CN114144224A - 药物合成物输送器械和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及向有需要个体输送药物合成物的器械，还涉及使用所述器械向有需要个体输送药物合成物的方法。

Description

药物合成物输送器械和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年3月26日提交的第62/823,800号和2020年2月26日提交的第62/981,929号美国临时申请的权益，所述第62/823,800号和第62/981,929号美国临时申请通过本发明的引用，成为本发明的一部分。

引用合并

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过本发明的引用，成为本发明的一部分，就像各个出版物、专利或专利申请均具体、单独表明通过本发明的引用，成为本发明的一部分。

背景技术

众所周知，阿片类药物滥用和过量使用每年造成数万人死亡。这也意味着损失巨大的社会和经济成本。在紧急医疗服务(例如，医疗技术员、警官、临床医生等)所使用的工具中，阿片类拮抗剂纳洛酮(N-烯丙基降氧化吗啡)公认是一种至关重要的辅助工具，可防止阿片类药物过量使用致死事件。通过各种机构，此化合物可经静脉、皮下、肌肉和鼻内有效输送到人体内。在医疗保健和制药行业中，众所周知，即使个体接受极少培训时，也可有效使用鼻内喷雾器械实施可挽救生命的治疗。2018年4月，美国卫生局局长发布了一份公共服务公告，其中提出以下建议：“我是美国公共卫生局局长杰罗姆·亚当斯中将，在此强调过量逆转药物纳洛酮的重要性。对于目前正在按处方服用高剂量的阿片类药物来缓解疼痛的个体、滥用处方阿片类药物的个体、使用海洛因或芬太尼等非法阿片类药物的个体、保健医生、阿片类药物使用障碍人员的家人和朋友以及与存在阿片类药物过量风险的人员接触的社区成员，了解如何采用纳洛酮并将其保存在触手可及的地方可有效挽救生命。”为进一步推广此类治疗方法，美国食品药品监督管理局已呼吁提供适用于紧急情况的非处方(即，无需与药剂师交谈，即可随时在零售货架上或网上买到)药品。

目前，即时施配阿片类拮抗剂最普遍的方法涉及向鼻腔施配阿片类拮抗剂的鼻腔喷雾剂。此类鼻腔喷雾剂不足以解决阿片类药物过量流行病问题。例如，芬太尼是一种高效合成阿片类药物，目前是导致阿片类药物过量致死的主要原因。为了对抗芬太尼，需要使用更高剂量的阿片类拮抗剂。例如，在使用鼻腔喷雾剂治疗芬太尼引起的过量状况时，需要多次给药。此外，现有阿片类拮抗剂施配产品很昂贵。此类定价使通常依靠补助的医疗保健专业人员无法购买足量的阿片类拮抗剂施配产品用以为大众提供服务。医疗保健专业人员一再请求降低这些产品的价格。如果定价较低，学校、大学、公共图书馆以及许多其他实体也可储备一批阿片类拮抗剂施配产品，便可遵守美国卫生局局长所提出的公众健康忠告。

现有阿片类拮抗剂施配产品都放在药房柜台后面。虽然无需处方即可购买这些产品，但仍需与药剂师说明，才能购买它们。耻辱感仍是一个重大障碍。因此，FDA史无前例地呼吁提供一种真正的非处方(OTC)阿片类拮抗剂施配产品。FDA认为迫切需要OTC阿片类拮抗剂施配产品，其采用了创新措施开发和测试消费者药品事实标签模板，并将这些模板放在公共领域中，以鼓励开发此类OTC产品。

发明内容

本发明通常涉及抵消阿片类药物过量使用的便携式应急涂药器或器械，特别是通过鼻内施用阿片类拮抗剂或其他活性成分或治疗成分。本发明旨在提供一种通过鼻腔向个体输送药物合成物的简易、便携、具有成本效益的方式。预计本发明可将防拆封安全结构作为本文所述特殊结构的一个特点。这些特点进一步包括简易的一次性气密件，此气密件可防止内部储存的药物受到外部污染或发生降解。据了解，与这些功能有关的特殊结构可延长保质期，降低生产成本，并使任何用户确信其工具仍可有效治疗药物过量使用的个体。

此外，本文所述的器械和方法是有益的，例如，当患者处于多种不同的体位时，这些器械和方法确保可对患者施用治疗剂。例如，当个体以仰卧位躺下时，通过本文所述的器械和方法可向个体的鼻腔和/或上气道输送治疗剂。例如，当个体以伏卧位躺下时，通过本文所述的器械和方法可向个体的鼻腔和/或上气道输送治疗剂。例如，当个体侧卧时，通过本文所述的器械和方法可向个体鼻腔和/或上气道输送治疗剂。例如，当个体坐下时，通过本文所述的器械和方法可向个体的鼻腔和/或上气道输送治疗剂。例如，当个体站立时，通过本文所述的器械和方法可向个体的鼻腔和/或上气道输送治疗剂。这一特点是有益的，例如，当发现个体倒下且没有反应时，可有效快速地向个体施用治疗剂。

此外，通过本文所述的器械和方法可向个体鼻道和/或上气道的不同解剖表面施用治疗剂。因此，可采用不同于鼻道和/或上气道的方向将治疗剂涂药器插入鼻道和/或上气道，并仍向鼻道和/或上气道输送治疗剂。在一些实施例中，本发明涉及一种向个体鼻道表面输送含纳洛酮制剂的器械，所述器械包括：一个涂药器；一个盖子；以及含纳洛酮制剂；其中，所述涂药器表面粘有含纳洛酮制剂(含纳洛酮制剂涂在涂药器表面上)，因此，在将所述器械插入个体鼻道时，使涂药器表面直接接触鼻道表面，向鼻道表面输送所述含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述盖子和涂药器通过相互啮合连接在一起。在一些实施例中，所述啮合为螺纹啮合。在一些实施例中，所述盖子包括一个密封件。在一些实施例中，所述器械进一步包括盖子和涂药器之间的一个易碎连接件，其中，当盖子与涂药器断开连接时，会使所述易碎连接件发生破裂。在一些实施例中，所述器械包括一个容器。在一些实施例中，所述涂药器具有鼻喇叭体结构。在一些实施例中，所述鼻喇叭体呈锥形，并沿其纵轴弯曲，因此符合鼻道的解剖结构。在一些实施例中，所述鼻喇叭体包括一个近端；一个远端；以及一个连接近端和远端的管状构件，所述管状构件至少包括一个内腔。在一些实施例中，所述近端包括一个法兰端。在一些实施例中，所述近端包括一个开口。在一些实施例中，所述近端的开口与至少一个内腔形成流体连通。在一些实施例中，所述近端至少包括一个注射口，所述至少一个注射口与管状构件的至少一个内腔形成流体连通。在一些实施例中，所述远端包括一个坡口端。在一些实施例中，所述坡口端包括一个开口。在一些实施例中，所述坡口端的开口与至少一个内腔形成流体连通。在一些实施例中，所述管状构件在纵向表面上至少包括一个开口。在一些实施例中，所述管状构件纵向表面上的至少一个开口与至少一个内腔形成流体连通。在一些实施例中，所述至少一个开口至少包括一个线性开口。在一些实施例中，所述至少一个开口至少包括一个网格开口。在一些实施例中，所述鼻喇叭体包括一条狭缝。在一些实施例中，所述鼻喇叭体包括一个可充气套囊。在一些实施例中，所述至少一个内腔包括一个储存含纳洛酮制剂的容器。在一些实施例中，所述涂药器包括一根位于涂药器头上的棉签。在一些实施例中，所述涂药器包括一个涂药器头，其中包括一个滚球，粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面构成所述滚球的一个表面。在一些实施例中，所述涂药器包括一个可相对于所述涂药器进行移动并相对于所述涂药器手动前进的涂药器头，其中，粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面是所述涂药器头的一个表面。在一些实施例中，所述涂药器头在所述涂药器相对于所述涂药器头旋转时相对于所述涂药器移动。在一些实施例中，所述涂药器包括一根杆或一根棒。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.01厘泊至约1000000厘泊。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.1厘泊至约100000厘泊。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约1厘泊至约10000厘泊。

在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含一种溶剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种张度剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种防腐剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种螯合剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种稳定剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种增稠剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种稀释剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种表面活性剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种赋形剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含一种渗透促进剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种附加活性成分，所述至少一种附加活性成分不是盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述至少一种附加活性成分包括呼吸兴奋剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂的pH值为约1.5至约6.9。在一些实施例中，pH值为约5.5至约6.9。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂是一种水性制剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂是一种凝胶制剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂是一种半固体制剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂是一种固体制剂。在一些实施例中，所述固体制剂是一种粉状制剂，所述粉状制剂包括粉状盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述固体制剂是一种珠状制剂，所述珠状制剂包含含有盐酸纳洛酮的珠子。在一些实施例中，所述固体制剂是一种晶体制剂，所述晶体制剂包含含有盐酸纳洛酮的晶体。在一些实施例中，所述涂药器向个体鼻道输送至少150μl含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述涂药器输送至少约45mg/ml的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述涂药器在1秒内完成含纳洛酮制剂的输送。在一些实施例中，所述涂药器在至少1秒后完成含纳洛酮制剂的输送。在一些实施例中，所述器械另外还包括一种温度和/或湿度调节剂。

在某些情况下，本发明涉及一种向个体鼻道输送含纳洛酮制剂的方法，所述方法包括：接收输送器械，所述器械包括一个涂药器、一个盖子和含纳洛酮制剂，其中，所述涂药器表面粘有含纳洛酮制剂；以及将所述输送器械插入个体鼻道，使粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面接触鼻道表面。在一些实施例中，所述盖子和涂药器通过相互啮合连接在一起。在一些实施例中，所述啮合为螺纹啮合。在一些实施例中，所述盖子包括一个密封件。在一些实施例中，所述器械进一步包括盖子和涂药器之间的一个易碎连接件，其中，当盖子与涂药器断开连接时，会使所述易碎连接件发生破裂。在一些实施例中，所述器械包括一个容器。在一些实施例中，所述涂药器具有鼻喇叭体结构。在一些实施例中，所述鼻喇叭体呈锥形，并沿其纵轴弯曲，因此符合鼻道的解剖结构。在一些实施例中，所述涂药器包括一根位于涂药器头上的棉签。在一些实施例中，所述涂药器包括一个涂药器头，其中包括一个滚球，粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面构成所述滚球的一个表面。在一些实施例中，所述涂药器包括一个可相对于所述涂药器进行移动并相对于所述涂药器手动前进的涂药器头，其中，粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面是所述涂药器头的一个表面。在一些实施例中，所述涂药器头在所述涂药器相对于所述涂药器头旋转时相对于所述涂药器移动。在一些实施例中，所述涂药器包括一根杆或一根棒。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.01厘泊至约1000000厘泊。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.1厘泊至约100000厘泊。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约1厘泊至约10000厘泊。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含一种溶剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种张度剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种防腐剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种螯合剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种稳定剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种增稠剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种稀释剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种表面活性剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种赋形剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含一种渗透促进剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种附加活性成分，所述至少一种附加活性成分不是盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述至少一种附加活性成分包括呼吸兴奋剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂的pH值为约1.5至约6.9。

在一些实施例中，pH值为约5.5至约6.9。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂是一种水性制剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂是一种凝胶制剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂是一种半固体制剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂是一种固体制剂。在一些实施例中，所述固体制剂是一种粉状制剂，所述粉状制剂包括粉状盐酸纳洛酮。

在一些实施例中，所述涂药器向个体鼻道输送至少150μl含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述涂药器输送至少约45mg/ml的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述涂药器在1秒内完成含纳洛酮制剂的输送。在一些实施例中，所述涂药器在至少1秒后完成含纳洛酮制剂的输送。在一些实施例中，所述器械进一步包括一种温度和/或湿度调节剂。

本发明涉及一种鼻喇叭体，包括：一个近端；一个远端；一个连接近端和远端的管状构件，所述管状构件至少包括一个内腔；以及一条狭缝。在一些实施例中，所述近端包括一个法兰端。在一些实施例中，所述近端包括一个开口。在一些实施例中，所述近端的开口与至少一个内腔形成流体连通。在一些实施例中，所述近端至少包括一个注射口。在一些实施例中，所述至少一个注射口与至少一个内腔形成流体连通。在一些实施例中，所述近端包括一个突出物。在一些实施例中，所述远端包括一个坡口端。在一些实施例中，所述远端包括一个开口。在一些实施例中，所述远端的开口与至少一个内腔形成流体连通。在一些实施例中，所述至少一个内腔包括一个容器。在一些实施例中，所述管状构件在纵向表面上至少包括一个开口。在一些实施例中，所述至少一个开口与至少一个内腔形成流体连通。在一些实施例中，所述至少一个开口包括一个线性开口。在一些实施例中，所述至少一个开口包括一个网格开口。在一些实施例中，所述鼻喇叭体包括沿所述鼻喇叭体纵向长度的狭缝。在一些实施例中，所述鼻喇叭体包括沿其整个纵向长度延伸的狭缝。在一些实施例中，所述鼻喇叭体包括沿所述鼻喇叭体至少50％纵向长度的狭缝。在一些实施例中，所述鼻喇叭体包括沿所述鼻喇叭体至多50％纵向长度的狭缝。在一些实施例中，所述鼻喇叭体进一步包括一个可充气套囊。

本发明涉及一种向个体鼻道表面输送含纳洛酮制剂的鼻喇叭体，所述鼻喇叭体包括：一个近端；一个远端；以及一个连接近端和远端的管状构件，所述管状构件至少包括一个内腔，其中，使鼻喇叭体表面直接接触鼻道表面，向鼻道表面输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述近端包括一个法兰端。在一些实施例中，所述近端包括一个开口。在一些实施例中，所述近端的开口与至少一个内腔形成流体连通。在一些实施例中，所述近端包括一个突出物。在一些实施例中，所述近端至少包括一个注射口。在一些实施例中，所述至少一个注射口与至少一个内腔形成流体连通。在一些实施例中，所述远端包括一个坡口端。在一些实施例中，所述远端包括一个开口。在一些实施例中，所述远端的开口与至少一个内腔形成流体连通。在一些实施例中，所述管状构件在纵向表面上至少包括一个开口。在一些实施例中，所述至少一个开口至少包括一个线性开口。在一些实施例中，所述至少一个开口至少包括一个网格开口。在一些实施例中，所述至少一个内腔包括一个容器。在一些实施例中，所述至少一个内腔包括一个储存含纳洛酮制剂的容器。在一些实施例中，所述鼻喇叭体进一步包括沿所述鼻喇叭体纵轴的一条狭缝。在一些实施例中，所述鼻喇叭体进一步包括一个可充气套囊。

本发明涉及一种向个体鼻道输送含纳洛酮制剂的方法，所述方法包括：接收鼻喇叭体，所述鼻喇叭体包括：一个近端；一个远端；以及一个连接近端和远端的管状构件，所述管状构件至少包括一个内腔；以及将所述鼻喇叭体插入个体鼻道，使所述鼻喇叭体直接接触鼻道表面，从而输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述近端至少包括一个注射口。在一些实施例中，将所述含纳洛酮制剂注入鼻喇叭体的至少一个注射口。在一些实施例中，所述远端包括一个开口。在一些实施例中，使所述远端的开口直接接触鼻道表面，从而输送所述含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述至少一个内腔包括一个储存含纳洛酮制剂的容器。在一些实施例中，所述管状构件在纵向表面上至少包括一个开口。在一些实施例中，所述至少一个开口至少包括一个线性开口。在一些实施例中，所述至少一个开口包括一个网格开口。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂储存在管状构件的纵向表面上。在一些实施例中，使所述管状构件的所述至少一个开口直接接触鼻道表面，从而输送所述含纳洛酮制剂。

本发明涉及一种向需气管插管的个体鼻道输送含纳洛酮制剂的方法，所述方法包括：接收鼻喇叭体，所述鼻喇叭体包括：一个近端；一个远端；一个连接近端和远端的管状构件，所述管状构件至少包括一个内腔；以及一条沿所述鼻喇叭体纵向长度延伸的狭缝；将连接气管内导管的光导纤维镜至少部分插入所述管状构件的至少一个内腔中；将所述鼻喇叭体插入个体鼻道，使所述鼻喇叭体直接接触鼻道表面，从而输送含纳洛酮制剂；将连接气管内导管的光导纤维镜滑过狭缝，从而从所述鼻喇叭体的至少一个内腔中分离连接气管内导管的光导纤维镜，从鼻道中取出所述鼻喇叭体；以及将连接气管内导管的光导纤维镜推入个体气管中，从而支持个体呼吸。在一些实施例中，所述近端至少包括一个注射口。在一些实施例中，将所述含纳洛酮制剂注入鼻喇叭体的至少一个注射口。在一些实施例中，所述远端包括一个开口。在一些实施例中，使所述远端的开口直接接触鼻道表面，从而输送所述含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述管状构件在纵向表面上至少包括一个开口。在一些实施例中，所述至少一个开口至少包括一个线性开口。在一些实施例中，所述至少一个开口包括一个网格开口。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂储存在管状构件的纵向表面上。在一些实施例中，使所述管状构件的至少一个开口直接接触鼻道表面，从而输送所述含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法包括：通过鼻喇叭体插入气管内导管，在气管插管时减少鼻黏膜创伤。

附图说明

在所附权利要求中详述了本发明的新特点。通过引用阐述说明性实施例的以下具体实施方式，将更好地了解本发明的特点和优点。

图1为本文所述说明性器械的顶视图。

图2为本文所述说明性器械的分解透视图，其中，盖子3和涂药器1(涂药器可能不包括涂药器头)相互分离，形成破坏啮合4。

图3为本文所述说明性器械的不同分解透视图，其中，盖子3和涂药器1相互分离，形成破坏啮合4。

图4为本文所述说明性器械的侧视图。

图5为本文所述说明性器械的顶视透视图。

图6为本文所述说明性器械的替代实施例的顶视透视图，其中，显示了滚球形式的滚轮组件，并且盖子3和涂药器1相互分离，形成破坏啮合4。

图7为本文所述说明性器械的替代实施例的替代顶视透视图，其中，显示了滚球形式的滚轮组件，并且盖子3和涂药器1相互分离，形成破坏啮合4。

图8为本文所述说明性器械的替代实施例的示意图，其中，显示了滚球形式的滚轮组件和内部容器的多个剖面图和透视图。

图9为本文所述说明性器械的替代实施例的示意图，其中，显示了滚球形式的滚轮组件和内部保护层的多个剖面图和透视图。

图10为本文所述说明性器械的替代实施例的示意图，其中，底座呈圆形，而不是平的。

图11A显示了图10所示器械的盖子。

图11B显示了图10所示器械的涂药器。

图12显示了包括一个涂药器的器械，所述涂药器通过使所述涂药器头上的鼻用棉签直接接触需要药物合成物的个体的鼻道或鼻腔来输送药物合成物。

图13显示了包括一个涂药器的器械，所述涂药器采用鼻喇叭体形式，通过鼻喇叭体与需要药物合成物的个体的鼻道或鼻腔直接接触来输送药物合成物，所述鼻喇叭体包括一个符合鼻道或鼻腔解剖结构的锥形。

图14显示了包括一个涂药器的器械，所述涂药器采用滚珠或滚球的形式，通过涂药器头上的滚珠或滚球与需要药物合成物的个体的鼻道或鼻腔直接接触来输送药物合成物。

图15显示了包括一个涂药器的器械，所述涂药器采用香膏的形式，通过使涂药器头上的香膏直接接触需要药物合成物的个体的鼻道或鼻腔来输送药物合成物。

图16显示了包括一个涂药器的器械，所述涂药器采用棒式施配器的形式，包括一根杆或一根棒，通过所述杆或所述棒与需要药物合成物的个体的鼻腔直接接触来输送药物合成物。

图17A显示了包括一个涂药器和一个盖子的器械。所述盖子包括一个储存药物合成物的容器。

图17B显示了包括一个涂药器和一个盖子的器械，所述涂药器预装药物合成物或用药物合成物预饱和。所述涂药器或盖子可包括一个储存药物合成物或使涂药器预装药物合成物的容器。

图17C显示了图17A和图17B的变体，其中，从涂药器上滑下盖子，盖子(包括一个塑料盒)与涂药器可相互分离并断开连接。

图17D显示了图12的变体，其中，涂药器预装药物合成物或用药物合成物预饱和。

图17E显示了包括一个可更换、便携式或可释放涂药器的器械，其中，所述涂药器可施配定量或多种剂量的药物合成物。所述涂药器和药物合成物可一起(即，涂药器包括容器)或单独储存(即，盖子包括容器)。

图17F显示了包括一个输送机构的器械，其中，按下所述输送机构，输送药物合成物。

图17G显示了图17F所示器械的改良版本，其中，可旋转(而不是按下)输送机构，施配药物合成物。

图18显示了包括一个可拆卸盖子并在涂药器外部预装药物合成物的一种鼻喇叭体。

图19显示了已取下盖子的图18鼻喇叭体。图19还显示了可将药物合成物储存在鼻喇叭体涂药器部分外表面上的一个实施例。

图20显示了包括网格开口的一种鼻喇叭体，其中，可使图20中的鼻喇叭体直接接触鼻道，从涂药器内部的容器中施配药物合成物。

图21A-B显示了包括一个注射口以及药物合成物施配开口的一种鼻喇叭体。图21A显示了沿所述鼻喇叭体纵轴的开口，其中，当所述鼻喇叭体的涂药器直接接触鼻道时，可在一个方向上施配药物合成物。图21B显示了图21A所示鼻喇叭体的不同版本，其中，当鼻喇叭体的涂药器直接接触鼻道时，可在多个方向上施配药物合成物。

图22显示了包括一条狭缝的一种鼻喇叭体，所述狭缝沿所述鼻喇叭体的纵轴延伸。在气管插管时，可打开或关闭所述狭缝，以便插入或取出光导纤维镜或气管内导管。

图23显示了至少包括一个注射口和一个可充气套囊的一种鼻喇叭体，其中，所述注射口可与所述鼻喇叭体的至少一个内腔连接，并且可通过所述注射口注射或施用药物合成物。所述可充气套囊可在个体气管内充气膨胀。在某些情况下，所述可充气套囊可通过所述可充气套囊、至少一个内腔和至少一个注射口之间的流体连通充气。

具体实施方式

虽然本文显示并描述了本发明的优选实施例，但是，本领域的技术人员可以明显看出，这些实施例仅用作示例。本领域的技术人员将在不脱离本发明的情况下，进行各种变动、更改和替换。应理解，在本发明的实践中，可应用本发明的各种替代实施例。以下权利要求旨在定义本发明的范围，因此应包括这些权利要求范围内的方法和结构及其对等物。

在一些实施例中，本发明涉及向有需要个体输送药物合成物的器械。在某些情况下，所述器械包括一个涂药器、一个盖子和一种药物合成物。在某些情况下，所述涂药器向个体输送所述药物合成物。在某些情况下，所述药物合成物包括含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述涂药器表面粘有含纳洛酮制剂(含纳洛酮制剂涂在涂药器表面上)，因此，在将所述器械插入个体鼻道或鼻腔时，通过使涂药器表面直接接触鼻道或鼻腔表面，向鼻道或鼻腔表面输送所述含纳洛酮制剂。在某些情况下，所述盖子可通过啮合连接至所述涂药器。在某些情况下，所述啮合为螺纹啮合。在一些实施例中，所述啮合可为滑动啮合，其中，从涂药器上滑下盖子，盖子与涂药器可断开连接。在一些实施例中，所述啮合包括一个易碎连接件，其中，当从涂药器上断开、分离或取下盖子时，会破坏或断开所述易碎连接件。在某些情况下，从涂药器上撕下、剥下或拉下盖子时，可能会使所述易碎连接件发生破裂。在一些实施例中，所述盖子包括一个密封件。在某些情况下，所述密封件可以是气密件。在一些实施例中，所述器械至少包括一个储存药物合成物的容器。在一些实施例中，所述容器可以是盖子的一部分或涂药器的一部分。在一些实施例中，所述容器可以既是盖子的一部分，同时构成涂药器的一部分。

在一些实施例中，所述涂药器包括一个鼻喇叭体，所述鼻喇叭体呈锥形，并沿其纵轴弯曲，因此符合鼻道的解剖结构。在某些情况下，所述涂药器包括一根位于涂药器头上的棉签。在一些实施例中，所述涂药器头包括一个滚珠或滚球。在一些实施例中，粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面构成所述滚球的一个表面。在一些实施例中，所述涂药器头可相对于所述涂药器进行移动并相对于所述涂药器手动前进，其中，粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面是所述涂药器头的一个表面。在一些实施例中，所述涂药器头在所述涂药器相对于所述涂药器头旋转时相对于所述涂药器移动。在一些实施例中，所述涂药器包括一根杆或一根棒。在某些情况下，可从所述盖子中取出或释放所述涂药器。在一些实施例中，可从所述涂药器述杆上取下所述涂药器头。在一些实施例中，所述涂药器可预装含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当从所述盖子中取出所述涂药器时，所述涂药器可装入含纳洛酮制剂。在一些实施例中，可由使用所述器械的个体将含纳洛酮制剂装入所述涂药器中。

在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包含盐酸纳洛酮。在某些情况下，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.01厘泊至约1000000厘泊。在某些情况下，所述含纳洛酮制剂包含一种溶剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂包括以下任意一种成分或其任何组合：至少一种张度剂；至少一种防腐剂；至少一种螯合剂；至少一种稳定剂；至少一种增稠剂；至少一种稀释剂；至少一种表面活性剂；至少一种赋形剂；至少一种渗透促进剂；至少一种温度调节剂；至少一种湿度调节剂；或至少一种不是阿片类拮抗剂的附加活性成分。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂可以是水性制剂、粉状制剂、凝胶制剂、半固体制剂、固体制剂或其组合。

在一些实施例中，本发明涉及向有需要个体输送药物合成物的方法。在某些情况下，所述方法向有需要个体鼻道或鼻腔输送药物合成物。在某些情况下，所述药物合成物包括含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂的输送方法包括根据本发明的说明使用所述器械。在某些情况下，所述方法包括：接收器械，所述器械包括一个涂药器、一个盖子和含纳洛酮制剂，其中，所述涂药器表面粘有含纳洛酮制剂；以及将所述器械插入个体鼻道，使粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面接触鼻道表面。在某些情况下，使用所述器械输送含纳洛酮制剂的所述方法不包括所述器械的注射动作。在某些情况下，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂的所述方法包括使所述器械的涂药器直接接触鼻腔。在一些实施例中，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂的所述方法包括手动将所述涂药器插入个体鼻腔并旋转所述涂药器。

定义

使用“将”、“将不会”、“应”、“不应”、“必须”、“不得”、“首先”、“最初”、“接下来”、“随后”、“之前”、“之后”、“最后”和“最终”等绝对或顺序术语，并不旨在限制本文所公开实施例的范围，而是用于说明目的。

在本文中，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”也包括复数形式。此外，如果在具体实施方式和/或权利要求书中使用术语“包含”、“拥有”、“具有”、“带有”或其变体，则此类术语旨在具有包含性，与术语“包括”类似。

