COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS NOVEDOSAS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
MEMORIA DESCRIPTIVA
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas, de acción rápida que son útiles en el tratamiento del dolor, dichas composiciones se pueden administrar transmucosalmente y en particular sublingualmente Los opioides están amphamene utilizados en la medicina como analgésico De hecho, actualmente se acepta que, en la paliación del dolor mas severo, no existen agentes terapéuticos mas efectivos El termino "opioide" típicamente se utiliza para describir un fármaco que activa los receptores de opioide, que se encuentran en le cerebro, la médula espinal y el intestino Existen tres clases de opioides (a) alcaloides opioides que se presentan de manera natural Estos incluyen morfina y codeina, (b) compuestos que son similares en su estructura química con los alcaloides opioides que se presentan de manera natural Estos semi-sintéticos así denominados se producen por la modificación química de los últimos e incluyen los similares a diamorfina (heroína), oxicodona e hidrocodona, y
(c) compuestos verdaderamente sintéticos tales como fentanilo y metadona. Dichos compuestos pueden ser completamente diferentes en términos de sus estructuras químicas con respecto a los compuestos que se presentan de manera natural. De las tres clases principales de receptores opioides (µ, K y d), las propiedades analgésicas y sedantes de los opioides derivan a partir del agonismo en el receptor µ. Los anlgésicos opioides se utilizan para tratar el dolor severo, crónico del cáncer terminal, frecuentemente en combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), así como en el dolor agudo (por ejemplo durante la recuperación de la cirugía). Además, su uso se ha incrementado en el manejo del dolor crónico, no maligno. Los pacientes con cáncer que requieren opioides usualmente se les proporcionen opioides de liberación lenta (morfina de liberación lenta o cetobemidona, o fentanil transdermal). Una característica distintiva de los tratamientos son periodos de analgesia inadecuada (denominados dolor "penetrante"). Se piensa que dichos períodos se deben a la actividad física incrementada del paciente. Sin embargo, se sabe que el tratamiento del dolor "penetrante" por la administración de dosis cada vez mayores en el tiempo de formulaciones analgésicas de larga duración ocasiona efectos laterales adversos, incluyendo sedación en exceso, náusea, y estreñimiento. Las formulaciones analgésicas opioides orales, rectales y sublinguales actualmente disponibles tienen tiempos de inicio relativamente
largos y/o características de absorción errática, lo cual no los hace adecuados para el control del dolor agudo y/o "penetrante" Con el objeto de obtener un inicio rápido de la analgesia en el tratamiento de otros tipos de dolor agudo, incluyen dolor operativo, dolor post operativo, dolor traumático, dolor postraumático, y dolor ocasionado por diversas enfermedades, tales como infarto del miocardio, nefro tiasis, etc , los analgésicos opioides frecuentemente se administran de manera parenteral (por ejemplo mediante inyección intravenosa o intramuscular) Sin embargo, las inyecciones son un modo no popular de administración, frecuentemente siendo considerada, como inconveniente y dolorosa En vista de lo anterior, existe una necesidad clínica real y creciente por composiciones de fármacos para administración oral de reacción rápida que comprenden analgésicos opioides En particular, existe una necesidad para formulaciones adicionales o que tienen una mejor acción mas rápida que comprenden analgésicos opioides, los cuales se administran por una ruta conveniente, por ejemplo transmucosalmente, particularmente, como es usualmente el caso, cuando dichos ingredientes activos son incapaces de ser administrados peroralmente debido al baja biodisponibilidad y/o variable biodisponibihdad Las solicitudes de Patente Internacional WO 00/16750 y WO
2004/067004 describen sistemas para administración de fármaco para el tratamiento de trastornos agudos mediante por ejemplo, administración sublingual, en la cual el ingrediente activo se encuentra en forma de
