідеалі підтримувати ефект протидії протягом періоду кількох годин.
ОБ'ЄКТИ ТА СКОРОЧЕНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Відповідно, об'єктом даного винаходу є забезпечення фармацевтичної дозованої форми, що містить налоксон, яка проявляє значно високу біодоступність налоксону у поєднанні з швидким початком дії і відносно тривалий період дії.
Іншим об'єктом даного винаходу є забезпечення такої дозованої лікарської форми для використання в лікуванні передозування опіоїдів талабо щонайменше одного його симптому.
Ще один об'єкт даного винаходу полягає у використанні налоксону або його фармацевтично прийнятної солі у визначеній кількості, розчиненій у визначеному об'ємі для дозованої одиниці такої дозованої форми.
Ці та інші об'єкти, оскільки вони стануть очевидними з наступного опису, забезпечуються об'єктом винаходу незалежних пунктів формули винаходу. Залежні пункти формули винаходу стосуються деяких із переважних втілень даного винаходу.
Таким чином, представлений винахід у одному з аспектів стосується інтраназальної фармацевтичної дозованої форми, яка містить дозовану одиницу, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількості, еквівалентній 2 0,5 мг налоксону НС, розчиненого у рідині для застосування об'ємом «х 250 мкл.
У переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі еквівалентна 2 0,6 мг.
У іншому переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться у кількісному діапазоні, еквівалентному діапазону від приблизно 0,65 мг налоксону НСІ до приблизно 0,8 мг налоксону НСІ або від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НОСІ.
В особливо переважному втіленні, представлений винахід стосується інтраназальної фармацевтичної дозованої форми, яка містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль, розчинені у рідині для застосування, де кількість, еквівалентну приблизно 1,3 мг налоксону
НСЇ ї приблизно 1,6 мг налоксону НСІ, вводять інтраназальним шляхом, де згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі або, де згадану кількість доставляють шляхом введення до двох ніздрів, і де об'єм рідини для застосування на одну ніздрю складає х 250 мкл.
Ще в одному переважному втіленні, об'єм рідини для застосування складає х 200 мкл.
В особливо переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться в межах кількісного діапазону, еквівалентного діапазону від 0,6 мг налоксону
НСЇ до 12 мг налоксону НСІ, переважним чином, еквівалентного від 0,6 мг налоксону НСІ до 6 мг налоксону НСІ, більш переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону НСІ до 3,75 мг налоксону
НСЇІ, ії найбільш переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону НСІ до 2,0 мг налоксону НОСІ.
Згаданий діапазон може також знаходитись в межах діапазону, еквівалентного від 0,5 мг налоксону НСІ до 20 мг налоксону НСІЇ, або в межах діапазону, еквівалентного від 0,5 мг налоксону НСІ до 15 мг налоксону НСІЇ, або в межах діапазону, еквівалентного від 0,5 мг налоксону НСІ до 10 мг налоксону НСІ. Найбільш переважним є діапазон, еквівалентний діапазону від приблизно 0,65 мг налоксону НСІ до приблизно 0,8 мг налоксону НОСІ, або від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НСІ.
У іншому переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі, еквівалентну приблизно 1,3 мг налоксону НСІ або приблизно 1,4 мг налоксону НСІ або приблизно 1,5 мг налоксону НСІ або приблизно 1,6 мг налоксону НСІ вводять інтраназальним шляхом, де згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі або, де згадану кількість доставляють шляхом введення до двох ніздрів, і де об'єм рідини для застосування на 60 одну ніздрю складає х 250 мкл.
Ще в одному втіленні, об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 35 мкл, переважно від 200 мкл до 50 мкл, більш переважно від 200 мкл до 100 мкл, і найбільш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Згаданий діапазон може також бути в межах діапазону від 250 мкл до 35 мкл, або від 250 мкл до 75 мкл, або від 200 мкл до 75 мкл.
Особливо переважним є об'єм 200 мкл, або 150 мкл, або 100 мкл, або 50 мкл. Для деяких випадків, може також використовуватись об'єм 75 мкл.
Ще в одному переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі еквівалентна 0,6 мг налоксону НСІ, або 0,7 мг налоксону НСІ, або 0,8 мг налоксону НСІ, або 1,2 мг налоксону НСІ, або 1,4 мг налоксону НОСІЇ, або 1,6 мг налоксону НОСІ, ії об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 50 мкл, переважно від 200 мкл до 100 мкл, і більш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Перевага також надається кількості налоксону або його фармацевтично прийнятної солі, що еквівалентна 0,9 мг налоксону НСІ, або 1,0 мг налоксону НСІ, або 1,1 мг налоксону НСІ, або 1,8 мг налоксону НСІ, або 2,0 мг налоксону
НСІ, або 2,2 мг налоксону НСІ, де є придатними наведені вище діапазони об'ємів рідини для застосування.
Ще в одному втіленні, кінцева концентрація налоксону або його фармацевтично прийнятної солі в рідині для застосування знаходяться в межах діапазону, еквівалентного від З мг налоксону НОСІ на 1 мл рідини для застосування до 100 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування, переважно в межах діапазону, еквівалентного від З мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 70 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування, і більш переважно в межах діапазону, еквівалентного від З мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 24 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування.
Переважно, дозовану одиницю інтраназальної дозованої лікарської форми, як заявлено в цьому документі, вводять тільки до однієї ніздрі. Таким чином, переважним чином визначену вище кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі доставляють шляхом введення до однієї ніздрі.
Виходячи з наявності двох ніздрів, одна стадія застосування, як визначено нижче, може складатись з послідовного введення двох дозованих одиниць, кожної до однієї з двох ніздрів.
Наступні переважні втілення стосуються такої стадії застосування, тобто, послідовного введення до двох ніздрів. Найбільш переважно, така стадія застосування шляхом послідовного введення до двох ніздрів полягає в інтраназальному введенні кількості налоксону, в діапазоні, еквівалентному від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НСІ.
В особливо переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться в межах кількісного діапазону, еквівалентного діапазону від 0,6 мг налоксону
НСІ до 6 мг налоксону НСІ, переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону НСІ до З мг налоксону НСІ, більш переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону НСІ до 1,8 мг налоксону
НОЇ, ії найбільш переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону НСІ до 1,0 мг налоксону НОСІ.
Згаданий діапазон може також бути в межах кількісного діапазону, еквівалентного діапазону від 0,5 мг налоксону НСІ до 10 мг налоксону НСІ, або в межах кількісного діапазону, еквівалентного від 0,5 мг налоксону НСІ до 7,5 мг налоксону НСІ, або в межах кількісного діапазону, еквівалентного від 0,5 мг налоксону НСІ до 5 мг налоксону НОЇ.
Ще в одному втіленні, об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 35 мкл, переважно від 200 мкл до 50 мкл, більш переважно від 200 мкл до 100 мкл, і найбільш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Згаданий діапазон може також бути в діапазоні від 250 мкл до 35 мкл, або від 250 мкл до 75 мкл, або від 200 мкл до 75 мкл. Особливо переважним є об'єм 200 мкл, або 150 мкл, або 100 мкл. Для деяких випадків може також використовуватись об'єм 75 мкл.
Ще в одному переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі еквівалентна 0,6 мг налоксону НСІ або 0,7 мг налоксону НСІ або 0,8 мг налоксону НСІ, і об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 50 мкл, переважно від 200 мкл до 100 мкл, і більш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Перевага надається також кількості налоксону або його фармацевтично прийнятної солі, еквівалентній 0,9 мг налоксону НСІ, або 1,0 мг налоксону НС, або 1,1 мг налоксону НСІ, де є придатними наведені вище діапазони об'ємів рідини для застосування.
Ще в одному втіленні, кінцева концентрація налоксону або його фармацевтично прийнятної солі в рідині для застосування знаходиться в межах діапазону, еквівалентного діапазону від З мг налоксону НОСІ на 1 мл рідини для застосування до 100 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування, переважно в межах діапазону, еквівалентного діапазону від З мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 70 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування, і більш переважно в межах діапазону, еквівалентного діапазону від З мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 12 мг налоксону НСЇІ на 1 мл рідини для застосування.
Виходячи з наявності двох ніздрів, одна стадія застосування, як визначено нижче, може також складатись з одиничного введення тільки до однієї з двох ніздрів. Наступні переважні втілення стосуються такої стадії застосування, тобто, одиничного введення тільки до однієї ніздрі. Найбільш переважно, така стадія застосування тільки до однієї ніздрі полягає в інтраназальному введенні кількості налоксону, еквівалентної від приблизно 1,3 мг налоксону
НСЇ до приблизно 1,6 мг налоксону НОСІ.
В особливо переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться в межах діапазону, еквівалентного від 1,2 мг налоксону НСІ до 12 мг налоксону
НСІ, переважно, еквівалентного від 1,2 мг налоксону НСІ до б мг налоксону НСІ, більш переважно, еквівалентного від 1,2 мг налоксону НСІ до 3,75 мг налоксону НСІ, ії найбільш переважно, еквівалентного від 1,2 мг налоксону НСІ до 2,0 мг налоксону НСІ. Згаданий діапазон може також знаходитись в межах кількісного діапазону, еквівалентного від 1,0 мг налоксону НСІ до 20 мг налоксону НСІ, або в межах кількісного діапазону, еквівалентного від 1,0 мг налоксону
НСЇ до 15 мг налоксону НОСІ, або в межах кількісного діапазону, еквівалентного діапазону від 1,0 мг налоксону НСІ до 10 мг налоксону НОСІ.
Ще в одному втіленні, об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 35 мкл, переважно від 200 мкл до 50 мкл, більш переважно від 200 мкл до 100 мкл, і найбільш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Згаданий діапазон може також знаходиться в діапазоні від 250 мкл до 35 мкл, або від 250 мкл до 75 мкл, або від 200 мкл до 75 мкл. Особливо переважним є об'єм 200 мкл, або 150 мкл, або 100 мкл. Для деяких випадків, може також використовуватись об'єм 75 мкл.
Ще в одному переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі еквівалентна 1,2 мг налоксону НСІ або 1,4 мг налоксону НСІ або 1,6 мг налоксону НСІ, і об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 50 мкл, переважно від 200 мкл до 100 мкл, і більш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Перевага також може надаватись кількості налоксону або його фармацевтично прийнятної солі, що еквівалентна 1,8 мг налоксону НСІ або 2,0 мг налоксону НСІ, або 2,2 мг налоксону НСІ, де є придатними наведені вище діапазони об'ємів рідини для застосування.
Ще в одному втіленні, кінцева концентрація налоксону або його фармацевтично прийнятної солі в рідині для застосування знаходиться в межах діапазону, еквівалентного від б мг налоксону НОСІ на 1 мл рідини для застосування до 100 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування, переважно в межах діапазону, еквівалентного від 6 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 70 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування, і більш переважно в межах діапазону, еквівалентного від б мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 24 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування.
Ще в одному переважному втіленні, яке стосується всіх наведених вище втілень, рідину для застосування вибирають із групи, що включає воду, водний розчин, що необов'язково містить фармацевтичний розчинник, водний розчин, що містить фармацевтичний розчинник і співрозчинник, їі фізіологічний розчин. Переважно, фізіологічний розчин є розчином Масі, більш переважно є розчином МасСі в очищеній воді при концентрації приблизно 1,0 95 маса/об'єм, найбільш переважно є розчином Масі у очищеній воді при концентрації приблизно 0,9 95 маса/об'єм. Переважно, значення показника рН рідини для застосування відповідає рН х приблизно 6,0, переважно рН «х приблизно 5,8, більш переважно рН « приблизно 5,6 і найбільш переважно рН «х приблизно 5,5.
У іншому переважному втіленні, лікарська дозована форма містить щонайменше дві дозовані одиниці, переважно щонайменше три дозовані одиниці, більш переважно щонайменше чотири дозовані одиниці і найбільш переважно щонайменше п'ять дозованих одиниць. Дозована лікарська форма може також містити тільки одну дозовану одиницю, або рівно дві, три, чотири або п'ять дозованих одиниць. Як правило, лікарська дозована форма може містити в дозованій одиниці визначену вище кількість або половину згаданої кількості, розчинену у рідині для застосування, кількість залежить від того, чи була згадана загальна кількість доставлена шляхом введення до однієї ніздрі або введенням до двох ніздрів. Таким чином, якщо згадана кількість вводиться до однієї ніздрі, дозована форма в дозованій одиниці переважно містить згадану загальну кількість, розчинену у рідині для застосування. Якщо згадана кількість вводиться до двох ніздрів, дозована форма в дозованій одиниці переважно містить половину згаданої загальної кількості, розчинену у рідині для застосування.
Переважно, згадана дозована одиниця містить налоксон або його фармацевтично бо прийнятну сіль у кількісному діапазоні, еквівалентному від приблизно 0,65 мг налоксону НСІ до приблизно 0,8 мг налоксону НСІ, якщо одинична стадія застосування складається з введення до двох ніздрів. Особлива перевага може надаватись приблизно 0,65 мг, приблизно 0,70 мг, приблизно 0,75 мг або приблизно 0,80 мг.
Переважно, згадана дозована одиниця містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількісному діапазоні, еквівалентному, від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НСІ, якщо одинична стадія застосування містить введення до однієї ніздрі. Особлива перевага може надаватись приблизно 1,30 мг, приблизно 1,35 мг, приблизно 1,40 мг, приблизно 1,45 мг, приблизно 1,50 мг, приблизно 1,55 мг або приблизно 1,60 мг.
Дозована лікарська форма може містити тільки одну дозовану одиницю і таким чином бути придатною для одиничного застосування, якщо згадана кількість вводиться до однієї ніздрі.
Якщо згадана кількість вводиться до двох ніздрів, дозована форма може містити дві дозовані одиниці і може так само бути придатною для одиничного застосування. Однак, згадана дозована лікарська форма може також містити щонайменше дві дозовані одиниці, переважно щонайменше три дозовані одиниці, більш переважно щонайменше чотири дозовані одиниці і найбільш переважно щонайменше п'ять дозованих одиниць і таким чином, може бути придатною для багаторазового застосування.
Ще в одному втіленні, дозовану лікарську форму вибирають із групи дозованих форм, що містять назальний спрей (що може також стосуватися розпилювального пристрою), назальну мукоадгезивну дозовану форму і мукозальний атомайзер. Назальний спрей може бути особливо переважним для представленого винаходу. Згаданий назальний спрей може бути, зокрема розпилювальним пристроєм шприцевого типу або розпилювальним пристроєм насосного типу.
Переважно, дозована лікарська форма містить як фармацевтично активний агент тільки налоксон. Таким чином, у дозованій формі може не міститись додаткового фармацевтично активного агентак(ів), такого як, наприклад, епінефрин.
