MX2014015880A - Composiciones farmaceuticas disuasivas de abuso para liberacion controlada. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que son resistentes al abuso y también pueden proporcionar liberación controlada. La presente invención también se refiere al uso de estas composiciones farmacéuticas en el tratamiento de dolor.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DISUASIVAS DE ABUSO PARA LIBERACION CONTROLADA Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas. En modalidades particulares, las composiciones farmacéuticas son disuasivas de abuso y proporcionan liberación controlada.

Antecedentes de la Invención Se ha despertado una creciente atención al abuso de composiciones farmacéuticas de prescripción. El abuso o uso no medicinal, de composiciones farmacéuticas de prescripción se ha reportado como un problema creciente. En Norteamérica, el abuso de composiciones farmacéuticas de prescripción ha llegado a ser una cuestión importante para la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la industria farmacéutica se está esforzando por desarrollar composiciones farmacéuticas disuasivas de abuso a fin de reducir el potencial para uso indebido de las composiciones farmacéuticas de prescripción. Las composiciones farmacéuticas de prescripción que convencionalmente se usan de forma indebida caen, principalmente en tres grupos: 1) opioides prescriptos para dolor; 2) depresores del Sistema Nervioso Central (CNS, por sus siglas en inglés) prescritos para ansiedad o problemas de sueño; y 3) estimulantes, prescritos, por ejemplo, para Ref . 253311 hiperactividad y déficit de atención, narcolepsia u obesidad.

Los métodos para el abuso de composiciones farmacéuticas de prescripción son variados e incluyen, por ejemplo, extracción, fusión, volatilización, manipulación física (por ejemplo, molienda, raspadura, trituración, etc.) o administración directa. Para propósitos de abuso, los métodos de administración de principios activos obtenidos a partir de composiciones farmacéuticas de prescripción o de las composiciones farmacéuticas mismas son similarmente diversas e incluyen por ejemplo, inyección, fumar, esnifado, deglución, administración sublingual o bucal, masticación, y administración como supositorio. La absorción rápida de la dosis inducida por alcohol del principio activo de las composiciones farmacéuticas de prescripción, también presenta posible abuso potencial y problemas de seguridad.

Una forma de disminuir el abuso es desarrollar una composición farmacéutica, disuasiva de abuso, de liberación controlada, con una ruta de administración que impide la sensación de euforia combinado con dificultades en el abuso del principio activo de la composición, mediante por ejemplo, inyección, fumar, esnifado, deglución, administración sublingual o bucal, mascadura y administración como supositorios.

Esta composición farmacéutica puede ser difícil de desarrollar. Sin embargo, la teenología de procesamiento de fusión en caliente y el uso de polímeros de plásticos termoestables y termoplásticos , es capaz de proveer composiciones farmacéuticas con baja porosidad, alta viscosidad y resistencia a la ruptura, propiedades similares tal como por ejemplo plástico, que es difícil de demoler.

Aunque, la composición farmacéutica no puede eliminar completamente el abuso, sino que la presente invención muestra evidencia de su resistencia contra prácticas de manipulación comunes que se traducen a una mejora gradual para reducir el uso no médico de composiciones farmacéuticas de prescripción.

El grado de disuasión de abuso se puede entender mejor cuando se estudia con respecto a un comparador. La comparación con un comparador evalúa la mejora gradual y significativa en la capacidad de impedir el abuso o uso indebido.

La presente invención proporciona una novedosa composición farmacéutica disuasiva de abuso, que muestra excelente resistencia a la manipulación física.

La WO 2010/063911 describe una composición farmacéutica, que es resistente a abuso, que incluye una envoltura que incluye una composición de matriz, la envoltura que tiene una abertura de la cual se libera el principio activo después de la administración a un sujeto. La envoltura se formula para exhibir dureza que es resistente a manipulación física.

La WO 2008/086804 describe una composición farmacéutica basada en poliglicol resistente al abuso. La composición contiene uno o más poliglicoles y uno o más principios activos y es resistente a trituración, licuación y/ o extracción. Además, estas composiciones tienen la misma o menor solubilidad a en promedios acuosos etanólicos, es decir, no se someten a efecto de absorción rápida de la dosis inducida por etanol . El efecto resistente al abuso se obtiene mediante una combinación de la envoltura que cubre una composición de matriz y la composición de matriz, la envoltura que tiene una abertura de la cual se libera el principio activo después de la administración a un sujeto. La envoltura y al composición de matriz se formula para exhibir resistencia a manipulación física/química.

La WO 2008/023261 describe una forma de dosis farmacéutica oral resistente a la manipulación obtenida al preparar la forma de dosis por compresión de tableta directa y entonces curar la forma de dosis formada a la temperatura de reblandecimiento de óxido de polietileno. La composición contiene óxido de polietileno de al menos 1 000 000 de Dalton.

La WO 2005/016313 describe una forma de dosis que se termoforma sin que se extruya y que se protege de abuso.

La forma de dosis comprende al menos un polímero sintético o natural que tiene una resistencia a la rotura de al menos 500 N, además de una o más sustancias activas que se pueden someter a abuso y opcionalmente adyuvantes fisiológicamente aceptables tal como, por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa. El documento solo describe una composición específica, que comprende clorhidrato de tramadol, óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol y butilhidroxitoluol.

La WO 2010/032128 describe una forma de dosis farmacéutica de liberación extendida oral sólida que comprende poli(e-caprolactona) y un agente activo. En ciertas modalidades, la forma de dosis farmacéutica comprende además óxido de polietileno. En ciertas modalidades, la forma de dosis es una forma de dosis de liberación extendida, oral, resistente a la manipulación sólida, que es resistente a la molienda, envoltura y extracción por alcohol.

La US2009/202634 describe una forma de dosis farmacéutica que comprende al menos un principio farmacéuticamente activo. En algunas modalidades, la forma de dosis comprende uno o más polímeros hidrofílicos tal como hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polialquileno, que en algunas modalidades puede ser óxido de polietileno. En algunas modalidades, la forma de dosis es de manera preferente resistente a la manipulación.

Breve Descripción de la Invención Por lo tanto existe la necesidad para desarrollar novedosas composiciones farmacéuticas que muestren resistencia a la manipulación física.

Las composiciones farmacéuticas disuasivas de abuso descritas en W0 2010/088911 y WO 2008/086804 incluyen una envoltura exterior y una composición de matriz. La envoltura incluida en la composición farmacéutica se formula para exhibir una dureza que resiste la manipulación física. La envoltura puede satisfacer los requisitos de la FDA (US Food and Drug Administration) para estudios de seguridad a largo plazo. Para evitar los estudios de seguridad a largo plazo y tiempo más rápido de comercialización se desarrolla una composición farmacéutica disuasiva de abuso sin una envoltura exterior.

La presente invención proporciona una novedosa composición farmacéutica disuasiva de abuso que muestra una excelente resistencia a la manipulación física. Se encontró de manera sorprendente que la composición farmacéutica sin que contenga una envoltura exterior exhibe dureza que es resistente a manipulación física. La composición farmacéutica se formula de tal manera que la composición de matriz mantiene un perfil de liberación deseado del principio activo incluso si la composición farmacéutica se somete a manipulación física.

Por lo tanto, un aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica disuasiva de abuso que consiste de una composición de matriz que comprende una mezcla homogénea de: (a) un principio activo, (b) un óxido de polietileno, y (c) opcionalmente un plastificante, en donde la composición farmacéutica no proporciona liberación inmediata después de la manipulación física; y con la condición que cuando al menos un óxido de polietileno tiene un peso molecular de al menos 1000 000 de Dalton entonces la composición de matriz comprende al menos 5% p/p de plastificante, y con la condición de que la composición no comprende hidroxipropil-metilcelulosa y con la condición de que la composición no comprende poli(e-caprolactona).

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra un dibujo de una cámara de molino de café Moulinex-1411R con cuchillas de acero inoxidable.

La Figura 2 muestra un dibujo de una cámara de molino de café Krups F203 con cuchillas de acero inoxidable.

La Figura 3 muestra un dibujo de una superficie de rallador de nuez moscada con cuchilla en forma de estrella de acero inoxidable.

La Figura 4 muestra los resultados de disolución in vitro de la liberación de morfina (%) versus el tiempo (minutos) en solución de amortiguador de fosfato pH 6.8. La liberación de morfina se muestra para tabletas intactas y tabletas molidas de composición farmaceutica que contiene PEO 400 000 Dalton.

La Figura 5 muestra los resultados de reducción de tamaño de partícula de composición farmacéutica molida que contiene PEO de 400000 Dalton.

La Figura 6 muestra los resultados de la disolución in vitro de la liberación de oxicodona (%) versus el tiempo (minutos) en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 con y sin 40% v/v de etanol. La liberación de oxicodona se muestra para tabletas intactas y tabletas molidas de composición farmacéutica que contienen PEO de 600000 Dalton.

La Figura 7 muestra los resultados de la reducción de tamaño de partícula de composición farmacéutica molida que contiene PEO de 600000 Dalton.

La Figura 8 muestra los resultados de la disolución in vitro de liberación de hidromorfona (%) versus el tiempo (minutos) en solución de amortiguadora de fosfato pH 6.8. La liberación de hidromorfona se muestra para tabletas intactas y tabletas molidas de composición farmacéutica que contienen PEO de 2000 000 Dalton.

La Figura 9 muestra los resultados de reducción de tamaño de partícula de composición farmacéutica molida que contiene PEO de 2000 000 Dalton.

La Figura 10 muestra los resultados de la disolución in vifcro de la liberación de oximorfona (%) versus el tiempo (minutos) en solución de amortiguador de fosfato pH 6.8. La liberación de oximorfona se muestra para tabletas intactas y tabletas molidas de composición farmacéutica que contienen PEO de 10000 000 Dalton.

La Figura 11 muestra los resultados de reducción de tamaño de partícula de composición farmacéutica molida que contiene PEO de 10000 000 Dalton.

La Figura 12 muestra los resultados de la disolución in vitro de la liberación de oxicodona (%) versus al tiempo (minutos) en una solución de amortiguador de fosfato de pH 6.8. La liberación de oxicodona se muestra para tabletas intactas y tabletas molidas de OxycontinMR OP de 40 mg.

La Figura 13 muestra los resultados de reducción de tamaño de partícula de tableta de 40 mg de OxycontinMR OP.

La Figura 14 muestra los resultados de disolución in vitro de la liberación de morfina (%) versus el tiempo (minutos) en solución de amortiguador de fosfato pH 6.8 con y sin 40% v/v de etanol. La liberación de morfina se muestra para tabletas intactas.

La. Figura 15 muestra resultados de la disolución in vi tro de liberación de sustancia activa (%) versus el tiempo (minutos) en solución de amortiguador de fosfato pH 6.8. La liberación de sustancia activa se muestra para tabletas intactas y tabletas molidas (molidas en un molino de café Krups F203) de tabletas de composición de morfina de 200 mg, MST Continus® de 60 mg y OxycontinMR OP de 40 mg .

La Figura 16 muestra los resultados de la disolución in vitro de liberación de sustancia activa (%) versus el tiempo (minutos) en ácido clorhídrico diluido. La liberación de sustancia activa se muestra para tabletas ralladas (rallador de nuez moscada) de tabletas de composición de morfina de 200 mg, MST ContinusMR de 60 mg, OpanaMR ER de 40 mg y OxycontinMR OP de 80 mg.

La Figura 17 muestra resultados de la reducción de tamaño de partícula de tableta de 200 mg de composición de morfina, rallada.

La Figura 18 muestra resultados de reducción de tamaño de partícula de tableta de 60 mg de MST ContinusMR, rallada.

La Figura 19 muestra resultados de reducción de tamaño de partícula de tableta de 40 mg OpanaMR ER rallada.

La Figura 20 resultados de reducción de tamaño de partícula de tableta de 80 mg de OxycontinMR OP rallada.

Descripción Detallada de la Invención La presente descripción proporciona novedosas composiciones farmacéuticas disuasivas de abuso que son resistentes contra abuso y manipulación. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, incluso sin contener una envoltura exterior, exhiben dureza que es resistente a manipulación física. Una modalidad de la presente descripción proporciona una composición farmacéutica disuasiva de abuso que consiste de una composición de matriz que comprende una mezcla de: (a) una sustancia fármaco activo, (b) un óxido de polietileno, y (c) opcionalmente un plastificante, en donde la composición farmacéutica no proporciona la liberación inmediata del principio activo después de la manipulación física; y con la condición de que cuando al menos un óxido de polietileno tiene un peso molecular de al menos 1000 000 Dalton entonces la composición comprende al menos 5% p/p de plastificante, y con la condición de que la composición no comprende hidroxipropilmetilcelulosa y, con la condición de que la composición no comprende poli(e-caprolactona).

Además, ciertas modalidades de la presente descripción se refieren al uso de las composiciones farmacéuticas descritas en el tratamiento de una condición clínica (tal como, dolor) en un individuo en necesidad de la misma.

Definiciones Para los propósitos de la presente descripción, "absorción rápida de la dosis" se refiere a una liberación rápida no propuesta de la cantidad completa o una fracción significativa del principio activo contenida dentro de una composición farmacéutica de prescripción durante un período de corto o acelerado de tiempo. Para propósitos de abuso, la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol puede facilitar el aislamiento o concentración de los principios activos de una composición farmacéutica de prescripción. De manera alternativa, la absorción rápida de la dosis en la presencia de alcohol puede incrementar la facilidad con la cual una composición farmacéutica de prescripción se puede abusar simplemente a través de la ingesta de una bebida alcohólica concomítantemente con la composición farmacéutica de prescripción. Además, la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol puede presentar problemas de seguridad fuera de contexto de abuso. Por ejemplo, un paciente que toma una composición farmacéutica de prescripción para propósitos médicos puede provocar de forma inadvertida la administración de una dosis del principio activo que es demasiado alta o absorbida muy rápidamente por la auto-administración de una composición farmacéutica poco antes de, de manera simultánea con o poco después, el consumo o ingesta de una bebida alcohólica u otra composición farmacéutica que contiene alcohol (por ejemplo, un medicamento para gripe o resfriado de venta libre).

Por el término "manipulación física" como se usa en la presente, se hace referencia a cualquier clase de interferencia o manipulación física que puede dar por resultado reducción del tamaño de partícula de la composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones que son resistentes a manipulación física se formulan de tal manera que la composición no se puede reducir fácilmente de tamaño a una forma que es adecuada para abuso, tal como, por ejemplo inyección o esnifo, debido a que la tableta no se puede moler, rallar, disolver fácilmente o similares. Ejemplos de manipulación física incluyen, pero no se limitan a, trituración, molienda, raspadura, cortadura, rizado y otros métodos de reducción de tamaño de partícula.

En el presente contexto, el término "liberación controlada" denota composición farmacéutica que libera el principio activo. La liberación controlada se refiere a la extensión de la liberación de un principio activo de la composición durante un período extendido de tiempo. En el presente contexto, el término "liberación controlada" se utiliza para designar una liberación de una velocidad deseada durante un período de liberación predeterminado. Términos similares, por ejemplo liberación "modificada", "retardada", "sostenida", "prolongada", "extendida" son el presente contexto sinónimos del término "liberación controlada".

En el presente contexto, el término "liberación inmediata" denota una composición farmacéutica que libera el principio activo (80% de liberación) dentro de a lo mucho 30 minutos, cuando se somete a prueba de disolución de acuerdo a USP 35, NF 30, (711), aparato 2. Óxido de polietileno La composición de matriz de las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprende un óxido de polietileno. Los óxidos de polietileno (PEO) son polímeros no iónicos polidispersos lineales compuestos de unidades de repetición de óxido de etileno. Su fórmula química es HO [CH2CH2O]nH, donde n representa el número promedio de grupos oxietileno. Ver la presentación estructural de óxido de polietileno más adelante, donde n es el número promedio de grupos oxietileno. Dependiendo del método de preparación el PEO de alto peso molecular puede tener un grupo metilo terminal.