在本文中，词组“至少一个”、“一个或多个”和“和/或”均为开放式表达，用作连接词和反意连接词。例如，“A、B和C中至少一个”、“A、B或C中至少一个”、“A、B和C中的一个或多个”、“A、B或C中的一个或多个”和“A、B和/或C”中的每个表达均系指单独的A、单独的B、单独的C、A和B、A和C、B和C或A、B和C。

本文所述的任何系统、方法、软件、平台和器械部件均是模块化的，不限于连续步骤。因此，“第一”、和“第二”等术语并非意味着优先级、重要性顺序或操作顺序。

术语“约”或“大约”系指特定值的可接受误差范围，由本领域的普通技术人员确定，并部分取决于如何测量或确定所述值，例如，测量系统的局限性。例如，根据给定值的实践，“约”可系指在1个或1个以上的标准差内。如果在申请和权利要求中描述了特定值，则除非另有说明，否则术语“约”应假定系指所述特定值的可接受误差范围。

在本文中，术语“已增加”或“增加”系指增加具有统计学意义的数量。在一些实施例中，术语“已增加”或“增加”系指较参考水平至少增加10％，例如，至少增加约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或最多增加100％(包含100％)，或较参考水平、标准水平或控制水平增加10-100％。“增加”的其他示例包括较参考水平至少增加2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍或更多倍。

在本文中，术语“已减少”或“减少”系指减少具有统计学意义的数量。在一些实施例中，“已减少”或“减少”系指较参考水平至少减少10％，例如，至少减少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或最多减少100％(包含100％)(例如，与参考水平相比，缺乏水平或未检出水平)，或较参考水平减少10-100％。对于一种标志物或症状，这些术语系指此类水平在统计上显著减少。例如，所述减少可为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或更多，对于无阿片类药物过量状况的个体或正使用本发明以外的方法或器械治疗阿片类药物过量状况的个体，优选降至正常范围内的水平。

术语“患者”、“受试者”和“个体”在本发明中可互换使用，并且包括哺乳动物。哺乳动物的非限制性示例包括哺乳纲的任何成员：人类、非人类灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如家兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。一方面，所述哺乳动物为人类。在某些情况下，可以针对阿片类药物过量或因阿片类药物过量而引起的症状，使用本发明所述的药物合成物对个体进行治疗。在某些情况下，所述个体可以是使用本文所述的器械和方法对存在阿片类药物过量状况的另一个体进行治疗的人员。

术语“鼻腔”或“鼻道”可互换使用，并包括外鼻孔、下鼻甲、中鼻甲、上鼻甲、额窦、蝶窦、内鼻孔和鼻咽。鼻道或鼻腔可包括鼻腔或鼻道任何部分的上皮或黏膜表层，例如，包括外鼻孔、下鼻甲、中鼻甲、上鼻甲、额窦、蝶窦、内鼻孔和鼻咽。在某些情况下，鼻道或鼻腔可包括鼻内血管。

术语“药物合成物”或“药物制剂”可系指本文公开的物质和化合物的混合物，其中至少包含一种活性成分。所述药物合成物可增加有需要个体对活性成分的吸收或增强活性成分给药的药代动力学。在某些情况下，所述药物合成物可包含一种活性成分，即阿片类拮抗剂。在某些情况下，所述药物合成物可包含一种活性成分，即纳洛酮。在某些情况下，所述药物合成物可包含一种活性成分，即盐酸纳洛酮(HCl)。在一些实施例中，所述药物合成物或药物制剂是一种含纳洛酮制剂。在某些情况下，所述药物合成物可包含至少两种活性成分。在某些情况下，所述至少两种活性成分可包括纳洛酮和至少一种附加活性成分。在一些实施例中，与对个体施用纳洛酮为唯一活性成分的药物合成物时相比，包含纳洛酮和至少一种附加活性成分组合的所述药物合成物可增加纳洛酮在个体中的生物利用度。在一些实施例中，包含纳洛酮和至少一种附加活性成分组合的所述药物合成物可延长纳洛酮和/或至少一种附加活性成分的疗效持续时间。在某些情况下，可组合在药物合成物中的所述至少一种附加活性成分可以是本文所述的任何一种活性成分。在一些实施例中，所述药物合成物可包括纳洛酮和纳曲酮组合。

术语“活性成分”、“活性剂”、“治疗成分”或“治疗剂”可系指赋予药物合成物治疗性的任何物质或化合物。在某些情况下，所述活性剂或治疗剂可包括阿片类拮抗剂。在某些情况下，所述活性剂或治疗剂可包括可鼻内输送的药剂。在一些实施例中，可鼻内输送的所述活性剂或治疗剂可包括纳洛酮。在一些实施例中，可鼻内输送的所述活性剂或治疗剂可包括盐酸纳洛酮。在一些实施例中，可鼻内输送的所述活性剂或治疗剂可包括除阿片类拮抗剂之外的药剂。可鼻内输送的所述活性剂或治疗剂的示例包括盐酸氮卓斯汀、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、色甘酸钠、氟尼缩松半水合物、糠酸氟替卡松、降钙素(鲑鱼)、曲安奈德、异丙托溴铵、去氨加压素、佐米曲坦、甲磺酸二氢麦角胺、枸橼酸芬太尼、艾氯胺酮、盐酸羟甲唑啉、咪达唑仑、苯肾上腺素、环己丙甲胺、盐酸四氢唑啉、糠酸莫米松一水合物、盐酸奥洛他定和萘甲唑啉。在一些实施例中，所述活性剂或治疗剂包括调节呼吸、心脏功能、循环或神经系统功能的药剂。在一些实施例中，所述活性剂或治疗剂包括增强呼吸、心脏功能、循环或神经系统功能的药剂。在一些实施例中，所述活性剂或治疗剂包括减弱呼吸、心脏功能、循环或神经系统功能的药剂。

术语“阿片类拮抗剂”可系指以高于阿片类激动剂的亲和性与阿片受体结合的任何药物活性剂，但结合阿片类拮抗剂不会激活阿片受体。说明性阿片类拮抗剂可包括纳洛酮、盐酸纳洛酮(naloxone HCl)、纳洛醇、纳洛醇醚草酸盐、纳洛刹腙、纳曲酮、盐酸纳曲酮、纳美芬、盐酸纳美芬、二丙诺啡、烯丙吗啡、烯丙吗啡二烟酸酯、烯丙左吗喃、沙氨啡烷、n-烯丙基-去甲可待因(nalodeine)、6β-纳曲醇、6α-羟基纳曲酮、α-氯代纳屈胺、对氯肉桂氨基二氢去甲吗啡酮、阿赛普兰、倍福普兰、甲沙氨啡烷、盐酸纳呋拉啡、纳地美定、盐酸纳曲吲哚、6'-胍基纳曲吲哚二盐酸盐、甲磺酸纳曲吲哚苯并呋喃、盐酸烯丙吗啡、二醋纳洛啡、纳洛肼二盐酸盐、去甲-BNI二盐酸盐、BNI、烯丙左吗喃酒石酸盐、赛普罗町、奥昔啡烷、3-甲酰胺基-4-羟基纳曲酮、环佐辛、氟马西尼和纳地美定。

在本文中，术语“阿片类药物过量”是由过量使用阿片类药物所致。阿片类药物过量的症状包括呼吸、心血管功能、循环或神经系统功能抑制或减弱。在某些情况下，存在阿片类药物过量状况的个体意识不完全清醒。

在本文中，术语“治疗有效量”系指活性剂或治疗剂的剂量，向个体输送此剂量的活性剂或治疗剂，可在个体中引发对阿片类药物过量状况的药物反应。在一些实施例中，所述治疗有效量可至少部分由半数有效剂量(ED₅₀)或在95％的群体中达到预期疗效所需的有效剂量(ED₉₅)决定。

术语“药代动力学”可系指向个体施用的药物合成物的吸收和分布。在某些情况下，药代动力学可至少部分根据曲线下面积(AUC)、C_max、T_max、剂量、剂量间隔、浓度、分布容积、消除半衰期、消除速率常数、清除率、生物利用度或波动度的组合来确定。

术语“溶剂”系指溶解溶质的任何物质或化合物。在某些情况下，所述溶质包括本文所述的活性剂或治疗剂。溶剂的非限制性示例可包括但不限于水、缓冲剂、其他水溶液、醇类(例如乙醇、甲醇、丁醇)及其混合物，其中可包含其他成分，如药用赋形剂、聚合物、盐、防腐剂、粘度调节剂、张度剂、掩味剂、抗氧化剂、pH值调节剂或其组合。在其他实施例中，可使用有机溶剂。

术语“赋形剂”或“可药用载体”系指与所述药物合成物的活性成分一起配制的任何物质或化合物。包含赋形剂可增加长期稳定性或储存性，增加药物制剂作为填充剂、稀释剂或膨胀剂的物理尺寸，或加强所述药物制剂活性成分的吸收。在某些情况下，可在生产所述药物合成物时使用赋形剂。

在本文中，术语“张度剂”可系指调节或保持所述药物合成物渗透压的任何物质或化合物。所述张度剂可将所述药物合成物调节为具有低渗性、等渗性或高渗性。在一些实施例中，所述张度剂可以是低渗剂、等渗剂或高渗剂。说明性张度剂包括：糖，如葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、甘露糖醇、海藻糖、棉子糖和羟乙基淀粉；盐，如氯化钠、氯化钙和氯化镁。张度剂也可以是聚乙二醇或甘氨酸。

术语“表面活性剂”系指可降低表面张力的任何物质或化合物。表面活性剂可以是洗涤剂、润湿剂、乳化剂、发泡剂或分散剂。在某些情况下，所述表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂。可作为本发明所述药物合成物的一部分，进行配制的说明性表面活性剂包括硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、羧酸盐、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠、SLS或SDS)、烷基醚硫酸盐月桂醇聚醚硫酸酯钠(月桂基醚硫酸钠或SLES)、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠、多库酯(磺基琥珀酸钠二辛酯)、全氟辛烷磺酸盐(PFOS)、全氟丁烷磺酸盐、烷基芳基醚磷酸盐、烷基醚磷酸盐、羧酸盐(肥皂)(如硬脂酸钠)、月桂酰肌氨酸钠、基于羧酸盐的含氟表面活性剂(如全氟壬酸或全氟辛酸(PFOA或PFO))、奥替尼啶二盐酸盐、西曲溴铵(CTAB)、西吡氯铵(CPC)、苯扎氯铵(BAC)、苄索氯铵(BZT)、双十八烷基二甲基氯化铵、双十八烷基二甲基溴化铵(DODAB)、CHAPS(3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基氨]-1-丙烷磺酸盐)、椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、磷脂磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、鞘磷脂、乙氧基化物、八乙二醇单十二烷基醚、五甘醇单十二烷基醚、壬苯醇醚、Triton X-100、聚乙氧基化动物脂胺、椰油酰胺单乙醇胺、椰油酰胺二乙醇胺、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、吐温、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、月桂基二甲胺氧化物、二甲亚砜或氧化膦。

术语“螯合剂”系指与金属离子发生反应，形成稳定水溶性络合物的任何物质或化合物。螯合剂也可称为螯合掩蔽剂、多价螯合剂。可作为所述药物合成物的一部分配制的说明性螯合剂包括二巯基丙醇、青霉胺、曲恩汀、锌、地拉罗司、去铁酮、去铁胺、EDTA、EGTA和琥巯酸。

术语“稳定剂”系指可减少或防止所述药物合成物活性成分降解的任何物质或化合物。在某些情况下，所述稳定剂可以是抗氧化剂、螯合剂或防止紫外(UV)光照射的聚合物。在某些情况下，所述稳定剂可以是乳化剂或表面活性剂。在一些实施例中，所述稳定剂可以是增稠剂、稀释剂或胶凝剂。稳定剂示例包括但不限于：甘油、蛋氨酸、单硫代甘油、EDTA、抗坏血酸、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、精氨酸、肝素、硫酸葡聚糖、环糊精、戊聚糖多硫酸酯和其他肝素类似物、二价阳离子(如镁和锌)或其组合。

术语“防腐剂”可系指具有抗菌性的药物活性剂，可向药物合成物中添加防腐剂，防止所述药物合成物中微生物的繁殖或活动。在某些情况下，所述防腐剂可保持所述药物合成物的无菌性。

在本文中，术语“渗透促进剂”可系指可增加所述药物合成物活性成分通过鼻黏膜吸收的药剂。在某些情况下，所述渗透促进剂可增加阿片类拮抗剂通过鼻黏膜的吸收量。

术语“增稠剂”或“稀释剂”系指可增加或降低所述药物合成物粘度的任何物质或化合物。在一些实施例中，所述增稠剂可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、淀粉、卡波普、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等多糖或其组合。在一些实施例中，所述稀释剂可以是麦芽糖、麦芽糊精、乳糖、果糖、糊精、微晶纤维素、淀粉、山梨糖醇、蔗糖、硅酸盐微晶、纤维素、葡萄糖结合剂、共聚维酮、甘露糖醇、葡萄糖、磷酸钙或其组合。

术语“胶凝剂”系指可将水性药物合成物增稠至胶状药物合成物的疏水性或亲水性物质或化合物。在某些情况下，胶凝剂可以是一种增稠剂。疏水性胶凝剂的非限制性示例包括液体石蜡以及使用胶体硅、铝皂或锌皂胶化的聚乙烯或脂肪油。亲水性胶凝剂的非限制性示例包括黄蓍胶、淀粉、纤维素衍生物、羧乙烯基聚合物和镁铝硅酸盐。

在本文中，“器械”系指向有需要个体输送药物合成物的一种器械。在一些实施例中，所述器械包括一个配置用于向个体输送药物合成物的涂药器。在某些情况下，所述涂药器可通过使药物合成物直接接触个体鼻道或鼻腔来输送药物合成物。在某些情况下，所述涂药器可通过不包括所述涂药器或所述器械注射动作的一种机构来输送药物合成物。在某些情况下，所述涂药器可通过使所述涂药器直接接触个体鼻道或鼻腔来输送药物合成物。在一些实施例中，所述直接接触可包括将所述涂药器插入个体鼻道或鼻腔，或旋转所述涂药器。在一些实施例中，所述器械可包括一个盖子。在某些情况下，所述盖子可防止涂药器暴露在环境中。在一些实施例中，所述盖子可防止在从器械上取下盖子前输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述器械可由医生、护士等医疗保健专业人员和紧急医疗技术员用于输送药物合成物。在某些情况下，所述器械可由无培训或医疗保健背景的个体用于输送药物合成物。在一些实施例中，只能用一只手操作所述器械。在一些实施例中，所述器械可由医生、护士等医疗保健专业人员和紧急医疗技术员用于输送含纳洛酮的合成物。在某些情况下，所述器械可由无培训或医疗保健背景的个体用于输送含纳洛酮的合成物。在一些实施例中，只能用一只手操作所述器械，以输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，插入后，无需其他手动操作(如注射或模仿所述涂药器或所述器械注射的动作)，所述器械即可输送含纳洛酮制剂。可用于生产所述器械的说明性材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚甲醛、橡胶、弹性体、玻璃、不锈钢或铝。

本申请中所述的“盖子”属于所述器械的一部分，在从器械的剩余部分上取下前，所述盖子可防止涂药器向鼻道或鼻腔输送药物合成物。在一些实施例中，至少可从所述器械上部分取下所述盖子，露出涂药器。在一些实施例中，所述盖子包括一个密封件，如气密件。在一些实施例中，所述盖子包括一个储存药物合成物的容器。在一些实施例中，所述盖子包括一个储存含纳洛酮的合成物的容器。在一些实施例中，所述盖子包括与所述涂药器啮合部啮合的一个啮合部。在某些情况下，可通过取下所述盖子使所述涂药器至少部分外露来可逆或不可逆地破坏或分离所述啮合。

“涂药器”系指在取下所述盖子后，向有需要个体输送药物合成物的所述器械的一部分。在一些实施例中，所述涂药器向个体鼻道或鼻腔输送药物合成物。在一些实施例中，所述涂药器通过其与鼻道或鼻腔的直接接触来输送药物合成物。在一些实施例中，所述涂药器通过其与鼻腔的直接接触来输送含纳洛酮的合成物。在一些实施例中，所述涂药器包括一个密封件，如气密件。在一些实施例中，所述涂药器包括一个储存药物合成物的容器。在一些实施例中，所述涂药器包括一个储存含纳洛酮的合成物的容器。在一些实施例中，所述涂药器包括可与所述盖子啮合部啮合的一个啮合部。在某些情况下，可通过取下所述盖子使所述涂药器至少部分外露，以便可逆或不可逆地破坏所述啮合。

器械

参考图1-23，本发明涉及一种鼻内输送器械。所述鼻内输送器械旨在提供一种通过鼻腔向个体输送药物或药物合成物的简易、便携、具有成本效益的方式。在一些实施例中，所述药物合成物包括含纳洛酮制剂。预计所述鼻内输送器械可将防拆封安全结构作为本文所述特殊结构的一个特点。这些特点进一步包括简易的一次性气密件，此气密件可防止内部储存的药物或药物合成物受到外部污染或发生降解。据了解，与这些功能有关的特殊结构可延长保质期，降低生产成本，并使任何用户确信其工具仍可有效治疗药物过量使用的个体。

在本发明的理想实施例中，所述鼻内输送器械包括一个盖子和一个涂药器，理想情况下，它们在使用前可分离，这样即可从涂药器中施配药物或药物合成物。与所述器械套管、盖子或涂药器材料有关的所有方面均应视为在本发明的范围内，包括地方行政机构或行业最佳实践所扩展的所有规定或建议。在各个实施例中，所述器械套管构成一个加固储存容器，包含预定剂量的各种药物或药物合成物。与所述涂药器组合使用时，所述器械套管另外还包括一系列易碎连接件，这些连接件构成上述防拆封特点的一部分。这些防拆封特性与从所述套管中分离所述涂药器有关，但是，在任何实施例中，均应视为不会明显阻碍取出和部署所述涂药器。在理想情况下，该取出过程将永久切断或使绕所述涂药器和所述盖子之间的连接件布置的一系列易碎部件发生变形，表明其中所含的药物不适合使用(除非为了立即使用而有意取出涂药器)。

在一些实施例中，所述涂药器包括一个手柄或把手、一个盖帽或盖子、多个第一螺纹、一个第一密封件、一根杆、一个衬底主体和第一粘合剂。所述把手或手柄构成所述盖帽相邻材料的一个可抓握部分，理想情况下，当所述套管和涂药器固定在一起时，此部分将从连体形式的所述鼻内输送器械向外充分延伸。在不脱离本发明原始范围的情况下，此把手或手柄可以采用与人手或手指一致的任何形状，包括标签、环、柱或其他人体工程学形状。理想情况下，所述盖帽或盖子采用与套管横截面直径一致的园顶主体，至少可完全封闭所述套管的一端。所述多个第一螺纹是制造业内通常可理解的一系列螺旋加工螺纹。理想情况下，上述多个第一螺纹应位于所述盖帽表面，与所述套管的相似特征一致并可与其连接，以便于连接所述涂药器和所述套管。理想情况下，第一密封件是一种与所述多个第一螺纹末端对齐的O形环，直接与所述盖帽相邻。在另一种情况下，所述第一密封件可以是一种类似的O形环，构成所述多个第一螺纹不可缺少的一部分，因此，在将所述涂药器储存在所述套管内时，可将所述第一密封件压在所述套管的内径上。在另一个替代实施例中，所述第一密封件可构成已径向模制到套管上的所述多个第一螺纹的一部分，因此，用户在从所述套管中取出所述涂药器前，必须破坏所述第一密封件。理想情况下，所述杆是作为单一连续主体模制到所述盖帽中的加长杆，从与把手相对的所述盖帽向外延伸。所述杆的远端终止于通过所述第一粘合剂固定在所述杆上的衬底主体。理想情况下，所述衬底主体和所述第一粘合剂分别为一团棉纱和一种化学胶粘剂。但是，预计所述第一粘合剂可构成任何合理技能者已知的任何其他连接方式或相关生产方法。在这种情况下，所述衬底将构成一种吸收棉签，其类型和设计在医学领域很容易理解。在另一种情况下，所述衬底构成绕所述杆固定的一个空心圆柱体。在这种情况下，所述第一粘合剂可以构成固定在所述衬底内的一个旋转套筒，或构成固定在所述杆远端的一个尾销，使所述衬底仍固定在所述杆上。在这种配置中，所述衬底可绕由所述杆最长尺寸所确定的一个轴旋转，可更有效地在鼻腔内侧壁上施用药物。在各个替代实施例中，所述衬底应视为与所述鼻内输送器械有关的任何药物的一种吸收载体，有助于储存和施配所述药物。所述套管包括一个容器、一个入口、多个第二螺纹、一个第二密封件、一个凹面、一定体积的化合物、一条接缝、一个外壳和第二粘合剂。所述容器是一个具有适当规模和尺寸的空心包，除与本发明各个实施例有关的任何活性化合物之外，可充分容纳并支持所述涂药器。所述入口是所述容器的一个开口面，通过此入口，可直接进入容器内的凹面。理想情况下，所述多个第二螺纹压印在所述入口的内径内，因此，与所述涂药器有关的所述多个第一螺纹可相互啮合并固定在其中。理想情况下，所述第二密封件是固定在所述入口上的一个O形环，与所述多个第二螺纹相邻。与所述多个第一螺纹和所述第一密封件类似，预计所述第二密封件可以是所述多个第二螺纹不可缺少的一部分，因此，插入所述涂药器可使凹面气封，直至取出所述涂药器进行使用。所述外壳是一个固定在入口对面容器内的刚性空心嵌件。在本发明的理想实施例中，所述外壳可支持套管主体的结构，用户可握住套管，将涂药器拧松而不使套管变形。此外，预计所述外壳还可防止所述套管发生穿刺、挤压和剪切作用，确保即使在不利用例或储存条件下，也能保持凹面的完整性。此外，所述外壳也可防止所述衬底和化合物在长期储存时分离，从而在最终部署所述鼻内输送器械时，防止因可交付至个体的化合物可用体积减少而造成任何效力损失。理想情况下，所述外壳通过所述第二粘合剂固定在容器内，所述第二粘合剂是将一种平面材料永久固定在刚性体上的已知方式；理想情况下，是医药生产行业已知可安全接触所有已知药物形式的非挥发性胶粘剂。所述化合物是上述提及的药物，理想情况下，是已知用于治疗药物过量个体的预定量纳洛酮(或类似阿片类拮抗剂)。如本文所述，预计所述化合物将主要被所述衬底吸收并储存在其中，直至通过所述衬底与个体鼻腔侧壁直接接触，向个体施用。应理解，在不脱离本发明原始范围的情况下，可通过各种其他已知方法，合理使用本发明来容纳和施配各种其他化合物。考虑到所述套管的特殊结构(即，易碎型涂药器和气封套管)，可通过容器的临时缺口添加所述化合物。理想情况下，将容器材料焊接到一起，封闭所述缺口，形成上述接缝。

在一些实施例中，本发明涉及向有需要个体输送药物合成物的器械。在一些实施例中，所述药物合成物包括含纳洛酮制剂。图1-23为本文所述器械的各个实施例。在一些实施例中，所述器械包括一个涂药器1、一个盖子3和含纳洛酮制剂，其中所述涂药器1表面粘有含纳洛酮制剂(含纳洛酮制剂涂在涂药器表面1上)，因此，在将所述器械插入个体鼻道时，通过使涂药器表面直接接触鼻道或鼻腔表面，向鼻道或鼻腔表面输送所述含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述器械包括一个套管2。在某些情况下，套管2是涂药器1的一部分。在某些情况下，套管2是盖子3的一部分。在一些实施例中，所述器械包括一个把手或手柄5。在一些实施例中，手柄5可以是涂药器1的一部分。

在一些实施例中，可在涂药器1和盖子3之间形成啮合4，连接本文所述的涂药器1和盖子3。在某些情况下，可将盖子3上的第一啮合部6连接至涂药器1上的第二啮合部7，形成啮合4。在某些情况下，当啮合4处于啮合或连接位置时，盖子3至少部分封装涂药器1。在某些情况下，当至少部分破坏或断开啮合4时，盖子3未完全封装涂药器1。在某些情况下，当破坏或断开啮合4时，涂药器1可至少部分外露。在一些实施例中，啮合4包括一个易碎连接件，当从所述器械上取下盖子3时，会不可逆地断开或破坏所述啮合。在某些情况下，啮合4可为螺纹啮合10(例如，如图8、图9、图10和图11A-B所示)，其中，第一啮合部6包括第一组螺纹，第二啮合部7包括拧到第一组螺纹上的第二组螺纹。在某些情况下，如图10和图11A-B所示，所述器械的底座可以是圆形底座，而不是扁平底座。所述圆形底座可采用注塑成型。所述扁平底座可采用热卷曲成型。

在拧开盖子3后，螺纹啮合10可逆地断开，涂药器1至少部分外露。在某些情况下，啮合4可为机械啮合，其中，通过手动移动盖子3或涂药器1，第一啮合部6可与第二啮合部7机械连接或断开。在一些实施例中，所述机械啮合可为可逆或不可逆啮合。在某些情况下，通过沿所述器械的纵轴移动盖子3，使其远离涂药器1，可逆或不可逆地断开所述机械啮合。在一些实施例中，通过沿所述器械的垂直轴移动盖子3，使其远离涂药器1，可逆或不可逆地断开所述机械啮合。在一些实施例中，通过沿所述器械的横轴移动盖子3，使其远离涂药器1，可逆或不可逆地断开所述机械啮合。在一些实施例中，通过沿所述器械的纵轴、垂直轴和横轴组合移动盖子3，使其远离涂药器1，可逆或不可逆地断开所述机械啮合。在一些实施例中，可单手可逆或不可逆地破坏或断开啮合4。在一些实施例中，啮合4包括一个易碎连接件，其中，当从涂药器1上断开、分离或取下盖子3时，会破坏或断开所述易碎连接件。在某些情况下，从涂药器上撕下、剥下或拉下盖子时，可能会使所述易碎连接件发生破裂(如图13所示)。在一些实施例中，啮合4包括由盖子3上的第一组螺纹和涂药器1上的第二组螺纹形成的螺纹啮合。在某些情况下，啮合4包括滑动啮合，其中，盖子3可向涂药器1滑动，完成连接操作，或滑离涂药器1，完成断开操作。

在一些实施例中，在从器械的剩余部分上取下前，盖子3可防止涂药器向鼻道或鼻腔输送药物合成物。在一些实施例中，至少可从所述器械上部分取下所述盖子3，露出涂药器1。在一些实施例中，盖子3包括一个密封件，如气密件。在一些实施例中，盖子3包括一个储存药物合成物的容器11。在一些实施例中，盖子3包括一个储存含纳洛酮的合成物的容器11。

在一些实施例中，在取下盖子3后，涂药器1向有需要个体输送药物合成物。在一些实施例中，涂药器1向个体鼻道或鼻腔输送药物合成物。在一些实施例中，涂药器1通过涂药器1与鼻道或鼻腔的直接接触来输送药物合成物。在一些实施例中，涂药器1通过涂药器1与鼻道或鼻腔的直接接触来输送含纳洛酮的合成物。在一些实施例中，涂药器1包括一个密封件，如气密件。在一些实施例中，涂药器1包括一个储存药物合成物的容器11。在一些实施例中，涂药器1包括一个储存含纳洛酮的合成物的容器11。