micropartícula y se adhiere a las superficies de las partículas vehículo más grandes en la presencia de un agente que promueve la bioadhesión y/o mucoadhesión Las combinaciones específicas de analgésicos opioides y agentes antieméticos no se mencionan o sugierene en ningún lugar en estos documentos De conformidad con un primer aspecto de la invención, se proveen composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor que comprenden (a) una cantidad farmacológicamente efectiva de un analgésico opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo, (b) una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto antiemético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) un agente promotor de bioadhesión y/o un agente promotor de mucoadhesión, y (d) partículas vehículo, en donde (1 ) los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en forma de partícula sobre las superficies de las partículas vehículo, dichas partículas vehículo son mas grandes en tamaño que las partículas de los ingredientes activos, y (2) el agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión está, al menos en parte, presente sobre las superficies de las partículas vehículo,
dichas composiciones se refieren en la presente invención con "las composiciones de la invención" Las composiciones de la invención son mezclas interactivas El término mezcla "interactiva" se entenderá por aquellos expertos en la técnica para denotar una mezcla en la cual las partículas no aparecen como unidades particulares, como en las mezclas al azar, sino más bien en donde las partículas más pequeñas (de, por ejemplo, un ingrediente activo y/o un material débilmente acido) están unidas a (por ejemplo adheridas a o asociadas con) las superficies de partículas vehículo más grandes Dichas mezclas se caracterizan por fuerzas interactivas (por ejemplo fuerzas de van der Waals, fuerzas electrostáticas o Coulómbicas, y/o enlaces de hidrogeno) entre el vehículo y las partículas asociadas a la superficie (véase, por ejemplo, Staniforth, Powder Technol, 45, 73 (1985)) En la mezcla final, las fuerzas interactivas tienen que ser lo suficientemente fuertes para mantener a las partículas adherentes en la superficie del vehículo, con el objeto de crear una mezcla homogénea El término "cantidad farmacológicamente efectiva" se refiere a una cantidad de un ingrediente activo, que es capaz de conferir un efecto terapéutico deseado a un paciente tratado, ya sea cuando se administra sólo o en combinación con otro ingrediente activo Dicho efecto puede ser objetivo (por ejemplo que se mide por cierto ensayo o marcador) o subjetivo (por ejemplo el sujeto da una indicación de, o siente, un efecto)
El termino "analgésico opioide" se entenderá por la persona experto en la técnica que incluye cualquier sustancia, ya sea que se presente de manera natural o sintética, con propiedades opioides o semejantes a la morfina y/o que se une a los receptores opioides, particularmente al receptor opioide µ, define al menos una actividad agonista parcial, siendo capaz entonces de producir un efecto analgésico Los analgésicos opioides que se pueden mencionar incluyen derivados de opio y los opiatos, incluyendo los fenantrenos que se presentan en el natural en el opio (tales como morfina, codeína, tebaína y aductos de Diles-Alder de los mismos) y derivados semi-sintéticos de los compuestos de opio (tales como diamorfina, hidromorfona, oximorfona, hidrocodona, oxicodona, etorpina, mcomorfina, hidrocodeína, dihidrocodeína, metopon, normorfma, y N-(2-fen?let?l)normorf?na) Otros analgésicos opioides que se pueden mencionar incluyen los compuestos completamente sintéticos con propiedades semejantes al opiode y a la morfina, incluyendo derivados de morfinan (tales como racemorfán, levorfanol, dextrometorfan, levalorfan, ciclorfan, butorfanol y nalbufma), derivados de benzomorfan (tales como ciclazocina, pentazocina y fenazocina), fenilpipendinas (tales como fetidita (mepepdina), fentanil, alfentanil, sufentamil, remifentanil, cetobemidona, carfentanil, anilepdina, pimmodina, etoheptazma, alfaprodina, betaprodma, 1-met?l-4-fen?l-1 ,2,3,6u-tetrah?drop?r?d?na (MPTP), difeoxilato y lopetamida), fenilheptammas o compuestos de "cadena abierta" (tales como metadona, isometadona, propoxifeno y clorhidrato de acetato de levometadil (LAAM)),