Los óxidos de polietileno, que son adecuados para uso en la composición de matriz son aquellos que tienen un peso molecular promedio de al menos 200000 Dalton, tal como un peso molecular promedio en el intervalo de 200 000 a 10 000 000 Dalton, por ejemplo en el intervalo de 300000 a 10 000 000 Dalton, tal como en el intervalo de 400000 a 10000 000 Dalton. En una modalidad, los óxidos de polietileno son aquellos que tienen un peso molecular promedio de a lo mucho 1 000 000 Dalton, tal como un peso molecular promedio en el intervalo de 200 000 a 1 000000 Dalton, por ejemplo en el intervalo de 300 a 000 a 1 000 000 Dalton, tal como en el intervalo de 400 000 a 1000 000 Dalton. En otra modalidad, los óxidos de polietileno son aquellos que tienen un peso molecular promedio de a lo mucho 500000 Dalton, tal como un peso molecular promedio en el intervalo de 200000 a 500000 Dalton, por ejemplo en el intervalo de 300 000 y 500 000 Dalton, tal como en el intervalo de 400000 a 500000 Dalton. En aun otra modalidad, los óxidos de polietileno son aquellos que tienen un peso molecular promedio de a lo mucho 400000 Dalton, tal como en el intervalo de 200000 a 400000 Dalton, por ejemplo en el intervalo de 300000 a 400000 Dalton. En una modalidad, la composición de matriz comprende óxidos de polietileno que tienen un peso molecular promedio de 400000 Dalton.

En ciertas modalidades, óxidos de polietileno adecuados para uso en las composiciones de matriz descritas en la presente son aquellos que tienen un peso molecular promedio seleccionado de 200 000 Dalton, 300000 Dalton, 400 000 Dalton, 600000 Dalton, 900000 Dalton, 1000 000 Dalton, 2 000 000 Dalton, 4 000 000 Dalton, 5 000 000 Dalton, 7000 000 Dalton, 10000 000 Dalton.

En ciertas modalidades, la concentración total del óxido de polietileno para uso en la composición está en el intervalo de 5 a 99.9% p/p, tal como de 10 a 99.9% p/p, tal como de 10 a 98% p/p, tal como de 20 a 98% p/p, tal como de 30 a 98% p/p, tal como de 40 a 98% p/p, tal como de 50 a 98% p/p, tal como 60 a 98% p/p, tal como de 70 a 98% p/p calculado como p/p de la de la composición.

En modalidades particulares, el nivel de óxido de polietileno de 200 000 Dalton para lograr la viscosidad deseada, como se describe en la presente, puede ser al menos 1020 mg, para óxido de polietileno de 300 000 Dalton es al menos 544 mg, para óxido de polietileno 400000 Dalton es al menos 435 mg, para óxido de polietileno de 600000 Dalton es al menos 324 mg, para óxido de polietileno de 900000 Dalton es al menos 243 mg, para óxido de polietileno de 1 000 000 Dalton es al menos 203 mg de óxido de polietileno 2 000000 Dalton y 4000 000 Dalton es al menos 162 mg y para óxido de polietileno de 5 000 000 Dalton, 7 000 000 Dalton y 10 000 000 Dalton es al menos 122 mq.

El nivel superior de óxido de polietileno de 200 000 a 10 000 000 Dalton para lograr la viscosidad deseada en la composición farmacéutica descrita en la presente es aproximadamente 1100 mg.

Las composiciones de matriz como se describen en la presente pueden comprender mezclas de óxidos de polietileno con pesos moleculares promedios diferentes, por ejemplo, a fin de obtener óxidos de polietileno con un peso molecular promedio deseable. Por lo tanto, en algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende diferentes materiales de óxido de polietileno con diferentes pesos moleculares promedios.

A fin de obtener óxido de polietileno con un peso molecular promedio deseable, es importante señalar que en estos casos es necesario utilizar óxidos de polietileno, que tienen un peso molecular promedio más cerca del peso molecular deseado para asegurar una distribución de longitud de cadena estrecha. Por ejemplo mezclando cantidades iguales de óxido de polietileno de 200000 y óxido de polietileno de 600 000 para obtener óxido de polietileno de 400000.

Una composición de matriz como se describe en la presente puede comprender más de una clase diferente de óxido de polietileno, tal como 2, por ejemplo 3, tal como 4, por ejemplo 5, tal como más de 5 diferentes de óxidos de polietileno. En estas ciertas modalidades, la composición comprende 1 a 4 óxidos de polietileno diferentes. En esta modalidad, la composición comprende 1 a 3 diferentes óxidos de polietileno. En otra modalidad, la composición comprende 2 diferentes óxidos de polietileno.

El óxido de polietileno utilizado en las composiciones de matriz descritas en la presente puede tener un punto de fusión más alto que la temperatura corporal del individuo (por ejemplo, un humano) en el cual se puede utilizar la composición farmacéutica. Por lo tanto, en modalidades particulares, los óxidos de polietileno empleados en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden tener un punto de fusión de en el intervalo de 38°C a 200°C, tal como en el intervalo de 38°C a 150°C, por ejemplo en el intervalo de 38°C a 120°C, tal como en el intervalo de 38°C a 100°C, por ejemplo en el intervalo de 65°C a 100°C. Plastificante Una composición de matriz de la composición farmacéutica como se describe en la presente también puede comprender al menos un plastificante.

En esta modalidad, la composición de matriz comprende poloxámero.

Una composición de matriz como se describe en la presente puede comprender más de una clase diferente de plastificante, tal como 2, por ejemplo 3, tal como más de 3 diferentes plastificantes . En estas ciertas modalidades, la composición comprende 1 a 3 diferentes plastificantes. En esta modalidad, la composición comprende 2 diferentes plastificantes. En otra modalidad la clase diferente del plastificante es clase diferente de poloxámero. En una modalidad, la composición de matriz comprende uno o más plastificantes, de manera preferente uno o más plastificantes seleccionados del grupo que consiste de poloxámeros, tal como poloxámero 188 y/o poloxámero 407.

En algunas modalidades, la composición de matriz comprende al menos un poloxámero. Los poloxámeros son copolímeros o copolímeros de bloque y están un intervalo de agentes tensioactivos no iónicos de polietilenglicol (PEG) y polipropilenglicol (PPG).

El poloxámero puede ser copolímeros de bloque de diol-EO/PO, que por ejemplo en resúmenes químicos se describen bajo el nombre científico copolímero de bloque-hidroxi-hidroxipoli(oxietileno)-(oxipropileno)-poli(oxi-etileno) en combinación con el número de registro CAS. En modalidades específicas, un poloxámero adecuado para uso en una composición de matriz de la invención tiene un valor HLB de al menos aproximadamente 18 tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 20, de manera preferente al menos 24.

El peso molecular promedio de un poloxámero adecuado es convencionalmente al menos aproximadamente 2000 Dalton.

Los copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno que se pueden incluir en la composición de matriz descrita en la presente tienen un peso molecular de al menos 2 000 Dalton, convencionalmente en el intervalo de 3 000 a 30000 Dalton, tal como en el intervalo de 4 a 00015 000 Dalton.

Los poloxámeros de ejemplo que se pueden utilizar tienen la fórmula HO(C2H40)a(C3H60) b(C2H40)aH, donde "a" es un número entero de 10 a 150, tal como de 30 a 140, por ejemplo de 50 a 100, tal como de 65 a 90, por ejemplo de 70 a 90, y "b" es un número entero de 10 a 80, tal como de 15 a 80, por ejemplo de 20 a 60, tal como de 25 a 55.

Se pueden incorporar otros plastificantes en la composición de matriz de las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente. Un plastificante adecuado se puede seleccionar de mono-di-glicéridos acetilados, monoglicéridos diacetilados, glicérido de semilla de algodón hidrogenado, acetilado, cocoato de glicerilo, polietilenglicoles (por ejemplo con un peso molecular por encima de 35000 Dalton) u óxidos de polietileno (por ejemplo con un peso molecular de aproximadamente 35 000 y 600,000 Dalton), glicerina de salicilato de dipropilenglicol, ácidos grasos y ésteres, ásteres de ftalato, ásteres de fosfato, amidas, ftalato de diocil, glicolato de ftalilo, aceites minerales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales, glicéridos de aceite de soya hidrogenado, acetilados, aceite de ricino, citrato de acil-tributilo, citrato de acetil-trietilo, abietato de metilo, nitrobenceno, disulfuro de carbono, salicilato de beta-naftilo, sorbitol, tricitrato de glicerilo de sorbitol, alcoholes grasos, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol oleílico, alcohol miristílico, octaacetato de sacarosa, succinato de polietilenglicol de alfa-tocoferol (TPGS), derivado de tocoferol, monoglicéridos diacetilados, monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de etilenglicol, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, ásteres de macrogol, estearato de6 macrogol 400, estearato de macrogol 2000, estearato de polioxietileno 50, éteres de macrogol, cetomacrogol 1000, lauromacrogols, nonoxinols, octocinols, tiloxapol, poloxámeros, alcoholes de polivinilo, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 85, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, trioleato de sorbitán, triestearato de sorbitán y ásteres de sacarosa, oleato de amilo, oleato de butilo, estearato de butilo, monolaurato de dietilenglicol, tributirato de glicerol, Cumar W-l, Cumar MH-1, Cumar V-l, Flexol B-400, áster de polietileno monomérico, Piccolastic A-5, Piccalastic A-25, Beckolin, Clorafin 40, acetil citrato de tributilo, citrato de acetil trietilo, benzoato de bencilo, estearato de butoxietilo, ásteres de butilo y glicol de ácidos grasos, carbonato de diglicol de butilo, ricinoleato de butilo, glicolato de butilo ftalilo butilo, alcanfor, sebacato de dibutilo, tartrato de dibutilo, óxido de difenilo, glicerina, HB 40, áster de metilo hidrogenado de colofonia, oleato de metoxietilo, ftalato de monoamilo, Nevillac 10, Paracril 26, alcohol hidroabietílico téenico, dipelargonato de metilenglicoles, alcoholes alifáticos sólidos y mezclas de los mismos.

En una modalidad, la composición de matriz comprende alcohol cetoestearílico, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, óxidos y/o poloxámero como plastificante de polietileno. En otra modalidad, la composición de matriz comprende polietilenglicoles , alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, succionado de polietilenglicol alf -tocoferol (TPGS), derivado de tocoferol, monoglicéridos diacetilados, monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de etilenglicol, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, ásteres de macrogol, estearato de macrogol 400, estearato de macrogol 2000, estearato de polioxietileno 50, éteres de macrogol, poloxámeros, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 85, citrato de acetil tributilo y/o citrato de acetil trietil como plastificante. Sin embargo, también se pueden utilizar otros plastificantes para proporcionar propiedades de material deseado.

En ciertas modalidades, la cantidad de plastificante en la composición de la matriz está en el intervalo de 0 a 60% p/p, por ejemplo en el intervalo de 0 a 50% p/p, tal como en el intervalo de 0 a 40% p/p, por ejemplo en el intervalo de 0 a 30% p/p, tal como en el intervalo de 0 a 20% p/p. En algunas modalidades, la cantidad de plastificante en la composición de matriz es al menos 1% p/p, por ejemplo al menos 5% p/p, tal como por ejemplo al menos 10% p/p. En algunas modalidades, la cantidad de plastificante en la composición de la matriz es a lo mucho 20% p/p, tal como en el intervalo de 0 a 20% p/p, por ejemplo 5 a 20% p/p, tal como en el intervalo de 10 a 20% p/p, por ejemplo de 15 a 20% p/p. En otras modalidades, la cantidad de plastificante en la composición de matriz es al menos 5% p/p, tal como en el intervalo de 5 a 25% p/p, por ejemplo 5 a 15% p/p, tal como en el intervalo de 5 a 10% p/p.

En algunas modalidades, el plastificante es un poloxámero. En estas ciertas modalidades la cantidad de poloxámero en la composición de matriz es a lo mucho 20% p/p, tal como en el intervalo de 0 a 20% p/p, por ejemplo 5 a 20% p/p, tal como en el intervalo de 10 a 20% p/p, por ejemplo 15 a 20% p/p. En otras modalidades, la cantidad de poloxámero en la composición de matriz es al menos 5% p/p, tal como en el intervalo de 5 a 25% p/p, por ejemplo 5 a 15% p/p, tal como en el intervalo de 5 a 10% p/p.

En estas modalidades particulares, la composición de matriz comprende uno o más plastificantes y uno o más polímeros.

Principio activo Un principio activo para uso en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente es un principio terapéuticamente, profilácticamente y/o diagnósticamente activo" (en la presente también abreviado "principio activo").