Ще в одному переважному втіленні, дозована форма забезпечує високу біодоступність активного агента, налоксону, у людей, переважно, біодоступність в діапазоні від приблизно 2095 до приблизно 4095, більш переважно від приблизно 25595 до приблизно 3595, як встановлено у порівнянні з внутрішньовенним введенням налоксону як еталону, при якому біодоступність налоксону приймали за 100 95.
Ще в одному втіленні, дозована форма забезпечує швидкий початок дії активного агента, налоксону, у людей, тобто, короткий іІтах, переважно швидкий початок дії знаходиться в межах від приблизно 5 хвилин до приблизно 18 хвилин після введення, переважно в межах від приблизно 5 хвилин до приблизно 12 хвилин після введення, більш переважно в межах від приблизно 5 хвилин до приблизно 10 хвилин після введення і найбільш переважно в межах приблизно 6 хвилин після введення.
Ще в одному переважному втіленні, дозована форма забезпечує тривалий період піврозпаду активного агента у плазмі крові, налоксону, у людей, тобто, повільний характер виведення, переважно період піврозпаду у плазмі крові складає від приблизно 1,5 годин до приблизно 9 годин після введення, більш переважно період піврозпаду у плазмі крові від приблизно 2,5 годин до приблизно 9 годин після введення і найбільш переважно період піврозпаду у плазмі від приблизно 4 годин до приблизно 9 годин після введення. Період піврозпаду активного агента, налоксону, у плазмі крові у людей може також складати приблизно 1 годину, приблизно 1,5 години, приблизно 2 години, приблизно З години, приблизно 4 години, приблизно 5 годин, приблизно 6 годин, приблизно 7 годин, приблизно 8 годин або приблизно 9 годин після введення дозованої форми згідно з представленим винаходом.
У другому аспекті, представлений винахід стосується лікування передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому.
Таким чином, у згаданому аспекті, визначена вище дозована лікарська форма, включаючи всі переважні втілення, зазначені вище, є придатною для використання в лікуванні передозування опіоїдів талабо щонайменше одного його симптому.
В особливо переважному втіленні, представлений винахід стосується інтраназальної фармацевтичної дозованої форми, яка містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль, розчинені у рідині для застосування, для використання в лікуванні передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому, де кількість, еквівалентну від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НСІ, вводять інтраназальним шляхом, де згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі або, де згадану кількість доставляють шляхом введення до двох ніздрів, і де об'єм рідини для застосування на одну ніздрю складає х приблизно 250 мкл, переважно х приблизно 200 мкл.
Виходячи з викладеного вище, представлений винахід також стосується способу лікування бо передозування опіоїдів талабо щонайменше одного його симптому, в якому налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль вводять інтраназальним шляхом у кількості, еквівалентній 2 0,5 мг налоксону НСІ у рідині для застосування об'ємом х 250 мкл.
Передозування опіоїдів може відбуватись через зловживання героїном, бупренорфіном, метадоном, фентанілом, оксикодоном, морфіном та гідроморфіном. Таким чином, передозування опіоїдів може бути викликане незаконним вживанням опіоїдів. Однак, передозування опіоїдів може також бути викликане випадковим зловживанням опіоїдів під час опіоїдної терапії.
У переважному втіленні, симптом передозування опіоїдів вибирають із групи, що включає пригнічення дихання, необов'язкове післяопераційне опіоїдне пригнічення дихання, змінений рівень свідомості, звужену зіницю, гіпоксемію, гостре ушкодження легень і аспіраційну пневмонію.
Ще в одному переважному втіленні, дозовану форму застосовують повторно протягом періоду титрування початкової дози для забезпечення ефективної кількості налоксону.
Визначена вище кількость, таким чином, може бути введена повторно протягом періоду титрування початкової дози для забезпечення ефективної кількості налоксону, при використанні для лікування передозування опіоїдів талабо щонайменше одного його симптому. Переважно, згаданий період титрування початкової дози є періодом, що складає приблизно від 15 до приблизно 30 хвилин, починаючи з першої стадії застосування. Перевага може надаватись повторному застосуванню дозованої форми згідно з представленим винаходом, що відбувається два рази, три рази, чотири рази, п'ять разів або навіть шість разів для забезпечення кількості налоксону, ефективної для лікування передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому.
У іншому переважному втіленні, дозована форма згідно з представленим винаходом поєднують з введенням внутрішньом'язової та/або внутрішньовенної дозованою фрмою, що містять налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль. Перевага може надаватись згаданій дозованій лікарській формі для внутрішньом'язового та/або внутрішньовенного введення, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількісному діапазоні від приблизно 0,4 мг до приблизно 2 мг.
Представлений винахід в одному з аспектів стосується застосування налоксону або його
Зо фармацевтично прийнятної солі у кількості, еквівалентній 2 1,0 мг налоксону НСІ, переважно у кількісному діапазоні від приблизно 0,65 мг налоксону НСІ до приблизно 0,8 мг налоксону НСІ або від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НОСІ, розчиненому у рідині для застосування об'ємом « 250 мкл в дозованій одиниці інтраназальної фармацевтичної дозованої форми.
У переважних втіленнях, всі кількості налоксону і об'єми рідини для застосування, як визначено вище, можуть використовуватись в дозованій одиниці інтраназальної фармацевтичної дозованої форми.
Скорочений опис фігур
Фігура 1 відображає фази дослідження, описаного у Прикладі 1, за допомогою: 50: досліджуваний лікарський засіб відповідно до коду рандомізаційної послідовності
Р1-Р4: Періоди 1-4, кожний, ідентичний одноразовій дозі досліджуваного лікарського засобу відповідно докоду рандомізаційної послідовності, з наступним 214 денним періодом вимиванням (тільки Періоди 1, 2 і 3).
Фігура 2 демонструє фармакокинетичні параметри дослідження, описані у Прикладі 1.
Фігура З демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону НС, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення Ехсеї для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 36 годин.
Фігура 4 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону НС, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення Ехсеї для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 4 годин.
Фігура 5 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону НОСІЇ, введеного інтраназальним шляхом) з використанням програмного забезпечення Ехсеї! для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 36 годин.
Фігура 6 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону НСІ, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення Ехсеї для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ), 1,2 мг налоксону, введеного бо інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 4 годин.
Фігура 7 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: 8 мг налоксону НС, введеного інтраназальним шляхом), з використанням або програмного забезпечення Ехсеї, або
УМмМіпМопіїп для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ, з використанням тільки Ехсеї), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 4 годин.
Фігура 8 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону НСІ, введеного інтраназальним шляхом), з використанням або програмного забезпечення Ехсеї або
УМмМіпМопіїп для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ, з використанням тільки Ехсеї), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 4 годин.
Фігура 9 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону НС, введеного інтраназальним шляхом) з використанням програмного забезпечення Ехсеї для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ) Іде, у порівнянні з Фігурою 3, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 36 годин.
Фігура 10 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону НС, введеного інтраназальним шляхом) з використанням програмного забезпечення Ехсеї! для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ) де, у порівнянні з Фігурою 4, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 4 годин.
Фігура 11 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону НСІ, введеного інтраназальним шляхом) з використанням програмного забезпечення Ехсеї! для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ) Іде, у порівнянні з Фігурою 5, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 36 годин.
Фігура 12 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону НС, введеного інтраназальним шляхом) з використанням програмного забезпечення Ехсеї! для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ) Іде, у порівнянні з Фігурою 6, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали), 1,2 мг налоксону, введеного
Зо інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 4 годин.
Фігура 13 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону НС, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення М/іпМопіїп для 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ, а також для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ, з використанням програмного забезпечення Ехсеї |де, у порівнянні з Фігурою 7, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали)) протягом періоду 4 годин.
Фігура 14 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону НС, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення М/іпМопіїп для 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) і 1,6 мг налоксону, введеного ІМ, а також для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ, з використанням програмного забезпечення Ехсеї| Іде, у порівнянні з Фігурою 8, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали)) протягом періоду 4 годин.
Фігура 15 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону НС, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення Ехсе! або
УмМіпМопіїп для 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) ії 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 4 годин, а також для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ, з використанням програмного забезпечення Ехсе! Іде, у порівнянні з Фігурою 7, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали)|).
Фігура 16 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону НС, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення Ехсе! або
УмМіпМопіїп для 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) ії 1,6 мг налоксону, введеного ІМ протягом періоду 4 годин, а також для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенно (ІМ, з використанням програмного забезпечення Ехсе! Іде, у порівнянні з
Фігурою 8, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали)).
Детальний опис винаходу
Представлений винахід частково є результатом несподіваного виявлення, що інтраназальна фармацевтична дозована форма, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль, розчинені у рідині для застосування об'ємом « 250 мкл, демонструє значну біодоступність, швидкий початок дії і відносно повільний характер виведення.
Для використання у передозуванні опіоїдів, така інтраназальна дозована лікарська форма, таким чином, може включати в дозованій одиниці кількість налоксону, ефективну протидіяти дії опіоїду, де дозована форма є легкою для застосування і безпечною дозованою лікарською формою з фармакокинетичними параметрами, встановленими вище, а саме: значною біодоступностю, швидким початком дії і відносно повільним характером виведення.
В деякі, викладені раніше більш детально описані втілення представленого винаходу, включаються наступні визначення.
Термін "приблизно" і "орієнтовно" у контексті представленого винаходу, означає гранично допустимий інтервал, при якому фахівець даної галузі буде впевнений у технічному результаті обговорюваної ознаки. Як правило, цей термін означає відхилення від вказаного числового значення «10 95 і переважним чином ж5 95.
Буде зрозуміло, що термін "що містить" не є обмеженим. Для цілей представленого винаходу, термін "що складається з" передбачається як переважний варіант терміну "що включає". Якщо тут і надалі визначається, що група включає щонайменше певну кількість втілень, це також стосується групи, яка переважним чином складається тільки з цих втілень.
Термін "налоксон", як наведено в цьому документі, стосується комерційно доступного антагоніста наркотичних аналгетиків, який показаний для блокади екзогенно введених опіоїдів.
Він діє на всі рецепторні сайти опіоїдів (н, К і б). Після орального введення налоксон швидко абсорбується (протягом 5-30 хвилин), але при оральному введенні, через швидкий пресистемний метаболізм має дуже низьку біодоступність «З 95. При низьких оральних дозах, налоксон не перетворюється на системно доступний, але в основному діє на локальні опіоїдні рецептори у шлунково-кишковому тракті. У випадках передозування опіоїдів, налоксон реверсує ефекти після зловживанні опіоїдами і таким чином, є придатним для використання для лікування передозування.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" налоксону стосується, наприклад, гідрохлориду, сульфату, бісульфату, тартрату, нітрату, ситрату, бітартрату, фосфату, малату, малеату, гідроброміду, гідройодиту, фумерату, сукцинату і їм подібних. Налоксон може також бути присутнім як основно-адитивні солі, такі як солі лужних металів, що включають літій, натрій і калій. Переважною сіллю є гідрохлоридна сіль налоксону.
Зо Термін "інтраназальна дозована лікарська форма", в даному контексті, означає фармацевтичну дозовану форму, яка вивільнює активний агент у носовій порожнині. Після вивільнення, активний агент потім через слизову оболонку носу переноситься до великого кола кровообігу. Як правило, визначену дозовану одиницю або відміряний об'єм інтраназальної дозованої лікарської форми вводять до однієї ніздрі носу на одну стадію введення. Для забезпечення повної дозованої одиниці або повного відміряного об'єму, перед введенням інтраназальної дозованої лікарської форми може бути необхідним здійснити щонайменше одну випробувальну стадію. У випадку назального спрею, це означає, наприклад, що назальний спрей прокачують назовні від носу протягом щонайменше одного разу, доки дозатор спрею повністю не заповниться відміряним для застосування об'ємом.
Термін "дозована одиниця", як використовується в даному контексті, стосується певної кількості активного агента, яку вводять у стадії одиничного введення до однієї ніздрі. Як встановлено нижче, така кількість може складати, наприклад, 0,6 мг налоксону НСІ на одну ніздрю у початковій стадії лікування передозування опіоїдами. Переважним чином, згадана кількість може знаходитись у кількісному діапазоні, еквівалентному від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НСІ в дозованій одиниці, якщо загальна кількість забезпечується шляхом введення тільки до однієї ніздрі в одній стадії застосування.
Альтернативно, згадана кількість може знаходитись у кількісному діапазоні, еквівалентному від приблизно 0,65 мг налоксону НСІ до приблизно 0,8 мг налоксону НСІ в дозованій одиниці, якщо загальна кількість забезпечується введенням до двох ніздрів у одній стадії застосування.
Оскільки налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль розчиняють у рідині для застосування до заданої кінцевої концентрації, кількість, введена на одну стадію введення відповідає заданому об'єму, що вводиться. У представленому винаході, згаданий об'єм, переважним чином, складає х 200 мкл.
Інтраназальна дозована лікарська форма представленого винаходу може, наприклад, бути назальним спреєм. Фацівцю даної галузі зрозуміло, що назальний спрей, у більшості випадків буде містити не тільки кінцевий об'єм х 200 мкл. Іноді, згаданий назальний спрей може, наприклад, містити 1,5 мл, де об'єм, наприклад, 100 мкл вводять на одну стадію введення, тобто, як відміряний об'єм на одне застосування. Як встановлено вище, перед застосуванням може бути необхідним здійснити випробування спрею.
Фахівець даної галузі обізнаний, що через наявність двох ніздрів, інтраназальні дозовані форми можуть вводитись в режимі дозування розподіленого на дві послідовні стадії, а саме: першу стадію введення половини кількості активного агента для введення до однієї ніздрі, з наступним введенням другої половини до другої ніздрі. Цей "розподілений" шлях введення є переважним для представленого винаходу, оскільки можуть застосовуватись менші об'єми для введення на одну ніздрю.
В особливо переважному втіленні, представлений винахід, таким чином стосується інтраназальної фармацевтичної дозованої форми, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль, де кількість, еквівалентну від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НСІ, вводять інтраназальним шляхом, де згадану кількість доставляють шляхом введення до двох ніздрів, і де об'єм рідини для застосування на одну ніздрю складає х 250 мкл. Таким чином, виходячи з зазначеної вище загальної кількості, до однієї ніздрі може бути введена кількість, еквівалентна від приблизно 0,65 мг налоксону НСІ до приблизно 0,8 мг налоксону НОСІ.
Однак, припустимо також введення активного агента в одну стадію введення до однієї ніздрі. Використовуючи такий самий об'єм на одну ніздрю, як при розподіленому введенні до двох ніздрів, для фахівця даної галузі цілком зрозуміло, що тоді концентрація активного агента при введенні рідини повинна бути в два рази більшою, для забезпечення такої ж кількості активного агента.
