KR101503074B1 - 소용량 경구 경점막 투여 형태 - Google Patents
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Abstract
소정의 약학적 활성 약물을 포함하는 소용량 경구 경점막 투여 형태 또는 NanoTabs® 이 제공된다. 예시적 적용에는 급성, 수술-후 또는 돌발성 통증의 치료를 위해 약물을 투여하기 위한 NanoTabs® 의 용도가 포함된다.
Description
기타 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 그의 명세가 본원에 전체가 참조로서 인용된, 2006 년 1 월 6 일에 출원된 미국 가출원 제 60/756,937 호의 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 본원에서 "NanoTabs®" 로 불리는, 다양한 크기 및 특성을 갖는 소용량 구강 경점막 약물 전달 투여 형태, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
현재, 다수의 증상 치료용 약제의 경구 투여를 위한 표준 치료 섭생은 효능 및 독성 모두에 관련해 명백한 제한이 있다. 다른 속성 중에서도 투여 경로, 제형 및 투여량 조절이 이러한 제한에 기여한다.
재현성 있고 효과적인 약물 전달 기술은 활발한 연구 분야를 나타내고, 조절된 약물 전달 시스템은 통상의 투여 형태에 비해 수 많은 장점을 제공하며, 이것에는 개선된 효능, 감소된 독성, 뿐 아니라, 개선된 환자 순응 및 편리함이 포함된다. 이것은 특히 통증 치료에 관한 것이고, 더욱 구체적으로: 급성, 간헐성 및 돌발성 통증에 관한 것이다.
통증과 같은 다수의 의학적 상태의 치료를 위한 다양한 투여 경로에 근거한 약제 및 신규하고 개선된 투여 형태의 개발이 진행 중이다. 현재 시판되는 투여 형태를 사용하는 약제에서 관찰되는 효과 수준의 변동 없이 더욱 안전한 약물 투여 형태를 개발하려는 요구가 남아있다. 통증 치료를 위한 현재 이용가능한 치료 섭생은 종종 의학적 상태가 효과적으로 치료되지 않는 식의, 느린, 변동적인 작용의 개시 및 투여량 조절 및 제어의 어려움으로 인해 환자에게 충분한 또는 일관된 치료 효과를 종종 제공하지 못한다.
미국 특허 제 6,974,590, 6,764,696, 6,641,838, 6,585,997, 6,509,036, 6,391,335, 6,350,470, 6,200,604 호 및 미국 특허 공보 제 20050176790, 20050142197 및 20050142198 호에는, 협측, 설하 및 잇몸 점막을 통한 활성 화합물의 투과성에 영향을 주는 침투 강화제로서 사용된 발포제와 조합으로 활성 화합물, 예컨대, 펜타닐 및 이의 동종의 약학 조합물이 기재되어 있다.
미국 특허 제 6,761,910 및 6,759,059 호 및 미국 특허 공보 제 20040213855 호에는 촉진제의 생접착 (bioadhesion) 및/또는 점막접착 (mucoadhesion) 에 의해 담체 입자의 표면에 접착된 1 개 이상의 약학적 활성제와 극미립자와의 본질적으로 무수인, 순차 혼합물의 설하 투여에 의한 급성 질환의 치료용 약학 조성물이 기재되어 있다. 미국 특허 제 6,759,059 호에는 크기가 대략 100 mg 인 정제를 사용하는 펜타닐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 설하 투여용 조성물 및 방법이 기재되어 있다.
미국 특허 제 5,800,832 호 및 미국 특허 제 6,159,498 (Tapolsky, et al.), 호 및 미국 특허 공보 제 20030194420 및 20050013845 호에는, 수용성, 생분해성 약물 전달 장치, 예를 들어, 점막 표면에 접착되는 모두 수용성인, 접착층 및 이면층을 갖는 2층 필름 디스크가 기재되어 있다.
미국 특허 제 6,682,716; 6,855,310; 7,070,762 및 7,070,764 호 및 (Rabinowitz, et al.) 에는, a) 진통 약물의 박층을 고체 지지체 상에서 가열시켜 증기를 형성하고; b) 가열된 증기를 통해 공기를 통과시켜 에어로졸 입자를 생성하는 것을 포함하는 방법을 이용하여 흡입 경로를 통한 진통제의 전달이 기재되어 있다.
미국 특허 제 6,252,981 (Zhang et al.) 호에는, 전신 약물 전달 제형의 대안적인 방법으로서 경구 점막 약물 전달 및 약제의 경구 경점막 전달 방법이 기재되어 있다. 상기 발명은, 고체 용액을 산출하는, 고체 형태인 용해제로 고체 용액 중에 고체 약학제를 포함하는 약물 제형을 제공한다. 고체 용액 제형은 구강 점막 조직을 통한 약물의 제조, 저장, 투여 및 전달을 용이하게 하기 위해 필요에 따라 완충제 및 기타 부형제와 추가로 조합될 수 있다. 제형은 각종 경구 경점막 전달 투여 형태, 예컨대, 정제, 마름모꼴 정제, 스틱 상의 마름모꼴 정제, 츄잉 검, 및 협측 또는 점막 패치로 사용될 수 있다 (또한, Zhang et al, Clin Pharmacokinet. 2002; 41(9): 661-80 참조).
통증 치료를 위한 다수의 경점막 투여 형태는 현재 임상 개발중에 있으며, 이의 예에는 협측 모르핀 스프레이 및 협측 펜타닐 스프레이 (Generex Biotechnology) 및 설하 투여용 펜타닐의 경구, 고속-용해 정제 (Rapinyl™; Endo Pharmaceuticals) 가 포함된다. 현재 시판되는 2 가지 경점막 펜타닐 제제는 펜타닐 협측 정제 (FENTORA™; Cephalon) 및 ACTIQ® (Cephalon), 롤리팝으로 투여되는 펜타닐 시트레이트의 경구 경점막 형태이고, 상기 모두는 환자의 근원적인 지속성 암 통증에 대해 오피오이드 요법을 이미 받았으며, 이에 내성이 생긴 환자에 있어서의 돌발성 암 통증의 관리를 위한 것으로만 지시된다.
다양한 경구 약물 전달 시스템 및 투여 형태가 다양한 의학적 장애 및 상태의 치료를 위해 기재되어 왔지만, 이러한 의학적 장애 및 상태의 치료, 즉 급성 및 돌발성 통증의 치료에 사용하기 위한 개선된 투여 형태, 제형 및 치료 섭생에 대한 요구가 남아있다.
일반적으로 낮은 생체이용율을 상쇄하기 위해 시판 투여 형태 내에 높은 투여량의 약물을 패키지화하여야만 하므로, 높은 생체이용율은 오피오이드를 포함하는 다양한 약물로 효능이 있는 치료에 중요하다. 예는 10% 의 생체이용율을 가지므로 동등한 IV 투여 형태에 비해 경구 정제를 위해 9 배 많은 약물로 패키지화하여야만 하는 옥시모르폰 (Opana®) 이다. 특히 문제가 되는 것은 생성물의 완전한 사용 후 다량의 잔류 약물이 남는 약물 시스템이다. 예는 IonSys™ 으로, 이것은 정규 사용 동안 환자에게 최대로 전달되는 것보다 경피 패치 내에 패키지화되는 양의 3 배를 필요로 하는 비효율적인 약물 전달 시스템 (경피) 이다. 경구 알약 또는 패치의 여부와 관계없이 이러한 비효율적인 시스템은 약물의 정맥 주 사 및 완전한 생체이용율의 과량의 약물 수득에 의해 쉽게 남용될 수 있다. 의도된 투여 경로에 의해 투여된 제공된 투여 형태가 완전한 생체이용율에 가깝게 제공되는 경우, 정맥 주사에 의한 약물의 남용은 증가된 생체이용율을 제공하지 않으므로, 상기 제형은 약물 남용 및 전환을 완화할 수 있다.
시판 투여 형태보다 더욱 신속하고 일관된 작용의 개시, 더욱 일관된 혈장 농도 및 더 높고 더욱 일관된 생체이용율을 제공하는 경구 약물 전달을 위한 개선된 투여 형태에 대한 요구가 남아있다. 본 발명은 상기 요구를 해결한다.
발명의 요약
본 발명은 치료 효과 및 예측가능하고 안전한 약동학 프로파일을 제공하면서 자가-투여할 수 있는, 약학적 활성량의 약물의 소정의 단위 투여량을 함유하는 소용량 경구 경점막 약물 전달 투여 형태, 또는 "NanoTabs®" 를 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다.
소형 크기의 NanoTab® 및 그의 설하강에서의 배치는 강력한, 친유성 분자가 약물의 최소 타액 반응 및 최소 삼킴으로 경점막으로 흡수되도록 한다. 이러한 위장관 (GI) 섭취의 회피는 더욱 신속하고 일관된 작용의 개시, 더욱 일관된 혈장 농도 및 더 높은 생체이용율을 허용한다. 이러한 투여 경로는 GI 경로를 통한 약물 섭취를 최소화하고, 이것은 가변적이고 이로 인해 위 및 장에서의 약물의 현저한 대사가 일어날 수 있다.
본 발명의 NanoTabs® 은 생접착 특성을 가지며, 구강 점막, 예를 들어 설하 또는 협측 막에 접착할 수 있다. 이러한 NanoTabs® 은 히드로겔-형성 또는 침식 유형의 것일 수 있다.
본 발명의 NanoTabs® 은 질량이 100 mg 미만이고 부피가 100 μl 미만이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 질량이 100 mg 미만, 90 mg 미만, 80 mg 미만, 70 mg 미만, 60 mg 미만, 50 mg 미만, 40 mg 미만, 30 mg 미만, 20 mg 미만 및 10 mg 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되고/거나 부피가 100 μl 미만, 90 μl 미만, 80 μl 미만, 70 μl 미만, 60 μl 미만, 50 μl 미만, 40 μl 미만, 30 μl 미만, 20 μl 미만 및 10 μl 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NanoTabs® 을 제공한다.
본 발명의 NanoTab® 는 경점막 경로를 통해 흡수될 수 있고 GI 및 제 1 통과 대사가 곤란한 임의의 약물의 경구 경점막 투여에서의 유용성을 발견하여, 상기 투여 형태로부터 이익을 얻을 수 있다.
하나의 양상에서, 본 발명의 NanoTab® 는 약 0.25 ㎍ 내지 99.9 mg, 약 1 ㎍ 내지 50 mg, 또는 약 1 ㎍ 내지 10 mg 의 약물을 포함한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 약물이 수펜타닐, 알펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐, 트레펜타닐 및 미르펜타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 오피오이드인 NanoTab® 를 제공한다.
본 발명은 킬로그램 당 약 0.25 mcg 내지 200 마이크로그램 (mcg) 의 수펜타닐, 약 2.5 mcg 내지 100 mcg 의 수펜타닐, 약 0.02 mcg 내지 5 마이크로그램 (mcg/kg) 의 수펜타닐, 예를 들어, 약 2.5, 5, 10, 또는 15 마이크로그램의 수펜타닐, 약 10 mcg 내지 10 mg 의 알펜타닐, 약 2 mcg 내지 1500 mcg 의 펜타닐, 약 50 mcg 내지 1500 mcg 의 펜타닐, 200 mcg 내지 1500 mcg 의 펜타닐, 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 로펜타닐, 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 카르펜타닐, 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 카르펜타닐, 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 레미펜타닐, 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 트레펜타닐, 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 미르펜타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 오피오이드 약물을 포함하는 NanoTab® 를 제공한다.
NanoTab® 은 장치로 또는 장치 없이 대상에 의해 자가-투여용으로 고안되며, 여기서 NanoTab® 는 평평한, 오목한 또는 볼록한 면을 가진 둥근 디스크, 타원형, 구형 및 3 개 이상의 모서리 및 평평한, 오목한 또는 볼록한 면을 가진 다각형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 형상을 가진다.
본 발명의 NanoTab® 는 30 초에서, 1 분, 2 분, 3 분, 4 분, 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간 또는 그 이상까지의 침식 시간을 특징으로 할 수 있다.
대상에 대한, 본 발명의 NanoTab® 의 단일 또는 반복 경구 경점막 투여 이 후 약물의 생체이용율은 65% 초과, 75% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 94% 초과이다.
본 발명의 NanoTab® 은 30% 또는 40% 미만의 변동 계수를 갖는 C최대; 30% 또는 40% 미만의 변동 계수를 갖는 AUC; 40% 미만의 변동 계수를 갖는 T최대; 약 30 분 내지 약 4 시간의 혈장 반감기; 및 대상에 대한 단일 경구 경점막 투여 후 0.07 초과 또는 약 0.5 내지 약 2.0 의 치료 시간 비율을 추가로 특징으로 한다.
경구 경점막 경로를 통해 흡수되는 NanoTab® 중의 약물의 양은 투여 형태 중 약물 총량의 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 NanoTab® 를 투여하여, 약물이 대증 의학적 상태를 치료하는데 효과적인 식으로, 대증 의학적 상태를 나타내는 대상의 치료 방법을 추가로 제공한다.
하나의 구현예에서, 대증 의학적 상태는 통증, 예를 들어 급성 통증, 돌발성 통증 또는 수술후 통증이고, NanoTab® 는 오피오이드, 예컨대 수펜타닐 또는 그의 동류물을 포함한다.
도 1 은 실시예 1 에 기재된 인간 임상 연구에 사용된 수펜타닐 NanoTab® 제형 #46 내지 #48 의 시험관 내 용해 동역학의 그래프 도식이다.
도 2 는 건강한 인간 지원자에서의 3 가지 상이한 강도의 수펜타닐 NanoTabs® 의 정맥 투여 또는 설하 단일 투여량 투여 후 수펜타닐 혈장 농도의 그래프 도식이다 (n = 12).
도 3 은 건강한, 의식있는 비글 (Beagle) 개 모델에서의 정맥 수펜타닐 투여 (n=3) 와 비교한 수펜타닐 NanoTab® 제형 #44 (인간 #47 제형과 동등함; n=3) 의 설하 투여 후 수펜타닐 혈장 농도의 그래프 도식이다. 오차 막대는 평균 근처의 표준 오차를 나타낸다 (SEM).
도 4 는 건강한, 의식있는 비글 개 모델에서의 저속 붕괴 수펜타닐 NanoTab® 제형 #58 (n=3) 의 설하 투여 후 수펜타닐 혈장 농도의 그래프 도식이다.
도 5 는 건강한, 의식있는 비글 개 모델에서의 수펜타닐 (n=3) 의 정맥 투여와 비교한 수펜타닐 용액 (n=6) 의 설하 투여 후 또는 수펜타닐 NanoTab® (n=6) 의 경구 섭취 후 수펜타닐 혈장 농도의 그래프 도식이다. 오차 막대는 평균 근처 ± 표준 오차를 나타낸다 (SEM).
도 6 은 건강한, 의식있는 비글 개 모델에서의 정맥 펜타닐 투여 (n=3) 와 비교한 중속 붕괴 펜타닐 NanoTab® 제형 #60 (n=2) 및 저속 붕괴 펜타닐 NanoTab® 제형 #62 (n=3) 의 설하 투여 후 펜타닐 혈장 농도의 그래프 도식이다. 오차 막대는 평균 근처 ± 표준 오차를 나타낸다 (SEM).
도 7 은 건강한, 의식있는 비글 개 모델에서의 정맥 알펜타닐 투여 (n=3) 와 비교한 알펜타닐 NanoTab® (n=2) 의 설하 투여 후 알펜타닐 혈장 농도의 그래프 도식이다. 오차 막대는 평균 근처 ± 표준 오차를 나타낸다 (SEM).
본 발명은 높은 생체이용율, T최대 의 낮은 변화성, C최대 의 낮은 변화성 및 AUC 의 낮은 변화성을 제공하는 경구 경점막 투여 형태 또는 NanoTab® 을 제공한다. 본 발명의 NanoTabs® 은 또한 치료영역 (therapeutic window) 내의 연장된 혈장 수준을 야기하는 시간에 따른 약물의 조절 방출을 야기하는, 조절된 용해, 용해도 및 안정성을 제공한다.
본 발명은 소형 고체 경구 경점막 투여 형태 또는 NanoTab® 에 기초하고, 이의 일부 구현예는 약물 전달 기간 동안 구강 점막에 접착된다. 경점막 투여 형태는 타액 반응을 최소화하므로, 약물의 대부분이 구강 점막을 통해 전달되는 식으로, GI 관에 대한 약물의 전달을 최소화한다.
하기 기재는 본 발명을 구성하는 NanoTab® 투여 형태를 기술한다. 본 발명은 본원에 기재된 특정 투여 형태 및 방법론 또는 의학적 상태에만 제한되는 것이 아니고, 물론 변화할 수 있다. 또한 본원에 사용된 용어는 특정 구현예만을 기술하려는 목적이 있으며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야만 한다.
본원에서 그리고 청구의 범위에서 사용된 바와 같은 단수 형태에는 내용이 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 참조가 포함되는 것을 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, "약물 제형" 에 대한 참조에는 다수의 이러한 제형이 포함되고, "약물 전달 장치" 에 대한 참조에는 약물 제형 및 이러한 제형의 봉쇄, 저장 및 전달을 위한 장치를 포함하는 시스템이 포함된다.
다르게 정의되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자에게 있어 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법, 장치 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다 하더라도, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 이제 기재된다.
본원에 언급된 모든 공개는 현재 기재된 발명과 관련하여 사용될 수 있는 공개에 기재된 조성물 및 방법론을 기재 및 기술하기 위한 목적으로 그 전체가 참조로서 본원에 인용된다. 본원에 논의된 공개는 본 출원의 출원일에 앞서 단지 이들의 개시를 위해 제공된다. 본원의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 비추어 상기 개시를 선행하기 위한 자격이 없다는 인정으로서 유추되지 않아야 한다.
정의
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "NanoTab®" 은 부피가 약 0 ul (마이크로리터) 내지 약 100 ul 이고, 질량이 약 0 mg (밀리그램) 내지 약 100 mg 인 소용량 투여 형태를 말한다. 본 발명의 NanoTab® 은 생접착 특성을 가지거나 가지지 않을 수 있고, 히드로겔-형성 또는 침식 정제의 특성을 가질 수 있는 용해가능한 약물-함유 투여 형태이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "제형" 또는 "약물 제형" 또는 "투여 형태" 는 대상에 전달하기 위한 1 종 이상의 치료제 또는 약제를 함유하는 물리적 실재를 말한다. 이것은 마름모꼴 정제, 알약, 정제, 캡슐, 막, 스트립, 액체, 패치, 필름, 겔, 스프레이, 검의 형태 또는 기타 형태일 수 있다.
용어 "약물", "약제, "약리학적 활성제" 등은 본원에서 호환적으로 사용되고, 일반적으로 동물의 생리학을 변경하는 임의 물질을 말한다. 본 발명의 NanoTab® 는 소형 크기의 NanoTabs®, 즉 0.25μg 내지 99.9mg, 1 μg 내지 50 mg 또는 1μg 내지 10 mg 의 NanoTabs® 을 통해 투여받을 수 있는 양으로 경구 경점막 경로에 의해 투여될 수 있는 임의 약물을 전달하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 NanoTab® 에 대한 참조로서 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약물" 은 경구 경점막 경로에 의해 효과적으로 투여될 수 있는 임의의 "약물", "활성제", "활성", "약제" 또는 "치료적 활성제" 를 의미한다.
통증의 치료 (진통) 에 적용되는 용어 "약물" 은 수펜타닐 또는 수펜타닐 동종물, 예컨대, 알펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐, 트레펜타닐 또는 미르펜타닐, 뿐 아니라 1 종 이상의 치료 화합물을 포함하는 투여 형태를 포함한다. "약물" 또는 어구 "수펜타닐 또는 동종물" 의 사용은 이러한 선택된 오피오이드 화합물 중 오직 1 개만의 용도, 또는 오직 1 개만을 포함하는 투여 형태로 제한된다는 의미는 아니다. 더욱이, 수펜타닐 단독 또는 선택된 수펜타닐 유사체 단독에 대한 참조, 예를 들어, "펜타닐" 에 대한 참조는 본 발명의 방법에 따른 전달에 적합한 약물의 예시인 것으로만 이해되고, 임의의 방식으로 제한되는 의미는 아니다. 본 발명의 투여 형태에는 하나 초과의 치료제가 포함될 수 있고, 여기에서 치료제의 예시적 조합에는 2 종 이상의 오피오이드 유사체의 조합, 예컨대 수펜타닐 + 오피오이드, 예컨대 알펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐, 트레펜타닐, 및 미르펜타닐, 또는 오퓸 알칼로이트, 예컨대 모르핀 및 코데인; 반-합성 오피오이드, 예컨대 헤로인 및 옥시코돈; 및 완전한 합성 오피오이드, 예컨대 페티딘 및 메타돈 (오퓸 알칼로이트와 관련되지 않은 구조를 가짐), 또는 조합으로 발견될 수 있는 임의의 다른 약물이 포함되는 것으로 추가로 이해될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "동종물" 은 통상 화학 구조의 많은 변형 또는 배열 중 하나를 말한다.
용어 "대상" 에는 통증 또는 마취의 관리와 같은 질환에 대한 치료가 요구되는 임의의 대상, 일반적으로 포유류 (예를 들어, 인간, 개, 고양이, 말, 소, 유제 동물 등) 가 포함된다.
용어 "점막" 은 일반적으로 체내 점액 코팅된 임의의 생물학적 막을 말한다. 구강의 점막을 통한 흡수에 특히 관심이 있다. 따라서, 협측, 설하, 잇몸 및 구개 흡수는 구체적으로 본 발명에 의해 고려된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 침투 강화제는 세포 구조상 피부를 가장 닮은 구강 조직, 예를 들어, 잇몸 및 구개를 통한 흡수를 향상시키기 위해 사용된다.
약물 등의 용어 "경점막" 전달은 점막을 가로지르는 또는 이를 통한 모든 형태의 전달을 포함하는 것을 의미한다. 특히, 약물의 "경구 경점막" 전달에는, 특히 설하, 잇몸 및 구개 점막 조직을 포함하여, 입, 인두, 후두, 기도, 또는 상부 위장관의 임의의 조직을 통한 전달이 포함된다.
용어 "경구 투여 형태", "경구 경점막 투여 형태" 는 본원에서 호환적으로 사용될 수 있고, 본 발명의 실시에서 사용하기 위한 투여 형태를 말한다.
경구 투여 형태는 전형적으로 "설하 투여 형태" 이나, 일부 경우에서 다른 경구 경점막 경로가 사용될 수 있다. 본 발명은 구강 점막을 가로지르는 약물의 지연된 전달을 위한 이러한 경구 투여 형태에 의존한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "경구 경점막 약물 전달" 은 약물 전달이 실질적으로 경점막 경로를 통해 일어나고 삼킨 후 GI 흡수를 통해 일어나지 않는 투여 형태를 말한다. 본 발명의 투여 형태는 전형적으로 설하강 내에 투여 형태의 배치를 통해, 구강 점막을 통한 최대 전달을 허용하는 약물 용해 비율을 제공하기 위해 고안된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "설하" 는 글자대로 "혀 밑" 을 말하고, 소화관을 통하는 것보다 혀 밑의 혈관을 통해 물질이 신속하게 흡수되는 방식으로 입을 통해 물질을 투여하는 방법을 말한다. 설하 점막의 높게 혈관화된 성질 및 기타 점막에 비해 감소된 상피세포층의 수로 인해, 치료 물질의 흡수가 신속하게 발생하여, 전신 순환에 대한 직접 접근을 허용하고 따라서 경구 투여의 모든 복잡성을 피하면서 빠르게 작용을 개시할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "히드로겔 형성 제제" 는, 체액 및 특히 구강 점막 내의 유액과 접촉시, 구조 매트릭스를 유지하면서 팽창하고, 그 자리에서 수화 겔을 형성하는 방식으로 물과 같은 수용액을 흡수할 수 있는 물이 크게 결여된 고체 제형을 의미한다. 겔의 형성은 주로 확산에 의해 발생하는, 시간에 따른 치료 약물 방출의 조절을 허용하면서, 독특한 붕괴 (또는 침식) 동역학을 따른다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "T최대" 는 관찰된 최대 혈장 농도의 시점을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C최대" 는 관찰된 최대 혈장 농도를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "AUC" 는 혈장 대 시간으로 약물의 농도 그래프 중의 "곡선하 면적" 을 의미한다. AUC 는 일반적으로 시간 간격 0 내지 무한대로 제시되지만, 그러나, 명백하게 혈장 약물 농도는 환자에 대해 '무한대' 까지 측정될 수 없어서, 수학적 접근책을 사용하여 농도 측정의 제한된 수로부터 AUC 를 평가하였다. 실시적 의미로, AUC (0 내지 무한대) 는 흡수 속도와 무관하게 신체에 의해 흡수된 약물의 총량을 나타낸다. 이것은 동일 투여량의 2 개의 제형이 신체에 대해 약물의 동일 투여량을 방출하는지를 측정하고자 하는 경우에 유용하다. 정맥내 투여된 동일 투여량과 비교한 경점막 투여 형태의 AUC 는 생체이용율의 평가를 위한 기준으로서 작용한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "F" 는 "% 생체이용율" 을 의미하고, 정맥내 투여되는 경우 동일 약물과 비교해 시험품으로부터 흡수된 약물의 분획을 나타낸다. 의도된 경로로부터 전달 이후 시험품의 AUC (0 내지 무한대) 대 정맥내 투여 이후 동일 약물에 대한 AUC 로부터 산출된다. 이것은 방정식: F (%) = AUC∞ (시험품)/AUC∞ (정맥내 경로/제품) 으로부터 계산된다. 이것은 시험 경로를 경유하여 흡수된 약물 (또는 제품) 대 정맥내 경로를 경유하여 흡수가능한 최대 가능 양의 상대적 분획을 정하는 중요한 용어이다.