Ejemplos de sustancias de fármaco activo, específicas adecuadas para el uso en las composiciones farmacéuticas provistas en la presente incluyen: Principios activos antiinflamatorios y anti reumáticos, tal como, por ejemplo: butilpirazolidinas, fenilbutazona, mofebutazona, oxifenbutazona, clofezona, kebuzona, derivados de ácido acético y sustancias relacionadas, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepirac, diclofenaco, alclofenaco, bumadizona, etodolaco, lonazolaco, fentiazaco, acemetacina, difenpiramida, oxametacina, proglumetacina, quetorolaco, aceclofenaco, bufexamaco, oxicams, piroxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, metotrexato, derivados de ácido propiónico, ibuprofeno, naproxeno, queetoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, benoxaprofeno, suprofeno, pirprofeno, indoprofeno, flurbiprofeno, ácido tiaprofénico, oxaprozina, ibuproxam, dexibuprofeno, flunoxaprofeno, alminoprofeno, dexquetoprofeno, fenamatos, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, ácido flufenámico, ácido raeclofenámico, coxibs, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, nabumetona, ácido niflúmico, azapropazona, glucosamina, bencidamina, polisulfato de glucosaminoglicanos, procuazona, orgoteína, nimesulida, feprazona, diacereína, morniflumato, tenidap, oxaceprol, sulfato de condroitina, feprazona, dipirocetilo, ácido acetilsalicílico, quinolinas, oxicincofeno, preparaciones de oro, sodio aurotiomalato, aurotiosulfato de sodio, auranofina, aurotioglucosa, aurotioprol, penicilamina y bucilamina; Analgésicos, como, por ejemplo: los opioides, los alcaloides de opio naturales, morfina, opio, hidromorfona, nicomorfina, oxicodona, dihidrocodeína, diamorfina, tapentadol, papaveretum, codeína, derivados de fenilpiperidina, cetobemidona, petidina, fentanilo, derivados difenilpropilamina, dextromoramida, piritramida, dextropropoxifeno, becitramida, metadona, derivados de benzomorfano, pentazocina, fenazocina, derivados de oripavina, buprenorfina, derivados de morfinano, butorfanol, nalbufina, tilidina, tramadol, dezocina, ácido salicílico y derivados, ácido acetilsalicílico, aloxiprina, salicilato de colina, salicilato de sodio, salicilamida, salsalato, etenzamida, salicilato de morfolina, dipirocetilo, benorilato, diflunisal, salicilato de potasio, guacetisal, carbasalato de calcio, salicilato de imidazol, pirazolonas, fenazona, metamizol de sodio, aminofenazona, propifenazona, nifenazona, anilidas, paracetamol, fenacetina, bucetin, propacetamol, otros analgésicos y antipiréticos, tal como, por ejemplo: rimazolium, glafenina, floctafenina, viminol, nefopam, flupirtina, ziconotida; Anestésicos, como, por ejemplo: éteres, éter dietílico, éter de vinilo, hidrocarburos halogenados, halotano, cloroformo, metoxiflurano, enflurano, tricloroetileno, isoflurano, desflurano, sevoflurano, barbitúricos, metohexital, hexobarbital, tiopental, narcobarbital, anestésicos opioides, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, fenoperidina, anileridina, remifentanilo, otros anestésicos generales, tal como, por ejemplo: droperidol, quetamina, propanidid, alfaxalona, etomidato, propofol, ácido hidroxibutírico, óxido nitroso, esquetamina, xenón, ésteres del ácido aminobenzoico, metabutetamina, procaína, tetracaína, cloroprocaína, benzocaína, amidas, bupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, butanilicaína, cincocaína, etidocaína, articaína, ropivacaína, levobupivacaína, ésteres de ácido benzoico, cocaína, otros anestésicos locales, tal como, por ejemplo: cloruro de etilo, diclonina, fenol, capsaicina; Principios activos para migraña, tal como, por ejemplo: alcaloides de ergot, dihidroergotamina, ergotamina, metisergida, lisurida, derivados de corticosteroides, flumedroxona, agonisas de serotonina (5HT1), sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, rizatriptán, almotriptán, eletriptán, frovatriptán, otros preparados antimigrañosos, pizotifeno, clonidina, iprazocromo, dimetotiazina, oxetorona; Principios activos antiepilépticos, tal como, por ejemplo: barbitúricos y derivados, metilfenobarbital, fenobarbital, primidona, barbexaclona, metarbital, derivados de hidantoína, etotoína, fenitoína, amino (difenilhidantoína) valérico, mefenitoína, fosfenitoina, derivados de oxazolidina, parametadiona, trimetadiona, etadiona, derivados de succinimida, etosuximida, fensuximida, mesuximida, derivados de benzodiazepina, clonazepam, derivados de carboxamida, carbamazepina, oxcarbazepina, rufinamida, derivados de ácidos grasos, ácido valproico, valpromida, aminobutírico, vigabatrina, progabida, tiagabina, otros antiepilépticos, tal como, por ejemplo: sultiame, fenacemida, lamotrigina, felbamato, topiramato, gabapentina, feneturida, levetiracetam, zonisamida, pregabalina, estiripentol, lacosamida, beclamida; Principios activos anticolinérgicos, tal como, por ejemplo: aminas terciarias, trihexifenidilo, biperideno, metixeno, procielidina, profenamina, dexetimida, fenglutarimida, mazaticol, bornaprina, tropatepina, éteres químicamente cercanos a los antihistamínicos, etanautina, orfenadrina (cloruro), éteres de tropina o derivados de tropina, benzatropina, etibenzatropina; Principios activos dopaminérgicos, tal como, por ejemplo: dopa y derivados de dopa, levodopa, melevodopa, etilevodopa, derivados de adamantano, amantadina, agonistas dopaminérgicos, bromocriptina, pergolida, mesilato de dihidroergocriptina, ropinirol, pramipexol, cabergolina, apomorfina, piribedil, rotigotina, monoamina, inhibidores de oxidasa B, selegilina, rasagilina, otros agentes dopaminérgicos, tal como, por ejemplo: tolcapona, entacapona, budipina; Principios activos antipsicóticos, tal como, por ejemplo: fenotiazinas con cadena lateral alifática, clorpromazina, levomepromazina, promazina, acepromazina, triflupromazina, ciamemazina, clorproetazina, fenotiazinas con estructura piperazina, dixirazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tiopropazato, trifluoperazina, acetofenazina, tioproperacina, butaperazina, perazina, fenotiazinas con estructura de piperidina, periciazina, tioridazina, mesoridazina, pipotiazina, derivados de butirofenona, haloperidol, trifluperidol, melperona, moperona, pipamperona, bromperidol, benperidol, droperidol, fluanisona, derivados de indol, oxipertina, molindona, sertindol, ziprasidona, derivados de tioxanteno flupentixoi, clopentixol, clorprotixeno, tiotixeno, zuclopentixol, derivados de difenilbutilpiperidina, fluspirileno, pimozida, penfluridol, diazepinas, oxazepinas, tiazepinas, loxapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, neurolépticos, tetrabenazina, benzamidas, sulpirida, sultoprida, tiaprida, remoxiprida, amisulprida, veraliprida, levosulpirida, litio, otros antipsicóticos, tal como, por ejemplo protipendilo, risperidona, clotiapina, mosapramina, zotepina, aripiprazol, paliperidona; Principios activos ansiolíticos, tal como, por ejemplo: derivados de benzodiazepina, diazepam, clordiazepóxido, medazepam, oxazepam, clorazepato de potasio, lorazepam, adinazolam, bromazepam, clobazam, quetazolam, prazepam, alprazolam, halazepam, pinazepam, camazepam, nordazepam, fludiazepam, etilo loflazepato, etizolam, clotiazepam, cloxazolam, tofisopam, derivados de difenilmetano, hidroxizina, captodiame, carbamatos, meprobamato, emilcamate, mebutamato, derivados de dibenzo-biciclo-octadieno, benzoctamina, derivados de azaespirodecanodiona, buspirona, otros ansiolíticos, tal como, por ejemplo: mefenoxalona, gedocarnilo, etifoxina; Principios activos hipnóticos y sedantes tal como, por ejemplo: barbitúricos, pentobarbital, amobarbital, butobarbital, barbital, aprobarbital, seco-barbital, talbutal, vinilbital, vinbarbital, ciclobarbital, heptabarbital, reposal, metohexital, hexobarbital, tiopental, etalobarbital, alobarbital, proxibarbal, aldehidos y derivados, hidrato de d oral, cloralodol, clorhidrato de acetilglicinamida, dicloralfenazona, paraldehído, derivados de benzodiacepina-emepronio, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, estazolam, triazolam, Lormetazepam, temazepam, midazolam, brotizolam, quazepam, loprazolam, doxefazepam, cinolazepam, derivados de piperidindiona, glutetimida, metiprilona, piritildiona, fármacos relacionados con benzodiazepina, zopiclona, zolpidem, zaleplon, ramelteon, otros hipnóticos y sedantes, tal como, por ejemplo: metacualona, clometiazol, bromisoval, carbromal, escopolamina, propiomazina, triclofós, etclorvinol, valeriana, hexapropimato, bromuros, apronal, valnoctamida, metilpentinol, niaprazina, melatonina, dexmedetomidina, dipiperonilaminoethanol; Principios activos antidepresivos, tal como, por ejemplo: inhibidores no selectivos de recaptación de monoaminas, desipramina, imipramina, óxido de imipramina, clomipramina, opipramol, trimipramina, lofepramina, dibencepina, amitriptilina, nortriptilina, protriptilina, doxepina, iprindol, melitraceno, butriptilina, Dosulepin, amoxapina, dimetacrina, amineptina, maprotilina, quinupramina, inhibidores de recaptación de serotonina, zimeldina, fluoxetina, citalopram, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, alaproclato, etoperidona, escitalopram, inhibidores de monoaminooxidasa, isocarboxazida, nialamida, fenelzina, tranilcipromina, iproniazida, iproclozida, inhibidores de monoatnino oxidasa A, moclobemida, toloxatona, otros antidepresivos, tal como, por ejemplo: oxitriptano, triptófano, mianserina, nomifensina, trazodona, nefazodona, minaprina, bifemelano, viloxazina, oxaflozano, mirtazapina, medifoxamina, tianeptina, pivagabina, venlafaxina, milnacipran, reboxetina, gepirona, duloxetina, agomelatina, desvenlafaxina, simpaticomiméticos de acción central, como, por ejemplo: anfetamina, dexanfetamina, lisdexanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, dexmetilfenidato, pemolina, fencanfamina, modafinilo, fenozolona, atomoxetina, fenetilina, derivados de xantina, cafeína, propentofilina, otros psicoestimulantes y nootrópicos, como, por ejemplo meclofenoxato, piritinol, piracetam, deanol , fipexida, citicolina, oxiracetam, pirisudanol, linopirdina, nizofenona, aniracetam, acetilcarnitina, idebenona, prolintano, pipradrol, pramiracetam, adrafinil, vinpocetina; Principios activos anti-demencia, tal como, por ejemplo: anticolinesterásicos, tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina, otros medicamentos con la anti-demencia, memantina, ginkgo biloba; Otros principios activos para el sistema nervioso, tal como, por ejemplo: para-simpatomiméticos, anticolinesterásicos, neostigmina, piridostigmina, distigmina, ambenonio, ásteres de colina, carbacol, betanecol, otros parasimpaticomiméticos, como, por ejemplo: pilocarpina, alfoscerato; principios activos utilizados en trastornos adictivos, tal como, por ejemplo: nicotina, bupropion, varenielina, disulfiram, carbimid de calcio, acamprosato, naltrexona, buprenorfina, metadona, levacetilmetadol, lofexidina, betahistina, cinarizina, flunarizina, acetileucina, gangliósidos y gangliósidos derivados, tirilazad, riluzol, xaliprodeno, ácido hidroxibutírico, amifampridina; Alcaloides opioides y derivados, tal como, por ejemplo: etilmorfina, hidrocodona, codeína, alcaloides de opio con morfina, normetadona, noscapina, folcodina, dextrometorfano, tebacona, dimemorfan, acetildihidrocodeína, benzonatato, benproperina, clobutinol, isoaminilo, pentoxiverina, oxolamina, oxeladin, clofedanol, pipazetato, bromuro de bibenzonio, butamirato, fedrilato, zipeprol, dibunato, droxipropina, prenoxdiazina, dropropizina, cloperastina, meprotixol, piperidiona, tipepidina, morclofona, nepinalona, levodropropizina, dimetoxanato.

En ciertas modalidades, el principio activo puede, por ejemplo, ser un principio activo con potencial de abuso que presenta un riesgo de seguridad. Este principio activo puede, por ejemplo, seleccionarse de: 1- (1-fenilciclohexil)pirrolidina, 1-(2-feniletil)- 4-fenil-4-acetoxipiperidina, 1- fl-(2-tienil)-ciclohexil-piperidina, 1-[1-(2-tienilol)ciclohexil]pirrolidina, 1-metil-4-fenil-4-propionoxi-piperidina, 1-fenilciclo-hexilamina, 1-piperidinociclohexanocarbonitrilo, 2,5-dimetoxi-4-etilanfetamina, 2,5-dimetoxianfetamina, 2C-B- (4bromo-2,5-dimetoxipenetilamina), 2C-D (2,5-dimetoxi-4-metilfenetil-amina), 2C-I (4-yodo-2,5-dimetoxi-fenetilamina), 2C-T-2(2,5-diraetoxi-4-etil-tiofenotilamina), 2C-T-4(tiofenetilamina 2,5-dimetoxi-4-isopropil), 2C-T-7 (2,5-dimetoxi-4-(n)-propil-tiofenetilamina), 3,4-metilen-dioximetanfetamina, 3,4,5-trimetoxianfetamina, 3,4-metilendioxianfetamina, 3,4-metilendioxi-N-etilanfetamina, 3-metilfentanilo, 3-metiltiofentanilo, 4-brorno-2,5-dimetoxianfetamina, 4-bromo-2,5-dimetoxifenetilamina, 4-metoxianfetamina, dimetoxi-anfetamina 4-metil-2,5-,4-metilaminorex (isómero cis), 5-eO-DIPT (5-metoxi-N,N-diisopropitriptamina), 5-EO-DMT (5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina), 5-metoxi-3,4-metilendioxi-anfetamina, acetorfina, acertofina, metil-alfa-acetil fentanilo, acetil-alfa-metilfentanilo, acetildihidrocodeina, acetilmetadol, acetilmetadol, alfentanilo, aliobarbital, alilprodina, alilprodina, alfacetilmetadol excepto levo-alfacetilmetadol, alfaetiltriptamina, afameprodina, alfametadol, alfametadol, alfa-metilfentanilo, alfa-metiltiofentanilo, alfaprodina, alprazolam, amfepramon, anfetaminilo, amineptina, aminorex, amobarbital, anfetamina, dextroanfetamina, amilnitrito (todos los isómeros del grupo amilo), esteroides anabólicos, anileridina, aprobarbital, barbital, derivado del ácido barbitúrico, BDB(3,4 metilendioxifenil)-2-butanamina), benzetidina, bencetidina, benzoilecgonina, benzfetamina, benzfetamina, benzilmetilcetona, bencilmorfina, betacetilmetadol, beta-hidroxi-3-metilfentanilo, hidroxifentanilo beta-, betameprodina, betameprodina, betametadol, betaprodina, bezitramida, bezitramida, boldenona, brolamfetamin, bromazepam, brotizolam, bufotenina, buprenorfina, butabarbital, butalbital, butobarbital, butorfanol, BZP (A 2) (1-bencilpiperazin), camazepam, canabis, carfentanilo, eduliscata, catina, catinona, betaína de d oral, hidrato de d oral, clordiazepóxido, chlorhexadol, clorotestosterona (igual que clostebol), clorfentermina, clobazam, clonazepam, clonitaceno, clonitaceno, clorazepato, clortermina, clostebol, clotiazepam, cloxazolam, hojas de coca, cocaína, codeína, codeina y alcaloide de isoquinolina, bromuro de codeín metilo, codeína-N-óxido, codoxim, ciclobarbital (hexemal NFN), ciprenorfina, deshidroclormetiltestosterona, delorazepam, desomorfina, dexanfetamina, dexfenfluramina, dexmetilfenidato, dextromoramida, dextropropoxifeno, diacetilmorfina, diampromida, diazepam, dicloralfenazona, dietilpropión, dietilthiambuteno, dietiltriptamina, difenoxina, dihidrocodeína, dihidroetorfina, dihidromorfina, dihidrotestosterona, ddiimmeennooxxaaddooll,, dimefeptanol, dimetittiambuteno, dimetiltriptamina, dioxafetilo butirato, difenoxilato, dipipanona, diprenorfina, dronabinol, drostanolona, drotebanol, ecgonina, estazolam, etclorvinol, etinamato, loflazepato etílico, etilestrenol etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etilmorfina, eticielidin, etilanfetamina, etonitaceno, etorfina, etoxeridine, etriptamina, fencanfamina, fenetilina, fenetilina, fenfluramina, fenproporex, fentanilo, fludiazepam, flunitrazepam, fluoximesterona, flurazepam, formebolona, hongos y esporas de la sepcies psilocype semilanceata, furetidina, ácido gammahidroxibutánico, glutetimida, halazepam, haioxazolam, heroína, hidrocodona, hidrocodona y isoquinolina alcaloides, hidromorfinol , hidromorfona, hidroxipetidina, ibogaína, isobutilnitrit, isometadona, cetamina, cetazolam, cetobemidona, levarnfetamina, alfacetilmetadol levo-, levo-metanfetamina, levometorfan, levomoramida, levofenacilmorfano, levorfanol, lisdexamfetamin, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, ácido lisérgico, amida de ácido lisérgico, dietilamida del ácido lisérgico, marihuana, mazindol, MBDN (N-metil-1-(3,4-metilendioxifenil}-2-butanamina), mCPP (1-(3-clorofenil) piperazina), mebutamato, mecioqualona, medazepam, mefenorex, MeOPP (1-(4-metoxifenil) piperazina), meperidina, meperidina intermedia, meprobamato, mescalina, mesocarbo, mesterolona, metanfetamina, metazocina, metadona, metadona intermedia metanfetamina, metandienona, metandranona, metandriol, metandrostenolona, metacualona, metcatinona, metenolona, metohexital, metildesorfina, metildihidromorfina, metilfenidato, metilfenobarbital (mefobarbital), metiltestosterona, metiprilona, metopona, mibolerona, midazolam, modafinilo, moramida-interpromedio, morferidina, morfina, morfina bromuro de metilo, metilsulfonato de morfina, morfina-N-óxido, mirofina, N,N-dimetilanfetamina, nabilona, nalorfina, nandrolona, N-etil-1-fenil-ciclohexilamina, bencilato de N-etil-3-piperidilo, etilanfetamina N- ,N-hidroxi-3,4-metilndioxianfetamina, nicocodeína, nicocodina, nicodicodina, nicomorfina, nimetazepam, nitrazepam, bencilato de N-metil-3-piperidilo, noracimetadol, norcodeína, nordiazepam, noretandroiona, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, norpipanona, opio, oxandrolona, oxazepam, oxazolam, oxicodona, oximesterona, oximetolona, oximorfona, para-fluorofentanilo, parahexilo, paraldehido, pemolina, pentazocina, pentobarbital, petricloral, pcyote, fenadoxona, phenampromida, fenazocina, fenciclidina, fendimetrazina, fenmetrazina, fenobarbital , fenomorfano, fenoperidina, fentermina, fenilacetona, foicodina, piminodina, pinazepam, pipradrol, piritramida, PMMA (parametiximetil anfetamina), prazepam, proheptacina, properidina, propiram, psilocibina, psilocina, pirovalerona, qquuaazzeeppaamm,, pacemetorfano, racemoramida, racemorfano, remifentanilo, salvia divinoro, salvinorina A, secobarbital, secobarbital, sibutramina, SPA, estanolona, estanozolol, sufentanilo, sulfondietilmetano, sulfonetilmetana, sulfonmetano, talbutal, temazepam, tenamfetamin, testolactona, testosterona, tetrahidro-canabinoles, tetracepam, TFMPP (1-{3-triflourmetilfenil) piperazina), tebacona, tebaína, tiamilal, tiofentanilo, tiopental, tiletamina y zolazepam en combinación, tilidina, trembolona, triazolam, trimeperidina, vinbarbital, zaleplon, zipeprol, zolpidem y zopiclon.