derivados de difenilpropilarnin (tales como dextromoramida, piptramida, bencitramida y dextropropoxifeno), agonísticos/antagonistas mezclados (tales como buprenorfina, nalorfina y oxilorfan) y otros opioides (tales como tilidina, tramadol y dezocina) Los analgésicos opioides más preferidos incluyen buprenorfina y fentanil Los antieméticos preferidos incluyen fenotiazinas, tales como proclorperazina, metopimazina, tietilperazina, ahmenazina, prometazina y clorpromazma, antagonistas 5-HT3, tales como ondansetron, granisetron, tropisetron, azasetron, dolasetron y ramosetron, antagonistas del receptor que dopamina, tales como metoclopramida, cleboppda, alizappda, bromoppda, itopnda y dompepdona, antihistaminas, tales como dimenhidpnato, doxilamina, difenhidramma, buclizina y ciclizina, y derivados de piperazina, tales como ceterazma y mec zina, butirofenonas, tales como halopepdol y dropepdol, canabmoides, tales como dronabinol, levonantradol y babilona, anticolmergicos , tales como difenidol, y otros fármacos, tales como oxalato de ceno y jengibre Los antieméticos más preferidos incluyen fenotiazinas, ntihistammas y antagonistas del receptor 5-HT3, especialmente ondansetron y granisetron Cualesquiera de los ingredientes activos mencionados en los grupos anteriores también se pueden utilizar en combinación como sea requerido Ademas, los ingredientes activos anteriores se pueden utilizar en forma libre o, si son capaces de formar sales, en la forma de una sal con un acido o base adecuada Si los fármacos tienen un grupo carboxilo, sus esteres
se pueden emplear Los ingredientes activos se pueden utilizar como mezclas racémicas o como enantiómeros particulares Los ingredientes activos en las composiciones de la invención preferiblemente se presentan en la forma de micropartículas, preferiblemente con un diámetro medio basado en el peso de entre aproximadamente 0 5 µm y aproximadamente 15 µm, tal como aproximadamente 1 µm y aproximadamente 10 µm El termino " diámetro medio basado en peso" se entenderá por la persona experta en la técnica para que incluya el tamaño promedio de la partícula caracterizado y definido a partir de una distribución en peso del tamaño de la partícula, por ejemplo una distribución en donde la fracción existente (cantidad relativa) en cada clase de tamaño se define como la fracción en peso, como se obtiene por ejemplo mediante tamizaje Las micropartículas del ingrediente activo se pueden preparar mediante técnicas de micronizacion estándar, tales como molienda, molido en seco, molido en húmedo, precipitación, etcétera Las cantidades de los ingredientes activos que pueden ser empleadas en las composiciones de la invención se puede determinar por el médico, o la persona experta en la técnica, en relación con lo que sea más adecuado para un paciente individual Probablemente esto varía con la severidad de la condición que va a ser tratada, así como con la edad, peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente particular a ser tratado
La cantidad total de los ingredientes activos (a) y (b) que se puede emplear en una composición de la invención pueden estar en el intervalo de 0 1 (por ejemplo 1 , tal como 2) a 20% en peso basándose en peso total de la composición Mas preferiblemente, las composiciones de la invención pueden contener entre 4 y 17% en peso de un ingrediente activo, y especialmente de entre 5 a aproximadamente 15% La cant?dad(es) de ingrediente activo también se puede expresar como la cant?dad(es) del ingrediente activo en una forma de dosis unitaria (por ejemplo una tableta) En dicho caso, la cantidad del ingrediente activo que puede estar presente puede ser adecuada para proveer una dosis de fármaco por forma de dosis unitaria que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 20 mg del ingrediente activo en total Las dosis anteriormente mencionadas son ejemplares de los casos promedio, estas pueden, por supuesto, ser casos individuales en donde se necesiten intervalos de dosis mas elevados o menores, y como tal se encuentran dentro del alcance de esta invención Es posible que los tamaños relativos y cantidades de las partículas del ingrediente activo y las partículas del vehículo que se emplean sean adecuadas para asegurar que las partículas vehículo puedan estar al menos aproximadamente 90% recubiertas por el ingrediente activo por ejemplo al menos aproximadamente 100% y hasta aproximadamente 200% (por ejemplo entre aproximadamente 130% y aproximadamente 180%) recubiertas La persona experta en la técnica apreciara en este contexto que