용어 "치료 시간 비율 (Therapeutic Time Ratio)" 또는 "TTR" 은, 약물 혈장 농도가 약물 제거 반감기로 표준화된 C최대 의 50% 초과로 유지되는 시간으로 정의되는, 약물이 치료 수준으로 존재하는 평균 시간을 나타내고, 하기 식으로 계산된다: TTR= (C최대 의 50% 초과 시간)/(약물의 말단 정맥내 제거 반감기). 마지막 용어는 적합한 종에서 해당 약물에 대한 문헌 데이터로부터 수득된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "붕괴" 는 정제가 파괴되고 정제 단독의 물리적 성질이 유지되는 물리적 방법을 의미한다. 이것은 더 작은 조각 및 궁극적으로, 미세 및 큰 미립자로 파괴되거나 또는, 대안적으로, 정제가 사라질 때까지 외부로부터 침식되는 것을 포함하는 다수의 상이한 방식으로 발생할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "용해" 는 활성 성분이 시험관 내 용매 또는 생체 내 생리적 유액, 예를 들어, 타액의 존재 하에, 방출, 침식의 확산의 메카니즘과 무관하게 정제로부터 용해되는 과정을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "팽창비" 는 노출에 앞서 건조 상태의 이의 질량과 비교하여 물에 완전이 노출 후 투여 형태의 질량비를 의미한다. 팽창비 (SR: swelling ratio) 는 물에 대한 특정 노출 시간에 기초하여 정의되고, 비 또는 백분율, 예를 들어, 백분율 = (물에 노출후 질량 - 초기 건조 질량)/(초기 건조 질량) × 100 으로 표현되는 SR 로서 표현될 수 있다.
대안적으로, 상기 "팽창비" 는 물과 접촉에 앞서 동일 투여 형태의 부피와 비교하여 물에 접촉 이후 본 발명의 투여 형태의 부피의 비로서 정의될 수 있다. 팽창 비 (SR) 는 물에 대한 특정 노출 시간에 기초하여 정의되고, 비 또는 백분율, 예를 들어 백분율 = (노출후 정제 부피 - 노출 전 정제 부피)/(노출 전 정제 부피) × 100 으로 표현되는 SR 로서 표현될 수 있다. 상기 실험의 반경 면적이 양호하게 조절되는 경우, 동일 팽창비는 다영한 면적에 관해, 예를 들어, 하기와 같은 두께: 백분율로서 표시된 SR = (노출 후 정제 두께 - 노출 전 정제 두께)/(노출 전 정제 두께) × 100 으로 정의될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "생접착" 은 점막을 포함하여 더욱 일반적으로 생물학적 표면에 대한 접착을 말한다.
용어 "치료적 유효량" 은, 통증 완화와 같은 목적하는 치료 효과를 촉진하는데 효과적인, 치료제의 양 또는 치료제의 전달 속도 (예를 들어, 시간에 대한 양) 을 의미한다. 정확한 목적하는 치료 효과 (예를 들어, 통증 완화 정도 및 완화된 통증원 등) 은 치료되는 상태, 대상의 내성, 투여되는 약물 및/또는 약물 제형 (예를 들어, 치료제 (약물) 의 효능, 제형 내 약물의 농도 등), 및 당업자에 의해 인식되는 각종 기타 인자에 따라 다양할 것이다.
"지연된 약물 전달" 은, 연장된 시간에 걸친, 예를 들어 분 이상의 기간에 걸친 공급원 (예를 들어, 약물 제형) 으로부터의 약물의 방출 또는 투여를 말한다. 지연된 약물 전달은 환약 약물 전달의 반대인 효과가 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 약물 제형이 점막과 같은 표면에 "접착" 한다고 언급되는 경우, 이것은 제형이 표면에 접촉되고 외력의 적용 없이 표면에 유지된다는 것을 의미한다. 접착은 단순히 임의의 특정 점착 또는 결합 정도를 내포하는 의미가 아니고, 또한 임의의 영구적 정도를 내포하는 의미도 아니다.
용어 "활성제" 또는 "활성" 은 본원에서 용어 "약물" 과 호환적으로 사용될 수 있고, 임의의 치료적 활성제를 언급하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "비폐쇄성" 은 광범위한 의미로 연장된 시간 동안 적용 부위에서 피부 상에 남아 있는 패치 장치, 고정 저장소, 적용 챔버, 테이프, 붕대, 반창고 등을 이용하여 대기에 대해 피부를 노출하거나 폐쇄하지 않음을 말하는 것으로 본원에서 사용된다.
용어 "점액-저장물" 은 가장 넓은 의미로 점막 내 또는 바로 아래의 활성제의 저장소 또는 침적물을 말하는 것으로 본원에서 사용된다.
표현 "점막접착" 은 본원에서 점액에 의해 덮히는 점막, 예컨대 구강 내의 것들에 부착되는 것을 말하는 것으로 사용되고, 본원에서 임의의 생물학적 표면에 대한 부착을 말하는 용어 "생접착" 과 호환적으로 사용된다.
용어 "약물 전달 장치" 는 본원에서 "분배 장치" 와 호환적으로 사용되고 본원에 추가 기재된 바와 같은 제형을 포함하는, 본 발명의 NanoTab® 과 같은 경구 경점막 투여 형태를 분배하는 장치를 의미한다.
경구
경점막
약물 전달 투여 형태
본 발명은 다른 경구 투여 형태와 비교시 타액 반응을 감소시키는 경구 경점막 약물 전달 투여 형태 또는 NanoTabs® 을 제공하여, 구강 점막을 가로지르는 투여 형태로 제공되는 약학적 활성 성분의 높은 흡수 속도, 및 위장관을 통한 감소된 섭취를 제공하여, 더욱 일관되고 재현성 있는 약물 전달 수단을 제공한다.
경구 투여 형태 또는 NanoTab® 는 전형적으로 "설하 투여 형태" 이나, 일부 경우에서 다른 경구 경점막 경로가 사용될 수 있다. 본 발명은 구강 점막을 가로지르는 약물의 지연된 전달을 위한 이러한 경구 투여 형태에 의존한다. 투여 형태는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 실질적으로 균일한 조성물이고, 환자 입의 점막에 접착을 제공하는 점막접착제 (또한 본원에서 "생접착제" 로 언급됨) 중 하나 이상, 단일 정제 내 부형제 결합을 제공하는 1 종 이상의 결합제; 1 종 이상의 히드로겔 형성 부형제; 1 종 이상의 벌크제; 1 종 이상의 윤활제; 1 종 이상의 흡수 향상제; 1 종 이상의 완충 부형제, 뿐 아니라 약물 용해 시간 및 동역학을 변경 및 조절하거나 또는 분해로부터 활성 약물을 보호하는 기타 부형제 및 인자를 포함할 수 있다.
설하 점막이 다른 점막 영역, 예컨대 협측 점막보다 약제에 대해 더욱 신속하게 투과가능하여, 더욱 신속한 섭취를 야기하므로 설하 전달이 바람직하다 (Shojaei AH, et al. Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: a review. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 1:15-30, 1998).
본 발명의 NanoTabs® 는 통상의 경구 투여 형태 또는 임상적으로 사용되는 경구 경점막 투여 형태에 비해 구강 점막을 통한 약물 전달의 더 큰 % (및 양) 및 GI 관을 통한 전달의 상응하는 감소를 제공한다.
특정 구현예에서, 투여 형태가 볼 내부에 위치하거나, 검 또는 구강 천장에 부착되는 것이 유리할 수 있지만, 경구 경점막 약물 전달을 위한 바람직한 부위는 설하 영역이다.
본 발명의 투여 형태는 약물의 경구 경점막 (예를 들어, 설하) 전달을 위해 채택되고, 전형적으로 용해 시간이 약 60 분 이하, 일부 경우 약 120 분 이하, 및 다른 경우 수 시간까지이다.
일반적으로, 투여 형태 내 30% 초과, 50% 초과, 75% 초과 또는 95 내지 99% 초과의 약물이 구강 점막을 통해 흡수된다.
본 발명의 약물 전달 투여 형태의 적용은 임의의 특정 치료 징후에만 제한되는 것은 아니다. 통증의 치료를 위한 본 발명의 약물 전달 투여 형태의 적용 예는 본원에 제공되나, 본 발명의 NanoTabs® 는 임의의 다수의 의학적 상태 및 장애의 치료에서 유용성을 발견하며, 임의의 특정 약물 또는 환자 집단에 제한되는 것은 아니다. 그러한 것으로서, 약물의 투여에 대한 본 발명의 NanoTabs® 의 용도는 소아 및 성인 집단 모두에 대한 약물의 투여 및, 인간 및 비-인간 포유류의 치료에 있어서 유용성을 발견한다.
본 발명의 NanoTabs® 가 통증의 치료에 사용되는 경우, 소아 및 성인 집단에 대한 약물의 투여 및 인간 및 비-인간 포유류의 치료, 뿐 아니라 오피오이드 내성 및 오피오이드 나이브 (naive) 환자 집단에 있어서 유용성을 발견한다.
NanoTab
®
투여 형태 속성
하나의 구현예에서, 본 발명의 투여 형태 또는 NanoTabs® 은 일반적으로 약물 전달 기간 동안, 및 투여 형태에서 구강 점막으로 대부분의 또는 모든 약물이 전달될 때까지 구강 점막에 접착되기 위해 (즉, 생접착성임) 적용된다. 또다른 구현에에서, 본 발명의 투여 형태 또는 NanoTabs® 는 생접착적이 아니다.
본 발명의 NanoTab® 은 부피가 약 0 ul (마이크로리터) 내지 약 100 ul 이고, 질량이 약 0 mg (밀리그램) 내지 약 100 mg 이며, 두께가 약 0.1 mm 내지 약 10.0 mm, 즉, 약 0.5 내지 약 3.0 mm; 직경이 약 1.0 mm 내지 약 30.0 mm, 약 1.0 mm 내지 약 10.0 mm, 예를 들어, 약 3.0 mm 이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명의 NanoTab® 은 100 mg 미만, 90 mg 미만, 80 mg 미만, 70 mg 미만, 60 mg 미만, 50 mg 미만, 40 mg 미만, 30 mg 미만, 20 mg 미만 및 10 mg 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질량을 갖는다.
본 발명의 NanoTab® 은 또한 100 μl 미만, 90 μl 미만, 80 μl 미만, 70 μl 미만, 60 μl 미만, 50 μl 미만, 40 μl 미만, 30 μl 미만, 20 μl 미만 및 10 μl 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부피를 갖는다.
형상: 본 발명의 NanoTab® 투여 형태는 NanoTab® 면적에 대해 본원에서 언급된 파라미터에 맞는 임의의 형상을 본질적으로 가질 수 있다. 형상의 예는 평평한, 오목한 또는 볼록한 면을 가진 둥근 디스크, 타원형, 구형 및 3 개 이상의 모서리 및 평평한, 오목한 또는 볼록한 면을 가진 다각형으로 이루어진 군으로부터 선택된다. NanoTab® 형상은 대칭 또는 비대칭일 수 있으며, 조절된, 편리한 또는 용이한 저장, 취급, 포장 또는 투여를 허용하게 하는 특징 또는 형상을 가질 수 있다. 도 6 은 이러한 형상의 일부를 예증한다.
경구 대 GI 섭취: 일반적으로, 본 발명의 NanoTab® 중의 약물의 30% 초과, 50% 초과, 75% 초과 또는 95 내지 99% 초과가 구강 점막을 통해 섭취된다.
본 발명의 특정 구현예에서, NanoTab® 는 단일 약물 투여 형태에 함유된 약물의 총 양의 30% 이상을 구강 점막을 통해 개인에게 전달하기 위해 적용된다. 다른 구현예에서, 경점막으로 전달되는 단일 약물 투여에 함유된 약물의 총 양의 백분율은 30-40%, 40-50%, 60-70%, 70-80%, 80-90% 초과, 바람직하게는 95% 초과일 수 있다. 예시적 구현예에서, 단일 약물 투여 형태에 함유된 약물의 총 양의 적어도 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 가 구강 점막을 통해 전달된다.
구강 점막을 통한 약물의 더 많은 백분율 (및 양) 의 전달 및 GI 관을 통한 해당하는 전달의 결핍은 약물 전달의 종래 방법에 비해 유의한 증가를 제공한다.
감소된 타액 반응: 타액 반응을 감소시켜, 삼키는 약물의 양을 감소시켜, 구강 점막을 통해 대상에게 상당한 양의 약물을 전달하기 위해 본 발명의 NanoTab® 약물 투여 형태가 고안 및 적용된다. 본 발명의 NanoTab® 는 또한 이전에 기재된 경구 또는 경구 경점막 투여 형태, 구강 점막을 통한 효과적인 약물 전달, 및 치료영역 내의 일관된 혈장 수준에 비해 개선된 용해 프로파일을 갖는 경구 경점막 투여 형태를 제공한다.
침식 시간: 본 발명의 투여 형태는 전형적으로 설하 위치 내의 투여 형태의 배치를 통해, 구강 점막을 통한 최대 전달을 가능하게 하는 침식 속도를 제공하기 위해 고안된다. 본 발명의 NanoTab® 의 설하 투여에 대한 침식 시간은 전형적으로 30 초에서, 1 분, 2 분, 3 분, 4 분, 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간 및 8 시간까지이다.
용해 시간: 본 발명의 경구 경점막 제형은 전형적으로 환자 및 약물 투여 상황 뿐 아니라, 고유의 약물 약동학에 따라 30 초에서, 1 분, 2 분, 3 분, 4 분, 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간 또는 그 이상까지로 다양할 약물 용해 시간을 달성하기 위해 고안된다. 본 발명의 경구 경점막 제형의 조성은 투여량 범위 및 용해 시간 범위 모두를 특정 임상 상황에 맞추어 제공하기 위해 조절될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
제형: 경구 경점막 전달을 위한 본 발명의 약학적 투여 형태는 고체 또는 비-고체일 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 투여 형태는 타액과 접촉 후 히드로겔로 변하는 고체이다. 또다른 바람직한 구현예에서, 투여 형태는 타액과 접촉 후 히드로겔을 형성하지 않으면서 침식하는 고체이다.
본 발명의 투여 형태는 0.01-99% w/w 의 활성 성분(들) (약물, 약제 등) 을 포함하고, 환자 입의 점막에 접착을 제공하는 점막접착제 (또한 본원에서 "생접착제" 로 언급됨) 중 하나 이상; 단일 정제 내 부형제 결합을 제공하는 1 종 이상의 결합제; 1 종 이상의 히드로겔 형성 부형제; 1 종 이상의 벌크제; 1 종 이상의 윤활제; 1 종 이상의 흡수 향상제; 1 종 이상의 완충 부형제; 1 종 이상의 코팅; 1 종 이상의 조절 방출 개질제; 및 약물 용해 또는 용해 시간 및 동역학을 변경 및 조절하거나 또는 분해로부터 활성 약물을 보호하는 1 종 이상의 기타 부형제 및 인자를 추가로 포함하는 실질적으로 균일한 제형이다.
부형제는 상기의 것에 제한되지 않으며, 경구 투여 형태에 사용하기 위한 많은 적합한 무독성의 약학적으로 허용가능한 담체가 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985] 에서 발견될 수 있다.
경구 경점막 약물 전달을 위한 본 발명의 투여 형태에는 하나 이상의 생접착제 (점막접착제) 또는 약물 전달 동안 구강 점막에 대한 접착을 촉진하기 위한 여러 생접착제의 혼합물이 포함될 수 있다. 게다가 생접착제 또는 점막접착제는 또한 투여 형태가 타액에 의해 젖었을 때 투여 형태 침식 시간 및/또는, 시간에 따른 약물 용해 동역학의 조절에 효과적일 수 있다. 게다가, 본 발명에서 호명된 점막접착제 중 일부는 또한 투여 형태에 대한 필수적인 결합을 제공하기 위한 제형 중의 결합제로 담당할 수 있다.
예시적 점막접착성 또는 생접착성 재료는, 천연, 합성 또는 생물학적 중합체, 지질, 인지질 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 천연 및/또는 합성 중합체의 예는 셀룰로오스성 유도체 (예컨대, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스 등), 천연 검 (예컨대, 구아 검, 크산 검, 로커스트 콩 검, 카라야 검, 비검 (veegum) 등), 폴리아크릴레이트 (예컨대, 카르보폴, 폴리카르보필 등), 알기네이트, 폴리옥시에틸렌, 전체 분자량 (바람직하게는 1000 내지 40,000 Da, 임의의 화학, 선형 또는 분지형) 의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 전체 분자량 (바람직하게는 임의의 공급원의 1000 내지 40,000 Da) 의 덱스트란, 블록 공중합체, 예컨대, 락트산 및 글리콜산의 조합으로 제조된 것 (다양한 점도, 분자량 및 락트산 대 글리콜산 비율의 PLA, PGA, PLGA), 임의의 수 및 반복 단위의 조합의 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리프로필렌 글리콜 블록 (예컨대, 플루로닉스 (Pluronics), 테크트로닉스 (Tektronix) 또는 게나폴 (Genapol) 블록 공중합체), 물리적 또는 화학적 연결 단위 (예를 들어, PEG-PLA 또는 PEG-PLGA 공중합체) 혼합물과 상기 공중합체의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 생접착성 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리아크릴산 중합체, 예컨대, 카르보폴 (Carbopol) (예컨대, 카르보폴 71G, 934P, 971P 및 974P) 및 폴리카르보필 (예컨대, Noveon AA-1, Noveon CA-1, Noveon CA-2), 셀룰로오스 및 이의 유도체의 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 카르보폴, 및/또는 셀룰로오스 유도체 또는 이의 조합이다.
점막접착제/생접착제는 전형적으로 1-50% w/w, 바람직하게는 1-40% w/w 또는 가장 바람직하게는 5-30% w/w 로 존재한다. 본 발명의 제형은 1 종 이상의 상이한 생접착제를 임의의 조합으로 함유할 수 있다.
또한, 경구 경점막 약물 전달을 위한 본 발명의 투여 형태에는 단일 투여 형태 내로 부형제의 결합을 촉진시키는 결합제 또는 2 종 이상의 결합제의 혼합물이 포함된다. 예시적 결합제는 셀룰로오스 유도체 (예컨대, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스 등), 폴리아크릴레이트 (예컨대, 카르보폴, 폴리카르보필 등), 포비돈 (Povidone) (모든 등급), 조사 또는 비조사된 임의의 분자량 또는 등급의 폴리옥스 (Polyox), 전분, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 아비셀 (Avicel) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
결합제는 전형적으로 0.5-60% w/w, 바람직하게는 1-30% w/w 및 가장 바람직하게는 1.5-15% w/w 으로 존재한다.
경구 경점막 약물 전달을 위한 본 발명의 투여 형태에는 1 종 이상의 히드로겔 형성 부형제가 추가로 포함될 수 있다. 예시적 히드로겔 형성 부형제는 폴리에틸렌 글리콜 및, 에틸렌 글리콜 골격을 갖는 기타 중합체 (단독중합체 또는 가교 헤테로중합체로), 에틸렌 글리콜 단위를 사용하는 블록 공중합체, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 단독중합체 (예컨대, Polyox N10/MW=100,000; Polyox-80/MW=200,000; Polyox 1105/MW=900,000; Polyox-301/MW=4,000,000; Polyox-303/MW=7,000,000, Polyox WSR-N-60K, 이들 모두는 Union Carbide 사의 상품명이다), 모든 분자량 및 등급의 히드록시프로필메틸셀릴로오스 (HPMC) (예컨대 Metolose 90SH50000, Metolose 90SH30000, 이들 모두는 Shin-Etsu Chemical 사의 상품명이다), 폴록사머 (Poloxamer) (예컨대, Lutrol F-68, Lutrol F-127, F-105 등, 모두 BASF Chemicals 사의 상품명), 게나폴 (Genapol), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, 예컨대, PEG-1500, PEG-3500, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, PEG-12000, PEG-20,000 등), 천연 검 (크산 검, 로커스트 콩 검 등) 및 셀룰로오스 유도체 (HC, HMC, HMPC, HPC, CP, CMC), 유리 또는 가교된 대로의 폴리아크릴산계 중합체 및 이의 조합, 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리 락트산, 폴리글리콜산 및 이의 임의의 조합 (물리적 배합 또는 가교) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 히드로겔 성분은 가교될 수 있다. 히드로겔 형성 부형제(들) 은 전형적으로 0.1-70% w/w, 바람직하게는 1-50% w/w 또는 가장 바람직하게는 1-30% w/w 으로 존재한다.
경구 경점막 약물 전달을 위한 본 발명의 투여 형태에는 또한, 정제 수화시 우선적으로 약물 분자에 접착되어 경구 투여 형태로부터 그의 확산 속도를 감소시킬 물질인 하나 이상의 조절 방출 개질제가 포함될 수 있다. 이러한 부형제는 또한 제형에 의한 물 섭취 속도를 감소시킬 수 있어, 정제로부터 더욱 연장된 약물 용해 및 방출을 가능하게 한다. 하나의 구현예에서, 이러한 조절 방출 개질제는 물리적 (그러므로 가역적) 상호작용을 통해 활성제에 분자적으로 결합할 수 있어, 활성제의 유효 분자량을 증가시켜, 추가로 설하 점막의 상피막 및 기저막을 통해 이들의 투과 (확산) 특징을 변성시킨다. 상기 결합은 가역적 성질이지만, 활성제의 임의의 화학적 변성과 무관하며, 따라서 임의의 방식으로 이의 약리학적 작용에 영향을 미치지 않는다. 또다른 바람직한 구현예에서, 수화시 상기 조절 방출 개질제는 자발적으로 활성제를 포착하여, 추가로 이의 작용을 연장시킬 수 있는 결합체 구조를 형성할 수 있다. 예시적 조절 방출 개질제는 지질, 인지질, 스테롤, 계면활성제, 중합체 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 선택된 부형제(들)은 친유성이고, 소수성 또는 친유성 약물과 복합체를 자연적으로 형성할 수 있다. 방출 개질제와 약물과의 회합도는 제형 내 개질제 대 약물 비율을 변경시켜 변화될 수 있다. 또한, 제조 공정에서 방출 개질제와 활성 약물과의 적합한 조합에 의해 상기 상호작용은 적합하게 증강될 수 있다. 대안적으로, 조절 방출 개질제는, 양 또는 음의 순 전하를 보유한 합성 또는 생중합체인, 그리고 정전하 상호작용을 통해 활성제에 결합하여 정제를 통한 이의 확산 및/또는 점막 표면을 통한 이의 투과의 동역학을 모두 변경시킬 수 있는 하전된 중합체일 수 있다. 상기 언급된 기타 화합물과 유사하게, 상기 상호작용은 가역적이고, 활성 약물과의 영구 화학적 결합과 무관하다.
조절 방출 개질제는 전형적으로 0-80% w/w, 바람직하게는 1-20% w/w, 가장 바람직하게는 1-10% w/w 로 존재할 수 있다.
경구 경점막 약물 전달을 위한 본 발명의 투여 형태에는 또한 전형적으로 1 종 이상의 충전제 (벌크제) 가 포함된다. 예시적 벌크제는 락토오스 USP, 스타치 (Starch) 1500, 만니톨, 소르비톨, 말리톨 또는 기타 비-환원성 당; 미세결정성 셀룰로오스 (예, Avicel), 2염기성 칼슘 포스페이트 탈수화물, 수크로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 충전제/벌크제는 전형적으로 20-99% w/w, 바람직하게는 40-80% w/w 으로 존재한다.
경구 경점막 약물 전달을 위한 본 발명의 투여 형태에는 또한 1 종 이상의 윤활제가 포함된다. 예시적 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 스테아로웨트 및 스테로텍스 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 윤활제는 전형적으로 0.01-8% w/w. 바람직하게는 0.1-3% w/w 로 존재한다.
제형은 또한 방향제 또는 감미제 및 착색제, 예컨대, 아스파르탐, 만니톨, 락토오스, 수크로오스, 기타 인공 감미제; 페릭 옥시드 및 FD&C 레이크 (lake) 를 함유할 수 있다.
제형은 또한 화학적 또는 물리적 분해로부터 약물 물질의 안정화에 일조하기 위해 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 분해 반응에는 산화, 가수분해, 응집, 탈아미드화 등이 포함될 수 있다. 약물 물질을 안정화시킬 수 있는 적합한 부형제에는 산화방지제, 가수분해 방지제, 응집 차단제 등이 포함될 수 있다. 산화방지제에는 BHT, BHA, 비타민, 시트르산, EDTA 등이 포함될 수 있다. 응집 차단제에는 계면활성제, 아미노산 등이 포함될 수 있다.
제형은 또한, 특히 더욱 빠른 방출 동역학을 목적으로 하면, 정제의 습윤화를 증가시키기 위해 계면활성제를 함유할 수 있고, 이는 점막부착의 개시를 더욱 빠르게 할 수 있다. 상기 계면활성제는 조성물의 0.01 내지 3 중량% 로 존재해야한다. 예시적 계면활성제는 이온성 (나트륨 라우릴 술페이트 등), 비이온성, 예컨대, 폴리소르베이트 (Tween 및 Span 계면활성제 시리즈), 담즙산염 (예컨대, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트 등), 각종 알킬 글리코시드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 투여 형태는 부가적으로 정제 붕괴 동역학 및 정제로부터의 약물 방출 모두, 및 따라서 약물동역학에 영향을 미칠 수 있는 1 종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 붕괴제, 예컨대 당업자에게 공지되어 있는 것들 이고, 전분, 카르복시-메틸셀룰로오스 유형 또는 가교 폴리비닐 피롤리돈 (예컨대, 크로스포비돈, PVP-XL), 알기네이트, 셀룰로오스-기재 붕괴제 (에컨대, 정제 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 가교 나트륨 카르복시 메틸셀룰로오스 (Ac-Di-Sol) 및 카르복시 메틸 셀룰로오스), 미세결정성 셀룰로오스 (예컨대, Avicel), 이온 교환 수지 (예컨대, Ambrelite IPR 88), 검 (예컨대, 아가, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트), 구아 검, 검 카라야, 키틴 및 키토산, 스멕타 (Smecta), 젤란 검 (gellan gum), Isapghula Husk, Polacrillin Potassium (Tulsion 339), 기체 방출 붕괴제 (예컨대, 시트르산 및 타르타르산과 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 탄산칼슘), 나트륨 전분 글리콜레이트 (예컨대, Explotab 및 Primogel) 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 첨가제의 첨가는 붕괴제가 부재할 때보다 투여 형태를 더욱 신속하게 용해되는 소형 조각으로 빠른 파괴 또는 붕괴를 촉진시킨다. 본원에 기재된 생접착성 물질을 함유하는 본 발명의 투여 형태에 상기 붕괴제를 포함하는 부가적인 이익은, 구강 점막과 접촉하는 표면적이 매우 증가함에 의해 붕괴시 형성된 더 작은, 약물 함유 입자가 우수한 생접착 특성을 갖는 것이다. 또한, 증가된 표면적은 활성 성분의 빠른 방출을 추가로 촉진시킬 수 있고, 따라서 추가로 약물 흡수 및 전신적으로 필요한 치료 수준의 달성을 가속화시킬 수 있다. 그러나, 상기 기재된 바와 같이, 상기 붕괴제는 투여 단위의 총 중량에 대해 고체 투여 형태로 낮은 수준으로, 전형적으로 1 - 20 % w/w 로 사용된다.