В іншому особливо переважному втіленні, представлений винахід, таким чином стосується інтраназальної фармацевтичної дозованої форми, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль, де кількість, еквівалентну від 1,3 мг налоксону НСІЇ до приблизно 1,6 мг налоксону НСЇ, вводять інтраназальним шляхом, де згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі, і де об'єм рідини для застосування на одну ніздрю складає х 250 мкл. Таким чином, кількість, еквівалентна від 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НОСІ, може бути введена тільки до однієї ніздрі.
Як правило, фармацевтична дозована форма містить активний агент у заданій кількості для забезпечення певного ефекта. Таким чином, активний агент може, наприклад, міститись у кількості 10 мг у таблетці, тобто, у оральній дозованій формі. При введенні такої таблетки
Зо пацієнтові в одну стадію застосування, в організмі пацієнта забезпечується ефективна кількість в 10 мг. Як вже обговорювалось вище, для інтраназального введення активного агента ситуація відрізняється через наявність двох ніздрів. В цьому відношенні, повино бути зрозуміло, що кінцева кількість активного агента, введеного інтраназальним шляхом, завжди є терапевтично активною кількістю, незалежно від того чи режим введення включає одиничну стадію введення тільки до однієї ніздрі, чи дві послідовні стадії введення до двох ніздрів. Обидва шляхи, або одинична стадія введення, або дві послідовні стадії введення згадуються в цьому документі як "одна стадія застосування" в значенні забезпечення бажаної терапевтично активної кількості, наприклад, 1,2 мг або кількості, еквівалентної від 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НОСІ.
Термін "рідина для застосування", як використовується в даному контексті, переважним чином стосується розчину, що містить активний агент у розчиненому стані. Однак, "рідина для застосування", як використовується в даному контексті, може також стосуватись суспензії, що містить щонайменше певну кількість активного агента (і необов'язково додаткові інгредієнти) у твердій фазі, розподіленій у рідкій фазі. Коли стосується утворення суспензії, тоді термін "розчинений" використовується у значенні "розподілений". Як визначено нижче, використовувана рецептура може також бути гелевою або подібною до гелю рецептурою.
Відповідно, термін "рідина для застосування" також стосується гелевої або подібної до гелю рецептури.
Термін "біодоступність", як використовується в даному контексті, стосується рівня активного агента у великому колі кровообігу і швидкості, при якій активний агент потрапляє до великого кола кровообігу. Біодоступність активного агента по відношенню до різних дозованих форм може бути, поряд з іншим, оцінена порівнянням АОСі-значення (дивіться нижче), забезпеченого дозованою лікарською формою, підлягати аналізу (наприклад, інтраназальна дозована форма) з АИСіІ-значенням, забезпеченим дозованою формою для внутрішньовенного застосування.
Таким чином, біодоступність, виражена у бо може бути обчислена шляхом ділення АШСІ- значення дозованої форми, що підлягає аналізу, ії АОСІ-значення внутрішньовенної дозованої форми, і множенням на коефіцієнт 100. "Значення Стах" означає максимальну концентрацію у плазмі крові активного агента, налоксону.
"Значення тах" означає точкою відліку часу, при якій досягається значення Стах. Іншими словами, йтах є точкою відліку часу, при якій спостерігається максимальна концентрація у плазмі крові.
Значення "АОС (площа під кривою)" відповідає площі під кривою концентрації у плазмі в залежності від часу. Значення АОС пропорційне кількості активного агента, налоксону, у підсумку абсорбованого кровообігом, і в наслідок цього є мірилом біодоступності. "Значення АС" є величиною площі під кривою концентрації у плазмі в залежності від часу введення до кінцевої вимірюваної концентрації. Значення АОСІ стандартно розраховують, використовуючи лінійний метод трапецій. "Лямбда/", яка є константою швидкості виведення заключної фази, оцінюють, використовуючи ті точки, що належать до заключної логаріфмічно-лінійної фази. "Н/2", також названий "НИ/27", який є видимою заключною фазою пів-виведення, стандартно визначають із співвідношення Іп2 до Лямбда?7.
Площі під фармакокинетичною кривою концентрація у плазмі крові--ас між точкою останнього вимірювання і нескінченністю може бути обчислена із співвідношення останньої виміряної кількісно концентрації у плазмі крові (Сіа5)) до Лямбда7. Результат потім додають до
АШСІ, одержуючи "Асіп!", що є площею під кривою концентрація у плазмі крові - час від часу введення до нескінченності.
Винахідники несподівано виявили, що інтраназальна фармацевтична дозована форма, яка описана в цьому документі, проявляє після введення швидке з'явлення у великому колі кровообігу, визначене низьким тах у поєднанні з відносно тривалим пів-розпадом налоксону у великому колі кровообігу. Крім того, дозовані форми, згідно з представленим винаходом, також демонструють підтверджено високу біодоступність у діапазоні від приблизно 25 95 до приблизно 35 9.
Не прив'язуючись до наукової теорії, винахідники на сьогодні мають підстави думати, що згадані надзвичайні ефекти раннього їтах та/або відносно тривалого періоду пів-виведення (тобто, пролонгованої дії налоксону), та/або достатньо високої біодоступності, можуть відбуватись завдяки швидкій абсорбції всієї кількості налоксону на слизовій оболонці носу, яка має високу васкуляризацію. Очевидно, що для забезпечення цього ефекту, важливе значення
Зо має введення налоксону в невеликому об'ємі таким чином, щоб уникнути втрат при проковтуванні (що буде відповідати оральному введенню з низькою біодоступністю, дивіться вище), витікання з ніздрів та подібного. Таким чином, для введення слід використовувати переважним чином невеликі об'єми, нижче 0,5 мл рідини для застосування, більш переважно, нижче 0,25 мл рідини для застосування. Як правило, об'єми можуть знаходитися у діапазоні від 30 мкл до 400 мкл, від 35 мкл до 350 мкл, від 40 мкл до 300 мкл, від 50 мкл до 250 мкл, від 60 мкл до 200 мкл, від 70 мкл до 150 мкл або від 80 мкл до 120 мкл.
Представлений винахід треба розглядати в світлі термінової медичної допомоги у невідкладних ситуацій, а саме: у випадку передозування опіоїдів. У більшості випадків, передозування відбувається через внутрішньовенне зловживання опіоїдів і може в результаті призвести до непритомного стану особу, що зловживає наркотиками. Згідно з представленим винаходом, налоксон може вводитись для протидії передозуванню опіоїду безпечним і ефективним способом, а саме: шляхом інтраназального введення.
Крім того, при стиканні з ситуацією передозування, налоксон може бути негайно введений членом родини, другом або особою, що доглядає за наркозалежним. Таким чином, лікування може бути розпочате навіть до прибуття персоналу невідкладної медичної допомоги, що безперечно знижує ризик або смертельний кінець при передозуванні, або значних ускладнень внаслідок передозування. При такому розвитку подій, членам родини, друзям або іншим особам по догляду, якщо вони проживають з суб'єктом, який потенційно наражається на передозування опіоїдів, слід мати в наявності інтраназальну дозовану лікарську форму згідно з представленим винаходом.
Оскільки налоксон повинен бути присутнім у великому колі кровообігу особи, яка зловживає опіоїдами, у концентрації достатній для протидії дії опіоїду, ефективну кількість налоксону необхідно забезпечити в одну стадію застосування. Однак, в залежності від особи, яка зловживає опіоїдами, і ступеня тяжкості передозування, ця ефективна кількість змінюється і можливо буде необхідним здійснити титрування дози повторенням стадії застосування у проміжку відносно короткого часу, доки не буде забезпечена ефективна кількість.
Як правило, ефективна кількість налоксону може бути визначена шляхом оцінки частоти дихання суб'єкта, де підвищення інтенсивності дихання означає ефект протидії налоксону. Якщо таке підвищення не може бути виявлено після від приблизно 5 до приблизно 10 хвилин після 60 введення першої дози налоксону, повинна бути введена друга доза, знову ж з наступною оцінкою частоти дихання суб'єкта. Якщо для забезпечення ефективної дози налоксону, необхідні дві або декілька стадій застосування, то це типово відноситься до терміну "титрування". В даному випадку, такі стадії титрування зазвичай здійснюються у проміжку перших 15-20 хвилин.
При лікуванні передозування опіоїдів та/або його симптомів, особливо переважна типова початкова кількість для внутрішньовенного введення налоксону відповідає приблизно 0,4 мг ІМ, (дивіться також Приклад 2 даної заявки). Згідно з представленим винаходом було несподівано виявлено (наприклад, у відношенні інтраназальної біодоступності налоксону), що найбільш переважна початкова кількість налоксону введеного інтраназальним шляхом для використання в лікуванні передозування опіоїдів талабо щонайменше одного його симптому, таким чином, відповідає кількості, еквівалентній від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НСІ (де згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі або, де згадану кількість доставляють шляхом введення до двох ніздрів). Кількості налоксону, еквівалентні приблизно 1,3 мг налоксону НСІ, приблизно 1,4 мг налоксону НСІ, приблизно 1,5 мг налоксону НОСІ і приблизно 1,6 мг налоксону НСІ, можуть бути особливо переважними як типові початкові кількості.
Іншою типовою точкою відліку для ефективної кількості налоксону може бути кількість, еквівалентна приблизно 1,2 мг налоксону НСІ, введеного інтраназальним шляхом в одну стадію застосування.
Таким чином, припустимо вводити об'єм 200 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній Є мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, до однієї ніздрі, для забезпечення кількості 1,2 мг налоксону НСІ. Альтернативно, об'єм 100 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 6 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, може бути введений до першої ніздрі, з наступним введенням до другої ніздрі наступних 100 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 6 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення.
Альтернативно, припустимо вводити об'єм 150 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 8 мг налоксону НСІ на один мл рідини, для введення до однієї ніздрі, для забезпечення кількості 1,2 мг налоксону НСІ. Альтернативно, об'єм 75 мкл
Зо рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 8 мг налоксону НСІ на один мл рідини, для введення може вводитись до першої ніздрі, з наступним введенням інших 75 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 8 мг налоксону НСІ на один мл рідини, для введення до другої ніздрі.
При ще одному альтернативному варіанті, припустимо вводити об'єм 100 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 12 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, до однієї ніздрі, для забезпечення кількості 1,2 мг налоксону НОСІ.
Альтернативно, об'єм 50 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 12 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, може вводитись до першої ніздрі, з наступним введенням інших 50 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 12 мг налоксону НСІ на один мл рідини, для введення до другої ніздрі.
Іншою типовою точкою відліку для ефективної кількості може бути кількість, еквівалентна приблизно 1,6 мг налоксону НСІ, введеного інтраназальним шляхом в одну стадію застосування.
Таким чином, припустимо вводити об'єм 200 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 8 мг налоксону НСІ на один мл рідини, для введення, до однієї ніздрі для забезпечення кількості 1,6 мг налоксону НСІ. Альтернативно, об'єм 100 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 8 мг налоксону НСІ на один мл рідини, для введення, може бути введений до першої ніздрі, з наступним введенням інших 100 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 8 мг налоксону НСІ на один мл рідини, для введення до другої ніздрі.
Альтернативно, припустимо вводити об'єм 150 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 10,7 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, до однієї ніздрі, для забезпечення кількості 1,6 мг налоксону НСІ. Альтернативно, об'єм 75 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 10,7 мг налоксону
НСІ на один мл рідини для введення, може вводитись до першої ніздрі, з наступним введенням до другої ніздрі інших 75 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 10,7 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення.
При ще одному альтернативному варіанті, припустимо вводити об'єм 100 мкл рідини для бо застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 16 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, до однієї ніздрі, для забезпечення кількості 1,6 мг налоксону НОСІ.
Альтернативно, об'єм 50 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 16 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, може вводитись до першої ніздрі, з наступним введенням до другої ніздрі інших 50 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 16 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення.
Ще однією типовою точкою відліку для ефективної кількості може бути кількість, еквівалентна приблизно 2,4 мг налоксону НСІЇ, введеного інтраназально в одну стадію застосування.
Таким чином, припустимо вводити об'єм 200 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 12 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, до однієї ніздрі, для забезпечення кількості 2,4 мг налоксону НСІ. Альтернативно, об'єм 100 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 12 мг налоксону
НСІ на один мл рідини для введення, може бути введений до першої ніздрі, з наступним введенням до другої ніздрі інших 100 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 12 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення.
Альтернативно, припустимо вводити об'єм 150 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 16 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, до однієї ніздрі, для забезпечення кількості 2,4 мг налоксону НСІ. Альтернативно, об'єм 75 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 16 мг налоксону
НСІ на один мл рідини для введення, можуть вводитись до першої ніздрі, з наступним введенням до другої ніздрі інших 75 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 16 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення.
При ще одному альтернативному варіанті, припустимо вводити об'єм 100 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 24 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, до однієї ніздрі, для забезпечення кількості 2,4 мг налоксону НОСІ.
Альтернативно, об'єм 50 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 24 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, може вводитись до першої ніздрі, з наступним введенням до другої ніздрі інших 50 мкл рідини для застосування, що
Зо містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 24 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення.
Ще одною типовою точкою відліку для ефективної кількості може бути кількість, еквівалентна приблизно 3,2 мг налоксону НСІ, введеного інтраназальним шляхом в одну стадію застосування.
Таким чином, припустимо вводити об'єм 200 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 16 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, до однієї ніздрі, для забезпечення кількості 3,2 мг налоксону НСІ. Альтернативно, об'єм 100 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 16 мг налоксону
НСІ на один мл рідини для введення, може бути введений до першої ніздрі, з наступним введенням до другої ніздрі інших 100 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 16 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення.
Альтернативно, припустимо вводити об'єм 150 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 21,4 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, до однієї ніздрі, для забезпечення кількості 3,2 мг налоксону НСІ. Альтернативно, об'єм 75 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 21,4 мг налоксону
НСІ на один мл рідини для введення, може вводитись до першої ніздрі, з наступним введенням до другої ніздрі інших 75 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 21,4 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення.
При ще одному альтернативному варіанті, припустимо вводити об'єм 100 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 32 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, до однієї ніздрі, для забезпечення кількості 3,2 мг налоксону НОСІ.
Альтернативно, об'єм 50 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 32 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення, може вводитись до першої ніздрі, з наступним введенням до другої ніздрі інших 50 мкл рідини для застосування, що містить налоксон, у концентрації, еквівалентній 32 мг налоксону НСІ на один мл рідини для введення.
Перевага може також надаватись початку з кількості, еквівалентної 4 мг налоксону НСІ, 6 мг налоксону НСІ, 8 мг налоксону НСІ, 10 мг налоксону НОСІ, 12 мг налоксону НСІ, 14 мг налоксону
НС або 16 мг налоксону НСІ, де згадані кількості переважним чином забезпечуються у 2 х 100 60 мкл рідини для застосування для двох послідовних введень до двох ніздрів в одну стадію застосування. Найкраще було б виключити як точку відліку кількість, еквівалентну 1 мг або 2 мг налоксону НСІ, для інтраназального введення.