un "recubrimiento del 100%" de las partículas vehículo por el ingrediente activo significa que los tamaños relativos de la partícula y cantidades de las partículas relevantes que se emplean son adecuados para asegurar que toda el área de la superficie de cada partícula vehículo pueda estar recubierta por las partículas del ingrediente activo sin importar que otros ingredientes (por ejemplo un agente promotor de la mucoadhesion) también puedan estar presentes en una composición Obviamente, si se emplean otros ingredientes, entonces el grado real de recubrimiento de las partículas vehículo por el ingrediente activo puede ser menor que las cantidades anteriormente especificadas El recubrimiento del 200% significa que existe un número adecuado de partículas del ingrediente activo para recubrir la superficie de las partículas vehículo dos veces, sin importar la presencia de otros ingredientes Es sorprendente que las composiciones con más del 90% de recubrimiento teórico son efectivas Basándose en el conocimiento previo, la persona experta la técnica podría entender que, con el objeto de asegurar la disolución rápida, podría ser importante asegurar que los tamaños relativos/cantidades del ingrediente activo/partículas del vehículo son adecuados para asegurar que 70% o menos de las superficies de esta ultima pueden estar recubiertas por la primera Las composiciones de la invención comprenden uno o más agentes promotores de la bioadhesion y/o mucoadhesión que pueden facilitar así la adhesión parcial o completa del ingrediente activo a una superficie biológica, tal como una membrana mucosal
Los términos "mucoadhesivo" y "mucoadhesión" se refieren a la adhesión o la adherencia de una sustancia a una membrana mucosa en el cuerpo, en donde el moco esta presente en la superficie de esa membrana (por ejemplo, la membrana está parcialmente cubierta por moco (por ejemplo >95%) Los términos "bioadhesivo" y "bioadhesión" se refieren a la adhesión o adherencia de una sustancia a una superficie biológica en un sentido mas general Las superficies biológicas como tales pueden incluir membranas mucosas en donde el moco no está presente en esa superficie, y/o superficies que no están sustancialmente recubiertas por moco (por ejemplo <95%) La persona experta en la técnica apreciará que, por ejemplo, las expresiones "mucoadhesion" y "bioadhesion" se pueden utilizar frecuentemente de manera intercambiable En el contexto de la presente invención, se pretende que los términos relevantes se refieran al transporte de un material que es capaz de adherirse a una superficie biológica cuando se coloca en contacto con esa superficie (en la presencia de moco o de otro material) con el objeto de permitir que las composiciones de la invención se adhieran a esa superficie Dichos materiales se refieren en la presente invención de manera conjunta como "bio/mucoadhesivos" o "agentes promotores de la bio/mucoadhesión", y dichas propiedades juntas se refieren como "bio/mucoadhesión" o "bio/mucoadhesion" Se puede utilizar una variedad polímeros conocidos en la técnica como agentes promotores de la bio/mucoadhesión, por ejemplo sustancias polimepcas, preferiblemente con un peso molecular promedio (peso promedio)
superior a 5,000 Se prefiere que dichos matepales sean capaces de hincharse rápidamente cuando se colocan en contacto con agua y/o, más preferiblemente, moco, y/o sean sustancialmente msolubles en agua a temperatura ambiente y presión atmosférica Las propiedades de bio/mucoadhesión se puede determinar rutinariamente en un sentido general in vitro, por ejemplo como se describe por G Sala et al en Proceed Int Symp Contr Reléase Bioact Mat , 16, 420, 1989 Los ejemplos de agentes adecuados promotores de la bio/mucoadhesión incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, etil hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma de celulosa modificada y carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), derivados de almidón tales como almidón moderadamente entrecruzado, almidón modificado y almidón ghcolato sódico, polímeros acrílicos tales como carbomero y sus derivados (Policarbofil, Carbopol®, etc ), polivinilpirrolidona, oxido de polietileno (PEO), quitosán (pol?-(D-glucosam?na)), polímeros naturales tales como gelatina, alginato de sodio, pectina, escleroglucano, goma xantan, goma guar, poli co-(met?lv?n?l éter/anhidpdo maléico), y croscarmelosa (por ejemplo croscarmelosa sódica) Dichos polímeros pueden estar entrecruzados También se pueden utilizar las combinaciones de dos o más polímeros bio/mucoadhesivos Las fuentes adecuadas comerciales para polímeros bio/mucoadhesivos representativos incluyen Carbopol® copolímero acrílico
(BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, EUA), HPMC (Dow Chemical Co , Midland, Ml, EUA), NEC (Natrosol, Hercules Ine , Wilmington, DE EUA), HPC (Klucel®, Dow Chemical Co , Midland, Ml, EUA), NaCMC (Hercules Ine Wilmington, DE EUA), PEO (Aldrich Chemicals, EUA), alginato de sodio (Edward Mandell Co , Ine , Carmel, NY, EUA), pectina (BF Goodrich Chemical Co , Cleveland, OH, EUA), polivinilpirrolidona entrecruzada (Kollidon CL®, BASF, Alemania, Polyplasdone XL®, Polyplasdone XL-10® y Polyplasdone INF-10®, ISP Corp , EUA), Ac-Di-Sol® (goma celulosa modificada con una alta capacidad de hincharse, FMC Corp , EUA), Actigum (Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francia), Satiaxana (Sanofi Biolndustpes, París, Francia), Gantrez® (ISP, Milán, Italia), quitosán (Sigma, St Louis, MS, EUA), y almidón glicolato sódico (Ppmojel®, DMV International BV, Pases bajos, Vivastar®, J Rettenmaier & Sohne GmbH & Co , Alemania, Explotab®, Roquette America, EUA) Los agentes preferidos promotores de la bio/mucoadhesión que se pueden emplear en las composiciones de la invención incluyen carboximetilcelulosa sódica internamente entrecruzada, tal como croscarmelosa sódica NF (por ejemplo Ac-Di-Sol® (FMC Corp , EUA)) y, particularmente, po vmilpirrolidona entrecruzada (por ejemplo Kollidon CL®, BASF, Alemania) Dependiendo del tipo de agente promotor de la bio/mucoadhesion utilizado, puede variar la relación e intensidad de la bio/mucoadhesion
De manera adecuada, la cantidad del agente promotor de la bio/mucoadhesion que puede estar presente en una composición de la invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 0 1 a aproximadamente 25% en peso basándose en el peso total de la composición Un intervalo preferido es de aproximadamente 0 5 a aproximadamente 15% en peso, tal como de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% (por ejemplo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8%) en peso Cuando esta presente, el agente promotor de bio/adhesión esta presente al menos en parte en y/o adherido a la superficie de una partícula vehículo en una composición de la invención Preferiblemente, las partículas vehículo para uso en composiciones de la invención son de un tamaño que se encuentra entre aproximadamente 50 y aproximadamente 750 µm, y preferiblemente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 600 µm Los materiales para las partículas vehículo adecuadas que se pueden utilizar comprenden sustancias farmacéuticamente aceptables, tales como carbohidratos, por ejemplo azúcar, mannitol y lactosa, sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicalcico hidratado, fosfato dicalcico deshidratado, fosfato tpcálcico, carbonato de calcio, y sulfato de bario, polímeros, tales como celulosa microcnstalina, celulosa y polivinilpirrolidona entrecruzada, o mezclas de las mismas
Las composiciones de la invención, una vez preparadas, preferiblemente se dirigen comprimidas/compactadas hacia formas de dosis unitarias (por ejemplo tabletas) para administración al paciente mamífero (por ejemplo humano), por ejemplo como se describe en la presente invención a continuación Un agente desintegrante, o "desintegrante" también se puede incluir en la composición de la invención, particularmente aquellos que se encuentran en la forma de tabletas para por ejemplo administración sublingual Dicho agente puede definirse como cualquier material que es capaz de acelerar hasta un grado mensurable la desintegración/dispersión de una composición de la invención, y en particular de las partículas vehículo, como se define en la presente invención Eso se puede lograr, por ejemplo, por el material que es capaz de hincharse y/o extenderse cuando se pone en contacto con agua y/o moco (por ejemplo saliva), ocasionando así que las formulaciones de tableta/partículas vehículo se desintegren cuando son humectadas de esa manera Los desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona entrecruzada, carboximetil almidón y almidón natural y mezclas de los mismos Si esta presente, el agente desintegrante prefepblemente se emplea en una cantidad de entre 0 5 y 10% en peso basándose en el peso total de la composición Un intervalo preferido es de 1 a 8%, tal como de aproximadamente 2 a aproximadamente 7% (por ejemplo aproximadamente 5%) en peso