본 발명의 하나의 양상에 있어서, 투여 형태는 확장된 약물 방출에 유용한 임의의 형태의 1 종 이상의 생분해성 중합체를 포함한다. 예시적 중합체 조성물에는 폴리무수물 및 락트산과 글리콜산의 공중합체, 폴리(dl-락티드-코(co)-글리콜리드) (PLGA), 폴리(락트산) (PLA), 폴리(글리콜산) (PGA), 폴리오르토에스테르, 단백질 및 폴리사카라이드가 포함된다.
경구 경점막 약물 전달을 위한 본 발명의 투여 형태에는 예를 들어 경도 및 강도 (friability) 를 향상시키기 위해 1 종 이상의 흡수 향상제, 1 종 이상의 완충 부형제 및/또는 1 종 이상의 코팅이 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 또다른 양상에서, 활성 성분은 혈장 중의 약동학을 유의하게 변경하기 위해 화학적으로 개질될 수 있다. 이것은 예를 들어, 부위-특이적 PEG화를 포함하여, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 과의 공액에 의해 달성될 수 있다. PEG화는, 약동학를 적정화하고, 면역원성 및 투여 빈도를 감소시켜, 약물 수행을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 NanoTabs® 은 구강 중의 조절된 용해를 위해 본 발명의 NanoTabs® 의 특성은 유지하면서, 활성 성분의 특성 및 양에 따라 변화되는 다수의 투여 형태로 제공된다. 그러므로, 더 큰 백분율의 약물 흡수가 GI 경로가 아닌 구강 점막 경로를 통해 일어나, 치료영역 내에서 연장된 혈장 농도를 야기하는 시간에 따른 약물의 조절된 방출을 야기한다. 본 발명의 NanoTabs® 은 추가로 T최대 의 낮은 변화성, C최대 의 낮은 변화성 및 AUC 의 낮은 변화성을 제공한다.
본 발명의 하나의 양상에서, 본 발명에 따른 제형을 포함하는 균일한 투여 형태를 설하강, 바람직하게는 소대 혀뿌리 (linguae) 의 어느 한쪽 면 상의 혀 아래에 두는 경우, 접촉 시 접착된다. 투여 형태가 설하 공간의 습기에 노출되면 투여 형태는 물을 흡수하여, 미세- 및 거대-공극 (또는 채널) 을 포함하는, 히드로겔 네트워크의 형성을 야기한다. 약물의 수화는 투여 형태의 공극성 네트워크를 통해 용해 및 연이은 확산에 영향을 준다. 본 발명의 히드로겔 투여 형태는 수용액과 접촉시 초기 부피의 110% 이상으로 팽창되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 투여 형태 내 히드로겔 형성은 물을 흡수하고 겔을 형성하는 성능을 갖는 특정 히드로겔-부여 부형제의 존재 하에 발생한다. 상기 부형제에는 상기 기재한 바와 같이, 전체 등급의 폴리옥스, 폴리에틸렌 글리콜 (전체 등급), PEG계 공중합체 (단독중합체 또는 헤테로중합체 (예컨대, 폴리옥사머 등)), 덱스트란, HPMC, 전분 등이 포함된다. 또한, 상기 부형제의 임의의 조합은 체액과 접촉시 히드로겔 형성을 선호할 수 있다. 더욱이, 겔 형성을 선호하지 않는 (즉, 상기 팽창 성능을 갖지 않는) 부형제, 예를 들어, 카르보폴, 특정 셀룰로오스 등과 상기 히드로겔 형성 부형제의 조합은 변성된 특성에도 불구하고 히드로겔 구조를 형성할 것이다.
본 발명의 또다른 양상에서, "침식형" 투여 형태로서 본원에서 언급되는 투여 형태가 제공된다. 상기 "침식형" 투여 형태는, 이들이 (이들의 조성물에 따라 다름) 상당량의 물을 흡수할 수 있어도, 동일한 팽창 성능을 갖지 못하고, 따라서 상기 정의된 히드로겔 유형 제형에 대해 기재된 바와 같은 겔을 형성하지 못한다. 상기 "침식형" 제형은, 히드로겔 제형과 유사하게, 접촉시 설하강에 접착된다. 그러나, 히드로겔과 반대로, 이들은 히드로겔의 선행 형성이 없는 표면 침식 메카니즘을 따른다. "침식형" 투여 형태가 설하강의 습기에 노출되면, 정제의 표면이 수화 및 침식되고; 후속 층이 수화 및 침식되어; 정제의 크기가 계속해서 축소된다.
상기 침식형 투여 형태는 전형적으로 히드로겔 형성 부형제의 포함의 결핍을 특징으로 한다. 그러나, 투여 형태의 각종 성분의 백분율 중량 대 중량 (w/w) 조성물이 침식 메카니즘에 강한 충격을 줄 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 소량의 특정 히드로겔-부여 부형제는 히드로겔의 형성을 유도하지 않을 수 있고, 그러하게, 일부 히드로겔-부여 부형제는 이들의 침식-기재 붕괴 메카니즘의 변화없이 침식 제형에 포함될 수 있다. 히드로겔에 수용액과 접촉시 구조 매트릭스를 팽창 및 유지하는 능력을 제공하는 것은 부형제 및 이의 중량% 조성물의 조합 모두이다. 다른 말로는, 일반적으로, 제공된 제형 내 히드로겔-부여 부형제의 포함은 전형적인 히드로겔 제형과 같은 "팽창" 을 반드시 유도하지 않을 것이다. 히드로겔이 되는 투여 형태는 수성 유체와 접촉시 그 초기 부피의 110% 이상으로 팽창한다.
약동학 (
PK
)
NanoTabs® 를 통한 경점막 약제의 섭취는 많은 분획의 약물 섭취가 GI 경로를 통해 발생하는 현재 이용가능한 경구 경점막 투여 형태의 전달과 비교해, 개별 투여 및 개별 환자 사이에서 더욱 일관된 약물 전달을 야기한다.
본 발명의 투여 형태는 제한된 양의 유액, 약물 용해를 위한 비교적 짧은 시간, 및 구강 내의 pH 수준과 같은 독특한 구강의 환경에서 약물의 흡수에 악영향을 주지 않도록 효과적으로 작용하도록 고안된다. 투여 형태는 또한 약물의 용해, 용해도, 및 안정성을 증가시키도록 고안된다. 본 발명의 장점에는 경구 경점막 전달을 통한 더 높은 수준의 약물 흡수, 및 일관된 투여량 대 효과 시간을 제공하는 능력이 포함되고, 본 제형을 급성 또는 돌발성 통증의 치료에 유의하게 개선시킨다.
본 발명의 경구 경점막 투여 형태는 더욱 안전한 전달 프로파일을 제공하기 위해 설하 점막을 이용하고 정제 붕괴 (또는 침식) 와 약물 용해 및 시간에 따른 정제로부터 방출을 모두 독립적으로 조절하여 정맥 투여 형태의 높은 피크 혈장 수준을 피하도록 고안된다. 본 발명의 경구 경점막 투여 형태는 제한된 양의 활성제를 포함하는 개별적인, 반복 투여를 제공하고, 이에 의해 환자가 전달되는 약물의 양을 정확하게 적정하고 안전하고 유효한 방식으로 적합하게 양을 조정하게 한다.
본 발명에 기재된 조절 방출 경구 경점막 투여 형태의 이점은, 이들이 매우 일관된 생체이용율을 나타내고, 고체 투여 형태 또는 IV 투여 형태와 상관없이, 현재 이용가능한 투여 형태보다 더 오랜 기간 동안 상당히 낮은 가변성으로 목표 치료영역 내에 혈장 약물 농도를 유지할 수 있다는 것이다. IV 투여 형태에 대해 전형적으로 관찰된 피크 혈장 수준은 본 발명의 NanoTab® 의 투여 이후 둔화되고, 이는 1 내지 60 분 또는 그 이상에 걸친 약물의 방출 조절을 특징으로 한다. 또한, 정제의 용해 시간 또는 그 이상 동안 구강으로부터 혈류 내로 약물이 계속해서 가로질러, IV 투여 경로와 비교해 확장된 평탄 상을 갖는 혈장 약동학을 제공하므로, 혈장 수준의 큰 감소는 피해진다. 더욱이, 본 발명의 투여 형태는 치료 안전성을 손상시키고 현재 이용가능한 투여 형태에서 전형적인, 혈장 약물 약동학에서 피크 및 골의 상대적 감소로 인해 잠재적으로 해로운 부작용을 최소화시킴으로써 치료 안전성을 개선시킬 수 있다.
오피오이드의 설하 또는 비강 투여를 위한 각종 액체 형태에 비한 고체 설하 투여 형태의 이점에는 고체 투여 형태의 조절된 국소 방출 및 비강 또는 경구 경로를 통한 액체 약물의 삼킴의 회피가 포함된다. 인간에서의 비강 내 수펜타닐 액체 투여 (15 mcg) 에 관한 공개된 약동학 데이터는 78% 의 생체이용율임을 증명한다 (Helmers et al. Comparison of intravenous and intranasal sufentanil absorption and sedation. Canadian Journal of Anaesthesia 36:494-497, 1989). 비글 개에서의 설하 액체 수펜타닐 (5 mcg) 투여 (하기 실시예 4 참조) 는 40% 의 생체이용율을 야기하였다. 상기 언급된 생체이용율 데이터는 본 발명의 NanoTab® 의 형태로 설하 투여되는 수펜타닐을 이용하여 인간 지원자에서 수득된 평균 91% 미만이다 (하기 실시예 1 참조).
NanoTabs® 의 소형 크기로 인해, 지속 시간에 걸친 설하강 내에 반복되는 배치가 가능하다. 구강에 대한 수일 내지 수주에 걸친 반복 적정을 허용하는 소형 크기로 인해 최소 타액 생성 및 최소 물리적 불편함이 발생한다. 특정 약물에 대한, 설하강의 제공된 액체 프로파일, 상기 경로는 또한, 협측 전달과 비교해 혈장 수준을 추가로 안정화시키는 "침적" 효과의 이용 때문일 수 있는 혈장 내로 더욱 느린 방출을 가능하게 한다.
본 발명의 경구 경점막 투여 형태는 혀 아래에 편안하게 알맞도록 고안되어, 약물 형태가 충분히 느리게 붕괴되어 미국 특허 제 6,759,059 호 (Rapinyl) 에 기재된 바와 같은 종래 기술 제형에서 나타난 상당한 낙하 제거 이후 즉각적인 피크 혈장 수준을 피하게 하고, 여기에서 펜타닐은 혈장 수준의 즉각적인 낙하 이후 2.5 ng/ml 의 피크 혈장 수준을 야기하는 400 mcg 의 펜타닐을 함유하는 정제를 통해 투여되었다. 펜토라 (Fentora) (펜타닐 협측 정제) 는 또한 평탄 상이 결여되지만, 혈장 수준의 상당한 낙하 제거 (펜토라 패키지 삽입) 이후 C최대 까지의 가파른 경사를 다소 갖는다.
NanoTabs
®
의 평가를 위한 시험
본 발명의 지지체에서 수행되고 인간 및 동물에서 명세서 및 실시예 1 내지 6 에 하기 기재되는 설하 NanoTabs® 의 인간 및 동물 연구 전에, 본 출원인은 임의의 투여 형태의 설하 수펜타닐 또는 임의의 투여 형태의 설하 알펜타닐의 사용으로부터 동물 또는 인간에서 수득된 임의의 공개된 약동학 데이터를 알지 못했다.
생체 내 평가
인간 연구
인간 임상 연구를 건강한 지원자를 사용하여 수행하였다. 하기 실시예 1 에 기재되는 연구는 3.7 μg, 7.5μg 또는 15 μg 의 수펜타닐 시트레이트, 각각 (표 1 참조) 에 해당하는 2.5 μg, 5 μg 또는 10 μg 의 수펜타닐 염기를 함유하는 설하 수펜타닐 NanoTabs® 을 사용하여 12 명 대상 (6 명 남성 및 6 명 여성) 으로 수행하였다. 모든 부형제는 비활성이고 GRAS ("generally recognized as safe": 일반적으로 안전한 것으로 인지됨) 상태를 가진다.
설하 용도로 고안된 수펜타닐 NanoTabs® 를 10 분에 걸쳐 지속성 주입으로 IV 카테터를 통해 투여된, IV 수펜타닐과 비교하였다. 혈장 샘플을 떨어진 위치에서 상이한 IV 카테터로부터 회수하였다. 검정법은 고, 중 및 저 품질 대조군 샘플 농도에서 양호한 날짜 간 정밀 및 정확성을 나타내었다.
상기 연구에 대해 NanoTab® 는 모든 대상에서 10-30 분의 기간에 걸쳐 침식되었다. 12 명의 건강한 지원자의 설하강에 각 수펜타닐 설하 NanoTabs® 을 배치한 후, 현저하게 일관된 약동학 프로파일을 수득하였다 (도 2 및 표 2 참조). 모든 3 개 투여량의 단일 투여에 대한 IV 투여에 비해 생체이용율은 평균 91% 였고, 이것은 시판 펜타닐 경점막 제제, Actiq 및 Fentora (47% 및 65%, 각각 - Fentora 패키지 삽입물) 에 대해 측정된 것보다 훨씬 우세하다. 이러한 높은 생체이용율은 다수의 인자로 인한 것일 수 있으나, 소형 NanoTab® 크기에 의해 생성되는 타액의 결핍이 유의하게 약물의 삼킴을 제한하고, GI 경로에 비해 약물 흡수의 전형적인 낮은 생체이용율을 회피하는 것 같다. Fentora 및 Actiq 패키지 삽입물 모두는 각각, 50% 및 75% 이상의 약물 투여량을 청구하고, 이것은 타액을 통해 삼켜지고, 모두는 본 발명의 NanoTabs® 보다 더 낮은 생체이용율을 나타낸다. 상기 임상 실험에 사용된 NanoTabs® 은 부피가 대략 5 마이크로리터 (질량 5.5 mg) 인, Actiq 또는 Fentora 마름모꼴 정제의 크기의 작은 분획이다. 실시예 4 에서 기재되고 상기 논의된 개 연구는 수펜타닐이 매우 열악한 GI 생체이용율 (12%) 을 가지므로, 높은 생체이용율의 수펜타닐 NanoTabs® 을 제공하는 것을 증명하고, 여기서 약물은 경구 경점막 경로로 투여되고, 데이터는 75% 초과의 약물이 약물이 경점막으로 흡수되는 결론을 지지한다. 그러므로, 25% 미만의 약물은 삼켜지고, 이것은 Fentora 또는 Actiq 로 삼켜지는 것보다 훨씬 더 낮은 백분율이다.
중요하게는, 이러한 높은 생체이용율은 또한 환자에게 전달되는 총 약물의 높은 일관성과 연관된다. 예를 들어, 수펜타닐 NanoTabs® 10 mcg 에 대한 곡선 하 총 혈장 약물 면적 (AUC 0-무한대) 은 0.0705 ± 0.0194 hr*ng/ml (평균 ± 표준 편차 (SD)) 이었다. 상기 SD 는 총 AUC 의 오직 27.5% 이다. 변동 계수 (CV) 는 평균의 백분율 SD 를 기재하기 위한 용어이다. Fentora AUC 에 대한 변동 계수는 45% 이고, Actiq AUC 변동 계수는 41% 이다 (Fentora 패키지 삽입물). 그러므로 환자/대상에게 전달된 총 투여량은 수펜타닐 NanoTabs® 에 대해 더욱 생체이용가능할 뿐 아니라 환자 별로도 더욱 일관되게 동일하다.
수펜타닐 설하 NanoTabs® 은 또한 투여 후 초기 일관된 약물 혈장 수준에 있어서 우수하다. 10 mcg 수펜타닐 NanoTab® 로 수득된 C최대 는 27.5 ± 7.7 pg/ml 였다. 그러므로 C최대 의 변동 계수는 오직 28% 이다. Fentora 및 Actiq 에 대한 C최대 는 약물의 GI 섭취에 가변성이 있다. Fentora 는 C최대 가 1.02 ± 0.42 ng/ml 로 보고되므로, C최대 의 변동 계수는 41% 이다. Fentora 의 다양한 투여량에 대한 변이의 계수의 범위는 41% 내지 56% (패키지 삽입물) 이다. C최대 의 Actiq 변동 계수는 33% (Fentora 패키지 삽입물) 로 보고된다.
우세한 생체이용율 및 혈장 농도의 일관성에 더해, 통증 경감의 빠르고 일관된 개시가 급성 통증의 치료에 중요하기 때문에 또한 T최대 로 불리는 C최대 까지의 시간이 중요하다. 설하 NanoTabs® 10 mcg 에 대한 T최대 는 40.8 ± 13.2 분 (범위 19.8 - 60 분) 였다. Fentora 에 대한 보고된 평균 T최대 는 20 - 240 분의 범위로 46.8 이다. Actiq 에 대한 T최대 는 90.8 분이고, 35 - 240 분 범위이다 (Fentora 패키지 삽입물). 그러므로 수펜타닐 NanoTabs® 에 대한 진통의 개시에 있어서 일관성이 T최대 의 최저 개시에서 400% 감소하여, Fentora 및 Actiq 에 비해 현저히 개선된다.
급성 통증, 특히 급성 돌발성 통증의 치료에 있어서 중요점은, 일관되고 비교적 짧은 약물의 반감기이다. 10 mcg 수펜타닐 NanoTab® 의 혈장 제거 반감기는 1.71 ± 0.4 시간이었으며, 이것은 약물을 다양한 수준의 통증에 대해 적정가능하게 한다. 돌발성 통증 사건이 1.5 시간보다 더 길게 지속되는 경우 환자에게 또다른 NanoTab® 를 투여할 수 있다. Actiq 및 Fentora 의 혈장 제거 반감기는 최저 투여량에 대해 각각, 3.2 시간 및 2.63 시간이다. 더 높은 투여량에 대한 반감기는 이러한 약물에 대해 실질적으로 증가하여, 이러한 약물의 적정성을 제한한다.
아직 개발중이기는 하지만, 공개된 데이터는 본원에 제공된 수펜타닐 NanoTab® 약동학 데이터와 Rapinyl, 펜타닐 설하 고속-용해 마름모꼴 정제의 데이터를 비교하게 한다. 이전에 언급된 바와 같이, 본 발명의 수펜타닐 NanoTabs® 에 대해 관찰된 생체이용율은 대략 70% 인 Rapinyl 에 대해 공개된 생체이용율에 비해 평균 91% 이다 (Bredenberg, New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form, Acta Universitatis Upsaliensis, Uppsala, 2003). Rapinyl 에 대한 AUC (0-무한대) 의 변동 계수는 투여량에 따라 25-42% 의 범위인데 비해, 10 mcg 수펜타닐 NanoTabs® 에 대한 본 출원의 값은 27.5% 이다. 본 출원의 높은 생체이용율은 투여량에 관계없이, 수펜타닐 NanoTabs® 은 AUC 의 일관되게 낮은 변화량을 가질 것인 반면, Rapinyl 에 대해서는 사실이 아니라는 것을 암시할 것이다. 사실상, 수펜타닐 NanoTabs® 의 3 가지 투여량 모두에 대한 본 출원의 AUC 변동 계수는 평균 28.6% 였으며, 상기 낮은 변화량이 투여량에 따라 다르지 않다는 것을 증명한다.
Rapinyl 에 대한 C최대 의 변동 계수는 투여량에 따라 34 - 58% 로 변한다. 본원에 제시된 데이터에서 제시되는 바와 같이, 10 mcg 수펜타닐 NanoTab® 투여량은 오직 28% 의 C최대 변화량을 나타내었고, NanoTabs® 의 모든 3 가지 투여량 강도 (2, 5, 및 10 mcg) 에 대한 C최대 의 평균 변동 계수는 29.4% 이었으며, 최소 변화가능성은 투여량에 따라 다르다는 것을 나타낸다. 유사하게는, Rapinyl 로의 T최대 에 대한 변동 계수는 투여량에 따라 43 - 54% 의 범위인 반면, 본 출원의 수펜타닐 NanoTabs® 에 대해, T최대 에 대한 변동 계수는 모든 3 가지 투여량 강도에 대해 평균 오직 29% 였다. 수펜타닐 NanoTabs® 로 달성된 작용의 이러한 일관된 개시는 혈장 수준의 헹굼이 더 짧은 기간에 함유되므로, 3 개의 비교 약물 중 임의의 것과 비교해 더 안전한 재투여 영역 (redosing window) 을 허용한다.
부가적으로는, Fentora 및 Actiq 로와 같이, Rapinyl 은 수펜타닐 NanoTabs® 보다 더 긴 혈장 제거 반감기 (5.4 - 6.3 시간, 투여량에 따라 다름) 를 증명한다. 수펜타닐 NanoTabs® 의 혈장 제거 반감기는 인간에서 단일 경구 경점막 투여 후 1.5 - 2 시간의 범위이며 (표 2), 이것은 더 많은 적정가능성을 허용하며 과투여를 회피한다. 당업자가 이해할 것과 같이, 예시된 NanoTabs® 에 대해 본원에 기재된 반감기는 제시된 NanoTab® 의 제조에 사용되는 제형 중의 부형제의 성분 및 상대적 양의 변경에 의해 조정될 수 있다. 설하 수펜타닐 NanoTabs® 의 반복 투여량을 투여하여 더 높은 혈장 수준으로 적정하는 능력을 또한 상기 인간 연구에서 시험하였다. 4 회 투여 동안 매 10 분 5 mcg NanoTabs® 의 반복 투여는 96% 의 생체이용율을 야기하였으며, 이것은 반복 투여가 높은 생체이용율을 유지하면서 더 높은 혈장 수준을 달성하는 것이 가능하다는 것을 나타낸다. 수술-후 통증 또는 암 돌발성 통증의 치료와 관계 없이, 통증 경감의 개인의 수준에 효과적으로 적정될 수 있는 것이 중요하다.
평탄 혈장 수준
설하 수펜타닐 NanoTabs® 에 의해 발생되는 PK 곡선의 또다른 양상은 평탄 상으로, 이것은 안정성 및 효능 모두에 중요한, 일관된 혈장 수준의 기간을 허용한다. IV 환약 투여 (동물 연구 실시예 2 내지 6 참조) 또는 본 출원의 인간 연구에서의 10 분 IV 주입 (실시예 1 및 도 2) 을 비교하면, 수펜타닐 NanoTabs® 에 대한 PK 프로파일이 명백하게 더 안전하다. 빠르고, 높은 C최대 혈장 수준은 회피된다. PK 프로파일에서 상기 높은 피크를 회피하는, 호흡 저하를 산출하는 오피오이드의 제공된 능력이 유리하다.
NanoTab® 투여 후 수펜타닐의 측정된 혈액 혈장 수준의 연장된 평탄 상을 나타내는 중요한 수식 비율은 약물의 공지된 IV 최종 제거 반감기로 나눠진 C최대 의 50% 초과 소비 시간이다.
시료 시간 비율 = C 최대 의 소멸 시간/2 - C 최대 의 개시 시간/2
약물의 IV 제거 반감기
제거 반감기는 분자의 고유 특성이고, 설하 경로로부터 약물의 지속적 섭취로부터 오염을 피하기 위한 IV 경로를 사용하여 가장 신뢰성있게 측정된다. 본 발명의 인간 연구에서의 5 mcg 의 수펜타닐에 대한 IV 제거 반감기는 이러한 낮은 투여량에서 검정법에 대한 검출 한계로 인해 71.4 분이었다. 훨씬 더 높은 투여량에서 수펜타닐에 대한 공개된 IV 제거 반감기는 재분포의 빠른 알파-제거 기작 및 대사 및 배출을 통한 더 긴 제거 베타상 모두의 검출로 인해, 148 분이다. 상기 공개된 제거 반감기가 더욱 정확하고, 상기 방정식에 사용하기에 더욱 적합하다. 2.5, 5 및 10 mcg 투여량 강도로 12 명의 지원자에 대한 평균에서 C최대 의 50% 초과에 소비된 시간은 각각 110 분, 111 분 및 106 분이었다. 그러므로, 이러한 특정 수펜타닐 NanoTabs® 에 대한 치료 시간 비율은 0.72 내지 0.75 의 범위였다. NanoTabs® 의 제형이 변하면, NanoTab® 의 침식 시간은 감소 또는 증가할 것이며, 수펜타닐에 대해 대략 0.2 - 2.0 의 치료 시간 비율 범위를 관찰할 수 있을 것이다. 사실상, 수펜타닐에 대한 본 발명의 임의의 경구 경점막 투여 형태는 상기 범위의 치료 시간 비율을 나타낼 것이므로, 상기 청구를 특정 NanoTab® 속성에 대한 것이라고 제한하지 않는다.
상기 치료 시간 비율은 어떻게 성공적으로 짧은-작용 약물이 치료 시간을 증가시키고 높은 피크 혈장 C최대 농도를 회피하여 안정성을 증가시도록 제형화되는 지의 측정이다. 예를 들어, 비교로서, 인간 연구의 수펜타닐 IV 팔은 10 분/148 분 = 0.067 의 치료 시간 비율을 증명하였다. IV 팔에 대한 상기 낮은 비율 값은 그러므로, 수펜타닐의 IV 주입에 의해 생성되는 높은 피크의 측정이며, 상기 제형이 유의한 평탄 상을 생성하지 않는다는 것을 증명한다. 표 1 에 열거된 수펜타닐 제형 (인간 연구에 사용된 투여량) 대 IV 수펜타닐에 대해 10 배 더 높은 치료 시간 비율이 있으며, 상기 NanoTab® 제형에 대해 연장된 치료 평탄 프로파일을 나타낸다.
동물 연구
깨어있는, 경계하는 비글 개에서의 일련의 연구는 다양한 약물 및 NanoTab® 제형을 사용하여 NanoTabs® 의 특성을 좀더 완전히 설명하기 위해 수행되었다. 액체 설하 투여 뿐 아니라 삼킨 NanoTabs® 에 대한 본 발명의 NanoTabs® 를 사용하는 경구 경점막 약물 전달의 비교는 NanoTabs® 의 다양한 속성을 평가하기 위해 이루어졌다. 결과는 본 발명의 소형, 생접착성 NanoTabs® 가 설하로 잘 용인되며 (깨어있는 개에서 사용하여 증명된 바와 같음) 주입된 액체를 포함하는, 다른 경구 경점막 투여 형태보다 더 높은 생체이용율 및 더욱 일관된 약동학 데이터를 산출한다는 본 출원의 주장을 뒷받침한다.