Слід розуміти, що визначена вище друга стадія введення, тобто, послідовне введення до другої ніздрі, не вважається у представленому винаході повторним введенням з ціллю титрування. Напроти, як викладено вище, введення до першої ніздрі і введення до другої ніздрі вважаються одною стадією застосування.
Загалом перевага може надаватись введенню налоксону в одну стадію застосування, що складається з двох послідовних стадій введення, кожної, що містить 100 мкл рідини для застосування, до двох ніздрів. Може також бути переважною така стадія застосування, де концентрація налоксону або його фармацевтично прийнятної солі в рідині для застосування, знаходиться в діапазоні, еквівалентному від б мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 80 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування, переважно в діапазоні, еквівалентному від 10 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 70 мг налоксону
НСЇ на 1 мл рідини для застосування, більш переважно в діапазоні, еквівалентному від 20 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 60 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування, і найбільш переважно в діапазоні, еквівалентному від 20 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 50 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування. У цьому визначеному діапазоні, особливо переважна концентрація налоксону або його фармацевтично прийнятної солі в рідині для застосування знаходиться в діапазоні, еквівалентному від 18 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 20 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування
У випадку, коли початкова доза є недостатньою як ефективна доза налоксону, може виникнути необхідність другої стадії застосування. В цьому випадку, здійснюється титрування ефективної кількості (дивіться викладене вище). Таким чином, може бути введена друга доза, де згадана друга доза, переважним чином, відповідає першій введеній стартовій дозі, тобто, вона може бути еквівалентною 1,2 мг налоксону НОСІ, 1,6 мг налоксону НСІ, 2,4 мг налоксону НС або 3,2 мг налоксону НОСІ. У переважному втіленні, згадана друга доза може відповідати кількості, еквівалентній від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НСІ (де згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі або, де згадану кількість доставляють шляхом введення до двох ніздрів).
Як для першої дози, введення другої дози може включати тільки одну стадію введення, тобто, до однієї ніздрі, або може включати дві послідовні стадії введення до двох ніздрів для забезпечення однієї стадії застосування.
В деяких випадках, для досягнення бажаного ефекту може виникнути необхідність застосування третьої дози або навіть четвертої або п'ятої дози налоксону в окремих стадіях застосування.
Повинно бути зрозумілим, що всі визначені вище стадії застосування передбачаються як стадії, що здійснюються протягом фази стартової терапії, як правило, протягом перших від приблизно 15 до приблизно 30 хвилин. Як вже було визначено вище, винахідники несподівано виявили, що використанням представленого винаходу забезпечується повільний характер виведення. Таким чином, може відпасти необхідність повторного введення налоксону.
Однак, в деяких випадках передозування, для підтримання ефекту протидії, може бути необхідним повторне введення налоксону інтраназальним шляхом або іншим шляхом. Таке повторне введення може, наприклад, бути необхідним через приблизно 2, 3, 4, 5 або 6 годин після першого введення (де перше введення може включати декілька стадій застосування при первісному титруванні).
При повторному введенні налоксону інтраназальним шляхом, можуть використовуватись ті ж самі дози і об'єми, що вказані вище. Таким чином, згадане повторне введення переважно відповідає першій введеній дозі.
У іншому переважному втіленні, щонайменше одну інтраназальну фармацевтичну дозовану форму, яка описана в цьому документі, поєднують з введенням внутрішньом'язової та/або внутрішньовенної дозованої форми, що містять налоксон. Таким чином, інтраназальна фармацевтична дозована форма, може вводитись перед або у слід за введенням внутрішньом'язової та/або внутрішньовенної дозованої форми, що містять налоксон. Таке комбіноване введення може бути необхідним у залежності від стану суб'єкта, якого лікують, і зазвичай залишається на розсуд навченого медичного персоналу. При поєднанні представленого інтраназального введення з внутрішньом'язовим та/або внутрішньовенним введенням, може бути переважним, щоб приблизно від 0,4 мг до приблизно 2 мг налоксону вводились внутрішньом'язовим та/або внутрішньовенним шляхом.
Як можна буде зробити висновок із розділу прикладів представленого винаходу, інтраназальна дозована лікарська форма, що містить налоксон, розчинений у незначному об'ємі, забезпечує низький тах, високу біодоступність і відносно тривалий період пів- виведення.
Вважається, що у порівнянні з оральними дозованими формами, що містять налоксон, біодоступність, проявлена інтраназальною дозованою лікарською формою представленого винаходу, є вищою щонайменше приблизно у 10 разів. Також вважається, що у порівнянні з оральною дозованою формою, їтах є нижчим.
У порівнянні з налоксоном, введеним внутрішньовенним шляхом, біодоступність якого приймають за 100 95 (і використовуваного як еталон), вважають, що біодоступність дозованої лікарської форми представленого винаходу є достовірно вищою. Налоксон, введений внутрішньовенним шляхом, демонструє швидкий початок дії через приблизно 1-2 хвилини, що вважається є лише незначно швидше, ніж початок дії при застосуванні дозованої лікарської форми, згідно з представленим винаходом.
Як підтверджено дослідженнями, описаними у розділі прикладів представленого винаходу, налоксон, введений внутрішньовенним шляхом, проявляє період пів-виведення приблизно 60- 90 хвилин. Цей достатньо короткий період пів-виведення налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом, потребує повторного введення або безперервного вливання для уникнення повторної появи симптомів передозування опіоїдів, таких як, наприклад, пригнічення дихання.
Зрозуміло, це повторне введення внутрішньовенним шляхом, або безперервне вливання супроводжується негативними сторонами, такими як потреба у кваліфікованому медичному персоналі через повторну загрозу ушкодження від уколу голкою або потребу у контролі безперервного вливання цим персоналом. Ці недоліки можуть бути усунені застосуванням дозованої форми представленого винаходу, оскільки інтраназальні дозовані форми представленого винаходу демонструють період пів-виведення, що складає приблизно декілька годин.
Таким чином, вважається, що фармацевтична дозована форма представленого винаходу є особливо придатною для введення у випадку передозування опіоїдів для реверсування передозування та/або його симпотомів, таких як, наприклад, пригнічення дихання.
Переважно, інтраназальна дозована лікарська форма є назальним спреєм, назальною мукоадгезивною дозованою формою або мукозальним атомайзером, всі з яких можуть легко застосовуватись не тільки навченим медичним персоналом, а також особою, медично ненавченою. Згідно з даним зазначенням, перевага полягає в тому, що інтраназальна дозована лікарська форма відповідає пристрою, що має можливість функціонувати у положенні лежачи на спині, а також у положенні стоячи; такі пристрої є явно переважними у представленому винаході (дивіться також пристрій, що визначений вище).
Композиція, яку використовують у інтраназальній дозованій лікарській формі може бути розчином, суспензією або назальним гелем / подібною до гелю композицією. Гелеві або подібні до гелю композиції можуть, зокрема, використовуватись, якщо необхідно досягти додаткового пролонгованого вивільнення налоксону.
Типові фармацевтичні ексціпієнти, що використовуються у інтраназальних композиціях відомі фацівцю даної галузі і можуть використовуватись для композицій згідно з представленим винаходом. Вони включають підсилювач абсорбції / проникності, а також зв'язувальні речовини, носії і їм подібні, які відомі фахівцю даної галузі. Фахівець даної галузі також обізнаний, що у композиції можуть використовуватись інші стандартні реагенти, такі як речовина, що регулює тонічність, буферувальний розчин, розчинник, спів-розчинник, речовина, що сприяє регулюванню в'язкості або гелеутворювальний агент.
Особлива перевага надається використанню назального спрею. Таким чином, припустимо, наприклад, застосовувати назальний спрей, який містить дозовану одиницю, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількості, еквівалентній 2 0,6 мг налоксону
НСІ, розчиненого у рідині для застосування об'ємом х 200 мкл. Особлива перевага може надаватись застосуванню 0,6 мг налоксону НСЇІ у рідині для застосування об'ємом 100 мкл на дозовану одиницю назального спрею. Одна стадія застосування, що включає два послідовних введення до двох ніздрів, в результаті, таким чином, привело б до забезпечення кількості, що складає 1,2 мг налоксону НСІ. Найбільш переважною є кількість, еквівалентна від приблизно 0,65 мг налоксону НСІ до 0,8 мг налоксону НСІ або від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НОСІ.
Альтернативно, припустимо використання 0,8 мг налоксону НС у рідині для застосування 60 об'ємом 100 мкл на дозовану одиницю назального спрею. Одна стадія застосування, що включає два послідовних введення до двох ніздрів, в результаті, таким чином, привело б до забезпечення кількості, що складає 1,6 мг налоксону НСІ. Назальний спрей може загалом містити щонайменше 600 мкл, яких, як вважають, є достатньо для забезпечення щонайменше п'яти дозованих одиниць і необхідного залишкового об'єму, наприклад, для випробування спрею. Зрозуміло, що повторне застосування для початкового титрування або для застосування на наступних стадіях можуть бути можливими при застосуванні такого спрею.
Як правило, можуть, зокрема використовуватись наступні об'єми на дозовану одиницю у назальному спреї, згідно з представленим винаходом: приблизно 25 мкл, приблизно 50 мкл, приблизно 70 мкл, приблизно 90 мкл, приблизно 100 мкл, приблизно 120 мкл, приблизно 130 мкл або приблизно 140 мкл.
Параметри, що описують криву плазми крові можуть бути одержані у клінічних випробуваннях, спочатку, з використанням однократного введення активного агента, налоксону, інтраназальним шляхом, ряду учасників дослідження. Значення плазми крові конкретного учасника дослідження потім осереднюють, наприклад, одержують середні значення АОС, Стах і тах. У контексті представленого винаходу, фармакокинетичні параметри, такі як АОС, Стах і їтах стосуються середнього значення. Крім того, в контексті представленого винаходу, параметри іп мімо, такі як значення для АС, Стах, Птах, відносяться до параметрів або значень, одержаних після введення одиничної дози хворим людям та/або здоровим людям, які є суб'єктами досліджень.
Якщо фармакокінетичні параметри, такі як середні ітах, Стах і АОС вимірюють для здорових людей, які є суб'єктами досліджень, їх типово одержують вимірюванням зміни значень плазми крові протягом часу в учасників досліджень у кількості 10-25 здорових людей, які є суб'єктами досліджень. Регуляторні органи, такі як Європейське медичне агентство з лікарських засобів (ЕМЕА) або Управління з продовольства і ліків (РЕСА), як правило, будуть визнавати дані, одержані від, наприклад, 20 або 24 учасників дослідження. Перевага надається параметрам, одержаним по відношенню до досліджень щодо одиничної дози введення.
Термін "здорова" людина, яка є суб'єктом досліджень, у даному контексті, стосується звичайного чоловіка або жінки, зазвичай представника білої європеоїдної раси середнього росту, маси ії фізіологічних параметрів, таких як кровяний тиск і т. і... Здорових людей, які є суб'єктами досліджень представленого винаходу, обирають згідно з критеріями включення і не включення, які засновані на і відповідно до рекомендацій Міжнародної Конференції з
Гармонізації Клінічних Випробувань (ІСН). Для цілей представленого винаходу, здорові люди, які є суб'єктами досліджень, можуть бути ідентифіковані згідно з критеріями включення і не включення, наведеними у розділі прикладів.
Додаткові переважні втілення представленого винаходу стосуються: 1. Інтраназальної фармацевтичної дозованої форми, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятної солі, розчинених у рідині для застосування, з одержанням кінцевої концентрації, еквівалентної від 5 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 100 мг налоксону НСЇІ на 1 мл рідини для застосування, переважно еквівалентної від 5 мг налоксону
НСІ на 1 мл рідини для застосування до 70 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування. 2. Дозованої форми згідно з пунктом 1, де на одну ніздрю вводять об'єм, що складає від 200 мкл до 50 мкл рідини для застосування, переважно об'єм 200 мкл рідини для застосування, більш переважно об'єм 100 мкл рідини для застосування.
З. Дозованої форми згідно з пунктом 1, де згадана кінцева концентрація знаходиться в діапазоні, еквівалентному від 6,5 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 33 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування. 4. Дозованої форми згідно з пунктом 3, де об'єм, якій вводять у кожну ніздрю складає 200 мкл рідини для застосування, переважно 100 мкл рідини для застосування. 5. Дозованої форми згідно з пунктом 1, де згадана кінцева концентрація знаходиться в діапазоні, еквівалентному від 8,5 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 44 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування. 6. Дозованої форми згідно з пунктом 5, де на одну ніздрю вводять об'єм 150 мкл рідини для застосування, переважно 75 мкл рідини для застосування. 7. Дозованої форми згідно з пунктом 1, де згадана кінцева концентрація знаходиться в діапазоні, еквівалентному від 13 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування до 66 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування. 8. Дозованої форми згідно з пунктом 7, де на одну ніздрю вводять об'єм 100 мкл рідини для застосування, переважно 50 мкл рідини для застосування.
9. Дозованої форми згідно з пунктом 1, де згадана кінцева концентрація знаходиться в діапазоні, еквівалентному 18,5 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування і 94 мг налоксону НСІ на 1 мл рідини для застосування. 10. Дозованої форми згідно з пунктом 9, на одну ніздрю вводять об'єм 70 мкл рідини для застосування, переважно 35 мкл рідини для застосування. 11. Дозованої форми згідно з будь-яким з пунктів 1-10, де згадана дозована лікарська форма є придатною для використання в лікуванні передозування опіоїдів тал"або щонайменше одного його симптому.
Крім того, додаткові переважні втілення представленого винаходу стосуються: 1. Інтраназальної фармацевтичної дозованої форми, яка містить дозовану одиницю, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількості, еквівалентній 2» 0,5 мг налоксону НСІ, переважно, еквівалентній 2 0,6 мг налоксону НСІ, розчинених у рідині для застосування об'ємом х 250 мкл, переважно об'ємом «х 200 мкл. 2. Дозованої форми згідно з пунктом 1, де кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться в межах діапазону, еквівалентного від 0,6 мг налоксону НСІ до 12 мг налоксону НСІ, переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону НСІ до 6 мг налоксону НСІ, більш переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону НСІ до 3,75 мг налоксону НОСІ, і найбільш переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону НСІ до 2,0 мг налоксону НС. 3. Дозованої форми згідно з пунктом 1 або 2, де об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 35 мкл, переважно від 200 мкл до 50 мкл, більш переважно від 200 мкл до 100 мкл, і найбільш переважно від 150 мкл до 100 мкл. 4. Дозованої форми згідно з будь-яким з пунктів 1-3, де кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі еквівалентна 0,6 мг налоксону НСІ або 1,2 мг налоксону НСІ, і об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 50 мкл, переважно від 200 мкл до 100 мкл, і більш переважно від 150 мкл до 100 мкл. 5. Дозованої форми згідно з будь-яким з пунктів 1-4, де дозована форма забезпечує біодоступність активного агента, налоксону, у людей від 2095 до 4095, як встановлено у порівнянні з внутрішньовенним введенням налоксону, як еталоном, при якому біодоступність налоксону приймали за 100 95.