Otros ejemplos adecuados de principios activos adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, por ejemplo, arfentanilo, alilprodina, alfaprodina, aniloridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butofanol, cionitaceno, codeína, ciclazocina, deso orfina, dextromoramida, dezocina, diapromida, dihidrocodeína, dihidromorf ina, dimenoxadol, dimefetanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, dextropropoxifeno, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, morfina 6- glucurónido, morfina 3-glucurónido, mirofina, nalbufina, narccine, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oxicodeína, oximorfona, papaveretum pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina piminodina piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, tebaína, levo alfacetilmetadol (LAAM) remifentanilo, carfentanilo, ohmefentañilo, MPPP, prodina, PEPAP, levo etorfan, etorfina, lefetamina, loperamida, difenoxilato o petidina.

Incluso ejemplos adicionales de principios activos adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen esteroides anabólicos, canabis, cocaína y diazepam.

En una modalidad, el principio activo se selecciona del grupo que consiste de las clases terapéuticas, que incluyen sustancias anti-inflamatorias no esteroidales y principios activos antirreumáticos.

En otras modalidades, el principio activo se selecciona de clases terapéuticas, que incluyen analgésicos, opioides, antipiréticos, anestésicos, agentes antimigraña, antiepilépticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes dopaminérgicos, antipsicóticos, ansiolíticos, sedantes, antidepresivos, agentes psicoestimulantes, dopamina, noradrenalina, nicotínico, alfa-adrenérgicos, serotonina, antagonistas de H3 utilizados para agentes de TDAH y nootrópicos utilizados en trastornos adictivos.

En modalidades aún adicionales, el principio activo se selecciona de las clases terapéuticas, que incluyen anestésicos, analgésicos, sedantes, e hipnóticos, ansiolíticos, supresores de apetito, descongestionantes, antitusivos, antihistamínicos, antieméticos, antidiarreicos y medicamentos utilizados para tratar la narcolepsia y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

En ciertas modalidades, el principio activo se asocia con síndromes de abuso y el principio activo puede, por ejemplo, seleccionarse de opioides, depresores de SNC, estimulantes de SNC, cannabinoides, compuestos de nicotina, como antagonistas de glutamato y antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA).

En modalidades específicas, el principio activo es un analgésico. Ejemplos de analgésicos adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, por ejemplo, opioides, alcaloides del opio natural, morfina, opio, hidromorfona, nicomorfina, oxicodona, dihidrocodeína, diamorfina, tapentadol, papaveretum, codeína, derivados de fenilpiperidina, cetobemidona, petidina, fentanilo, derivados de difenilpropilamina, dextromoramida, piritramida, dextropropoxifeno, bezitramida, metadona, derivados de benzomorfano, pentazocina, fenazocina, derivados de oripavina, buprenorfina, derivados de morfinano, butorfanol, nalbufina, tilidina, tramadol, dezocina, ácido salicílico y derivados, ácido acetilsalicílico, aloxiprina, salicilato de colina, salicilato de sodio, salicilamida, salsalato, etenzamida, salicilato de morfolina, dipirocetilo, benorilato, difiunisal, salicilato de potasio, guacetisai, carbasalato de calcio, salicilato de imidazol, pirazolonas, fenazona, metamizol sódico, aminofenazona, propifenazona, nifenazona, anilidas, paracetamol, fenacetina, bucetin, propacetamol, otros analgésicos y antipiréticos, tal como, por ejemplo, rimazolium, glafenina, floctafenina, viminol, nefopam, flupirtina, ziconotida.

En ciertas modalidades, el principio activo es un opioide. Cuando un opioide se incluye como un principio activo, el opioide se puede seleccionar de opioides de origen natural, opioides sintéticos y opioides semisintéticos.

En otra modalidad, el principio activo se selecciona de anfetamina, dexanfetamina, lisdexam-fetamina, metanfetamina, metilfenidato, dexmetilfenidato y combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, la composición de matriz de las composiciones farmacéuticas que incluyen un opioide, el opioide se selecciona de buprenorfina, codeína, dextromoramida, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, morfina, pentazocina, oxicodeine, oxicodona, oximorfona, norhidrocodone, noroxicodona, morfina-6-glucuronoda, tramadol, tapentadol y dihidromorfina.

Donde un opioide se utiliza como un principio activo, el opioide puede estar presente en cualquiera de sus formas cristalinas, polimorfas, semi-cristalinas, amorfas o poliamorfas. Además, un opioide utilizado como un principio activo puede estar presente en una o más formas seleccionadas cristalinas, polimorfas, semi-cristalinas, amorfas o poliamorfas.

En modalidades específicas, la composición de matriz de las composiciones farmacéuticas que incluyen un opioide como un principio activo, el principio activo se selecciona de entre morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, norhidrocodona, oximorfona, noroxicodona, morfina-6-glucuronida y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, tal como del grupo que consiste de clorhidrato de oxicodona, bitartrato de hidrocodona, hidrocloruro de hidromorfona y pentahidrato de sulfato de morfina.

Las composiciones farmacéuticas como se describen en la presente son adecuados para uso tanto para soluble en agua, así como principios activos solubles o ligeramente insolubles.

Todas los principios activos mencionados anteriormente también pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, moléculas no cargadas o cargadas, complejos moleculares, solvatos o anhidratos de los mismos, y, si relevante, isómeros, enantiómeros, mezclas racémicas, y mezclas de los mismos.

En particular, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden comprender sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los principios activos mencionados anteriormente.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" de un principio activo incluye sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sales, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como, por ejemplo, sales de calcio y magnesio, y sales con ácido orgánico o inorgánico tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, maleico ácido, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, etcétera.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" de un opioide incluye sales de metales alcalinos tal como, por ejemplo, sales, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como, por ejemplo, sales de calcio y magnesio, y sales con ácidos orgánicos o inorgánicos tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico etcétera o ácido de tartrato. En modalidades particulares, las sales de opiáceos farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar del grupo que consiste de sales de sulfato, sales de clorhidrato y sales de bitartrato.

El término "solvatos" incluye hidratos o solvatos, en donde otros solvatos diferentes del agua están implicados tal como, por ejemplo, solventes orgánicos como cloroformo y similares.

Además, el principio activo puede estar en cualquiera de sus formas cristalina, polimorfa, semi-cristalina, amorfa o poliamorfa y mezclas de las mismas.

La concentración del principio activo en la composición de matriz de una composición farmacéutica para uso acuerdo a la invención depende del principio activo específico, la enfermedad que se va a tratar, la condición del paciente, la edad y género del paciente, etcétera. Los principios activos mencionados anteriormente se pueden conocer principios activos y una persona experta en la téenica será capaz de encontrar información en cuanto a la dosis de cada principio activo y, en consecuencia, conocerá como determinar la cantidad de cada principio activo en la composición de matriz de una composición farmacéutica.

El principio activo puede ser una nueva entidad química para la cual la cantidad de información es limitada. En estos casos, la dosis se tiene que evaluar con base en los datos preclínicos y/o clínicos disponibles.

El principio activo está presente convencionalmente en la composición de matriz en una cantidad de 5-90% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80% p/p, de aproximadamente 5 a aproximadamente 70% p/p, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 60% p/p, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50% p/p, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% p/p, de aproximadamente 5 a aproximadamente 30% p/p, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% p/p, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% p/p.

Cuando el principio activo es un opioide, tal como, por ejemplo, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona o oximorfona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, entonces, el opioide está presente convencionalmente en las composiciones de matriz en una concentración en el intervalo de 5 a 70% p/p, por ejemplo en el intervalo de 5 a 60% p/p, tal como en el intervalo de 5 a 50% p/p, por ejemplo en el intervalo de 5 a 45% p/p, tal como en el intervalo de 5 a 40% p/p, por ejemplo en el intervalo de 5 a 35% p/p, tal como en el intervalo de 5 a 30% p/p, por ejemplo en el intervalo de 5 a 25% p/p, tal como en el intervalo de 5 a 20% p/p, por ejemplo en el intervalo de 5 a 15% p/p, tal como en el intervalo de 5 a 10% p/p.

En ciertas modalidades, el principio activo está presente convencionalmente en la composición de matriz en una cantidad de 1-90% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 8800%% p/p, de aproximadamente 1 a aproximadamente 7C ) ? p/p, de aproximadamente 1 a aproximadamente 60% p/p, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% p/p, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% p/p, de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% P/P, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% P/P, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% p/p.

En ciertas modalidades, cuando el principio activo es un opioide, tal como, por ejemplo, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona o oximorfona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, entonces, el opioide está presente convencionalmente en las composiciones de matriz en una concentración en el intervalo de 1 a 70% p/p, por ejemplo en el intervalo de 1 a 60% p/p, tal como en el intervalo de 1 a 50% p/p, por ejemplo en el intervalo de 1 a 45% p/p, tal como en el intervalo de 1 a 40% p/p, por ejemplo en el intervalo de 1 a 35% p/p, tal como en el intervalo de 1 a 30% p/p, por ejemplo en el intervalo de 1 a 25% p/p, tal como en el intervalo de 1 a 20% p/p, por ejemplo en el intervalo de 1 a 15% p/p, tal como en el intervalo de 1 a 10% p/p.

En ciertas modalidades, las composiciones de matriz comprenden una carga de principio activo, tal como un opioide. En general una carga es menos de 50% p/p del principio activo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, las composiciones de matriz pueden incluir un principio activo en una cantidad seleccionada de menos de 40% p/p y menos de 30% p/p· Una composición farmacéutica como se describe en la presente puede comprender un principio activo o más de un diferente principio activo. Típicamente, la cantidad del principio activo corresponde a una dosis diaria o parte de una dosis terapéutica de diaria.

En ciertas modalidades, la composición farmacéutica proporciona la administración 1-6 veces al día, normalmente 1-4 veces al día, tal como 1-3 veces al día, tal como 1-2 veces al día o 1 vez al día.

En una modalidad, la composición farmacéutica proporciona la administración dos veces al día. En otra modalidad, la composición farmacéutica proporciona la administración una vez al día.

Excipientes farmacéuticamente aceptables La composición de matriz de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente también pueden contener otros excipientes a fin de lograr una o más propiedades deseadas, tal como por ejemplo una mejor estabilidad del principio activo o la composición farmacéutica misma, mejorar las propiedades disuasivas de abuso, carga del principio activo o características de administración, tal como velocidad de liberación o perfil de liberación de un principio activo. Adicionalmente, la composición de matriz de una composición farmacéutica puede incluir excipientes que facilitan la elaboración y producción de formas de dosis tal como por ejemplo, tabletas adecuadas para la administración a individuos en necesidad de lo mismo.

Un excipiente farmacéuticamente aceptable, adecuado, para el uso en la invención, se puede seleccionar de agentes de relleno, diluyentes, desintegrantes, deslizantes, agentes ajustadores del pH, agentes ajustadores de la viscosidad, agentes incrementadores o disminuidores de la solubilidad, agentes osmóticamente activos y solventes.

Los excipientes adecuados incluyen excipientes convencionales de tableta o cápsula. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tal como fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa o sacarosa u otros disacáridos, celulosa, derivados de celulosa, caolín, manitol, almidón seco, glucosa u otros monosacáridos , dextrina u otros polisacáridos, sorbitol, o mezclas de estos. Aglutinantes tal como ácido algínico, alginato de calcio, alginato de sodio, almidón, gelatina, sacáridos (incluyendo glucosa, sacarosa, dextrosa y lactosa), carboximetilcelulosa, metilcelulosa, veegum, arabolactano de alerce, polietilenglicoles, etilcelulosa, agua, alcoholes, ceras, polivinilpirrolidona tal como PVP K90 o mezclas de esta; lubricantes tal como talco, dióxido de silicio, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, benzoato de sodio, cloruro de sodio, leucina, carbowax 4000, lauril-sulfato de magnesio, laurilsulfato de sodio, alcohol esterílico, Polisorbato 20, Polisorbato 60, Polisorbato 80, estearato de macrogol, éter laurílico de Macrogol, macrogolglicéridos de estearoilo, estearato de sorbitan, laurato de sorbitan, hidroxuestearat de macrogol-glicerol, dióxido de silicio coloidal y mezclas de estos, desintegrantes tal como almidones, arcillas, derivados de celulosa que incluyen crosscarmelosa, gomas, aligns, varias combinaciones de hidrogencarbonatos con ácidos débiles (por ejemplo, hidrogencarbonato de sodio/ácido tartárico o ácido cítrico), crosprovidona, almidón-glicolato de sodio, agar, resinas de intercambio catiónico, pulpa de cítricos, veegum, glicolato, esponja natural, bentonita, sucralfato, hidroxi-apatita cálcica o mézclas de estos.

Además de un polímero de un óxido de polietileno, la composición de matriz puede comprender un polímero adicional tal como poliglicoles seleccionados de polímeros sustancialmente solubles en agua, termoplásticos, cristalinos, semi-cristalinos o amorfos o una mezcla de polímeros sustancialmente solubles en agua, cristalinos, semi-cristalinos o amorfos. En particular, en ciertas modalidades, el poliglicol es al menos termoplástico. Los poliglicoles adecuados para el uso en la composición de matriz incluyen, por ejemplo, polietilenglicoles (por ejemplo con un peso molecular por abajo de 35 000 Dalton), así como derivados de polietilenglicol, tal como mono- o di-metoxipolietilenglicoles (mPEG), óxidos de polietileno y/o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno.