在一些实施例中，本文所述器械可包括多个容器。在某些情况下，所述器械的涂药器和盖子中可各包括一个容器。在某些情况下，所述器械的涂药器和盖子之间可包括一个容器。如图8所示，第二容器11位于涂药器1和盖子3之间。

在一些实施例中，涂药器1包括一根杆8或一个涂药器头9。在某些情况下，杆8或涂药器头9或杆8和涂药器头9粘合在盖子3上。在某些情况下，所述粘合剂可为胶粘剂。在某些情况下，当从涂药器1上取下盖子3时，会破坏所述粘合剂。在一些实施例中，在破坏所述粘合剂前，涂药器1不得施配或输送含纳洛酮的合成物。

在一些实施例中，涂药器1包括一个延长器，使涂药器1可沿纵轴延长。在某些情况下，所述延长器可沿所述器械纵轴滑动，延长所述涂药器。在某些情况下，所述延长器包括螺纹啮合，拧开或拧入螺纹时，可延长所述涂药器。在某些情况下，涂药器1包括机械接头或柔性材料，因此在输送含纳洛酮制剂之前、期间或之后，涂药器1可弯曲。

在一些实施例中，使杆8直接接触个体鼻道或鼻腔，从而输送所述含纳洛酮制剂。在某些情况下，使涂药器头9直接接触个体鼻道或鼻腔，从而输送所述含纳洛酮制剂。

在一些实施例中，使杆8和涂药器头9直接接触个体鼻道或鼻腔，从而输送所述含纳洛酮制剂。在一些实施例中，涂药器1包括通过鼻用棉签(图12)、鼻喇叭体(图13)、滚珠(图14)、香膏(图15)或一个杆式或棒式施配器(图16)输送含纳洛酮的合成物。在一些实施例中，涂药器1不会通过启动或注射动作来输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述鼻用棉签(图12)包括涂药器头9上或沿杆8或涂药器头9和杆8放置的棉花等吸收材料。在一些实施例中，所述鼻喇叭体(图13)呈锥形，并沿其纵轴弯曲，因此符合鼻道或鼻腔的解剖结构。在一些实施例中，涂药器头9相对于涂药器1可移动或可取下并相对于涂药器1手动前进，其中，粘有含纳洛酮制剂的涂药器1表面是涂药器头9的一个表面。在某些情况下，涂药器头9相对于涂药器1可旋转。在一些实施例中，涂药器1相对于涂药器头9可旋转。

在某些情况下，涂药器1不会预装含纳洛酮制剂。如图17A所示，容器11是盖子3的一部分。从盖子3中取出涂药器1后，可将涂药器1装入或浸入容器11中，以将所述含纳洛酮制剂装入涂药器1中。如图17A所示，盖子3完全封装涂药器1。在一些实施例中，盖子3包括塑料包装，可剥离和取下此类包装，露出涂药器1。在一些实施例中，盖子3可包括热塑成型盖子。在一些实施例中，盖子3包括一个塑料包装、塑料袋或含镍、铜或铝的金属箔。在某些情况下，如图17B所示，涂药器1不会预装含纳洛酮制剂。在此类布置中，容器构成涂药器1不可缺少的一部分。在一些实施例中，盖子3可以是盖住预饱和棉签涂药器的热成型包装。图17C显示了图17A和图17B所示器械的变体，其中，将盖子3滑离涂药器1，即可露出或收回涂药器1。在此实施例中，盖子3可由塑料盒制成，而不是塑料包装或塑料袋。在某些情况下，所述盖子和/或涂药器可涂覆镍、铜或铝等金属材料，以防含纳洛酮制剂蒸发，并延长保质期。例如，图17D演示了用盖子3盖住涂药器1的过程，其中，盖子3涂覆金属箔12。当所述涂药器预装含纳洛酮制剂或用含纳洛酮制剂预饱和时，此类金属涂层极为重要。

在某些情况下，所述涂药器包括一个涂药器头和一个涂药器杆。如图17E所示，可从涂药器杆8上分离涂药器头9。此实施例是一种可重用器械，其中，所述涂药器头可重复使用或替换。在某些情况下，所述可取下或可分离的涂药器头9包括本文所述的棉签、鼻喇叭体、滚珠、香膏或一个杆式或棒式施配器。在某些情况下，涂药器头9可预装含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当从涂药器1上断开或取下盖子3时，涂药器头9可装入含纳洛酮制剂。在一些实施例中，取下盖子3后，可由个体将含纳洛酮制剂装入涂药器头9中。在一些实施例中，涂药器头9通过直接接触个体鼻道或鼻腔来输送含纳洛酮制剂。在某些情况下，涂药器头9包括储存含纳洛酮制剂的容器。在某些情况下，涂药器杆8包括储存含纳洛酮制剂的容器。在某些情况下，所述涂药器头通过激活至少部分嵌入涂药器杆8中的输送机构13来输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述输送机构可以是一个按钮或一个活塞。在某些情况下，图17F显示了包括一个输送机构的器械，所述输送器械通过棉签涂药器输送预定量。在一些实施例中，所述输送机构可包括一个按钮或一个活塞，可至少部分嵌入所述涂药器中，并通过按下或推动输送机构13。激活所述活塞时，会将预定量的盐酸纳洛酮推过所述涂药器头(棉签头)。在某些情况下，除按下激活的输送机构之外，输送机构13还可以是一种旋拧或扭转机构，通过旋拧、扭转或旋转输送机构13，即可通过所述涂药器头释放盐酸纳洛酮(棉签头，图17G)。

在一些实施例中，本发明涉及一种输送本文所述药物合成物的鼻喇叭体。图18为所述鼻喇叭体的一个示例性实施例，其中，盖子3盖住了涂药器1的整个长度。轻敲盖子3，即可轻松取下盖子3，露出涂药器1(图19)。在某些情况下，所述鼻喇叭体包括一个近端14和一个远端15，当使用所述器械时，所述近端远离鼻道。在某些情况下，近端14包括一个法兰端。在某些情况下，远端15包括一个坡口端。在某些情况下，如图19所示，所述药物合成物或含纳洛酮制剂可储存在涂药器1的外部，可通过使涂药器1表面直接接触个体鼻腔或鼻道，向个体输送所述药物合成物或含纳洛酮制剂。在一些实施例中，可通过所述远端输送所述药物合成物或含纳洛酮制剂。

在一些实施例中，所述涂药器可包括一个连接所述近端和所述远端的管状构件。在某些情况下，所述管状构件的表面上至少包括一个开口16。图20所示为以网格格式布置的至少一个开口16，通过所述开口，可输送所述药物合成物或含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述涂药器的所述管状构件可至少包括一个内腔。在某些情况下，所述至少一个内腔包括一个储存所述药物合成物或含纳洛酮制剂的容器。在某些情况下，至少一个开口16与所述至少一个内腔形成流体连通，以施配储存的药物合成物或所述含纳洛酮制剂。在某些情况下，至少一个开口16可输送预定量的所述药物合成物或含纳洛酮制剂。

在一些实施例中，所述鼻喇叭体至少包括一个注射口17，注射口17与管状构件的至少一个内腔形成流体连通。在某些情况下，可通过注射口17，将所述药物合成物或含纳洛酮制剂注入所述器械中。在一些实施例中，可通过注射口17和至少一个内腔之间以及至少一个内腔和至少一个开口16之间的流体连通来输送注射的药物合成物或含纳洛酮制剂。在某些情况下，可在一个(图21A)或多个(图21B)方向上输送所述药物合成物或含纳洛酮制剂。

在一些实施例中，所述鼻喇叭体(图22)可包括沿所述鼻喇叭体器械纵轴的一条狭缝18。在某些情况下，狭缝18可沿所述鼻喇叭体纵轴的整个长度延伸。在某些情况下，狭缝18可沿所述鼻喇叭体纵轴的部分长度延伸。在一些实施例中，狭缝18可沿所述鼻喇叭体纵轴至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的长度延伸。在一些实施例中，狭缝18可沿所述鼻喇叭体纵轴至多10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的长度延伸。在一些实施例中，所述鼻喇叭体包括所述鼻喇叭体法兰近端处的突出物19。在某些情况下，图22鼻喇叭体的用户可在箭头所示的方向上通过突出物19的开口打开狭缝18。在某些情况下，通过突出物19的狭缝18的开口允许使用所述鼻喇叭体和连接气管内导管的光导纤维镜。在某些情况下，所述鼻喇叭体可用于输送所述药物合成物或含纳洛酮制剂，同时可通过所述涂药器的所述管状构件内部的至少一个内腔插入连接气管内导管的光导纤维镜。在某些情况下，通过狭缝18，可从部分插入的连接气管内导管的光导纤维镜中取出鼻喇叭体。取出所述鼻喇叭体后，可将所述光导纤维镜进一步插入个体气管中。在某些情况下，带有狭缝18的鼻喇叭体可减少鼻黏膜以及鼻腔和鼻道组织损伤。

在一些实施例中，所述鼻喇叭体可包括一个可充气套囊20(如图23所示)。在某些情况下，可充气套囊20可与至少一个内腔和/或至少一个注射口17形成流体连通，其中，向至少一个注射口17注射空气或流体，即可向可充气套囊20充气。在某些情况下，随着可充气套囊20的膨胀，鼻道扩大，从而可插入气管内导管。在某些情况下，使用狭缝18和可充气套囊20组合，允许在所述鼻喇叭体输送所述药物合成物或含纳洛酮制剂时插入气管内导管。在某些情况下，使用狭缝18和可充气套囊20组合，允许在所述鼻喇叭体输送所述药物合成物或含纳洛酮制剂前插入气管内导管。在某些情况下，使用狭缝18和可充气套囊20组合，允许在所述鼻喇叭体输送所述药物合成物或含纳洛酮制剂后插入气管内导管。在某些情况下，使用狭缝18和可充气套囊20组合，允许插入气管内导管，同时减少鼻黏膜以及鼻腔和鼻道组织损伤。

在一些实施例中，所述涂药器只能在释放点饱和(即，已预饱和形式储存)。在某些情况下，所述器械可重用。在某些情况下，所述涂药器可重用。在一些实施例中，所述器械可输送多种剂量的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述器械可输送多种剂量的含纳洛酮制剂，其中，每剂量的所述含纳洛酮制剂包含相同体积或数量的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述器械可输送多种剂量的含纳洛酮制剂，其中，每剂量的所述含纳洛酮制剂包含不同体积或数量的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，在每次使用后，仅需更换所述涂药器。在一些实施例中，在使用后，仅需更换所述涂药器头。在一些实施例中，本文所述器械可输送多种剂量的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，在需更换所述涂药器或涂药器头前，所述器械可输送多种剂量的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述器械可输送多种预定量的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，在需更换所述涂药器或涂药器头前，所述器械可输送多种预定量的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述器械可以是一次性器械。

在一些实施例中，通过将涂药器插入鼻道或鼻腔，所述涂药器在一个动作中完成含纳洛酮制剂的输送。在一些实施例中，所述涂药器在两个动作中完成含纳洛酮制剂的输送：将涂药器插入鼻道或鼻腔，以及移动已插入涂药器。一个说明性附加动作包括向鼻道或鼻腔按压所述涂药器，旋转插入的涂药器，前后滚动所述涂药器，沿鼻道或鼻腔内部滚动所述涂药器，或按下推送机构。

在一些实施例中，所述涂药器在1秒内、至少1秒后、至少10秒后、至少30秒后、至少1分钟后、至少5分钟后或至少10分钟后完成含纳洛酮制剂的输送。

在一些实施例中，所述涂药器输送预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，按所述盖子容器中储存的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按所述涂药器容器中储存的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按所述涂药器中储存的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按所述涂药器杆中储存的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按所述涂药器杆表面储存的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按所述涂药器头中储存的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按所述涂药器头表面储存的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。

在一些实施例中，按所述鼻喇叭体中储存的数量或体积对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按所述鼻喇叭体表面储存的数量或体积对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按鼻用棉签所吸收的含纳洛酮制剂的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按所述涂药器滚球或滚珠中储存的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按所述涂药器滚球或滚珠表面储存的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按所述涂药器香膏中储存的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，按所述涂药器香膏表面储存的数量或体积，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，所输送的预定体积或数量的含纳洛酮制剂可以是水性制剂、半固体制剂、凝胶、固体制剂或粉状制剂。

在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积为约10μl至约500μl。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积为约10μl至约20μl、约10μl至约50μl、约10μl至约100μl、约10μl至约150μl、约10μl至约200μl、约10μl至约250μl、约10μl至约300μl、约10μl至约450μl、约10μl至约500μl、约20μl至约50μl、约20μl至约100μl、约20μl至约150μl、约20μl至约200μl、约20μl至约250μl、约20μl至约300μl、约20μl至约450μl、约20μl至约500μl、约50μl至约100μl、约50μl至约150μl、约50μl至约200μl、约50μl至约250μl、约50μl至约300μl、约50μl至约450μl、约50μl至约500μl、约100μl至约150μl、约100μl至约200μl、约100μl至约250μl、约100μl至约300μl、约100μl至约450μl、约100μl至约500μl、约150μl至约200μl、约150μl至约250μl、约150μl至约300μl、约150μl至约450μl、约150μl至约500μl、约200μl至约250μl、约200μl至约300μl、约200μl至约450μl、约200μl至约500μl、约250μl至约300μl、约250μl至约450μl、约250μl至约500μl、约300μl至约450μl、约300μl至约500μl或约450μl至约500μl。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积为约10μl、约20μl、约50μl、约100μl、约150μl、约200μl、约250μl、约300μl、约450μl或约500μl。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积至少为约10μl、约20μl、约50μl、约100μl、约150μl、约200μl、约250μl、约300μl或约450μl。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积至多为约20μl、约50μl、约100μl、约150μl、约200μl、约250μl、约300μl、约450μl或约500μl。

在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积至多为约10μl至约500μl。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积至多为约10μl至约20μl、约10μl至约50μl、约10μl至约100μl、约10μl至约150μl、约10μl至约200μl、约10μl至约250μl、约10μl至约300μl、约10μl至约450μl、约10μl至约500μl、约20μl至约50μl、约20μl至约100μl、约20μl至约150μl、约20μl至约200μl、约20μl至约250μl、约20μl至约300μl、约20μl至约450μl、约20μl至约500μl、约50μl至约100μl、约50μl至约150μl、约50μl至约200μl、约50μl至约250μl、约50μl至约300μl、约50μl至约450μl、约50μl至约500μl、约100μl至约150μl、约100μl至约200μl、约100μl至约250μl、约100μl至约300μl、约100μl至约450μl、约100μl至约500μl、约150μl至约200μl、约150μl至约250μl、约150μl至约300μl、约150μl至约450μl、约150μl至约500μl、约200μl至约250μl、约200μl至约300μl、约200μl至约450μl、约200μl至约500μl、约250μl至约300μl、约250μl至约450μl、约250μl至约500μl、约300μl至约450μl、约300μl至约500μl或约450μl至约500μl。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积至多为约10μl、约20μl、约50μl、约100μl、约150μl、约200μl、约250μl、约300μl、约450μl或约500μl。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积至多(下限)为约10μl、约20μl、约50μl、约100μl、约150μl、约200μl、约250μl、约300μl或约450μl。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积至多(上限)为约20μl、约50μl、约100μl、约150μl、约200μl、约250μl、约300μl、约450μl或约500μl。

在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积至少为约10μl至约500μl。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积至少为约10μl至约20μl、约10μl至约50μl、约10μl至约100μl、约10μl至约150μl、约10μl至约200μl、约10μl至约250μl、约10μl至约300μl、约10μl至约350μl、约10μl至约400μl、约10μl至约450μl、约10μl至约500μl、约20μl至约50μl、约20μl至约100μl、约20μl至约150μl、约20μl至约200μl、约20μl至约250μl、约20μl至约300μl、约20μl至约350μl、约20μl至约400μl、约20μl至约450μl、约20μl至约500μl、约50μl至约100μl、约50μl至约150μl、约50μl至约200μl、约50μl至约250μl、约50μl至约300μl、约50μl至约350μl、约50μl至约400μl、约50μl至约450μl、约50μl至约500μl、约100μl至约150μl、约100μl至约200μl、约100μl至约250μl、约100μl至约300μl、约100μl至约350μl、约100μl至约400μl、约100μl至约450μl、约100μl至约500μl、约150μl至约200μl、约150μl至约250μl、约150μl至约300μl、约150μl至约350μl、约150μl至约400μl、约150μl至约450μl、约150μl至约500μl、约200μl至约250μl、约200μl至约300μl、约200μl至约350μl、约200μl至约400μl、约200μl至约450μl、约200μl至约500μl、约250μl至约300μl、约250μl至约350μl、约250μl至约400μl、约250μl至约450μl、约250μl至约500μl、约300μl至约350μl、约300μl至约400μl、约300μl至约450μl、约300μl至约500μl、约350μl至约400μl、约350μl至约450μl、约350μl至约500μl、约400μl至约450μl、约400μl至约500μl或约450μl至约500μl。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积至少为约10μl、约20μl、约50μl、约100μl、约150μl、约200μl、约250μl、约300μl、约350μl、约400μl、约450μl或约500μl。在一些实施例中，所述涂药器1输送含纳洛酮制剂，输送体积至少(下限)为约10μl、约20μl、约50μl、约100μl、约150μl、约200μl、约250μl、约300μl、约350μl、约400μl或约450μl。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，输送体积至少(上限)为约20μl、约50μl、约100μl、约150μl、约200μl、约250μl、约300μl、约350μl、约400μl、约450μl或约500μl。

在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量为约0.1mg/剂量至约100mg/剂量。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量为约0.1mg/剂量至约0.5mg/剂量、约0.1mg/剂量至约1mg/剂量、约0.1mg/剂量至约2.5mg/剂量、约0.1mg/剂量至约5mg/剂量、约0.1mg/剂量至约7.5mg/剂量、约0.1mg/剂量至约10mg/剂量、约0.1mg/剂量至约12.5mg/剂量、约0.1mg/剂量至约15mg/剂量、约0.1mg/剂量至约20mg/剂量、约0.1mg/剂量至约50mg/剂量、约0.1mg/剂量至约100mg/剂量、约0.5mg/剂量至约1mg/剂量、约0.5mg/剂量至约2.5mg/剂量、约0.5mg/剂量至约5mg/剂量、约0.5mg/剂量至约7.5mg/剂量、约0.5mg/剂量至约10mg/剂量、约0.5mg/剂量至约12.5mg/剂量、约0.5mg/剂量至约15mg/剂量、约0.5mg/剂量至约20mg/剂量、约0.5mg/剂量至约50mg/剂量、约0.5mg/剂量至约100mg/剂量、约1mg/剂量至约2.5mg/剂量、约1mg/剂量至约5mg/剂量、约1mg/剂量至约7.5mg/剂量、约1mg/剂量至约10mg/剂量、约1mg/剂量至约12.5mg/剂量、约1mg/剂量至约15mg/剂量、约1mg/剂量至约20mg/剂量、约1mg/剂量至约50mg/剂量、约1mg/剂量至约100mg/剂量、约2.5mg/剂量至约5mg/剂量、约2.5mg/剂量至约7.5mg/剂量、约2.5mg/剂量至约10mg/剂量、约2.5mg/剂量至约12.5mg/剂量、约2.5mg/剂量至约15mg/剂量、约2.5mg/剂量至约20mg/剂量、约2.5mg/剂量至约50mg/剂量、约2.5mg/剂量至约100mg/剂量、约5mg/剂量至约7.5mg/剂量、约5mg/剂量至约10mg/剂量、约5mg/剂量至约12.5mg/剂量、约5mg/剂量至约15mg/剂量、约5mg/剂量至约20mg/剂量、约5mg/剂量至约50mg/剂量、约5mg/剂量至约100mg/剂量、约7.5mg/剂量至约10mg/剂量、约7.5mg/剂量至约12.5mg/剂量、约7.5mg/剂量至约15mg/剂量、约7.5mg/剂量至约20mg/剂量、约7.5mg/剂量至约50mg/剂量、约7.5mg/剂量至约100mg/剂量、约10mg/剂量至约12.5mg/剂量、约10mg/剂量至约15mg/剂量、约10mg/剂量至约20mg/剂量、约10mg/剂量至约50mg/剂量、约10mg/剂量至约100mg/剂量、约12.5mg/剂量至约15mg/剂量、约12.5mg/剂量至约20mg/剂量、约12.5mg/剂量至约50mg/剂量、约12.5mg/剂量至约100mg/剂量、约15mg/剂量至约20mg/剂量、约15mg/剂量至约50mg/剂量、约15mg/剂量至约100mg/剂量、约20mg/剂量至约50mg/剂量、约20mg/剂量至约100mg/剂量或约50mg/剂量至约100mg/剂量。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量为约0.1mg/剂量、约0.5mg/剂量、约1mg/剂量、约2.5mg/剂量、约5mg/剂量、约7.5mg/剂量、约10mg/剂量、约12.5mg/剂量、约15mg/剂量、约20mg/剂量、约50mg/剂量或约100mg/剂量。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至少为约0.1mg/剂量、约0.5mg/剂量、约1mg/剂量、约2.5mg/剂量、约5mg/剂量、约7.5mg/剂量、约10mg/剂量、约12.5mg/剂量、约15mg/剂量、约20mg/剂量或约50mg/剂量。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多为约0.5mg/剂量、约1mg/剂量、约2.5mg/剂量、约5mg/剂量、约7.5mg/剂量、约10mg/剂量、约12.5mg/剂量、约15mg/剂量、约20mg/剂量、约50mg/剂量或约100mg/剂量。

在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多为约0.1mg/剂量至约100mg/剂量。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多为约0.1mg/剂量至约0.5mg/剂量、约0.1mg/剂量至约1mg/剂量、约0.1mg/剂量至约2.5mg/剂量、约0.1mg/剂量至约5mg/剂量、约0.1mg/剂量至约7.5mg/剂量、约0.1mg/剂量至约10mg/剂量、约0.1mg/剂量至约12.5mg/剂量、约0.1mg/剂量至约15mg/剂量、约0.1mg/剂量至约20mg/剂量、约0.1mg/剂量至约50mg/剂量、约0.1mg/剂量至约100mg/剂量、约0.5mg/剂量至约1mg/剂量、约0.5mg/剂量至约2.5mg/剂量、约0.5mg/剂量至约5mg/剂量、约0.5mg/剂量至约7.5mg/剂量、约0.5mg/剂量至约10mg/剂量、约0.5mg/剂量至约12.5mg/剂量、约0.5mg/剂量至约15mg/剂量、约0.5mg/剂量至约20mg/剂量、约0.5mg/剂量至约50mg/剂量、约0.5mg/剂量至约100mg/剂量、约1mg/剂量至约2.5mg/剂量、约1mg/剂量至约5mg/剂量、约1mg/剂量至约7.5mg/剂量、约1mg/剂量至约10mg/剂量、约1mg/剂量至约12.5mg/剂量、约1mg/剂量至约15mg/剂量、约1mg/剂量至约20mg/剂量、约1mg/剂量至约50mg/剂量、约1mg/剂量至约100mg/剂量、约2.5mg/剂量至约5mg/剂量、约2.5mg/剂量至约7.5mg/剂量、约2.5mg/剂量至约10mg/剂量、约2.5mg/剂量至约12.5mg/剂量、约2.5mg/剂量至约15mg/剂量、约2.5mg/剂量至约20mg/剂量、约2.5mg/剂量至约50mg/剂量、约2.5mg/剂量至约100mg/剂量、约5mg/剂量至约7.5mg/剂量、约5mg/剂量至约10mg/剂量、约5mg/剂量至约12.5mg/剂量、约5mg/剂量至约15mg/剂量、约5mg/剂量至约20mg/剂量、约5mg/剂量至约50mg/剂量、约5mg/剂量至约100mg/剂量、约7.5mg/剂量至约10mg/剂量、约7.5mg/剂量至约12.5mg/剂量、约7.5mg/剂量至约15mg/剂量、约7.5mg/剂量至约20mg/剂量、约7.5mg/剂量至约50mg/剂量、约7.5mg/剂量至约100mg/剂量、约10mg/剂量至约12.5mg/剂量、约10mg/剂量至约15mg/剂量、约10mg/剂量至约20mg/剂量、约10mg/剂量至约50mg/剂量、约10mg/剂量至约100mg/剂量、约12.5mg/剂量至约15mg/剂量、约12.5mg/剂量至约20mg/剂量、约12.5mg/剂量至约50mg/剂量、约12.5mg/剂量至约100mg/剂量、约15mg/剂量至约20mg/剂量、约15mg/剂量至约50mg/剂量、约15mg/剂量至约100mg/剂量、约20mg/剂量至约50mg/剂量、约20mg/剂量至约100mg/剂量或约50mg/剂量至约100mg/剂量。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多为约0.1mg/剂量、约0.5mg/剂量、约1mg/剂量、约2.5mg/剂量、约5mg/剂量、约7.5mg/剂量、约10mg/剂量、约12.5mg/剂量、约15mg/剂量、约20mg/剂量、约50mg/剂量或约100mg/剂量。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多(下限)为约0.1mg/剂量、约0.5mg/剂量、约1mg/剂量、约2.5mg/剂量、约5mg/剂量、约7.5mg/剂量、约10mg/剂量、约12.5mg/剂量、约15mg/剂量、约20mg/剂量或约50mg/剂量。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多(上限)为约0.5mg/剂量、约1mg/剂量、约2.5mg/剂量、约5mg/剂量、约7.5mg/剂量、约10mg/剂量、约12.5mg/剂量、约15mg/剂量、约20mg/剂量、约50mg/剂量或约100mg/剂量。