첫번째 비글 개 연구는 하기 실시예 2 에서 더욱 완전히 기재된 바와 같이 설하 5 mcg 수펜타닐 NanoTab® 과 IV 수펜타닐을 비교하여 수행하였다. 총 3 마리 비글 개를 연구하고 결과를 도 3 에 그래프로 나타내고 표 3 에 정리하였다. 설하 수펜타닐 NanoTabs® 의 생체이용율은 IV 와 비교해 75% 였다. 그러므로, 인간 데이터와 유사하게, 개에서의 상기 생체이용율 데이터는 더 많은 투여 형태보다 더 우수한 NanoTab® 의 속성을 확인시킨다. 게다가, 인간 데이터와 유사하게, AUC 에 대한 변동 계수는 다른 시판 경점막 투여 형태의 변화량과 비교해, 낮은 14% 였다. 설하 수펜타닐 NanoTab® 의 치료 시간 비율은 0.28 인 반면 IV 수펜타닐에 대한 비율은 0.05 이다 (개에서의 수펜타닐의 공개된 IV 제거 반감기 139 분을 사용). 그러므로, 인간과 비슷하게, 표 1 중의 5 mcg NanoTab® 제형은 개에서의 IV 수펜타닐과 비교해 훨씬 더 높은 치료 시간 비율 (5.6 배) 를 야기하였다.
추가 연구는 약동학 프로파일에 대한 NanoTabs® 의 제형을 변화시키는 효과를 측정하였다. 상기 연구는 하기 실시예 3 에 더욱 상세히 설명된다. NanoTab® 의 침식 시간을 연장시켜, 혈장 반감기는 중속 붕괴 NanoTab® (실시예 2) 에 대해 33 분에서 205 분으로 연장되었다. 치료 시간 비율은 저속 붕괴 NanoTab® 에 대해 0.28 에서 1.13 으로 증가되었다. 상기 연구는 부형제 선택에 근거해, 약물의 PK 를 변형시키는 NanoTab® 의 유연성을 예증한다. 상기 유연성은 NanoTab® 의 소형 크기로 인해 가능하며, 이것은 GI 관 내로 약물을 조급하게 씻어내릴 것인 과도한 타액을 제거 또는 생성하지 않으면서 설하 점막과의 접촉 시간을 단축 또는 연장시킨다.
비글 개에서의 또다른 연구는 설하 액체 투여에 대한 설하 NanoTab® 투여 형태의 장점을 평가하기 위해 수행되었다. 상기 연구는 하기 실시예 4 에서 더욱 상세히 기재된다. 결과는 설하강에 주입된 액체 투여 형태 중의 수펜타닐 (5 mcg) 의 전달이 빠른 T최대 를 야기함에도 불구하고, 상기 약물 투여 방법은 설하 수펜타닐 NanoTabs® (75%) 에 비해, 더욱 낮은 생체이용율 (40%) 을 야기함을 나타낸다. 이것은 아마도 액체 약물의 삼킴으로 인한 것이다. 게다가, AUC 는 높은 변동 계수 (82%) 로 제시된 바와 같이, 극히 변화가능하다. C최대 는 또한 상기 약물 투여 방법으로 고도로 변화하며, 변동 계수 72% 로 증명된다. 설하로 주입된 액체 수펜타닐에 대한 치료 시간 비율은 비율 0.03 으로 증명된 본 연구에 대한 IV 수펜타닐 팔과 매우 유사하게, 0.06 로 계산되었다. 그러므로, 상기 주입된 설하 액체 프로파일은 설하 NanoTabs® 에서 관찰된 유리한 치료 평탄을 제공하지 않는다. 이러한 발견은 본 출원에서 청구되는 생접착성 제형 (NanoTabs®) 으로부터 관찰된 높은 설하 생체이용율이 분자 고유의 것이 아니고, 투여 형태 및 그의 제형의 독특한 고안의 직접적인 결과에 의한 것임을 지지한다. 설하강에서의 NanoTabs® 의 강한 접착력은 액체 용액의 경우에서와 같이, 흡수에 이용가능한 표면적의 변화성을 최소화시켜, 분자의 전신 순환으로의 전달을 개선한다. 게다가, 그의 독특한 고안 및 소형 면적으로 인해, NanoTab® 은 유의한 타액 생성을 도출하지 않으므로, 방출된 약물의 소화 잠재성을 감소시킨다. 모든 인자는 설하강으로부터 더욱 높고 더욱 균일한 약물 흡수에 기여한다.
실시예 4 에서의 상기 연구의 추가적 부분은 삼켜진 수펜타닐 NanoTabs® 의 생물학적 이용가능성의 측정이었다. 문헌 중의 수펜타닐 GI 생체이용율에 대한 데이터가 거의 없으므로, NanoTabs® 의 설하 용도로부터 약물이 삼켜지지 않고 높은 생체이용율을 유지할 수 있다는 관찰을 추가로 지지하기 위해, 상기 투여 경로의 낮은 생체이용율을 추가로 평가하는 것이 중요하였다. 표 7 중의 PK 분석 데이터에서 지시되는 바와 같이, 삼켜진 NanoTabs® 로부터의 수펜타닐의 구강 생체이용율은 매우 낮은, 대략 12% 이다. 또한, 펜타닐 동종물의 공지된 변덕스러운 GI 섭취로부터 예상되는 바와 같이, 삼켜진 NanoTabs® 은 표 7 에서 제시되는 바와 같이 흡수된 약물의 양 (AUC) 및 흡수의 약동학 (C최대, T최대) 모두가 극히 높은 변화성을 나타내었다. 이러한 데이터는 본 발명의 생접착성 설하 NanoTabs® 이 제거되지 않고, 경구 섭취를 회피하고 약물이 GI 경로를 통해 흡수되는 경우 전형적인, 혈장 수준의 높은 변화성을 회피하게 하는 방식으로, 설하강에 강하게 접착한다는 결론을 뒷받침한다.
NanoTabs® 내로 제형화된 다른 약물, 예컨대 펜타닐 및 알펜타닐을 평가하는 부가적인 연구를 또한 비글 개에서 수행하였으며, 하기 실시예 5 및 6 에 더욱 상세히 기재된다. 상기 연구는 NanoTab® 이 높은 생체이용율로 다양한 약물을 설하로 효과적으로 전달할 수 있다는 주장을 뒷받침한다. 펜타닐 NanoTabs® 은 중속 및 저속 붕괴 NanoTab® 제형 모두로 생성되었다 (표 8 및 9 참조). 모든 제형은 현재까지 특허를 받은 임의의 기타 펜타닐 경구 경점막 제형보다 훨씬 더 높은, 높은 생체이용율 (95% 및 90%, 각각) 을 야기하였다. AUC 의 변동 계수는 극히 낮았다 (10.5% 및 4.5%, 각각). 상기 데이터는 NanoTab® 의 속성을 뒷받침하고, 상기 속성이 특정 약물에만 제한되는 것이 아님을 증명한다. 더욱 저속 붕괴 펜타닐 NanoTab® 은 중속 붕괴 버전에 비해, 더 느린 T최대 (50 분 대 22 분) 및 더 긴 반감기 (154 분 대 121 분) 를 나타내었다. 상기 데이터는 부형제 선택에 근거해 PK 를 조절하는 NanoTab® 의 능력을 추가로 증명한다.
알펜타닐 NanoTabs® 은 IV 알펜타닐과 비교하여 생체이용율은 94% 이고, AUC 에 대해 5% 의 변동 계수, C최대 에 대해 7% 및 T최대 에 대해 28% 를 야기한다. 치료 시간 비율은 상기 연구의 IV 알펜타닐 팔에 대해 0.04 와 비교해서, 0.33 으로 계산되었다 (개에서의 알펜타닐에 대해 104 분의 공지된 IV 제거 반감기를 사용하여 계산됨). 그러므로, 알펜타닐 NanoTab® 제형 (실시예 6 에 기재된 바와 같음) 은 IV 알펜타닐 팔에 비해 8 배 증가된 치료 시간 비율을 야기한다. 상기 제형의 높은 생체이용율은 또한 약물의 최소 삼킴이 NanoTab® 의 사용으로 일어난다는 주장을 뒷받침한다.
시험관 내
NanoTab
®
시험
생접착
점액접착성 강도는 매달린 플랫폼의 바닥에 정제를 부착시키고 돼지 협측 점막 기질로부터 기질을 떼어내는데 필요한 힘을 측정하여 측정된다. 점막접착성 시험 시스템은 정밀 로드 셀 (load cell) (GS-500 Tranducer techniques, Temecula, CA) 및 후크 부착물로 이루어진다. 로드 셀은 유사체 신호를 발생시키고, 이것은 A/D 변환기 (Model 500 A, Keithley Metrabyte, Taunton, MA) 및 IBM 컴퓨터가 장착된 데이터 습득 시스템을 통해 디지털 신호로 전환된다. EasyLx 소프트웨어 (Keithley Metrabyte) 를 사용하여 데이터를 분석하였다. 상부에 플라스틱 플런저 (8 cm) 가 부착된 유리 슬라이드로 구성된 매달린 플랫폼 및 하부에 평평한 면의 원형-강철 프로젝션 (0.5cm) 을 로드 셀에 부착한다. 평평한 표면의 정제 다이 (die) 를 더 낮게 고정된-플랫폼으로 사용한다. 점막을 스크루-클램프를 사용하여 더 낮은 플랫폼 상에 고정한다. 접착력을 측정하기 위해, 변수의 정적 수준을 연이은 평가에서 일정하게 유지시킨다. 각 측정 사이에, 점막 표면을 4 mL 의 정제수로 헹군다. 과량의 물을 연한 조직 종이로 닦아내고, 점막을 공지된 부피의 pH 6.8 의 인산염 완충액으로 적신다. 필름으로 매달린 플랫폼을 끌어내리고 요구되는 시간 동안 공지된 적용된 힘으로 점막의 표면 상에 위치시킨다. 이탈력을 측정하고 N/cm2 으로 전환한다. 연구를 실온 (23 내지 25℃) 에서 3중으로 수행한다. 부착력 및 피크 이탈력은 다양한 본 발명의 제형을 포함하는 투여 형태의 생접착성 강도를 평가하기 위해 사용될 수 있다.
약물 용해 동역학
약물 용해 동역학은 제시된 투여 형태, 예컨대 매우 소량의 활성 약물을 함유하는 투여 형태에 적합하게 개질된, 표준 USP 용해 장치, 예컨대 유형 I, II 및/또는 유형 IV 에 의해 측정된다. 투여 형태로부터 약물 방출은 표준 분석 방법, 예컨대 UV 분광광도법, HPLC 또는 LC/MS 중 하나를 사용하여 모니터링될 수 있다. 용해 매질은 생리 완충액, 예컨대 인산염, Tris 또는 기타 pH 범위 6.5-7.8 인 것으로 정의된다. 본 발명의 투여 형태는 30 초에서 1 분, 2 분, 3 분, 4 분, 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간 또는 그 이상까지의 용해 시간을 갖도록 제조될 수 있다.
투여 형태 침식 동역학.
투여 형태 침식은 시각적 시험에 의한 설하 NanoTab® 의 시간에 따른 소멸을 관찰하여 모니터링 할 수 있다. 완전한 투여 형태 침식은 환자 및 약물 투여 상황 뿐 아니라 고유의 정제 부형제에 따라 다르며, 약 30 초에서 1 분, 2 분, 3 분, 4 분, 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간 또는 8 시간 또는 그 이상의 길이까지로 시각적 시험에 의해 증명될 수 있다. 본 발명의 경구 경점막 제형의 조성은 특정 임상 상황에 적합하게 투여량 범위 및 침식 시간 범위 모두를 제공하기 위해 조정될 수 있다는 것으로 이해될 것이다.
약학적 활성 성분(들)
본 발명은 경구 경점막 경로로 NanoTab® 의 소형 크기에 적합한 양으로 전달될 수 있는 임의의 약물을 포함하는 제형의 경구 경점막 전달을 위한 소용량 투여 형태 또는 NanoTabs® 을 제공한다. 본 발명의 NanoTabs® 의 용도의 하나의 예는 통증-경감에 대한 적용이다. 본 발명의 NanoTabs® 가 통증 치료를 위해 사용되는 경우, 이들은 급성 또는 돌발성 통증의 치료를 위해 약물, 예컨대 오피오이드 또는 오피오이드 작용제를 포함할 것이다. 오피오이드는 강력한 진통제이고, 전 세계적으로 중간 정도에서 심각한 강도의 급성 및 만성 통증 모두를 치료하는데 유용하다. 그러나, 이들은 또한 적합하게 사용되지 않는 경우 심각한 호흡기 저하 작용을 가지며, 이들은 또한 높은 남용 잠재성을 겪는다. 1998 년에, 총 36,848 회의 아편제 노출 (순수 및 혼합 제제) 이 미국 독극물 통제 센터에 보고되었고, 이 중 1227 회 (3.3%) 는 주요 독성을 야기하고, 161 회 (0.4%) 는 사망을 야기하였다. 순수 오피오이드 과투여로부터의 이환률 및 사망률의 주요 원인은 호흡기 합병증으로 인한 것이다.
오피오이드는 통증의 치료에 여전히 널리 사용되고 일반적으로 정맥, 경구, 경막외, 경피, 직장 및 근육내로 전달된다. 모르핀 및 그의 유사체는 통상 정맥으로 전달되고 심각한, 만성 및 급성 통증에 유효하다.
오피오이드는 감각 및 통증 과정과 연관된 척수, 뇌간, 중뇌 및 피질 영역 중의 전- 및 후-시냅스 모두로, 말초 신경 말단에 위치하는 뮤 (μ) 오피오이드 수용체를 통해 그의 작용을 발휘한다.
이러한 제형 중의 활성제에는 수펜타닐, 또는 수펜타닐 동종물, 예컨대 알펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐, 트레펜타닐, 또는 미르펜타닐이 포함될 수 있다. 하나의 바람직한 구현예는 수펜타닐을 활성제로서 이용한다. 또다른 바람직한 구현예는 수펜타닐 동종물을 활성제로서 이용한다. 또다른 바람직한 구현예는 수펜타닐 및 진통 치료용의 하나 이상의 부가제의 조합을 활성제로서 이용한다. 활성제에는 또한 임의의 오피오이드 또는 오피오이드 작용제, 예컨대 모르핀 또는 그의 유도체가 포함될 수 있다.
본 발명의 투여 형태는 약학적 활성 성분의 0.001중량% 이상을 포함할 수 있다. 약학적 활성 약물은 전형적으로 약 0.25μg 내지 99.9 mg, 약 1 μg 내지 50 mg 또는 약 1 μg 내지 10 mg 의 치료적 유효량으로 존재한다.
바람직하게는, 투여 형태는 약 0.005% 이상 내지 99.9중량% 까지, 예를 들어, 약 0.25μg 내지 99.9 mg, 약 1 μg 내지 50 mg 또는 약 1 μg 내지 10 mg 의 수펜타닐; 수펜타닐 동종물, 예컨대 알펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐, 트레펜타닐, 또는 미르펜타닐을 포함한다.
대안적인 구현예에서, 본 발명의 제형에는 2 종 이상의 오피오이드 유사체의 조합, 예컨대 수펜타닐 + 오피오이드, 예컨대 수펜타닐, 알펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐, 트레펜타닐 또는 미르펜타닐이 포함된다. 다양한 오피오이드 약물은 상이한 약동학 프로파일 및 뮤 오피오이드 수용체 스플라이싱 변이체와의 상이한 상호작용을 가지므로, 치료 효과를 향상시키기 위해 조합으로 사용될 수 있다.
대안적인 구현예에서, 본 발명의 약물 투여 형태에는 하나 이상의 오피오이드 약물 및 하나 이상의 다른 약물이 포함될 수 있고, 여기서 다른 약물은 오피오이드 또는 비-오피오이드 약물일 수 있다. 비-오피오이드 약물은 진통 효능을 증가시키거나 남용 방지를 돕거나 또는 오피오이드-유도 부작용을 회피하기 위해 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 경구 투여 제형에는 오피오이드 길항제, 예컨대 날록손이 포함된다. 이러한 구현예에서, 날록손은 주사되게 될 제형의 오피오이드 성분의 활성을 억제하기에 적합한 농도로 제공된다.
본 발명은 오피오이드 나이브 환자 및 오피오이드 내성 환자 모두에서의 치료에 유용성을 발견한다.
용어 "오피오이드 나이브 환자" 는 본원에서 수주 내지 수 개월에 걸쳐 오피오이드 성분의 반복된 투여를 받지 않은 환자에 대해 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "오피오이드 내성 환자" 는 만성 투여로 오피오이드 성분의 효과 (예를 들어, 진통, 메스꺼움 또는 진정) 가 감소되는 것을 특징으로 하는 생리학적 상태를 의미한다. 오피오이드 성분은 아편 또는 그의 유도체를 함유하는 것과 유사한 진통, 진정 및/또는 메스꺼움 효과를 갖는 약물, 호르몬 또는 기타 화학적 성분이다. 진통 내성이 전개되는 경우, 동일한 수준의 진통이 야기되도록 오피오이드 성분의 투여량을 증가시킨다. 상기 내성은 부작용으로 확장되지 않을 것이고, 부작용은 투여량이 증가하면서 잘 용인되지 않을 수 있다.
특정 구현에에서, 본 발명의 투여 형태는 0.001중량% 이상의 활성 성분, 예를 들어, 수펜타닐, 알펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐, 트레펜타닐, 미르펜타닐을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 투여 형태는 약 0.005% 이상에서 99.9중량% 까지의 수펜타닐, 알펜타닐, 펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐, 트레펜타닐 또는 미르펜타닐을 포함한다. 활성 성분(들) 의 백분율은 구강 점막 경로를 통한 최대 전달을 수득하기에 적정화된 투여 형태의 크기 및 활성 성분(들) 의 특성에 따라 다를 것이다. 본 발명의 일부 양상에서, 하나 초과의 활성 성분은 단일 투여 형태로 포함될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 제형은 일반적으로 오피오이드 내성 또는 나이브인 모든 연령의 어린이, 성인을 포함하는 모든 유형의 환자 및 비-인간 포유류에서 적합한 통증 경감을 제공한다. 본 발명은 입원환자 및 외래환자 설정 모두에서 유용성을 발견한다.
수펜타닐의 용도는 임상적으로 수술실 또는 집중 캐어 단위에서의 IV 투여에 두드러지게 제한되어 왔다. 저-투여량 비강 내 투여를 위한 액체 수펜타닐 제제의 용도에 대한 몇몇 연구가 있고 (Helmers et al., 1989; Jackson K, et al., J Pain Symptom Management 2002: 23(6): 450-452), 액체 수펜타닐 제제의 설하 전달에 관한 케이스 보고가 있다 (Gardner-Nix J., J Pain Symptom Management. 2001 Aug; 22(2):627-30; Kunz KM, Theisen JA, Schroeder ME, Journal of Pain and Symptom Management, 8:189-190, 1993). 상기 연구 대부분에서, 성인에서의 수펜타닐의 최소 투여량은 오피오이드 나이브 환자에서 5 mcg 였다. 구강 또는 비강 점막에 투여된 액체는 본 발명의 동물 연구 (설하 액체) 뿐 아니라 문헌 (점비액 - Helmers et al., 1989) 에서 증명된 바와 같이, 더 낮은 생체이용율 및 가능하게는 더 짧은 작용 지속을 경험한다. Gardner-Nix 에는 액체 설하 수펜타닐에 의해 생성되는 오직 진통 데이터 (약동학 데이터는 아님) 만이 기재되어 있고, 액체 설하 수펜타닐의 진통 개시는 6 분 내에 일어났으나 통증 경감 지속은 오직 대략 30 분만 지속됨이 기재되어 있다. 본 특허 출원 이전에, 임의의 투여 형태로의 설하 수펜타닐에 대해 공개된 약동학 데이터는 없었다.
오피오이드는 장기간 사용으로 물리적 의존성, 가능한 중독 습성 및 내성을 일으킨다고 알려져 있다. 오피오이드에 노출된 세포는 뮤 오피오이드 수용체 내재화 (빠른 세포내이입) 를 나타낼 수 있다. 임상적으로 사용되는 오피오이드 계열의 시험관 내 뮤-오피오이드 수용체 세포내이입을 인간 배아 신장 (HEK) 293 세포에서 단독 및 모르핀과 조합으로 평가하였다 (Koch et al., Mol Pharmacol. 67(1):12-4, 2005). 결과는 오피오이드 약물의 세포내이입 잠재력이 HEK 293 세포 중의 수용체 탈감작 및 오피오이드 내성을 야기하는 능력과 부정적으로 관련되어 있으며, 높은 세포내이입 효능을 갖는 오피오이드는 오피오이드 내성을 감소시킬 수 있을 것이라는 것을 나타내었다. [Koch et al., 2005] 에 제시된 결과는 수펜타닐 높은 세포내이입 효능을 갖는 오피오이드이고, 그러므로 시험된 관련 오피오이드 유사체보다 오피오이드 내성을 보다 덜 야기시킬 것 같다는 것을 나타낸다.
수펜타닐 (N-[(4-(메톡시 메틸-1-(2-(2-티에닐)에틸)-4-피페리디닐)]-N-페닐프로판아미드) 는 출산 동안 경막외 투여를 위해, 심장 수술에서 균형잡힌 일반적인 마취를 생성하기 위한 1 차 마취제로서 사용되고, 비강 내 및 액체 경구 제형 모두에서 실험적으로 투여되었다. IV 전달을 위해 사용되는 수펜타닐의 시판 형태는 SUFENTA FORTE® 제형이다. 상기 액체 제형은 물 중 0.075 mg/ml 수펜타닐 시트레이트 (0.05 mg 의 수펜타닐 염기와 등가물) 및 9.0 mg/ml 염화나트륨을 함유한다. 이는 148 분의 혈장 제거 반감기를 가지고, 투여된 투여량의 80% 는 24 시간 내에 배출된다.
펜타닐 (N-(1-페네틸-4-피페리딜)-N-페닐-프로판아미드) 는 1950 년대 후반 벨기에에서 처음으로 합성되었고, 모르핀의 약 80 배의 진통 잠재력을 가진다. 펜타닐 및 그의 동종물은 마취제로서 본래 개발된 뮤 아편제 작용제이고, 종종 진통의 빠른 개시로 인해 정맥 투여된다. 정맥 투여 후, 펜타닐의 진통 작용은 모르핀 및 메페리딘보다 더욱 신속하고 덜 연장된다. 마름모꼴 정제 (예를 들어, Actiq®) 에 의한 경협측 (transbuccal) 투여 후, 마름모꼴 정제의 소비는 통상 30 분 내에 완료되고, 생체이용율은 50% 이나, 200 mcg Actiq® 투여량의 T최대 는 약물 (Actiq® 패키지 삽입물) 의 75% 의 삼킴으로 인한 변동되는 GI 섭취를 나타내는 20 - 120 분의 범위이다. Actiq® 의 T최대 에 대한 더욱 최근의 문헌은 이러한 본래 시간이 더욱 빠른 개시에 대해 왜곡되었음을 나타낸다 (Fentora 패키지 삽입물은 240 분까지 확장된 Actiq® 에 대한 T최대 범위를 나타냄). Fentora 는 약물의 50% 의 삼킴으로 인한, 65% 생체이용율로, 약간 개선된 PK 프로파일을 갖는다. 그러므로, 상기 치료의 하나의 주요 단점은 마름모꼴 정제로 투여된 펜타닐의 실질적인 양이 환자에 의해 삼켜진다는 것이다. 펜타닐 및 기타 아편제 작용제는 호흡기 저하, 메스꺼움, 구토 및 변비를 포함하는 해로운 부작용에 대한 잠재성을 가진다. 펜타닐은 GI 경로로부터 30% 생체이용율을 가지므로, 상기 삼켜진 약물은 C최대 혈장 수준을 유의한 정도로까지 기여할 수 있고, 변동되는 C최대 및 T최대 가 이러한 생성물로 관찰되는 것을 야기한다.
수펜타닐 및 펜타닐이 잠재적인 뮤-오피오이드 수용체 작용제로서 많은 유사점을 가지고 있음에도 불구하고, 이들은 많은 방식에서 차이가 있다는 것이 제시된다. 복합적 연구는 7 - 24 배 범위인 수펜타닐이 펜타닐보다 잠재적인 것임을 증명하였다 (SUFENTA® 패키지 삽입물; Paix A, et al. Pain, 63:263-69, 1995; Reynolds L, et al., Pain, 110:182-188, 2004). 그러므로, 수펜타닐은 더 큰 투여 형태의 증가된 타액 반응을 회피하여, 약물의 삼킴 및 최소 및 가변적 GI 섭취를 최소화하면서 (이것은 더 큰 투여 형태와 관련됨), 더 작은 투여 형태를 사용하여 투여될 수 있다.
또한, 수펜타닐 (1778:1) 의 액체 용해도 (옥타놀-물 분배 계수) 는 펜타닐 (816:1) 보다 크다. 수펜타닐은 또한 펜타닐 (80 - 85%) (SUFENTA® 및 Actiq® 패키지 삽입물, 각각) 에 비해 증가된 단백질 결합 (91 - 93%) 을 보인다. 수펜타닐의 pKa 는 8.01 인 반면, 펜타닐의 pKa 는 8.43 이다 (Paradis et al., Therapeutic Drug Monitoring, 24:768-74, 2002). 상기 차이는 다양한 약동학 파라미터에 영향을 줄 수 있고, 예를 들어, 수펜타닐은 펜타닐보다 더 빠른 작용 개시 및 더 빠른 회복 시간을 갖는 것으로 제시된다 (Sanford et al., Anesthesia and Analgesia, 65:259-66, 1986). 이것은 반복 투여가 가능한 경우, 예컨대 본 발명에서 급성 통증의 치료에 유리하다. 수펜타닐의 사용은 효과를 적정화하고 과투여를 회피하는 능력으로 더욱 빠른 통증 경감을 야기할 수 있다.
중요하게는, 수펜타닐은 펜타닐보다 80,000 배 더욱 잠재적으로 뮤-오피오이드 수용체의 세포내이입을 생성하는 것으로 제시된다 (Koch et al., Molecular Pharmacology, 67:280-87, 2005). 상기 수용체 내재화의 결과는 뉴런이 펜타닐보다 시간에 따라 더욱 강하게 수펜타닐에 대한 반응을 지속하는 것으로, 반복 투여로 펜타닐에 비해 수펜타닐에 대해 임상적으로 덜 내성이 전개될 것임을 암시한다.