Además de un polímero de un óxido de polietileno, la composición de matriz puede comprender un polímero adicional, tal como por ejemplo, al menos un polímero seleccionado del: polímeros naturales solubles en agua modificados o no modificados tal como glucomanano, galactano, glucano, ácido poligalacturónico, polixilano, poligalactomananos, ranogalacturonano, polixiloglicano, arabinogalactano, y almidón, celulosa, quitosan, alginato, fibrina, colágeno, gelatina, ácido hialurónico, amilopectina, pectina incluyendo pectinas poco metiladas o metoxiladas, dextrano y ácidos grasos y alcoholes; polímeros sintéticos al como Carbopol, carbomero, homopolímero de carbomero, polímero de carboxivinilo, polivinilpirrolidona (PVP), PVA, PVB, áster metílico de Eudragit L, Eudragit L, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit E, Eudragit S, PHPV, PHA, PCL, PLGA y PLA; e hidrogeles elaborados de los polímeros o polímeros combinados mencionados anteriormente y/o de polímeros originados de HEMA, HEEMA, MEMA, MEEMA, EDGMA, NVP, VAc, AA, acrilamida, AA, HPMA, PEGA, PEGMA, PEGDMA, PEGDA, y PEGDMA.

La composición de matriz como se describe en la presente puede comprender uno o más agentes formadores de gel. Los ejemplos son polímeros seleccionados del grupo que consiste de polímeros naturales solubles en agua modificados o no modificados tal como glucomanano, galactano, glucano, ácido poligalacturónico, polixilano, poligalactomananos, polixiloglicano, arabinogalactano, almidón, celulosa, quitosan, alginato, fibrina, colágeno, gelatina, amilopectina, pectina incluyendo pectinas poco metiladas o metoxiladas, dextrano; polímeros sintéticos tal como PVA y PVB; e hidrogeles elaborados de los polímeros o polímeros combinados mencionados anteriormente y/o de polímeros originados de: HEMA, HEEMA, MEMA, MEEMA, EDGMA, NVP, VAc, AA, acrilamida, MAA, HPMA, PEGA, PEGMA, PEGDMA, PEGDA, y/o PEGDMA, hidroxipropil-celulosa, metilcelulosa, hidroxietil-celulosa, etilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa ftalato, hidroxipropil metilcelulosa-acetato-succionato u otros derivados de celulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, carrageenanos, goma de guar, goma de gellan, goma de xantano, goma de tragacanto y goma arábiga.

Los estabilizadores de ejemplo (productos químicos) incluyen TPG, por ejemplo, en la forma de TPGS (succionato de Polietilenglicol de Vitamina E) y BHT, BHA, t-butil-hidroquinona, butilhidroxi-tolueno, ascorbato de calcio, ácido gálico, hidroquinona, maltol, galato de octilo, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tocoferol y derivados de estos, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido ascórbico. Otros estabilizadores incluyen fósforo trivalente, tal como por ejemplo, fosfito, antioxidantes fenólicos, hidroxilaminas, lactonas tal como benzofuranonas sustituidas, fenoles impedidos, tiosinérgicos y/o aminas impedidas, ácidos (ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido etidrónico, ácido hipofosforoso, ácido nordihidroguayarético, ácido propiónico etc.), fenoles, galato de dodecilo, galato de octilo, 1,3,5-trihidroxibenceno, sales orgánicos e inorgánicas (ascorbato de calcio, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de potasio, metabisulfito de potasio), ásteres (ascorbato de calcio, tiodipropionato de dilaurilo, thiodipropionato de dimiristilo, tiodipropionato de distearilo), piranon (maltol), y vitamina E (tocoferol, D-[alfa]-tocoferol, DL- [alfa]-tocoferol, acetato de tocoferilo, acetato de d-[alfa]-tocoferilo, acetato de di-[alfa]-tocoferiilo. Sin embargo, también se pueden usar otros agentes antioxidantes conocidos en la téenica. Otros estabilizadores adecuados se pueden seleccionar de, por ejemplo, tricitrato de sorbitol-glicerilo, octaacetato de sacarosa.

En una modalidad, una composición de matriz como se describe en la presente comprende uno o más estabilizadores seleccionados del grupo de estabilizadores, mencionados anteriormente. En esta modalidad, la composición comprende butilhidroxitolueno y/o TPGS como un estabilizador. En aún otra modalidad, la composición comprende ácido gálico y/o ácido ascórbico como un estabilizador.

En la composición de matriz se puede incorporar un modificador de liberación como se describe en la presente. Un modificador de liberación adecuado se puede seleccionar de ácidos grasos y ásteres grasos, alcoholes grasos, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceites minerales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales, glicéridos de aceite de soya hidrogenado acetilado, aceite de resino, ásteres de fosfato, amidas, ásteres de ftalato, alcohol oleilico de cocoato de glicerilo, alcohol miristílico, octaacetato de sacarosa, monoglicéridos diacetilados, monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de etilenglicol, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoesearato de propilenglicol, ásteres de macrogol, estearato de macrogol 400, estearato de macrogol 2000, estearato de polioxietileno 50, éteres de macrogol, cetomacrogol 1000, lauromacrogoles, poloxameros, alcoholes polivinílíeos, monolaurato de sorbítan, monooleato de sorbítan, monopalmitato de sorbítan, monoestearato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, trioleato de sorbitan, triestearato de sorbitan, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, nitrato de celulosa, derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste de metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de estos, ftalato de acetato de celulosa, celulosa microcristalina, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa e hidroximetilpropilcelulosa, acetato de celulosa, ácido poliláctico o ácido poliglicólico y copolímeros de estos, metacrilatos, un co-polímero de metacrilato-galactomanano, etc., alcoholes polivinílicos, gelatina glicerinada y de manteca de cacao.

Otros modificadores de liberación adecuados se puede seleccionar de ácidos inorgánicos, bases inorgánicas, sales inorgánicas, ácidos orgánicos o bases orgánicas y sales farmacéuticamente aceptables de estos, sacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, derivados de polietilenglicol y celulosa y derivados de celulosa.

De manera alternativa o adicionalmente, una composición de matriz de acuerdo a la presente invención puede incluir un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado a partir de un ácido mono-, di-, oligo-, poli-carboxílico o aminoácidos tal como por ejemplo, ácido acético, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acrílico, ácido benzoico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, etc., ácido aspártico o ácido glutámico etc.

Los ácidos orgánicos adecuados que se pueden incluir en las composiciones de matriz descritas en la presente incluyen, por ejemplo, ácido acético/ácido etanoico, ácido adípico, ácido angélico, ácido ascórbico/vitamina C, ácido carbámico, ácido cinámico, ácido citramálico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gálico, ácido gentísico, ácido glutacónico, ácido glutárico, ácido glicérico, ácido glicólico, ácido glioxílico, ácido láctico, ácido levulínico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido oxámico, ácido pimélico, o ácido pirúvico.

Los ácidos orgánicos adecuados que se pueden incluir en las composiciones de matriz descritas en la presente incluyen, por ejemplo, ácido pirofosfórico, glicerofosfórico, fosfórico tal como orto- y meta-fosfórico, ácido bórico, ácido clorhídrico, o ácido sulfúrico.

Los ejemplos de compuestos inorgánicos adecuados que se pueden incluir en las composiciones de matriz descritas en la presente incluyen, por ejemplo, aluminio, calcio o kalium.

Los ejemplos de bases orgánicas que se pueden incluir en las composiciones de matriz descritas en la presente incluyen, por ejemplo, p-nitrofenol, succinimida, bencenosulfonamida, 2-hidroxi-2ciclohexenona, imidazol, pirrol, dietanolamina, etilenoamina tris (hidroximetil)-aminometano, hidroxilamina y derivados de aminas y citrato de sodio, anilina o hidrazina. Los ejemplos de bases inorgánicas que se pueden incluir en las composiciones de matriz descritas en la presente incluyen, por ejemplo, óxido de aluminio tal como por ejemplo, trihidrato de óxido de aluminio, alúmina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de calcio, carbonato de amonio, hidróxido de amonio o KOH.

Las sales farmacéuticamente aceptables de un ácido orgánico que se pueden incluir en las composiciones de matriz descritas en al presente incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalinotérreo tal como por ejemplo, fosfato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógenos fosfato de disodio, etc., fosfato de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrógenofosfato de potasio, etc., fosfato de calcio, fosfato de dicalcio etc., sulfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de calcio, carbonato de sodio, hidrógenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógenocarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, etc., acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, succionato de sodio, succinato de potasio, succionato de calcio, citrato de sodio, citrato de potasio, citrato de calcio, tartrato de sodio, tartrato de potasio o tartrato de calcio.

Las sales inorgánicas adecuadas para lo cual se pueden usar en una composición de matriz como se describe en la presente incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio o cloruro de magnesio.

La composición de matriz puede comprender al menos un sacárido. Donde se incluye un sacárido en una composición como se describe en la presente, al sacárido se puede seleccionar de, por ejemplo, glucosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, xilol, alosa, altrosa, inosito, glucosa, sorbitol, mañosa, gulosa, glicerol, idosa, galactosa, talosa, mannitol, eritritol, ribitol, xilitol, maltitol, isomalt, lactitol, sacarosa, fructosa, lactosa, dextrina, dextrano, amilasa o xilano.

La composición de matriz tambien puede incluir celulosa y/o derivados de celulosa seleccionados del grupo que consiste de metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de esa, celulosa microcristalina, etilhidroxietilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, nitrato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, etilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa e hidroximetilpropilcelulosa.

Adicionalmente, las composiciones de matriz descritas en la presente pueden comprender uno o más agentes seleccionados de agentes edulcorantes, agentes saborizantes y agentes colorantes a fin de proporcionar una preparación elegante y deliciosa. Los ejemplos incluyen manitol, ácido cítrico, tintes FD&C solubles en agua y mezclas de estos con las correspondientes lacas y azúcares de compresión directa tal como Di-Pac de Amstar. Además, se pueden adicionar inhibidores de la migración de los tintes coloreados tal como; tragacanto, acacia o talco de atapulgita. Los ejemplos específicos incluyen carbonato de calcio, 1,3,5-trihidroxibenceno, óxido de cromo-cobalto-aluminio, ferrocianuro férrico, óxido férrico, citrato de hierro-amonio, óxido de hierro (III) hidratado, óxidos de hierro, rojo carmín, carbonato de magnesio y dióxido de titanio. Preparación La composición farmacéutica de la invención se puede producir por varios métodos que ya sea se conocen per se en la industria farmacéutica o que, por ejemplo, se usan en la producción de materiales a base de polímero, dependiendo de la modalidad deseada y de los materiales empleados en la composición farmacéutica en cuestión. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente descripción se pueden producir por métodos que son relativamente simples y baratos.

Los métodos adecuados de preparación para las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención incluyen comprensión convencional de tableta, procesamiento de fusión en caliente y otros métodos para preparar composiciones farmacéuticas. También se puede emplear una combinación de uno o más de lo mencionados anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se preparan por procesamiento de fusión en caliente. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se preparan por, por ejemplo; 1, 2 extrusión de 1, 2 o múltiples componentes, moldeo, moldeo por inyección de 1, 2 o múltiples componentes. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se preparan por moldeo por inyección de 1, 2 o múltiples componentes.

En los casos, donde se necesite una preparación a fin de producir la composición farmacéutica ya sea antes/después de los pasos de preparación mencionados anteriormente, la preparación también puede comprender pasos separados tal como por ejemplo granulación húmeda, granulación seca, granulación por fusión, formación de gránulos, curación, revestimiento por aspersión, revestimiento electrostático, revestimiento por inmersión u otras formas de métodos de preparación.

En una modalidad, la composición farmacéutica se prepara por compresión convencional de tableta.

En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se preparan por compresión convencional de tableta y procesamiento por fusión en caliente.

Geometría En modalidades específicas, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se forman como composiciones cilindricas. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se forman como una forma cilindrica opcionalmente con uno o dos extremos ahusados.

Para los propósitos de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, la forma cilindrica puede ser cualquier forma geométrica que tenga la misma área de sección transversal a todo lo largo de la longitud de la forma geométrica. Dentro del presente contexto, las secciones transversales están perpendiculares al eje del cilindro. A manera de ejemplo, si la forma cilindrica está alargada entonces las secciones transversales están perpendiculares al eje longitudinal. De manera preferente, la forma cilindrica está alargada. La sección transversal de un cilindro dentro del significado de la presente invención puede tener cualquier forma bidimensional , por ejemplo, la sección transversal puede ser circular, ovalada, parabólica, hiperparabólica, rectangular, triangular, de otro modo angular, en forma de estrella o una forma irregular. Por consiguiente, la forma cilindrica puede ser por ejemplo un cilindro helíptico, un cilindro parabólico, un cilindro hiperbólico, o un prisma. Un prisma dentro del presente contexto es un cilindro cuya sección transversal es un polígono.

En algunas modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica puede tener cualquier forma común de tableta. Como ejemplos de formas de tableta se pueden mencionar por ejemplo convexa normal, convexa normal dividida en dos no al ras, convexa normal dividida en cuatro al ras, convexa normal recta dividida en dos, tasa compuesta, convexa con bisel, plana de cara plana, borde biselado de cara plana, borde biselado de cara plana dividido en dos, dividida en cuatro con borde biselado de cara plana, borde en radio de cara plana, pastilla, bola modificada, tipo varilla central (agujero en centro), cápsula, cápsula modificada, ovalada, bala, punta de flecha, triángulo, triángulo de arco, cuadrada, almohada, (cuadrado en arco) rectángulo, rectángulo modificado, diamante, pentágono, hexágono, orden natural de octágono, corazón, media luna y almedra. Una persona experta en la téenica conocerá las varias clases de formas en la que se puede formar una tableta.

En una modalidad particular, la composición farmacéutica se prepara para ingestión oral, preferentemente para ingestión oral por deglución. Por consiguiente, el tamaño de la composición farmacéutica puede estar en un intervalo que permite la ingestión oral por deglución. Revestimiento cosmético En algunos casos, la composición farmacéutica de la presente invención también puede contener un revestimiento cosmético que cubre completamente la composición de matriz. Este revestimiento cosmético se puede seleccionar del grupo que consiste de revestimientos de enmascaramiento del sabor, revestimientos con barreras a humedad acuosa y/o barreras oxidativas para mejorar la estabilidad de la composición, y revestimiento que contiene agentes colorantes, agentes edulcorantes y/o agentes saborizantes a fin de proporcionar una composición farmacéutica elegante y deliciosa y/o concentraciones de dosis fáciles de distinguir.

Puede ser particularmente útil revestir las composiciones de matriz que tienen diferentes concentraciones de dosis o principios activos con revestimientos cosméticos de diferentes colores de modo que se distingan fácilmente los diferentes principios activos y concentraciones de dosis.

En ciertas modalidades, el revestimiento cosmético contiene un principio activo.

Donde se proporcione, el revestimiento cosmético puede ser fácilmente soluble en medios acuosos a fin de facilitar el contacto de la composición de matriz con el medio acuoso circundante rápidamente después de la administración. En esta modalidad, el revestimiento cosmético se disuelve en un período de 30 minutos después de que se sumerja en medio acuoso tal como por ejemplo, solución amortiguadora de fosfato pH 6.8.

Administración La composición farmacéutica de acuerdo a la invención se puede diseñar para administración oral. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden producir como tabletas, para ingestión oral por deglución de una o más tabletas intactas de la composición farmacéutica.

Una composición farmacéutica como se describe en la presente puede comprender un principio activo o más de un diferente principio activo.

Una composición farmacéutica de acuerdo a la invención que contiene un principio activo como se describe en la presente se formula típicamente para administración oral. Debido a la posibilidad de controlar la velocidad de liberación del principio activo, la composición farmacéutica se puede adaptar para administración oral 1-6 veces al día, tal como 1-4 veces al día, incluyendo 1-3 veces, 1-2 veces o dos veces o una vez al día.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden formular para la administración de la dosis deseada de principio activo. La dosis puede ser dependiente del individuo a quien se está administrando la composición farmacéutica de la invención y el principio activo.