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在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量为约20mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量为约20mg/ml至约25mg/ml、约20mg/ml至约30mg/ml、约20mg/ml至约35mg/ml、约20mg/ml至约40mg/ml、约20mg/ml至约45mg/ml、约20mg/ml至约50mg/ml、约20mg/ml至约55mg/ml、约20mg/ml至约60mg/ml、约20mg/ml至约65mg/ml、约20mg/ml至约70mg/ml、约20mg/ml至约100mg/ml、约25mg/ml至约30mg/ml、约25mg/ml至约35mg/ml、约25mg/ml至约40mg/ml、约25mg/ml至约45mg/ml、约25mg/ml至约50mg/ml、约25mg/ml至约55mg/ml、约25mg/ml至约60mg/ml、约25mg/ml至约65mg/ml、约25mg/ml至约70mg/ml、约25mg/ml至约100mg/ml、约30mg/ml至约35mg/ml、约30mg/ml至约40mg/ml、约30mg/ml至约45mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、约30mg/ml至约55mg/ml、约30mg/ml至约60mg/ml、约30mg/ml至约65mg/ml、约30mg/ml至约70mg/ml、约30mg/ml至约100mg/ml、约35mg/ml至约40mg/ml、约35mg/ml至约45mg/ml、约35mg/ml至约50mg/ml、约35mg/ml至约55mg/ml、约35mg/ml至约60mg/ml、约35mg/ml至约65mg/ml、约35mg/ml至约70mg/ml、约35mg/ml至约100mg/ml、约40mg/ml至约45mg/ml、约40mg/ml至约50mg/ml、约40mg/ml至约55mg/ml、约40mg/ml至约60mg/ml、约40mg/ml至约65mg/ml、约40mg/ml至约70mg/ml、约40mg/ml至约100mg/ml、约45mg/ml至约50mg/ml、约45mg/ml至约55mg/ml、约45mg/ml至约60mg/ml、约45mg/ml至约65mg/ml、约45mg/ml至约70mg/ml、约45mg/ml至约100mg/ml、约50mg/ml至约55mg/ml、约50mg/ml至约60mg/ml、约50mg/ml至约65mg/ml、约50mg/ml至约70mg/ml、约50mg/ml至约100mg/ml、约55mg/ml至约60mg/ml、约55mg/ml至约65mg/ml、约55mg/ml至约70mg/ml、约55mg/ml至约100mg/ml、约60mg/ml至约65mg/ml、约60mg/ml至约70mg/ml、约60mg/ml至约100mg/ml、约65mg/ml至约70mg/ml、约65mg/ml至约100mg/ml或约70mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml或约100mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至少为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml或约70mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多为约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml或约100mg/ml。

在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多为约20mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多为约20mg/ml至约25mg/ml、约20mg/ml至约30mg/ml、约20mg/ml至约35mg/ml、约20mg/ml至约40mg/ml、约20mg/ml至约45mg/ml、约20mg/ml至约50mg/ml、约20mg/ml至约55mg/ml、约20mg/ml至约60mg/ml、约20mg/ml至约65mg/ml、约20mg/ml至约70mg/ml、约20mg/ml至约100mg/ml、约25mg/ml至约30mg/ml、约25mg/ml至约35mg/ml、约25mg/ml至约40mg/ml、约25mg/ml至约45mg/ml、约25mg/ml至约50mg/ml、约25mg/ml至约55mg/ml、约25mg/ml至约60mg/ml、约25mg/ml至约65mg/ml、约25mg/ml至约70mg/ml、约25mg/ml至约100mg/ml、约30mg/ml至约35mg/ml、约30mg/ml至约40mg/ml、约30mg/ml至约45mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、约30mg/ml至约55mg/ml、约30mg/ml至约60mg/ml、约30mg/ml至约65mg/ml、约30mg/ml至约70mg/ml、约30mg/ml至约100mg/ml、约35mg/ml至约40mg/ml、约35mg/ml至约45mg/ml、约35mg/ml至约50mg/ml、约35mg/ml至约55mg/ml、约35mg/ml至约60mg/ml、约35mg/ml至约65mg/ml、约35mg/ml至约70mg/ml、约35mg/ml至约100mg/ml、约40mg/ml至约45mg/ml、约40mg/ml至约50mg/ml、约40mg/ml至约55mg/ml、约40mg/ml至约60mg/ml、约40mg/ml至约65mg/ml、约40mg/ml至约70mg/ml、约40mg/ml至约100mg/ml、约45mg/ml至约50mg/ml、约45mg/ml至约55mg/ml、约45mg/ml至约60mg/ml、约45mg/ml至约65mg/ml、约45mg/ml至约70mg/ml、约45mg/ml至约100mg/ml、约50mg/ml至约55mg/ml、约50mg/ml至约60mg/ml、约50mg/ml至约65mg/ml、约50mg/ml至约70mg/ml、约50mg/ml至约100mg/ml、约55mg/ml至约60mg/ml、约55mg/ml至约65mg/ml、约55mg/ml至约70mg/ml、约55mg/ml至约100mg/ml、约60mg/ml至约65mg/ml、约60mg/ml至约70mg/ml、约60mg/ml至约100mg/ml、约65mg/ml至约70mg/ml、约65mg/ml至约100mg/ml或约70mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml或约100mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多(下限)为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml或约70mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至多(上限)为约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml或约100mg/ml。

在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至少为约20mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至少为约20mg/ml至约25mg/ml、约20mg/ml至约30mg/ml、约20mg/ml至约35mg/ml、约20mg/ml至约40mg/ml、约20mg/ml至约45mg/ml、约20mg/ml至约50mg/ml、约20mg/ml至约55mg/ml、约20mg/ml至约60mg/ml、约20mg/ml至约65mg/ml、约20mg/ml至约70mg/ml、约20mg/ml至约100mg/ml、约25mg/ml至约30mg/ml、约25mg/ml至约35mg/ml、约25mg/ml至约40mg/ml、约25mg/ml至约45mg/ml、约25mg/ml至约50mg/ml、约25mg/ml至约55mg/ml、约25mg/ml至约60mg/ml、约25mg/ml至约65mg/ml、约25mg/ml至约70mg/ml、约25mg/ml至约100mg/ml、约30mg/ml至约35mg/ml、约30mg/ml至约40mg/ml、约30mg/ml至约45mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、约30mg/ml至约55mg/ml、约30mg/ml至约60mg/ml、约30mg/ml至约65mg/ml、约30mg/ml至约70mg/ml、约30mg/ml至约100mg/ml、约35mg/ml至约40mg/ml、约35mg/ml至约45mg/ml、约35mg/ml至约50mg/ml、约35mg/ml至约55mg/ml、约35mg/ml至约60mg/ml、约35mg/ml至约65mg/ml、约35mg/ml至约70mg/ml、约35mg/ml至约100mg/ml、约40mg/ml至约45mg/ml、约40mg/ml至约50mg/ml、约40mg/ml至约55mg/ml、约40mg/ml至约60mg/ml、约40mg/ml至约65mg/ml、约40mg/ml至约70mg/ml、约40mg/ml至约100mg/ml、约45mg/ml至约50mg/ml、约45mg/ml至约55mg/ml、约45mg/ml至约60mg/ml、约45mg/ml至约65mg/ml、约45mg/ml至约70mg/ml、约45mg/ml至约100mg/ml、约50mg/ml至约55mg/ml、约50mg/ml至约60mg/ml、约50mg/ml至约65mg/ml、约50mg/ml至约70mg/ml、约50mg/ml至约100mg/ml、约55mg/ml至约60mg/ml、约55mg/ml至约65mg/ml、约55mg/ml至约70mg/ml、约55mg/ml至约100mg/ml、约60mg/ml至约65mg/ml、约60mg/ml至约70mg/ml、约60mg/ml至约100mg/ml、约65mg/ml至约70mg/ml、约65mg/ml至约100mg/ml或约70mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至少为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml或约100mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器1输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至少(下限)为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml或约70mg/ml。在一些实施例中，所述涂药器输送含纳洛酮制剂，其中，盐酸纳洛酮的含量至少(上限)为约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml或约100mg/ml。

在一些实施例中，当个体没呼吸时，所述涂药器可输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当个体没吸气时，所述涂药器可输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当个体吸气时，所述涂药器可输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当个体没呼气时，所述涂药器可输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当个体呼气时，所述涂药器可输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述涂药器可向个体连续输送含纳洛酮制剂，直至个体恢复意识。

在一些实施例中，当个体面部朝上时，所述涂药器向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当个体面部朝下时，所述涂药器向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当个体处于直立位时，所述涂药器向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当个体处于伏卧位时，所述涂药器向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当个体处于仰卧位时，所述涂药器向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当个体头部向前倾斜时，所述涂药器向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，当个体头部向后倾斜时，所述涂药器向个体输送含纳洛酮制剂。

在一些实施例中，可按比鼻腔喷雾剂所输送剂量低的剂量，使所述涂药器直接接触鼻道并施配所述含纳洛酮制剂，从而输送治疗有效量的纳洛酮，以治疗阿片类药物过量状况。在一些实施例中，与达到治疗有效量所需的鼻腔喷雾剂剂量相比，通过使所述涂药器直接接触鼻道并施配纳洛酮来达到纳洛酮治疗有效量所需的剂量至少降低10％、20％、30％、40％、50％或更多。

在一些实施例中，与通过鼻腔喷雾剂施配的相同剂量相比，通过使所述涂药器直接接触鼻道并施配纳洛酮施配的剂量可增强药代动力学。在某些情况下，与通过鼻腔喷雾剂施配的相同剂量相比，通过使所述涂药器直接接触鼻道并施配纳洛酮施配的剂量可使药代动力学至少增加10％、20％、30％、40％、50％或更多。

在一些实施例中，本发明涉及向有需要个体输送含纳洛酮制剂的器械。在某些情况下，所述器械包括本文所述的涂药器、盖子和含纳洛酮制剂。在某些情况下，所述器械进一步包括一种温度调节剂。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度升高。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度较环境温度至少升高1℃。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度较环境温度至少升高10℃。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度至少升至37℃。

在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度升高，以在通过直接接触鼻道或鼻腔输送前，降低含纳洛酮制剂的粘度。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度升高，以在通过直接接触鼻道或鼻腔输送时，降低含纳洛酮制剂的粘度。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度升高，以在通过直接接触鼻道或鼻腔完成输送后，降低含纳洛酮制剂的粘度。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度升高，以在通过直接接触鼻道或鼻腔输送时，降低含纳洛酮制剂的粘度。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度升高，以在通过直接接触鼻道或鼻腔完成输送后，降低含纳洛酮制剂的粘度。

在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度升高，以在通过直接接触鼻道或鼻腔输送前，促进含纳洛酮制剂胶化。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度升高，以在通过直接接触鼻道或鼻腔输送时，促进含纳洛酮制剂胶化。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度升高，以在通过直接接触鼻道或鼻腔完成输送后，促进含纳洛酮制剂胶化。

在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度升高，以促进通过鼻道或鼻腔吸收盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度升高，以增强药代动力学或减少向鼻道或鼻腔输送的盐酸纳洛酮的治疗有效量。

在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度降低。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度较环境温度至少降低1℃。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度较环境温度至少降低10℃。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度至多降至20℃。

在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度降低，以在通过直接接触鼻道或鼻腔输送前，促进含纳洛酮制剂胶化。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度降低，以在通过直接接触鼻道或鼻腔输送时，促进含纳洛酮制剂胶化。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度降低，以在通过直接接触鼻道或鼻腔完成输送后，促进含纳洛酮制剂胶化。

在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度降低，以促进通过鼻道或鼻腔吸收盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述温度调节剂使含纳洛酮制剂的温度降低，以增强药代动力学或减少向鼻道或鼻腔输送的盐酸纳洛酮的治疗有效量。

在一些实施例中，本发明涉及向有需要个体输送含纳洛酮制剂的器械。在一些实施例中，所述器械包括一种湿度调节剂。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述器械的相对湿度保持在约20RH％至约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述器械的相对湿度保持在约20RH％至约25RH％、约20RH％至约30RH％、约20RH％至约35RH％、约20RH％至约40RH％、约20RH％至约45RH％、约20RH％至约50RH％、约20RH％至约55RH％、约20RH％至约60RH％、约20RH％至约65RH％、约20RH％至约70RH％、约20RH％至约75RH％、约25RH％至约30RH％、约25RH％至约35RH％、约25RH％至约40RH％、约25RH％至约45RH％、约25RH％至约50RH％、约25RH％至约55RH％、约25RH％至约60RH％、约25RH％至约65RH％、约25RH％至约70RH％、约25RH％至约75RH％、约30RH％至约35RH％、约30RH％至约40RH％、约30RH％至约45RH％、约30RH％至约50RH％、约30RH％至约55RH％、约30RH％至约60RH％、约30RH％至约65RH％、约30RH％至约70RH％、约30RH％至约75RH％、约35RH％至约40RH％、约35RH％至约45RH％、约35RH％至约50RH％、约35RH％至约55RH％、约35RH％至约60RH％、约35RH％至约65RH％、约35RH％至约70RH％、约35RH％至约75RH％、约40RH％至约45RH％、约40RH％至约50RH％、约40RH％至约55RH％、约40RH％至约60RH％、约40RH％至约65RH％、约40RH％至约70RH％、约40RH％至约75RH％、约45RH％至约50RH％、约45RH％至约55RH％、约45RH％至约60RH％、约45RH％至约65RH％、约45RH％至约70RH％、约45RH％至约75RH％、约50RH％至约55RH％、约50RH％至约60RH％、约50RH％至约65RH％、约50RH％至约70RH％、约50RH％至约75RH％、约55RH％至约60RH％、约55RH％至约65RH％、约55RH％至约70RH％、约55RH％至约75RH％、约60RH％至约65RH％、约60RH％至约70RH％、约60RH％至约75RH％、约65RH％至约70RH％、约65RH％至约75RH％或约70RH％至约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述器械的相对湿度保持在约20RH％、约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％、约70RH％或约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述器械的相对湿度至少保持在约20RH％、约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％或约70RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述器械的相对湿度至多保持在约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％、约70RH％或约75RH％。

在一些实施例中，所述湿度调节剂将容器内部环境的相对湿度保持在约20RH％至约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将容器内部环境的相对湿度保持在约20RH％至约25RH％、约20RH％至约30RH％、约20RH％至约35RH％、约20RH％至约40RH％、约20RH％至约45RH％、约20RH％至约50RH％、约20RH％至约55RH％、约20RH％至约60RH％、约20RH％至约65RH％、约20RH％至约70RH％、约20RH％至约75RH％、约25RH％至约30RH％、约25RH％至约35RH％、约25RH％至约40RH％、约25RH％至约45RH％、约25RH％至约50RH％、约25RH％至约55RH％、约25RH％至约60RH％、约25RH％至约65RH％、约25RH％至约70RH％、约25RH％至约75RH％、约30RH％至约35RH％、约30RH％至约40RH％、约30RH％至约45RH％、约30RH％至约50RH％、约30RH％至约55RH％、约30RH％至约60RH％、约30RH％至约65RH％、约30RH％至约70RH％、约30RH％至约75RH％、约35RH％至约40RH％、约35RH％至约45RH％、约35RH％至约50RH％、约35RH％至约55RH％、约35RH％至约60RH％、约35RH％至约65RH％、约35RH％至约70RH％、约35RH％至约75RH％、约40RH％至约45RH％、约40RH％至约50RH％、约40RH％至约55RH％、约40RH％至约60RH％、约40RH％至约65RH％、约40RH％至约70RH％、约40RH％至约75RH％、约45RH％至约50RH％、约45RH％至约55RH％、约45RH％至约60RH％、约45RH％至约65RH％、约45RH％至约70RH％、约45RH％至约75RH％、约50RH％至约55RH％、约50RH％至约60RH％、约50RH％至约65RH％、约50RH％至约70RH％、约50RH％至约75RH％、约55RH％至约60RH％、约55RH％至约65RH％、约55RH％至约70RH％、约55RH％至约75RH％、约60RH％至约65RH％、约60RH％至约70RH％、约60RH％至约75RH％、约65RH％至约70RH％、约65RH％至约75RH％或约70RH％至约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将容器内部环境的相对湿度保持在约20RH％、约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％、约70RH％或约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将容器内部环境的相对湿度至少保持在约20RH％、约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％或约70RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将容器内部环境的相对湿度至多保持在约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％、约70RH％或约75RH％。

在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述涂药器盖子内部环境的相对湿度保持在约20RH％至约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述涂药器盖子内部环境的相对湿度保持在约20RH％至约25RH％、约20RH％至约30RH％、约20RH％至约35RH％、约20RH％至约40RH％、约20RH％至约45RH％、约20RH％至约50RH％、约20RH％至约55RH％、约20RH％至约60RH％、约20RH％至约65RH％、约20RH％至约70RH％、约20RH％至约75RH％、约25RH％至约30RH％、约25RH％至约35RH％、约25RH％至约40RH％、约25RH％至约45RH％、约25RH％至约50RH％、约25RH％至约55RH％、约25RH％至约60RH％、约25RH％至约65RH％、约25RH％至约70RH％、约25RH％至约75RH％、约30RH％至约35RH％、约30RH％至约40RH％、约30RH％至约45RH％、约30RH％至约50RH％、约30RH％至约55RH％、约30RH％至约60RH％、约30RH％至约65RH％、约30RH％至约70RH％、约30RH％至约75RH％、约35RH％至约40RH％、约35RH％至约45RH％、约35RH％至约50RH％、约35RH％至约55RH％、约35RH％至约60RH％、约35RH％至约65RH％、约35RH％至约70RH％、约35RH％至约75RH％、约40RH％至约45RH％、约40RH％至约50RH％、约40RH％至约55RH％、约40RH％至约60RH％、约40RH％至约65RH％、约40RH％至约70RH％、约40RH％至约75RH％、约45RH％至约50RH％、约45RH％至约55RH％、约45RH％至约60RH％、约45RH％至约65RH％、约45RH％至约70RH％、约45RH％至约75RH％、约50RH％至约55RH％、约50RH％至约60RH％、约50RH％至约65RH％、约50RH％至约70RH％、约50RH％至约75RH％、约55RH％至约60RH％、约55RH％至约65RH％、约55RH％至约70RH％、约55RH％至约75RH％、约60RH％至约65RH％、约60RH％至约70RH％、约60RH％至约75RH％、约65RH％至约70RH％、约65RH％至约75RH％或约70RH％至约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述涂药器盖子内部环境的相对湿度保持在约20RH％、约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％、约70RH％或约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述涂药器盖子内部环境的相对湿度至少保持在约20RH％、约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％或约70RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述涂药器盖子内部环境的相对湿度至多保持在约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％、约70RH％或约75RH％。

在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述涂药器环境的相对湿度保持在约20RH％至约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述涂药器环境的相对湿度保持在约20RH％至约25RH％、约20RH％至约30RH％、约20RH％至约35RH％、约20RH％至约40RH％、约20RH％至约45RH％、约20RH％至约50RH％、约20RH％至约55RH％、约20RH％至约60RH％、约20RH％至约65RH％、约20RH％至约70RH％、约20RH％至约75RH％、约25RH％至约30RH％、约25RH％至约35RH％、约25RH％至约40RH％、约25RH％至约45RH％、约25RH％至约50RH％、约25RH％至约55RH％、约25RH％至约60RH％、约25RH％至约65RH％、约25RH％至约70RH％、约25RH％至约75RH％、约30RH％至约35RH％、约30RH％至约40RH％、约30RH％至约45RH％、约30RH％至约50RH％、约30RH％至约55RH％、约30RH％至约60RH％、约30RH％至约65RH％、约30RH％至约70RH％、约30RH％至约75RH％、约35RH％至约40RH％、约35RH％至约45RH％、约35RH％至约50RH％、约35RH％至约55RH％、约35RH％至约60RH％、约35RH％至约65RH％、约35RH％至约70RH％、约35RH％至约75RH％、约40RH％至约45RH％、约40RH％至约50RH％、约40RH％至约55RH％、约40RH％至约60RH％、约40RH％至约65RH％、约40RH％至约70RH％、约40RH％至约75RH％、约45RH％至约50RH％、约45RH％至约55RH％、约45RH％至约60RH％、约45RH％至约65RH％、约45RH％至约70RH％、约45RH％至约75RH％、约50RH％至约55RH％、约50RH％至约60RH％、约50RH％至约65RH％、约50RH％至约70RH％、约50RH％至约75RH％、约55RH％至约60RH％、约55RH％至约65RH％、约55RH％至约70RH％、约55RH％至约75RH％、约60RH％至约65RH％、约60RH％至约70RH％、约60RH％至约75RH％、约65RH％至约70RH％、约65RH％至约75RH％或约70RH％至约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述涂药器环境的相对湿度保持在约20RH％、约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％、约70RH％或约75RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述涂药器环境的相对湿度至少保持在约20RH％、约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％或约70RH％。在一些实施例中，所述湿度调节剂将所述涂药器环境的相对湿度至多保持在约25RH％、约30RH％、约35RH％、约40RH％、约45RH％、约50RH％、约55RH％、约60RH％、约65RH％、约70RH％或约75RH％。

方法

在一些实施例中，本发明涉及一种向个体鼻道或鼻腔输送含纳洛酮制剂的方法，所述方法包括：接收输送器械，所述器械包括一个涂药器、一个盖子和含纳洛酮制剂，其中，所述涂药器表面粘有含纳洛酮制剂；以及将所述输送器械插入个体鼻道或鼻腔，使粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面接触鼻道或鼻腔表面。

参考图1-17，所述方法可包括接收器械，所述器械包括一个涂药器1；一个盖子3；以及含纳洛酮制剂；将所述器械插入个体鼻道或鼻腔；以及用涂药器1接触个体鼻道或鼻腔表面，从而通过使所述涂药器直接接触鼻道或鼻腔表面，从涂药器向鼻道或鼻腔表面输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法可包括在使用所述器械输送含纳洛酮制剂前，断开盖子3上的第一啮合部6和涂药器1上的第二啮合部7，破坏或断开啮合4。

在一些实施例中，所述方法可包括在使用所述器械输送含纳洛酮制剂前，破坏盖子3的密封件。在一些实施例中，所述方法可包括在使用所述器械输送含纳洛酮制剂时，破坏盖子3的密封件。在一些实施例中，所述方法可包括破坏涂药器1的密封件。在一些实施例中，所述方法可包括在使用所述器械输送含纳洛酮制剂前，破坏涂药器1的密封件。在一些实施例中，所述方法可包括在使用所述器械输送含纳洛酮制剂时，破坏涂药器1的密封件。在一些实施例中，所述方法包括破坏涂药器1和盖子3之间的胶粘剂。在一些实施例中，所述方法包括在使用所述器械输送含纳洛酮制剂前，破坏涂药器1和盖子3之间的胶粘剂。在一些实施例中，所述方法可包括在使用所述器械输送含纳洛酮制剂时，破坏涂药器1和盖子3之间的胶粘剂。在一些实施例中，所述方法可包括在使用所述器械输送含纳洛酮制剂前，破坏采用易碎连接件形式的啮合4。

在一些实施例中，向个体鼻道或鼻腔黏膜输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，使所述器械的涂药器直接接触鼻道或鼻腔黏膜，从而向个体鼻道或鼻腔黏膜输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，涂药器1包括一个鼻喇叭体(图13)，其中，所述鼻喇叭体呈锥形，并沿其纵轴弯曲，因此符合鼻道或鼻腔的解剖结构。在一些实施例中，涂药器1包括一根鼻用棉签(图12)。在一些实施例中，涂药器1的涂药器头上包括一根鼻用棉签。在一些实施例中，所述涂药器包括棉花等吸收材料。在一些实施例中，涂药器1包括滚珠或滚球(图14)。在一些实施例中，所述涂药器包括香膏(图15)。在一些实施例中，所述涂药器包括通过所述涂药器棒式施配器的杆8、所述涂药器棒式施配器的涂药器头9或涂药器1的杆8和涂药器头9来输送含纳洛酮制剂(图16)。在一些实施例中，涂药器头9接触鼻道各处的黏膜。在一些实施例中，涂药器头9接触距鼻孔1.5-3cm的鼻道黏膜。在一些实施例中，涂药器头9接触距鼻孔1.5-2.0cm的鼻道黏膜。在一些实施例中，涂药器头9接触距鼻孔1.0-1.5cm的鼻道黏膜。在一些实施例中，涂药器头9接触距鼻孔0.5-1.0cm的鼻道黏膜。在一些实施例中，所述方法可包括所述涂药器输送预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，通过盖子3中的容器11的外壳，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，通过涂药器1中的容器11的外壳，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，通过所述涂药器的外壳，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，通过涂药器1的杆8，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。在一些实施例中，通过涂药器1的涂药器头9，对含纳洛酮制剂的数量或体积进行预定量。

在一些实施例中，本发明涉及一种鼻喇叭体使用方法(如图18-23所示)。在一些实施例中，所述方法包括通过使涂药器1的管状构件直接接触个体鼻道或鼻腔表面，向个体鼻道输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，可通过所述管状构件上的至少一个开口16输送所述含纳洛酮制剂。在某些情况下，所述方法可包括通过所述鼻喇叭体的至少一个内腔插入连接气管内导管的光导纤维镜(如图22所示)。在某些情况下，所述鼻喇叭体包括一条狭缝18，在将所述鼻喇叭体和光导纤维镜至少部分插入个体鼻腔或鼻道时，可通过所述狭缝取出所述鼻喇叭体。在某些情况下，所述方法可包括将所述鼻喇叭体插入鼻道；所述鼻喇叭体施配含纳洛酮制剂；将预装气管内导管的光导纤维镜插入鼻道至口咽后面；通过狭缝18取出所述鼻喇叭体；以及进一步向下插入气管内导管，撑开凹陷的鼻道。在某些情况下，所述方法可包括在所述鼻喇叭体输送含纳洛酮制剂前插入所述鼻喇叭体和光导纤维镜。在某些情况下，所述方法可包括在所述鼻喇叭体输送含纳洛酮制剂后插入所述鼻喇叭体和光导纤维镜。在一些实施例中，本文所述方法可包括在插入预装气管内导管的光导纤维镜时，将带有狭缝18的鼻喇叭体用作引导工具。在一些实施例中，在插入预装气管内导管的光导纤维镜时，使用带有狭缝18的鼻喇叭体可减少鼻黏膜或鼻组织创伤或损伤。在一些实施例中，在气管插管时，使用带有狭缝18的鼻喇叭体可减少鼻黏膜或鼻组织创伤或损伤。

在一些实施例中，所述方法可包括使用可充气套囊20(图23)来扩大鼻道。在实施例中，可在输送含纳洛酮制剂之前、期间或之后，使所述可充气套囊膨胀。在某些情况下，可充气套囊20可在凹陷的鼻道内膨胀，允许在气管插管时插入气管内导管。在一些实施例中，在气管插管时，使用可充气套囊20可减少鼻黏膜或鼻组织创伤或损伤。在一些实施例中，本文所述方法可包括在气管插管时使用狭缝18和可充气套囊20减少鼻黏膜或鼻组织创伤或损伤。

在一些实施例中，所述方法可输送储存在所述盖子容器中的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法输送储存在所述涂药器容器中的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法输送储存在所述鼻喇叭体中的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法输送储存在所述鼻喇叭体表面的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法输送通过鼻用棉签吸收储存的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法输送储存在所述涂药器滚球或滚珠中的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法输送储存在所述涂药器香膏中的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法输送储存在所述涂药器香膏表面的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法输送储存在所述涂药器杆中的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法输送储存在所述涂药器杆表面的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法输送储存在所述涂药器头中的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法输送储存在所述涂药器头表面的预定数量或体积的含纳洛酮制剂。