Зо 6. Дозованої форми згідно з будь-яким з пунктів 1-5, де дозована форма забезпечує початок дії активного агента, налоксону, у людей у проміжку від 5 хвилин до 18 хвилин після введення. 7. Дозованої форми згідно з будь-яким з пунктів 1-6, де дозована форма забезпечує період піврозпаду активного агента, налоксону, у плазмі крові у людей від 1,5 годин до 9 годин після введення. 8. Дозованої форми згідно з будь-яким з пунктів 1-7, де рідину для застосування вибирають з групи, що включає воду ії фізіологічний розчин, переважно Масі у воді, більш переважно Масі у воді до концентрації 0,9 95 маса/об'єм. 9. Дозованої форми згідно з будь-яким з пунктів 1-8, де дозована форма містить щонайменше дві дозовані одиниці, переважно щонайменше три дозовані одиниці, більш переважно щонайменше чотири дозовані одиниці і найбілош переважно щонайменше п'ять дозованих одиниць. 10. Дозованої форми згідно з будь-яким з пунктів 1-9, де дозовану форму вибирають із групи дозованих форм, що містять назальний спрей, назальну мукоадгезивну дозовану форму і мукозальний атомайзер. 11. Дозованої форми згідно з будь-яким з пунктів 1-10, де згадана дозована лікарська форма є придатною для використання в лікуванні передозування опіоїдів тал"або щонайменше одного його симптому. 12. Дозованої форми згідно з пунктом 12, де передозування опіоїдів вибирають із групи що містить пригнічення дихання, змінений рівень свідомості, звужену зіницю, гіпоксемію, гостре ушкодження легень і аспіраційну пневмонію. 13. Дозованої форми згідно з пунктом 11 або 12, де дозовану форму застосовують повторно протягом періоду титрування початкової дози для забезпечення ефективної кількості налоксону. 14. Дозованої форми згідно з будь-яким з пунктів 11-13, де дозовану форму поєднують з введенням дозованої форми для внутрішньом'язового та/або внутрішньовенного застосування, що містять налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль. 15. Застосування налоксону або його фармацевтично прийнятної солі у кількості, еквівалентній 2 0,5 мг налоксону НСІ, розчиненого у рідині для застосування об'ємом « 250 мкл в дозованій одиниці інтраназальної фармацевтичної дозованої форми.
Приклади
Приклади втілень представленого винаходу наводяться нижче. Ці приклади не повинні, однак, бути розглянуті як обмежуючі представлений винахід.
Приклад 1:
Надалі, представлені результати одноцентрового, відкритого, рандомізованого дослідження у здорових добровольців для визначення інтраназальної і сублінгвальної біодоступності налоксону у чотирьохсторонньому перехресному клінічному дослідженні.
Скорочений опис дослідження
Цілі: Для оцінки абсолютної біодоступності 8 мг і 16 мг інтраназально і 16 мг сублінгвально введеного налоксону, у порівнянні 3 1 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом здоровим учасникам досліджень.
Методологія: одноцентрове, відкрите, рандомізоване, 4-стороннє перехресне клінічне дослідження, з використанням 8 мг і 16 мг інтраназально, 16 мг налоксону сублінгвально і 1 мг внутрішньовенно введеного налоксону. Використовували 4-стадійну методику Уілльямса.
Кількість учасників: Заплановано: 12 учасників; повний аналіз для одержання фармакокинетичних параметрів: 12 учасників; вибірка для оцінки безпеки: 12 учасників;
Завершили дослідження: 10 учасників; припинили участь: 2 учасників Ічерез їх власне рішення|.
Визначення і критерії для включення: Учасниками були чоловіки та/або жінки, віком »18 і «55 років, які були здоровими, як визначено клінічно незначними даними обстеження у амбулаторній карті, фізичним обстеженням (включаючи носоглоткову і ротову порожнину), електрокардіограми (ЕКГ, і клінічними лабораторними дослідженнями.
Експериментальне лікування, доза і шлях введення: 1: 8 мг ї 16 мг налоксону вводили як 400 мкл інтраназально (200 мкл на одну ніздрю). Це відповідало орієнтовно 0,11 мг/кг маси тіла (для 8 мг) і 0,22 мг/кг маси тіла (для 16 мг).
Введення відбувалось наступним чином:
Перед застосуванням насос назального спрею прокачували задля заповнення дозатора, знімаючи кришечку і натискуючи у напрямку вниз. Це повторюють щонайменше 6 разів або доки не з'явиться дрібне розбризкування; випробування дозатора здійснюють безпосередньо перед дозуванням.
Учасник знаходиться у певному положенні або положенні стоячи і повинен зробити легкий
Зо видих через ніс для очищення ніздрів. Учасник повинен нахилити голову трохи вперед і легко перекрити одну ніздрю, натискаючи ззовні носу пальцем на ніздрю, яку перекриває.
Пристрій вводять до відкритої ніздрі і впорскують спрей 2 рази до ніздрі. Учасник повинен зробити легкий вдих через ніздрю, пристрій видаляють і стадії повторюють для другої ніздрі. 2: 16 мг налоксону вводили сублінгвально у 1 мл розчині, який утримувався під язиком протягом 5 хвилин.
Порошкоподібний гідрохлорид налоксону одержували від МаїйепсКгоді Спетіса! (номер партії Е0О9611). Розчини готували у 0,995 розчині хлориду натрію (значення показника рн доводили до 5,6).
Порівняльне лікування, доза і шлях введення: 1 мг внутрішньовенного налоксону вводили у вигляді 1 мл болюсу протягом 30-секунд.
Гідрохлорид налоксону 1 мг/мл у 10 мл ампулах одержували від ВгізіоІ-Меуєгтз Бапцірь
Ноїдіпдо Ріатта, (Я, ОА.
Тривалість лікування і дослідження: скринінговий період відбувався протягом 14 днів перед дозуванням у Періоді 1. Застосовували 4 одноразові дози, відкрите лікування, з мінімальним 14- денним періодом вимивання між кожним лікуванням. У кінці дослідження учасникам проводили медичну експертизу після того як на 45 день була завершена оцінка для чотирьох дозувань, або після дострокового припинення дослідження (дивіться фігуру 1).
Схема лікування: Одноразова доза досліджуваного лікарського засобу у кожний з 4 періодів дослідження; кожна доза досліджуваного лікарського засобу з наступним щонайменше 14- денним періодом вимивання (тільки Періоди 1, 2 і 3).
Критерії оцінки:
Аналіз популяцій: Кількісний склад визначали як будь-який учасник, який ставив свій підпис у Формі Інформованої Згоди. Безпека популяції визначалась як будь-який учасник, який отримав будь-яке експериментальне дослідження і пройшов потім щонайменше одну оцінку безпеки лікування. Повний аналіз популяції для фармакокинетичних параметрів визначали як ті учасники, які отримали експериментальне лікування і пройшли потім щонайменше один вірогідний фармакокинетичний параметр.
Фармакокинетика / Проміжки часу забору зразків крові: Забір зразків крові для фармакокинетики здійснювали в наступні проміжки часу відносно кожної дози: час 0 60 (безпосередньо перед дозуванням), Хвилини 1, 2, 4, 10, 30, 40 і Години 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24.
Фармакокинетичні параметри: Фармакокинетичні параметри кожного конкретного учасника для налоксону і бр-налоксолу АШСІ, АШСІМЕ, Стах, тах, Лямбда/ і МИ/27 одержували, використовуючи некомпартментні методи за допомогою затвердженого програмного забезпечення для фармакокинетичних аналітичних досліджень.
Безпека: Безпеку оцінювали, використовуючи негативні проявлення, клінічні лабораторні результати, життєво-важливі показники стану організму і ЕКГ.
Біоаналітичні методи: Концентрації налоксону і бвВ-налоксолу у плазмі крові підраховували за допомогою РХ-МС/МС методології, використовуючи попередньо обгрунтований аналіз.
Додатково, зразки плазми учасника піддавали аналізу (дотримуючись стандарту СІ Р (правил доклінічних досліджень безпеки та ефективності лікарських засобів) та/або не-СІ Р методик) для інших релевантних метаболітів налоксону.
Статистичні методи: Концентрації у плазмі крові і фармакокинетичні параметри були узагальнені описово (визначали п, середнє значення, 50, середнє геометричне концентрацій, що придатні для АОСІ, АОСІМЕ ї Стах, ПЕ (побічні ефекти) (тільки для концентрацій), середнє, мінімальне і максимальне) для кожного аналіту кожного лікування. Обчислювали абсолютні біодоступності інтраназального і сублінгвального лікування.
Деталі дослідження
Дизайн дослідження: Дослідження проводили при одноразовій дозі, у формі відкритого, 4 етапного лікування, з 4 періодами, рандомізованого, перехресного дослідження у здорових дорослих чоловіків і жінок, що приймають участь у дослідженні, для оцінки фармакокинетики двох доз налоксону, введених назально, і однієї дози введеної сублінгвально, у порівнянні з внутрішньовенно введеним налоксоном. Кожний учасник отримував 4 лікування відповідно до випадкового коду, з щонайменше 14-денним періодом вимивання між кожним дозуванням.
Учасників піддавали скринінговому відсіву протягом 14 днів перед днем першого дозування.
Потім придатних учасників зараховували у групу для досліджень ввечері перед дозуванням для кожного періоду досліджень. Учасникам вводили досліджуваний лікарський засіб наступного ранку, після нічного голодування. Зразки крові для фармакокинетики забирали протягом 36 годин після введення досліджуваного лікарського засобу у кожний період дослідження, і після 24-годинного періоду забору зразка крові учасників виписували додому. Учасників повертали до
Зо групи учасників дослідження для забезпечення 36б-годинного періоду забору зразка крові для фармакокинетики. Протягом дослідження, контролювали життєво-важливі показники стану організму і реєстрували небажані прояви (АЕ5). Учасників піддавали кінцевим процедурам, подібним до тих, що проводились при скринінгу, протягом їх заключного візиту до амбулаторії або достроково/при вибуванні з дослідження.
Критерій включення для дослідження популяції: - Чоловіки і жінки будь-якої етнічної групи. - Вік » 18 ї « 55 років включно. - ІМТ (індекс маси тіла) в діапазоні 18-32 кг/м? включно і в межах діапазону маси тіла 50 - 100 кг включно. - Жінки не повинні бути в лактаційному періоді, повинні бути невагітними і повинні мати негативний сироватковий або уринарний тест на вагітність, задокументований протягом 24 годин перед кожною дозою досліджуваного препарату. МОСВР (жінки дітородного віку) повинні бути згодними використовувати гормональну контрацепцію, бар'єрну контрацепцію з додатковим засобом, що руйнує сперматозоїди, або внутрішньоматковий пристрій. Жінки учасники, які знаходяться у постклімактеричному періоді повинні перебувати в періоді після менопаузи протягом » 1 року і мати підвищений рівень фолікулостимулюючого гормону, співставний з постклімактеричним статусом. - В основному мати міцне здоров'я, підтверджене відсутністю даних про значні порушення, задокументоване в амбулаторній карті, фізичне обстеження, клінічні лабораторні дослідження, життєво-важливі показники стану організму і ЕКГ. - Забезпечення письмовою згодою на основі повної інформації. Якщо критерій НІРАА (про конфіденціальність) не включений до погоджувальної форми, повинен бути підписаний окремий додаток до письмової згоди на основі повної інформації. - Готовність і здатність дотримуватись всіх положень протоколу, включаючи регулярне відвідування клініки.
Критерії виключення для дослідження популяції: - Будь-яка історія гіперчутливості щодо налоксону або подібним сполукам. - Учасники, які відповідають критеріям наркозалежності Американської академії медицини болю, Американського товариства болю і Американського товариства адиктивної медицини: "які 60 характеризуються поведінкою, що включає одну або більше наступних ознак: порушений контроль надлишкового вживання наркотичних речовин, компульсивне вживання, подальше зловживання, не дивлячись на шкідливі наслідки, і непереборний потяг до наркотиків, " але до цього дослідження не включена залежність від тютюну. - оцінка за шкалою ООМУЗІ 4 » 4 у проміжку 1 години перед дозуванням. - Історія захворювань або будь-які поточні захворювання, які могли б впливати на абсорбцію, розподілення, метаболізм та/або виведення з організму препарату. - Захворювання носової порожнини, які могли б впливати на інтраназальну абсорбцію препарату, включаючи будь-який тип риніту, поліпи, повну або часткову обструкцію будь-якої етіології (наприклад, значне скривлення носової перегородки, недавня травма або операційне втручання), сильну кровотечу або недавню історію рецидивуючих носових кровотеч, або наявність будь-яких виразкових проявлень. - Будь-який сторонній предмет (включаючи ювелірний виріб) у носовій або ротовій порожнинах, або будь який отвір у або порожнину або крізь перегородку, або язик (включаючи пірсінг для ювелірних прикрас). - Патології слизової оболонки, виявлені при обстеженні носової порожнини за допомогою дзеркал, що включають: атрофічну слизову оболонку, перфорації, множинні поліпи, повну непрохідність проходів носової порожнини з будь-якого боку, гемангіому. - Патології ротової порожнини, які могли б впливати на внутрішньооральну (сублінгвальну) абсорбцію препарату, включаючи будь-який тип утворення виразки, інфекцію або недавню травму або операційне втручання.
Повсякденне чищення зубів протягом попередніх двох тижнів або заплановане очищення зубів під час дослідження. - Погана гігієна ротової порожнин, включаючи гінгвіти. - Патології слизової оболонки ротової порожнини, виявлені при обстеженні, що включають: атрофічну слизову оболонку, злоякісні або доброякісні пухлини (включаючи фіброму і гемангіому) або кісти, бульозні ушкодження (наприклад, пемфігус або поліморфну еритему), глосит, афтозні виразки, червоний плоский лишай, лейкоплакію, інфекції (бактеріальну, грибкову, вірусну (наприклад, герпетичну)
Зо Будь-яке застосування інтраназальних продуктів (ліків за рецептом, ліків, що продають без рецептів, або будь-яких речовин, введених інтраназально) протягом 4 тижнів перед введенням дози. - Застосування будь-яких ліків призначених за рецептом (за винятком гормональної заміщувальної терапії (НКТ) для жінок, що знаходяться у менопаузі, або контрацептивних медикаментів) протягом 4 тижнів перед першим введенням дози або протягом проведення дослідження. Виключення можуть бути зроблені для кожного окремого випадку для лікарських засобів з коротким періодом піврозпаду (наприклад, тетрацикліну) та/або препаратів, відомих своїм незначним впливом (наприклад, фінастерид). - Застосування будь-яких ліків, що продаються без рецепта, включаючи вітаміни і рослинні або мінеральні добавки, протягом 7 днів перед будь-яким дозуванням або 2 днів після нього.