En modalidades particulares, la dosis para cada administración, en donde las dosis están en el intervalo de 1 a 1000 mg, tal como en el intervalo de 5 a 1000 mg, por ejemplo en el intervalo de 8 a 1000 mg, tal como en el intervalo de 10 a 1000 mg, por ejemplo en el intervalo de 30 a 1000 mg, tal como en el intervalo de 1 a 750 mg, por ejemplo en el intervalo de 1 a 500 mg, tal como en el intervalo de 1 a 250 mg de un principio activo. En ciertas modalidades, la dosis para cada administración está en un intervalo seleccionado de 5 a 500 mg y de 5 a 250 mg de un principio activo.

En una modalidad, cuando el principio activo incluido en las composiciones farmacéuticas es un opioide, la dosis se puede seleccionar de un intervalo de 1 a 1000 mg, un intervalo de 10 a 1000 mg, un intervalo de 15 a 1000 mg, un intervalo de 20 a 1000 mg, un intervalo de 30 a 1000 mg, un intervalo de 1 a 500 mg, un intervalo de 1 a 250 mg, un intervalo de 10 a 500 mg, un intervalo de 15 a 500 mg, un intervalo de 15 a 250 mg, un intervalo de 20 a 500 mg, un intervalo de 20 a 250 mg, un intervalo de 30 a 500 mg, un intervalo de 30 a 250 mg, un intervalo de 10 a 200 mg, un intervalo de 15 a 200 mg, un intervalo de 20 a 200 mg, y un intervalo de 30 a 200 mg del opioide. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica incluye el opioide o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo y la dosis se selecciona a partir de 10, 15, 20, 30, 50, 60, 80, 100 o 200 mg. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen morfina como un principio activo y la dosis se selecciona de 10, 15, 20, 30, 50, 60, 80, 90, 100, 120, 180 o 200 mg.

En otra modalidad, cuando el principio activo incluido en las composiciones farmacéuticas es un opioide, la dosis se puede seleccionar de un intervalo de 1 a 1000 mg, un intervalo de 10 a 1000 mg, un intervalo de 1 a 500 mg, un intervalo de 1 a 250 mg, un intervalo de 10 a 500 mg, un intervalo de 10 a 250 mg, un intervalo de 1 a 150 mg, un intervalo de 10 a 150 mg, un intervalo de 1 a 100 mg un intervalo de 10 a 100 mg, un intervalo de 1 a 80 mg y un intervalo de 10 a 80 mg del opioide. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica incluye opioides o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como un principio activo, y la dosis se selecciona de 10, 15, 20, 30, 40, 60 o 80 mg. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica incluye hidrocodona como un principio activo y la dosis se selecciona de 10, 15, 20, 30, 40, 60 o 80 mg. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye oxicodona como un principio activo y la dosis se selecciona de 10, 15, 20, 30, 40, 60 o 80 mg.

En aún otra modalidad, cuando el principio activo incluido en las composiciones farmacéuticas es un opioide, la dosis se puede seleccionar de un intervalo de 1 a 1000 mg, un intervalo de 8 a 1000 mg, un intervalo de 1 a 500 mg, un intervalo de 1 a 250 mg, un intervalo de 8 a 500 mg, un intervalo de 8 a 250 mg un intervalo de 1 a 100 mg, un intervalo de 8 a 100 mg, un intervalo de 1 a 75 mg, un intervalo de 8 a 75 mg, un intervalo de 1 a 64 mg y un intervalo de 8 a 64 mg del opioide. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica incluye opioides o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como un principio activo y la dosis se selecciona de 8, 12, 16, 32 o 64 mg. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica incluye hidromorfona como un principio activo y la dosis se selecciona de 8, 12, 16, 32 o 64 mg.

En aún otra modalidad, dondel principio activo incluida en las composiciones farmacéuticas es un opioide, la dosis se puede seleccionar de un intervalo de 1 a 1000 mg, un intervalo de 5 a 1000 mg, un intervalo de 1 a 500 mg, un intervalo de 1 a 250 mg, un intervalo de 5 a 500 mg, un intervalo de 5 a 250 mg un intervalo de 1 a 100 mg, un intervalo de 5 a 100 mg, un intervalo de 1 a 50 mg, un intervalo de 5 a 50 mg, un intervalo de 1 a 40 mg, y un intervalo de 5 a 40 mg del opioide. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica incluye opioides o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como un principio activo y la dosis se selecciona de 5, 7.5, 10, 15, 20, 30 o 40 mg. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica incluye oximorfona como un principio activo y la dosis se selecciona de 5, 7.5, 10, 15, 20, 30 o 40 mg.

Las dosis mencionadas anteriormente son en particular pertinentes cuando el individuo en necesidad de tratamiento es un ser humano, tal como un ser humano adulto. Individuos en necesidad de tratamiento La composición farmacéutica de la invención se preparar para administración a un individuo en necesidad de la misma. Este individuo puede ser un mamífero, y en modalidades específicas, el individuo es un ser humano.

En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es para el tratamiento de dolor y por consiguiente, el individuo en necesidad de tratamiento es un individuo que padece de dolor.

En modalidades de la invención, en dondel principio activo es un opioide, entonces las composiciones farmacéuticas son adecuadas para el tratamiento de dolor moderado a severo tal como dolor severo.

Los ejemplos de individuos, quienes pueden beneficiarse del tratamiento con las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, incluyen, por ejemplo, lo siguiente: El individuo puede ser un individuo que padece de dolor crónico, tal como dolor crónico moderado a severo; El individuo puede ser un individuo que padece de cáncer y la composición farmacéutica puede ser útil para tratamiento continuo de dolor o aún dolor moderado a severo, tal como dolor severo en un individuo que padece de cáncer; El individuo también puede ser un individuo quien ha padecido de lesión moderada a severa; El individuo puede ser un individuo que padece de dolor asociado con condiciones quirúrgicas, tal como un individuo pre-quirúrgico (un individuo en necesidad de cirugía) o un individuo pos-quirúrgico (un individuo que se ha sometido a cirugía); El individuo también puede ser un individuo que padece de o que ha padecido de un infarto al miocardio, crisis de células falciformes, piedra en riñones o dolor severo de espalda; El individuo también puede ser un individuo que padece de dolor degenerativo, dolor de disco herniado, fibromialgina, dolor neuropático y/o dolor nociceptivo; y El individuo también puede ser un individuo que padece de aratritis, tal como osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriática y/o artritis úrica.

Absorción rápida de dosis sin alcohol Se pueden formular o configurar composiciones farmacéuticas como se describe en la presente para proporcionar un riesgo reducido de absorción de dosis inducida por alcohol.

En modalidades específicas, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden formular o configurar tal que la composición farmacéutica no exhiba absorción rápida de dosis inducida por alcohol. En estas modalidades, la composición exhibe una solubilidad y/o velocidad de liberación de principio activo en medios que contienen alcohol (por ejemplo, medios que contienen etanol) que es menor que o igual a la solubilidad y/o velocidad de liberación en medios acuosos que no incluyen alcohol (por ejemplo, agua, medio amortiguador de fosfato pH 6.8 y ácido clorhídrico diluido). En algunas modalidades, el óxido de polietileno y los excipientes seleccionados para el uso en la composición farmacéutica se proporcionan en cantidades relativas que dan por resultado una velocidad de disolución y/o velocidad de liberación menor o sin cambio del principio activo en los medios que contienen alcohol (por ejemplo, medios que contienen etanol) en comparación a la solubilidad y/o velocidad de liberación exhibida en medios acuosos que no incluyen alcohol (por ejemplo, agua, medio amortiguador de fosfato pH 6.8 o ácido clorhídrico diluido). En ciertas modalidades, la velocidad de disolución y/o de liberación del principio activo de la composición farmacéutica en medios que contienen alcohol (por ejemplo, medios que contienen etanol) es al menos 1.25 veces menor, tal como al menos 1.5 veces menor, tal como al menos 2 veces menor, tal como al menos 5 veces, tal como al menos 10 veces menor que la velocidad de disolución y/o liberación del principio activo en medios acuosos que no incluyen alcohol (por ejemplo, agua, medio amortiguador de fosfato pH 6.8, ácido clorhídrico diluido, y similares) De manera más específica, la invención puede proporcionar una composición farmacéutica que se puede formular o configurar para mitigar o impedir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol. Típicamente, la solubilidad o velocidad de liberación de la composición es menor o sustancialmente la misma en alcohol que en agua. De manera más específica, la solubilidad o velocidad de liberación de la composición es igual o al menos 1.25 veces menor tal como al menos 1.5 veces menor; al menos 2 veces menor en alcohol que en agua, notablemente 5 veces o 10 veces menor.

En modalidades particulares, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden formular para mitigar o inhibir la absorción rápida de la dosis inducida por alcohol. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan tal que la relación (R50) entre t5o% p/p (40% v/v de etanol en el medio 1) y t5o%, p/p (medio 1) es 1 o más. tso% p/p (medio 1) denota el tiempo en que toma en liberar 50% p/p del principio activo de la composición farmacéutica en una prueba de disolución in vitro de acuerdo a USP 35, NF 30, (711), Aparato 2, paleta que emplea agua opcionalmente amortiguada a un pH específico como medio de disolución (medio 1), y tso% p/p (40% v/v de etanol en el medio 1) denota el tiempo en que toma liberar 50% p/p del principio activo de la composición farmacéutica en una prueba de disolución in vitro de acuerdo a USP 35, NF 30, (711), Aparato 2, paleta que emplea 40% v/v de etanol en el medio 1 como medio de disolución.

En una modalidad específica, la relación R50 es a lo mucho 3 o lo mucho 2. De manera notable, en ciertas modalidades, la relación R50 proporcionada por las composiciones farmacéuticas descritas en la presente es de 1 a 1.5 tal como, por ejemplo, de 1 a 1.4, de 1 a 1.3, de 1 a 1.2, de 1 a 1.1, de 1 a 1.05, aproximadamente 1, de 1 a 0.95 o de 1 a 0.9.

Lo mismo también puede aplicar para relaciones determinadas, por ejemplo, cuando se ha liberado 25%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% y/o 95% p/p, las condiciones que son como se describe anteriormente.

Disuasión de abuso En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas como se describe en la presente son disuasivas de abuso tal que se reduce, previene o evita la administración abusiva. La administración abusiva incluye típicamente inyección y/o esnifado.

Se puede evitar la inyección al proporcionar una composición no inyectable que tenga alta viscosidad tal que sea difícil o imposible la inyección, debido a que no se puede obtener una solución líquida.

En ciertas modalidades de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, el término "composición no inyectable", como se usa en la presente, se refiere a composiciones farmacéuticas que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 90 mPa-s, tal como al menos aproximadamente 95 mPa-s, por ejemplo al menos aproximadamente 100 mPa-s, tal como al menos aproximadamente 105 mPa-s, por ejemplo al menos aproximadamente 110 mPa-s, tal como al menos aproximadamente 120 mPa-s, por ejemplo al menos aproximadamente 130 mPa-s, tal como al menos aproximadamente 140 mPa-s, por ejemplo al menos aproximadamente 150 mPa-s, tal como al menos aproximadamente 160 mPa-s, por ejemplo, al menos aproximadamente 170 mPa-s, tal como al menos aproximadamente 180 mPa-s, por ejemplo al menos aproximadamente 190 mPa-s, tal como al menos aproximadamente 200 mPa.s, por ejemplo al menos aproximadamente 220 mPa-s, tal como al menos aproximadamente 240 mPa-s. En ciertas modalidades, la viscosidad se mide usando los métodos descritos en el párrafo "Prueba de viscosidad" . En modalidades particulares, el término "composición no inyectable" como se usa en la presente, se refiere a viscosidades de las composiciones farmacéuticas que es al menos 100 mPa-s, donde la viscosidad de mide al usar el método descrito en el párrafo "Prueba de viscosidad".

El esnifado se puede evitar al proporcionar una composición no esnifable, que no se puede manipular en piezas pequeñas o forma de polvo tal que se hace imposible el esnifado.

En ciertas modalidades de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, el término "composición no esnifable" se refiere a composiciones en donde al menos 90% en peso de las partículas obtenidas después de la manipulación física de la composición es mayor de aproximadamente 1050 mm, tal como mayor de aproximadamente 1100 mm, tal como mayor de aproximadamente 1150 mih. En modalidades particulares, el término "composición no esnifable", como se usa en la presente, se refiere a una composición donde al menos 90% en peso de las partículas obtenidas después de la manipulación física de la composición farmacéutica es mayor que 1100 pm.

En ciertas circunstancias, un abusador puede manipular las composiciones farmacéuticas de una manera o al usar un método que logre la reducción del tamaño máximo de la composición farmacéutica en una cantidad mínima de tiempo, en tanto que obtiene partículas pequeños, un polvo u otros productos similares, que se pueden disolver o administrar tan fácil como sea posible.

Una serie de métodos de abuso o manipulación se han desarrollado para ilustrar el grado de la composición farmacéutica descrita en la presente que es disuasiva de abuso.

Si la composición farmacéutica se desintegra en partículas, entonces puede ser posible disolver o suspender las partículas y usarlas para propósitos abusivos. Además, si es posible desintegrar (por ejemplo triturar) la composición, entonces es posible usar el polvo para esnifado o inhalación y de esa manera abusar de la composición. Sin embargo, sino es posible triturar la composición, entonces no habrá partículas para el uso para estos propósitos abusivos. En modalidades particulares, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente no se pueden aplazar a partículas por el aparato (por ejemplo, probador de dureza de tabletas) especificado en Ph. Eur.

El método de prueba de reducción de tamaño de partículas se ha desarrollado para evaluar el potencial de abuso cuando la composición farmacéutica se somete a manipulación física.

En algunas modalidades, una composición farmacéutica es disuasiva de abuso, con la condición que la composición farmacéutica no cambie su perfil de liberación desde una liberación controlada o una liberación inmediata del principio activo subsiguiente a la manipulación física, tal como por ejemplo, prueba de reducción de tamaño de partícula, donde el programa de prueba se completa de manera exitosa, que indica que la composición farmacéutica es disuasiva de abuso. Las pruebas en las composiciones farmacéuticas sometidas a manipulación física también pueden dar por resultado falla de equipo, y en este caso, el programa de prueba se considera exitosamente completado, indicando una composición farmacéutica como disuasiva de abuso.

Si una composición farmacéutica se tritura o rompe en piezas pequeñas o partículas pequeñas, se crea una área superficial incrementada, expuesta, lo que puede incrementar la velocidad de liberación de la sustancial de fármaco activo. Este incremento en la velocidad de liberación puede conducir a un potencial incrementado de abuso. Si se percibe un cambio en el perfil de liberación del principio activo de una liberación controlada a una liberación inmediata, la composición farmacéutica se considera que ha fallado. En este punto, la composición farmacéutica tiene potencial de abuso, tal como por esnifado o extracción química y se evalúa. Si el principio activo se puede extraer de la composición farmacéutica comprometida, se evalúa la facilidad con la cual se puede inyectar este principio activo, extraído.

Cocción Los métodos de prueba de cocción como se describen en la presente incluyen métodos propuestos para circunscribir el mecanismo de liberación controlada en o interferir con el perfil de liberación controlada de una composición farmacéutica. La cocción es un proceso de calentamiento diseñado para remover, reducir o degradar al menos algunos de los excipientes indeseados o no deseados y hacer más fácil el abuso del principio activo. La cocción se puede emplear para hacer más fácil triturar la composición hasta partículas pequeñas/forma de polvo de modo que sea posible el esnifado o se haga más fácil disolver la composición en una suspensión o solución líquida inyectable.

Los métodos de cocción o calentamiento, tal como por ejemplo, calentamiento en un horno, un horno de microondas o una cuchara sobre una flama, y similares se pueden usar para ser más fácil reducir el tamaño de partícula y/o la viscosidad de las compasiones farmacéuticas. El calentamiento normalmente se detiene cuando la composición farmacéutica empieza a ponerse de color café y se inician además los métodos abusivos tal como por ejemplo, reducción del tamaño de partícula, extracción y/o inyección.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención no se hacen más fáciles para triturar a partículas o forma de polvo esnifable o disolverse en una solución líquida inyectable por cocción.