在一些实施例中，本文所述方法包括输送包含至少一种附加活性成分的含纳洛酮制剂，所述至少一种附加活性成分不是盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述至少一种附加活性成分包括呼吸兴奋剂。在一些实施例中，所述至少一种附加活性成分包括强心剂。在一些实施例中，所述至少一种附加活性成分包括神经系兴奋剂。在一些实施例中，所述至少一种附加活性成分会使血管变窄并减少血流。在一些实施例中，所述至少一种附加活性成分会扩张或增加血管并增加血流。扩张或增加血管并增加鼻道或鼻腔血流的活性成分示例可包括硝普盐、酚妥拉明或硝苯地平。所述至少一种附加活性成分的其他非限制性示例包括α-肾上腺素受体激动剂、加压素类似物、肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、血清素5-羟色胺激动剂、曲坦类、硝酸甘油、前列地尔、利奥西呱、肼苯哒嗪、米诺地尔、奈西立肽、硝普盐、多沙普仑、尼可刹米、印防己毒素、戊四唑、美解眠、甲基黄嘌呤衍生物、咖啡因、氨茶碱、烯丙吗啡、烯丙左吗喃、二丙诺啡、肾上腺素、氨力农、血管紧张素胺、抗低血压剂、阿布他明、蟾蜍灵、咖啡君、二甲福林、多培沙明、依诺昔酮、依替福林、美芬丁胺、间羟基去甲麻黄碱、间羟胺、甲基苯丙胺、米多君、去甲苯福林、普瑞特罗、茶碱那林和扎莫特罗。

在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，包括水性制剂。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，包括凝胶制剂。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，包括半固体制剂。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，包括固体制剂。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，其中包括粉状制剂，所述粉状制剂包括粉状盐酸纳洛酮。

在一些实施例中，本文所述方法包括当个体不呼吸时，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法包括当个体不吸气时，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法包括当个体吸气时，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，本文所述方法包括当个体不呼气时，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法包括当个体呼气时，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法包括使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂，直至个体恢复意识。

在一些实施例中，所述方法包括当个体面部朝上时，使用本文所述器械向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法包括当个体面部朝下时，使用本文所述器械向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法包括当个体处于直立位时，使用本文所述器械向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法包括当个体处于伏卧位时，使用本文所述器械向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法包括当个体处于仰卧位时，使用本文所述器械向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法包括当个体头部向前倾斜时，使用本文所述器械向个体输送含纳洛酮制剂。在一些实施例中，所述方法包括当个体头部向后倾斜时，使用本文所述器械向个体输送含纳洛酮制剂。

在一些实施例中，本文所述方法包括使用所述器械输送含纳洛酮制剂，其中，所述涂药器在1秒内完成含纳洛酮制剂的输送。在一些实施例中，本文所述方法包括使用所述器械输送含纳洛酮制剂，其中，所述涂药器在至少1秒后完成含纳洛酮制剂的输送。

在一些实施例中，本文所述方法包括使用所述器械输送含纳洛酮制剂，其中，所述涂药器在至少5秒后完成含纳洛酮制剂的输送。在一些实施例中，本文所述方法包括使用所述器械输送含纳洛酮制剂，其中，所述涂药器在至少30秒后完成含纳洛酮制剂的输送。在一些实施例中，本文所述方法包括使用所述器械输送含纳洛酮制剂，其中，所述涂药器在至少1分钟后完成含纳洛酮制剂的输送。在一些实施例中，本文所述方法包括使用所述器械输送含纳洛酮制剂，其中，所述涂药器在至少5分钟后完成含纳洛酮制剂的输送。

在一些实施例中，与接受通过鼻腔喷雾剂施配的相同剂量纳洛酮的个体相比，通过本文所述方法和器械接收含纳洛酮制剂的个体的药代动力学增强。在一些实施例中，与接受通过鼻腔喷雾剂施配的相同剂量纳洛酮的个体相比，通过本文所述方法和器械接收含纳洛酮制剂的个体的治疗有效量减少。

在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，所述含纳洛酮制剂的温度较环境温度至少升高1℃。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，所述含纳洛酮制剂的温度较环境温度至少升高10℃。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，所述含纳洛酮制剂的温度约为37℃。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，所述含纳洛酮制剂的温度至少为37℃。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，所述含纳洛酮制剂的温度较环境温度至少降低1℃。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，所述含纳洛酮制剂的温度较环境温度至少降低10℃。

在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，以治疗个体阿片类药物过量状况。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，以治疗个体阿片类药物过量症状。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，以治疗个体呼吸抑制状况。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，以治疗个体心脏功能抑制状况。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，以治疗个体神经系统功能抑制状况。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，以治疗个体成瘾障碍。在一些实施例中，所述成瘾障碍可能至少部分与阿片受体的活动有关。在某些情况下，可通过本文所述方法治疗的成瘾障碍可包括赌博障碍。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，以治疗慢性疼痛或便秘。在一些实施例中，本文所述方法包括输送含纳洛酮制剂，以治疗因使用阿片类药物而引起的慢性疼痛或便秘。

在一些实施例中，本发明涉及通过使本文所述器械的涂药器直接接触有需要个体的鼻道或鼻腔来输送含纳洛酮制剂的方法。在一些实施例中，与通过鼻腔喷雾剂输送相同含纳洛酮制剂相比，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂的方法可增强药代动力学。在一些实施例中，与通过鼻腔喷雾剂输送相同含纳洛酮制剂相比，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂的方法可增加AUC。在一些实施例中，与通过鼻腔喷雾剂输送相同含纳洛酮制剂相比，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂的方法使AUC至少增加10％、20％、50％、100％、200％、5倍、10倍或50倍。在一些实施例中，与通过鼻腔喷雾剂输送相同含纳洛酮制剂相比，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂的方法可增加C_max。在一些实施例中，与通过鼻腔喷雾剂输送相同含纳洛酮制剂相比，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂的方法使C_max至少增加10％、20％、50％、100％、200％、5倍、10倍或50倍。在一些实施例中，与通过鼻腔喷雾剂输送相同含纳洛酮制剂相比，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂的方法可减少T_max。在一些实施例中，与通过鼻腔喷雾剂输送相同含纳洛酮制剂相比，使用本文所述器械输送含纳洛酮制剂的方法使T_max至少减少10％、20％、50％、100％、200％、5倍、10倍或50倍。

药物合成物

在本文中，药物合成物系指治疗剂或活性剂与其他物质或化合物(即，可药用非活性成分)的混合物，如载体、盐、赋形剂、结合剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。可选地，所述合成物包括本文所述的两种或多种治疗剂(例如，一种或多种治疗剂和一种或多种添加剂)。在实践本文所提供的治疗或使用方法时，以药物合成物的形式向哺乳动物施用本文所述治疗剂或活性剂的治疗有效量，所述哺乳动物应存在某种疾病、障碍或需治疗的状况，例如，阿片类药物过量或因阿片类药物过量而引起的症状。根据阿片类药物过量的严重程度、个体年龄及相对健康状况、所用治疗剂的效力以及其他因素，治疗有效量可能大有不同。所述治疗剂可单独或与一种或多种治疗剂组合用作混合物的成分。

在某些情况下，本文所述药物合成物可包括含纳洛酮制剂，所述含纳洛酮制剂可治疗阿片类药物过量或因阿片类药物过量而引起的症状。在某些情况下，所述含纳洛酮制剂可治疗个体呼吸抑制状况。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂可治疗个体心脏功能抑制状况。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂可治疗个体神经系统功能抑制状况。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂可治疗个体成瘾障碍。在一些实施例中，所述成瘾障碍可能至少部分与阿片受体的活动有关。在一些实施例中，可通过本文所述含纳洛酮制剂治疗的成瘾障碍可包括赌博障碍。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂可治疗慢性疼痛或便秘。在一些实施例中，所述含纳洛酮制剂可治疗因使用阿片类药物而引起的慢性疼痛或便秘。

通过适当的给药途径向个体施用本文所述药物合成物，包括但不限于静脉内、动脉内、口服、胃肠外、颊部、局部、经皮、直肠、肌肉内、皮下、骨内、经黏膜、吸入或腹腔内给药途径。在一些实施例中，可向个体鼻内施用所述药物制剂。在一些实施例中，可通过使药物合成物直接接触个体鼻道或鼻腔鼻黏膜来施用所述药物合成物。

在一些实施例中，本文所述药物合成物包含一种活性剂或治疗剂，其中至少包括一种阿片类拮抗剂。在某些情况下，从纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、二丙诺啡、烯丙吗啡、烯丙吗啡二烟酸酯、烯丙左吗喃、沙氨啡烷、nalodeine、6β-纳曲醇、阿赛普兰、倍福普兰、甲沙氨啡烷或纳地美定中选择所述阿片类拮抗剂。在一些实施例中，本文所述药物合成物为含纳洛酮制剂。

在一些实施例中，所述药物合成物中的阿片类拮抗剂含量至少为约20mg/ml至约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的阿片类拮抗剂含量至少为约20mg/ml至约25mg/ml、约20mg/ml至约30mg/ml、约20mg/ml至约35mg/ml、约20mg/ml至约40mg/ml、约20mg/ml至约45mg/ml、约20mg/ml至约50mg/ml、约20mg/ml至约55mg/ml、约20mg/ml至约60mg/ml、约20mg/ml至约65mg/ml、约20mg/ml至约70mg/ml、约25mg/ml至约30mg/ml、约25mg/ml至约35mg/ml、约25mg/ml至约40mg/ml、约25mg/ml至约45mg/ml、约25mg/ml至约50mg/ml、约25mg/ml至约55mg/ml、约25mg/ml至约60mg/ml、约25mg/ml至约65mg/ml、约25mg/ml至约70mg/ml、约30mg/ml至约35mg/ml、约30mg/ml至约40mg/ml、约30mg/ml至约45mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、约30mg/ml至约55mg/ml、约30mg/ml至约60mg/ml、约30mg/ml至约65mg/ml、约30mg/ml至约70mg/ml、约35mg/ml至约40mg/ml、约35mg/ml至约45mg/ml、约35mg/ml至约50mg/ml、约35mg/ml至约55mg/ml、约35mg/ml至约60mg/ml、约35mg/ml至约65mg/ml、约35mg/ml至约70mg/ml、约40mg/ml至约45mg/ml、约40mg/ml至约50mg/ml、约40mg/ml至约55mg/ml、约40mg/ml至约60mg/ml、约40mg/ml至约65mg/ml、约40mg/ml至约70mg/ml、约45mg/ml至约50mg/ml、约45mg/ml至约55mg/ml、约45mg/ml至约60mg/ml、约45mg/ml至约65mg/ml、约45mg/ml至约70mg/ml、约50mg/ml至约55mg/ml、约50mg/ml至约60mg/ml、约50mg/ml至约65mg/ml、约50mg/ml至约70mg/ml、约55mg/ml至约60mg/ml、约55mg/ml至约65mg/ml、约55mg/ml至约70mg/ml、约60mg/ml至约65mg/ml、约60mg/ml至约70mg/ml或约65mg/ml至约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的阿片类拮抗剂含量至少为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml或约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的阿片类拮抗剂含量至少(下限)为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml或约65mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的阿片类拮抗剂含量至少(上限)为约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml或约70mg/ml。

在一些实施例中，所述药物合成物的纳洛酮含量为约20mg/ml至约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量为约20mg/ml至约25mg/ml、约20mg/ml至约30mg/ml、约20mg/ml至约35mg/ml、约20mg/ml至约40mg/ml、约20mg/ml至约45mg/ml、约20mg/ml至约50mg/ml、约20mg/ml至约55mg/ml、约20mg/ml至约60mg/ml、约20mg/ml至约65mg/ml、约20mg/ml至约70mg/ml、约25mg/ml至约30mg/ml、约25mg/ml至约35mg/ml、约25mg/ml至约40mg/ml、约25mg/ml至约45mg/ml、约25mg/ml至约50mg/ml、约25mg/ml至约55mg/ml、约25mg/ml至约60mg/ml、约25mg/ml至约65mg/ml、约25mg/ml至约70mg/ml、约30mg/ml至约35mg/ml、约30mg/ml至约40mg/ml、约30mg/ml至约45mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、约30mg/ml至约55mg/ml、约30mg/ml至约60mg/ml、约30mg/ml至约65mg/ml、约30mg/ml至约70mg/ml、约35mg/ml至约40mg/ml、约35mg/ml至约45mg/ml、约35mg/ml至约50mg/ml、约35mg/ml至约55mg/ml、约35mg/ml至约60mg/ml、约35mg/ml至约65mg/ml、约35mg/ml至约70mg/ml、约40mg/ml至约45mg/ml、约40mg/ml至约50mg/ml、约40mg/ml至约55mg/ml、约40mg/ml至约60mg/ml、约40mg/ml至约65mg/ml、约40mg/ml至约70mg/ml、约45mg/ml至约50mg/ml、约45mg/ml至约55mg/ml、约45mg/ml至约60mg/ml、约45mg/ml至约65mg/ml、约45mg/ml至约70mg/ml、约50mg/ml至约55mg/ml、约50mg/ml至约60mg/ml、约50mg/ml至约65mg/ml、约50mg/ml至约70mg/ml、约55mg/ml至约60mg/ml、约55mg/ml至约65mg/ml、约55mg/ml至约70mg/ml、约60mg/ml至约65mg/ml、约60mg/ml至约70mg/ml或约65mg/ml至约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml或约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至少为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml或约65mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至多为约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml或约70mg/ml。

在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至少为约20mg/ml至约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至少为约20mg/ml至约25mg/ml、约20mg/ml至约30mg/ml、约20mg/ml至约35mg/ml、约20mg/ml至约40mg/ml、约20mg/ml至约45mg/ml、约20mg/ml至约50mg/ml、约20mg/ml至约55mg/ml、约20mg/ml至约60mg/ml、约20mg/ml至约65mg/ml、约20mg/ml至约70mg/ml、约25mg/ml至约30mg/ml、约25mg/ml至约35mg/ml、约25mg/ml至约40mg/ml、约25mg/ml至约45mg/ml、约25mg/ml至约50mg/ml、约25mg/ml至约55mg/ml、约25mg/ml至约60mg/ml、约25mg/ml至约65mg/ml、约25mg/ml至约70mg/ml、约30mg/ml至约35mg/ml、约30mg/ml至约40mg/ml、约30mg/ml至约45mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、约30mg/ml至约55mg/ml、约30mg/ml至约60mg/ml、约30mg/ml至约65mg/ml、约30mg/ml至约70mg/ml、约35mg/ml至约40mg/ml、约35mg/ml至约45mg/ml、约35mg/ml至约50mg/ml、约35mg/ml至约55mg/ml、约35mg/ml至约60mg/ml、约35mg/ml至约65mg/ml、约35mg/ml至约70mg/ml、约40mg/ml至约45mg/ml、约40mg/ml至约50mg/ml、约40mg/ml至约55mg/ml、约40mg/ml至约60mg/ml、约40mg/ml至约65mg/ml、约40mg/ml至约70mg/ml、约45mg/ml至约50mg/ml、约45mg/ml至约55mg/ml、约45mg/ml至约60mg/ml、约45mg/ml至约65mg/ml、约45mg/ml至约70mg/ml、约50mg/ml至约55mg/ml、约50mg/ml至约60mg/ml、约50mg/ml至约65mg/ml、约50mg/ml至约70mg/ml、约55mg/ml至约60mg/ml、约55mg/ml至约65mg/ml、约55mg/ml至约70mg/ml、约60mg/ml至约65mg/ml、约60mg/ml至约70mg/ml或约65mg/ml至约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至少为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml或约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至少(下限)为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml或约65mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至少(上限)为约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml或约70mg/ml。

在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至多为约20mg/ml至约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至多为约20mg/ml至约25mg/ml、约20mg/ml至约30mg/ml、约20mg/ml至约35mg/ml、约20mg/ml至约40mg/ml、约20mg/ml至约45mg/ml、约20mg/ml至约50mg/ml、约20mg/ml至约55mg/ml、约20mg/ml至约60mg/ml、约20mg/ml至约65mg/ml、约20mg/ml至约70mg/ml、约25mg/ml至约30mg/ml、约25mg/ml至约35mg/ml、约25mg/ml至约40mg/ml、约25mg/ml至约45mg/ml、约25mg/ml至约50mg/ml、约25mg/ml至约55mg/ml、约25mg/ml至约60mg/ml、约25mg/ml至约65mg/ml、约25mg/ml至约70mg/ml、约30mg/ml至约35mg/ml、约30mg/ml至约40mg/ml、约30mg/ml至约45mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、约30mg/ml至约55mg/ml、约30mg/ml至约60mg/ml、约30mg/ml至约65mg/ml、约30mg/ml至约70mg/ml、约35mg/ml至约40mg/ml、约35mg/ml至约45mg/ml、约35mg/ml至约50mg/ml、约35mg/ml至约55mg/ml、约35mg/ml至约60mg/ml、约35mg/ml至约65mg/ml、约35mg/ml至约70mg/ml、约40mg/ml至约45mg/ml、约40mg/ml至约50mg/ml、约40mg/ml至约55mg/ml、约40mg/ml至约60mg/ml、约40mg/ml至约65mg/ml、约40mg/ml至约70mg/ml、约45mg/ml至约50mg/ml、约45mg/ml至约55mg/ml、约45mg/ml至约60mg/ml、约45mg/ml至约65mg/ml、约45mg/ml至约70mg/ml、约50mg/ml至约55mg/ml、约50mg/ml至约60mg/ml、约50mg/ml至约65mg/ml、约50mg/ml至约70mg/ml、约55mg/ml至约60mg/ml、约55mg/ml至约65mg/ml、约55mg/ml至约70mg/ml、约60mg/ml至约65mg/ml、约60mg/ml至约70mg/ml或约65mg/ml至约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至多为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml或约70mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至多(下限)为约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml或约65mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物中的纳洛酮含量至多(上限)为约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml或约70mg/ml。

在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量为约20mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量为约20mg/ml至约30mg/ml、约20mg/ml至约35mg/ml、约20mg/ml至约40mg/ml、约20mg/ml至约45mg/ml、约20mg/ml至约50mg/ml、约20mg/ml至约55mg/ml、约20mg/ml至约60mg/ml、约20mg/ml至约70mg/ml、约20mg/ml至约80mg/ml、约20mg/ml至约90mg/ml、约20mg/ml至约100mg/ml、约30mg/ml至约35mg/ml、约30mg/ml至约40mg/ml、约30mg/ml至约45mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、约30mg/ml至约55mg/ml、约30mg/ml至约60mg/ml、约30mg/ml至约70mg/ml、约30mg/ml至约80mg/ml、约30mg/ml至约90mg/ml、约30mg/ml至约100mg/ml、约35mg/ml至约40mg/ml、约35mg/ml至约45mg/ml、约35mg/ml至约50mg/ml、约35mg/ml至约55mg/ml、约35mg/ml至约60mg/ml、约35mg/ml至约70mg/ml、约35mg/ml至约80mg/ml、约35mg/ml至约90mg/ml、约35mg/ml至约100mg/ml、约40mg/ml至约45mg/ml、约40mg/ml至约50mg/ml、约40mg/ml至约55mg/ml、约40mg/ml至约60mg/ml、约40mg/ml至约70mg/ml、约40mg/ml至约80mg/ml、约40mg/ml至约90mg/ml、约40mg/ml至约100mg/ml、约45mg/ml至约50mg/ml、约45mg/ml至约55mg/ml、约45mg/ml至约60mg/ml、约45mg/ml至约70mg/ml、约45mg/ml至约80mg/ml、约45mg/ml至约90mg/ml、约45mg/ml至约100mg/ml、约50mg/ml至约55mg/ml、约50mg/ml至约60mg/ml、约50mg/ml至约70mg/ml、约50mg/ml至约80mg/ml、约50mg/ml至约90mg/ml、约50mg/ml至约100mg/ml、约55mg/ml至约60mg/ml、约55mg/ml至约70mg/ml、约55mg/ml至约80mg/ml、约55mg/ml至约90mg/ml、约55mg/ml至约100mg/ml、约60mg/ml至约70mg/ml、约60mg/ml至约80mg/ml、约60mg/ml至约90mg/ml、约60mg/ml至约100mg/ml、约70mg/ml至约80mg/ml、约70mg/ml至约90mg/ml、约70mg/ml至约100mg/ml、约80mg/ml至约90mg/ml、约80mg/ml至约100mg/ml或约90mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量为约20mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml或约100mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至少为约20mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml或约90mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至多为约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml或约100mg/ml。

在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至少为约20mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至少为约20mg/ml至约30mg/ml、约20mg/ml至约35mg/ml、约20mg/ml至约40mg/ml、约20mg/ml至约45mg/ml、约20mg/ml至约50mg/ml、约20mg/ml至约55mg/ml、约20mg/ml至约60mg/ml、约20mg/ml至约70mg/ml、约20mg/ml至约80mg/ml、约20mg/ml至约90mg/ml、约20mg/ml至约100mg/ml、约30mg/ml至约35mg/ml、约30mg/ml至约40mg/ml、约30mg/ml至约45mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、约30mg/ml至约55mg/ml、约30mg/ml至约60mg/ml、约30mg/ml至约70mg/ml、约30mg/ml至约80mg/ml、约30mg/ml至约90mg/ml、约30mg/ml至约100mg/ml、约35mg/ml至约40mg/ml、约35mg/ml至约45mg/ml、约35mg/ml至约50mg/ml、约35mg/ml至约55mg/ml、约35mg/ml至约60mg/ml、约35mg/ml至约70mg/ml、约35mg/ml至约80mg/ml、约35mg/ml至约90mg/ml、约35mg/ml至约100mg/ml、约40mg/ml至约45mg/ml、约40mg/ml至约50mg/ml、约40mg/ml至约55mg/ml、约40mg/ml至约60mg/ml、约40mg/ml至约70mg/ml、约40mg/ml至约80mg/ml、约40mg/ml至约90mg/ml、约40mg/ml至约100mg/ml、约45mg/ml至约50mg/ml、约45mg/ml至约55mg/ml、约45mg/ml至约60mg/ml、约45mg/ml至约70mg/ml、约45mg/ml至约80mg/ml、约45mg/ml至约90mg/ml、约45mg/ml至约100mg/ml、约50mg/ml至约55mg/ml、约50mg/ml至约60mg/ml、约50mg/ml至约70mg/ml、约50mg/ml至约80mg/ml、约50mg/ml至约90mg/ml、约50mg/ml至约100mg/ml、约55mg/ml至约60mg/ml、约55mg/ml至约70mg/ml、约55mg/ml至约80mg/ml、约55mg/ml至约90mg/ml、约55mg/ml至约100mg/ml、约60mg/ml至约70mg/ml、约60mg/ml至约80mg/ml、约60mg/ml至约90mg/ml、约60mg/ml至约100mg/ml、约70mg/ml至约80mg/ml、约70mg/ml至约90mg/ml、约70mg/ml至约100mg/ml、约80mg/ml至约90mg/ml、约80mg/ml至约100mg/ml或约90mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至少为约20mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml或约100mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至少(下限)为约20mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml或约90mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至少(上限)为约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml或约100mg/ml。

在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至多为约20mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至多为约20mg/ml至约30mg/ml、约20mg/ml至约35mg/ml、约20mg/ml至约40mg/ml、约20mg/ml至约45mg/ml、约20mg/ml至约50mg/ml、约20mg/ml至约55mg/ml、约20mg/ml至约60mg/ml、约20mg/ml至约70mg/ml、约20mg/ml至约80mg/ml、约20mg/ml至约90mg/ml、约20mg/ml至约100mg/ml、约30mg/ml至约35mg/ml、约30mg/ml至约40mg/ml、约30mg/ml至约45mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、约30mg/ml至约55mg/ml、约30mg/ml至约60mg/ml、约30mg/ml至约70mg/ml、约30mg/ml至约80mg/ml、约30mg/ml至约90mg/ml、约30mg/ml至约100mg/ml、约35mg/ml至约40mg/ml、约35mg/ml至约45mg/ml、约35mg/ml至约50mg/ml、约35mg/ml至约55mg/ml、约35mg/ml至约60mg/ml、约35mg/ml至约70mg/ml、约35mg/ml至约80mg/ml、约35mg/ml至约90mg/ml、约35mg/ml至约100mg/ml、约40mg/ml至约45mg/ml、约40mg/ml至约50mg/ml、约40mg/ml至约55mg/ml、约40mg/ml至约60mg/ml、约40mg/ml至约70mg/ml、约40mg/ml至约80mg/ml、约40mg/ml至约90mg/ml、约40mg/ml至约100mg/ml、约45mg/ml至约50mg/ml、约45mg/ml至约55mg/ml、约45mg/ml至约60mg/ml、约45mg/ml至约70mg/ml、约45mg/ml至约80mg/ml、约45mg/ml至约90mg/ml、约45mg/ml至约100mg/ml、约50mg/ml至约55mg/ml、约50mg/ml至约60mg/ml、约50mg/ml至约70mg/ml、约50mg/ml至约80mg/ml、约50mg/ml至约90mg/ml、约50mg/ml至约100mg/ml、约55mg/ml至约60mg/ml、约55mg/ml至约70mg/ml、约55mg/ml至约80mg/ml、约55mg/ml至约90mg/ml、约55mg/ml至约100mg/ml、约60mg/ml至约70mg/ml、约60mg/ml至约80mg/ml、约60mg/ml至约90mg/ml、约60mg/ml至约100mg/ml、约70mg/ml至约80mg/ml、约70mg/ml至约90mg/ml、约70mg/ml至约100mg/ml、约80mg/ml至约90mg/ml、约80mg/ml至约100mg/ml或约90mg/ml至约100mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至多为约20mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml或约100mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至多(下限)为约20mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml或约90mg/ml。在一些实施例中，所述药物合成物的盐酸纳洛酮含量至多(上限)为约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml或约100mg/ml。

在某些情况下，最好包含张度剂，如氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、尿素、丙二醇、甘油或其组合。在一些实施例中，所述药物合成物中的张度剂浓度可为约0.0001wt％至约10wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的张度剂浓度可为约0.0001wt％至约0.0005wt％、约0.0001wt％至约0.001wt％、约0.0001wt％至约0.005wt％、约0.0001wt％至约0.01wt％、约0.0001wt％至约0.05wt％、约0.0001wt％至约0.1wt％、约0.0001wt％至约0.5wt％、约0.0001wt％至约1wt％、约0.0001wt％至约5wt％、约0.0001wt％至约10wt％、约0.0005wt％至约0.001wt％、约0.0005wt％至约0.005wt％、约0.0005wt％至约0.01wt％、约0.0005wt％至约0.05wt％、约0.0005wt％至约0.1wt％、约0.0005wt％至约0.5wt％、约0.0005wt％至约1wt％、约0.0005wt％至约5wt％、约0.0005wt％至约10wt％、约0.001wt％至约0.005wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.1wt％、约0.001wt％至约0.5wt％、约0.001wt％至约1wt％、约0.001wt％至约5wt％、约0.001wt％至约10wt％、约0.005wt％至约0.01wt％、约0.005wt％至约0.05wt％、约0.005wt％至约0.1wt％、约0.005wt％至约0.5wt％、约0.005wt％至约1wt％、约0.005wt％至约5wt％、约0.005wt％至约10wt％、约0.01wt％至约0.05wt％、约0.01wt％至约0.1wt％、约0.01wt％至约0.5wt％、约0.01wt％至约1wt％、约0.01wt％至约5wt％、约0.01wt％至约10wt％、约0.05wt％至约0.1wt％、约0.05wt％至约0.5wt％、约0.05wt％至约1wt％、约0.05wt％至约5wt％、约0.05wt％至约10wt％、约0.1wt％至约0.5wt％、约0.1wt％至约1wt％、约0.1wt％至约5wt％、约0.1wt％至约10wt％、约0.5wt％至约1wt％、约0.5wt％至约5wt％、约0.5wt％至约10wt％、约1wt％至约5wt％、约1wt％至约10wt％或约5wt％至约10wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的张度剂浓度可为约0.0001wt％、约0.0005wt％、约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约0.5wt％、约1wt％、约5wt％或约10wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的张度剂浓度可至少为约0.0001wt％、约0.0005wt％、约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约0.5wt％、约1wt％或约5wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的张度剂浓度可至多为约0.0005wt％、约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约0.5wt％、约1wt％、约5wt％或约10wt％。