수펜타닐은 상기 기재된 바와 같이 구강 액체의 형태 (Gardner-Nix J., 2001; Kunz et al., 1993), 및 비점액으로 (Helmers et al., 1989), 및 비강 스프레이 (Jackson et al., 2002) 로 성인에게 실험적으로 사용되어 왔다. 임의의 투여 형태로의 설하 수펜타닐에 대한 약동학 데이터는 공개되지 않았다.
수펜타닐 및 펜타닐의 동종물은 본 발명의 조성물 및 방법에서 용도가 발견되고, 이의 예시에는 레미펜타닐 및 알펜타닐이 포함된다.
레미펜타닐은 펜타닐 또는 수펜타닐보다 훨씬 더 빠르게 대사되는 강력한 펜타닐 동종물이나, 지연-방출 제형을 통해 전달되는 경우 급성 통증의 치료에 적합할 것이다. 본 발명의 NanoTab® 은 전형적으로 약 0.25 mcg 내지 99.9 mg 의 레미펜타닐을 포함한다. 레미펜타닐 제형에 대한 투여량 범위에는 예를 들어, 성인 및 소아 환자 모두에 대해, 20 분의 시간에 걸쳐 0.1 mcg/kg - 50 mcg/kg 이 포함될 수 있다. 이러한 투여량은 적합한 시간 간격에 반복될 수 있고, 이것은 펜타닐 또는 수펜타닐에 대한 시간 간격보다 더 짧을 수 있다.
알펜타닐은 또한 빠르게 대사되는 강력한 펜타닐 동종물이나 지연-방출 제형에 사용하기에 적합할 수 있다. 본 발명의 NanoTab® 은 전형적으로 약 10 mcg 내지 약 10 mg 의 알펜타닐을 포함한다. 알펜타닐의 적합한 투여량은 성인 및 소아 환자 모두에 대해, 20 분의 시간에 걸쳐 1 mcg/kg - 2000 mcg/kg 의 범위일 수 있다. 이러한 투여량은 적합한 시간 간격에 반복될 수 있고, 이것은 펜타닐 또는 수펜타닐에 대한 시간 간격보다 더 짧을 수 있다.
만성 통증성 상태로 고통받는 환자는 또한 그들의 통증이 간헐적으로 악화될 수 있어, 기본적인 만성 통증에 대한 저속-개시 시간-방출 오피오이드의 사용에 더해, 고속-작용 돌발성 오피오이드의 급성 사용을 필요로 한다.
돌발성 통증 또는 절차상 통증은 1 또는 2 분 정도로 짧게 또는 30 분 이상으로 길게, 짧은 시간 동안 집중적일 수 있으므로, 더욱 일관되고 예측가능한 효과 기간을 갖는 더욱 빠른 임상적으로 유효한 혈장 수준을 생성하나, 또한 단기간 통증 사건 동안 투여되는 과량의 오피오이드를 회피하기 위해, 제한된 반감기를 갖는 오피오이드 제형을 제공하는 것이 유의한 장점이 있을 것이다.
오피오이드는 가장 강력한 형태의 진통제로 남아있으나, 부작용이 최소화되고 환자 사용이 의사에 의해 추적이 용이할 수 있는 방식으로 제공될 수 있는 개선된 형태가 필요하다.
현행 치료 방법을 사용하여, 통증 제어는 다수의 조정을 사용하여 시도되며, 이것에는 일반적으로: 환자-제어 진통 (PCA), 지속적 경막외 주입 (CEI), 다른 유형의 급성 통증 제어, 경감 캐어 통증 제어, 및 재택 건강 환자 통증 제어가 포함된다. 이러한 방법은 제어 기간, 치료의 용이성 및 안정성 대 부작용의 측면에서 다양한 성공 정도를 충족한다.
급성 통증의 빠른 치료에 대한 필요성은 수술-후 재협착, 류마티스 관절염, 등수술후증후군 (failed back), 말기암 등을 포함하여, 많은 상이한 임상 상황에서 일어난다. 수술-후에, 예를 들어, 환자는 처음 며칠 동안 극심한 통증을 겪은 후, 수일 동안 약한 수준에서 중간 수준의 통증을 겪는다.
중간 수준에서 극심한 수술-후 통증을 치료하는데 사용되는 가장 통상적인 진통제는 IV 모르핀이다. 이것은 IV 주사에 의해 환자에게 간호사가 "필요한 대로" 전달하거나 통상적으로 모르핀 주사를 PCA 펌프에 배치하여 환자가 잠금 (lock-out) 모양을 가진 버튼을 눌러 오피오이드를 자가 투여한다. 다른 오피오이드, 예컨대 히드로모르폰 및 펜타닐은 또한 상기 방식으로 사용될 수 있다.
급성 통증의 치료는 또한 왜래환자 설정의 환자에게 필요하다. 예를 들어, 많은 환자는 만성 통증이 있어, 그들의 통증 치료를 위해 주간 또는 일간 기준으로 오피오이드의 사용을 필요로 한다. 만성으로 놓인 통증 수준을 치료하기 위해 장시간-작용하는 경구 또는 경피 오피오이드 제제를 가질 수 있는 반면, 극심한 돌발성 통증 수준을 치료하기 위해 종종 단시간-작용하는 강력한 오피오이드를 종종 필요로 한다.
급성 통증의 치료는 또한 고도로 최선-이하의 상황하의 "현장에서" 필요하다. 의료보조자 또는 군의관은 종종, IV 또는 IM 투여에 사용되는 바늘이 의도하지 않는 바늘대 손상, 감염의 위험 등을 야기할 수 있는, 비살균 상황에서 극심한 급성 통증의 치료를 필요로 한다. 경구 오피오이드 정제는 종종 경감 제공에, 극심한 통증의 누군가에게는 너무 긴 60 분이 걸리기도 한다.
다수의 임상 설정에서, 적정가능한 방식으로 유효한 통증 경감을 생성하고, 안전하고 편리하게 사용할 수 있으며, 적합한 시간에 걸쳐 극심한 돌발성 또는 간헐성 통증에 통증 경감을 제공하는 제형에 대한 필요성이 명백하게 있다.
본 발명의 약물 전달 투여 형태 또는 제형은 경구 경점막 전달을 위한 투여 형태 당 약 0.25 내지 약 200 mcg 의 수펜타닐을 함유한다. 본 발명의 하나의 예시적 구현예에서, 각 투여 형태는 약 0.25 내지 약 200 mcg 의 수펜타닐을, 단독 또는 다른 치료제 또는 약물 1 종 이상과의 조합으로 함유한다.
당업자에게 이해될 것인 바와 같이, 특히 오피오이드 내성 성인에 장기간 투여되는 경우, 투여량은 체중에 따라 어린이에 대해서는 범위의 최저로, 성인에 대해서는 범위의 최고일 수 있다. 수펜타닐의 소용량 경구 경점막 약물 전달 투여 형태는 기재되지 않았다.
어린이 (소아 환자) 에 투여하기 위한 예시적인 본 발명의 제형은 투여 형태 당 약 0.25 내지 약 120 mcg 의 수펜타닐을 함유한다. 예를 들어, 어린이에게 투여하기 위한 본 발명의 제형은 경구 경점막 전달을 위해 약 0.25, 0.5, 1, 2.5, 4, 5, 6, 8, 10, 15, 2O, 40, 60 또는 120 mcg 의 수펜타닐을 함유할 수 있다. 소아 환자에 대해서라면, 예시적 투여량 범위는 적어도 약 0.02 mcg/kg 내지 약 0.5 mcg/kg 이고, 바람직한 범위는 약 0.05 내지 약 0.3 mcg/kg 이다.
성인에 투여하기 위한 예시적인 본 발명의 제형은 투여 형태 당 약 2.5 내지 약 200 mcg 의 수펜타닐을 함유한다. 예를 들어, 성인에 투여하기 위한 본 발명의 제형은 경구 경점막 전달을 위해 약 2.5, 3, 5, 7.5, 10, 15, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 180 또는 200 mcg 또는 그 이상의 수펜타닐을 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 예에서, 각 투여 형태는 약 2 내지 약 1500 mcg 의 펜타닐을, 단독 또는 기타 치료제 또는 약물 1 종 이상과 조합으로 함유한다. 당업자에게 이해될 것인 바와 같이, 특히 오피오이드 내성 성인에 장기간 투여되는 경우, 투여량은 체중에 따라 어린이에 대해서는 범위의 최저로, 성인에 대해서는 범위의 최고일 수 있다.
어린이 (소아 환자) 에 투여하기 위한 예시적인 본 발명의 투여 형태는 투여 형태 당 약 2 내지 약 900 mcg 의 펜타닐을 함유한다. 예를 들어, 어린이에게 투여하기 위한 본 발명의 제형은 경구 경점막 전달을 위해 약 2, 3.75, 7.5, 18.75, 30, 37.5, 45, 60, 75, 112.5, 150, 300, 450 또는 900 mcg 의 펜타닐을 함유할 수 있다.
성인에 투여하기 위한 예시적인 본 발명의 투여 형태는 투여 형태 당 약 18.75 내지 약 1500 mcg 의 펜타닐을 함유한다. 예를 들어, 성인에 투여하기 위한 본 발명의 투여 형태는 경구 경점막 전달을 위해 약 18.75, 22.5, 37.5, 56, 75, 112.5, 150, 300, 450, 600, 750, 900, 1050, 1350 또는 1500 mcg 또는 그 이상의 펜타닐을 함유할 수 있다.
하나의 예시적 구현예에서, 통증의 치료에 사용하기 위한 투여 형태는 약 0.25 내지 약 200 mcg 의 수펜타닐, 약 0.5 내지 약 120 mcg 의 수펜타닐, 약 2.5 내지 약 40 mcg 의 수펜타닐, 약 2.5 내지 약 15.0 mcg 의 수펜타닐, 약 2.0 내지 약 1500 mcg 의 펜타닐, 약 20 내지 약 1200 mcg 의 펜타닐, 또는 약 100 내지 약 900 mcg 의 펜타닐을 포함할 수 있다.
본 발명의 투여 형태는 경구 경점막 전달을 위한 투여 형태 당 약 10 내지 약 10000 mcg 의 알펜타닐을 함유한다. 당업자에게 이해될 것인 바와 같이, 특히 오피오이드 내성 성인에 장기간 투여되는 경우, 투여량은 체중에 따라 어린이에 대해서는 범위의 최저로, 성인에 대해서는 범위의 최고일 수 있다.
어린이 (소아 환자) 에 투여하기 위한 예시적인 본 발명의 투여 형태는 투여 형태 당 약 10 내지 약 6300 mcg 의 알펜타닐을 함유한다. 예를 들어, 어린이에게 투여하기 위한 본 발명의 투여 형태는 경구 경점막 전달을 위해 약 10, 25, 50, 130, 210, 280, 310, 420, 600, 780, 1050, 2100, 3000 또는 6300 mcg 의 알펜타닐을 함유할 수 있다.
성인에 투여하기 위한 예시적인 본 발명의 투여 형태는 투여 형태 당 약 70 내지 약 10000 mcg 의 알펜타닐을 함유한다. 예를 들어, 성인에 투여하기 위한 본 발명의 투여 형태는 경구 경점막 전달을 위해 약 70, 140, 160, 210, 280, 310, 420, 600, 780, 1050, 2100, 3000, 6300 또는 10000 mcg 또는 그 이상의 알펜타닐을 함유할 수 있다.
상이한 예시적 구현예에서, 통증의 치료에 사용하기 위한 투여 형태는 약 0.25 내지 약 200 mcg 의 수펜타닐을 약 2 내지 약 1500 mcg 의 펜타닐과 조합으로 또는 약 0.25 내지 약 200 mcg 의 수펜타닐 또는 약 2 내지 약 1500 mcg 의 펜타닐을 하나 이상의 추가 약물과 조합으로 포함할 수 있다.
본 발명의 수펜타닐-, 알펜타닐-, 또는 펜타닐-함유 투여 형태의 단일 투여량을 인간 대상에 전달 후, 수펜타닐, 알펜타닐 또는 펜타닐의 혈장 수준은 투여 후 0 내지 60 분, 5 내지 50 분 또는 10 내지 40 분에 최대 수준에 도달할 수 있다.
경구
경점막
투여 형태의 전달 방법
NanoTab® 전달을 위한 장치는 NanoTab® 을 구강 또는 설하 공간으로 배출하기 위해 다양한 기계적 또는 전기 기계적 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, NanoTab® 는 샘, 압축 공기, 또는 1 회 활성화된 기타 기작에 의해 힘으로 배출될 수 있다.
경구
경점막
투여 형태의 제조 방법
경구 경점막 전달을 위한 약물-함유 투여 형태, 예컨대 NanoTab® 의 제조 방법이 또한 본 발명에 의해 제공된다. 예를 들어, 방법에는 약물 및 생접착제, 결합제, 히드로겔 형성 부형제, 벌크제, 윤활제 또는 활택제 및 용해 시간에 영향을 주는 인자 중 1 종 이상의 중량 측정, 가능하게는 분말 분쇄, 건조 분말 혼합 및 직접 압축에 의한 정제 단계가 포함된다.
대안적으로는, 습윤 과립화 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법 (예컨대 고전단 과립화 방법) 에는 활성 성분 및 가능하게는 일부 부형제를 혼합기에서 혼합하는 것이 포함된다. 결합제는 건조 혼합 상태에 포함되거나 과립화에 사용되는 유액에 용해된 부형제 중 하나일 수 있다. 과립화 용액 또는 현탁액은 혼합기 중의 건조 분말에 첨가되고, 원하는 특성이 얻어질 때까지 혼합된다. 이들은 통상 적합한 경도, 용해, 성분 균일성, 및 기타 물리적 특성을 갖는 투여 형태를 제조하기 위해 적합한 특성일 과립을 생성한다. 습윤 과립화 단계 후, 생성물은 대부분 종종 건조되고 및/또는 그 다음 생성물 대부분의 % 가 원하는 크기 범위 내에 있도록 건조 후 제분된다. 종종, 생성물은 진동 과립기, 또는 밀 (mill) 과 같은 장치를 사용하여 습윤 상태로 크기화 된 후 건조된다. 그 다음 건조 과립화는 먼저 체 장치로 스크리닝된 다음, 과크기 입자를 제분하여 허용가능한 크기 범위가 되도록 공정될 수 있다. 일부 예에서, 과립의 유동 특성을 개선하기 위해 적합한 활택제가 첨가되며, 적합한 활택제에는 실리카 (예컨대 SILOID 및 SILOX 실리카 - Grace Davison Products 의 상표명, Aerosil - Degussa Pharma 의 상표명) 가 포함된다.
부가적으로, 제형은 모두 당업자에게 공지된 대안적인 과립화 방법, 예컨대 스프레이 유동층 과립화, 압출 및 구형 과립화 또는 유동층 로터 과립화에 의해 제조될 수 있다.
제형이 당업자에게 통상 사용되는 방법을 사용하여 대상에게 전달하기 위한 투여 형태로 전환될 것임이 이해될 것이다. 투여 형태의 제조 방법은 일반적으로 0.01 내지 10% w/w 의 질량 비로 존재하는, 강력한 화합물에 특히 중요한 고 투여량 성분 균일성을 달성하기 위해 적정화된다.
본 발명에 사용하기 위한 투여 형태의 많은 제조 방법이 당업계에 공지되어 있고 본 발명의 실시에 사용할 수 있다 (예컨대 직접 압축, 습윤 과립화, 등).
본 발명의 NanoTab® 투여 형태는 투여 형태의 외부 표면 상에 코딩될 수 있거나 되지 않을 수 있다.
본 발명의 소용량 경구
경점막
투여 형태의 유용성
본 발명의 투여 형태는 경구 경점막 경로로 투여될 수 있는 임의의 약물의 전달에서 유용성을 발견한다. 소용량의, 본 발명의 경구 경점막 투여 형태 또는 NanoTab® 은 높은 생체이용율, T최대 의 낮은 변화성, C최대 의 낮은 변화성 및 AUC 의 낮은 변화성을 제공하는 것이다. 본 발명의 NanoTabs® 은 또한 조절된 용해, 용해도 및 안정성을 제공하여, 치료영역 내의 연장된 혈장 수준을 야기하는 시간에 걸친 약물의 조절된 방출을 야기한다.
본원에 상세히 기재된 하나의 예시적 구현예에서, 본 발명의 투여 형태는 임의의 다양한 확인가능 또는 비확인가능 병인과 관련될 수 있는 통증으로 고생하는 대상을 치료하는데 유용성을 발견한다. 상기 구현예에서, 본 발명의 투여 형태는 통증의 억제 또는 완화에서 유용성을 발견한다. 용어 통증의 "치료" 또는 "관리" 는 본원에서 일반적으로 통증의 퇴행, 억제 또는 완화를 기재하기 위해 사용되어 예를 들어 통증 점수에 의해 측정되는 바와 같이 대상이 더욱 편안하게 만들도록 한다.
용어 "급성 통증" 은 본원에서 전형적으로 1 개월 미만으로 존재하는 통증을 말하기 위해 사용되나, 일부 경우 3 개월 정도 존재하는 통증을 또한 "급성" 으로 간주될 수 있다.
용어 "만성 통증" 은 본원에서 전형적으로 1 개월 초과로 존재하는 통증을 말한다.
본 발명의 투여 형태는 급성 통증 또는 기타 상태 "현장에서" 즉, 고도로 최선-이하의 상황하의 치료에서 특정 유용성을 발견한다. 의료보조자 또는 군의관은 종종, IV 또는 IM 투여에 사용되는 바늘이 의도하지 않는 바늘대 손상, 감염의 위험 등을 야기할 수 있는, 비살균 상황에서 극심한 급성 통증 또는 기타 상해 또는 상태의 치료를 필요로 한다. 경구 오피오이드 정제는 종종 경감 제공에, 극심한 통증의 누군가에게는 너무 긴 60 분이 걸리기도 한다. 본 발명의 투여 형태는 상기 요구를 해결하는데 유용성을 발견한다.
본 발명의 투여 형태는, 투여 형태의 편안하고 안전한 특성이 소아에게 이러한 방식의 요법을 쉽게 수용하도록 할 것이고, 약물을 경점막으로 신뢰성 있게 전달할 것이므로 소아과 적용에서 추가 유용성을 발견한다. 특정 예에는 IV 접근이 쉽게 이용되지 않거나 불편한 경우 소아 급성 통증의 치료, 어린이가 흡입 투여 경로가 효과적으로 사용하지 못하는 경우 소아 천식의 치료, 어린이가 알약을 삼키지 못하거나 삼키지 않으려 하는 경우 메스꺼움의 치료, 어린이가 NPO (no oral intake allowed: 경구 섭취 불가능) 또는 더욱 신속한 개시가 필요한 경우 절차-전 (pre-procedural) 진정이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 투여 형태는 수의학 용도에서 추가 유용성을 발견한다. 구체적인 예에는 IV 투여가 쉽게 이용되지 않거나 불편한, 예컨대 통증 경감, 불안/스트레스 완화, 절차-전 진정 등의 급성 상태의 임의의 치료가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
경구 경점막 약물 전달은 간단하고, 비-침습적이며, 불편함을 최소로 하여 의료인 또는 환자에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 약제의 경구 경점막 전달은 고체 투여 형태, 예컨대 마름모꼴 정제 또는 정제를 사용하여 달성되나, 액체, 스프레이, 젤, 검, 분말 및 필름 등을 또한 사용할 수 있다.
특정 약물, 예컨대 GI 관을 통한 열악한 생체이용율을 가진 것들, 예컨대 많은 지용성 오피오이드에 대해, 경구 경점막 전달은 GI 전달보다 더 나은 전달 경로를 제공할 수 있다. 친유성 오피오이드와 같은 약물에 대해, 경구 경점막 전달은 경구 GI 전달 투여보다 더 짧은 개시 시간 (즉, 투여로부터 치료 효과에 걸리는 시간) 을 가지며, 생체이용율을 유의하게 개선시킨다.
하기 실시예는 본 발명을 예증하기 위해 제공되는 것이며, 상기 또는 하기 청구의 범위에 언급된 바와 같은 본 발명의 임의의 양상을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
생체내
약동학.
상기 기재된 NanoTabs® 에 대한 투여 형태는 설하 투여 후 인간 및 적합한 동물 모델 모두에서 생체 내 약물 약동학에 대해 시험할 수 있다. 하기 실시예 는 인간 지원자 및 깨어있는, 경계하는 비글 개 모델에서 설하 투여 후 수펜타닐 시트레이트의 일관된 흡수 프로파일을 허용하는 NanoTab® 투여 형태의 능력을 나타낸다.
실시예 1. 성인 지원자에게 설하로 투여된 설하 수펜타닐 NanoTabs®.
표 1. 인간 임상 연구에서 사용된 수펜타닐 NanoTab® 제형
건강한 지원자를 사용하여 인간 임상 연구를 수행하였다. 연구는 부피 5 μL, 질량 대략 5.5 mg 을 갖도록 제조되고, 대략 직경 3 mm 및 두께 0.8 mm 의 면 적으로 모든 투여량 강도에 대해 균일한 크기를 갖도록 결정된 수펜타닐 NanoTabs® (표 1 에 제시된 제형 #46 - #48) 을 사용하여, 12 명 대상 (6 명 남성 및 6 명 여성) 으로 수행하였다. 수펜타닐 NanoTabs® 은 3.7 μg, 7.5μg 또는 15 μg 의 수펜타닐 시트레이트, 각각에 해당하는 2.5 μg, 5 μg 또는 10 μg 의 수펜타닐 염기를 함유하였다. 모든 부형제는 비활성이고 GRAS ("generally recognized as safe": 일반적으로 안전한 것으로 인지됨) 상태를 가진다. 수펜타닐 NanoTabs® 은 설하 용도에 대해 시험되었다. 연구 스태프는 블런트-팁 핀셋을 사용하여 소대의 기저에 직접적으로 개별 NanoTabs® 를 두어 대상에게 투여하였다.
NanoTab
®
속성
생접착
생접착을 수펜타닐 성분 없이 수펜타닐 임상 실험 제형 (#46 - #48) 상에 이전에 기재된 바와 같이 측정하였다. NanoTab® 의 전위에 필요한 생접착력은 0.046 ± 0.01 N/cm2 로 측정되었다.
용해의 시험관 내 평가
NanoTab® 제형 #46, #47 및 #48 로부터의 수펜타닐 시트레이트 용해를 이전에 기재되고, 하기 도 1 에 제시되는 바와 같이 유형 II 시험관 내 용해 시스템에서 평가하였다.
생체이용율 계산을 위해, 정맥 수펜타닐, 5 μg 을 총 부피 20 mL 로 0.9% 식염수에 희석하고, 10 분에 걸쳐 지속성 주입으로서 IV 카테터를 통해 투여하였다. 혈장 샘플을 떨어진 위치에서 상이한 IV 카테터로부터 회수하였다. 상기 인간 실험은 고 투여량에서 저 투여량으로의 전환 사이에 세척 기간을 갖는 교차 디자인이었다. 대상은 오피오이드-유도 부작용을 피하기 위해 매일 오피오이드 길항제 날트렉손으로 차단시켰다.
· 제 0 일: IV 수펜타닐 주입:
o 17 개 샘플을 수집하였다:
-5.0 (주입 시작 전), 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 160, 320, 480 및 640 분
· 제 2 일: 설하 2.5 μg 수펜타닐 NanoTabs®;
o 17 개 샘플:
-5.0 (NanoTab® 투여 전), 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 160, 320, 480 및 640 분
· 제 3 일: 설하 5.0 μg 수펜타닐 NanoTabs®;
o 17 개 샘플:
-5.0 (NanoTab® 투여 전), 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 160, 320, 480 및 640 분
· 제 4 일: 설하 10.0 μg 수펜타닐 NanoTabs®;
o 17 개 샘플:
-5.0 (NanoTab® 투여 전), 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 160, 320, 480 및 640 분
· 제 7 일: 10 분 간격으로 4 회 반복된 설하 5.0 μg 수펜타닐 NanoTabs®;
o 23 개 샘플:
-5.0 (제 1 NanoTab® 투여 전), 5, 7.5 분
10 (제 2 NanoTab® 투여 바로 직전), 15, 17.5 분
20 (제 3 NanoTab® 투여 바로 직전), 25, 27.5 분
30 (제 4 NanoTab® 투여 바로 직전), 35, 40, 45, 50, 55, 60, 90, 120, 150, 190, 350, 510 및 670 분
약동학 샘플화에 필요한 혈액의 총 부피는 대략 455 mL 였다.
혈장 샘플 중의 수펜타닐 농도는 유효한 LC- MS/MS 수펜타닐 인간 혈장 검정법을 사용하여 결정되었다. 검정법은 고, 중 및 저 품질 대조군 샘플 농도에서 양호한 날짜 간 정밀 및 정확성을 나타내었다.
침식 시간
상기 연구를 위해 NanoTabs® 은 모든 대상에서 10 내지 30 분에 걸쳐 침식되었다. 12 명의 건강한 지원자의 설하강에 각 수펜타닐 설하 NanoTabs® 을 배치한 후, 3 개 투여량에 대해 현저하게 일관된 약동학 프로파일을 수득하였다 (도 2).
표 2. 3 가지 투여량 강도 (2.5 mcg = #46, 5 mcg = #47, 10 mcg #48) 를 사용하여 인간 임상 연구에서의 IV (5 mcg) 및 설하 수펜타닐 NanoTab® 투여된 팔의 PK 분석
1 은 약물이 치료 수준을 달성하는 상대적 시간 (C최대 의 50% 초과) 을 나타내고, 이것은 하기 화학식에 의해 계산된다: TTR= (C최대 의 50% 초과 소비된 시간) /(IV 최종 제거 반감기). 분모는 문헌으로부터 수득되고, 수펜타닐에 대해 인간에서 148 분이다.
실시예 2. 개 모델에서의 설하 수펜타닐 NanoTabs® 의 생체 내 평가.
하기 실시예 2 내지 5 는 비글 개 모델을 사용하였고, NanoTabs® 모두에 대한 제형은 총 질량 5.5 mg 의 NanoTab® 을 사용하였다. 상기 기재된 5 mcg NanoTabs® (개에 대해 제형 #44, 이것은 인간 제형 #47 과 동일함) 의 설하 투여 후 수펜타닐의 생체 내 약동학 (PK) 을 건강한 비글 개 모델에서 평가하였다. 간략하게는, 완전하게 깨어있는 건강한 개에게 상기 기재된 단일 5 mcg NanoTabs® 를 설하강 내에 직접 위치시켜 설하로 투여하였다. 3 마리 개 전체를 평가하였다. 투여 후, 설하강 내의 NanoTab® 의 위치를 투여 후 5 - 15 분 간격으로 시각적으로 관찰하였다. 설하 수펜타닐 PK 를 동일 투여량 수준에서 IV 투여된 수펜타닐과 비교하였다.