Sera evidente a partir de la lista de posibles desintegrantes anteriormente provista que ciertos matepales pueden funcionar en composiciones de la invención en la forma de tabletas tanto como agentes promotores de la bio/mucoadhesión y como agentes desintegrantes Por lo tanto, estas funciones se pueden proveer por diferentes sustancias o se pueden proveer por la misma sustancia Cuando el "mismo" material se emplea como un bio/mucoadhesivo y como un desintegrante, se puede decir que el material está en dos fracciones separadas (una fracción bio/mucoadhesiva y una fracción desintegrante) En dichos casos, se prefiere que las partículas dentro de la fracción desintegrantes sean más grandes (por ejemplo que sean, relativamente hablando, de un tamaño de partícula más grande) que aquéllas en la fracción bioadhesiva (vide infra) En cualquier caso, la persona experta en la técnica apreciará que, en las composiciones de la invención en la forma de tabletas, cualquier desintegrante (o fracción desintegrante) no estará presente sobre (por ejemplo unido a, adherido a y/o asociado con) las superficies de las partículas vehículo, sino que más bien estará presente (por ejemplo al menos aproximadamente 60%, tal como aproximadamente 70%, por ejemplo aproximadamente 80% y, más preferiblemente, aproximadamente 90% en peso presentado) entre dichas partículas Contrariamente, el bio/mucoadhesivo (o la fracción bio/mucoadhesiva) siempre está asociado en gran parte (por ejemplo, está al menos aproximadamente 60%, tal como
aproximadamente 70%, por ejemplo aproximadamente 80% y, mas particularmente, aproximadamente 90% en peso asociado) con las partículas vehículo, es decir se presente sobre (por ejemplo se une a, adhiere a y/o asocia con) las superficies de las partículas vehículo, o está presente dentro de dichas partículas (vide infra), o ambas Las composiciones de la invención en la forma de tabletas para, por ejemplo, administración sublingual, también pueden comprender un aglutinante Un aglutinante se puede definir como un material que es capaz de actuar como un potenciador de la formación de enlaces, facilitando la compresión de la masa en polvo hacia compactos coherentes Los aglutinantes adecuados incluyen goma celulosa y celulosa microcpstalina Si esta presente, el aglutinante preferiblemente se emplea en una cantidad de entre 0 5 y 20% en peso basándose en el peso total de la formulación en tableta Un intervalo preferido es de 1 a 15%, tal como de aproximadamente 2 0 a aproximadamente 12% (por ejemplo aproximadamente 10%) en peso Las composiciones de la invención pueden comprender un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable o agente humectante, el cual puede mejorar la hidratacion del ingrediente activo y partículas vehículo, resultando en un inicio mas rápido de la bio/mucoadhesión y disolución Si esta presente, el agente tensioactivo debe ser provisto en una forma finamente dispersa y se debe mezclar intimamente con el ingrediente activo Los ejemplos de agentes tensioactivos adecuados incluyen laupl sulfato de sodio, lecitma polisorbatos, sales de ácidos biliares y mezclas de los mismos
Si esta presente, el agente tensioactivo puede comprender entre aproximadamente 0 3 y aproximadamente 5% en peso basándose en el peso total de la composición, y prefepblemente entre aproximadamente 0 5 y aproximadamente 3% en peso Los aditivos y/o excipientes adicionales adecuados que se pueden emplear en las composiciones de la invención, en particular aquellos en la forma de tabletas para por ejemplo, administración sublingual pueden comprender (a) lubricantes (tales como esteapl fumarato de sodio o, preferiblemente, estearato de magnesio) Cuando se emplea un lubricante este se debe utilizar en cantidades muy pequeñas (por ejemplo hasta aproximadamente 3%, y preferiblemente hasta 2%, en peso basándose en el peso total de la formulación en tableta), (b) sabopzantes (por ejemplo limón, mentol o, preferiblemente, menta en polvo), edulcorantes (por ejemplo neohespepdina) y colorantes, (c) antioxidantes los cuales se pueden presentar de manera natural o de otra manera (por ejemplo vitamina C, vitamina E, ß-caroteno, acido unco, uniquion, SOD, glutationa peroxidasa o peroxidasa catalasa), (d) otros ingredientes tales como agentes vehículo, conservadores y agentes deslizantes Las composiciones de la invención se pueden preparar mediante técnicas estándares, y utilizando equipo estándar, conocidos por la persona experta en la técnica
Por ejemplo, el agente promotor de la bio/mucoadhesión se puede mezclar con partículas del vehículo de vanas maneras. En una modalidad, el agente promotor de la bio/mucoadhesión en forma de partícula fina es mezclado junto con el vehículo más grande por un tiempo suficiente con el objeto de producir una mezcla ordenada o interactiva Esto resulta en partículas discretas del agente promotor de la bio/mucadhesión, y/o material débilmente ácido, que está presente sobre y/o adherido a las superficies de las partículas vehículo. La persona experta en la técnica apreciará que, con el objeto de obtener una formulación en polvo seco en la forma de una mezcla interactiva, las partículas vehículo más grandes deben ser capaces de ejercer