在一些实施例中，所述药物合成物包括至少一种表面活性剂或一种缓冲剂。在其他实施例中，所述表面活性剂或缓冲剂可与本文之前所述的一种或多种可药用运载体组合使用，以便所述表面活性剂和/或缓冲剂将产品保持在最佳pH值，从而确保稳定性。适当的表面活性剂包括但不限于：a)天然和合成亲脂剂，如磷脂、胆固醇和胆固醇脂肪酸酯及其衍生物；b)非离子表面活性剂，包括聚氧乙烯脂肪醇酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(司盘类)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20))和其他吐温、脱水山梨糖醇酯、甘油酯(如卖泽和三乙酸甘油酯(三醋精))、聚乙二醇、鲸蜡醇、十八十六醇、十八烷醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、泊洛沙胺、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如

RH40、

A25、

A20、

EL)和其他克列莫佛类、磺基琥珀酸酯、烷基硫酸盐(SLS)；PEG甘油脂肪酸酯，如PEG-8甘油辛酸酯/癸酸盐(酸甘油酯)、PEG-4甘油辛酸酯/癸酸盐(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32甘油月桂酸酯(Gelucire 444/14)、PEG-6甘油单油酸酯(Labrafil M 1944 CS)、PEG-6甘油亚油酸酯(Labrafil M 2125 CS)；丙二醇单双脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸盐；

700、抗坏血酸-6-棕榈酸酯、硬脂胺、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯甘油三蓖麻酸酯及其任何组合或混合物；c)阴离子表面活性剂，包括但不限于羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、磺基琥珀酸钠、二辛酯、海藻酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、月桂基硫酸钠、三乙醇胺硬脂酸盐、月桂酸钾、胆汁盐及其任何组合或混合物；以及d)阳离子表面活性剂，如十六烷基三甲基溴化铵和月桂基二甲基苄基氯化铵。

在一些实施例中，所述药物合成物中的表面活性剂或缓冲剂浓度可为约0.0001wt％至约10wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的表面活性剂或缓冲剂浓度可为约0.0001wt％至约0.0005wt％、约0.0001wt％至约0.001wt％、约0.0001wt％至约0.005wt％、约0.0001wt％至约0.01wt％、约0.0001wt％至约0.05wt％、约0.0001wt％至约0.1wt％、约0.0001wt％至约5wt％、约0.0001wt％至约1wt％、约0.0001wt％至约5wt％、约0.0001wt％至约10wt％、约0.0005wt％至约0.001wt％、约0.0005wt％至约0.005wt％、约0.0005wt％至约0.01wt％、约0.0005wt％至约0.05wt％、约0.0005wt％至约0.1wt％、约0.0005wt％至约5wt％、约0.0005wt％至约1wt％、约0.0005wt％至约5wt％、约0.0005wt％至约10wt％、约0.001wt％至约0.005wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.1wt％、约0.001wt％至约5wt％、约0.001wt％至约1wt％、约0.001wt％至约5wt％、约0.001wt％至约10wt％、约0.005wt％至约0.01wt％、约0.005wt％至约0.05wt％、约0.005wt％至约0.1wt％、约0.005wt％至约5wt％、约0.005wt％至约1wt％、约0.005wt％至约5wt％、约0.005wt％至约10wt％、约0.01wt％至约0.05wt％、约0.01wt％至约0.1wt％、约0.01wt％至约5wt％、约0.01wt％至约1wt％、约0.01wt％至约5wt％、约0.01wt％至约10wt％、约0.05wt％至约0.1wt％、约0.05wt％至约5wt％、约0.05wt％至约1wt％、约0.05wt％至约5wt％、约0.05wt％至约10wt％、约0.1wt％至约5wt％、约0.1wt％至约1wt％、约0.1wt％至约5wt％、约0.1wt％至约10wt％、约5wt％至约1wt％、约5wt％至约5wt％、约5wt％至约10wt％、约1wt％至约5wt％、约1wt％至约10wt％或约5wt％至约10wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的表面活性剂或缓冲剂浓度可为约0.0001wt％、约0.0005wt％、约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约5wt％、约1wt％、约5wt％或约10wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的表面活性剂或缓冲剂浓度可至少为约0.0001wt％、约0.0005wt％、约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约5wt％、约1wt％或约5wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的表面活性剂或缓冲剂浓度可至多为约0.0005wt％、约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约5wt％、约1wt％、约5wt％或约10wt％。

在一些实施例中，本文所述药物合成物的pH值范围为约1.5至约6.9。在一些实施例中，本文所述药物合成物的pH值范围为约1.5至约2、约1.5至约2.5、约1.5至约3、约1.5至约3.5、约1.5至约4、约1.5至约4.5、约1.5至约5、约1.5至约5.5、约1.5至约6、约1.5至约6.5、约1.5至约6.9、约2至约2.5、约2至约3、约2至约3.5、约2至约4、约2至约4.5、约2至约5、约2至约5.5、约2至约6、约2至约6.5、约2至约6.9、约2.5至约3、约2.5至约3.5、约2.5至约4、约2.5至约4.5、约2.5至约5、约2.5至约5.5、约2.5至约6、约2.5至约6.5、约2.5至约6.9、约3至约3.5、约3至约4、约3至约4.5、约3至约5、约3至约5.5、约3至约6、约3至约6.5、约3至约6.9、约3.5至约4、约3.5至约4.5、约3.5至约5、约3.5至约5.5、约3.5至约6、约3.5至约6.5、约3.5至约6.9、约4至约4.5、约4至约5、约4至约5.5、约4至约6、约4至约6.5、约4至约6.9、约4.5至约5、约4.5至约5.5、约4.5至约6、约4.5至约6.5、约4.5至约6.9、约5至约5.5、约5至约6、约5至约6.5、约5至约6.9、约5.5至约6、约5.5至约6.5、约5.5至约6.9、约6至约6.5、约6至约6.9或约6.5至约6.9。在一些实施例中，本文所述药物合成物的pH值范围为约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5或约6.9。在一些实施例中，本文所述药物合成物的pH值范围至少为约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6或约6.5。在一些实施例中，本文所述药物合成物的pH值范围至多为约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5或约6.9。

在一些实施例中，所述药物制剂包含一种或多种pH值调节剂或缓冲剂。适用pH值调节剂或缓冲剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、枸橼酸盐、磷酸盐、氘化形态的乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、枸橼酸盐、磷酸盐、其可药用盐及其组合或混合物。

在一个实施例中，当在本发明所述制剂中使用一种或多种缓冲剂时，它们与可药用运载体组合，并存在于最终制剂中，其含量范围为约0.1％至约20％、约0.5％至约10％。在本发明的某些实施例中，水性或凝胶制剂中的缓冲剂含量应保证所述凝胶制剂的pH值不会干扰身体的自然缓冲系统。

在某些情况下，本发明涉及至少包含一种螯合剂的药物合成物。在一些实施例中，所述螯合剂可以是二羧酸、三羧酸或氨基多羧酸。在某些情况下，所述螯合剂可以是乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-双((3-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)和五(羧甲基)二亚乙基三胺(DTPA)或其盐和水合物。在一些实施例中，所述螯合剂包括单体多酸，如EDTA、环己烷二胺四乙酸(CDTA)、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、二巯基丙烷磺酸(DMPS)、二巯基琥珀酸(DMSA)、氨基三亚甲基膦酸(ATPA)、枸橼酸、其可药用盐及其组合。在某些情况下，所述螯合剂包括焦磷酸盐、三聚磷酸盐和六偏磷酸盐、螯合抗生素(如氯喹和四环素)、一个亚氨基或一个芳环中含两个或多个螯合氮原子的含氮螯合剂(如二亚胺、2,2’-二吡啶等)以及各种多胺，如环拉胺(1,4,7,11-四氮杂环十四烷)、N(C₁-C₃₀烷基)-取代环拉胺(如十六烷环拉胺、四甲基十六烷基环拉胺)、二亚乙基三胺(DETA)、精胺、二乙基去甲精胺(DENSPM)、二乙基高精胺(DEHOP)和去铁胺(N'-[5-[[4-[[5-(乙酰羟基氨基)戊基]氨基]-1,4-二氧丁基]羟基-氨基]戊基]-N'-(5-氨基戊基)-N-羟基丁二酰胺；也称为去铁胺B和DFO)。

在一些实施例中，所述螯合剂的浓度为约0.001％至约0.20％、约0.004％至约0.20％、约0.005％至约0.20％、约0.010％至约0.20％、约0.015％至约0.20％、约0.020％至约0.20％、约0.025％至约0.20％、约0.030％至约0.20％、约0.035％至约0.20％、约0.040％至约0.20％或约0.045％至约0.20％(按合成物重量计)。在一些实施例中，所述螯合剂为约0.01％至约2.0％、约0.04％至约2.0％、约0.05％至约2.0％、约0.010％至约2.0％、约0.015％至约2.0％、约0.020％至约2.0％、约0.025％至约2.0％、约0.030％至约2.0％、约0.035％至约2.0％、约0.040％至约2.0％或约0.045％至约2.0％(按合成物重量计)。在某些情况下，所述药物合成物中的螯合物浓度至少或约为0.001％、0.002％、0.003％,0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％、0.090％、0.10％、0.20％、0.30％、0.40％、0.50％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％或4.0％以上(按合成物重量计)。在某些情况下，所述螯合剂为EDTA。

在一些实施例中，本发明涉及至少包含一种稳定剂的药物合成物，如脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、碳氢化合物、疏水聚合物、吸水聚合物及其组合。在一些实施例中，也可以使用稳定剂的酰胺类似物。在其他实施例中，所选稳定剂会改变所述制剂的疏水性，改善制剂中各种成分的混合，控制配方中的水分含量，或控制相的流动性。在其他实施例中，稳定剂的含量足以抑制所述药物合成物降解。此类稳定剂的示例可包括但不限于：甘油、蛋氨酸、单硫代甘油、EDTA、抗坏血酸、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、精氨酸、肝素、硫酸葡聚糖、环糊精、戊聚糖多硫酸酯和其他肝素类似物、二价阳离子(如镁和锌)或其组合。在一些实施例中，所述稳定剂为EDTA。

在一些实施例中，所述合成物中的稳定剂含量约为0.001％、0.005％、0.010％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.045％、0.050％、0.055％、0.060％、0.065％、0.070％、0.075％、0.080％、0.085％、0.090％、0.095％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％或3.0％。在一些实施例中，所述合成物中的稳定剂含量为约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.04％、约0.001％至约0.03％、约0.001％至约0.025％、约0.001％至约0.02％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.008％或约0.001％至约0.005％。在某些情况下，所述百分比为重量百分比。

在一些实施例中，所述合成物中的EDTA含量约为0.001％、0.005％、0.010％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.045％、0.050％、0.055％、0.060％、0.065％、0.070％、0.075％、0.080％、0.085％、0.090％、0.095％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％或3.0％。在一些实施例中，所述合成物中的EDTA含量为约0.01％至约0.05％、约0.01％至约0.04％、约0.01％至约0.03％、约0.01％至约0.025％、约0.01％至约0.02％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.008％或约0.001％至约0.005％。在某些情况下，所述百分比为重量百分比。

其他有用的制剂可包含必要时提高化学稳定性的一种或多种抗氧化剂。例如，适用抗氧化剂包括抗坏血酸、蛋氨酸、硫代硫酸钠、丁基羟基甲苯和焦亚硫酸钠。在一个实施例中，从金属螯合剂、含硫醇化合物及其他通用稳定剂中选择抗氧化剂。

在某些实施例中，本文所提供的药物合成物包含抑制微生物生长或活动的一种或多种防腐剂。适用防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定性二氧化氯；以及季铵化合物，如苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定性氧氯络合物、SofZia、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠、聚六亚甲基双胍或其组合。在一些实施例中，所述药物合成物中的防腐剂浓度可为约0.0001wt％至约10wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的防腐剂浓度可为约0.0001wt％至约0.0005wt％、约0.0001wt％至约0.001wt％、约0.0001wt％至约0.005wt％、约0.0001wt％至约0.01wt％、约0.0001wt％至约0.05wt％、约0.0001wt％至约0.1wt％、约0.0001wt％至约0.5wt％、约0.0001wt％至约1wt％、约0.0001wt％至约5wt％、约0.0001wt％至约10wt％、约0.0005wt％至约0.001wt％、约0.0005wt％至约0.005wt％、约0.0005wt％至约0.01wt％、约0.0005wt％至约0.05wt％、约0.0005wt％至约0.1wt％、约0.0005wt％至约0.5wt％、约0.0005wt％至约1wt％、约0.0005wt％至约5wt％、约0.0005wt％至约10wt％、约0.001wt％至约0.005wt％、约0.001wt％至约0.01wt％、约0.001wt％至约0.05wt％、约0.001wt％至约0.1wt％、约0.001wt％至约0.5wt％、约0.001wt％至约1wt％、约0.001wt％至约5wt％、约0.001wt％至约10wt％、约0.005wt％至约0.01wt％、约0.005wt％至约0.05wt％、约0.005wt％至约0.1wt％、约0.005wt％至约0.5wt％、约0.005wt％至约1wt％、约0.005wt％至约5wt％、约0.005wt％至约10wt％、约0.01wt％至约0.05wt％、约0.01wt％至约0.1wt％、约0.01wt％至约0.5wt％、约0.01wt％至约1wt％、约0.01wt％至约5wt％、约0.01wt％至约10wt％、约0.05wt％至约0.1wt％、约0.05wt％至约0.5wt％、约0.05wt％至约1wt％、约0.05wt％至约5wt％、约0.05wt％至约10wt％、约0.1wt％至约0.5wt％、约0.1wt％至约1wt％、约0.1wt％至约5wt％、约0.1wt％至约10wt％、约0.5wt％至约1wt％、约0.5wt％至约5wt％、约0.5wt％至约10wt％、约1wt％至约5wt％、约1wt％至约10wt％或约5wt％至约10wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的防腐剂浓度可为约0.0001wt％、约0.0005wt％、约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约0.5wt％、约1wt％、约5wt％或约10wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的防腐剂浓度可至少为约0.0001wt％、约0.0005wt％、约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约0.5wt％、约1wt％或约5wt％。在一些实施例中，所述药物合成物中的防腐剂浓度可至多为约0.0005wt％、约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约0.5wt％、约1wt％、约5wt％或约10wt％。

在一些实施例中，本文所述制剂受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物及其他通用稳定剂。此类稳定剂的示例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v的甘油；(b)约0.1％至约1％w/v的蛋氨酸；(c)约0.1％至约2％w/v的单硫代甘油；(d)约1mM至约10mM的EDTA；(e)约0.01％至约2％w/v的抗坏血酸；(f)0.003％至约0.02％w/v的聚山梨醇酯80；(g)0.001％至约0.05％w/v的聚山梨醇酯20；(h)精氨酸；(i)肝素；(j)硫酸葡聚糖；(k)环糊精；(l)戊聚糖多硫酸酯和其他肝素类似物；(m)二价阳离子(如镁和锌)；或(n)其组合。

本文所述药物合成物包括但不限于水性液体分散剂、自乳化分散剂、固溶体、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉剂、速释制剂、控释制剂、速溶制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、迟释制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合速释控释制剂。

在一些实施例中，本文所述药物合成物包括水性制剂、粉状制剂、凝胶制剂、半固体制剂、固体制剂或其组合。在一些实施例中，本文所述药物合成物的粘度为约0.001厘泊至约10,000,000厘泊。在一些实施例中，本文所述药物合成物的粘度为约0.001厘泊至约0.01厘泊、约0.001厘泊至约0.1厘泊、约0.001厘泊至约1厘泊、约0.001厘泊至约10厘泊、约0.001厘泊至约100厘泊、约0.001厘泊至约1000厘泊、约0.001厘泊至约10000厘泊、约0.001厘泊至约100000厘泊、约0.001厘泊至约1000000厘泊、约0.001厘泊至约10000000厘泊、约0.01厘泊至约0.1厘泊、约0.01厘泊至约1厘泊、约0.01厘泊至约10厘泊、约0.01厘泊至约100厘泊、约0.01厘泊至约1000厘泊、约0.01厘泊至约10,000厘泊、约0.01厘泊至约100000厘泊、约0.01厘泊至约1000000厘泊、约0.01厘泊至约10000000厘泊、约0.1厘泊至约1厘泊、约0.1厘泊至约10厘泊、约0.1厘泊至约100厘泊、约0.1厘泊至约1,000厘泊、约0.1厘泊至约10000厘泊、约0.1厘泊至约100000厘泊、约0.1厘泊至约1000000厘泊、约0.1厘泊至约10000000厘泊、约1厘泊至约10厘泊、约1厘泊至约100厘泊、约1厘泊至约1000厘泊、约1厘泊至约10000厘泊、约1厘泊至约100000厘泊、约1厘泊至约1000000厘泊、约1厘泊至约10000000厘泊、约10厘泊至约100厘泊、约10厘泊至约1000厘泊、约10厘泊至约10000厘泊、约10厘泊至约100000厘泊、约10厘泊至约1000000厘泊、约10厘泊至约10000000厘泊、约100厘泊至约1000厘泊、约100厘泊至约10000厘泊、约100厘泊至约100000厘泊、约100厘泊至约1000000厘泊、约100厘泊至约10000000厘泊、约1000厘泊至约10000厘泊、约1000厘泊至约100000厘泊、约1000厘泊至约1000000厘泊、约1000厘泊至约10000000厘泊、约10000厘泊至约100000厘泊、约10000厘泊至约1000000厘泊、约10000厘泊至约10000000厘泊、约100000厘泊至约1000000厘泊、约100000厘泊至约10000000厘泊或约1000000厘泊至约10000000厘泊。在一些实施例中，本文所述药物合成物的粘度为约0.001厘泊、约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊或约10000000厘泊。在一些实施例中，本文所述药物合成物的粘度至少为约0.001厘泊、约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊或约1000000厘泊。在一些实施例中，本文所述药物合成物的粘度至多为约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊或约10000000厘泊。

在一些实施例中，本文所述药物合成物在20℃时的粘度为约0.001厘泊至约10000000厘泊。在一些实施例中，本文所述药物合成物在20℃时的粘度为约0.001厘泊至约0.01厘泊、约0.001厘泊至约0.1厘泊、约0.001厘泊至约1厘泊、约0.001厘泊至约10厘泊、约0.001厘泊至约100厘泊、约0.001厘泊至约1000厘泊、约0.001厘泊至约10000厘泊、约0.001厘泊至约100000厘泊、约0.001厘泊至约1000000厘泊、约0.001厘泊至约10000000厘泊、约0.01厘泊至约0.1厘泊、约0.01厘泊至约1厘泊、约0.01厘泊至约10厘泊、约0.01厘泊至约100厘泊、约0.01厘泊至约1000厘泊、约0.01厘泊至约10000厘泊、约0.01厘泊至约100000厘泊、约0.01厘泊至约1000000厘泊、约0.01厘泊至约10000000厘泊、约0.1厘泊至约1厘泊、约0.1厘泊至约10厘泊、约0.1厘泊至约100厘泊、约0.1厘泊至约1000厘泊、约0.1厘泊至约10000厘泊、约0.1厘泊至约100000厘泊、约0.1厘泊至约1000000厘泊、约0.1厘泊至约10000000厘泊、约1厘泊至约10厘泊、约1厘泊至约100厘泊、约1厘泊至约1000厘泊、约1厘泊至约10000厘泊、约1厘泊至约100000厘泊、约1厘泊至约1000000厘泊、约1厘泊至约10000000厘泊、约10厘泊至约100厘泊、约10厘泊至约1000厘泊、约10厘泊至约10000厘泊、约10厘泊至约100000厘泊、约10厘泊至约1000000厘泊、约10厘泊至约10000000厘泊、约100厘泊至约1000厘泊、约100厘泊至约10000厘泊、约100厘泊至约100000厘泊、约100厘泊至约1000000厘泊、约100厘泊至约10000000厘泊、约1000厘泊至约10000厘泊、约1000厘泊至约100000厘泊、约1000厘泊至约1000000厘泊、约1000厘泊至约10000000厘泊、约10000厘泊至约100000厘泊、约10000厘泊至约1000000厘泊、约10000厘泊至约10000000厘泊、约100000厘泊至约1000000厘泊、约100000厘泊至约10000000厘泊或约1000000厘泊至约10000000厘泊。在一些实施例中，本文所述药物合成物在20℃时的粘度为约0.001厘泊、约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊或约10000000厘泊。在一些实施例中，本文所述药物合成物在20℃时的粘度至少为约0.001厘泊、约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊或约1000000厘泊。在一些实施例中，本文所述药物合成物在20℃时的粘度至多为约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊或约10000000厘泊。

在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.001厘泊至约100000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.001厘泊至约0.01厘泊、约0.001厘泊至约0.1厘泊、约0.001厘泊至约1厘泊、约0.001厘泊至约10厘泊、约0.001厘泊至约100厘泊、约0.001厘泊至约1000厘泊、约0.001厘泊至约10000厘泊、约0.001厘泊至约100000厘泊、约0.001厘泊至约1000000厘泊、约0.001厘泊至约10000000厘泊、约0.001厘泊至约100000000厘泊、约0.01厘泊至约0.1厘泊、约0.01厘泊至约1厘泊、约0.01厘泊至约10厘泊、约0.01厘泊至约100厘泊、约0.01厘泊至约1000厘泊、约0.01厘泊至约10000厘泊、约0.01厘泊至约100000厘泊、约0.01厘泊至约1000000厘泊、约0.01厘泊至约10000000厘泊、约0.01厘泊至约100000000厘泊、约0.1厘泊至约1厘泊、约0.1厘泊至约10厘泊、约0.1厘泊至约100厘泊、约0.1厘泊至约1000厘泊、约0.1厘泊至约10000厘泊、约0.1厘泊至约100000厘泊、约0.1厘泊至约1000000厘泊、约0.1厘泊至约10000000厘泊、约0.1厘泊至约100000000厘泊、约1厘泊至约10厘泊、约1厘泊至约100厘泊、约1厘泊至约1000厘泊、约1厘泊至约10000厘泊、约1厘泊至约100000厘泊、约1厘泊至约1000000厘泊、约1厘泊至约10000000厘泊、约1厘泊至约100000000厘泊、约10厘泊至约100厘泊、约10厘泊至约1000厘泊、约10厘泊至约10000厘泊、约10厘泊至约100000厘泊、约10厘泊至约1000000厘泊、约10厘泊至约10000000厘泊、约10厘泊至约100000000厘泊、约100厘泊至约1000厘泊、约100厘泊至约10000厘泊、约100厘泊至约100000厘泊、约100厘泊至约1000000厘泊、约100厘泊至约10000000厘泊、约100厘泊至约100000000厘泊、约1000厘泊至约10000厘泊、约1000厘泊至约100000厘泊、约1000厘泊至约1000000厘泊、约1000厘泊至约10000000厘泊、约1000厘泊至约100000000厘泊、约10000厘泊至约100000厘泊、约10000厘泊至约1000000厘泊、约10000厘泊至约10000000厘泊、约10000厘泊至约100000000厘泊、约100000厘泊至约1000000厘泊、约100000厘泊至约10000000厘泊、约100000厘泊至约100000000厘泊、约1000000厘泊至约10000000厘泊、约1000000厘泊至约100000000厘泊或约10000000厘泊至约100000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.001厘泊、约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊、约10000000厘泊或约100000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至少为约0.001厘泊、约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊或约10000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至多为约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊、约10000000厘泊或约100000000厘泊。

在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至少为约0.001厘泊至约100000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至少为约0.001厘泊至约0.01厘泊、约0.001厘泊至约0.1厘泊、约0.001厘泊至约1厘泊、约0.001厘泊至约10厘泊、约0.001厘泊至约100厘泊、约0.001厘泊至约1000厘泊、约0.001厘泊至约10000厘泊、约0.001厘泊至约100000厘泊、约0.001厘泊至约1000000厘泊、约0.001厘泊至约10000000厘泊、约0.001厘泊至约100000000厘泊、约0.01厘泊至约0.1厘泊、约0.01厘泊至约1厘泊、约0.01厘泊至约10厘泊、约0.01厘泊至约100厘泊、约0.01厘泊至约1000厘泊、约0.01厘泊至约10000厘泊、约0.01厘泊至约100000厘泊、约0.01厘泊至约1000000厘泊、约0.01厘泊至约10000000厘泊、约0.01厘泊至约100000000厘泊、约0.1厘泊至约1厘泊、约0.1厘泊至约10厘泊、约0.1厘泊至约100厘泊、约0.1厘泊至约1000厘泊、约0.1厘泊至约10000厘泊、约0.1厘泊至约100000厘泊、约0.1厘泊至约1000000厘泊、约0.1厘泊至约10000000厘泊、约0.1厘泊至约100000000厘泊、约1厘泊至约10厘泊、约1厘泊至约100厘泊、约1厘泊至约1000厘泊、约1厘泊至约10000厘泊、约1厘泊至约100000厘泊、约1厘泊至约1000000厘泊、约1厘泊至约10000000厘泊、约1厘泊至约100000000厘泊、约10厘泊至约100厘泊、约10厘泊至约1000厘泊、约10厘泊至约10000厘泊、约10厘泊至约100000厘泊、约10厘泊至约1000000厘泊、约10厘泊至约10000000厘泊、约10厘泊至约100000000厘泊、约100厘泊至约1000厘泊、约100厘泊至约10000厘泊、约100厘泊至约100000厘泊、约100厘泊至约1000000厘泊、约100厘泊至约10000000厘泊、约100厘泊至约100000000厘泊、约1000厘泊至约10000厘泊、约1000厘泊至约100000厘泊、约1000厘泊至约1000000厘泊、约1000厘泊至约10000000厘泊、约1000厘泊至约100000000厘泊、约10000厘泊至约100000厘泊、约10000厘泊至约1000000厘泊、约10000厘泊至约10000000厘泊、约10000厘泊至约100000000厘泊、约100000厘泊至约1000000厘泊、约100000厘泊至约10000000厘泊、约100000厘泊至约100000000厘泊、约1000000厘泊至约10000000厘泊、约1000000厘泊至约100000000厘泊或约10000000厘泊至约100000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至少为约0.001厘泊、约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊、约10000000厘泊或约100000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至少(下限)为约0.001厘泊、约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊或约10000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至少(上限)为约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊、约10000000厘泊或约100000000厘泊。