Виключення можуть бути зроблені для кожного окремого випадку для ліків з коротким періодом піврозпаду. - Участь у клінічному дослідженні лікарського засобу протягом 30 днів до початкової дози в цьому дослідженні. - Будь який значний розлад протягом 4 тижнів до першого введення дози. - Донорське здавання крові або продуктів крові протягом 30 днів перед введенням досліджуваного лікарського засобу або під час дослідження. - Відмова від помірного вживання їжі щонайменше за 10 годин до і 4 годин після введення досліджуваного лікарського засобу або повна відмова від вживання напоїв, що містять кофеїн або ксантин протягом кожного ув'язнення. - Вживання алкоголю, перевищуючи еквівалент 221 одиниць/гиждень (1 одиниця - 12 унцій пива - 4 унцій вина - мірна склянка порційного коктейлю об'ємом 1,5 унції). - Вживання алкогольних напоїв протягом 48 годин після введення досліджуваного лікарського засобу. - Відомості про паління протягом 45 днів після введення досліджуваного лікарського засобу (аналіз сечі повинен показувати негативний результат на котінін при скринінгу). - Позитивні результати скринінгу аналізу сечі з ціллю виявлення заборонених препаратів, алкоголю у крові або серології, включаючи анті-НВс (антитіла до ядерного антигена вірусу гепатиту В) і анті-НСМ (антитіла до вірусу гепатиту С). бо - Дослідник вважає суб'єкта непридатним з деяких міркувань, не встановлених спеціально у критеріях виключення.
Спосіб введення: Учасникам вводили досліджуваний лікарський засіб вранці кожного дня дозування. Учасникам вводили дози після нічного голодування щонайменше протягом 10 годин.
Після введення дози, суб'єктів залишали у вертикальному положенні сидячи протягом як мінімум 4 годин. Інтраназальні дози вводили шляхом відміряної дози пристрою з назальним спреєм. Для забезпечення загального об'єму 400 мкл вводили 200 мкл на одну ніздрю. Для кожного інтраназального введення, розпилювальну головку нахиляли трохи вперед у напрямку вниз. Учасники були проінструктовані утримуватись від дихання носом або чихання після введення. У учасників, які отримали інтраназальне дозування, документували у первинних документах будь-яке проявлення чихальних дій, які відбувалися протягом 5 хвилин після дозування.
Сублінгвальну дозу налоксону вводили шляхом утримання учасником розчину (0,4 мл) під язиком протягом 5 хвилин, після чого ротову порожнину повністю промивали водою і відкашлюваний прополосканий залишок видаляли. Учасників залишали у вертикальному положенні стоячи або сидячи. Учасники були проінструктовані утримуватись від проковтування будь-якого полоскання. Вони також утримувались від пиття води протягом 1 години після полоскання.
Внутрішньовенний налоксон буде введений як 30-секундний болюс під час сидіння суб'єкта.
Результати:
Безпека: Частота випадків потенційно пов'язаних з проведеним лікуванням небажаних проявів (ТЕАЕвз) була однаковою по всіх групах, що отримали лікування: при 8 мг інтраназального налоксону ІЗ ТЕАЕЗ1); при 16 мг інтраназального налоксону (5 ТЕАЕЗ); при 16 мг сублінгвального налоксону (1 ТЕАЕЇ при 1 мг внутрішньовенного налоксону (4 ТЕАЕЗ)|.
Найбільш поширені ТЕАЕв зустрічаються у вигляді Шлунково-кишкових Розладів і Розладі
Нервової Системи 5005 (Клас по ураженню Органів і Системи Органів). ТЕАЕ5 у вигляді
Шлунково-кишкового Розладу спостерігались тільки в групах при 16 мг інтраназального налоксону, при 1 мг внутрішньовенного налоксону і при 16 мг сублінгвального налоксону, тоді як
ТЕАЕ5 у Нервовій Системі спостерігалися тільки у групах при 8 мг і 16 мг інтраназального налоксону і 1 мг внутрішньовенного налоксону.
Зо Не було зафіксовано випадків смерті, серйозних небажаних проявів, або інших суттєвих небажаних проявів. Один учасник зафіксував помітно анормальний рівень тригліцеридів (8,355 ммоль/л) на 44 День дослідження. Однак, учасник фіксував рівень тригліцеридів вище нормального (4,189 ммоль/л) на 9 День, до отримання досліджуваного препарату.
Інший учасник доповів про помітно анормально низький рівень калію (3,3 ммоль/л), помітно анормально високий рівень БОРТ (сироваткової глутамат-піруватної трансамінази) (371 О/л), і помітно анормально високий загальний рівень білірубіну (39,33 мкмоль/л) на 44 День дослідження. Рівень калію, ЗОРТ і загальний рівень білірубіну у цього учасника були в нормі до того, як учасник отримав досліджуваний лікарський засіб. Ці дані лабораторного обстеження спостерігались під час стандартного лабораторного аналізу і не доповідались дослідником як підозрювані небажані прояви. Таким чином, оцінка достовірності причинно-наслідкового зв'язку не забезпечувалась. Через збіг у часі введення досліджуваного препарату і небажаних проявів спонсор відповідно до припису ВОЗ класифікував проявлення як ті, що "можливо" пов'язані з введенням препарату.
Клінічно релевантних змін у ЕКГ не відбувалось.
У трьох учасників спостерігались помітно анормальні зміни у частоті пульсу і у одного учасника спостерігалось помітно анормальна зміна у тиску крові. Було повідомлено про ТЕАЕ5 у вигляді вазовагального кризу у З учасників після інтраназального застосування налоксону (2 учасники: один учасник після 8 мг і один учасник після 16 мг) і введення внутрішньовенного болюсу (1 мг) (1 учасник). Загальної тенденції в анормальних змінах життєво-важливих показниках стану організму в цьому дослідженні не спостерігалось.
Супутню терапію призначили 6 учасникам при 10 ТЕАЕЗз. Три з цих 10 ТЕАЕЗз були у вигляді вазовагального кризу і учасників розміщували у положенні лежачи на спині, для відновлення.
Цим учасникам не надавали жодних додаткових лікарських засобів. Один учасник двічі отримував додаткові препарати від головного болю. Додатковий препарат вводили при одиничних проявах гемороїдального виливу, крапивниці, гастроезофагеального рефлюксу, нудоти та інфекції сечових шляхів.
Фармакокинетика: В результаті введення налоксону інтраназальним шляхом відбувається дуже раннє з'явлення лікарського засобу у великому колі кровообігу, з піковою концентрацією у плазмі крові, що досягається вже через 6 хвилин (у середньому 18 хвилин) після дозування. 60 Значення абсолютної біодоступності 32 95 і 27 956 були зареєстровані від доз 8 мг і 16 мг,
відповідно, діленням значення АЦС інтраназального налоксону на значення АС внутрішньовенного налоксону, прийнятого як еталон, і множенням на 100 95. На відміну від швидкого періоду пів-виведення, пов'язаного з внутрішньовенним шляхом введення, прийнятого як еталон («1 години), середні кінцеві періоди піврозпаду у плазмі у декілька годин були зареєстровані від 8 мг і 16 мг інтраназальних доз, відповідно. Ці дані демонструють суттєвий рівень абсорбції налоксону, введеного інтраназальним шляхом, разом з підтверджено повільним характером виведення. На відміну, значення абсолютної біодоступності налоксону, введеного сублінгвальним шляхом, складало орієнтовно 2 95, у порівнянні з внутрішньовенним шляхом введення, прийнятого за еталон. Це зіставно з результатом зареєстрованим раніше після введення оральним шляхом.
Середні фармакокинетичні параметри для налоксону відображені у фігурі 2.
Приклад 2:
На основі даних, одержаних у Прикладі 1, були передбачені наступні кількості налоксону, введеного внутрішньовенним або інтраназальним шляхом.
Типова початкова точка для внутрішньовенного введення налоксону знаходиться у діапазоні приблизно 0,4 мг (ІМ). На основі АОС-значення для 1 мг ІМ налоксону, 8 мг ІМ налоксону і 16 мг
ЇМ прикладу 1, може бути передбачено, що діапазон пропорційності дози до 1 мг ЇМ знаходиться у діапазоні від З мг до 4 мг для ІМ налоксону. В результаті виходить, що для 0,4 мг ІМ налоксону, типові початкові кількості для налоксону, введеного інтраназально знаходяться в діапазоні від 1,2 мг до 1,6 мг.
На основі первинних даних дослідження прикладу 1 або для 8 мг налоксону, або 16 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (ІМ) і 1 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (ІМ), концентрації у плазмі крові для наступних кількостей: 0,4 мг налоксону ІМ, 1,2 мг налоксону ІМ і 1,6 мг налоксону ІМ.
Використовуючи перший метод (Ехсеї), Стах і АОСіІ-значення на основі первинних даних для 8 мг налоксону, введеного ІМ і 1 мг налоксону ІМ, були обчислені за допомогою здійснення не компартментального аналізу профілей середніх значень, які були прокалібровані для запропонованих доз з наступними результатами: 11111110 01111111Стах(пимлу/// | АЄОСфбпгсгод/мл).//З:У
Коо)
Відповідні криві відображені у фігурі З (протягом періоду часу 36 год.) і у фігурі 4 (протягом періоду часу 4 год.).
Використовуючи Ехсеі, Стах і АШСі-значення на основі первинних даних для 16 мг налоксону, введеного ІМ і 1 мг налоксону, введеного ІМ, були також обчислені за допомогою здійснення не компартментального аналізу профілей середніх значень, які були прокалібровані для запропонованих доз з наступними результатами: 11111110 01111111Стах(пимлу//// | АОСфбпгсгод/мл).//З:У
Відповідні криві відображені у фігурі 5 (протягом періоду часу 36 год.) і у фігурі 6 (протягом періоду часу 4 год.).
Використовуючи другий метод (М/іпМопіїп моделювання), первинні дані для 8 мг налоксону, введеного ІМ оброблені за допомогою компартментальної фармакокинетичної моделі з наступними симуляціями концентрацій на основі моделі. Відповідні Стах і АОСІ-значення є наступними (протягом періоду часу 36 год.): 11111110 01111111Стах(пимлу/// | АОСфбпгсгод/мл).//З:У
Відповідні криві відображені у фігурі 7 для періоду часу 4 год. разом з прогнозованими концентраціями, використовуючи програмне забезпечення Ехсеї (дивіться викладене вище).
Використовуючи УміпМопіїп, первинні дані для 16 мг налоксону, введеного ІМ, були також оброблені за допомогою компартментальної фармакокинетичної моделі з наступними симуляціями концентрацій на основі моделі. Відповідні Стах і АОСІ-значення є наступними (протягом періоду часу 36 год.): 11111110 01111111Стах(пимлу//// | АЄОСфбпгсгод/мл).//З:У
Відповідні криві відображені у фігурі 8 протягом періоду часу 4 год. разом з прогнозованими концентраціями, використовуючи програмне забезпечення Ехсеї (дивіться викладене вище).
Як може бути видно, зокрема із фігури 7, рівні ІМ налоксону у плазмі крові прогнозовані для кількостей 1,2 мг і 1,6 мг, відповідно, демонструють більш плавне підвищення з більш довшою горизонтальною ділянкою, у порівнянні з ЇМ введенням 0,4 мг. Однак, початковий нахил ІМ- кривих є достатньо крутим також. Крім того, ІМ-криві демонструють достатньо плавний спад після досягнення Стах, у порівнянні з ІМ кривою.
Приклад 3:
Як видно, зокрема із фігур 4, 6, 7 і 8, крива концентрації у плазмі крові, прогнозована для кількості 0,4 мг налоксону ІМ має два піки, де перший пік через декількох хвилин супроводжується другим піком, що відповідає Стах-піку.
Через цей достатньо незвичайний ІМ профіль, було вирішено виключити одного учасника, який був вірогідно відповідальний за "подвійний пік ЇМ профілю", при прогнозуванні кривої концентрації у плазмі крові для кількості 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом. Обчислення здійснювали, з використанням програмних забезпечень Ехсеї і УМіпМопіїп для 1,2 мг налоксону ІМ і 1,6 мг налоксону ІМ відповідно до даних, як показано у Прикладі 2.
Використовуючи програмне забезпечення Ехсеї, Стах і АОСІ-значення на основі даних для 1 мг налоксону ІМ, за винятком учасника зі значеннями, що випадають із вибірки, були обчислені за допомогою здійснення не компартментального аналізу профілей середніх значень, які були прокалібровані для дози 0,4 мг ІМ, з наступними результатами (відображеними знову ІМ- значеннями на основі даних для 8 мг ІМ): 11111110 01111111Стах(пимлу/// | АЄОСфбпгсгод/мл).//З:У
Відповідні криві відображені у фігурі 9 (протягом періоду часу 36 год.) і у фігурі 10 (протягом періоду часу 4 год.).
У наступній таблиці, наведені значення, обчислені для Стах і АОСІ на основі даних для 1 мг налоксону ІМ, за винятком учасника зі значеннями, що випадають із вибірки, у порівнянні з Стах і АОСІ-значенням, розрахованими для 1,2 мг ІМ і 1,6 мг ІМ на основі даних для 16 мг налоксону
ІМ: 11111110 01111111Стах(пимлу//// | АОСфбпгсгод/мл).//З:У
Відповідні криві відображені у фігурі 11 (протягом періоду часу 36 год.) і у фігурі 12 (протягом періоду часу 4 год.).
Як вже описано у прикладі 2, первинні дані для 8 мг налоксону, введеного ІМ, були також оброблені за допомогою компартментальної фармакокинетичної моделі з наступними симуляціями концентрацій на основі моделі (УмМіпМопіїп моделювання). Відповідні криві разом з кривою для 0,4 мг ІМ, за винятком учасника зі значеннями, що випадають з вибірки, (на основі
Ехсеї) відображені у фігурі 13 протягом періоду часу 4 години. Фігура 14 демонструє відповідні криві для моделювання на основі даних 16 мг налоксону ІМ разом з кривою для 0,4 мг ІМ, за винятком учасника зі значеннями, що випадають із вибірки, (на основі Ехсеї).
Зрештою, фігури 15 і 16 узагальнюють дані прикладу 3, описаного вище протягом періоду 4 годин.