En algunas modalidades, se adiciona estearato a la composición farmacéutica para facilitar el cambio de color de la composición a un color café y/o oscuro aún para facilitar que se queme la composición. En algunas modalidades, el estearato adicionado es estearato de magnesio, estearato de calcio y/o ácido esteárico.

Reducción de tamaño de partícula Los métodos de prueba de reducción de tamaño de partícula, descritos en la presente, incluyen métodos para reducir el tamaño de partícula de las composiciones farmacéuticas mediante manipulación física, tal como por ejemplo, trituración, martilleo, picado, moledura, rayado, corte y otros medios de reducción de tamaño de partícula.

La prueba de reducción de tamaño de partícula se puede llevar a cabo usando varias herramientas mecánicas eléctricas encontradas en aparatos domésticos comunes o comúnmente disponibles al menudeo. Los tipos de herramientas son, tal como por ejemplo; mortero y pistilo; martillo; rallador; picador de alimentos; molino de café; y similares.

Las composiciones farmacéuticas tal como por ejemplo tabletas, sometidas a manipulación física se pueden analizar adicionalmente por el uso de procesamiento de imágenes y/o correr a través de un analizador de tamaño de partícula. Al recolectar las diferentes fracciones y al analizarlas, tal como por ejemplo, por pesado y/o disolución para valorar los contenidos del principio activo en las diferentes fracciones y/o para valorar la velocidad de disolución. Como prueba de disolución de control en tabletas intactas se realiza como se describe en la sección que describe la prueba de disolución y los resultados aplican como datos de control.

Extracción Los métodos de prueba de extracción descritos en la presente incluyen métodos para evaluar la capacidad de extracción del principio activo de composiciones farmacéuticas en diferentes tipos de solventes. En algunas modalidades, se pueden usar aproximadamente 3 mi de agua frecuentemente para preparar la solución, de por ejemplo, MS ContinMR para inyección. Se han probado diferentes cantidades de solventes y maneras para manejar las soluciones. En ciertas modalidades, a fin de asegurarse que se haya extraído tanto como sea posible del principio activo, se ha seleccionado la agitación como un método de extracción. En ciertas modalidades, la extracción de un principio activo de una composición farmacéutica se puede facilitar al colocar una composición farmacéutica en al menos un solvente y agitar la composición farmacéutica y el al menos un solvente.

En modalidades particulares, a fin de asegurarse que se haya extraído tanto como sea posible del principio activo, se ha seleccionado la agitación continua como un método de extracción. En una modalidad, la extracción del principio activo de una composición farmacéutica se puede facilitar al colocar una composición farmacéutica en al menos un solvente y agitar continuamente la composición farmacéutica y el al menos un solvente. En algunas modalidades, "agitación continua" como se usa en la presente, se refiere a la agitación durante al menos 1 segundo, durante al menos 5 segundos, durante al menos 30 segundos, durante al menos 1 min, durante al menos 5 minutos, durante al menos 10 minutos, durante al menos 15 minutos, durante al menos 30 minutos, durante al menos 45 minutos, durante al menos 60 minutos, durante al menos 2 horas, durante al menos 4 horas, durante al menos 8 horas, durante al menos 12 horas, durante al menos 24 horas, durante al menos 2 días, durante al menos 3 días, durante al menos 4 días, durante al menos 5 días, durante al menos 6 días, durante al menos 1 semana, durante al menos 2 semanas, durante al menos un mes.

En otra modalidad, la composición farmacéutica se puede colocar en al menos un solvente y se deja sin agitar y/o sin perturbar durante un período de tiempo. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se puede colocar en al menos un solvente y dejar sin agitar y/o sin perturbar durante al menos 4 horas, al menos 8 horas, al menos 12 horas, al menos 24 horas, al menos 48 horas, y al menos 72 horas. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se puede colocar en al menos un solvente y dejar sin agitar y/o sin perturbar, del principio activo en el solvente se puede medir primero después de al menos 24 horas.

En algunas modalidades, la cantidad de principio activo en el solvente se puede medir en puntos de tiempo seleccionados dentro de los primeros 60 minutos. En algunas modalidades, la cantidad de principio activo en el solvente se puede medir al menos una vez, al menos dos veces, al menos tres veces, al menos cuatro veces, al menos cinco veces, y al menos seis veces, al menos los primeros 60 minutos de colocar la composición farmacéutica en al menos un solvente. En modalidades particulares, la cantidad de sustancia activa se puede medir al menos una vez, al menos dos veces, al menos tres veces, al menos cuatro veces, al menos cinco veces, y al menos seis veces, dentro de las primeras 24 horas de colocar la composición farmacéutica en el al menos un solvente.

La extracción en el principio activo de las composiciones farmacéuticas se puede realizar al disolver, por ejemplo, las tabletas en diferentes tipos de solvente. En modalidades particulares, las tabletas en diferentes solventes se pueden agitar y/o agitar de forma continua. En otras modalidades, las tabletas en diferentes solventes se puede dejar sin agitar o sin perturbar. Los solventes se pueden elegir para cubrir una amplia variedad de líquidos con bajo y alto pH, con algunos que son polares y algunos no polares. Los solventes se pueden categorizar en cinco grupos: tal como por ejemplo, soluciones acuosas, tal como, por ejemplo, solución pH 1.2; amortiguador pH 6.8; amortiguador pH 10.0; agua; y agua + etanol (40% v/v); bebidas, tal como, por ejemplo; Coca-ColaMR; bebidas carbonatadas que contienen quinina, tal como, por ejemplo; agua tónica y limón amargo; Coca-ColaMR + etanol (40% v/v); y vodka; líquidos caseros comunes, tal como, por ejemplo, ácido acético al 1%; etanol; metiletilcetona; y acetona.

En algunas modalidades, se ha mostrado que es difícil extraer sustancias activas de la composición farmacéutica descrita en la presente en solventes tal como bebidas. En ciertas modalidades se ha mostrado que es difícil extraer sustancias activas de la composición farmacéutica descrita en la presente en solvente tal como bebidas carbonatadas y/o gaseosas, incluyendo Coca-ColaMR, y similares.

Inyección Los métodos de prueba de inyección descritos en la presente incluyen métodos para evaluar el potencial abusivo de la sustancia activa de composiciones farmacéuticas tanto de manera cuantitativa (es decir, tal como, por ejemplo, tiempo, rendimiento, y operaciones unitarias requeridas) y de forma cualitativa (es decir, tal como, por ejemplo, apariencias).

La estrategia general detrás del método de prueba de inyección, como se describe en la presente, es imitar los procedimientos reales aplicados por los abusadores de drogas cuando se prepara una composición farmacéutica para inyección e inyectarla. El diseño de estudio por lo tanto se divide en tres partes; tal como por ejemplo, preparación, filtración e inyección.

El objetivo es registrar el tiempo y esfuerzo requerido para preparar una solución o dispersión que se pueda usar para inyección y el rendimiento obtenido del principio activo. Como se describe en la presente, los abusadores de fármacos o drogas típicamente solo están preparados para pasar un tiempo limitado de bebida para preparar una composición farmacéutica para abuso. Se pueden realizar todas las pruebas en un medio acuoso, que es un solvente comúnmente usado para inyección. Finalmente, se valora la apariencia de la solución/dispersión resultante a fin de evaluar la probabilidad de que un abusador de fármaco o drogas inyectará la masa inyectable resultante.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente tienen predominantemente propiedades de alta viscosidad análogas al plástico. En un medio acuoso o en el tracto gastrointestinal, la composición farmacéutica se transforma de tener altas propiedades viscosas a tener propiedades predominantemente elásticas que controlan la velocidad de liberación del principio activo y que pueden resistir extracción y/o inyección rápida. En modalidades particulares, las propiedades predominantemente elásticas de las composiciones farmacéuticas en un medio acuoso o en el tracto gastrointestinal proporcionan un perfil de liberación controlada del principio activo en un individuo.

La alta viscosidad (0.5-1700 Pa-s) vuelve no solo a la composición de matriz en una dispersión/gel no inyectable sino también retrasa significativamente para formar completamente una masa gelatinosa. En algunas modalidades, la alta viscosidad de la composición vuelve no solo a la composición en una dispersión/gel inyectable, sino también disuade el abuso de la composición farmacéutica al eluir al menos un polímero de la composición en el solvente, que vuelve solvente en una masa gelatinosa. En algunas modalidades, el por lo menos un polímero es un óxido de polietileno. En ciertas modalidades, el peso molecular promedio de al menos un óxido de polietileno que se eluye de la composición en el solvente es menos de 5000 000 Dalton, tal como menos de 4 000000 Dalton, tal como menos de 3000 000 Dalton, por ejemplo menos de 2 000 000 Dalton, tal como menos de 1 000 000 Dalton, por ejemplo menos de 800 000 Dalton, tal como menos de 600000 Dalton, por ejemplo menos de 500000 Dalton.

En modalidades particulares, la viscosidad de la composición está en un intervalo seleccionado de entre aproximadamente 0.5 Pa-s a aproximadamente 3000 Pa-s, entre aproximadamente 0.5 Pa-s a aproximadamente 2500 Pa-s, entre aproximadamente 0.5 Pa-s a aproximadamente 2000 Pa-s, entre aproximadamente 0.5 Pa-s a aproximadamente 1700 Pa-s, entre aproximadamente 5 Pa-s a aproximadamente 3000 Pa-s, entre aproximadamente 10 Pa-s a aproximadamente 3000 Pa-s, entre aproximadamente 20 Pa-s a aproximadamente 3000 Pa-s, entre aproximadamente 30 Pa-s a aproximadamente 3000 Pa-s, entre aproximadamente 40 Pa-s a aproximadamente 3000 Pa-s, entre aproximadamente 45 Pa-s a aproximadamente 3000 Pa-s, entre aproximadamente 45 Pa-s a aproximadamente 2500 Pa-s, entre aproximadamente 45 Pa-s a aproximadamente 2000 Pa-s, entre aproximadamente 45 Pa-s a aproximadamente 1700 Pa-s, entre aproximadamente entre aproximadamente 46 Pa-s a aproximadamente 1700 Pa-s. En una modalidad específica, la viscosidad de la composición es al menos aproximadamente 46 Pa-s.

Adicionalmente, la alta viscosidad de la composición de matriz disuade la inyección directa y también sirve como una barrera significativa para impedir la volatilización (por ejemplo inhalación) del principio activo, incorporada, a temperatura elevada o esnifado si la composición de matriz se tritura o rompe en piezas pequeñas o partículas pequeñas. En ciertas modalidades, la composición da por resultado una dispersión/gel altamente viscoso y/o no claro, opaco o turbio en el contacto con un medio acuoso, que puede deformar una adhesión fuerte a la nariz y paredes de tejido nasal y de este modo dar incomodidad en la cavidad nasal del abusador.

En algunas modalidades, se ha mostrado que es difícil inyectar la composición farmacéutica disuasiva de abuso cuando la viscosidad de la composición es al menos Pas. La viscosidad se puede determinar usando un viscosímetro Brookfield DV-E, medida a temperatura ambiente y 5 rpm.

En modalidades de la invención, las composiciones farmacéuticas disuasivas de abuso como se describe en la presente pueden formar un gel que resiste el paso es difícil que se inyecte a través de una aguja.

En modalidades adicionales, las composiciones farmacéuticas disuasivas de abuso como se describe en la presente pueden incluir adicionalmente un agente incrementador de la viscosidad, tal como por ejemplo, un agente formador de gel, y similares.

Ejemplos La invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitantes.

Prueba de disolución Se realizaron pruebas de disolución de acuerdo con USP 35, NF 30, (711), Aparato 2 (método de paleta). El medio de disolución consistió ya sea de solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 con/sin etanol o de ácido clorhídrico diluido con/sin etanol. El volumen del medio de disolución fue 900 mi y la velocidad de rotación de las paletas fue 50 rpm o 75 rpm a todo lo largo de la corrida de disolución. Las muestras se retiraron a intervalos adecuados de tiempo y se analizaron para el contenido del principio activo por medio de detector UV o HPLC con detector UV.

En la prueba de liberación inmediata, el medio de disolución consistió de ácido clorhídrico diluido. El volumen del medio de disolución fue 900 mi y la velocidad de rotación de las paletas fue 75 rpm a todo lo largo de la corrida de disolución.

En la prueba de liberación controlada, el medio de disolución consistió de solución amortiguadora de fosfato pH 6.8. El volumen de medio de disolución fue 900 mi y la velocidad de rotación de las paletas fue 50 rpm a todo lo largo de la corrida de disolución.

En la prueba de vaciado de dosis sin alcohol, el medio de disolución consistió de solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 con/sin 40% v/v de etano. El volumen del medio de disolución fue 900 mi y la velocidad de rotación de las paletas fue 50 rpm a todo lo largo de la corrida de disolución.

Prueba de cocción Se colocaron tres tabletas enteras en una botella de vidrio de 50 mi. La botella se colocó en el centro de un horno de microondas y se calentó durante una cantidad predeterminada de tiempo (8 y 16 minutos) a efecto máximo (900 W). Posteriormente se adicionaron 9 mi de agua purificada a la botella y la botella se colocó en un agitador de laboratorio de lecho plano (IKA-Werke HS-501 digital) y se sacudió de forma continua (velocidad 150/min) durante 3 días a temperatura ambiente para disolver las tabletas y reducir la aglutinación.

Prueba de viscosidad Se pesaron cuatro tabletas y se colocaron en una botella con 12 mi de agua purificada. La botella se colocó en un agitador de laboratorio de lecho plano (IKA-Werke HS-501 digital) y se sacudió continuamente (velocidad 150/min) durante 3 días a temperatura ambiente para disolver las tabletas y para reducir la aglutinación.

Se midió la viscosidad usando un viscosímetro Brookfield RVDV-E (Brookfield Engineering, Middleboro, MA EUA) con número de usillo 15 (05-1700 Pa-s), un tubo 7R, un adaptador pequeño de muestra SC4-45Y y se probó en el intervalo de 1, 5, 10 y 20 rpm, respectivamente, con el número de usillo 21 (05-1700 Pa-s), un tubo 13R, un adaptador pequeño de muestra SC4-45Y a 20 rpm. La temperatura se controló y está en el intervalo de 21-22 “C.

Prueba de reducción de tamaño de partícula La reducción del tamaño de partícula de las composiciones farmacéuticas se probó usando un molino de café y/o un rallador de nuez moscada. El método tiene como finalidad evaluar los esfuerzos requeridos para reducir el tamaño de partícula de las composiciones físicas mediante moledura física o ralladura de las tabletas.

Las tabletas se molieron en ya sea; un molino de café Moulinex-1411 R con cuchillas de acero inoxidable (modelo: la moledora original; 50-180W AR100G31/6WO) a 10,000-20,000 rpm o un molino de café Krups F203 con cuchillas de acero inoxidable (Modelo: 75g-200W F2034210/WO- 1512 R) a 30,000-50,000 rpm durante 15 segundos a no más de una reducción de tamaño de partícula o falla de equipo y después se analizó por el uso de procesamiento de imágenes. En la Figura 1 y en la Figura 2 se muestra una imagen de la cámara del molino de café.

Las tabletas se rallaron al usar un rallador de nuez moscada con cuchilla en estrella de acero inoxidable o un rallador MicroplaneMR con rallador acanalador de acero inoxidable o cuchilla fina o de especia durante 1.5 minutos. En la Figura 3 se muestra una figura del rallador de nuez moscada con cuchilla en estrella de acero inoxidable.