una fuerza lo suficientemente fuerte para romper los aglomerados de las partículas más pequeñas. Esta capacidad se determina principalmente por la densidad de partícula, rugosidad de la superficie, forma, capacidad de flujo y, particularmente, tamaños relativos de partícula El agente promotor de bio/mucoahdesíón tiene de manera adecuada un tamaño de partícula con un diámetro medio basado en el peso de entre aproximadamente 0 1 y aproximadamente 100 µm (por ejemplo de aproximadamente 1 y aproximadamente 50 µm) Las partículas de los ingredientes activos se pueden mezclar en seco con partículas vehículo durante un período de tiempo que es lo suficientemente largo para permitir que las cantidades adecuadas del ingrediente activo se adhieran a la superficie de las partículas vehículo (con o sin la presencia del agente promotor de bio/mucoadhesión) El equipo para
mezclado estándar se puede utilizar a este respecto El período del tiempo de mezclado probablemente varia de conformidad con el equipo utilizado, la persona experta no tendrá dificultad para determinar mediante experimentación de rutina un tiempo de mezclado adecuado para una combinación dada de ingrediente activo, agente promotor de bio/mucoadhesion y material en partícula del vehículo Otros ingredientes (por ejemplo desintegrantes y agente tensioactivos) se pueden incorporar mediante mezclado estándar como se describió anteriormente para la inclusión de los ingredientes activos Las composiciones de la invención se pueden administrar transmucosalmente, tales como bucalmente, rectalmente, nasalmente o preferiblemente de manera sublingual por medio de los medios de dosificación apropiados conocidos por el experto en la técnica Una tableta sublingual se puede colocar bajo la lengua, y el ingrediente activo se adsorbe a través de las membranas mucosas vecinas A este respecto, las composiciones de la invención se pueden incorporar dentro de diversos tipos de preparaciones farmacéuticas que se pretenden para administración transmucosal (por ejemplo sublingual) utilizando las técnicas restantes (véase, por ejemplo, Lachman et al, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3a edición (1986) y "Remington The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed ), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19a edición (1995))
Las preparaciones farmacéuticas de administración sublingual se pueden obtener mediante la combinación de las composiciones de la invención con aditivos y/o excipientes farmacéuticos convencionales utilizados en la técnica para dichas preparaciones, y o posteriormente, de manera preferible se comprimen/compactan de manera directa hacia formas de dosis unitarias (por ejemplo tabletas) (Véase, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms Tablets Volumen 1 , 2a Edición, Lieberman et al (eds ), Marcel Dekker, New York and Basel ( 1989) p 354-356 y los documentos citados en la presente invención ) El equipo adecuado para compactación incluye máquinas estándares formadoras de tableta, tal como el EKO de Kilian SP300 o el Korsch Los pesos adecuados de las tabletas sublinguales finales se encuentran en el intervalo de 30 a 400 mg, tal como de 50 a 200 mg, por ejemplo 60 a 180 mg, mas preferiblemente entre aproximadamente 70 y aproximadamente 160 mg Los diámetros adecuados de la tableta final se encuentran en el intervalo de 4 a 10 mm, por ejemplo 5 a 9 mm, y más preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 mm Con respecto a lo precedente, si una composición de la invención comprende un agente promotor de la bio/mucoadhesión, éste debe estar esencialmente libre (por ejemplo menos de aproximadamente 20% en peso basándose en el peso total de la formulación) de agua Será evidente a la persona experta en la técnica que la hidratación "prematura" disminuirá de manera dramática las propiedades promotoras de la mucoadhesión de dicha