모든 개에 투여 후 2 시간까지 혈액 수집을 위해 두정맥을 통해 카테터를 꽂았다. 투여 후 2 시간 혈액 수집 내내, 모든 개에게 카테터의 제거를 방지하기 위해, 엘리자베스 시대식 (Elizabethan) 칼라를 달았다. 2 시간 혈액 수집 후 카테터를 제거하였다. 투여 후 4-, 8-, 및 24-시간 혈액 수집을 두정맥 또는 기타 적합한 정맥으로부터 수집하였다. 대략 2 ml 의 혈액을 하기 시점에서 칼 륨 EDTA 를 함유한 미리 냉동시킨 튜브 내에 수집하였다: 투여 전 및 투여 후 대략 1, 3, 5, 10. 15, 30 분, 1, 2, 4, 8 및 24 시간. 샘플을 개 혈장 중의 수펜타닐 시트레이트의 측정을 위해 적합하게 유효한 LC/MS/MS 법으로 분석하였다. 수펜타닐 혈장 농도 및 약동학 결과를 도 3 및 표 3 에 제시한다.
표 3. 비글 개에서, 정맥 수펜타닐에 비교한 수펜타닐 설하 NanoTabs® 의 PK 분석.
1 은 약물이 치료 수준을 달성하는 상대적 시간 (C최대 의 50% 초과) 을 나타내고, 이것은 하기 화학식에 의해 계산된다: TTR= (C최대 의 50% 초과 소비된 시간) /(IV 최종 제거 반감기). 분모는 문헌으로부터 수득되고, 수펜타닐에 대해 비글 개에서 139 분이다.
실시예 3: 약물 방출을 조절하기 위한 예시적 수펜타닐 투여 형태 및 생체 내 약동학.
예증을 목적으로, 더 긴 지속 NanoTab® 투여 형태 (제형 #58) 를 더 느린 비율의 약물 방출 및 장기-작용 투여 형태의 생체 내 약동학을 평가하기 위해 수펜 타닐 시트레이트로 제조하였다. 표 4 에 기재된 바와 같이, 상기 더 느리게 붕괴하는 수펜타닐 NanoTab® 을 직접 압착에 의해 제조하고, 상기 기재된 바와 같이 시험하였다. 개에서의 침식 시간의 범위는 35 - 120 분이었고, 플라시보 제형의 생접착은 상기 기재된 바와 같이 측정되었고, 0.18 ± 0.08 N/cm2 인 것으로 결정되었다.
개 혈장 중의 수펜타닐의 분석을 위해 유효한 LC/MS/MS 방법을 사용하여 샘플 분석을 수행하였다. 비-구획 흡수 방법을 사용하여 약동학 분석을 수행하였다. 수펜타닐 혈장 농도는 도 4 의 그래프에 제시된다. 제한된 PK 분석의 결과는 표 5 에 제시된다.
표 4. 저속 붕괴 수펜타닐 NanoTab® 투여 제형.
표 5. 비글 개에서의 저속 붕괴 설하 수펜타닐 NanoTab® 에 대한 PK 분석.
1 은 약물이 치료 수준을 달성하는 상대적 시간 (C최대 의 50% 초과) 을 나타내고, 이것은 하기 화학식에 의해 계산된다: TTR= (C최대 의 50% 초과 소비된 시간) /(IV 최종 제거 반감기). 분모는 문헌으로부터 수득되고, 수펜타닐에 대해 비글 개에서 139 분이다.
실시예 4. 개 모델에서의 설하 수펜타닐 용액의 생체 내 연구 및 수펜타닐 NanoTabs® 의 삼킴.
A. 용액 투여 형태의 설하 투여 후 수펜타닐의 생체이용율의 평가
정맥으로의 생체이용율과 비교한 바와 같이 용액으로부터 설하 투여 후 수펜타닐의 생체이용율을 표 6 에 표시된 바와 같이, 건강한, 의식있는 비글 개 동물 모델에서 평가하였다. 연구의 모든 팔에서 수펜타닐 시트레이트의 시판 제형 (Sufenta® 50 μg/mL) 을 사용하였고, 5 μg 의 수펜타닐 염기를 동일한 총 투여량으로 투여하였다. 적합한 크기의 살균 바늘 및 주사기를 통해 두정맥에 일시 주사하여 Sufenta® 50 μg/mL 의 단일 투여 (n=3) 에 의해 정맥 투여 (그룹 1) 를 수행하였다. 설하 투여 (그룹 2) 를 위해, 시험 품목을 동일 최종 투여량의 5 μg 의 수펜타닐 염기로 0.9% w/w 으로 적합하게 희석한 Sufenta® 50 μg/mL 로 제조하고, 2 회 설하로 투여하고 (n=6 총), 여기서 각 투여는 최소 2 일 세척에 의해 분리되었다. 소대 옆, 혀 아래에 살균 주사기를 통해 투여를 천천히 적용하였다. 목정맥 또는 다른 적합한 정맥으로부터 투여 전 및 투여 후 대략 1, 3, 5, 10, 15, 30 분, 1, 2, 4, 8 및 24 시간에 혈액 샘플을 수집하였다. K2 EDTA 를 함유하는 미리 냉동된 튜브에 시점 당 대략 2 mL 의 혈액을 수집하였다. 샘플을 냉장 원심분리기에서 3,000 x g 로 대략 10 분 동안 원심분리하였다. 혈장을 수집하고, 원심분리 20 분 내에 대략 -70℃ 에서 냉동시키고, 분석시까지 동일한 온도에서 유지하였다. 개 혈장 중의 수펜타닐의 분석을 위해 유효한 LC/MS/MS 방법을 사용하여 샘플 분석을 수행하였다.
비-구획 흡수 모델을 사용하여 약동학 분석을 수행하였다. 수펜타닐 혈장 농도는 도 5 의 그래프에 제시된다. PK 분석의 결과는 표 7 에 제시된다.
B. NanoTab ® 의 구강 섭취 후 수펜타닐의 생체이용율의 평가
정맥 수펜타닐 투여와 비교하여 5 mcg 수펜타닐 NanoTab® (제형 #44, 이것은 상기 인간 연구에서 사용된 #47 과 동일한 제형임) 의 섭취 후 수펜타닐의 생체이용율을 이전 실시예에서 기재된 바와 같이 건강한, 의식있는 비글 개 동물 모델 에서 평가하였다. 단일 5 mcg NanoTab® 을 구강으로 2 회 투여하고, 여기서 각 투여는 최소 2 일 세척에 의해 분리되었다 (총 n=6) (표 6). NanoTabs® 를 가능한한 목구멍에서 떨어진 뒤쪽에 손으로 두고, 물을 쏟아 부어 동물에서 삼킴 반응을 촉진하였다. 비-구획 흡수 모델을 사용하여 약동학 분석을 수행하였다. 수펜타닐 혈장 농도는 도 5 의 그래프에 제시된다. PK 분석의 결과는 표 7 에 제시된다.
표 6. 시험군의 조직화
a = 유리 염기로서 표현됨.
b = 투여 사이에 최소 2 일 세척 기간으로 그룹 1 ~ 3 과 동일한 동물을 사용할 것이다.
c = 그룹 2 & 3 동물에 총 n=6 으로, 최소 2 일 세척 기간을 두고 2 회 투여하였다.
d = 시험 품목 (Sufenta® 50 μg/mL) 을 원하는 농도로 희석하기 위해 정규 (0.9% w/w) 식염수를 사용하였다.
표 7. 비글 개에서 설하로 점적주입된 수펜타닐 용액 및 섭취된 수펜타닐 NanoTab® 과 비교해 정맥으로 투여된 수펜타닐의 PK 분석.
1 은 약물이 치료 수준을 달성하는 상대적 시간 (C최대 의 50% 초과) 을 나타내고, 이것은 하기 화학식에 의해 계산된다: TTR= (C최대 의 50% 초과 소비된 시간) /(IV 최종 제거 반감기). 분모는 문헌으로부터 수득되고, 수펜타닐에 대해 비글 개에서 139 분이다.
실시예 5. 개 모델에서 설하 펜타닐 NanoTabs® 의 생체 내 평가.
다른 시판 펜타닐 경구 경점막 제제에 비한 NanoTab® 의 우수함 및 그의 속성을 제시하려는 목적으로, 약물 방출비 및 다양한 투여 형태의 생체 내 약동학을 평가하기 위해, 펜타닐 NanoTab® 투여 형태를 펜타닐 시트레이트로 제조하였다. 표 8 에 기재된 바와 같이, 중속 (제형 #60) 및 저속 (제형 #62) 붕괴 펜타닐 NanoTabs® 모두를, 직접 압착에 의해 제조된 모든 투여 형태로 평가하였다. 제 형 #60 의 개에서의 침식 시간은 5 - 20 분에 달하였고, 생접착은 플라시보 제형에 대해 0.056 ± 0.01 N/cm2 에서 측정되었다. 제형 #62 에 대해 개에서의 침식 시간은 35 - 65 분에 달하였고, 플라시보 제형에 대한 생접착은 0.18 ± 0.08 N/cm2 에서 측정되었다.
펜타닐 시트레이트의 시판되는 제형 (Sublimaze® 50 μg/mL) 을 사용하였고, 70 μg 의 펜타닐 염기로 IV 투여하였다. 적합한 크기의 살균 바늘 및 주사기를 통해 두정맥으로 일시 주사하여 Sublimaze® 50 μg/mL 의 단일 투여 (n=3) 에 의해 정맥 투여를 수행하였다. 설하 투여용으로, NanoTabs® 를 핀셋으로 소대 옆, 혀 아래에 두어 설하로 (각 그룹 중 n = 3) 투여하였다. 이러한 파라미터는 표 9 에 제시된다. 펜타닐 혈장 농도는 도 6 의 그래프에 제시된다. 비-구획 흡수 모델을 사용하여 PK 분석을 수행하였다. PK 분석의 결과는 표 10 에 제시된다. 혈액 샘플화 및 저장은 이전에 기재된 조건과 흡사하였다; 샘플 분석을 개 혈장 중의 펜타닐의 분석을 위해 유효한 LC/MS/MS 방법을 사용하여 수행하였다.
표 8. 예시적 펜타닐 NanoTab® 투여 형태
표 9. 비글 개에서의 펜타닐 NanoTabs® 에 대한 투여 파라미터
a = 유리 염기로서 표현됨.
표 10. 정맥 펜타닐 투여와 비교한 중속-붕괴 (제형 #60) 및 저속 붕괴 (제형 #62) 펜타닐 NanoTabs® 의 PK 분석.
1 은 약물이 치료 수준을 달성하는 상대적 시간 (C최대 의 50% 초과) 을 나타내고, 이것은 하기 화학식에 의해 계산된다: TTR= (C최대 의 50% 초과 소비된 시간) /(IV 최종 제거 반감기). 분모는 문헌으로부터 수득되고, 펜타닐에 대해 비글 개에서 244 분이다.
실시예 6: 개 모델에서의 설하 알펜타닐 HCl NanoTabs® 의 생체 내 평가.
NanoTab® 에 대한 또다른 약물 용도의 예증을 목적으로, 부가적인 NanoTab® 투여 형태를 IV 경로의 투여의 것과 비교해 알펜타닐의 PK 를 효과적으로 개선시키는 본 출원에 기재된 투여 형태의 능력을 입증하기 위해, 알펜타닐 HCl 로 제조하였다. 제형 조성물, 중속 붕괴 NanoTab® 은, 표 11 에 기재된다. 제형 #63 의 개에서의 침식 시간은 20 분이었고, 생접착은 플라시보 제형에 대해 0.056 ± 0.01 N/cm2 으로 측정되었다.
상기 연구에 대한 투여 파라미터는 표 12 에 제시된다. 알펜타닐 혈장 농도는 도 7 에 그래프로 제시된다. 비-구획 흡수 모델을 사용하여 PK 분석을 수행하였다. PK 분석의 결과는 표 13 에 제시된다. 혈액 샘플화 및 저장은 이전에 기재된 조건과 흡사하였다; 샘플 분석을 개 혈장 중의 알펜타닐의 분석을 위해 유효한 LC/MS/MS 방법을 사용하여 수행하였다.
표 11. 예시적 알펜타닐 NanoTab® 투여 형태
표 12. 비글 개에서의 설하 알펜타닐 NanoTabs® 및 정맥 알펜타닐 용액의 투여에 대한 투여 파라미터.
a = 유리 염기로서 표현됨.
b = 투여 사이에 최소 2 일 세척 기간으로 그룹 1 및 2 와 동일한 동물을 사용하였다.
표 13. 비글 개에서의 정맥 알펜타닐과 비교한 알펜타닐 설하 NanoTabs® 의 PK 분석.
1 은 약물이 치료 수준을 달성하는 상대적 시간 (C최대 의 50% 초과) 을 나타내고, 이것은 하기 화학식에 의해 계산된다: TTR= (C최대 의 50% 초과 소비된 시간) /(IV 최종 제거 반감기). 분모는 문헌으로부터 수득되고, 비글 개에서 104 분이다.
Claims (167)
- 2 내지 200 마이크로그램 (mcg) 의 수펜타닐 및 생접착성 물질을 포함하는, 대상에 대한 경구 경점막 투여를 위한 투여 형태로서, 상기 투여 형태의 질량이 50 mg 미만이거나 부피가 50 μl 미만인 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 경구 경점막 투여가 설하 투여인 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 경구 경점막 투여가 부컬(buccal) 투여인 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태의 질량이 20 mg 미만이거나 부피가 20 μl 미만인 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태가 5 mcg, 10 mcg, 15 mcg, 20 mcg, 30 mcg, 40 mcg, 50 mcg, 60 mcg, 70 mcg 및 80 mcg 로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여량의 수펜타닐을 포함하는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태의 침식 시간이 30 초에서 5 분, 10 분, 15 분 및 30 분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시간까지인 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 대상에 대한 상기 투여 형태의 단일 경구 경점막 투여가 65% 초과의 생체이용율을 야기하는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 대상에 대한 상기 투여 형태의 단일 경구 경점막 투여가 75% 초과의 생체이용율을 야기하는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 대상에 대한 상기 투여 형태의 단일 경구 경점막 투여가 85% 초과의 생체이용율을 야기하는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 대상에 대한 상기 투여 형태의 단일 경구 경점막 투여가 30% 미만의 변동 계수를 갖는 생체이용율을 야기하는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태의 반복된 경구 경점막 투여가 단일 경구 경점막 투여 후 생체이용율보다 더 큰 생체이용율을 야기하는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태의 반복된 경구 경점막 투여가 65% 초과의 생체이용율을 야기하는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태의 반복된 경구 경점막 투여가 75% 초과의 생체이용율을 야기하는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태의 반복된 경구 경점막 투여가 85% 초과의 생체이용율을 야기하는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태의 단일 경구 경점막 투여가 40% 미만의 변동 계수를 갖는 T최대 를 야기하는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 대상에 대한 상기 투여 형태의 반복된 경구 경점막 투여가 상기 대상에 대한 단일 경구 경점막 투여 후 T최대 보다 더 낮은 T최대 를 야기하는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태 중의 약물의 총 양의 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 및 99% 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물의 양이 경구 경점막 경로를 통해 흡수되는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태 중의 약물의 총 양의 60% 이상이 경구 경점막 경로를 통해 흡수되는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태가 장치를 사용하여 투여되는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태가 자가-투여되는 투여 형태.
- 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태가 단일-투여량 도포기 (applicator) 를 사용하여 투여되는 투여 형태.
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- 제 1 항에 있어서, 급성 통증, 돌발성 통증 또는 수술-후 통증을 겪는 대상을 치료하기 위한 투여 형태.
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US20070084897A1 (en) | 2003-05-20 | 2007-04-19 | Shelton Frederick E Iv | Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism |
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US8215531B2 (en) | 2004-07-28 | 2012-07-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling instrument having a medical substance dispenser |
US11890012B2 (en) | 2004-07-28 | 2024-02-06 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising cartridge body and attached support |
US11246590B2 (en) | 2005-08-31 | 2022-02-15 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights |
US7669746B2 (en) | 2005-08-31 | 2010-03-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights |
US9237891B2 (en) | 2005-08-31 | 2016-01-19 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled surgical stapling devices that produce formed staples having different lengths |
US10159482B2 (en) | 2005-08-31 | 2018-12-25 | Ethicon Llc | Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights |
US7934630B2 (en) | 2005-08-31 | 2011-05-03 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights |
US11484312B2 (en) | 2005-08-31 | 2022-11-01 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a staple driver arrangement |
US20070106317A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Shelton Frederick E Iv | Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments |
US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US7753904B2 (en) | 2006-01-31 | 2010-07-13 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft |
US20110295295A1 (en) | 2006-01-31 | 2011-12-01 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled surgical instrument having recording capabilities |
US7845537B2 (en) | 2006-01-31 | 2010-12-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument having recording capabilities |
US8708213B2 (en) | 2006-01-31 | 2014-04-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument having a feedback system |
US11278279B2 (en) | 2006-01-31 | 2022-03-22 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument assembly |
US20120292367A1 (en) | 2006-01-31 | 2012-11-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled end effector |
US8820603B2 (en) | 2006-01-31 | 2014-09-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Accessing data stored in a memory of a surgical instrument |
US11224427B2 (en) | 2006-01-31 | 2022-01-18 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system including a console and retraction assembly |
US11793518B2 (en) | 2006-01-31 | 2023-10-24 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements |
US8186555B2 (en) | 2006-01-31 | 2012-05-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system |
US8992422B2 (en) | 2006-03-23 | 2015-03-31 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled endoscopic accessory channel |
US8322455B2 (en) | 2006-06-27 | 2012-12-04 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Manually driven surgical cutting and fastening instrument |
US10568652B2 (en) | 2006-09-29 | 2020-02-25 | Ethicon Llc | Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same |
US11980366B2 (en) | 2006-10-03 | 2024-05-14 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument |
US11291441B2 (en) | 2007-01-10 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor |
US8684253B2 (en) | 2007-01-10 | 2014-04-01 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor |
US8840603B2 (en) | 2007-01-10 | 2014-09-23 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument with wireless communication between control unit and sensor transponders |
US11039836B2 (en) | 2007-01-11 | 2021-06-22 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge for use with a surgical stapling instrument |
US8701958B2 (en) | 2007-01-11 | 2014-04-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Curved end effector for a surgical stapling device |
US20090001130A1 (en) | 2007-03-15 | 2009-01-01 | Hess Christopher J | Surgical procedure using a cutting and stapling instrument having releasable staple-forming pockets |
US11564682B2 (en) | 2007-06-04 | 2023-01-31 | Cilag Gmbh International | Surgical stapler device |
US8931682B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-01-13 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments |
US7753245B2 (en) | 2007-06-22 | 2010-07-13 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling instruments |
US11849941B2 (en) | 2007-06-29 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis |
ES2534433T3 (es) | 2007-08-07 | 2015-04-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones que comprenden sufentanilo y triazolam para sedación y analgesia operatorias utilizando formas farmacéuticas transmucosas orales |
US7819298B2 (en) | 2008-02-14 | 2010-10-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand |
US9179912B2 (en) | 2008-02-14 | 2015-11-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument |
US8573465B2 (en) | 2008-02-14 | 2013-11-05 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems |
US11986183B2 (en) | 2008-02-14 | 2024-05-21 | Cilag Gmbh International | Surgical cutting and fastening instrument comprising a plurality of sensors to measure an electrical parameter |
US7866527B2 (en) | 2008-02-14 | 2011-01-11 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling apparatus with interlockable firing system |
BRPI0901282A2 (pt) | 2008-02-14 | 2009-11-17 | Ethicon Endo Surgery Inc | instrumento cirúrgico de corte e fixação dotado de eletrodos de rf |
US8636736B2 (en) | 2008-02-14 | 2014-01-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motorized surgical cutting and fastening instrument |
US9615826B2 (en) | 2010-09-30 | 2017-04-11 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Multiple thickness implantable layers for surgical stapling devices |
US9138531B2 (en) * | 2008-05-29 | 2015-09-22 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Device, a system and a method for identification/authentication of parts of a medical device |
US11648005B2 (en) | 2008-09-23 | 2023-05-16 | Cilag Gmbh International | Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector |
US8210411B2 (en) | 2008-09-23 | 2012-07-03 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motor-driven surgical cutting instrument |
US9005230B2 (en) | 2008-09-23 | 2015-04-14 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motorized surgical instrument |
US9386983B2 (en) | 2008-09-23 | 2016-07-12 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Robotically-controlled motorized surgical instrument |
US8608045B2 (en) | 2008-10-10 | 2013-12-17 | Ethicon Endo-Sugery, Inc. | Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system |
US8945592B2 (en) * | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
US8517239B2 (en) | 2009-02-05 | 2013-08-27 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling instrument comprising a magnetic element driver |
CN102341048A (zh) | 2009-02-06 | 2012-02-01 | 伊西康内外科公司 | 动力手术缝合器的改进 |
WO2010107761A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US20110050412A1 (en) * | 2009-08-18 | 2011-03-03 | Cynthia Wittman | Voice activated finding device |
US20110091544A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for Mild Sedation, Anxiolysis and Analgesia in the Procedural Setting |
US8851354B2 (en) | 2009-12-24 | 2014-10-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness |
US20110288128A1 (en) * | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral Transmucosal Administration of Sufentanil |
US8783543B2 (en) | 2010-07-30 | 2014-07-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices |
US11812965B2 (en) | 2010-09-30 | 2023-11-14 | Cilag Gmbh International | Layer of material for a surgical end effector |
US8746535B2 (en) | 2010-09-30 | 2014-06-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue thickness compensator comprising detachable portions |
US9320523B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-04-26 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Tissue thickness compensator comprising tissue ingrowth features |
US11298125B2 (en) | 2010-09-30 | 2022-04-12 | Cilag Gmbh International | Tissue stapler having a thickness compensator |
US11849952B2 (en) | 2010-09-30 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof |
US9351730B2 (en) | 2011-04-29 | 2016-05-31 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Tissue thickness compensator comprising channels |
US9700317B2 (en) | 2010-09-30 | 2017-07-11 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Fastener cartridge comprising a releasable tissue thickness compensator |
US10945731B2 (en) | 2010-09-30 | 2021-03-16 | Ethicon Llc | Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion |
US9629814B2 (en) | 2010-09-30 | 2017-04-25 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces |
US8695866B2 (en) | 2010-10-01 | 2014-04-15 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument having a power control circuit |
KR20140025380A (ko) | 2011-03-09 | 2014-03-04 | 픽셀 메디칼 테크놀러지즈 리미티드 | 분석용 세포함유 샘플유체를 준비하기 위한 일회용 카트리지 |
CN104053407B (zh) | 2011-04-29 | 2016-10-26 | 伊西康内外科公司 | 包括定位在其可压缩部分内的钉的钉仓 |
US11207064B2 (en) | 2011-05-27 | 2021-12-28 | Cilag Gmbh International | Automated end effector component reloading system for use with a robotic system |
CA2840603A1 (en) * | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Baxter Corporation Englewood | Systems and methods for intelligent patient interface device |
US9772270B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-09-26 | Elwha Llc | Devices and methods for recording information on a subject's body |
US9286615B2 (en) * | 2011-08-16 | 2016-03-15 | Elwha Llc | Devices and methods for recording information on a subject's body |
US9443061B2 (en) | 2011-08-16 | 2016-09-13 | Elwha Llc | Devices and methods for recording information on a subject's body |
US20130053719A1 (en) * | 2011-08-22 | 2013-02-28 | William Oren Wekell | Asthma monitoring device |
JP6224070B2 (ja) | 2012-03-28 | 2017-11-01 | エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドEthicon Endo−Surgery,Inc. | 組織厚さコンペンセータを含む保持具アセンブリ |
BR112014024098B1 (pt) | 2012-03-28 | 2021-05-25 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | cartucho de grampos |
BR112014024102B1 (pt) | 2012-03-28 | 2022-03-03 | Ethicon Endo-Surgery, Inc | Conjunto de cartucho de prendedores para um instrumento cirúrgico, e conjunto de atuador de extremidade para um instrumento cirúrgico |
PE20142444A1 (es) | 2012-05-02 | 2015-01-09 | Orexo Ab | Nueva composicion de alfentanilo para el tratamiento del dolor agudo |
US9101358B2 (en) | 2012-06-15 | 2015-08-11 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Articulatable surgical instrument comprising a firing drive |
US9649111B2 (en) | 2012-06-28 | 2017-05-16 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Replaceable clip cartridge for a clip applier |
US9289256B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-03-22 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces |
BR112014032776B1 (pt) | 2012-06-28 | 2021-09-08 | Ethicon Endo-Surgery, Inc | Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico |
US20140001231A1 (en) | 2012-06-28 | 2014-01-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Firing system lockout arrangements for surgical instruments |
US11278284B2 (en) | 2012-06-28 | 2022-03-22 | Cilag Gmbh International | Rotary drive arrangements for surgical instruments |
US9408606B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-08-09 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Robotically powered surgical device with manually-actuatable reversing system |
JP6290201B2 (ja) | 2012-06-28 | 2018-03-07 | エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドEthicon Endo−Surgery,Inc. | 空クリップカートリッジ用のロックアウト |
WO2014134046A1 (en) * | 2013-02-27 | 2014-09-04 | Welch Allyn, Inc. | Anti-loss for medical devices |
MX368026B (es) | 2013-03-01 | 2019-09-12 | Ethicon Endo Surgery Inc | Instrumento quirúrgico articulable con vías conductoras para la comunicación de la señal. |
JP6345707B2 (ja) | 2013-03-01 | 2018-06-20 | エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドEthicon Endo−Surgery,Inc. | ソフトストップを備えた外科用器具 |
US9629629B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-04-25 | Ethicon Endo-Surgey, LLC | Control systems for surgical instruments |
BR112015026109B1 (pt) | 2013-04-16 | 2022-02-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc | Instrumento cirúrgico |
US9649110B2 (en) | 2013-04-16 | 2017-05-16 | Ethicon Llc | Surgical instrument comprising a closing drive and a firing drive operated from the same rotatable output |
US9283054B2 (en) | 2013-08-23 | 2016-03-15 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Interactive displays |
RU2678363C2 (ru) | 2013-08-23 | 2019-01-28 | ЭТИКОН ЭНДО-СЕРДЖЕРИ, ЭлЭлСи | Устройства втягивания пускового элемента для хирургических инструментов с электропитанием |
BR112016021943B1 (pt) | 2014-03-26 | 2022-06-14 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico |
US9826977B2 (en) | 2014-03-26 | 2017-11-28 | Ethicon Llc | Sterilization verification circuit |
JP6612256B2 (ja) | 2014-04-16 | 2019-11-27 | エシコン エルエルシー | 不均一な締結具を備える締結具カートリッジ |
US20150297223A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Fastener cartridges including extensions having different configurations |
US10206677B2 (en) | 2014-09-26 | 2019-02-19 | Ethicon Llc | Surgical staple and driver arrangements for staple cartridges |
CN106456159B (zh) | 2014-04-16 | 2019-03-08 | 伊西康内外科有限责任公司 | 紧固件仓组件和钉保持器盖布置结构 |
CN106456176B (zh) | 2014-04-16 | 2019-06-28 | 伊西康内外科有限责任公司 | 包括具有不同构型的延伸部的紧固件仓 |
US11311294B2 (en) | 2014-09-05 | 2022-04-26 | Cilag Gmbh International | Powered medical device including measurement of closure state of jaws |
US10135242B2 (en) | 2014-09-05 | 2018-11-20 | Ethicon Llc | Smart cartridge wake up operation and data retention |
BR112017004361B1 (pt) | 2014-09-05 | 2023-04-11 | Ethicon Llc | Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico |
US10105142B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-10-23 | Ethicon Llc | Surgical stapler with plurality of cutting elements |
US11523821B2 (en) | 2014-09-26 | 2022-12-13 | Cilag Gmbh International | Method for creating a flexible staple line |
CN107427300B (zh) | 2014-09-26 | 2020-12-04 | 伊西康有限责任公司 | 外科缝合支撑物和辅助材料 |
US9924944B2 (en) | 2014-10-16 | 2018-03-27 | Ethicon Llc | Staple cartridge comprising an adjunct material |
US11141153B2 (en) | 2014-10-29 | 2021-10-12 | Cilag Gmbh International | Staple cartridges comprising driver arrangements |
US10517594B2 (en) | 2014-10-29 | 2019-12-31 | Ethicon Llc | Cartridge assemblies for surgical staplers |
US9844376B2 (en) | 2014-11-06 | 2017-12-19 | Ethicon Llc | Staple cartridge comprising a releasable adjunct material |
US10736636B2 (en) | 2014-12-10 | 2020-08-11 | Ethicon Llc | Articulatable surgical instrument system |
US10085748B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-10-02 | Ethicon Llc | Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors |
US9987000B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-06-05 | Ethicon Llc | Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system |
US9844375B2 (en) | 2014-12-18 | 2017-12-19 | Ethicon Llc | Drive arrangements for articulatable surgical instruments |
US9844374B2 (en) | 2014-12-18 | 2017-12-19 | Ethicon Llc | Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member |
RU2703684C2 (ru) | 2014-12-18 | 2019-10-21 | ЭТИКОН ЭНДО-СЕРДЖЕРИ, ЭлЭлСи | Хирургический инструмент с упором, который выполнен с возможностью избирательного перемещения относительно кассеты со скобами вокруг дискретной неподвижной оси |
US10245027B2 (en) | 2014-12-18 | 2019-04-02 | Ethicon Llc | Surgical instrument with an anvil that is selectively movable about a discrete non-movable axis relative to a staple cartridge |
AU2015369710B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-09-17 | Vertical Pharmaceuticals, Llc | Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms |
US11154301B2 (en) | 2015-02-27 | 2021-10-26 | Cilag Gmbh International | Modular stapling assembly |
JP2020121162A (ja) | 2015-03-06 | 2020-08-13 | エシコン エルエルシーEthicon LLC | 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価 |
US9993248B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-06-12 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Smart sensors with local signal processing |
US10052044B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-08-21 | Ethicon Llc | Time dependent evaluation of sensor data to determine stability, creep, and viscoelastic elements of measures |
US10245033B2 (en) | 2015-03-06 | 2019-04-02 | Ethicon Llc | Surgical instrument comprising a lockable battery housing |
US10441279B2 (en) | 2015-03-06 | 2019-10-15 | Ethicon Llc | Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments |
US10390825B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-08-27 | Ethicon Llc | Surgical instrument with progressive rotary drive systems |
US10603429B2 (en) | 2015-04-27 | 2020-03-31 | Capsule Technologies, Inc. | Subcutaneous injection system with adhesive injection site indicator |
US10238386B2 (en) | 2015-09-23 | 2019-03-26 | Ethicon Llc | Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current |
US10105139B2 (en) | 2015-09-23 | 2018-10-23 | Ethicon Llc | Surgical stapler having downstream current-based motor control |
US10299878B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-05-28 | Ethicon Llc | Implantable adjunct systems for determining adjunct skew |
US10433846B2 (en) | 2015-09-30 | 2019-10-08 | Ethicon Llc | Compressible adjunct with crossing spacer fibers |
US11890015B2 (en) | 2015-09-30 | 2024-02-06 | Cilag Gmbh International | Compressible adjunct with crossing spacer fibers |
US10561420B2 (en) | 2015-09-30 | 2020-02-18 | Ethicon Llc | Tubular absorbable constructs |
ES2784486T3 (es) | 2015-10-30 | 2020-09-28 | Acelrx Pharmaceuticals Inc | Aparato y métodos para dispensar formas de dosificación transmucosal oral |
US10368865B2 (en) | 2015-12-30 | 2019-08-06 | Ethicon Llc | Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments |
US10265068B2 (en) | 2015-12-30 | 2019-04-23 | Ethicon Llc | Surgical instruments with separable motors and motor control circuits |
US10292704B2 (en) | 2015-12-30 | 2019-05-21 | Ethicon Llc | Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments |
BR112018016098B1 (pt) | 2016-02-09 | 2023-02-23 | Ethicon Llc | Instrumento cirúrgico |
US11213293B2 (en) | 2016-02-09 | 2022-01-04 | Cilag Gmbh International | Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements |
US10448948B2 (en) | 2016-02-12 | 2019-10-22 | Ethicon Llc | Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments |
US11224426B2 (en) | 2016-02-12 | 2022-01-18 | Cilag Gmbh International | Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments |
US20170274145A1 (en) * | 2016-03-22 | 2017-09-28 | International Business Machines Corporation | Secure medication delivery |
US11083837B2 (en) | 2016-03-22 | 2021-08-10 | International Business Machines Corporation | Secure medication delivery |
US10376444B2 (en) | 2016-03-22 | 2019-08-13 | International Business Machines Corporation | Secure medication delivery |
US10335145B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-07-02 | Ethicon Llc | Modular surgical instrument with configurable operating mode |
US10456137B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-10-29 | Ethicon Llc | Staple formation detection mechanisms |
US10828028B2 (en) | 2016-04-15 | 2020-11-10 | Ethicon Llc | Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion |
US10426467B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-10-01 | Ethicon Llc | Surgical instrument with detection sensors |
US11607239B2 (en) | 2016-04-15 | 2023-03-21 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument |
US10492783B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-12-03 | Ethicon, Llc | Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion |
US10357247B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-07-23 | Ethicon Llc | Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion |
US11179150B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-11-23 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument |
US11317917B2 (en) | 2016-04-18 | 2022-05-03 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly |
US10426469B2 (en) | 2016-04-18 | 2019-10-01 | Ethicon Llc | Surgical instrument comprising a primary firing lockout and a secondary firing lockout |
US20170296173A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-19 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Method for operating a surgical instrument |
US11419606B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-08-23 | Cilag Gmbh International | Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems |
US10542982B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-01-28 | Ethicon Llc | Shaft assembly comprising first and second articulation lockouts |
MX2019007311A (es) | 2016-12-21 | 2019-11-18 | Ethicon Llc | Sistemas de engrapado quirurgico. |
JP7010956B2 (ja) | 2016-12-21 | 2022-01-26 | エシコン エルエルシー | 組織をステープル留めする方法 |
US10639034B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-05-05 | Ethicon Llc | Surgical instruments with lockout arrangements for preventing firing system actuation unless an unspent staple cartridge is present |
US20180168615A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-21 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument |
US11090048B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-08-17 | Cilag Gmbh International | Method for resetting a fuse of a surgical instrument shaft |
US11134942B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-10-05 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling instruments and staple-forming anvils |
US20180168625A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-21 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical stapling instruments with smart staple cartridges |
CN110099619B (zh) | 2016-12-21 | 2022-07-15 | 爱惜康有限责任公司 | 用于外科端部执行器和可替换工具组件的闭锁装置 |
US20180168579A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-21 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical end effector with two separate cooperating opening features for opening and closing end effector jaws |
CN110114014B (zh) | 2016-12-21 | 2022-08-09 | 爱惜康有限责任公司 | 包括端部执行器闭锁件和击发组件闭锁件的外科器械系统 |
US10980536B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-04-20 | Ethicon Llc | No-cartridge and spent cartridge lockout arrangements for surgical staplers |
US10610224B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-04-07 | Ethicon Llc | Lockout arrangements for surgical end effectors and replaceable tool assemblies |
US9731103B1 (en) | 2017-01-13 | 2017-08-15 | Berkshire Biomedical, LLC | Computerized oral prescription administration devices and associated systems and methods |
US10792226B2 (en) | 2017-06-07 | 2020-10-06 | Berkshire Biomedical, LLC | Refill and dosage management devices and associated systems and methods for use with computerized oral prescription administration devices |
JOP20190030A1 (ar) * | 2017-06-14 | 2019-02-26 | Grow Solutions Tech Llc | رؤوس وسيلة وضع بذور دقيقة ومكونات وسيلة وضع بذور والتي تتضمن رؤوس وسيلة وضع بذور دقيقة |
US11517325B2 (en) | 2017-06-20 | 2022-12-06 | Cilag Gmbh International | Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval |
US10881399B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-01-05 | Ethicon Llc | Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument |
US11090046B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-08-17 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for controlling displacement member motion of a surgical stapling and cutting instrument |
US11071554B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-07-27 | Cilag Gmbh International | Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on magnitude of velocity error measurements |
US11382638B2 (en) | 2017-06-20 | 2022-07-12 | Cilag Gmbh International | Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance |
US10307170B2 (en) | 2017-06-20 | 2019-06-04 | Ethicon Llc | Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument |
US10779820B2 (en) | 2017-06-20 | 2020-09-22 | Ethicon Llc | Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument |
US11653914B2 (en) | 2017-06-20 | 2023-05-23 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector |
US10993716B2 (en) | 2017-06-27 | 2021-05-04 | Ethicon Llc | Surgical anvil arrangements |
US11324503B2 (en) | 2017-06-27 | 2022-05-10 | Cilag Gmbh International | Surgical firing member arrangements |
US11090049B2 (en) | 2017-06-27 | 2021-08-17 | Cilag Gmbh International | Staple forming pocket arrangements |
US11266405B2 (en) | 2017-06-27 | 2022-03-08 | Cilag Gmbh International | Surgical anvil manufacturing methods |
US10765427B2 (en) | 2017-06-28 | 2020-09-08 | Ethicon Llc | Method for articulating a surgical instrument |
US11246592B2 (en) | 2017-06-28 | 2022-02-15 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame |
US11259805B2 (en) | 2017-06-28 | 2022-03-01 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising firing member supports |
US10588633B2 (en) | 2017-06-28 | 2020-03-17 | Ethicon Llc | Surgical instruments with open and closable jaws and axially movable firing member that is initially parked in close proximity to the jaws prior to firing |
US11678880B2 (en) | 2017-06-28 | 2023-06-20 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a shaft including a housing arrangement |
USD906355S1 (en) | 2017-06-28 | 2020-12-29 | Ethicon Llc | Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument |
EP4070740A1 (en) | 2017-06-28 | 2022-10-12 | Cilag GmbH International | Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers |
US11564686B2 (en) | 2017-06-28 | 2023-01-31 | Cilag Gmbh International | Surgical shaft assemblies with flexible interfaces |
US10932772B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-03-02 | Ethicon Llc | Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument |
US11471155B2 (en) | 2017-08-03 | 2022-10-18 | Cilag Gmbh International | Surgical system bailout |
US11304695B2 (en) | 2017-08-03 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Surgical system shaft interconnection |
US11974742B2 (en) | 2017-08-03 | 2024-05-07 | Cilag Gmbh International | Surgical system comprising an articulation bailout |
US11944300B2 (en) | 2017-08-03 | 2024-04-02 | Cilag Gmbh International | Method for operating a surgical system bailout |
US10743872B2 (en) | 2017-09-29 | 2020-08-18 | Ethicon Llc | System and methods for controlling a display of a surgical instrument |
US11399829B2 (en) | 2017-09-29 | 2022-08-02 | Cilag Gmbh International | Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument |
US11090075B2 (en) | 2017-10-30 | 2021-08-17 | Cilag Gmbh International | Articulation features for surgical end effector |
US11134944B2 (en) | 2017-10-30 | 2021-10-05 | Cilag Gmbh International | Surgical stapler knife motion controls |
US10842490B2 (en) | 2017-10-31 | 2020-11-24 | Ethicon Llc | Cartridge body design with force reduction based on firing completion |
US11197670B2 (en) | 2017-12-15 | 2021-12-14 | Cilag Gmbh International | Surgical end effectors with pivotal jaws configured to touch at their respective distal ends when fully closed |
US10779826B2 (en) | 2017-12-15 | 2020-09-22 | Ethicon Llc | Methods of operating surgical end effectors |
US11071543B2 (en) | 2017-12-15 | 2021-07-27 | Cilag Gmbh International | Surgical end effectors with clamping assemblies configured to increase jaw aperture ranges |
US10835330B2 (en) | 2017-12-19 | 2020-11-17 | Ethicon Llc | Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly |
US11364027B2 (en) | 2017-12-21 | 2022-06-21 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising speed control |
US11311290B2 (en) | 2017-12-21 | 2022-04-26 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an end effector dampener |
US11076853B2 (en) | 2017-12-21 | 2021-08-03 | Cilag Gmbh International | Systems and methods of displaying a knife position during transection for a surgical instrument |
EP3501503A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-26 | Cosmo Technologies Ltd. | Solid delivery composition |
US10441509B2 (en) | 2018-03-16 | 2019-10-15 | Berkshire Biomedical, LLC | Computerized oral prescription administration with refillable medication dispensing devices and associated systems and methods |
US11045192B2 (en) | 2018-08-20 | 2021-06-29 | Cilag Gmbh International | Fabricating techniques for surgical stapler anvils |
US11324501B2 (en) | 2018-08-20 | 2022-05-10 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling devices with improved closure members |
US11207065B2 (en) | 2018-08-20 | 2021-12-28 | Cilag Gmbh International | Method for fabricating surgical stapler anvils |
US11253256B2 (en) | 2018-08-20 | 2022-02-22 | Cilag Gmbh International | Articulatable motor powered surgical instruments with dedicated articulation motor arrangements |
US11039834B2 (en) | 2018-08-20 | 2021-06-22 | Cilag Gmbh International | Surgical stapler anvils with staple directing protrusions and tissue stability features |
US11291440B2 (en) | 2018-08-20 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Method for operating a powered articulatable surgical instrument |
US11083850B2 (en) * | 2018-08-21 | 2021-08-10 | Vivera Pharmaceuticals Inc. | Secure smart dosing system with automated delivery, measurement, and management |
US11090449B2 (en) * | 2018-08-21 | 2021-08-17 | Vivera Pharmaceuticals Inc. | Smart inhaler device with automated dose delivery, measurement, and management |
US11450420B2 (en) * | 2018-08-21 | 2022-09-20 | Vivera Pharmaceuticals Inc. | Secure smart dosing system with automated delivery, measurement, and management for pills |
US11147553B2 (en) | 2019-03-25 | 2021-10-19 | Cilag Gmbh International | Firing drive arrangements for surgical systems |
US11696761B2 (en) | 2019-03-25 | 2023-07-11 | Cilag Gmbh International | Firing drive arrangements for surgical systems |
US11147551B2 (en) | 2019-03-25 | 2021-10-19 | Cilag Gmbh International | Firing drive arrangements for surgical systems |
US11172929B2 (en) | 2019-03-25 | 2021-11-16 | Cilag Gmbh International | Articulation drive arrangements for surgical systems |
US11648009B2 (en) | 2019-04-30 | 2023-05-16 | Cilag Gmbh International | Rotatable jaw tip for a surgical instrument |
US11253254B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-02-22 | Cilag Gmbh International | Shaft rotation actuator on a surgical instrument |
US11452528B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-09-27 | Cilag Gmbh International | Articulation actuators for a surgical instrument |
US11432816B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-09-06 | Cilag Gmbh International | Articulation pin for a surgical instrument |
US11471157B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-10-18 | Cilag Gmbh International | Articulation control mapping for a surgical instrument |
US11903581B2 (en) | 2019-04-30 | 2024-02-20 | Cilag Gmbh International | Methods for stapling tissue using a surgical instrument |
US11426251B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-08-30 | Cilag Gmbh International | Articulation directional lights on a surgical instrument |
US10729860B1 (en) | 2019-05-22 | 2020-08-04 | Berkshire Biomedical, LLC | Computerized oral prescription administration for securely dispensing a medication and associated systems and methods |
US11051807B2 (en) | 2019-06-28 | 2021-07-06 | Cilag Gmbh International | Packaging assembly including a particulate trap |
US11298127B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-04-12 | Cilag GmbH Interational | Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge |
US11298132B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-04-12 | Cilag GmbH Inlernational | Staple cartridge including a honeycomb extension |
US11627959B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-04-18 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments including manual and powered system lockouts |
US11376098B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-07-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument system comprising an RFID system |
US11497492B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-11-15 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument including an articulation lock |
US11660163B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-05-30 | Cilag Gmbh International | Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters |
US11426167B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-08-30 | Cilag Gmbh International | Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly |
US11224497B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-01-18 | Cilag Gmbh International | Surgical systems with multiple RFID tags |
US11523822B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-12-13 | Cilag Gmbh International | Battery pack including a circuit interrupter |
US11478241B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-10-25 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge including projections |
US11771419B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-10-03 | Cilag Gmbh International | Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system |
US11246678B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-02-15 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system having a frangible RFID tag |
US12004740B2 (en) | 2019-06-28 | 2024-06-11 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system having an information decryption protocol |
US11853835B2 (en) * | 2019-06-28 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | RFID identification systems for surgical instruments |
US11291451B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument with battery compatibility verification functionality |
US11219455B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-01-11 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument including a lockout key |
US11553971B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-01-17 | Cilag Gmbh International | Surgical RFID assemblies for display and communication |
US11464601B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-10-11 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component |
US11638587B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-05-02 | Cilag Gmbh International | RFID identification systems for surgical instruments |
US11399837B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-08-02 | Cilag Gmbh International | Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument |
US11684434B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-06-27 | Cilag Gmbh International | Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control |
US11259803B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-03-01 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system having an information encryption protocol |
US11350938B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-06-07 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an aligned rfid sensor |
CN110236941B (zh) * | 2019-07-25 | 2021-11-23 | 深圳市金灿华实业有限公司 | 一种定时定量取药塑料药瓶 |
US11291447B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems |
US11607219B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-03-21 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife |
US11911032B2 (en) | 2019-12-19 | 2024-02-27 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a seating cam |
US11559304B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-01-24 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism |
US11701111B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-07-18 | Cilag Gmbh International | Method for operating a surgical stapling instrument |
US11931033B2 (en) | 2019-12-19 | 2024-03-19 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a latch lockout |
US11464512B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-10-11 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a curved deck surface |
US11504122B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-11-22 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a nested firing member |
US11446029B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-09-20 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface |
US11576672B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-02-14 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw |
US12035913B2 (en) | 2019-12-19 | 2024-07-16 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a deployable knife |
US11529139B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-12-20 | Cilag Gmbh International | Motor driven surgical instrument |
US11529137B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-12-20 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising driver retention members |
US11844520B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-12-19 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising driver retention members |
US11234698B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-02-01 | Cilag Gmbh International | Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout |
US11304696B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a powered articulation system |
USD975278S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-10 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD975850S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-17 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD966512S1 (en) | 2020-06-02 | 2022-10-11 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD967421S1 (en) | 2020-06-02 | 2022-10-18 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD975851S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-17 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD974560S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-03 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
USD976401S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-24 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
US11857182B2 (en) | 2020-07-28 | 2024-01-02 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments with combination function articulation joint arrangements |
USD1013170S1 (en) | 2020-10-29 | 2024-01-30 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument assembly |
USD980425S1 (en) | 2020-10-29 | 2023-03-07 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument assembly |
US11452526B2 (en) | 2020-10-29 | 2022-09-27 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system |
US11931025B2 (en) | 2020-10-29 | 2024-03-19 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock |
US11617577B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-04-04 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable |
US11717289B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-08-08 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable |
US11896217B2 (en) | 2020-10-29 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an articulation lock |
US11779330B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-10-10 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a jaw alignment system |
US11517390B2 (en) | 2020-10-29 | 2022-12-06 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a limited travel switch |
US11844518B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-12-19 | Cilag Gmbh International | Method for operating a surgical instrument |
US12053175B2 (en) | 2020-10-29 | 2024-08-06 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a stowed closure actuator stop |
US11534259B2 (en) | 2020-10-29 | 2022-12-27 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an articulation indicator |
US11653915B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-05-23 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments with sled location detection and adjustment features |
US11678882B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-06-20 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements |
US11737751B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-08-29 | Cilag Gmbh International | Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings |
US11944296B2 (en) | 2020-12-02 | 2024-04-02 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with external connectors |
US11627960B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-04-18 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections |
US11890010B2 (en) | 2020-12-02 | 2024-02-06 | Cllag GmbH International | Dual-sided reinforced reload for surgical instruments |
US11744581B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment |
US11653920B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-05-23 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier |
US11849943B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument with cartridge release mechanisms |
US11749877B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising a signal antenna |
US11701113B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-07-18 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna |
US11925349B2 (en) | 2021-02-26 | 2024-03-12 | Cilag Gmbh International | Adjustment to transfer parameters to improve available power |
US11793514B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-10-24 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body |
US11751869B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-12 | Cilag Gmbh International | Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue |
US11980362B2 (en) | 2021-02-26 | 2024-05-14 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument system comprising a power transfer coil |
US11696757B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-07-11 | Cilag Gmbh International | Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status |
US11812964B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-11-14 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a power management circuit |
US11950777B2 (en) | 2021-02-26 | 2024-04-09 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising an information access control system |
US11723657B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-08-15 | Cilag Gmbh International | Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity |
US11744583B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Distal communication array to tune frequency of RF systems |
US11950779B2 (en) | 2021-02-26 | 2024-04-09 | Cilag Gmbh International | Method of powering and communicating with a staple cartridge |
US11730473B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-08-22 | Cilag Gmbh International | Monitoring of manufacturing life-cycle |
US11717291B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-08-08 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression |
US11826042B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-11-28 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism |
US11826012B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-11-28 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack |
US11723658B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-08-15 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a firing lockout |
US11806011B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-11-07 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising tissue compression systems |
US11759202B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-09-19 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising an implantable layer |
US11737749B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-08-29 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling instrument comprising a retraction system |
US11896219B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Mating features between drivers and underside of a cartridge deck |
US11849944B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws |
US11786243B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-10-17 | Cilag Gmbh International | Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke |
US11849945B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member |
US11944336B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-04-02 | Cilag Gmbh International | Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments |
US11857183B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-01-02 | Cilag Gmbh International | Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies |
US11786239B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-10-17 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features |
US11896218B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Method of using a powered stapling device |
US11793516B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-10-24 | Cilag Gmbh International | Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam |
US11744603B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same |
US11832816B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-12-05 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples |
US11903582B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-20 | Cilag Gmbh International | Leveraging surfaces for cartridge installation |
US20220378425A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising a control system that controls a firing stroke length |
US11877745B2 (en) | 2021-10-18 | 2024-01-23 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters |
US11957337B2 (en) | 2021-10-18 | 2024-04-16 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces |
US11980363B2 (en) | 2021-10-18 | 2024-05-14 | Cilag Gmbh International | Row-to-row staple array variations |
US12089841B2 (en) | 2021-10-28 | 2024-09-17 | Cilag CmbH International | Staple cartridge identification systems |
US11937816B2 (en) | 2021-10-28 | 2024-03-26 | Cilag Gmbh International | Electrical lead arrangements for surgical instruments |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6759059B1 (en) * | 1998-09-24 | 2004-07-06 | Diabact Ab | Fentanyl composition for the treatment of acute pain |
Family Cites Families (270)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2621655A (en) * | 1951-10-11 | 1952-12-16 | Kenneth L Gothard | Tablet dispensing gun |
US3162322A (en) | 1962-03-29 | 1964-12-22 | John E Gilbertson | Sanitary dispenser for cartridges holding fluid medicants |
US3238941A (en) | 1963-06-19 | 1966-03-08 | Frost Eng Dev | Balling gun |
GB1142325A (en) * | 1965-05-14 | 1969-02-05 | Higham Stanley Russell | Means for administering drugs |
US3757781A (en) | 1971-09-17 | 1973-09-11 | R Smart | Tool for administering pills to animals |
US3780735A (en) | 1972-02-03 | 1973-12-25 | J Crouter | Dose syringe |
US3789845A (en) * | 1973-01-29 | 1974-02-05 | J Long | Capsule and tablet administration for animals |
FR2278317A1 (fr) * | 1974-07-19 | 1976-02-13 | Commissariat Energie Atomique | Implant buccal pour administrer des produits solubilisables |
US4060083A (en) | 1976-04-01 | 1977-11-29 | Hanson Raymond L | Pill gun |
US4237884A (en) | 1978-03-17 | 1980-12-09 | Victor Erickson | Medication dispenser |
GB2042888B (en) | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
US4229447A (en) | 1979-06-04 | 1980-10-21 | American Home Products Corporation | Intraoral methods of using benzodiazepines |
US4465191A (en) * | 1982-06-14 | 1984-08-14 | Darbo Rolf E | Personal tablet dispenser |
US4474308A (en) | 1982-09-30 | 1984-10-02 | Michel Bergeron | Tablet ejector |
US4489853A (en) | 1982-12-15 | 1984-12-25 | Korte Jay S | Pill dispensing device |
GB8332556D0 (en) | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4863737A (en) | 1985-05-01 | 1989-09-05 | University Of Utah | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
US5288498A (en) | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
US5855908A (en) * | 1984-05-01 | 1999-01-05 | University Of Utah Research Foundation | Non-dissolvable drug-containing dosage-forms for use in the transmucosal delivery of a drug to a patient |
DE3421468A1 (de) | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