Las muestras se analizaron usando un ajuste de procesamiento de imagen que comprende: un SLR digital con capacidades de RAW o TIFF (Canon EOS 350D, resolución 3466x2306 (8MP) o Nikon D3100, resolución 4608x3272 (14,2MP)), un lente fijo (Canon EF 100 mm 1:2:8 USM Macro or Tamron 90 mm 1:2:8 Macro), un soporte estable de cámara, un fondo adecuado para las partículas (por ejemplo, papel cuadrado negro) y luz (para evitar reflexiones) más una barra calibrada de escala de microscopía de luz de Leitz.

Se extendió una muestra en el fondo negro, y las partículas se separaron. La posición del ajuste de la cámara se ajustó y enfocó tal que la muestra completa estuvo dentro del área de visión aproximada para la cámara antes de que se tomaran las imágenes.

Se procesaron los datos al usar el software: RawTherapee 3.0.1.0 (Conversión de archivos RAW a TIFF no comprimido), Image J 1.45b (Umbralización de imágenes TIFF (binarización) y medición de tamaño de partícula (representación de datos) y Microsoft Excel 2010 (análisis de datos) Preparación de una composición farmacéutica A continuación se describe un método general para la preparación de una composición farmacéutica.

Una cantidad exacta del polímero (es decir en los ejemplos posteriores: óxido de polietileno) se carga en un mezclador MTI seguido por una cantidad exacta del principio activo y/o plast ificante y/u otros excipientes farmacéuticamente aceptables, si los hay. El mezclado se realiza a 900-2000 rpm y a un periodo de tiempo de hasta 20 minutos. Al inicio del mezclado, la temperatura es de aproximadamente 19-2 1°C y la temperatura final de la mezcla es de aproximadamente 30-50°C. La mezcla entonces se deja enfriar a temperatura ambiente y está lista para que se alimente en una máquina de moldeo por inyección. La máquina de moldeo por inyección usada es Arburg Allrounder 420 C 1000-60/60.

Ejemplo 1 Preparación de composición farmacéutica que contiene PEO 400 000 para el uso según la invención Se preparó una composición (lote No.1577-051A) de acuerdo a la invención a partir de los siguientes ingredientes: Composición Mg PEO 400 000 436.2 Poloxámero 188 116.3 Sulfato de Morfina pentahidratado 29.1 La composición se preparó como se describe anteriormente .

La composición se sometió a la prueba de disolución (liberación controlada) descrita anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 4 como la liberación de morfina (%) versus tiempo (minutos) en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8. La liberación de morfina se muestra para tabletas intactas y tabletas molidas (molidas en un molino de cafe Moul inex- 1411 R) La viscosidad de la composición se midió como se describe anteriormente. Se encontró que la viscosidad es de 93 Pa s a 5 rpm.

La reducción del tamaño de partícula de la composición se midió como se describe anteriormente. El tamaño promedio de partícula fue 0.706 ± 1.63 mm y las cinco partículas más grandes fueron: 12.1; 3.0; 2.7; 2.2; 1.9 mm.

Los resultados se muestran en la Figura 5.

Ejemplo 2 Preparación de composición farmacéutica que contiene PEO 600 000 para el uso de acuerdo a la invención Se preparó una composición (lote No.1577-051B) de acuerdo a la invención a partir de los siguientes ingredientes: Composición Mg PEO 600000 348 Poloxámero 188 93 Oxicodona HCl 23.25 La composición se preparó como se describe anteriormente.

La composición se sometió a la prueba de disolución (liberación controlada) descrita anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 6, la liberación de oxicodona (%) versus tiempo (minutos) en solución amortiguadora de fosfato pH 6.0 con/sin 40% v/v de etanol. La liberación de oxicodona se muestra para tabletas intactas y tabletas molidas (molidas en un molino de café Moulinex-1411 R).

La viscosidad de la composición se midió como se describe anteriormente. La viscosidad se encontró que es de 74 Pas a 5 rpm.

La reducción del tamaño de partícula de la composición se midió como se describe anteriormente. El tamaño promedio de partícula fue 0.455 ± 0.639 mm y las cinco partículas más grandes fueron: 12.1; 4.0; 3.9; 3.8; 3.7 mm.

Los resultados se muestran en la Figura 7.

Ejemplo 3 Preparación de composición farmacéutica que contiene PEO 2 000 000 para el uso de acuerdo a la invención Una composición (lote No.1581-065) de acuerdo a la invención se preparó de los siguientes ingredientes: Composición Mg PEO 2000 000 188 Poloxámero 188 50.2 Hidromorfona HCl 12.55 La composición se preparó como se describe anteriormente.

La composición se sometió a la prueba de dilución (liberación controlada) descrita anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 8, la liberación de hidromorfona (%) versus tiempo (minutos) en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 para tabletas intactas y tabletas molidas (Molidas en un molino de café Moulinex-1411 R).

La viscosidad de las composiciones se midió como se describe anteriormente. Se encontró que la viscosidad es de 46 Pas a 5 rpm.

La reducción del tamaño de partícula de la composición se midió como se describe anteriormente. El tamaño promedio de partícula fue 0.495 ± 0.643 mm y las cinco partículas más grandes fueron: 10.5; 3.6; 3.6; 3.5; 3.5 mm.

Los resultados se muestran en la Figura 9.

Ejemplo 4 Preparación de composición farmacéutica que contiene PEO 10 000 000 de acuerdo a la invención Una composición (lote No.1581-066) de acuerdo a la invención se preparó de los siguientes ingredientes: Composición Mg PEO 10000 000 110 Poloxámero 188 80 Oximorfona HCl 10 La composición se preparó como se describe anteriormente.

La composición se sometió a la prueba de dilución (liberación controlada) descrita anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 10, la liberación de oximorfona (%) versus tiempo (minutos) en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 para tabletas intactas y tabletas molidas (Molidas en un molino de café Moulinex-1411 R)· La viscosidad de la composición se midió como se describe anteriormente. La viscosidad se encontró que es de 79.6 Pa·s a 5 rpm.

La reducción del tamaño de partícula de la composición se midió como se describe anteriormente. El tamaño promedio de partícula fue 0.547 + 0.640 mm y las cinco partículas más grandes fueron: 5.8; 4.8; 4.7; 4.7; 4.4 mm. Los resultados se muestran en la Figura 11.

Ejemplo 5 OxycontinMR OP 40 mg Se sometió OxycontinMR OP 40 mg a la prueba de disolución a (liberación controlada) descrita anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 12 como la liberación de oxicodona (%) versus tiempo (minutos) en la solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 para tabletas intactas y tabletas molidas (Molidas en un molino de café Moulinex-1411 R)- La viscosidad de OxycontinMR OP 40 mg se midió como se describe anteriormente. La viscosidad se encontró que es de 46 Pa·s a 5 rpm.

Se midió la reducción del tamaño de partícula de OxycontinMR OP 40 mg como se describe anteriormente. El tamaño promedio de partícula fue de 0.341 ± 0.301 mm y las cinco partículas más grandes fueron: 3.0; 2.7; 2.7; 2.6; 2.4 mm. Los resultados se muestran en la Figura 13.

Ejemplo 6 Preparación de composición farmacéutica de liberación prolongada de morfina para el uso de acuerdo a la invención Se preparó una composición de morfina de 200 mg (lote No.12-0060-067) de acuerdo a la invención a partir de los siguientes ingredientes: Composición Mg PEO 200000 291.6 PEO 600000 291.6 Sulfato de morfina pentahidratado 197.2 BHT 0.8 La composición se sometió a la prueba de absorción rápida de la dosis sin alcohol descrita anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 14 como liberación de moirfina (%) versus tiempo (minutos) en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 con/sin 40% v/v de etanol. La liberación de morfina se muestra para tabletas intactas. Ejemplo 7 Prueba de cocción Se preparó una composición de morfina de 60 mg (lote No. 12-066-067) de acuerdo a la invención a partir de los siguientes ingredientes: Composición Mg PEO 200000 354.3 PEO 600000 354.3 Sulfato de morfina pentahidratado 60 BHT 0.8 La composición se sometió a la prueba de cocción descrita anteriormente. Por comparación, se sometieron MS Continusmr 60 mg, OxycontinMR OP 80 mg y OpanaR ER 40 mg (contiene entre otros hidroxipropilmetil-celulosa HPMC) a la misma prueba de cocción.

De acuerdo a la autoridad es la composición de MST ContinusMR y MS ContinMR idéntica. MST ContinusMR es la marca comercial europea MS ContinMR es la marca comercial americana.

Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación: Ejemplo 8 Prueba de reducción de tamaño de partícula de composiciones farmacéuticas por el uso de un molino de café Krups Se preparó una composición de morfina de 200 mg (lote No.2654-056) de acuerdo a la invención a partir de los siguientes ingredientes: Composición Mg PEO 200000 291.6 PEO 600000 291.6 Sulfato de morfina pentahidratado 197.2 BHT 0.8 La composición se sometió a la prueba de disolución (liberación controlada) descrita anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 15 como la liberación de sustancia activa (%) versus tiempo (minutos) en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8. La liberación de la solución activa se muestra para tabletas intactas y tabletas molidas (molidas en un molino de café Krups F203) . Por comparación MST ContinusMR 60 mg, OxycontinMR OP 40 mg se sometieron a la misma prueba. Los resultados se muestran en la Figura 15.

Ejemplo 9 Prueba de reducción de tamaño de partícula de composiciones farmacéuticas por el uso de un rallador de nuez moscada Se preparó una composición de morfina de 200 mg (lote No.2654-056) de acuerdo a la invención a partir de los siguientes ingredientes: Composición Mg PEO 200000 291.6 PEO 600 000 291.6 Sulfato de morfina pentahidratado 197.2 BHT 0.8 La composición se sometió a la prueba de disolución (liberación inmediata) descrita anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 16 como la liberación de sustancia activa (%) versus tiempo (minutos) en ácido clorhídrico diluido. La liberación de la solución activa se muestra para tabletas ralladas (rallador de nuez moscada) . Por comparación se sometieron MST ContinusMR 60 mg, OxycontinMR OP 40 mg y OpanaMR ER 40 mg a la misma prueba. Los resultados se muestran en la Figura 16.

La reducción del tamaño de partícula de la composición se midió como se describe anteriormente. El tamaño promedio de partícula fue 1.94 ± 2.57 tnnm y las cinco partículas más grandes fueron; 21.4; 15.1; 12.8; 8.7; 7.8 mm. Los resultados se muestran en la Figura 17.

Por comparación MST ContinusMR 60 mg, OxycontinMR OP 80 mg y OpanaMR ER 40 mg se sometieron a la misma prueba. Para MST ContinusMR 60 mg el tamaño promedio de partícula fue 0.410 ± 0.250 mm y las cinco partículas más grandes fueron 4.9; 4.7; 4.1; 3.7; 3.5 mm. Para OxycontinMR OP 80 mg, el tamaño promedio de partícula fue: 0.596 ± 0.337 mm y las cinco partículas más grandes fueron; 5.9; 5.0; 4.3; 3.4; 3.1 mm. Para OpanaMR ER 40 mg, el tamaño promedio de partícula fue 0.513 ± 0.489 mm y las cinco partículas más grandes fueron: 9.4; 8.7; 7.8; 6.8; 6.4 mm. Los resultados se muestran en las Figuras 18-20.

Las cinco partículas más grandes fueron grumos; algunos fueron grumos más grandes y también grumos grandes y en hojuelas.

Las dimensiones de las tabletas se muestran en la Tabla 2 a continuación.

Prueba de extracción Se preparó una composición de morfina de 60 mg (lote No. 12-066-067) de acuerdo a la invención a partir de los siguientes ingredientes: Composición Mg PEO 200000 354.3 PEO 600000 354.3 Sulfato de morfina pentahidratado 60 BHT 0.8 La composición se sometió a la prueba de extracción. Se colocaron dos tabletas en un vaso de laboratorio de 50 mi, se adicionaron 50 mi de solvente (agua purificada o Coca-ColaMR) y el vaso de laboratorio se selló con ParafilmMR. El vaso de laboratorio con las tabletas se dejó sin perturbar a 25°C/60% de humedad relativa durante 24 horas. El solvente libre se vertió en un vaso de laboratorio vacío, tarado, la viscosidad del solvente libre se midió por la prueba de viscosidad como se describe anteriormente y el contenido del principio activo en el solvente libre (ensayo) se determinó al usar HPLC con detector UV .

Por comparación, MST ContinusMR 60 mg, OxycontinMR OP 80 mg y OpanaMR ER 40 mg se sometieron a la misma prueba de extracción.

Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica disuasiva de abuso, caracterizada porque consiste de una composición de matriz y opcionalmente un revestimiento cosmético, la composición de matriz comprende una mezcla de homogénea de: (a) 1-50% p/p de un principio activo, en dondel principio activo en la composición de matriz es un opioide o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) 20-98% p/p de un óxido de polietileno (PEO) que tiene un peso molecular promedio en el intervalo de 200,000 a 1,000,000 Dalton, y (c) opcionalmente un plastificante, en donde la composición farmacéutica además de la composición de matriz contiene además opcionalmente un revestimiento entérico que recubre completamente la composición de matriz, en donde la composición farmacéutica exhibe una dureza que es resistente a manipulación física.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo se selecciona del grupo que de consiste de buprenorfina, codeína, dextromoramida, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, morfina, pentazocina, oxicodeina, oxicodona, oximorfona, norhidrocodona, noroxicodona, morfina- 6-glucuronoda, tramadol, tapentadol y dihidromorfina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el óxido de polietileno se selecciona del grupo que consiste de óxido de polietileno de 200,000 Dalton, 300,000 Dalton, 400,000 Dalton, 600,000 Dalton, 900,000 Dalton y mezclas de estos.

4. La composición farmacéutica de conformidad con con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el plastificante en la composición de matriz se selecciona del grupo que consiste de poloxámero u óxidos de polietileno que tienen un peso molecular de 35,000 y 600,000 Dalton y mezclas de estos.

5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición de matriz comprende un principio activo adicional.

6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición de matriz comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste de agentes de relleno, diluyentes, desintegrantes, deslizantes, agentes ajustadores del ajuste pH, agentes ajustadores de la viscosidad, agentes incrementadores o disminuidores de la solubilidad, agentes osmóticamente activos, solventes, agentes formadores de gel, estabilizantes, modificadores de liberación, ácidos carboxílíeos, aminoácidos, compuestos inorgánicos, sacáridos, celulosa, derivados de celulosa, agentes edulcorantes, agentes saborizantes y agentes colorantes.

7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el revestimiento cosmético se selecciona del grupo que consiste de revestimiento enmascarador de sabor, revestimiento con agentes de barrera a humedad acuosa, revestimiento con agentes de barrera oxidativa, revestimiento con agentes colorantes y revestimiento con agentes edulcorantes/saborizantes, en donde el revestimiento cosmético se disuelve en un período de 30 minutos tal como 15 minutos después de que se sumerge en medios acuosos, tal como por ejemplo solución amortiguadora de fosfato pH 6.8.

8. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición farmacéutica se formula para administración oral.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la composición farmacéutica se formula como una tableta.

10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición farmacéutica tiene una solubilidad y/o velocidad de liberación en etanol que es igual a o menor que aquella en agua.

11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición farmacéutica es resistente a aislamiento del principio activo como se determina por la prueba de disolución, la prueba de viscosidad y la prueba de reducción de tamaño de partícula como se describe en la descripción.

12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos 90% en peso de las partículas obtenidas después de la manipulación física de la composición farmacéutica es mayor de 1100 pm.

13. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la viscosidad de la composición farmacéutica es mayor de 100 mPas.

14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para usarse en tratamiento del dolor.

15. Un método para tratar una condición clínica en un individuo en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 a un individuo en necesidad de lo mismo.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el individuo es un ser humano.