formulación en tableta y pueden resultar en la disolución prematura de los ingredientes activos Siempre que se emplee la palabra "aproximadamente" ésta se emplea en la presente invención en el contexto de las dimensiones (por ejemplo tamaños de tableta y pesos, tamaños de la partícula, valores de pH etc ), recubrimiento de la superficie (por ejemplo de partículas del vehículo por el ingrediente activo), cantidades (por ejemplo cantidades relativas a los constituyentes individuales en una composición o un componente de una composición y dosis absolutas del ingrediente activo), se apreciará que dichas reuniones son aproximadas y que pueden variar en ± 10%, por ejemplo ± 5% y preferiblemente ± 2% (por ejemplo ± 1 %) a partir de los números especificados en la presente invención Las composiciones de la invención también se pueden administrar por medio de medios para dosificación adecuados conocidos por la persona experta en la técnica Por ejemplo, una tableta sublingual se puede colocar por debajo de la lengua, y el ingrediente activo se absorbe a través de la membrana mucosa vecina Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento del dolor por ejemplo el tratamiento sintomático del dolor, particularmente dolor severo, agudo y/o penetrante De conformidad con un aspecto adicional de invención se provee un método para el tratamiento del dolor, dicho método comprende la administración de una composición de la invención a una persona que padece de, o que es susceptible a, dicha condición
Para evitar la duda, por "tratamiento" incluimos el tratamiento terapéutico, así como de tratamiento sintomático, la profilaxis, o el diagnóstico, de una condición. Las composiciones en la invención permiten la producción de formas de dosis unitaria que son fácilmente elaboradas y a bajo costo, y las cuales permiten la liberación rápida y/o una toma rápida del ingrediente activo a través de la mucosa, tal como la mucosa oral, permitiendo así el rápido alivio de los síntomas del dolor, tales como aquellos descritos en la presente invención. Las composiciones en la invención también pueden tener la ventaja de que éstas reducen de manera sustancial el caso de absorción del ingrediente activo vía la saliva tragada, a la vez que permiten la administración de cantidades "reducidas" del ingrediente activo que se emplea, reduciendo así sustancialmente el riesgo de efectos laterales, así como la variabilidad intra- e interpaciente de la respuesta terapéutica. Las composiciones de la invención también pueden tener la ventaja de que se preparan utilizando métodos de procesamiento farmacéutico establecidos y emplean matepales que están aprobados para uso en alimentos o en farmacéuticos o de un estado regulador similares. Las composiciones de la invención también pueden tener la ventaja de que son más eficientes que, menos tóxicas que, actúan a más largo plazo que, son más potentes que, producen menos efectos laterales que, son más fácilmente absorbidas que, y/o tienen un mejor perfil
farmcocinetico que, y/o tienen otras propiedades farmacológicas, físicas, o químicas útiles en comparación con, las composiciones farmacéuticas conocidas en la técnica previa, ya sea para uso en el tratamiento del dolor o de otra manera La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos
EJEMPLO 1
Fentanil y ondansetron se micronizron inicialmente y luego se pesaron de manera precisa junto con los otros excipientes (véase a continuación), en proporciones apropiadas para permitir la producción de las tabletas con las cantidades absolutas de diversos ingredientes mencionadas a continuación Las cantidades pre-pesadas de los ingredientes activos y el mannitol (Parteck M200, Merck, Alemania) se mezclan entonces en un mezclador Turbula por 96 horas Luego, se añadieron las cantidades pre-pesadas de celulosa microcpstalina silicificada (ProSolv®, JRS Pharma, Alemania) y carboximetilcelulosa sódica (Croscarmelosa sódica NF, Ac-Di-Sol®, FMC Corp , EUA) y el mezclado se continuo por 30 minutos Finalmente, se añadió una cantidad pre-pesada de estearato de magnesio (Peter Greven, Países bajos) y el mezclado se continuo por otros 2 minutos
La mezcla en polvo se compacto entonces utilizando una prensa de troquel particular (Korsch EKO) con troqueles planos bicelados de 6 mm, para producir tabletas de un peso total de aproximadamente 85 mg Las cantidades absolutas de los ingredientes individuales se presentan en el cuadro a continuación Se emplearon los controles internos del proceso (peso de la tableta, fuerza a la fragmentación, friabilidad y tiempo de desintegración), con las muestras prueba siendo retiradas a lo largo del proceso de formación de tabletas Las tabletas se empaquetaron y se marcaron
EJEMPLO 2
Se preparo una composición de tableta de butorfanol de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 anteriormente mencionado Las cantidades absolutas de los ingredientes individuales se presentan en el cuadro a continuación
EJEMPLO 3
Se preparo una composición de tableta de nalbufina de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 anteriormente mencionado Las cantidades absolutas en los ingredientes individuales son como se presentan en el cuadro a continuación