在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至多为约0.001厘泊至约100000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至多为约0.001厘泊至约0.01厘泊、约0.001厘泊至约0.1厘泊、约0.001厘泊至约1厘泊、约0.001厘泊至约10厘泊、约0.001厘泊至约100厘泊、约0.001厘泊至约1000厘泊、约0.001厘泊至约10000厘泊、约0.001厘泊至约100000厘泊、约0.001厘泊至约1000000厘泊、约0.001厘泊至约10000000厘泊、约0.001厘泊至约100000000厘泊、约0.01厘泊至约0.1厘泊、约0.01厘泊至约1厘泊、约0.01厘泊至约10厘泊、约0.01厘泊至约100厘泊、约0.01厘泊至约1000厘泊、约0.01厘泊至约10000厘泊、约0.01厘泊至约100000厘泊、约0.01厘泊至约1000000厘泊、约0.01厘泊至约10000000厘泊、约0.01厘泊至约100000000厘泊、约0.1厘泊至约1厘泊、约0.1厘泊至约10厘泊、约0.1厘泊至约100厘泊、约0.1厘泊至约1000厘泊、约0.1厘泊至约10000厘泊、约0.1厘泊至约100000厘泊、约0.1厘泊至约1000000厘泊、约0.1厘泊至约10000000厘泊、约0.1厘泊至约100000000厘泊、约1厘泊至约10厘泊、约1厘泊至约100厘泊、约1厘泊至约1000厘泊、约1厘泊至约10000厘泊、约1厘泊至约100000厘泊、约1厘泊至约1000000厘泊、约1厘泊至约10000000厘泊、约1厘泊至约100000000厘泊、约10厘泊至约100厘泊、约10厘泊至约1000厘泊、约10厘泊至约10000厘泊、约10厘泊至约100000厘泊、约10厘泊至约1000000厘泊、约10厘泊至约10000000厘泊、约10厘泊至约100000000厘泊、约100厘泊至约1000厘泊、约100厘泊至约10000厘泊、约100厘泊至约100000厘泊、约100厘泊至约1000000厘泊、约100厘泊至约10000000厘泊、约100厘泊至约100000000厘泊、约1000厘泊至约10000厘泊、约1000厘泊至约100000厘泊、约1000厘泊至约1000000厘泊、约1000厘泊至约10000000厘泊、约1000厘泊至约100000000厘泊、约10000厘泊至约100000厘泊、约10000厘泊至约1000000厘泊、约10000厘泊至约10000000厘泊、约10000厘泊至约100000000厘泊、约100000厘泊至约1000000厘泊、约100000厘泊至约10000000厘泊、约100000厘泊至约100000000厘泊、约1000000厘泊至约10000000厘泊、约1000000厘泊至约100000000厘泊或约10000000厘泊至约100000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至多为约0.001厘泊、约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊、约10000000厘泊或约100000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至多(下限)为约0.001厘泊、约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊或约10000000厘泊。在一些实施例中，本文所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度至多(上限)为约0.01厘泊、约0.1厘泊、约1厘泊、约10厘泊、约100厘泊、约1000厘泊、约10000厘泊、约100000厘泊、约1000000厘泊、约10000000厘泊或约100000000厘泊。

在某些情况下，本发明涉及包含一种凝胶或半固体制剂的药物合成物。凝胶的定义方法各有不同。例如，《美国药典》将凝胶定义为由一种混悬剂组成的半固体体系，此类混悬剂由被液体渗透的无机小颗粒或有机大分子组成。凝胶包括单相或双相体系。单相凝胶由有机大分子组成，它们在液体中均匀分布，分散的大分子与液体之间不存在明显的边界。一些单相凝胶由合成大分子(如卡波姆)或天然树胶(如黄蓍胶)制备而成。在一些实施例中，单相凝胶通常为含水，但也会使用醇类和油类制备。双相凝胶由离散小颗粒网组成。

在一些实施例中，还将凝胶分类为疏水性凝胶或亲水性凝胶。在某些实施例中，疏水性凝胶的非限制性示例基础包括液体石蜡以及使用胶体硅、铝皂或锌皂胶化的聚乙烯或脂肪油。相比之下，亲水性凝胶的非限制性示例基础包括水、甘油或使用适当胶凝剂(如黄蓍胶、淀粉、纤维素衍生物、羧乙烯基聚合物和镁铝硅酸盐)胶化的丙二醇。在某些实施例中，本文公开的合成物的流变性为假塑性、塑性、触变性或膨胀性。

在一些实施例中，本文所述药物合成物为含纳洛酮的凝胶制剂，其中，可药用载体包括水以及至少一种增稠剂、胶凝剂或增粘剂。在一些实施例中，从纤维素基聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物、葡聚糖基聚合物、聚乙烯醇、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、透明质酸或其组合中选择所述增粘剂。

在一些实施例中，本文所述凝胶合成物是一种半固体或在鼻腔给药前处于胶化状态(如在室温下)。例如，此类凝胶的适用增粘剂包括胶凝剂和助悬剂。在一个实施例中，所述增粘剂不包括缓冲剂。在其他实施例中，所述增粘剂包括可药用缓冲剂。必要时，氯化钠或其他张度剂可用于调节张度。

例如，可药用粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠和透明质酸钠。与靶标眼部部位相容的其他增粘剂包括但不限于阿拉伯胶、琼脂、镁铝硅酸盐、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(MCC)、角豆胶、几丁质、羧甲基壳聚糖、角叉菜、葡聚糖、叉红藻胶、明胶、茄替胶、瓜尔胶、锂蒙脱石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄多糖胶、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)、

(葡萄糖、麦芽糊精和三氯蔗糖)或其组合。在特定实施例中，增粘赋形剂为MCC和CMC的组合。在另一个实施例中，所述增粘剂为羧甲基壳聚糖或几丁质和海藻酸盐的组合。几丁质和海藻酸盐与本文公开的活性剂或治疗剂的组合用作一种控释制剂，限制所述制剂中所述活性剂或治疗剂的扩散。此外，羧甲基壳聚糖和海藻酸盐组合可用于促进增加所述活性剂或治疗剂在鼻腔中的渗透性。

在一些实施例中，所述药物合成物中的粘度剂含量约为0.001％、0.005％、0.010％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.045％、0.050％、0.055％、0.060％、0.065％、0.070％、0.075％、0.080％、0.085％、0.090％、0.095％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％或6％。在一些实施例中，所述药物合成物中的粘度剂含量为约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.04％、约0.001％至约0.03％、约0.001％至约0.025％、约0.001％至约0.02％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.008％或约0.001％至约0.005％。在某些情况下，所述百分比为重量百分比。

可用于制备所述凝胶制剂的胶凝剂包括但不限于纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(如羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、海藻酸盐(如海藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄蓍胶、聚羧乙烯、角叉菜胶、石蜡、矿脂及其任何组合或混合物。在一些其他实施例中，将羟丙基甲基纤维素

用作胶凝剂。在某些实施例中，本文所述增粘剂也用作本文所述凝胶制剂的胶凝剂。

在某些情况下，所述胶凝剂包括但不限于泊洛沙姆(如泊咯沙姆407)、tetronics、乙基(羟乙基)纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、卡波普(如卡波普1342P NF、卡波普980 NF)、海藻酸盐(如低乙酰结冷胶

)、结冷胶、透明质酸、普郎尼克类(如普朗尼克F-127)、壳聚糖、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、硫醇化木葡聚糖、聚甲基丙烯酸(PMMA)、聚乙二醇(PEG)、假状乳胶、木葡聚糖或其组合。

在某些情况下，所述凝胶制剂进一步包括一种渗透促进剂。在某些情况下，所述渗透促进剂包括表面活化剂(如非离子表面活性剂)、苯扎氯铵、EDTA、表面活性异醣苷、钙螯合剂、羟丙基β环糊精(HPβCD)、胆汁盐等。在某些情况下，所述渗透促进剂为EDTA。在一些实施例中，所述合成物中的EDTA含量约为0.001％、0.005％、0.010％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.045％、0.050％、0.055％、0.060％、0.065％、0.070％、0.075％、0.080％、0.085％、0.090％、0.095％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％或3.0％。在一些实施例中，所述合成物中的EDTA含量为约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.04％、约0.001％至约0.03％、约0.001％至约0.025％、约0.001％至约0.02％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.008％或约0.001％至约0.005％。在某些情况下，所述百分比为重量百分比。

在一些实施例中，所述增粘剂是一种从纤维素胶、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基纤维素、烃羧基纤维素或其组合中选择的纤维素基聚合物。在一些实施例中，所述增粘剂为羟烷基纤维素。在一些实施例中，所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素。

在某些实施例中，所述增粘剂以室温和体温之间的相变为特征(包括严重发烧的个人，如体温高达约42℃)。在一些实施例中，所述相变在低于体温1℃、低于体温2℃、低于体温3℃、低于体温4℃、低于体温6℃、低于体温8℃或低于体温10℃时发生。在一些实施例中，所述相变在低于体温约15℃、低于体温约20℃或低于体温约25℃时发生。在特定实施例中，本文所述制剂的胶凝温度(Tgel)为约20℃、约25℃或约30℃。在某些实施例中，本文所述制剂的胶凝温度(Tgel)为约35℃或约40℃。体温定义中包括健康个体或不健康个体(包括发烧个体(体温高达约42℃))的体温。在一些实施例中，本文所述药物合成物在约室温下为液体，并在室温下或约室温下施用。

在加入水溶液时，共聚物聚氧丙烯和聚氧乙烯(如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)形成热固性凝胶。当温度接近于体温时，此类聚合物将从液态变成凝胶态，因此提供可应用于靶标眼部部位的有用制剂。所述液态到凝胶态的相变取决于聚合物浓度和溶液成分。

在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物含量为约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物含量为约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约7.5％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约10％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约11％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约12％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约13％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约14％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约15％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约16％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约17％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约18％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约19％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约20％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约21％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约23％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的热固性聚合物(如泊咯沙姆407)含量为约25％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的增稠剂(如胶凝剂)含量为约1％、约5％、约10％或约15％(按制剂总重量计)。在一些实施例中，本文所述任何制剂中的增稠剂(如胶凝剂)含量为约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％(按制剂总重量计)。

在一个替代实施例中，所述热凝胶为PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物(Jeong等人，《自然》(1997年)，388:860-2；Jeong等人，《控释杂志》(2000年)，63:155-63；Jeong等人，《高级药物输送综述》(2002年)，54:37-51)。在浓度为约5％w/w至约40％w/w时，所述聚合物具有溶胶-凝胶特性。根据所需特性，PLGA共聚物中的丙交酯/乙交酯摩尔比范围为约1:1至约20:1。获得的共聚物可溶于水，在室温下形成自由流动的液体，但在体温下形成水凝胶。由勃林格殷格翰公司生产的RESOMER RGP t50106是一种市售PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物。这种材料由50:50丙交酯乙交酯共聚物PLGA共聚物组成，是PEG的10％w/w，分子量约为6000。

其他可生物降解的热塑性聚酯包括

(由阿特里克斯实验室提供)和/或第5,324,519号、第4,938,763号、第5,702,716号、第5,744,153号和第5,990,194号美国专利中所公开的产品；其中，公开的适用可生物降解的热塑性聚酯是一种热塑性聚合物。适用可生物降解的热塑性聚酯示例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、其共聚物、其三元共聚物及其任何组合。在此类实施例中，适用可生物降解的热塑性聚酯为聚丙交酯、聚乙交酯、其共聚物、其三元共聚物或其组合。在一个实施例中，所述可生物降解的热塑性聚酯为含一个羧端基的50/50丙交酯乙交酯共聚物；在所述合成物中的含量为约30wt％至约40wt％；平均分子量为约23000至约45000。或者，在另一个实施例中，所述可生物降解的热塑性聚酯为不含羧端基的75/25丙交酯乙交酯共聚物；在所述合成物中的含量为约40wt％至约50wt％；平均分子量为约15000至约24000。在另一个或替代实施例中，丙交酯乙交酯共聚物的端基为羟基、羧基或酯，具体取决于聚合方法。乳酸或乙醇酸的缩聚作用为聚合物提供羟端基和羧端基。环丙交酯或乙交酯单体与的水、乳酸或乙醇酸的开环聚合作用为聚合物提供相同端基。但是，所述环状单体与甲醇、乙醇或1-十二醇等单官能醇的开环作用为聚合物提供一个羟基和一个酯端基。所述环状单体与1,6-己二醇或聚乙二醇等二醇的开环聚合作用仅为聚合物提供羟端基。

热固性凝胶的聚合物体系在低温下溶解得更彻底，因此，增溶方法包括向在低温下使用的一定量的水中加入所需量的聚合物。一般而言，在通过摇动湿润聚合物后，将混合物盖上盖子，放在约0-10℃的冷室或恒温容器中，以溶解聚合物。搅拌或摇动所述混合物，更快速地溶解所述热固性凝胶聚合物。随后加入并溶解所述活性剂或治疗剂以及缓冲剂、盐和防腐剂等各种添加剂。在某些情况下，如果所述药剂不溶于水，则使其悬浮。通过添加适当的缓冲剂来调节pH值。

在一些实施例中，本文所述药物合成物为含纳洛酮制剂。在某些情况下，所述含纳洛酮制剂为含粉状纳洛酮的制剂。在一些实施例中，所述含粉状纳洛酮的制剂包含盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物的平均粒度可至少为约0.1μm至约1000μm。在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物的平均粒度可至少为约0.1μm至约0.2μm、约0.1μm至约0.5μm、约0.1μm至约1μm、约0.1μm至约2μm、约0.1μm至约5μm、约0.1μm至约10μm、约0.1μm至约20μm、约0.1μm至约50μm、约0.1μm至约100μm、约0.1μm至约500μm、约0.1μm至约1000μm、约0.2μm至约0.5μm、约0.2μm至约1μm、约0.2μm至约2μm、约0.2μm至约5μm、约0.2μm至约10μm、约0.2μm至约20μm、约0.2μm至约50μm、约0.2μm至约100μm、约0.2μm至约500μm、约0.2μm至约1000μm、约0.5μm至约1μm、约0.5μm至约2μm、约0.5μm至约5μm、约0.5μm至约10μm、约0.5μm至约20μm、约0.5μm至约50μm、约0.5μm至约100μm、约0.5μm至约500μm、约0.5μm至约1000μm、约1μm至约2μm、约1μm至约5μm、约1μm至约10μm、约1μm至约20μm、约1μm至约50μm、约1μm至约100μm、约1μm至约500μm、约1μm至约1000μm、约2μm至约5μm、约2μm至约10μm、约2μm至约20μm、约2μm至约50μm、约2μm至约100μm、约2μm至约500μm、约2μm至约1000μm、约5μm至约10μm、约5μm至约20μm、约5μm至约50μm、约5μm至约100μm、约5μm至约500μm、约5μm至约1000μm、约10μm至约20μm、约10μm至约50μm、约10μm至约100μm、约10μm至约500μm、约10μm至约1000μm、约20μm至约50μm、约20μm至约100μm、约20μm至约500μm、约20μm至约1000μm、约50μm至约100μm、约50μm至约500μm、约50μm至约1000μm、约100μm至约500μm、约100μm至约1000μm或约500μm至约1000μm。在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物的平均粒度可至少为约0.1μm、约0.2μm、约0.5μm、约1μm、约2μm、约5μm、约10μm、约20μm、约50μm、约100μm、约500μm或约1000μm。在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物的平均粒度可至少(下限)为约0.1μm、约0.2μm、约0.5μm、约1μm、约2μm、约5μm、约10μm、约20μm、约50μm、约100μm或约500μm。在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物的平均粒度可至少(上限)为约0.2μm、约0.5μm、约1μm、约2μm、约5μm、约10μm、约20μm、约50μm、约100μm、约500μm或约1000μm。

在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物的平均粒度可至多为约0.1μm至约1000μm。在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物的平均粒度可至多为约0.1μm至约0.2μm、约0.1μm至约0.5μm、约0.1μm至约1μm、约0.1μm至约2μm、约0.1μm至约5μm、约0.1μm至约10μm、约0.1μm至约20μm、约0.1μm至约50μm、约0.1μm至约100μm、约0.1μm至约500μm、约0.1μm至约1000μm、约0.2μm至约0.5μm、约0.2μm至约1μm、约0.2μm至约2μm、约0.2μm至约5μm、约0.2μm至约10μm、约0.2μm至约20μm、约0.2μm至约50μm、约0.2μm至约100μm、约0.2μm至约500μm、约0.2μm至约1000μm、约0.5μm至约1μm、约0.5μm至约2μm、约0.5μm至约5μm、约0.5μm至约10μm、约0.5μm至约20μm、约0.5μm至约50μm、约0.5μm至约100μm、约0.5μm至约500μm、约0.5μm至约1000μm、约1μm至约2μm、约1μm至约5μm、约1μm至约10μm、约1μm至约20μm、约1μm至约50μm、约1μm至约100μm、约1μm至约500μm、约1μm至约1000μm、约2μm至约5μm、约2μm至约10μm、约2μm至约20μm、约2μm至约50μm、约2μm至约100μm、约2μm至约500μm、约2μm至约1000μm、约5μm至约10μm、约5μm至约20μm、约5μm至约50μm、约5μm至约100μm、约5μm至约500μm、约5μm至约1000μm、约10μm至约20μm、约10μm至约50μm、约10μm至约100μm、约10μm至约500μm、约10μm至约1000μm、约20μm至约50μm、约20μm至约100μm、约20μm至约500μm、约20μm至约1000μm、约50μm至约100μm、约50μm至约500μm、约50μm至约1000μm、约100μm至约500μm、约100μm至约1000μm或约500μm至约1000μm。在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物的平均粒度可至多为约0.1μm、约0.2μm、约0.5μm、约1μm、约2μm、约5μm、约10μm、约20μm、约50μm、约100μm、约500μm或约1000μm。在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物的平均粒度可至多(下限)为约0.1μm、约0.2μm、约0.5μm、约1μm、约2μm、约5μm、约10μm、约20μm、约50μm、约100μm或约500μm。在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物的平均粒度可至多(上限)为约0.2μm、约0.5μm、约1μm、约2μm、约5μm、约10μm、约20μm、约50μm、约100μm、约500μm或约1000μm。

在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物中的粉状纳洛酮含量至少为所述含纳洛酮制剂总重量的1％、2％、5％、10％、20％或50％。在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物中的粉状纳洛酮含量至多为所述含纳洛酮制剂总重量的1％、2％、5％、10％、20％或50％。在一些实施例中，所述粉状纳洛酮合成物中的粉状纳洛酮含量约为所述含纳洛酮制剂总重量的1％、2％、5％、10％、20％或50％。

药物合成物包含以常规方式生产的治疗剂或活性剂，例如，通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、封装、包封或压缩工艺。

所述药物合成物可以无酸或无碱形式或可药用盐的形式包含至少一种治疗剂作为活性剂。此外，本文所述方法和药物合成物包括使用具有同类活性的上述化合物的N-氧化物(如适用)、结晶形式、非晶相以及活性代谢物。在一些实施例中，治疗剂以非溶剂化形式或含可药用溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。本文还公开了所述治疗剂的溶剂化形式。

在一些实施例中，治疗剂或活化剂可作为互变异构体存在。所有互变异构体均在本文所述的药剂范围内。因此，应理解，治疗剂或其盐可出现互变现象，通过在两个原子之间交换一个氢原子，两种化合物很容易互变，与其中任何一个原子形成共价键。由于互变异构化合物之间相互存在流动平衡，可将它们视为同一化合物的不同异构形式。

在一些实施例中，治疗剂以对映异构体、非对映异构体或其他立体异构形式存在。本文公开的药剂包括所有对映异构、非对映异构和差向异构形式及其混合物。

在一些实施例中，本文所述治疗剂可作为前药制备。“前药”系指在体内转化为母体药物的一种药剂。前药通常很有用，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易施用。例如，它们可通过鼻腔给药实现生物利用度，而母体药物则不能。所述前药在药物合成物中的溶解性也高于母体药物。前药示例包括但不限于本文所述的治疗剂，所述治疗剂以酯的形式施用(“前药”)，以促进通过细胞膜的输送，在此处，水溶性不利于流动；然后将代谢水解为羧酸(活性实体)，一旦进入细胞，水溶性将变得有利。在某些实施例中，体内给药后，前药通过化学反应转化为所述治疗剂的生物、药物或治疗活性形式。在某些实施例中，前药通过一个或多个步骤或过程进行酶代谢，转化为所述治疗剂的生物、药物或治疗活性形式。所述治疗剂的前药形式在权利要求书的范围内，其中，前药在体内代谢，产生本文所述的药剂。本文所述治疗剂的前药形式在权利要求书的范围内，其中，前药在体内代谢，产生本文所述的药剂。在某些情况下，本文所述的一些治疗剂可以是另一种衍生或活性化合物的前药。在本文所述的一些实施例中，腙在体内代谢，产生治疗剂。

本文所述药物合成物可配制成任何适用剂型，包括但不限于水性口服分散剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆液、混悬剂、固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、迟释制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合速释控释制剂。一方面，将本文所述治疗剂配制成适合肌肉内、皮下或静脉注射的药物合成物。一方面，适合肌肉内、皮下或静脉注射的制剂包括满足生理要求的无菌水溶液或非水溶液、分散剂、混悬剂或乳剂以及可重组为无菌注射溶液或分散剂的无菌粉剂。适用水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或运载体的示例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛等)、其适用混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。通过使用卵磷脂等涂层、在分散的情况下保持所需粒度以及使用表面活性剂，可保持适当的流动性。在一些实施例中，适合皮下注射的制剂也包含防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂等添加剂。通过使用各种抗菌防霉剂，如羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可防止微生物生长。

在一些实施例中，可在水溶液或生理上相容的缓冲液(如汉克氏溶液、林格氏液或生理盐水缓冲液)中配制本文所述药物合成物。为实现经黏膜给药，可在制剂中使用适合待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域众所周知。

第4,476,116号、第5,116,817号和第6,391,452号美国专利描述了代表性鼻内制剂。使用苄醇或其他适用防腐剂、氟碳化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂，以盐溶液的形式制备包含治疗剂的制剂。例如，见Ansel,H.C.等人的《药物剂型与药物输送系统》第六版(1995年)。优选使用适当的无毒可药用成分制备这些合成物和制剂。鼻用剂型制备领域的技术人员熟知这些成分，其中一些成分可在《雷明顿：药学科学和实践》第21版(2005年)中找到。适用载体的选择取决于所需鼻用剂型的确切性质，如溶液剂、混悬剂、软膏剂或凝胶剂。除活性成分之外，鼻用剂型通常含有大量的水，也可包含微量的其他成分，如pH值调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其他稳定剂和增溶剂。优选地，所述鼻用剂型应与鼻腔分泌物等渗。

使用本领域已知的各种制剂来施用包含治疗剂的颊部制剂。例如，此类制剂包括但不限于第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号和第5,739,136号美国专利。此外，本文所述颊部剂型可进一步包含一种也可将剂型粘在颊部黏膜上的生物溶蚀性(可水解)聚合载体。为实现颊部或舌下给药，所述合成物可采用以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂。

常规配制技术包括以下一种方法或其组合：(1)干混；(2)直接压缩；(3)研磨；(4)干法制粒或无水制粒；(5)湿法制粒；或(6)融合。其他方法包括喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(如沃斯特包衣法)、切向包衣、顶喷、压片和挤出等。

适用于本文所述固体剂型的载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸盐、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。

适用于本文所述固体剂型的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、葡萄糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。

适用于本文所述固体剂型的崩解剂包括但不限于天然淀粉(如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠；纤维素(如甲基结晶纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素或交联羧甲基纤维素)或交联纤维素(如交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素)；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，如海藻酸或海藻酸盐(如海藻酸钠)；胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、梧桐树胶、果胶或黄蓍胶、羟基乙酸淀粉钠、膨润土、月桂基硫酸钠、合成淀粉中的月桂基硫酸钠等。

粘合剂使固体口服剂型具有粘结性：对于粉末填充胶囊剂，它们有助于形成可填充到软壳或硬壳胶囊中的塞片，对于片剂，它们确保药片在压缩后仍保持完整，并有助于保证压缩或填充步骤前的混合均匀性。在本文所述固体剂型中适合用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素、微晶葡萄糖、直链淀粉、镁铝硅酸盐、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖(如蔗糖、葡萄糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖)、天然或合成树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替胶、isapol皮粘液、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。

一般而言，在粉末填充明胶胶囊剂中，粘合剂含量为20-70％。无论是直接压缩、湿法制粒、辊压还是使用其他赋形剂(如自身可用作温和粘合剂的填料)，片剂中的粘合剂用量各有不同。在片剂中，粘合剂含量高达70％很普遍。

适用于本文所述固体剂型的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化铝、滑石粉、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、

硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(如Carbowax^TM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。

适用于本文所述固体剂型的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和葡萄糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。

适用于本文所述固体剂型的润湿剂包括油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(如Polyquat

)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。

适用于本文所述固体剂型的表面活性剂包括月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物(如

(BASF))等。

适用于本文所述固体剂型的助悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、聚乙二醇(如分子量可为约300至约6000、约3350至约4000或约7000至5400的聚乙二醇)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原胶)、糖、纤维素塑料(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨醇酯80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。

适用于本文所述固体剂型的抗氧化剂包括丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。

应认识到，本文所述固体剂型中使用的添加剂之间有相当大的重叠。因此，上述添加剂应仅作为说明，不会限制可包含在本文所述药物合成物固体剂型中的添加剂类型。根据所需的特定特性，本领域的技术人员很容易确定此类添加剂的含量。

在各个实施例中，将治疗剂和一种或多种赋形剂的颗粒进行干混并压缩成一团，如一片，其硬度足以提供一种在口服后少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内充分分解的药物合成物，从而将制剂释放到胃肠液中。

在其他实施例中，包含治疗剂的粉剂包含一种或多种药用赋形剂和香料。通过混合所述治疗剂和可选药用赋形剂来形成散装混合合成物，制备此类粉剂。附加实施例还包含一种助悬剂和/或一种润湿剂。将这种散装混合物统一细分为单位剂量包装或多剂量包装单位。

在一些实施例中，将所述药物剂型配制成以控释形式提供治疗剂。控释系指从某一剂型中释放治疗剂，其中，根据很长一段时间内的所需模式将其纳入其中。控释模式包括缓释、延长释放、脉冲释放和迟释模式。与速释合成物相比，控释合成物可根据预定模式在很长一段时间内向个体输送药剂。与常规速释剂型相比，此类释放速率可在很长一段时间内提供治疗有效量的药剂，从而提供较长的药理反应时间，同时尽量减少副作用。这种较长的反应时间提供多个内在好处，而使用相应短效、速释制剂时不能实现这些好处。