DE3572440D1 (en) * | 1984-06-19 | 1989-09-28 | Basf Ag | Gastro-resistant cylindrical pancreatine-microtablets |
US5132114A (en) | 1985-05-01 | 1992-07-21 | University Of Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
US4671953A (en) | 1985-05-01 | 1987-06-09 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics |
US5785989A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-28 | University Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments |
US5288497A (en) | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
US5122127A (en) * | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
US4733797A (en) | 1986-09-22 | 1988-03-29 | Haber Terry M | Dosage sealing, monitoring and dispensing assembly |
DE3632546A1 (de) * | 1986-09-25 | 1988-03-31 | Knoll Ag | Dosierspender |
US4785969A (en) | 1986-11-10 | 1988-11-22 | Pyxis Corporation | Medication dispensing system |
US4950234A (en) | 1987-05-26 | 1990-08-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Device for administering solid preparations |
US4915948A (en) | 1987-08-31 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | Tablets having improved bioadhesion to mucous membranes |
FR2619718B1 (fr) | 1987-09-02 | 1991-07-12 | Medibrevex | Nouvelles formes galeniques de beta-2-mimetiques pour administration par voie per- et sublinguale |
US4873076A (en) | 1988-04-29 | 1989-10-10 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method of safely providing anesthesia or conscious sedation |
JP2620642B2 (ja) | 1988-04-29 | 1997-06-18 | ベーカー ノートン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 麻薬性鎮痛剤とベンゾジアゼピンとを組み合わせて非経口投与した後に観察される平均血圧の低下を拮抗させるための医薬品 |
JPH02121039A (ja) | 1988-10-31 | 1990-05-08 | Toshiba Corp | 計算機システムの負荷予測シミュレーション方式 |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
US5112616A (en) | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
AT391300B (de) | 1989-04-12 | 1990-09-10 | Hinterreiter Ignaz | Tablettenspender |
US5110008A (en) | 1989-09-29 | 1992-05-05 | Moulding Jr Thomas S | Dispenser adapted to isolate the dispensed objects by compression between two moveable structures |
US5223264A (en) * | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5190185A (en) | 1990-05-18 | 1993-03-02 | Baxter International Inc. | Medication transport and dispensing magazine |
GB9015522D0 (en) * | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Braithwaite Philip W | Inhaler |
JPH06509559A (ja) | 1991-03-19 | 1994-10-27 | セラピューティック パッチ リサーチ エヌ.ブイ. | 膜透過エンハンサーとしてのアミノアルコール誘導体組成物及び方法 |
US5296234A (en) | 1991-10-11 | 1994-03-22 | Abbott Laboratories | Holder and packaging for a hardened medicated matrix |
US5263596A (en) | 1991-12-02 | 1993-11-23 | Williams David R | Medication dispenser station sub-assembly |
US5348158A (en) | 1991-12-19 | 1994-09-20 | G. D. Searle & Co. | Dispenser pack for the successive dispensing of a drug |
NL9200844A (nl) | 1992-05-13 | 1993-12-01 | De Wijdeven Gijsbertus G P Van | Inrichting en werkwijze voor het injecteren met een vaste stof. |
US5352680A (en) | 1992-07-15 | 1994-10-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence |
US5292307A (en) * | 1992-09-16 | 1994-03-08 | Dolzine Theodore W | Dispensing package for unit dosage |
US5507277A (en) * | 1993-01-29 | 1996-04-16 | Aradigm Corporation | Lockout device for controlled release of drug from patient-activateddispenser |
US5724957A (en) * | 1993-01-29 | 1998-03-10 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of narcotics |
US5694919A (en) | 1993-01-29 | 1997-12-09 | Aradigm Corporation | Lockout device for controlled release of drug from patient-activated dispenser |
US5489689A (en) * | 1993-09-30 | 1996-02-06 | Mallinckrodt Chemical, Inc. | Preparation of piperidine derivatives |
US5366113A (en) | 1993-12-13 | 1994-11-22 | Kim David S | Pill dispenser |
US5540665A (en) | 1994-01-31 | 1996-07-30 | Alza Corporation | Gas driven dispensing device and gas generating engine therefor |
US5489025A (en) * | 1994-03-01 | 1996-02-06 | Romick; Jerome M. | Unit-dose medication dispenser and multiple-dispenser frame therefor |
US5507807A (en) * | 1994-03-01 | 1996-04-16 | Shippert; Ronald D. | Apparatus for the release of a substance within a patient |
US6685013B2 (en) | 1994-07-13 | 2004-02-03 | Centrix, Inc. | Single patient dose medicament dispenser with applicator |
US5660273A (en) | 1994-07-13 | 1997-08-26 | Centrix, Inc. | Single patient dose medicament dispenser with applicator |
US6328159B1 (en) | 1994-07-13 | 2001-12-11 | Centrix, Inc | Single patient dose medicament dispenser with applicator |
MX9701957A (es) | 1994-09-16 | 1998-02-28 | Glaxo Wellcome Lab Sa | Dispostivo de inhalacion. |
US5584805A (en) | 1995-03-17 | 1996-12-17 | Sutton; Matthew R. | Animal pill-dispenser gun |
US6216033B1 (en) | 1996-05-22 | 2001-04-10 | Alza Corporation | Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
US6425892B2 (en) * | 1995-06-05 | 2002-07-30 | Alza Corporation | Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
DK0836511T3 (da) * | 1995-06-05 | 2004-08-09 | Alza Corp | Anordning for transdermal elektrotransportafgivelse af fentanyl og sufentanil |
US6881208B1 (en) * | 1995-06-05 | 2005-04-19 | Joseph B. Phipps | Method and device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
DE69637920D1 (de) | 1995-06-07 | 2009-06-18 | Oneil Alexander G B | Vom Patienten gesteuerte Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
US5984888A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Applicator and coating |
US5710551A (en) * | 1995-07-26 | 1998-01-20 | Ridgeway; Donald G. | Self-medication monitoring system |
CA2184316A1 (en) | 1995-09-12 | 1997-03-13 | Wei-Chi Liao | Buccal delivery system for therapeutic agents |
AUPN603895A0 (en) | 1995-10-19 | 1995-11-09 | University Of Queensland, The | Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids |
GB2309966A (en) | 1996-02-07 | 1997-08-13 | Harwill Ind Pty Ltd | Teat device for administering medicaments |
US5995938A (en) | 1996-02-27 | 1999-11-30 | Whaley; Susan S. | Medication compliance system |
AU3254397A (en) * | 1996-07-05 | 1998-02-02 | Novo Nordisk A/S | Instrument for inserting a suppository |
NL1003596C2 (nl) * | 1996-07-15 | 1997-05-27 | Cons Health Entrepreneurs Bv | Geneesmiddelafgifte-automaat. |
US6248789B1 (en) * | 1996-08-29 | 2001-06-19 | Stuart L. Weg | Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency |
US5800832A (en) | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
US5954641A (en) | 1997-09-08 | 1999-09-21 | Informedix, Inc. | Method, apparatus and operating system for managing the administration of medication and medical treatment regimens |
US5752620A (en) | 1996-11-13 | 1998-05-19 | Pearson Ventures, L.L.C. | Medication dispenser |
US6529446B1 (en) | 1996-12-20 | 2003-03-04 | Telaric L.L.C. | Interactive medication container |
US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
US5950632A (en) * | 1997-03-03 | 1999-09-14 | Motorola, Inc. | Medical communication apparatus, system, and method |
US6024981A (en) | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
US5945651A (en) | 1997-07-17 | 1999-08-31 | Chorosinski; Leonard | Remotely programmable medication dispensing system |
JPH1147233A (ja) | 1997-07-30 | 1999-02-23 | Teikoku Seiyaku Co Ltd | 貼付剤および貼付剤の保存方法 |
US5850937A (en) | 1997-08-14 | 1998-12-22 | Rauche; Stephen J. | Dispenser with means for alerting a user |
EA002806B1 (ru) | 1997-09-11 | 2002-10-31 | Нюкомед Данмарк А/С | Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid) |
US6660295B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-12-09 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device package with improved drug stability |
US20030185761A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-10-02 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
DE69802832T2 (de) | 1997-10-03 | 2002-06-20 | Warner-Lambert Co., Morris Plains | Gepresste nitroglycerintablette und verfahren zu ihrer herstellung |
WO2000066458A1 (en) | 1997-10-30 | 2000-11-09 | HALLIN, Cristian under the firm of TELUM PRODUCTI N | A tablet dispenser |
US5997518A (en) * | 1998-01-14 | 1999-12-07 | Laibovitz; Robert A. | Apparatus and method for delivery of small volumes of liquid |
AU2330899A (en) * | 1998-01-23 | 1999-08-09 | Genencor International, Inc. | Chemically modified mutant enzymes and methods for producing them and screening them |
US5981552A (en) | 1998-10-23 | 1999-11-09 | Taylor Pharmaceuticals | Sublingual and buccal compositions of droperidol and method for treating migraine |
US20030091629A1 (en) | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US6576250B1 (en) | 1998-03-27 | 2003-06-10 | Cima Labs Inc. | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
US6350470B1 (en) | 1998-04-29 | 2002-02-26 | Cima Labs Inc. | Effervescent drug delivery system for oral administration |
US6974590B2 (en) | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US6200604B1 (en) | 1998-03-27 | 2001-03-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US6039251A (en) | 1998-04-16 | 2000-03-21 | Holowko; Paul L. | Method and system for secure control of a medical device |
EP1107810B1 (en) | 1998-08-28 | 2005-11-09 | Glaxo Group Limited | Dispenser |
SE9803240D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
JP2000142841A (ja) | 1998-11-17 | 2000-05-23 | Lion Corp | 小形物品用容器 |
JP3459882B2 (ja) | 1998-11-30 | 2003-10-27 | 株式会社バンダイ | 物品取出装置 |
GB9826192D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Controlled Theraputics Scotlan | Oral transmucosal delivery |
US6131765A (en) | 1999-01-08 | 2000-10-17 | Barry; William Dean | Device for storing and dispensing solid-form medication |
AU2879100A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
US6680071B1 (en) | 1999-03-03 | 2004-01-20 | R. P. Scherer Technologies, Inc. | Opioid agonist in a fast dispersing dosage form |
US6252981B1 (en) | 1999-03-17 | 2001-06-26 | Semiconductor Technologies & Instruments, Inc. | System and method for selection of a reference die |
US6835194B2 (en) * | 1999-03-18 | 2004-12-28 | Durect Corporation | Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners |
US6541021B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-04-01 | Durect Corporation | Devices and methods for pain management |
US6234343B1 (en) | 1999-03-26 | 2001-05-22 | Papp Enterprises, Llc | Automated portable medication radial dispensing apparatus and method |
US6601729B1 (en) * | 1999-03-26 | 2003-08-05 | Papp Enterprises, Llc | Automated portable medication radial dispensing apparatus and method using a carrier tape |
US6210699B1 (en) | 1999-04-01 | 2001-04-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
US6762684B1 (en) | 1999-04-19 | 2004-07-13 | Accutrak Systems, Inc. | Monitoring system |
US6319510B1 (en) | 1999-04-20 | 2001-11-20 | Alayne Yates | Gum pad for delivery of medication to mucosal tissues |
US6190326B1 (en) * | 1999-04-23 | 2001-02-20 | Medtrac Technologies, Inc. | Method and apparatus for obtaining patient respiratory data |
AU3983700A (en) * | 1999-04-29 | 2000-11-17 | Peter James Brian Lamb | Device for depositing a non-flowable object or a non-flowable medicament in a body cavity |
GB9911388D0 (en) | 1999-05-18 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Dispenser |
US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
WO2001012174A1 (en) | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Cyclobenzaprine for treating generalized anxiety disorder and compositions thereof |
US6264983B1 (en) | 1999-09-16 | 2001-07-24 | Rhodia, Inc. | Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same |
FR2799124B1 (fr) | 1999-10-01 | 2004-08-13 | Sanofi Synthelabo | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
US6382204B1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-05-07 | Becton Dickinson And Company | Drug delivery system including holder and drug container |
US6572891B1 (en) * | 1999-10-23 | 2003-06-03 | Alkaloid Ad | Sublingual oral dosage form |
US6264981B1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
BR0016063A (pt) | 1999-12-06 | 2002-08-06 | Mallinckrodt Inc | Métodos para a sìntese de alfentanila, sufentanila e remifentanila |
CO5270018A1 (es) * | 1999-12-11 | 2003-04-30 | Glaxo Group Ltd | Distribuidor de medicamento |
AT408488B (de) * | 1999-12-22 | 2001-12-27 | Scan Messtechnik Gmbh | Miniaturisiertes spektrometer |
US6294999B1 (en) | 1999-12-29 | 2001-09-25 | Becton, Dickinson And Company | Systems and methods for monitoring patient compliance with medication regimens |
US6471645B1 (en) | 1999-12-30 | 2002-10-29 | Medtronic, Inc. | Communications system for an implantable device and a drug dispenser |
CN100341483C (zh) | 2000-02-28 | 2007-10-10 | 维克丘拉有限公司 | 口服药物输递中或涉及口服药物输递的改进 |
US6364158B1 (en) | 2000-03-24 | 2002-04-02 | John Dimoulis | Anesthetic dispensing station and method of using same |
WO2002011778A1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-02-14 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of opioids |
DE10025946A1 (de) * | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffkombination |
AT409366B (de) * | 2000-06-20 | 2002-07-25 | Haas Beteiligungsgesellschaft | Magazin zur aufnahme und vereinzelten abgabe von tabletten |
US20030190290A1 (en) | 2000-06-22 | 2003-10-09 | Calvin Ross | Pharmaceutical compositions |
DE20122843U1 (de) * | 2000-07-31 | 2008-06-26 | Nycomed Danmark Aps | Fentanyl Zusammensetzung zur nasalen Anwendung |
EP1309315B1 (en) * | 2000-08-18 | 2006-06-14 | Pharmacia Corporation | Rapidly disintegrating oral formulation of valdecoxib |
US20020026330A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Klein Edward E. | System and method for patient medication management and compliance using a portable computing device |
US6417184B1 (en) | 2000-09-19 | 2002-07-09 | David M. Ockert | Triple drug therapy for the treatment and prevention of acute or chronic pain |
GB2368061B (en) | 2000-10-20 | 2005-05-11 | Gw Pharmaceuticals Ltd | Dose dispensing apparatus |
US20050054942A1 (en) * | 2002-01-22 | 2005-03-10 | Melker Richard J. | System and method for therapeutic drug monitoring |
US20020160043A1 (en) | 2001-02-27 | 2002-10-31 | Dennis Coleman | Compositions and method of manufacture for oral dissolvable dosage forms |
US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
DE10109763A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
WO2002074372A2 (en) | 2001-03-15 | 2002-09-26 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Nebulizer having cooling chamber |
JP4850346B2 (ja) * | 2001-03-15 | 2012-01-11 | 救急薬品工業株式会社 | 粘膜貼付剤 |
EP1243524A3 (en) | 2001-03-16 | 2004-04-07 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical kit for oxygen-sensitive drugs |
GB0108215D0 (en) | 2001-04-02 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
GB0108228D0 (en) | 2001-04-02 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
WO2002094172A2 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Euro-Celtique | Compartmentalized dosage form |
US7090830B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
US6737043B2 (en) | 2001-05-24 | 2004-05-18 | Alexza Molecula Delivery Corporation | Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route |
CA2446904A1 (en) * | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
US6564967B1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-05-20 | Brown & Williamson Tobacco Corporation | Child resistant tablet dispenser |
US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
US20030008005A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-09 | R.T. Alamo Ventures, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030022910A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-30 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Compositions and methods for sublingual formulations of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030068356A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
FR2827517B1 (fr) | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
EP2302541B1 (en) * | 2001-08-03 | 2016-09-28 | Hill-Rom Services, Inc. | Patient point-of-care computer system |
US7144587B2 (en) | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
US6585997B2 (en) | 2001-08-16 | 2003-07-01 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds |
US7896192B2 (en) | 2001-09-19 | 2011-03-01 | Avancen MOD Corp. | Patient controlled timed medication dispenser |
US7743923B2 (en) | 2001-09-19 | 2010-06-29 | Avanced MOD Corporation | Patient controlled timed medication dispenser |
WO2003025864A1 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Conley N Sharon | Patient controlled timed oral medication dispenser |
BR0212861A (pt) * | 2001-09-26 | 2004-10-05 | Pharmacia Corp | Composições de valdecoxib de desintegração intra-oral |
US6796429B2 (en) | 2001-10-22 | 2004-09-28 | 3M Innovative Properties Company | Transdermal/transmucosal patch packaging |
WO2003041693A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of diazepam through an inhalation route |
US6863901B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
AU2002361709A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Aryx Therapeutics | Analgesic delivery systems and methods of use |
CA2366887C (en) * | 2001-12-31 | 2011-11-01 | Michael Petersen | Replicate incorporating an electronic content monitoring system for use in form-fill-seal applications |
GB2391857B (en) | 2002-02-22 | 2004-10-20 | G W Pharma Ltd | Dose dispensing system |
US7204425B2 (en) | 2002-03-18 | 2007-04-17 | Precision Dynamics Corporation | Enhanced identification appliance |
US7074426B2 (en) * | 2002-03-27 | 2006-07-11 | Frank Kochinke | Methods and drug delivery systems for the treatment of orofacial diseases |
US20030194420A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Richard Holl | Process for loading a drug delivery device |
GB0209782D0 (en) | 2002-04-29 | 2002-06-05 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
US6961541B2 (en) | 2002-05-24 | 2005-11-01 | Aeroscout, Inc. | Method and apparatus for enhancing security in a wireless network using distance measurement techniques |
US6793075B1 (en) | 2002-05-30 | 2004-09-21 | Michael Jeter | Container for dispensing a liquid and method of using the same |
DE10226494A1 (de) * | 2002-06-14 | 2004-01-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Filmförmige mucoadhäsive Darreichungsformen zur Verabreichung von Cannabis-Wirkstoffen |
ES2421402T3 (es) * | 2002-06-21 | 2013-09-02 | Glaxo Group Ltd | Indicador de accionamiento para dispositivo de dispensación |
JP2004051502A (ja) | 2002-07-17 | 2004-02-19 | Jcr Pharmaceuticals Co Ltd | 成長ホルモン含有安定化粉末製剤 |
AU2003250210A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-25 | Glaxo Group Limited | A dispenser |
US9486581B2 (en) | 2002-09-11 | 2016-11-08 | Becton, Dickinson And Company | Injector device with force lock-out and injection rate limiting mechanisms |
US7295890B2 (en) | 2002-09-26 | 2007-11-13 | Stratamed Labs, Inc. | Prescription drug compliance monitoring system |
US6963289B2 (en) | 2002-10-18 | 2005-11-08 | Aeroscout, Ltd. | Wireless local area network (WLAN) channel radio-frequency identification (RFID) tag system and method therefor |
US6999092B2 (en) * | 2002-10-25 | 2006-02-14 | Fujitsu Limited | Image display apparatus in which a specific area display attribute is modifiable |
US6726053B1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-27 | John E. Harrold | Child resistant multiple dosage blister pack dispenser |
GB0226022D0 (en) * | 2002-11-07 | 2002-12-18 | Corporate Intellectual Propert | Device |
US20050013845A1 (en) | 2002-11-12 | 2005-01-20 | Warren Stephen L. | Adhesive bioerodible ocular drug delivery system |
EP1567145B1 (en) | 2002-11-18 | 2009-06-03 | Yaupon Therapeutics, Inc. | Analgesic uses of (s)-norketamine |
ES2552687T3 (es) * | 2002-12-13 | 2015-12-01 | Alphavax, Inc. | Partículas alfavíricas y métodos de preparación |
US7264139B2 (en) | 2003-01-14 | 2007-09-04 | Hypoguard Limited | Sensor dispensing device |
AU2004208644B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-07-23 | Orexo Ab | A rapid-acting pharmaceutical composition |
US20040253307A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-12-16 | Brian Hague | Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof |
DK1599186T3 (da) * | 2003-02-24 | 2013-07-08 | Pharmaceutical Productions Inc | System til administration af transmukalt lægemiddel |
GB0305581D0 (en) | 2003-03-11 | 2003-04-16 | Dallas Burston Ltd | Dispensing devices |
US20060062812A1 (en) * | 2003-03-11 | 2006-03-23 | Calvin Ross | Novel compositions |
WO2004091593A2 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of pain comprising opioid antagonists |
US7306812B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
US7276246B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
US6914668B2 (en) | 2003-05-14 | 2005-07-05 | International Technologies (Laser) Ltd. | Personal identification verification and controlled substance detection and identification system |
JP3967693B2 (ja) * | 2003-05-23 | 2007-08-29 | 株式会社東芝 | 半導体メモリ |
BR0302017B1 (pt) | 2003-06-02 | 2014-10-29 | Ems Sigma Pharma Ltda | Composição farmacêutica sublingual a base de um agonista do receptor central de benzodiazepínicos |
US7819847B2 (en) * | 2003-06-10 | 2010-10-26 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | System and methods for administering bioactive compositions |
US7118550B2 (en) | 2003-07-10 | 2006-10-10 | B. Braun Medical | Side-delivery suppository dispenser |
US20050049464A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-03 | Lassers Harold Aaron | Remote pharmaceutical administration device |
US7248165B2 (en) | 2003-09-09 | 2007-07-24 | Motorola, Inc. | Method and apparatus for multiple frequency RFID tag architecture |
US20050065175A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-24 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Oral transmucosal methadone |
EP1689401A1 (en) | 2003-10-02 | 2006-08-16 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method for reducing pain |
US8157788B2 (en) * | 2003-11-06 | 2012-04-17 | Paolo L. Manfredi | Multi-site drug delivery platform |
JP2005143211A (ja) * | 2003-11-06 | 2005-06-02 | Alps Electric Co Ltd | 充電装置 |
US7540998B2 (en) | 2003-11-19 | 2009-06-02 | Biocompatibles Uk Limited | Delivery system and prescription method for interstitial radiation therapy using enhanced parametric release sterilization techniques |
US7780973B2 (en) * | 2003-12-15 | 2010-08-24 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial |
US6999028B2 (en) | 2003-12-23 | 2006-02-14 | 3M Innovative Properties Company | Ultra high frequency radio frequency identification tag |
US20070036853A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-02-15 | Cima Labs Inc. | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |
JP5244318B2 (ja) | 2003-12-31 | 2013-07-24 | シーマ・ラブス、インコーポレイテッド | 発泡性経口アヘン薬投薬形態およびアヘン薬の投与方法 |
CA2548915C (en) * | 2003-12-31 | 2012-10-16 | Cima Labs Inc. | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |
WO2005065317A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form |
US20050150489A1 (en) | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Steve Dunfield | Dispensing medicaments based on rates of medicament action |
CA2553392A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Biodel Inc | Sublingual drug delivery device |
DK1729730T3 (da) | 2004-03-30 | 2009-03-23 | Euro Celtique Sa | Manipulationssikker doseringsform, der omfatter et adsorberende stof og et kontramiddel |
US20050226923A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | Gassert Chad M | Venlafaxine compositions in the form of microtablets |
US7004111B2 (en) * | 2004-05-26 | 2006-02-28 | Keryl Olson | Treat dispenser |
US20060026035A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | William Younkes | Computer aided interactive medical management information and control system and method |
US20060045865A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Spherics, Inc. | Controlled regional oral delivery |
GB0420016D0 (en) | 2004-09-09 | 2004-10-13 | Leuven K U Res & Dev | Controlled release oral delivery system |
US20060067978A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-03-30 | Bausch & Lomb Incorporated | Process for preparing poly(vinyl alcohol) drug delivery devices |
US7388493B2 (en) | 2004-10-08 | 2008-06-17 | Bartronics America, Inc. | Method and system for preventing unauthorized removal and use of an RFID apparatus |
US7119690B2 (en) | 2004-10-08 | 2006-10-10 | Proximities, Inc. | Identification band using serpentine paths to detect tampering |
RU2390023C2 (ru) | 2004-10-21 | 2010-05-20 | БАЙЕР ХЕЛТКЭА ЭлЭлСи | Диспенсер датчиков и механизм для извлечения датчика |
CN2776369Y (zh) | 2004-10-22 | 2006-05-03 | 瓦索金爱尔兰有限公司 | 分配系统 |
US20060089858A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-04-27 | Tun Ling | Means and method of applying RFID and PKI technologies for patient safety |
FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
MX2007011977A (es) | 2005-03-28 | 2007-12-07 | Orexo Ab | Composiciones farmaceuticas novedosas utiles en el tratamiento del dolor. |
US20070020186A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
WO2007035913A2 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Kurve Technology, Inc. | Medicament delivery control, monitoring, and reporting system and method |
US20070104763A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-10 | Navinta Llc | Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making |
ES2551305T3 (es) | 2005-12-28 | 2015-11-17 | Alza Corporation | Formulaciones terapéuticas estables |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8535714B2 (en) * | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8252328B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
US8202535B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
WO2007084290A2 (en) | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions of an anticonvulsant and psychotherapeutic and methods of using the same for reversing weight gain |
US20070190130A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Mark William A | Protein hydrolysate excipients |
US20070260491A1 (en) | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Pamela Palmer | System for delivery and monitoring of administration of controlled substances |
US7581657B2 (en) | 2006-05-15 | 2009-09-01 | Dickmann Alexander J | Bandage dispenser |
US20070286900A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
US20070299687A1 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
CA2673837C (en) | 2007-01-05 | 2015-11-24 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US7744558B2 (en) | 2007-06-06 | 2010-06-29 | Maag R John | Pill plunger |
US20090010992A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Drug formulations for oral transmucosal delivery to pediatric patients |
ES2534433T3 (es) | 2007-08-07 | 2015-04-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones que comprenden sufentanilo y triazolam para sedación y analgesia operatorias utilizando formas farmacéuticas transmucosas orales |
US8945592B2 (en) * | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
WO2010107761A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8062248B2 (en) | 2009-07-14 | 2011-11-22 | Charles Edward Kindel | Pill dispenser for pets |
US20110091544A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for Mild Sedation, Anxiolysis and Analgesia in the Procedural Setting |
US20110288128A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral Transmucosal Administration of Sufentanil |
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2019
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6759059B1 (en) * | 1998-09-24 | 2004-07-06 | Diabact Ab | Fentanyl composition for the treatment of acute pain |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100137836A1 (en) | 2010-06-03 |
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