Зокрема, фігура 15 демонструє, що рівні ІМ налоксону у плазмі крові, прогнозовані для кількостей 1,2 мг і 1,6 мг, відповідно, демонструють більш плавне підвищення з значно більш довшою горизонтальною ділянкою, у порівнянні з ІМ введенням 0,4 мг.
Видно також, що ІМ-криві демонструють плавний спад після досягнення Стах, у порівнянні з ІМ кривою.
Claims (21)
1. Інтраназальна фармацевтична дозована форма, яка містить дозовану одиницю, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількісному діапазоні, еквівалентному від приблизно 0,65 мг налоксону НСІ до приблизно 0,8 мг налоксону НСІ або від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НСІЇ, розчиненого у рідині для застосування об'ємом « приблизно 250 мкл, переважно « приблизно 200 мкл.
2. Дозована форма за п. 1, де згадана дозована одиниця містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількісному діапазоні, еквівалентному від приблизно 0,65 мг налоксону НСІ до приблизно 0,8 мг налоксону НСІ, якщо одинична стадія застосування включає введення до двох ніздрів.
З. Дозована форма за п. 1, де згадана дозована одиниця містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількісному діапазоні, еквівалентному від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НСІ, якщо одинична стадія застосування включає введення до однієї ніздрі.
4. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-3, де об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від приблизно 200 мкл до приблизно 35 мкл, переважно від приблизно 200 мкл до приблизно 50 мкл, більш переважно від приблизно 200 мкл до приблизно 100 мкл.
5. Дозована форма за будь-яким з попередніх пунктів, де рідину для застосування вибирають з групи, що включає воду і фізіологічний розчин, переважно водний розчин Масі, більш переважно водний 0,9 95 (маса/об'єм) розчин Масі.
6. Дозована форма за будь-яким з попередніх пунктів, де дозовану форму вибирають із групи дозованих форм, що включають назальний спрей, назальну мукоадгезивну дозовану форму і мукозальний атомайзер.
7. Інтраназальна фармацевтична дозована форма, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль, розчинені у рідині для застосування для використання в лікуванні передозування опіоїдів тал?або щонайменше одного його симптому, де кількість, еквівалентну кількісному діапазону від приблизно 1,3 мг налоксону НСІ до приблизно 1,6 мг налоксону НСІ, вводять інтраназальним шляхом, де згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі або, де згадану кількість доставляють шляхом введення до двох ніздрів, і де об'єм рідини для застосування на одну ніздрю складає х приблизно 250 мкл, переважно «х приблизно 200 мкл.
8. Дозована форма за п. 7, де кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі, еквівалентну приблизно 1,3 мг налоксону НСІ або приблизно 1,4 мг налоксону НСІ, або приблизно 1,5 мг налоксону НСІ, або приблизно 1,6 мг налоксону НСІ, вводять інтраназальним шляхом.
9. Дозована форма за п. 7 або 8, де об'єм рідини для застосування на одну ніздрю знаходиться в межах діапазону, від приблизно 200 мкл до приблизно 35 мкл, переважно від приблизно 200 мкл до приблизно 50 мкл, більш переважно від приблизно 200 мкл до приблизно 100 мкл.
10. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-9, де об'єм рідини для застосування на одну ніздрю знаходиться в межах діапазону, від приблизно 150 мкл до приблизно 100 мкл.
11. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-10, де згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі.
12. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-11, де рідину для застосування вибирають з групи, що включає воду і фізіологічний розчин, переважно водний розчин Масі, більш переважно водний 0,9 95 (маса/об'єм) розчин Масі.
13. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-12, де дозована форма містить згадану кількість або половину згаданої кількості, розчинену у рідині, для застосування в дозованій одиниці, де кількість буде залежати від того, чи згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі, чи шляхом введення до двох ніздрів.
14. Дозована форма за п. 13, де дозована форма містить одну дозовану одиницю або дві дозовані одиниці, в залежності від того, чи згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі, чи шляхом введення до двох ніздрів, і призначена для одиничного застосування.
15. Дозована форма за п. 13, де дозована форма містить щонайменше дві дозовані одиниці, переважно щонайменше три дозовані одиниці, більш переважно щонайменше чотири дозовані одиниці і найбільш переважно щонайменше п'ять дозованих одиниць, і призначена для бо багаторазового застосування.
16. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-15, де дозовану форму вибирають із групи дозованих форм, що включають назальний спрей, назальну мукоадгезивну дозовану форму і мукозальний атомайзер.
17. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-16, де дозована форма містить як фармацевтично активну сполуку тільки налоксон.
18. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-17, де передозування опіоїдів викликане незаконним вживанням опіоїдів або випадковим зловживанням опіоїдів під час опіоїдної терапії.
19. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-18, де передозування опіоїдів вибирають із групи, що включає пригнічення дихання, необов'язкове післяопераційне опіоїдне пригнічення дихання; змінений рівень свідомості; звужену зіницю; гіпоксемію; гостре ушкодження легень та аспіраційну пневмонію.
20. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-19, де загальну кількість вводять повторно протягом періоду титрування початкової дози для забезпечення ефективної кількості налоксону.
21. Дозована форма за будь-яким з пп. 7-20, де дозовану форму поєднують з введенням внутрішньом'язової та/або внутрішньовенної дозованої форми, що містять налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль. фАА ПКУ чНКя Вування і мини я Мини ин нн в ГРВЕЧОД; | : і ! і Н УВЕННЕ ї дідаКІНкийХ парковка еняих Н Н Н і і : р ів в сві нен нн нн ння нн
ФМГ. Я пи В ВИ В Її дередник знучення фхвманокивЕтичНих Парамециа дих Напихрому Н Енн нн ці оо о кое оск ме кн о нн А нн є р ч ДИТЯ ку фкучу р я 5 -к чек пк Е Ж мкінтранновнюкуи 18 мг нурхнехальнеко 15 мі сука ватовоує і му бнутввикеосваиноигоі ї Мапсксьну Мапокайку Малснизиу Накесону ' і пе їж паля, Ів п В и УЖ питращоміо Е Н їй С її 3 1 кидок лід дапід в дискт в пава Р середнє ІОВА ХВ» КЕОКУ ще і її ЗЕ ЗОМ ТІВ Те тІБПлВ ! ї у к слот я тя з ХК леродих ТАБ ОЗИчАЛУ шк ВІЗ Ї Міно махи ТЕМУ, ДЕК ДИТ. ЗВАТИ МО МНК ОКее КПепидия вомитлочниа ТБИЗаИ КИ ОЯ дИМо НЕБА Н З АН? пилом; Н Н : : їх « Я 4 З Н їх в 5 схе ще садмялх роеревне сао ЯЕТЕМО НУ ТНК. : РМ МИЛЕ ЗОРЕ Ват Та і Її бшоюдни ЗВ ЗНаТ 15 Е КЕ : Е мін Мк. УЩИНе ОХ Е ЗАТЕ, ВВЕ ЗБ, ТО п, НИЗ Н і скоюдек Гроюютіречою ФУ АК зам ЗЕПЕО ї : " Н і: і їх обкзв. кох х : педх піци Н Н А ' 2 Не 1 ще а ! сешвак ТЕНОЗЕ МОЗ вт іт Н ЗО ЯАТл НІ ВЗ пВБ5И5 ї бередяє ТЕ тва ва зав і
ХМ. Макс ШІ ЛН зкла, ЗОВ ЯК 158 ІВ, МЕшНУ і і Серецдее еиметвисна ЗВО ка да виіиди : ї Н ; Н і нцахомеді і і і п Б їх 13 т : їлюродем пода ОВ ЗА Ох Н щей - по е 4 їцУ Н КО ЩІ оо 10545 НИ : М «ув « их поту: ЕК свовике п 23 ГожЗч ПД і Х лвн, дізкк, що ща ЗА, ВТ пиМО ВЛю их АВ Н : Н Н Н ЇХ до й Н о ПваЖжад х 1мтодо Н Н Н Н Н п х 4 й щу В Кк т. У ел Зк і Ї Серввнк пла ох 28 ПРЕ ї шк: тил пух пад тло Н ГНН а Оп ПплЗВ ПІКУ Н Е Пе дКо ЗЛЕ ОБ п Пух ї
Вин. Меки ІК щі по бло УНН Я ля. вх В Уч і ТНХ нада ї і с: 4 4 З Секдно АВ ВЕ а Гедея хо ЕХ ший Гедеон пот шБОБДМЕ ЗБЕ ах У ав др КД дя я важ зи; пив, ї ПАМ Ов і АЛАНА НААААААЛАКАКАЖЖУУКОКАЖ КА ЖЖ КАК ААЖА ТЕЖ Сет ТРОС СОТОК НТКАЧЛАТСЧТе чт
: іга секс тех : : Кканцентваці гію Я : реа мА Б тк їх см їх - пі : що си СУ «а М « Но хх сх а ї : не пе шк Жщо (о жу 04000 М щі : У ІЗ ЦЕ Її Ба ХХ хо ром хо ро ФІ: ї Пон : Н Ми ЕН В ПЕЛЕТИ ЛИШИТИ ин : п ВОНИ ' Н : Й : : я Е : : ж : : Не : : НЕСНЯ : : ня ок ШЕ Н я МИ у Н : шт КОХ Аж : щ І Н пХ ї З Во . що Я шк кої : удо оте же: ОЇ : Бе ЩЕ ї : : ї : : меж : - с Ук. ! : Ка шк : : Ж В Ж: ОХ В. : у ї о: : тх ї 1 Гоше ї г : Я З як : Ме ЖЖ Ак ї шок Е : . 9. : ї СКД : х Н Я що й р: ЗШ : ШО 2 Н ! : ів ех ! чу Н ї ниж Ох ; ща : Я Е ПБОКОЕ і що і Н сх : : : : ООН і : Пес КК Кі і : ї ї ІЗ ій ск Ж : ! й а ї що : : їх ЩО : ж Н : : т ІЗ : ішов хх ї Н -ї п ви хо мо КІ :
Н т. ОХ БЕЖ ще ТО і : ДЕ і шо М і : У ШУ янь Н Н к ш Кк Н : т ї щ Н ї :
ФГ. З
Н й шу нове ні Я : Кавцеутоанне ня : ! о ки пе їх їх лох І : хе я- їх о їх по їх їз СА Н Ну ЩІ ш «2 М ща в ге в й : т их пе р ще вх о - щі : хх ГУ т ХХ їх Кз гЗм ШУ 5 З ШЕ З 5 я а : ре ОО КК ев ви ие ин жежекютя : : ТО КУКА ПЕН : : ! КК снтннят : : : дитя Я : : вся У - : ! То са хх : : пит КЕ З : : ши о: ! ! 3 ї Е бли : Я : ОО Є Е : Н : ношСЯ су я : : я я ЩО Оу с : ! : : ї ї ки І : ї н 8 Її т : Н ї я КУ х - : тя ОО : КО Ї су : : і 1. ш : і 1 Ка : ЗК м Н : її -Мх і Я її ! Н : БИК Я : : ВУ Ж : : : щі зх с ї ЦЕ У : : ще Е ЖЕ ни : : КЗ : БЕ ш : : Зоод Б ЩЕ в : Е | її Ме : ї і же 4, : Е | її -х : : т Е ЗКУ : : т : З ле : : ї КУ Х ! : : ГКУ її ! ї гу і : ОО ЖЕ Ф : Н ї ГКУ Ка Н ї БЕ що : : її с і її во : м : 1 ня Н : Не ТЕ : Ї т як ! її -е ї : ОЙ - : Е - Н Н ч ТЕЗ : Н ХЕ: : : ОВК. ! : ОВК : : ЖЕ : Н НН КННЯ : : РОК : : ОЕКОЇ : НЕ : : ОВК : З ї : : з ОО, : : ЕІ а : ра : й оожж : : ОО : ше ! дО : -- ке: - : : х с т-й і
ФІГ. 4 их сії йекий 4 Каву шини маня ще МН і ех вх А тУ ща що ся ке чих щі хо м ЩЕ М що щи ГО ма що . СХ го г Ка с їй Ії ца сх СЕ ре пе тА п ТУ с І рам що сх гай и КК нн нн У ОК ОО в в В ВВ М пи У гос Ж СОУ рн: Я х 1: Кк ско Не У Я хе со КУН
Шо. В ще Ух З ХЕ Ук Е Ук х вхо їх ня Кок. ї ке сх У ОО 5 ФУ ок Е 5 що. г Ко ї нео в : й ще ї щік ї їх ке: ХХ та же ОХЖ Ме . Є. ї г ма тк Кот дк : о ї пан ї Н : ї і ух ух ї у іо ж : Ме Ка І І по ВЕБ ТЕО Ох хх КІ реОошо ЖОВ т х с ім ож ху М х С х Є с :
я х. : СУ : НЕ ЗИ ІОЖ ки ОВі ен чННея Не ож Ж МОЯ ре: ке зх : Е.О Ох й Ходіння Мін де со ве ху 5
ФГ. 5 ко
Концентрація і КН - же ї- ї-е- щк я Зх ї- Бе ще да ЕБ її гд п с дх с БАЗ п ща дО БА пи що с ще мам со те с: ИН з: ПИ ШК ОК - їх їх ЩО ОМ в З НН ванн о НН ії ХХ ши КО ОМ еВ Ше ще ння - : ще Ш : ТЕ Ї : Її ї г хе У й ше МЕ ре : ЗИ З : 1 ї : БЕ ШО 5» : ої о : ОО «ех : шо й : їі НЯ х : СІК «м зх І гої -ей х : її ке Шо ! ма Я мА : ЕС ки БО ї- Ко і МЕ ам ж : МІ - х Е 4 : - НЕ; ж ЕВ Б ї У ! її о ої г Н її не : ЕК » КОТ КУ ї ЕЕ її т, шо ТЕ - ОЕВ Кв : ГУ Н ке хх КОЖ ши х ЕО9ІЖК шк: НИК Б У ОСЖЕ ОЇ ї т п РО Ж ї їх т : їх х х ся ІЗ п Ж. їз х ІЗ х ОО с рек - Же Кх М шо жо х тя ту х
ФІГ. 8 с кс їжу Концентрація ЕКОН а но м т о Р ж Ех по У роз с р; т у що М рід їд с ХУ дк м її т» г жи ї хо МУ - дк хо ня рон ме са хх де шк де ще ноу їх НУ 5 ре хо що хо ше хе т. : ї 2. ї 2. г. тяж й ТКА ПОИИННННИи Я КК Ка Я Я ЩО : со Й а МАКИ, Я а о НН : Х в ОСТ : КУ ре щі т : с Ж й Н я Ко гу : Щш Ж Я : з Ше Я Ес Н : Ме я х : 2 ля ре - - х Х ЕЕ ре : ОКО дж : Ко : НН ж : ПЕК - : ЕЕ Ба; : ІЕЕ : ПЕК Є ХХ : ШЕ : КУН її : їз : Я їй З ГЗК чх : ЯК Ух : МЕ -4 іх : ЇВ Ба : ОКУ ші - и 5 Хо МЕ У Я : ЗУ ї -- : ГУ з й ї її тякї г : ПЕК ї : Ка: - ВО : КДКУкУ роз в : З х 7 : Ж Ку Мао : ЖЕ : Ії : ТЕ: г ОВК 3 Н Кан г : ЕЕ Я : ЗЕ Н МЕ во 1535 а т ЖОТ:
НЕ . КОЖ Є. доля мох У . щі І ЖЕ о
1.5 КВ 1 ЕЕ -к КОБЕХ Хе ІС ЖК з Ох ОСЕКЕ З т ЖЕ З РО: КОКО КОЖ ТОЖ З ТОБ: ІБ ОБЖ: КОЖИЕ Ої Кк КОЖ дутнтяннтнитнняитнях Тож і Е їх ї їх Е ї ок ї ї ї ї ї х Я дош ' : х Е х ї ром ! ї х ї ї х 1 Н ї ї ї ї ї 3 Н х х т ї х 1 Н яко щкО ШУ 05 Ж 1 0 Н у Ж ва ях вач і Кк ОК ох Н ШЕ п «ї нор зо шо МО М Мк Ох ех ; а ЗШ ко ко я СУ а і ШеометО во дк г ке -жЖ їх - : х - дк хх. х і КЗ : І ш ї ху ч : йио пу і ях : Ії і ові не чи 1 мк та дО: ноу х РО ОТОЖ: їх КІ д- т 1 КІ пк КІ Е рок жі меш Коддннкккнн ення І 7
ЯР. Я
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11166076 | 2011-05-13 | ||
| PCT/EP2012/058792 WO2012156317A2 (en) | 2011-05-13 | 2012-05-11 | Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA110974C2 true UA110974C2 (uk) | 2016-03-10 |
Family
ID=44658496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201314634A UA110974C2 (uk) | 2011-05-13 | 2012-11-05 | Інтраназальні фармацевтичні дозовані форми, що містять налоксон |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US20150018379A1 (uk) |
| EP (2) | EP3320893A1 (uk) |
| JP (3) | JP6110367B2 (uk) |
| KR (2) | KR101873174B1 (uk) |
| CN (2) | CN103764119A (uk) |
| AR (1) | AR086391A1 (uk) |