在其他实施例中，使用脉冲剂型输送本文所述制剂。脉冲剂型可在受控滞后时间后的预定时间点或在特定部分提供一个或多个速释脉冲。第5,011,692号、第5,017,381号、第5,229,135号、第5,840,329号和第5,837,284号美国专利公开了说明性脉冲剂型及其生产方法。在一个实施例中，所述脉冲剂型至少包含两组颗粒(即多颗粒)，每组均包含本文所述制剂。在哺乳动物摄取后，第一组颗粒提供基本即时剂量的治疗剂。所述第一组颗粒也可以处于未包衣状态，或包含包衣和/或密封剂。一方面，所述第二组颗粒包括包衣颗粒。第二组颗粒的包衣在摄取后及第二剂量释放前提供约2小时至7小时的延迟。药物合成物的适用包衣在本文中描述或在本领域众所周知。

在一些实施例中，药物制剂包含一种治疗剂和至少一种分散剂或助悬剂颗粒，适合个体口服。所述制剂可以是一种混悬粉剂和/或颗粒剂，与水混合后，获得基本均匀的混悬剂。

在一些实施例中，凝胶或贴剂中包含控释颗粒。

在一些实施例中，液体制剂还包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、稳定剂和乳化剂。说明性乳化剂包括乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油类(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等。

此外，药物合成物可包含一种或多种pH值调节剂或缓冲剂，其中包括酸，如乙酸、硼酸、枸橼酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、枸橼酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲液，如枸橼酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。此类酸、碱和缓冲液的含量可将所述合成物的pH值保持在可接受范围。

此外，药物合成物可包含一种或多种盐，其含量可使所述合成物的渗透压达到可接受范围。此类盐包括含钠、钾、铵阳离子的盐以及氯化物、枸橼酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子；适用盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

在一个实施例中，本文所述水性混悬剂和分散剂保持《美国药剂师药典》(2005年版，第905章)所定义的同质态至少4小时。在一个实施例中，通过持续不超过1分钟的物理搅拌，将水性混悬剂重新悬浮成同质混悬剂。在另一个实施例中，无需通过搅拌来保持同质水性分散剂。

适用于所述水性混悬剂和分散剂的崩解剂包括但不限于淀粉，如天然淀粉(如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠；纤维素(如甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素)或交联纤维素(如交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素)；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，如海藻酸或海藻酸盐(如海藻酸钠)；胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、梧桐树胶、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；合成淀粉中的月桂基硫酸钠等。

在一些实施例中，适用于本文所述水性混悬剂和分散剂的分散剂包括亲水性聚合物、电解质、

60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮和基于碳水化合物的分散剂(如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素、镁铝硅酸盐、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆以及泊洛沙胺。在其他实施例中，从不包括以下药剂的一组中选择所述分散剂：亲水性聚合物、电解质、

60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素、镁铝硅酸盐、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆或泊洛沙胺。

适用于本文所述水性混悬液和分散剂的润湿剂包括但不限于鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(如吐温

和吐温

等市售

)以及聚乙二醇、油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲硅油、磷脂酰胆碱等。

适用于本文所述水性混悬液和分散剂的增粘剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、

S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。所述增粘剂的浓度取决于所选药剂以及所需粘度。

在一些实施例中，以经皮剂型的形式制备治疗剂。在一些实施例中本文所述经皮制剂包括至少三种成分：(1)治疗剂；(2)渗透促进剂；(3)可选水性佐剂。在一些实施例中，所述经皮制剂包含其他成分，包括但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施例中，所述经皮制剂将以贴剂或伤口敷料的形式存在。在一些实施例中，所述经皮制剂进一步包含织造或非织造背衬材料，以加强吸收并防止经皮制剂脱离皮肤。在其他实施例中，本文所述经皮制剂可保持饱和或过饱和状态，以促进扩散到皮肤中。

一方面，适用于本文所述治疗剂经皮给药的制剂采用经皮输送器械和经皮输送贴剂，并且可以是溶解和/或分散于聚合物或胶粘剂中的亲脂性乳剂或缓冲水溶液。一方面，此类贴剂采用连续脉冲或按需输送药剂。此外，可通过离子电渗贴剂等经皮输送本文所述治疗剂。一方面，经皮贴剂以控释形式提供治疗剂。一方面，经皮器械采用绷带形式，包括一个背衬构件、一个含治疗剂(可选地，含载体和控速屏障)的容器，可在很长一段时间内以受控预定速率向宿主皮肤输送治疗剂。

在其他实施例中，局部制剂包括凝胶制剂(如贴在皮肤上的凝胶贴剂)。在此类实施例中，凝胶合成物包含在接触身体时形成凝胶的任何聚合物(如包含透明质酸、普朗尼克聚合物、聚(乳酸-co-乙醇酸(PLGA)基聚合物等的凝胶制剂)。在一些形式的合成物中，所述制剂包含一种低熔点蜡，包括但不限于可与可可油组合的脂肪酸甘油酯混合物，其中，可可油先融化。可选地，所述制剂进一步包含一种保湿剂。

在某些实施例中，可采用药物治疗剂输送系统，如脂质体和乳剂。在某些实施例中，本文所提供的合成物也可包含从以下各项中选择的黏膜粘附聚合物：羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。

在一些实施例中，本文所述治疗剂可局部给药，并配制成各种可局部给药的合成物，如溶液、混悬剂、洗剂、凝胶、膏剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。此类药物治疗剂可含有增溶剂、稳定剂、增张剂、缓冲剂和防腐剂。

示例

以下说明性示例是本文所述模拟、系统和方法的代表实施例，并不旨在以任何方式进行限制。

示例1：使用鼻喇叭体治疗阿片类药物过量状况

个体因阿片类药物过量而弯腰驼背。家人从涂药器上取下鼻喇叭体(图13)的盖子，破坏了易碎连接件。取下盖子也会破坏鼻喇叭体的气密件。家人将鼻喇叭体插入其鼻道中。通过使鼻喇叭体直接接触其鼻腔黏膜，输送预定量的含纳洛酮制剂。5秒后完成输送，所述含纳洛酮制剂在鼻道中再停留5秒。阿片类药物过量影响得到逆转，个体在使用含纳洛酮制剂后很快恢复了意识。

示例2：使用鼻用滚球治疗阿片类药物过量状况

个体因阿片类药物过量而弯腰驼背。家人从涂药器上取下鼻用滚球(图14)的盖子，破坏了易碎连接件。取下盖子也会破坏鼻用滚球的气密件。家人将鼻用滚球插入其鼻道中。家人在其鼻道中移动滚球，通过鼻用滚球输送预定量的含纳洛酮制剂。阿片类药物过量影响得到逆转，个体在使用含纳洛酮制剂后很快恢复了意识。

示例3：使用鼻用棉签治疗阿片类药物过量状况

个体因阿片类药物过量而弯腰驼背。家人从涂药器上取下鼻用棉签(图12)的盖子，破坏了易碎连接件。取下盖子也会破坏鼻用棉签的气密件。家人将鼻用棉签插入其鼻道中。家人在其鼻道中插入并留下鼻用棉签，通过鼻用棉签输送预定量的含纳洛酮制剂。阿片类药物过量影响得到逆转，个体在使用含纳洛酮制剂后很快恢复了意识。

示例4：使用鼻用香膏治疗阿片类药物过量状况

个体因阿片类药物过量而弯腰驼背。家人从涂药器上取下鼻用香膏(图15)的盖子，破坏了易碎连接件。取下盖子也会破坏鼻用香膏的气密件。家人将鼻用香膏插入其鼻道中。家人在其鼻道中插入并留下鼻用香膏，通过鼻用香膏输送预定量的含纳洛酮制剂。阿片类药物过量影响得到逆转，个体在使用含纳洛酮制剂后很快恢复了意识。

示例5：使用鼻棒治疗阿片类药物过量状况

个体因阿片类药物过量而弯腰驼背。家人从涂药器上取下鼻棒式施配器(图16)的盖子，破坏了易碎连接件。取下盖子也会破坏鼻棒式施配器的气密件。家人将鼻棒式施配器插入其鼻道中。家人在其鼻道中插入并旋转鼻棒式施配器，输送沿鼻棒式施配器杆储存的预定量的含纳洛酮制剂。阿片类药物过量影响得到逆转，个体在使用含纳洛酮制剂后很快恢复了意识。

示例6：使用可更换涂药器治疗阿片类药物过量状况

个体因阿片类药物过量而弯腰驼背。家人从涂药器上取下纳洛酮施配器械(图17E)的盖子，破坏了易碎连接件。取下盖子也会破坏所述器械的气密件。家人将所述器械插入其鼻道中。家人在其鼻道中插入所述器械，输送储存在涂药器中的预定量的含纳洛酮制剂。如果在几分钟后仍无反应，家人从其鼻道中取出所述器械。用新涂药器替换用过的器械涂药器。通过使涂药器直接接触其鼻道，第二次向其输送预定量的含纳洛酮制剂。累计输送含纳洛酮制剂逆转了阿片类药物过量状况，个体很快恢复了意识。

示例7：使用鼻喇叭体和气管插管治疗阿片类药物过量状况

个体因阿片类药物过量而弯腰驼背。家人马上呼叫了紧急医疗技术员。EMT到达后，对个体进行了检查，确认其存在阿片类药物过量状况。EMT还观察到呼吸抑制体征。EMT插入鼻喇叭体形式的纳洛酮施配器械(如图22所示)。通过使所述器械的涂药器直接接触其鼻道表面，施配含纳洛酮制剂。由于呼吸抑制体征，EMT尝试通过鼻喇叭体的一个内腔插入预装气管内导管的光导纤维镜，进行气管插管。在将光导纤维镜部分插入鼻道时，通过沿鼻喇叭体纵轴的一条狭缝将光导纤维镜从鼻喇叭体中滑出，取出鼻喇叭体。取出鼻喇叭体后，进一步插入光导纤维镜，完成气管插管。借助于鼻内输送的含纳洛酮制剂的疗效，并通过气管插管恢复了塌陷的鼻道，个体很快恢复了意识。

虽然为阐述和理解已对上述发明进行详细说明，但是，在阅读本发明之后，本领域的技术人员了解到，在不脱离本发明的真实范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种更改。例如，上述所有技术和器械可用于各种组合。本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和/或其他文件通过本发明的整体引用(出于所有目的)，成为本发明的一部分，各个出版物、专利、专利申请和/或其他文件均具体、单独地指明通过本发明的引用(出于所有目的)，成为本发明的一部分。

Claims (158)

1.一种向个体鼻道表面输送含纳洛酮制剂的器械，所述器械包括：

(a)一个涂药器；

(b)一个盖子；以及

(c)含纳洛酮制剂；

其中，所述涂药器表面粘有含纳洛酮制剂(含纳洛酮制剂涂在涂药器表面上)，因此，在将所述器械插入个体鼻道时，使涂药器表面直接接触鼻道表面，向鼻道表面输送所述含纳洛酮制剂。

2.根据权利要求1所述的器械，其中，所述盖子和涂药器通过相互啮合连接在一起。

3.根据权利要求2所述的器械，其中，所述啮合为螺纹啮合。

4.根据权利要求1所述的器械，其中，所述盖子包括一个密封件。

5.根据权利要求1所述的器械，进一步包括盖子和涂药器之间的一个易碎连接件，其中，当盖子与涂药器断开连接时，会使所述易碎连接件发生破裂。

6.根据权利要求1所述的器械，其中，所述器械包括一个容器。

7.根据权利要求1所述的器械，其中，所述涂药器具有鼻喇叭体结构。

8.根据权利要求7所述的器械，其中，所述鼻喇叭体呈锥形，并沿其纵轴弯曲，因此符合鼻道的解剖结构。

9.根据权利要求8所述的器械，其中，所述鼻喇叭体包括：

(a)一个近端；

(b)一个远端；以及

(c)一个连接近端和远端的管状构件，所述管状构件至少包括一个内腔。

10.根据权利要求9所述的器械，其中，所述近端包括一个法兰端。

11.根据权利要求10所述的器械，其中，所述近端包括一个开口。

12.根据权利要求11所述的器械，其中，所述近端的开口与至少一个内腔形成流体连通。

13.根据权利要求9所述的器械，其中，所述近端至少包括一个注射口，所述至少一个注射口与管状构件的至少一个内腔形成流体连通。

14.根据权利要求9所述的器械，其中，所述远端包括一个坡口端。

15.根据权利要求14所述的器械，其中，所述坡口端包括一个开口。

16.根据权利要求15所述的器械，其中，所述坡口端的开口与至少一个内腔形成流体连通。

17.根据权利要求9所述的器械，其中，所述管状构件在纵向表面上至少包括一个开口。

18.根据权利要求17所述的器械，其中，所述管状构件纵向表面上的至少一个开口与至少一个内腔形成流体连通。

19.根据权利要求18所述的器械，其中，所述至少一个开口至少包括一个线性开口。

20.根据权利要求18所述的器械，其中，所述至少一个开口至少包括一个网格开口。

21.根据权利要求9所述的器械，其中，所述鼻喇叭体包括一条狭缝。

22.根据权利要求9所述的器械，其中，所述鼻喇叭体包括一个可充气套囊。

23.根据权利要求9所述的器械，其中，所述至少一个内腔包括一个储存含纳洛酮制剂的容器。

24.根据权利要求1所述的器械，其中，所述涂药器包括一根位于涂药器头上的棉签。

25.根据权利要求1所述的器械，其中，所述涂药器包括一个涂药器头，其中包括一个滚球，粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面构成所述滚球的一个表面。

26.根据权利要求1所述的器械，其中，所述涂药器包括一个可相对于所述涂药器进行移动并相对于所述涂药器手动前进的涂药器头，其中，粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面是所述涂药器头的一个表面。

27.根据权利要求26所述的器械，其中，所述涂药器头在所述涂药器相对于所述涂药器头旋转时相对于所述涂药器移动。

28.根据权利要求1所述的器械，其中，所述涂药器包括一根杆或一根棒。

29.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含盐酸纳洛酮。

30.根据权利要求29所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.01厘泊至约1000000厘泊。

31.根据权利要求29所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.1厘泊至约100000厘泊。

32.根据权利要求29所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约1厘泊至约10000厘泊。

33.根据权利要求29所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含一种溶剂。

34.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种张度剂。

35.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种防腐剂。

36.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种螯合剂。

37.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种稳定剂。

38.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种增稠剂。

39.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种稀释剂。

40.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种表面活性剂。

41.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种赋形剂。

42.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含一种渗透促进剂。

43.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种附加活性成分，所述至少一种附加活性成分不是盐酸纳洛酮。

44.根据权利要求43所述的器械，其中，所述至少一种附加活性成分包括呼吸兴奋剂。

45.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂的pH值为约1.5至约6.9。

46.根据权利要求44所述的器械，其中，pH值为约5.5至约6.9。

47.根据权利要求29-46中任一项所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂是一种水性制剂。

48.根据权利要求29-46中任一项所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂是一种凝胶制剂。

49.根据权利要求29-46中任一项所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂是一种半固体制剂。

50.根据权利要求1所述的器械，其中，所述含纳洛酮制剂是一种固体制剂。

51.根据权利要求50所述的器械，其中，所述固体制剂是一种粉状制剂，所述粉状制剂包括粉状盐酸纳洛酮。

52.根据权利要求50所述的器械，其中，所述固体制剂是一种珠状制剂，所述珠状制剂包含含有盐酸纳洛酮的珠子。

53.根据权利要求50所述的器械，其中，所述固体制剂是一种晶体制剂，所述晶体制剂包含含有盐酸纳洛酮的晶体。

54.根据权利要求1所述的器械，其中，所述涂药器向个体鼻道输送至少150μl含纳洛酮制剂。

55.根据权利要求54所述的器械，其中，所述涂药器输送至少约45mg/ml的盐酸纳洛酮。

56.根据权利要求1-55中任一项所述的器械，其中，所述涂药器在1秒内完成含纳洛酮制剂的输送。

57.根据权利要求1-55中任一项所述的器械，其中，所述涂药器在至少1秒后完成含纳洛酮制剂的输送。

58.根据权利要求1-57中任一项所述的器械，进一步包括一种温度和/或湿度调节剂。

59.一种向个体鼻道输送含纳洛酮制剂的方法，所述方法包括：

(a)接收输送器械，所述器械包括一个涂药器、一个盖子和含纳洛酮制剂，其中，所述涂药器表面粘有含纳洛酮制剂；以及

(b)将所述输送器械插入个体鼻道，使粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面接触鼻道表面。

60.根据权利要求59所述的方法，其中，所述盖子和涂药器通过相互啮合连接在一起。

61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述啮合为螺纹啮合。

62.根据权利要求59所述的方法，其中，所述盖子包括一个密封件。

63.根据权利要求59所述的方法，其中，所述器械进一步包括盖子和涂药器之间的一个易碎连接件，其中，当盖子与涂药器断开连接时，会使所述易碎连接件发生破裂。

64.根据权利要求59所述的方法，其中，所述器械包括一个容器。

65.根据权利要求59所述的方法，其中，所述涂药器具有鼻喇叭体结构。

66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述鼻喇叭体呈锥形，并沿其纵轴弯曲，因此符合鼻道的解剖结构。

67.根据权利要求59所述的方法，其中，所述涂药器包括一根位于涂药器头上的棉签。

68.根据权利要求59所述的方法，其中，所述涂药器包括一个涂药器头，其中包括一个滚球，粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面构成所述滚球的一个表面。

69.根据权利要求59所述的方法，其中，所述涂药器包括一个可相对于所述涂药器进行移动并相对于所述涂药器手动前进的涂药器头，其中，粘有含纳洛酮制剂的涂药器表面是所述涂药器头的一个表面。

70.根据权利要求69所述的方法，其中，所述涂药器头在所述涂药器相对于所述涂药器头旋转时相对于所述涂药器移动。

71.根据权利要求59所述的方法，其中，所述涂药器包括一根杆或一根棒。

72.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含盐酸纳洛酮。

73.根据权利要求72所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.01厘泊至约1000000厘泊。

74.根据权利要求72所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约0.1厘泊至约100000厘泊。

75.根据权利要求72所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂在20℃时的粘度为约1厘泊至约10000厘泊。

76.根据权利要求72所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含一种溶剂。

77.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种张度剂。

78.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种防腐剂。

79.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种螯合剂。

80.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种稳定剂。

81.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种增稠剂。

82.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种稀释剂。

83.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种表面活性剂。

84.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种赋形剂。

85.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含一种渗透促进剂。

86.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂包含至少一种附加活性成分，所述至少一种附加活性成分不是盐酸纳洛酮。

87.根据权利要求59所述的方法，其中，所述至少一种附加活性成分包括呼吸兴奋剂。

88.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂的pH值为约1.5至约6.9。

89.根据权利要求88所述的方法，其中，pH值为约5.5至约6.9。

90.根据权利要求72-89中任一项所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂是一种水性制剂。

91.根据权利要求72-89中任一项所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂是一种凝胶制剂。

92.根据权利要求72-89中任一项所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂是一种半固体制剂。

93.根据权利要求59所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂是一种固体制剂。

94.根据权利要求93所述的方法，其中，所述固体制剂是一种粉状制剂，所述粉状制剂包括粉状盐酸纳洛酮。

95.根据权利要求59所述的方法，其中，所述涂药器向个体鼻道输送至少150μl含纳洛酮制剂。

96.根据权利要求95所述的方法，其中，所述涂药器输送至少约45mg/ml的盐酸纳洛酮。

97.根据权利要求59-96中任一项所述的方法，其中，所述涂药器在1秒内完成含纳洛酮制剂的输送。

98.根据权利要求59-96中任一项所述的方法，其中，所述涂药器在至少1秒后完成含纳洛酮制剂的输送。

99.根据权利要求59-98中任一项所述的方法，其中，所述器械进一步包括一种温度和/或湿度调节剂。

100.一种鼻喇叭体，包括：

(a)一个近端；

(b)一个远端；

(c)一个连接近端和远端的管状构件，所述管状构件至少包括一个内腔；以及

(d)一条狭缝。

101.根据权利要求100所述的鼻喇叭体，其中，所述近端包括一个法兰端。

102.根据权利要求100所述的鼻喇叭体，其中，所述近端包括一个开口。

103.根据权利要求101所述的鼻喇叭体，其中，所述近端的开口与至少一个内腔形成流体连通。

104.根据权利要求100所述的鼻喇叭体，其中，所述近端至少包括一个注射口。

105.根据权利要求104所述的鼻喇叭体，其中，所述至少一个注射口与至少一个内腔形成流体连通。

106.根据权利要求100所述的鼻喇叭体，其中，所述近端包括一个突出物。

107.根据权利要求100所述的鼻喇叭体，其中，所述远端包括一个坡口端。

108.根据权利要求100所述的鼻喇叭体，其中，所述远端包括一个开口。

109.根据权利要求108所述的鼻喇叭体，其中，所述远端的开口与至少一个内腔形成流体连通。

110.根据权利要求100所述的鼻喇叭体，其中，所述至少一个内腔包括一个容器。

111.根据权利要求100所述的鼻喇叭体，其中，所述管状构件在纵向表面上至少包括一个开口。

112.根据权利要求111所述的鼻喇叭体，其中，所述至少一个开口与至少一个内腔形成流体连通。

113.根据权利要求112所述的鼻喇叭体，其中，所述至少一个开口包括一个线性开口。

114.根据权利要求112所述的鼻喇叭体，其中，所述至少一个开口包括一个网格开口。

115.根据权利要求100所述的鼻喇叭体，其中，所述鼻喇叭体包括沿其纵向长度延伸的狭缝。

116.根据权利要求115所述的鼻喇叭体，其中，所述鼻喇叭体包括沿其整个纵向长度延伸的狭缝。

117.根据权利要求115所述的鼻喇叭体，其中，所述鼻喇叭体包括沿其至少50％纵向长度延伸的狭缝。

118.根据权利要求115所述的鼻喇叭体，其中，所述鼻喇叭体包括沿其至多50％纵向长度延伸的狭缝。

119.根据权利要求100所述的鼻喇叭体，进一步包括一个可充气套囊。

120.一种向个体鼻道表面输送含纳洛酮制剂的鼻喇叭体，所述鼻喇叭体包括：

(a)一个近端；

(b)一个远端；以及

(c)一个连接近端和远端的管状构件，所述管状构件至少包括一个内腔，

其中，使鼻喇叭体表面直接接触鼻道表面，向鼻道表面输送含纳洛酮制剂。

121.根据权利要求120所述的鼻喇叭体，其中，所述近端包括一个法兰端。

122.根据权利要求120所述的鼻喇叭体，其中，所述近端包括一个开口。

123.根据权利要求122所述的鼻喇叭体，其中，所述近端的开口与至少一个内腔形成流体连通。

124.根据权利要求120所述的鼻喇叭体，其中，所述近端包括一个突出物。

125.根据权利要求120所述的鼻喇叭体，其中，所述近端至少包括一个注射口。

126.根据权利要求125所述的鼻喇叭体，其中，所述至少一个注射口与至少一个内腔形成流体连通。

127.根据权利要求120所述的鼻喇叭体，其中，所述远端包括一个坡口端。

128.根据权利要求120所述的鼻喇叭体，其中，所述远端包括一个开口。

129.根据权利要求128所述的鼻喇叭体，其中，所述远端的开口与至少一个内腔形成流体连通。

130.根据权利要求120所述的管状构件，所述管状构件在纵向表面上至少包括一个开口。

131.根据权利要求130所述的鼻喇叭体，其中，所述至少一个开口至少包括一个线性开口。

132.根据权利要求131所述的鼻喇叭体，其中，所述至少一个开口至少包括一个网格开口。

133.根据权利要求120所述的鼻喇叭体，其中，所述至少一个内腔包括一个容器。

134.根据权利要求120所述的鼻喇叭体，其中，所述至少一个内腔包括一个储存含纳洛酮制剂的容器。

135.根据权利要求120所述的鼻喇叭体，进一步包括沿所述鼻喇叭体纵轴的一条狭缝。

136.根据权利要求120所述的鼻喇叭体，进一步包括一个可充气套囊。

137.一种向个体鼻道输送含纳洛酮制剂的方法，所述方法包括：

a)接收鼻喇叭体，所述鼻喇叭体包括：

一个近端；

一个远端；以及

一个连接近端和远端的管状构件，所述管状构件至少包括一个内腔；以及

b)将所述鼻喇叭体插入个体鼻道，使所述鼻喇叭体直接接触鼻道表面，从而输送含纳洛酮制剂。

138.根据权利要求137所述的方法，其中，所述近端至少包括一个注射口。

139.根据权利要求138所述的方法，其中，将所述含纳洛酮制剂注入鼻喇叭体的至少一个注射口。

140.根据权利要求137所述的方法，其中，所述远端包括一个开口。

141.根据权利要求140所述的方法，其中，使所述远端的开口直接接触鼻道表面，从而输送所述含纳洛酮制剂。

142.根据权利要求137-141中任一项所述的方法，其中，所述至少一个内腔包括一个储存含纳洛酮制剂的容器。

143.根据权利要求137所述的方法，其中，所述管状构件在纵向表面上至少包括一个开口。

144.根据权利要求143所述的方法，其中，所述至少一个开口至少包括一个线性开口。

145.根据权利要求143所述的方法，其中，所述至少一个开口包括一个网格开口。

146.根据权利要求143所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂储存在管状构件的纵向表面上。

147.根据权利要求143-146中任一项所述的方法，其中，使所述管状构件至少一个开口直接接触鼻道表面，从而输送所述含纳洛酮制剂。

148.一种向需气管插管的个体鼻道输送含纳洛酮制剂的方法，所述方法包括：

a)接收鼻喇叭体，所述鼻喇叭体包括：

一个近端；

一个远端；

一个连接近端和远端的管状构件，所述管状构件至少包括一个内腔；以及

一条沿所述鼻喇叭体纵向长度延伸的狭缝；

b)将连接气管内导管的光导纤维镜至少部分插入所述管状构件的至少一个内腔中；

c)将所述鼻喇叭体插入个体鼻道，使所述鼻喇叭体直接接触鼻道表面，从而输送含纳洛酮制剂。

d)将连接气管内导管的光导纤维镜滑过狭缝，从而从所述鼻喇叭体的至少一个内腔中分离连接气管内导管的光导纤维镜，从鼻道中取出所述鼻喇叭体；以及

e)将连接气管内导管的光导纤维镜推入个体气管中，从而支持个体呼吸。

149.根据权利要求148所述的方法，其中，所述近端至少包括一个注射口。

150.根据权利要求149所述的方法，其中，将所述含纳洛酮制剂注入鼻喇叭体的至少一个注射口。

151.根据权利要求148所述的方法，其中，所述远端包括一个开口。

152.根据权利要求151所述的方法，其中，使所述远端的开口直接接触鼻道表面，从而输送所述含纳洛酮制剂。

153.根据权利要求148所述的方法，其中，所述管状构件在纵向表面上至少包括一个开口。

154.根据权利要求153所述的方法，其中，所述至少一个开口至少包括一个线性开口。

155.根据权利要求153所述的方法，其中，所述至少一个开口包括一个网格开口。

156.根据权利要求153所述的方法，其中，所述含纳洛酮制剂储存在管状构件的纵向表面上。

157.根据权利要求153-156中任一项所述的方法，其中，使所述管状构件至少一个开口直接接触鼻道表面，从而输送所述含纳洛酮制剂。

158.根据权利要求148所述的方法，其中，通过鼻喇叭体插入气管内导管，在气管插管时减少鼻黏膜创伤。

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