| AT (1) | AT16553U1 (uk) |
| AU (2) | AU2012257785B2 (uk) |
| BR (1) | BR112013029126A2 (uk) |
| CA (1) | CA2835940C (uk) |
| CO (1) | CO6821959A2 (uk) |
| CY (1) | CY1120399T1 (uk) |
| DE (1) | DE202012013606U1 (uk) |
| DK (2) | DK2706982T4 (uk) |
| ES (1) | ES2661838T5 (uk) |
| HK (1) | HK1255428A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20180233T1 (uk) |
| HU (1) | HUE036465T2 (uk) |
| IL (1) | IL229409B (uk) |
| LT (1) | LT2706982T (uk) |
| ME (1) | ME02958B (uk) |
| MX (1) | MX354249B (uk) |
| MY (1) | MY194947A (uk) |
| NO (1) | NO2706982T3 (uk) |
| PH (1) | PH12016501342B1 (uk) |
| PL (1) | PL2706982T3 (uk) |
| PT (1) | PT2706982T (uk) |
| RS (1) | RS57054B1 (uk) |
| RU (2) | RU2657441C1 (uk) |
| SG (1) | SG194927A1 (uk) |
| SI (1) | SI2706982T1 (uk) |
| TR (1) | TR201802716T4 (uk) |
| TW (1) | TWI486161B (uk) |
| UA (1) | UA110974C2 (uk) |
| WO (1) | WO2012156317A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA201308280B (uk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8939943B2 (en) | 2011-01-26 | 2015-01-27 | Kaleo, Inc. | Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone |
| US8627816B2 (en) | 2011-02-28 | 2014-01-14 | Intelliject, Inc. | Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone |
| TWI486161B (zh) * | 2011-05-13 | 2015-06-01 | Euro Celtique Sa | 含那若松（ｎａｌｏｘｏｎｅ）的鼻內藥物劑型 |
| EP3082816B1 (en) | 2013-12-20 | 2019-03-20 | Indivior UK Limited | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
| US9480644B2 (en) | 2014-03-14 | 2016-11-01 | Opiant Pharmaceuticals, Inc. | Nasal drug products and methods of their use |
| US10085937B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-10-02 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
| US9561177B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-02-07 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
| SG10202003562WA (en) * | 2014-03-14 | 2020-05-28 | Opiant Pharmaceuticals Inc | Nasal drug products and methods of their use |
| US11135155B2 (en) * | 2014-07-08 | 2021-10-05 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
| US10722510B2 (en) | 2014-07-08 | 2020-07-28 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
| CA2954637A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Opiant Pharmaceuticals, Inc. | Co-packaged drug products |
| US9517307B2 (en) | 2014-07-18 | 2016-12-13 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering opioid antagonists including formulations for naloxone |
| WO2017011326A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Sanjay Gupta | Nasal foam via cribriform plate for medication delivery to the brain and/or body and for nasal moisturization and hygiene |
| CA2950687C (en) * | 2015-09-17 | 2023-02-28 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
| RU2767062C2 (ru) * | 2016-06-24 | 2022-03-16 | Опиант Фармасьютикалз, Инк. | Составы, устройства и способы для лечения алкогольной зависимости |
| JP7114570B2 (ja) * | 2016-08-17 | 2022-08-08 | ヒクマ・ファーマシューティカルズ・ユー・エス・エイ・インコーポレイテッド | 液体ナロキソンスプレー |
| CN114144224A (zh) * | 2019-03-26 | 2022-03-04 | 保科特纳洛克斯恩公司 | 药物合成物输送器械和方法 |
| AU2020245535B2 (en) * | 2019-03-26 | 2022-06-30 | Pocket Naloxone Corp. | Devices and methods for delivering pharmaceutical compositions |
| US10653690B1 (en) | 2019-07-09 | 2020-05-19 | Orexo Ab | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
| US10729687B1 (en) | 2019-07-09 | 2020-08-04 | Orexo Ab | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
| WO2021222545A1 (en) * | 2020-04-29 | 2021-11-04 | The Texas A&M University System | Naloxone nanoparticle compositions and methods thereof |
| AU2021276611A1 (en) | 2020-05-18 | 2022-12-15 | Orexo Ab | New pharmaceutical composition for drug delivery |
| US11278709B1 (en) | 2021-03-12 | 2022-03-22 | Pocket Naloxone Corp. | Drug delivery device and methods for using same |
| WO2023094826A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Orexo Ab | Pharmaceutical composition comprising adrenaline |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| GB9202464D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
| US5866154A (en) * | 1994-10-07 | 1999-02-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stabilized naloxone formulations |
| US6608073B1 (en) | 1998-10-14 | 2003-08-19 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Intranasal codeine for the rapid suppression of cough and rapid relief of pain |
| GB9908921D0 (en) † | 1999-04-19 | 1999-06-16 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Spray dispenser for opiod antagonists |
| PL352556A1 (en) | 1999-06-16 | 2003-08-25 | Nastech Pharmaceutical Co | Pharmaceutical formulations and methods comprising intranasal morphine |
| GB9924797D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Compound |
| US6284765B1 (en) | 2000-04-27 | 2001-09-04 | The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | (+) naloxone and epinephrine combination therapy |
| AU2001262992A1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-02-18 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of opioids |
| US20040115133A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
| DK1642578T3 (da) * | 2000-07-31 | 2013-08-12 | Takeda Pharma As | Fentanyl salt-sammensætning til nasal administration |
| DE10064219B9 (de) | 2000-12-22 | 2009-02-12 | Nasalis Pain Relief International Gmbh | Neue Fentanyl und/oder dessen Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Anwendung |
| US7666876B2 (en) * | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
| EP1535615A4 (en) | 2002-07-11 | 2010-03-31 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | COMPOSITION FOR THE NASAL ABSORPTION |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| CN1575795A (zh) * | 2003-06-25 | 2005-02-09 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂 |
| GB2403711A (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-12 | Gw Pharma Ltd | Drug dispenser with controlled access |
| GB0400804D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Innoscience Technology Bv | Pharmaceutical compositions |
| CN1726915B (zh) * | 2004-07-27 | 2013-04-24 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 盐酸纳洛酮鼻腔给药系统或组合物及其制备方法 |
| EP1785145A4 (en) | 2004-08-10 | 2008-08-13 | Translational Res Ltd | TRANSNASAL COMPOSITION WITH IMMEDIATE EFFECT AND HIGH RESORBIBILITY |
| ATE416398T1 (de) * | 2004-11-09 | 2008-12-15 | Koninkl Philips Electronics Nv | Array von räumlichen lichtmodulatoren und verfahren zur herstellung einer räumlichen lichtmodulationsvorrichtung |
| CA2587792C (en) * | 2004-12-23 | 2010-07-06 | Roxro Pharma, Inc. | Therapeutic compositions for intranasal administration of ketorolac |
| US8911751B2 (en) | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
| US20070212307A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-09-13 | Daniel Wermeling | Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same |
| RU2344822C2 (ru) * | 2006-04-05 | 2009-01-27 | Алексей Валентинович Надеждин | Способ лечения героиновой наркомании |
| JP5415769B2 (ja) | 2006-12-26 | 2014-02-12 | 株式会社新日本科学 | 経鼻投与用製剤 |
| CA2676010C (en) * | 2007-01-19 | 2016-05-17 | Hananja Ehf | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent |
| WO2009040595A1 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Wockhardt Research Centre | Multi-dose pharmaceutical composition of analgesic for nasal administration |
| TWI486161B (zh) * | 2011-05-13 | 2015-06-01 | Euro Celtique Sa | 含那若松（ｎａｌｏｘｏｎｅ）的鼻內藥物劑型 |
| EP3082816B1 (en) | 2013-12-20 | 2019-03-20 | Indivior UK Limited | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
| US9561177B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-02-07 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
| US10085937B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-10-02 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
| US9480644B2 (en) | 2014-03-14 | 2016-11-01 | Opiant Pharmaceuticals, Inc. | Nasal drug products and methods of their use |
| SG10202003562WA (en) | 2014-03-14 | 2020-05-28 | Opiant Pharmaceuticals Inc | Nasal drug products and methods of their use |
| US10617686B2 (en) | 2014-07-08 | 2020-04-14 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
-
2012
- 2012-05-11 TW TW101116857A patent/TWI486161B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 DE DE202012013606.2U patent/DE202012013606U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-11 AT ATGM50043/2018U patent/AT16553U1/de not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 RS RS20180193A patent/RS57054B1/sr unknown
- 2012-05-11 SG SG2013083886A patent/SG194927A1/en unknown
- 2012-05-11 JP JP2014509762A patent/JP6110367B2/ja active Active
- 2012-05-11 CN CN201280032034.8A patent/CN103764119A/zh not_active Withdrawn
- 2012-05-11 PT PT127215077T patent/PT2706982T/pt unknown
- 2012-05-11 PL PL12721507T patent/PL2706982T3/pl unknown
- 2012-05-11 EP EP17208976.5A patent/EP3320893A1/en not_active Withdrawn
- 2012-05-11 BR BR112013029126A patent/BR112013029126A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 AR ARP120101700A patent/AR086391A1/es unknown
- 2012-05-11 WO PCT/EP2012/058792 patent/WO2012156317A2/en active Application Filing
- 2012-05-11 CA CA2835940A patent/CA2835940C/en active Active
- 2012-05-11 TR TR2018/02716T patent/TR201802716T4/tr unknown
- 2012-05-11 ES ES12721507T patent/ES2661838T5/es active Active
- 2012-05-11 SI SI201231239T patent/SI2706982T1/en unknown
- 2012-05-11 ME MEP-2018-35A patent/ME02958B/me unknown
- 2012-05-11 LT LTEP12721507.7T patent/LT2706982T/lt unknown
- 2012-05-11 US US14/084,551 patent/US20150018379A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-11 AU AU2012257785A patent/AU2012257785B2/en active Active
- 2012-05-11 RU RU2016117731A patent/RU2657441C1/ru active
- 2012-05-11 RU RU2013155479/15A patent/RU2587051C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 KR KR1020177001202A patent/KR101873174B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-11 HU HUE12721507A patent/HUE036465T2/hu unknown
- 2012-05-11 DK DK12721507.7T patent/DK2706982T4/da active
- 2012-05-11 MY MYPI2018001495A patent/MY194947A/en unknown
- 2012-05-11 KR KR1020137032730A patent/KR101698182B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-11 MX MX2013013276A patent/MX354249B/es active IP Right Grant
- 2012-05-11 NO NO12721507A patent/NO2706982T3/no unknown
- 2012-05-11 EP EP12721507.7A patent/EP2706982B2/en active Active
- 2012-05-11 CN CN201710310253.2A patent/CN107260672A/zh active Pending
- 2012-11-05 UA UAA201314634A patent/UA110974C2/uk unknown
-
2013
- 2013-11-05 ZA ZA2013/08280A patent/ZA201308280B/en unknown
- 2013-11-12 IL IL229409A patent/IL229409B/en active IP Right Grant
- 2013-12-13 CO CO13291649A patent/CO6821959A2/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-01-06 US US14/590,808 patent/US20150126540A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-14 JP JP2016005172A patent/JP2016128453A/ja active Pending
- 2016-07-05 PH PH12016501342A patent/PH12016501342B1/en unknown
- 2016-07-13 AU AU2016204880A patent/AU2016204880B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-27 US US15/418,138 patent/US20170231904A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-09 US US15/590,466 patent/US20170304192A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-07 HR HRP20180233TT patent/HRP20180233T1/hr unknown
- 2018-02-26 CY CY20181100228T patent/CY1120399T1/el unknown
- 2018-04-19 DK DKBA201800034U patent/DK201800034U1/da not_active Application Discontinuation
- 2018-05-09 JP JP2018090275A patent/JP2018150336A/ja active Pending
- 2018-11-15 HK HK18114591.4A patent/HK1255428A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-23 US US16/549,838 patent/US11020343B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-23 US US17/238,509 patent/US11806428B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-19 US US18/370,116 patent/US20240082149A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA110974C2 (uk) | Інтраназальні фармацевтичні дозовані форми, що містять налоксон | |
| RU2769397C2 (ru) | Композиции и способы лечения передозировки опиоидами | |
| NZ617442B2 (en) | Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone | |
| WO2022115576A9 (en) | Treatment of raynaud's disease | |
| NZ705933B2 (en) | Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone |