MX2008016223A - Composiciones que comprenden naproxen nanoparticulado e hidrocodona de liberacion controlada. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con composiciones que comprenden una composición de naproxen nanoparticulado en combinación con una composición de hidrocodona de liberación modificada multiparticulada que, en el momento de la administración a un paciente, suministra una hidrocodona de una forma bimodal o multimodal. La composición de liberación modificada multiparticulada comprende un primer componente y al menos un componente posterior; el primer componente comprende una primera población de partículas que comprenden hidrocodona y al menos un componente posterior que comprende una segunda población de partículas que comprenden hidrocodona en donde la combinación de los componentes exhibe un perfil de liberación bimodal o multimodal. La invención también se relaciona con una forma de dosificación oral sólida que comprende esta composición de combinación.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN NAPROXEN NANOPARTICULADO E HIDROCODONA DE LIBERACIÓN CONTROLADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones que comprenden naproxen nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación modificada multiparticulada que comprenden hidrocodona o una sal o derivado de la misma. En particular, la presente invención se relaciona con composiciones que comprenden naproxen nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación modificada multiparticulada que en funcionamiento suministra hidrocodona o una sal o derivado de la misma, de una forma bimodal o multimodal. La presente invención se relaciona además con formas de dosificación oral sólidas que comprende estas composiciones de liberación controlada multiparticuladas asi como también los métodos para suministrar estas composiciones a un paciente que necesita de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A. Antecedente que se relaciona con composiciones de orales de liberación controlada La efectividad de los compuestos farmacéuticos para la prevención y tratamiento de estados de enfermedad depende de una variedad de factores entre los que se incluyen la velocidad y duración del suministro de compuesto de la forma de dosificación al paciente. La combinación de la velocidad y duración de suministro exhibida por una forma de dosificación administrada en un paciente se puede describir como su perfil de liberación in vivo y, dependiendo del compuesto farmacéutico administrado, se asociará con una concentración y duración del compuesto farmacéutico en el plasma sanguíneo, denominado como perfil plasmático. Ya que los compuestos farmacéuticos varían en sus propiedades farmacocinéticas tales como biodisponibilidad, y velocidades de absorción y eliminación, el perfil de liberación y el perfil plasmático resultante se convierten en elementos importantes a considerar en el diseño de terapias efectivas con fármacos. Los perfiles de liberación de las formas de dosificación pueden exhibir diferentes velocidades y duraciones de liberación y pueden ser continuas o pulsátiles. Los perfiles de liberación continuos incluyen perfiles de liberación en los cuales se liberan continuamente uno o más compuestos farmacéuticos, a una velocidad ya sea constante o variable, y los perfiles de liberación pulsátiles incluyen perfiles de liberación en los cuales se liberan al menos dos cantidades discretas de uno o más compuestos farmacéuticos a diferentes velocidades y/o a través de diferentes cuadros temporales. Para cualquier compuesto farmacéutico determinado o combinación de estos compuestos, el perfil de liberación para una forma de dosificación determinada ocasiona un perfil plasmático asociado en un paciente. Similar a las variables aplicables al perfil de liberación, el perfil plasmático asociado en un paciente puede exhibir niveles de concentración constantes o variables en plasma sanguíneo de los compuestos farmacéuticos en la forma de dosificación a través de la duración de acción y pueden ser continuos o pulsátiles. Los perfiles plasmáticos continuos incluyen perfiles plasmáticos de todas las velocidades y duración que exhiben un máximo único de concentración plasmática. Los perfiles plasmáticos pulsátiles incluyen perfiles plasmáticos en los cuales se separan al menos dos niveles superiores de concentración en plasma sanguíneo del compuesto farmacéutico por un nivel de concentración inferior en plasma sanguíneo. Los perfiles plasmáticos pulsátiles que exhiben dos picos se pueden describir como "bimodales" . Cuando dos o más componentes de una forma de dosificación tienen diferentes perfiles de liberación, el perfil de liberación de la forma de dosificación como un todo es una combinación de los perfiles de liberación individuales. El perfil de liberación de una forma de dosificación de dos componentes en la cual cada componente tiene un perfil de liberación diferente se puede describir como "bimodal". Para las formas de dosificación de más de dos componentes, en los cuales cada componente tiene un perfil de liberación diferente, el perfil de liberación resultante de la forma de dosificación se puede describir como "multimodal" . Dependiendo, al menos en parte, de la farmacocinética de los compuestos farmacéuticos que se utilizan, asi como también los perfiles específicos de liberación de los componentes de la forma de dosificación, un perfil de liberación bimodal o multimodal puede dar por resultado en un perfil plasmático ya sea continuo o pulsátil en un paciente. Los regímenes de dosificación frecuentes convencionales en los cuales se administra una forma de dosificación de la liberación inmediata (IR, por sus siglas en inglés) a intervalos periódicos típicamente ocasiona un perfil plasmático pulsátil. En estos casos, se observa un pico en la concentración del fármaco en plasma después de cada dosificación de IR con canales (regiones de baja concentración de fármacos) que se desarrollan entre puntos de tiempo de administración consecutiva. Estos regímenes de dosificación (y sus perfiles plasmáticos pulsátiles resultantes) pueden tener efectos farmacológicos y terapéuticos particulares asociados con los mismos que son benéficos para ciertas terapias con fármacos. Por ejemplo, se ha pensado que el periodo de lavado de arrastre proporcionado por la disminución de la concentración plasmática del ingrediente activo entre los picos será un factor que contribuye a la reducción o prevención de la tolerancia del paciente a diversos tipos de fármacos. Muchas formulaciones de fármacos de liberación controlada se dirigen a la producción de una liberación en el orden cero del compuesto del fármaco. Verdaderamente, con frecuencia un objetivo especifico de estas formulaciones es reducir al mínimo la variación pico a canal en los niveles de concentración en plasma asociados con regímenes de dosificación frecuentes convencionales. Sin embargo, para ciertos fármacos, algunos de los efectos terapéuticos y farmacológicos intrínsecos en un sistema pulsátil se pueden perder o disminuir como resultado de niveles de concentración en plasma constantes o casi constantes alcanzados por los sistemas para suministro de fármacos de liberación de orden cero. De esta forma, las composiciones o formulaciones de liberación modificadas que imitan sustancialmente la liberación de los regímenes de dosificación IR frecuentes, mientras que reduzcan la necesidad de una dosificación frecuente, si es conveniente. De manera similar, también son convenientes las composiciones o formulaciones de libración modificada que combinen los beneficios de al menos dos perfiles de liberación diferentes hasta alcanzar un perfil plasmático resultante que exhiba valores farmacocinéticos dentro de parámetros terapéuticamente efectivos. Shah et al., J Cont . Reí. (1989) 9:169-175 pretenden exponer que ciertos tipos de éteres de hidroxipropilmetilcelulosa comprimidos en una forma de dosificación sólida con un agente terapéutico pueden producir un perfil de liberación bimodal. Sin embargo, se observa que mientras que los polímeros provenientes de un proveedor proporcionaron un perfil bimodal, los mismos polímeros con especificaciones de productos casi idénticas obtenidos de una fuente diferente proporcionaron perfiles de liberación no bimodal. Giunchedi et al., Int. J. Pharm (1991) 77:177-181 exponen el uso de una formulación múltiple-unitaria de matriz hidrofílica para la liberación pulsada de ketoprofeno. Giunchedi et al., muestran que ketoprofeno se elimina rápidamente de la sangre después de la dosificación (vida media en plasma 1-3 horas) y los pulsos consecutivos del fármaco pueden ser más benéficos que la liberación constante para algunos tratamientos. La formulación múltiple-unitaria expuesta comprende cuatro tabletas de matriz hidrofílica idénticas colocadas en una cápsula de gelatina. Aunque los estudios in vivo muestran dos picos en el perfil plasmático, no se tiene bien definido el periodo de lavado de arrastre y es pequeña la variación entre los niveles plasmáticos pico y de canal. Conté et al., Drug Dev. Ind. Pharm, (1989) 15:2583-2596 y EP 0 274 734 (Pharmidea Sri) muestran el uso de una tableta de tres capas para el suministro de ibuprofeno en pulsos consecutivos. La tableta de tres capas se elabora de una primera capa que contiene el ingrediente activo, una capa de barrera (la segunda capa) de material semipermeable que se interpone entre la primera capa y una tercera capa que contienen una cantidad adicional del ingrediente activo. La capa barrera y la tercera capa se alojan en una envoltura impermeable. La primera capa se disuelve en contacto con un fluido disolvente mientras que la tercera capa sólo está disponible después de la disolución o ruptura de la capa barrera. En esta tableta, la primera porción del ingrediente activo se debe liberar instantáneamente. Este procedimiento también requiere la producción de una capa semipermeable entre la primera y tercera capas con el fin de controlar las velocidades relativas de suministro de las dos porciones del ingrediente activo. Adicionalmente, la ruptura de la capa semipermeable conduce a una descarga sin control de la segunda porción del ingrediente activo que puede no ser conveniente.

La patente de los Estados Unidos No. 5,158,777 (E. R. Squibb & Sons Inc.) expone una formulación que comprende captoprilo dentro de un centro con pH estable recubierto entérico o de liberación retardada combinado o con captoprilo adicional que está disponible para liberación inmediata después de la administración. Para forma el centro con pH estable, se utilizan agentes quelantes tales como, edetato disódico o tensoactivos tales como polysorbate 80 solos o en combinación con un agente amortiguante. La composición tiene una cantidad de captoprilo disponible para libración inmediata después de la administración oral y una cantidad adicional de captoprilo con pH estabilizado disponible para la liberación en el colon. Las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,728,512, 4,794,001 y 4,904,476 (American Home Products Corp.) se relacionan con preparaciones que proporcionan tres liberaciones distintas. La preparación contiene tres grupos de esferoides que contienen una sustancia medicinal activa: el primer grupo de esferoides está sin recubrir y se desintegra rápidamente con la ingestión para liberar una dosis inicial de sustancia medicinal; el segundo grupo de esferoides se recubre con un recubrimiento sensible al pH para proporcionar una segunda dosis; y el tercer grupo de esferoides se recubre con un recubrimiento independiente del pH para proporcionar la tercera dosis. La preparación se diseña para proporcionar una liberación repetida de sustancias medicinales que se metabolizan extensivamente de manera presistémica o tienen vidas medias de eliminación relativamente cortas. La patente de los Estados Unidos No. 5,837,284 (Menta et al.) expone una forma de dosificación de metilfenidato que tiene liberación inmediata y partículas de liberación retardada. La liberación retardada se proporciona mediante el uso de polímeros con pH independiente de metacrilato de amonio combinados con ciertos materiales de relleno.

B. Antecedente que se relaciona con hidrocodona Un ejemplo típico de un fármaco que puede producir tolerancia en pacientes es hidrocodona. La hidrocodona o dihidrocodeinona (comercializada como Vicodin®, Anexsia®, Dicodid®, Hycodan®, Hycomine®, Lorcet®, Lortab®, Norco®, Hydroco®, Tussionex®, y Vicoprofen®) , también conocida como tartrato de 4 , 5a-epoxi-3-metoxiy-17-metilmorfinan-6-ona (1:1) hidratado (2:5), es un opioide derivado de opiatos codeína o tebaina que se presentan en la naturaleza. El compuesto tiene la siguiente estructura: La hidrocodona tiene la fórmula química Ci8H2iN03, un peso molecular de 299.368, y una vida- media de 4-8 horas . La hidrocodona es un analgésico narcótico oralmente activo y antitusivo. En años recientes se han incrementado de manera significativa las sales y la producción de este fármaco, ya que se utilizan para la libración y uso ilícito. La hidrocodona comúnmente está disponible en forma de tableta, cápsula y jarabe. Como un narcótico, la hidrocodona alivia el dolor al unirse con receptores opioides en el cerebro y la médula espinal, se puede injerir con o sin alimentos. Cuando se injiere con alcohol, puede intensificar la somnolencia. Puede interaccionar con inhibidores de monoamina oxidasa, así como también otros fármacos que provocan somnolencia. Los efectos secundarios comunes incluyen desvanecimiento, mareo, náuseas, somnolencia, euforia, vómito, y estreñimiento. Algunos efectos secundarios menos comunes son reacción alérgica, trastornos sanguíneos, cambios de humor, confusión mental, ansiedad, letargía, dificultad urinaria, espasmo del uréter, respiración irregular o deprimida y salpullido. La hidrocodona puede formar hábito, y puede conducir a adicción física y psicológica. En los Estados Unidos, la hidrocodona pura y las formas que contienen más de 15 mg por unidad de dosificación se consideran fármacos de Catálogo II. Aquellas que contienen menos de o igual a 15 mg por unidad de dosificación en combinación con acetaminofeno u otro fármaco no controlado se denominan compuestos de hidrocodona y se consideran fármacos de Catálogo III. La hidrocodona se puede encontrar en combinación con otros fármacos tales como paracetamol (acetaminofeno) , aspirina, ibuprofeno y metilbromuro de homatropina. La presencia de acetaminofeno en productos que contienen hidrocodona desanima a muchos usuarios de fármacos de ingerir cantidades excesivas. Sin embargo, algunos usuarios tendrán oportunidad al extraer una porción del acetaminofeno utilizando agua caliente/fría, aprovechando el elemento soluble en agua del fármaco. No es poco común para los adictos tener problemas hepáticos por el consumo de cantidades excesivas de acetaminofeno durante un largo período de tiempo, ingiriendo 10,000 a 15,000 miligramos de acetaminofeno en un período de 24 horas típicamente que resulta en hepatoxicidad severa, y las dosis en la variación de 15,000-20,0000 miligramos al día se han reportado como fatales. Este es un factor que conduce a muchos adictos a utilizar sólo opiáceos de entidad individual tales como Oxicontin. El consumo diario de hidrocodona no debe exceder los 40 miligramos en pacientes que no toleran opiáceos. Sin embargo, se establece claramente en el 2006 PDR (Physicians Desk Reference) que Norco 10, que contiene 10 miligramos de hidrocodona y 325 miligramos de Apap, se pueden ingerir a una dosificación de hasta doce tabletas al día (120 miligramos de hidrocodona) estas altas cantidades de hidrocodona sólo se destinan para pacientes tolerantes a opiáceos, y la valoración de estos niveles se debe supervisar muy cuidadosamente. Esta restricción sólo se limita por el hecho de que doce tabletas, cada una conteniendo 325 miligramos de Apap, coloca al paciente justo por debajo del máximo de la FDA en 24 horas de 4,000 mg de Apap. Algunos productos preparados especialmente se administran rutinariamente para pacientes con dolor crónicos en dosificaciones de hasta 180 mg de hidrocodona al día. La tolerancia a este fármaco puede aumentar muy rápidamente si se abusa. Debido a esto, los adictos con frecuencia se sobre-dosifican a partir de la ingestión de puñados de pildoras, en la búsqueda de la elevación que experimentan muy temprano en su uso de hidrocodona. Los síntomas de una sobre-dosificación con hidrocodona incluyen depresión respiratoria, somnolencia extrema, coma, estupor, piel fría y/o pegajosa, algunas veces bradicardia, e hipotensión. Una sobredosis severa puede implicar colapso circulatorio, paro cardiaco y/o muerte.

C . Antecedente que se relacionan con naproxen Naproxen, que es altamente insoluble en agua, es decir menos de 10 mg/ml, tiene la siguiente estructura química : Naproxeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID, por sus siglas en inglés) utilizado con frecuencia para mitigar la inflamación, hinchazón, rigidez y dolor articular, asociado con la artritis reumatoide, osteoartritis (la forma más común de artritis) , artritis juvenil, espondilitis anquilopoyética (artritis espinal) , tendinitis, bursitis, y gota aguda. Además, se utiliza para tratar el dolor asociado con períodos menstruales, dolores de cabeza por migraña, y otros tipos de dolor leve a moderado.

Naproxeno actúa al suprimir la producción de prostaglandinas , que son sustancias similares a hormonas que actúan sobre tejidos locales para producir dolor e inflamación. Sus formas farmacéuticas de suministro incluyen tabletas, cápsulas y líquidos. Las características y formas de suministro se exponen en, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 3,904,682; 4,009,197; 4,780,320; 4,888,178; 4,919,939; 4,940,588; 4,952,402; 5,200,193; 5,354,556; 5,462,747; y 5,480,650 todas se incorporan específicamente como referencia. La síntesis de naproxeno se describe en las patentes de los Estados Unidos Nos. 3,904,682 y 4,009,197. Naproxeno es un mitigador de dolor más potente que la aspirina, en especial para calambres menstruales, odontalgias, artritis menores, y lesiones acompañadas por inflamación, tales como, tendinitis. La sal sódica de naproxeno se indica específicamente en el tratamiento de diversos tipos de dolor agudo y muy alta intensidad debido a que induce una remisión rápida y sostenida. Además, es posible obtener un buen efecto analgésico con unas cuantas administraciones, debido a la farmacocinética particular de naproxeno. Las formulaciones en tableta de naproxeno se aprobaron para comercialización OTC ("venta sin receta" en comparación con la prescripción) por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos en 1994.

Debido a la baja solubilidad del naproxeno, en general se formula para administración oral. Sin embargo, la administración oral de naproxeno con frecuencia da por resultado en produce la irritación gastrointestinal. Todos los NSAID producen síntomas gastrointestinales a algún grado con la administración oral. De manera más común estos síntomas son estreñimiento, inflamaciones gástricas, diarrea, estomatitis, dispepsia, náuseas, vómito, dolor abdominal superior, y pirosis. La administración oral también puede conducir a una úlcera o hemorragia del estómago o duodeno. Puede ser significativa la irritación gastrointestinal que resulta de la administración oral de un NSAID. Muchos artículos en la literatura detallan la gravedad de la irritación gástrica provocada por las composiciones de NSAID. Por ejemplo, un reporte establece que se hospitalizan entre 10,000 y 20,000 personas en Canadá cada año con hemorragia gastrointestinal mayor provocada por la ingestión oral de los NSAID, con efectos que dan por resultado en la muerte de al menos 1,000 de estos pacientes. Véase, Marketplace, 24 de octubre de 1996. Todavía otra referencia establece que las complicaciones gastrointestinales por el uso del NSAID pueden ser responsables de más de 10,000 muertes al año. Véase, American Family Physician, marzo de 1997.

D . Antecedente que se relaciona con composiciones con un agente activo nanoparticulado Las composiciones con agente activo nanoparticulado, descritas primero en la patente de los Estados Unidos No. 5,145,684 ("la patente ?684"), son partículas que consisten de un agente terapéutico o para diagnóstico soluble deficientemente que tiene absorbido o asociado con la superficie del mismo un estabilizante superficial no reticulado. Los métodos para preparar las composiciones con un agente activo nanoparticulado se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de los Estados Unidos No. 5,718,388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y la patente de los Estados Unidos No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" . Las composiciones con un agente activo nanoparticulado también se describen, por ejemplo, en las patente de los Estados Unidos No. 5,298,262 para "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization" ; 5,302,401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates" ; 5,336,507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stabílity"; 5,346,702 para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492 para "Water Insoluble Non- Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants" ; 5,451,393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X- Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations" ; 5,521,218 para "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles" ; 5,552,160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571,536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices ith Protective Overcoats"; 5,580,579 para "Site-specific Adhesión Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly ( ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 para " Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions" ; 5,591,456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer"; 5,593,657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers" ; 5,622,938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals" ; 5,628,981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 para "Nanoparticles Containing the R(-) Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 para "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions" ; 6,267,989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions" ; 6,270,806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanop articúlate Compositions"; 6,316,029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form", 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate" ; 6,428,814 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; 6,431,478 para "Small Scale Mili"; 6,432,381 para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract", 6,592,903 para "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate" , 6,582,285 para "Apparatus for sanitary wet milling"; 6,656,504 para "Nanoparticulate Compositions Coraprising Amorphous Cyclosporine" ; 6,742,734 para "System and Method for Milling Materials"; 6,745,962 para "Small Scale Mili and Method Thereof"; 6,811,767 para "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs"; 6,908,626 para "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics" ; 6,969,529 para "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers" ; and 6,976,647 para "System and Method for Milling Materials", todas se incorporan específicamente como referencia. Además, la publicación de patente de los Estados Unidos No. 20020012675 Al, para "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20050276974 para "Nanoparticulate Fibrate Formulations" ; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20050238725 para "Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20050233001 para "Nanoparticulate megestrol formulations"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20050147664 para "Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20050063913 para "Novel metaxalone compositions"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20050042177 para "Novel compositions of sildenafil free base"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20050031691 para "Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20050019412 para "Novel glipizide compositions"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20050004049 para "Novel griseofulvin compositions"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040258758 para "Nanoparticulate topiramate formulations" ; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040258757 for" Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040229038 para "Nanoparticulate meloxicam formulations" ; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040208833 para "Novel fluticasone formulations" ; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040195413 para "Compositions and method for milling materials"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040156895 para "Solid dosage forms comprising pullulan"; publicación de patente de los Estados Unidos No. publicación de patente de los Estados Unidos No. publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040156872 para "Novel nimesulide compositions"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040141925 para "Novel triamcinolone compositions"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040115134 para "Novel nifedipine compositions"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040105889 para "Low viscosity liquid dosage forms"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040105778 para "Gamma irradiation of solid nanop articúlate active agents"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040101566 para "Novel benzoyl peroxide compositions"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040057905 para "Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040033267 para "Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040033202 para "Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations" ; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040018242 para "Nanoparticulate nystatin formulations"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20040015134 para "Drug delivery systems and methods"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20030232796 para "Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations" ; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20030215502 para "Fast dissolving dosage forms having reduced friability"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20030185869 para "Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20030181411 para "Nanoparticulate compositions of mitogenactivated protein (MAP) kinase inhibitors"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20030137067 para "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics" ; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20030108616 para "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers" ; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20030095928 para "Nanoparticulate insulin"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20030087308 para "Method for high through put screening using a small scale mili or microfluidics" ; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20030023203 para "Drug delivery systems & methods"; publicación de patente de los Estados Unidos No. 20020179758 para "System and method for milling materials; y publicación de patente de los Estados Unidos No. 20010053664 para "Apparatus for sanitary wet milling", describen composiciones con un agente activo nanoparticulado y se incorporan específicamente como referencia . En particular, las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,518,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations ; " 5,552,160 pra "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,591,456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer"; 6,153,225 para 2Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; y 6,165,506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; describen naproxeno nanoparticulado y se incorporan como referencia. Ninguna de estas patentes describe el naproxeno nanoparticulato en combinación con la hidrocodona de liberación controlada. Las composiciones de pequeñas partículas amorfas, se describen, por ejemplo, en las patente de los Estados Unidos No. 4,783,484 "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 para "Method for Making Uniformly Sized Partióles from ater-Insoluble Organic Compounds"; 4,997,454 para "Method for Making Uniformly-Sized Partióles From Insoluble Compounds"; 5,741,522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496, para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". Todas las patentes mencionadas anteriormente se incorporan en la presente como referencia . El problema con las formulaciones de hidrocodona convencionales es que pueden formar hábito. Existe una necesidad técnica por formulaciones de liberación controladas que puedan aliviar estos efectos secundarios. Además, existe una necesidad en la técnica por composiciones de combinación novedosas de hidrocodona de liberación controlada que proporcionen alternativas a las composiciones de combinación existentes. La presente invención satisface estas necesidades.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que comprenda naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación modificada multiparticulada que comprenda al menos dos poblaciones de partículas que comprenden hidrocodona las cuales, al momento de la administración a un paciente, exhiban un perfil de liberación bimodal o multimodal. Otro objetivo de la invento es proporcionar una composición que comprenda naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de hidrocodona de liberación controlada en la cual una primera porción de la composición, es decir, una hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se libere inmediatamente con la administración y una segunda porción de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se libera rápidamente después de un periodo de retardo inicial en una forma bimodal. Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición que comprenda naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación modificada multiparticulada que comprenda al menos dos poblaciones de partículas que comprenden hidrocodona, las cuales, con la administración a un paciente, exhiban un perfil de liberación bimodal o multimodal que de por resultado en un perfil plasmático dentro de parámetros farmacocinéticos terapéuticamente efectivos . Un objetivo adicional de la invención es proporcionar una composición que comprenda naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación modificada multiparticulada que comprenda al menos dos poblaciones de partículas que comprenden hidrocodona las cuales, al momento de la administración a un paciente, exhiben un perfil de liberación pulsátil, y/o un perfil plasmático pulsátil . Todavía otro objetivo de la invención es proporcionar una composición que comprenda naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación modificada multiparticulada que comprenden al menos dos poblaciones de partículas que comprenden hidrocodona las cuales, al momento de la administración a un paciente, (1) produce un perfil plasmático sustancialmente similar al del perfil plasmático producido por la administración de dos o más formas de dosificación IR administradas secuencialmente, y/o (2) imita sustancialmente los efectos farmacológicos y terapéuticos producidos por la administración de dos o más formas de dosificación IR administrada secuencialmente. Los regímenes de dosificación frecuentes convencionales en los cuales una forma de dosificación de liberación inmediata (IR) se administra a intervalos periódicos típicamente ocasiona un perfil plasmático pulsátil. En este caso, se observa un pico en la concentración del fármaco en plasma después de la administración de cada dosificación IR con canales, (regiones de baja concentración de fármacos) que se desarrollan entre puntos de tiempo de administración consecutiva. Estos regímenes de dosificación (y sus perfiles plasmáticos pulsátiles resultantes) tienen efectos farmacológicos y terapéuticos particulares asociados con los mismos. Por ejemplo, el periodo de lavado de arrastre proporcionado por la disminución de la concentración plasmática del activo entre los picos se ha penado que será un factor contribuyente en la reducción o prevención de la tolerancia del paciente a diversos tipos de fármacos. La presente invención se relaciona además con una composición que comprenden naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación controlada que comprenden hidrocodona o una sal o derivado de la misma, las cuales en operación producen un perfil plasmático de hidrocodona que elimina los "picos" y "canales" producidos por la administración de dos o más formas de dosificación IR administrado secuencialmente si este perfil es benéfico. Este tipo de perfil se puede obtener utilizando un mecanismo de liberación controlada que permita un suministro del "orden cero". De esta forma, un objetivo adicional de la invención es proporcionar una composición que comprenda naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición con hidrocodona de liberación controlada que en operación suministre hidrocodona o una sal o derivado de la misma, de una forma pulsátil o una forma de orden cero. Las composiciones de liberación controlada modificadas multiparticuladas similares a aquellas expuestas en la presente se exponen y reivindican en las patentes de los Estados Unidos Nos. 6,228,398 y 6,730,325 de Devane et al., ambas se incorporan como referencia en la presente. La totalidad de la técnica anterior relevante en este campo también se encuentra en la presente. Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición que comprenda naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación controlada que reduzca sustancialmente o elimine el desarrollo de la tolerancia del paciente a hidrocodona o una sal o derivado de la misma . Otro objetivo de la invención es preparar la dosificación en la forma de formulaciones erosionables, formulaciones con difusión controlada, o formulaciones osmóticas controladas. Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición de liberación controlada capaz de liberar una hidrocodona o un naproxeno nanoparticulado de una manera bimodal o multimodal en la cual se libere una primera porción del activo ya sea inmediatamente o después de un tiempo de retardo para proporcionar un pulso de la liberación del fármaco y una o más porciones adicionales de la hidrocodona o se libere un naproxeno nanoparticulado, después de un tiempo de retraso respectivo, para proporcionar pulsos adicionales de liberación del fármaco durante un periodo de hasta veinticuatro horas.

Un objetivo todavía adicional de la invención es proporcionar una composición que comprenda naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación modificada multiparticulada que comprenda al menos dos poblaciones de partículas que comprenden hidrocodona en las cuales la cantidad de uno o más de los ingredientes activos en la primera población de partículas es una porción menor de la cantidad de uno o más de los ingredientes activos en la composición, y la cantidad de uno o más de los ingredientes activos en una o más de las población adicionales de partículas es una porción principal de la cantidad de uno o más de los ingredientes activos en la composición. Todavía un objetivo adicional de la invención es proporcionar una forma de dosificación sólida que comprenda la composición que comprende naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con la composición de liberación modificada multiparticulada de la presente invención. Una forma de dosificación preferida de la invención es una forma de dosificación oral sólida, aunque se puede utilizar cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de acuerdo con la invención y un portador farmacéuticamente aceptable, así como también cualquiera de uno o más de varios excipientes deseados. Una modalidad de la invención abarca una composición que comprende naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende al menos dos poblaciones de partículas que comprenden hidrocodona, en donde el perfil farmacocinético del naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, no se afecta por la alimentación o estado de ayunado de un sujeto que injiere la composición de naproxeno. Todavía en otra modalidad, la invención abarca una composición que comprende naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende al menos dos poblaciones de partículas que comprenden hidrocodona, en donde la administración del naproxeno nanoparticulado a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración del naproxeno nanoparticulado a un sujeto en un estado alimentado. En todas las modalidades anteriores, las partículas del naproxeno nanoparticulado tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm, y de preferencia también comprenden al menos un estabilizante superficial adsorbido sobre las mismas o están asociadas con la superficie de las partículas del naproxeno . Esta invención expone además un método para elaborar las composiciones del naproxeno nanoparticulado . El método comprende poner en contacto las partículas del naproxeno con al menos un estabilizante superficial durante un tiempo y bajo condiciones para reducir el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas del naproxeno a menos de aproximadamente 2000 nm. La presente invención también se dirige a los métodos de tratamiento entre los que se incluyen de manera enunciativa, el tratamiento de dolor, que comprende administrar una forma de dosificación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la invención para proporcionar una liberación bimodal o multimodal de la hidrocodona comprendida en la misma. Otros objetivos de la invención incluyen la provisión de una forma de dosificación una vez al día de una hidrocodona y un naproxeno nanoparticulado los cuales, en operación, producen un perfil plasmático sustancialmente similar al perfil plasmático producido por la administración de dos formas de dosificación de hidrocodona de liberación inmediata proporcionadas secuencialmente y un método para la prevención y tratamiento de condiciones de dolor con base en la administración de esta forma de dosificación. Los objetivos anteriores se obtienen mediante una composición que comprende un naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, en combinación con una composición de liberación controlada que tenga un primer componente que comprende una primera población de partículas de hidrocodona, y un segundo componente o formulación que comprenda una segunda población de partículas de hidrocodona. Las partículas que comprenden hidrocodona del segundo componente comprenden además un constituyente de liberación modificada que comprende un recubrimiento de liberación o la liberación de material matriz, o ambos. Después del suministro oral, la composición en operación suministra una hidrocodona de una forma pulsátil o de orden cero. En una modalidad de la invención, las composiciones de la invención suministran una hidrocodona de una forma pulsátil o de orden cero durante un período de hasta veinticuatro horas. La presente invención utiliza el suministro de la liberación controlada de hidrocodona o una sal o derivado de la misma, a partir de una formulación de dosificación oral sólida para permitir que la dosificación sea menos frecuente que antes, y de preferencia la administración una vez al día, aumentando la conveniencia y adaptabilidad del paciente. El mecanismo de la liberación controlada de preferencia podría utilizar, aunque no se limita, formulaciones erosionables, formulaciones con difusión controladas y formulaciones osmóticas controladas. Una porción de la dosificación total se puede liberar inmediatamente para permitir una aparición rápida del efecto. La invención podría ser útil para mejorar la adaptabilidad, y por lo tanto, el efecto terapéutico para todos los tratamientos que requieren una hidrocodona, incluyendo de manera enunciativa, el tratamiento de las condiciones de dolor. Las formulaciones de liberación controlada preferidas son formulaciones erosinables, formulaciones de difusión controlada y formulaciones osmóticas controladas. De acuerdo con la invención, una porción de la dosis total se puede liberar inmediatamente para permitir la aparición rápida del efecto, con la porción restante de la dosis total liberada durante un período de tiempo prolongado. La invención podría ser útil para mejorar la adaptabilidad y por lo tanto, el efecto terapéutico para todos los tratamientos que requieran una hidrocodona. Tanto la descripción general anterior como la siguiente breve descripción de las figuras y la descripción detallada son ilustrativas y explicativas y se destinan a proporcionar una explicación adicional de la invención como se reivindica. Otros objetivos, ventajas, y características novedosas serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra simulaciones de una dosificación única de 10 mg de formulaciones de hidrocodona en las cuales está contenido el 20% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 2 muestra simulaciones de dosificación única de 10 mg de formulaciones de hidrocodona en las cuales está contenido el 20% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 3 muestra simulaciones en estado estable de 10 mg de formulaciones de hidrocodona en las cuales está contenido el 20% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 4 muestra simulaciones en estado estable de 10 mg de formulaciones de hidrocodona en las cuales está contenido el 20% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 5 muestra simulaciones de dosis única de 10 mg de formulaciones de hidrocodona en las cuales está contenido el 50% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 6 muestra simulaciones de dosis única de 10 mg de formulaciones de hidrocodona en las cuales está contenido el 50% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 7 muestra simulaciones en estado estable de 10 mg de formulaciones de hidrocodona en las cuales está contenido el 50% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 8 muestra simulaciones en estado estable de 10 mg de formulaciones de hidrocodona en las cuales está contenido el 50% de la hidrocodona en el componente IR. La figura 9 muestra simulaciones de dosis única de 20-160 mg/dia de formulaciones de hidrocodona (Opción 1) en las cuales está contenido el 20% de la hidrocodona en el componente IR. La figura 10 muestra simulaciones en estado estable de 20-160 mg/dia de formulaciones de hidrocodona (Opción 1) en las cuales está contenido el 20% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 11 muestra simulaciones de dosis única de 20-80 mg BID de formulaciones de hidrocodona (Opción 3) en las cuales está contenido el 20% de la hidrocodona en el componente IR. La figura 12 muestra simulaciones en estado estable de 20-80 mg BID de formulaciones de hidrocodona (Opción 3) en las cuales está contenido el 20% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 13 muestra simulaciones de dosis única de 20-160 mg/día de formulaciones de hidrocodona (Opción 1) en las cuales está contenido el 50% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 14 muestra simulaciones en estado estable de 20-160 mg/día de formulaciones de hidrocodona (Opción 1) en las cuales está contenido el 50% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 15 muestra simulaciones de dosis única de 20-160 mg/día de formulaciones de hidrocodona (Opción 3) en las cuales está contenido el 50% de la hidrocodona en el componente de IR. La figura 16 muestra simulaciones en estado estable de 20-160 mg/día de formulaciones de hidrocodona (Opción 3) en las cuales está contenido el 50% de la hidrocodona en el componente de IR.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones de la invención comprenden (a) una composición que comprende un naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, y al menos un estabilizante superficial; y (b) una composición de liberación controlada oral de un hidrocodona o una sal o derivado de la misma. El propósito de la composición de naproxeno nanoparticulado de liberación no controlada en combinación con la hidrocodona de liberación controlada es de al menos dos veces: (1) para proporcionar analgesia aumentada via sinergia de fármacos; y (2) limitar la ingestión de hidrocodona al provocar efectos secundarios desagradables y con frecuencia inseguros a dosis mayores que las prescritas . La presente invención proporciona un método para tratar a un paciente que necesita alivio del dolor al utilizar una composición de acuerdo con la invención. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma de dosificación, tal como una forma de dosificación oral sólida, que comprende una composición de naproxeno nanoparticulado en combinación con una composición del hidrocodona de liberación controlada, para proporcionar un suministro pulsado o bimodal o de orden cero de la hidrocodona. Las ventajas de la presente invención incluyen reducir la frecuencia de dosificación requerida por múltiples regímenes de dosificación de IR convencionales mientras que todavía mantengan los beneficios derivados de un perfil plasmático pulsátil o eliminar o reducir al mínimo la proporción "máximo" a "mínimo". Esta frecuencia de dosificación reducida es ventajosa en los términos de la adaptabilidad del paciente para tener una formulación que se pueda administrar a una frecuencia reducida. La reducción en la frecuencia de dosificación, hecha posible al utilizar la presente invención podría contribuir a reducir los costos para el cuidado de la salud al reducir la cantidad de tiempo gastado por los trabajadores para el cuidado de la salud sobre la administración de fármacos. una modalidad de la invención, la composición de naproxeno nanoparticulado, de acuerdo con la práctica farmacocinética estándar, tiene una biodisponibilidad que es de aproximadamente el 100% mayor, aproximadamente el 90% mayor, aproximadamente el 80% mayor, aproximadamente el 70% mayor, aproximadamente el 60% mayor, aproximadamente el 50% mayor, aproximadamente el 40% mayor, aproximadamente el 30% mayor, aproximadamente el 20% mayor , o aproximadamente el 10% mayor que una forma de dosificación con naproxeno no nanoparticulado convencional. Las composiciones de la invención se pueden administrar a un sujeto vía cualquier medio convencional incluyendo de manera enunciativa: oral, rectal, ocular, -parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea) , intracisternalmente, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, localmente (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como a una atomización bucal o nasal. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "sujeto" se utiliza para dar a entender un animal, de preferencia un mamífero, incluyendo un ser humano o no humano. Los términos paciente y sujeto se pueden utilizar indistintamente . Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones dispersiones, suspensiones o emulsiones, acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes, o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y lo semejante), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos . Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes, y dispersantes. La prevención del crecimiento de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifungasos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y lo semejante. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos, tales como, azúcares, cloruro sodio y lo semejante. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede provocar mediante el uso de agentes que retarden la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyendo de manera enunciativa: cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación, los agentes activos se combinan con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes (o portadores) inertes, tales como citrato de sodio o fosfato de calcio; (b) materiales de relleno o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa , alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; (d) humectantes, tales como glicerol; (e) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o almidón tapiocas, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato de sodio; (f) retardadores de la solución, tales como parafina; (g) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y bentonita; y (j) lubrificantes, tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, o mezclas del mismo. Para cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguantes. Las formas liquidas de dosificación para administración oral incluyen; emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la hidrocodona y naproxeno, las formas liquidas de dosificación pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes, y emulsionantes. Los emulsionantes ilustrativos son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1, 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de olivo, aceite de ricino, y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicol , ésteres de sorbitán y ácido graso, o mezclas de estas sustancias, y lo semejante. Junto con estos diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectante, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, y aromatizantes.

"Cantidad terapéuticamente efectiva", en el sentido en el que se utiliza en la presente, con respecto a una dosificación con naproxeno e hidrocodona se debe entender como aquella dosificación que proporcione la respuesta farmacológica especifica para la cual se administra una hidrocodona o un naproxeno en un número significativo de sujetos que necesitan de este tratamiento. Se hace énfasis en que la "cantidad terapéuticamente efectiva", administrada a un sujeto particular en un caso particular no siempre será efectiva en el tratamiento de las condiciones descritas en la presente, incluso aunque se juzgue que esta dosificación es una "cantidad terapéuticamente efectiva" por aquellos expertos en la técnica. Además se debe entender que las dosificaciones de naproxeno e hidrocodona, en casos particulares, se miden como dosificaciones orales, o con referencia a niveles de fármaco según se mida en la sangre. Alguien con experiencia normal apreciará que cantidades efectivas de un naproxeno y una hidrocodona se pueden determinar empíricamente y se pueden emplear en forma pura o, donde estas formas existan, en una sal éster, o forma de profármaco farmacéuticamente aceptable. El nivel de dosificación real de un naproxeno y una hidrocodona en las composiciones de la invención se puede variar para obtener una cantidad de un naproxeno y una hidrocodona que sea efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición particular y un método de administración. El nivel de dosificación seleccionado por lo tanto dependerá del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la potencia del naproxeno administrado, la duración deseada del tratamiento, y otros factores. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener estas cantidades o sus múltiplos de las mismas según se puedan utilizar para constituir la dosificación diaria. Se debe entender, sin embargo, que el nivel de dosificación especifico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de respuesta celular o fisiológica que será alcanzada; la actividad del agente o composición específicos empleados; los agentes o composición específicos empleados; la edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el agente específico; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

I. Hidrocodona de liberación controlada Componente de las composiciones de la invención A. Definíeloríes En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "intensificador" se refiere a un compuesto que sea capaz de intensificar la absorción y/o biodisponibilidad de un ingrediente activo al estimular el transporte neto a través del tracto gastrointestinal (GIT, por sus siglas en inglés) en un animal, tal como un ser humano. Los intensificadores incluyen de manera enunciativa ácidos grasos de cadena media y sales, ésteres, éteres y derivados de los mismos, incluyendo glicéridos y trigliceridos ; tensoactivos no iónicos tales como aquellos que se pueden preparar al hacer reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol graso, un alquilfenol o un éster de ácido graso con sorbitán o glicerol; inhibidores del citocromo P450, inhibidores de P-glicoproteina y lo semejante; y mezclas de los mismos. El término "particulado", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a un estado de materia que se caracteriza por la presencia de partículas, grageas, perlas o gránulos discretos sin importar su tamaño, forma o morfología. El término "multiparticulado", en el sentido en el que se utiliza en la presente, significa una pluralidad de partículas, grageas, perlas, gránulos discretos o agregados o mezcla de los mismos, sin importar su tamaño, forma o morfología. El término "liberación modificada", en el sentido en el que se utiliza en la presente con respecto al recubrimiento o material de recubrimiento o utilizado en cualquier otro contexto, significa la liberación que no es una liberación inmediata y se toma para abarcar la liberación controlada, liberación sostenida y liberación retardada . El término "retardo de tiempo", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a la duración del tiempo entre la administración de la composición y la liberación de la hidrocodona de un componente particular. El término "tiempo de retraso", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere al tiempo entre el suministro de la hidrocodona desde un componente y el posterior suministro de hidrocodona desde otro componente. El término "erosonable", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a formulaciones que se pueden corroer, reducir o deteriorar por la acción de sustancias dentro del cuerpo. El término "difusión controlada", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a formulaciones que se pueden difundir como resultado de su movimiento espontáneo, por ejemplo, desde una región de mayor a una menor concentración. El término "osmótica controlada", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a formulaciones que se pueden difundir como resultado de su movimiento a través de una membrana semipermeable en una solución de mayor concentración que tiende a igualar las concentraciones de la formulación en los dos costados de la membrana .

B. Modalidades ilustrativas La composición de acuerdo con la invención comprende al menos dos poblaciones de hidrocodona o una sal o derivado de la misma, que comprende partículas que tienen diferentes perfiles de disolución in vitro. La composición de liberación modificada multiparticular y las formas de dosificación hechas de la misma comprenden al menos dos componentes que comprenden hidrocodona. En una modalidad, la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, desde el segundo y posterior componentes, en su caso, se modifica de tal forma que haya un tiempo de retraso entre la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, desde el primer componente y cada componente posterior. El número de impulsos en el perfil de liberación que surge de esta composición en operación dependerá del número de componentes que comprenden hidrocodona en la composición. Por ejemplo, una composición que comprende dos componentes que comprenden hidrocodona producirá dos pulsos en el perfil de liberación, y una composición que comprende tres componentes que comprenden hidrocodona producirán tres pulsos en el perfil de liberación. En otra modalidad, la liberación de los ingredientes activos desde los componentes posteriores se modifica de tal forma que la liberación de hidrocodona del primer componente y cada componente posterior inicie sustancialmente en el momento de la administración aunque a través de diferentes periodos de tiempo y/o a diferentes velocidades. Por ejemplo, una composición de liberación controlada puede tener un primer componente que comprenda una primera población de hidrocodona o una sal o derivado de la misma, y un segundo componente que comprenda una segunda población de hidrocodona o una sal o derivado de la misma. Las partículas que comprenden hidrocodona del segundo componente se recubren con un recubrimiento de liberación modificada. Alternativa o adicionalmente, la segunda población de partículas que comprenden hidrocodona comprende además un material de matriz de liberación modificada. Después del suministro oral, la composición en operación suministra la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, en una forma pulsátil o de orden cero.

En una modalidad de la invención, la composición de liberación controlada que comprende hidrocodona o una sal o derivado de la misma, en operación suministra la hidrocodona en una forma bimodal o pulsátil o de orden cero. Esta composición en operación produce un perfil plasmático que imita sustancialmente aquel obtenido en la administración secuencial de dos dosis de hidrocodona IR. La presente invención se relaciona además con una composición de liberación controlada que comprende una hidrocodona o una sal o derivado de la misma, que en operación produce un perfil plasmático que elimina o reduce al mínimo los "máximos" y "mínimos" producidos por la administración de dos o más formas de dosificación IR administradas secuencialmente si ese perfil es benéfico. Este tipo de perfil se puede obtener utilizando un mecanismo de liberación controlada que permita un suministro del "orden cero". Se puede utilizar cualquier forma de dosificación adecuada para las composiciones de la invención. En una modalidad, la invención proporciona formas sólidas para dosificación oral que comprenden una composición de acuerdo con la invención. Las características del tiempo de liberación para el suministro de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, de cada uno de los componentes se puede variar al modificar la composición de cada componente, incluyendo la modificación de cualquiera de los excipientes o recubrimientos que puedan estar presentes. En particular, la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se puede controlar al cambiar la composición y/o la cantidad del recubrimiento de liberación modificada sobre las partículas, si está presente este recubrimiento. Si está presente más de un componente de liberación modificada, el recubrimiento de liberación modificada para cada uno de estos componentes puede ser igual o diferente. De manera similar, cuando se facilita la liberación modificada por la inclusión de un material de matriz de liberación modificada, la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se pueden controlar mediante la elección y cantidad de un material de matriz de liberación modificada utilizado. El recubrimiento de liberación modificada puede estar presente, en cada componente, en cualquier cantidad que sea suficiente para proporcionar el tiempo de retardo deseado para cada componente particular. El recubrimiento de liberación modificada puede estar presente, en cada componente, en cualquier cantidad que sea suficiente para proporcionar el retraso de tiempo deseado entre los componentes. El retraso de tiempo o tiempo de retardo para la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, de cada componente también se puede variar al modificar la composición de cada uno de los componentes, incluyendo la modificación de cualesquiera excipientes y recubrimientos que puedan estar presentes. Por ejemplo, el primer componente puede ser un componente de liberación inmediata en donde la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se libere inmediatamente en el momento de la administración. Alternativamente, el primer componente, por ejemplo, puede ser un componente de libración inmediata de tiempo retardado en el cual la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se libera sustancialmente en su totalidad inmediatamente después de un retardo de tiempo. El segundo componente por ejemplo, puede ser un componente de liberación inmediata de tiempo retardado como recién se describió o, alternativamente, un componente de liberación sostenida de tiempo retardado o de liberación extendida en el cual la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se libera de una forma controlada a través de un periodo de tiempo prolongado. Se debe entender que las hidrocodonas adecuadas también incluyen todas las sales, ácidos, ésteres, complejos u otros derivados de hidrocodona farmacéuticamente aceptables, y pueden estar presente ya sea en la forma de un enantiómero o como una mezcla, racémica o de otra manera, de enantiómeros .

La hidrocodona en cada componente puede ser igual o diferente. En una modalidad, el primer componente comprende una primera hidrocodona o una sal o derivado de la misma, y el segundo componente comprende una segunda hidrocodona o una sal o derivado de la misma. En otra' modalidad, se pueden incorporar dos o más hidrocodonas en uno o más componentes. Además, una hidrocodona presente en un componente de la composición se puede acompañar, por ejemplo, por un compuesto intensificador o un compuesto sensibilizador en otro componente de la composición, para modificar la biodisponibilidad o efecto terapéutico de la hidrocodona. La cantidad de la hidrocodona comprendida en la composición y en las formas de dosificación hechas de la misma se puede asignar igual o desigualmente a través de las diferentes poblaciones de partículas que comprenden los componentes de la composición y comprendida en las formas de dosificación hechas de la misma. En una modalidad, la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, comprendida en las partículas del primer componente comprende una porción pequeña de la cantidad total de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, en la composición o formas de dosificación, y la cantidad de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, en los otros componentes comprende una porción principal de la cantidad total de hidrocodona o una sal o derivado de la misma, en la composición o forma de dosificación. En una modalidad que comprende dos componentes, aproximadamente el 20% de la cantidad total de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, está comprendida en las partículas del primer componente, y aproximadamente el 80% de la cantidad total de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, está comprendida en las partículas del segundo componente. La hidrocodona o una sal o derivado de la misma, de preferencia está presente en la composición y en las formas de dosificación hechas de la misma en una cantidad entre aproximadamente 0.1 hasta 1000 mg, entre aproximadamente 1 hasta 160 mg, o entre aproximadamente 5 hasta 80 mg. Dependiendo al menos en parte de la hidrocodona particular, o una sal o de la misma, que se incluye en la composición y las formas de dosificación, la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, está presente en una cantidad entre aproximadamente 5 hasta 80 mg, entre aproximadamente 5 hasta 60 mg, entre aproximadamente 5 hasta 40 mg, entre aproximadamente 5 hasta 20 mg, entre aproximadamente 5 hasta 10 mg, entre aproximadamente 10 hasta 80 mg, entre aproximadamente 10 hasta 60 mg, entre aproximadamente 10 hasta 40 mg, entre aproximadamente 10 hasta 20 mg, entre aproximadamente 20 hasta 80 mg, entre aproximadamente 20 hasta 60 mg, entre aproximadamente 20 hasta 40 mg, entre aproximadamente 40 hasta 80 mg, entre aproximadamente 40 hasta 60 mg, o entre aproximadamente 60 hasta 80 mg. Cuando el ingrediente activo es hidrocodona, de preferencia está presente en la composición y en las formas de dosificación hechas de la misma en una cantidad entre aproximadamente 5 hasta 160 mg; de mayor preferencia el ingrediente activo está presente en el primer componente en una cantidad entre aproximadamente 10 hasta 80 mg. El perfil para la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, de cada componente de la composición se puede variar al modificar la composición de cada componente, incluyendo la modificación de cualesquiera de los excipientes o recubrimientos que puedan estar presentes. En particular la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se puede controlar mediante la elección y cantidad del recubrimiento de liberación modificado aplicado a las partículas donde este recubrimiento esté presente. Si está presente más de un componente de liberación modificada, el recubrimiento de liberación modificada para cada uno de estos componentes puede ser igual o diferente. De manera similar, cuando la liberación modificada se lleva a cabo por medio de un material de matriz de liberación modificada, la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se puede controlar mediante la elección y cantidad del material de matriz de liberación modificada utilizado. Por ejemplo, el recubrimiento de liberación modificada aplicado a la segunda población de una hidrocodona o una sal o derivado de la misma, provoca un tiempo de retraso entre la liberación del activo desde la primera población de partículas que comprenden hidrocodona activa y la liberación del activo desde la segunda población de partículas que comprenden hidrocodona. De manera similar, la presencia de un material de matriz de liberación modificada en la segunda población de partículas que comprenden hidrocodona provoca un tiempo de retraso entre la liberación de la hidrocodona desde la primera población de partículas que comprenden hidrocodona y la liberación de hidrocodona o una sal o derivado de la misma, desde la segunda población de partículas que comprenden hidrocodona. La duración del tiempo de retraso se puede variar al alterar la composición y/o cantidad del recubrimiento de liberación modificada y/o alterar la composición y/o cantidad del material de matriz de liberación modificada utilizado. De esta forma, la duración del tiempo de retraso se puede diseñar para que imite un perfil plasmático deseado. En una modalidad, el primer componente puede ser un componente de liberación inmediata en donde la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, comprendida en la misma se libera prácticamente de forma inmediata en el momento de la administración. En otra modalidad, el primer componente puede ser un componente de liberación retardada en el cual la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se libera sustancialmente de manera inmediata después de un retardo de tiempo. En cualquiera de estas modalidades, el segundo componente puede ser un componente de liberación modificada en el cual la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se libera durante un periodo de tiempo o prácticamente de manera inmediata después de un retardo de tiempo. En otra modalidad, la composición de liberación controlada comprende un componente de liberación inmediata y al menos un componente liberación modificada, el componente de liberación inmediata que comprende una primera población de partículas que comprenden hidrocodona y los componentes de liberación modificada que comprenden la segunda y poblaciones posteriores de partículas que comprenden hidrocodona. El segundo y posteriores componentes de liberación modificada pueden comprender un recubrimiento de liberación controlada. Adicional o alternativamente, el segundo y posteriores componentes de liberación controlada pueden comprender un material de matriz de liberación modificada. En operación, la administración de esta composición de liberación modificada multiparticulada que tiene, por ejemplo, un componente de liberación modificada único da por resultado en niveles de concentración plasmática pulsátiles característicos de la hidrocodona en los cuales el componente de liberación inmediata de la composición ocasiona un primer pico en el perfil plasmático y el componente de liberación modificada ocasiona un segundo pico en el perfil plasmático. Las modalidades de la invención que comprenden más de un componente de liberación modificada ocasionan picos adicionales en el perfil plasmático. Como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, la naturaleza exacta del perfil plasmático se influirá por la combinación de todos los factores descritos anteriormente. De esta forma, mediante la variación de la composición de cada componente del mismo, incluyendo la cantidad y naturaleza de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, y el recubrimiento de liberación modificada o material de matriz modificado, en su caso, pueden resultar muchos perfiles plasmáticos del mismo en el momento de la administración a un paciente. Dependiendo del perfil de liberación de cada componente, el perfil plasmático que resulta del mismo puede ser bimodal o multimodal, y se puede definir por picos separados y claramente definidos asociados con cada componente (por ejemplo, cuando el tiempo de retraso entre los componentes de liberación inmediata y liberación retardada es largo) o picos súper-impuestos asociados con cada componente (por ejemplo, cuando el tiempo de retraso es corto) . Por ejemplo, la administración de una composición de liberación modificada multiparticulada que tenga un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada único puede dar por resultado en un perfil plasmático en el cual el componente de liberación inmediata de la composición ocasiona un primer pico en el perfil plasmático y el componente de liberación modificada ocasiona un segundo pico en el perfil plasmático. Las modalidades de la invención que comprenden más de un componente de liberación modificada pueden ocasionar picos originales en el perfil plasmático. Alternativamente, la administración de una composición de liberación modificada multiparticulada que tiene un componente de liberación inmediata y uno o más componentes de liberación modificada puede dar por resultado en un perfil de liberación bimodal o multimodal aunque un perfil plasmático que tenga un pico único o picos menores que el número de componentes contenidos en la composición. El perfil plasmático producido a partir de la administración de una dosificación unitaria única de la presente invención es ventajoso cuando es conveniente suministrar dos o más porciones de hidrocodona o una sal o derivado de la misma, sin la necesidad de la administración de dos o unidades de dosificación. Adicionalmente, en el caso de algunos trastornos es particularmente útil tener este perfil plasmático bimodal. En modalidades que incluyen compuestos de fármacos utilizados para el manejo de dolor, tales como por ejemplo hidrocodona, las composiciones y formas de dosificación de la presente invención pueden proporcionar analgesia continua durante hasta 24 horas al proporcionar fluctuaciones máximas a mínimas en los niveles plasmáticos y reducir o eliminar los efectos secundarios asociados con estos compuestos de fármacos . Cualquier material de recubrimiento .que modifique la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, en la forma deseada se puede utilizar en la práctica de la presente invención. En particular, los materiales de recubrimiento adecuados para utilizarse en la práctica de la invención incluyen de manera enunciativa, materiales con recubrimiento polimérico, tales como acetato ftalato de celulosa, acetato trimaleato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de polivinilacetato, copolímeros de metacrilato y amonio, tales como aquellos vendidos con la Marca Comercial Eudragit® RS y RL, ácido poliacrílico, y poliacrilato y copolímeros de metacrilato tales como aquellos vendidos con la marca comercial Eudragit® S y L, acetato de polivinilacetaldietilamino, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca; hidrogeles y materiales formadores de gel, tales como polímeros carboxivinilo, alginato de sodio, carmelosa de sodio, carmelosa de calcio, almidón de carboximetilo y sodio, alcohol polivinilico, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, gelatina, almidón, y polímeros degradados con base de celulosa en los cuales el grado de degradación es bajo para facilitar la adsorción de agua y la expansión de la matriz polimérica, hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón reticulado, celulosa microcristalina, quitina, copolímero de aminoacrilmetacrilato (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), pululano, colágeno, caseína, agar, goma arábiga, carboximetilcelulosa de sodio, poli (polímeros hidrofílicos hinchables) poli (hidroxialquilmetacrilato) (peso m. ~5k-5,000k), polivinilpirrolidona (peso m. ~10k-360k) , hidrogeles aniónicos y catiónicos, alcoholes polivinílieos que tengan bajo contenido de acetato residual, una mezcla hinchable de agar y de carboximetilcelulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o isobutileno, pectina (peso m. ~30k-300k) , polisacáridos tales como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamidas , óxidos de polietileno Polyox® (peso m. ~100k-5 , 000k) , polímeros de acrilato de AquaKeep®, diésteres poliglucano, alcohol polivinilico reticulado, y poli N-vinil-2-pirrolidona, glicolato de almidón sódico (por ejemplo, Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); polímeros hidrofílicos tales como polisacáridos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o calcio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, nitrocelulosa, carboximetilcelulosa, éteres de celulosa, óxidos de polietileno (por ejemplo, Polyox®, Union Carbide) , metiletilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, pululano, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, ésteres de ácido grasos y glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit®, Rohm & Haas) , otros derivados de ácido acrílico, ésteres de sorbitán, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amonio, sodio, calcio, alginatos de potasio, alginato de propilenglicol, agar, y gomas tales como arábiga, karaya, algarrobilla, tragacanto, carragenanos, guar, xantano, escleroglucanos y mezclas y combinaciones de los mismos. Al recubrimiento se pueden agregar excipientes tales como plastificantes, lubrificantes, solventes y lo semejante. Los plastificantes adecuados incluyen por ejemplo, monoglicéridos acetilados; glicolato de butilftalilbutilo; tartrato de dibutilo; ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; glicolato de etilftaliletilo; glicerina; propilenglicol; triacetina; citrato; tripropioina; diacetina; ftalato de dibutilo; monoglicérido de acetilo; polietilenglicoles ; aceite de ricino; citrato de trietilo; alcoholes polihidricos, glicerol, ásteres de acetato, triacetato de gilcerol, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioctilo, ftalato epoxidizado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimetilato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo. Cuando el componente de liberación modificada comprende un material de matriz de liberación modificada, se puede utilizar cualquier material de matriz de liberación modificada adecuado o una combinación adecuada de materiales matriz de liberación modificada. Estos materiales se conocen por aquellos expertos en la técnica. El término "material de matriz de liberación modificada" en el sentido en el que se utiliza en la presente, incluye polímeros hidrofílieos , polímeros hidrofóbicos y mezclas de los mismos que sean capaces de modificar la liberación de una hidrocodona o una sal o derivado de la misma, dispersos en la misma in vitro o in vivo. Los materiales matriz de liberación modificada adecuados para la práctica de la presente invención incluyen de manera enunciativa celulosa microcristalina , carboximetilcelulosa de sodio, hidroxialquilcelulosa tales como, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, alquilcelulosas tales como metilcelulosa y etilcelulosa, polietilenglicol , polivinilpirrolidona, acetato de celulosa, butirato de celulosa acetato, ftalato de celulosa acetato, trimetilato de celulosa de acetato, ftalato de polivinilacetato, polialquilmetacrilatos , acetato de polivinilo y mezclas de los mismos. Una composición de liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente invención se puede incorporar en cualquier forma de dosificación adecuada que facilite la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, de una forma bimodal o multimodal. Típicamente, la forma de dosificación puede ser una combinación de diferentes poblaciones de una hidrocodona o una sal o derivado de la misma, que comprenda partículas que constituyan la liberación inmediata y los componentes de liberación modificada, la combinación se rellenará en cápsulas adecuadas, tales como cápsulas de gelatina dura o suave. Alternativamente, las diferentes poblaciones individuales de una hidrocodona o una sal o derivado de la misma, que comprende partículas se pueden comprimir (opcionalmente con excipientes adicionales) en mini-tabletas que posteriormente se pueden rellenar en cápsulas en las proporciones adecuadas. Otra forma de dosificación adecuada es aquella de una tableta con múltiples capas. En estas formas de dosificación, el primer componente de la composición de liberación modificada multiparticulado se puede comprimir en una capa con el segundo componente que posteriormente se agregará como una segunda capa de la tableta de múltiples capas. Las poblaciones de hidrocodona o una sal o derivado de la misma, que comprende partículas que comprende la composición de la invención además se pueden incluir en formas de dosificación de disolución rápida tales como una forma de dosificación efervescente o una forma de dosificación de fundido rápido. En una modalidad, la composición de la invención y las formas de dosificación hechas de la misma liberan la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, de tal forma que prácticamente toda la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, comprendida en el primer componente se libere antes de liberación de una hidrocodona o una sal o derivado de la misma, del segundo componente. Por ejemplo, cuando el primer componente comprende un componente de IR, la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, del segundo componente se puede retardar hasta que prácticamente se haya liberado toda la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, en el componente de IR. La liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, del segundo componente se puede retardar como se detalló anteriormente mediante el uso de un recubrimiento de liberación modificada y/o un material de matriz de liberación modificada. Debido a que el perfil plasmático producido por la composición de hidrocodona de liberación controlada en el momento de la administración puede ser prácticamente similar al perfil plasmático producido por la administración de dos o más formas de dosificación de hidrocodona de IR proporcionadas posteriormente, la composición de liberación controlada de la presente invención es particularmente útil para la administración de una hidrocodona o una sal o derivado de la misma, para la cual pueda ser problemática la tolerancia del paciente. Esta composición de liberación controlada por lo tanto es ventajosa para reducir o minimizar el desarrollo de la tolerancia del paciente a la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, en la composición. Cuando es conveniente reducir al mínimo la tolerancia del paciente al proporcionar un régimen de dosificación que facilite el lavado de arrastre de una primera dosificación de hidrocodona o una sal o derivado de la misma, de un sistema del paciente, la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, del segundo componente se retarda hasta que se haya liberado prácticamente toda la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, comprendida en el primer componente, y además se retarda hasta que al menos una porción de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se libere del primer componente que se haya aclarado del sistema del paciente. En una modalidad, la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, del segundo componente de la composición se retarda, prácticamente, si no es que completamente, durante un periodo de al menos aproximadamente dos horas después de la administración de la composición. En otra modalidad, la composición de la invención y las formas de dosificación hechas de la misma liberan la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, de tal forma que la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, comprendida en el primer componente se libere durante la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, del segundo componente. En una modalidad, la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, del segundo componente de la composición se presenta durante y más allá de la liberación de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, del primer componente.

C. Otros tipos de composiciones de hidrocodona de liberación controlada Como se describe en la presente, la invención incluye diversos tipos de sistemas de liberación controlada mediante los cuales la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se pueden suministrar de una forma pulsátil o de orden cero. Estos sistemas incluyen de manera enunciativa: películas con la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, en una matriz polimérica (dispositivos monolíticos); la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, contenida por el polímero (dispositivos de depósito) ; partículas coloidales poliméricas o microencapsulados (micropartículas , microesferas o nanopartículas ) en la forma de depósitos de depósito o matriz; hidrocodona o una sal o derivado de la misma, contenido por un polímero que contiene un aditivo hidrofilico y/o lixiviable por ejemplo, un segundo polímero, tensoactivo o plastificante, etc., para proporcionar un dispositivo poroso, o un dispositivo en el cual la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, la liberación se pueda "controlar" osmóticamente (los dispositivos tanto de depósito comó matriz) ; recubrimientos entéricos (ionizar y disolver a un pH adecuado); polímeros (solubles) con hidrocodona "colgante" unida (covalentemente) ; o una sal o derivado de la misma, moléculas; dispositivos donde la velocidad de liberación se controle dinámicamente: por ejemplo, la bomba osmótica. El mecanismo de suministro de la invención controlará las velocidades de liberación del fármaco. Mientras que algunos mecanismos liberarán la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, a una velocidad constante (orden cero) , otros variarán como una función de tiempo dependiendo de factores tales como cambiar los gradientes de concentración o el aditivo de lixiviación que conduce a porosidad, etc. Los polímeros utilizados en los recubrimientos de liberación sostenida necesariamente son biocompatibles, e idealmente biodegradables . Los ejemplos de ambos polímeros que se presentan en la naturaleza tales como Aquacoat® (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products división, Philadelphia, USA) ( etilcelulosa convertido a esferas mecánicamente a dimensión sub-micrónica con base acuosa, dispersiones de pseudo-látex) , y también se conocen en la técnica polímeros sintéticos tales como el intervalo de Eudragit® (Rohni Pharma, Weiterstadt . ) variación de copolímeros de poli (acrilato, metacrilato) . 1. Dispositivos de depósito Un procedimiento típico para la liberación controlada es encapsular o contener la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, totalmente (por ejemplo, como núcleo) , dentro de una película o recubrimiento polimérico (es decir, micro-cápsulas o núcleos recubiertos con atomización/por giro) . Los diversos factores que pueden afectar el proceso de difusión se pueden aplicar fácilmente a los dispositivos de depósito (por ejemplo, los efectos de los aditivos, la funcionalidad polimérica {y, por lo tanto, el pH de la solución rebajada}, porosidad, condiciones de fundido de película, etc.) y, por lo tanto, la elección del polímero debe ser una consideración importante en el desarrollo de los dispositivos de depósito. La modelación de las características de liberación de los dispositivos de depósito (y dispositivos monolíticos) en los cuales el transporte de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se lleva a cabo mediante un mecanismo de difusión de soluciones que por lo tanto implica típicamente una solución a una segunda ley de Fick (condiciones en estado inestable; flujo dependiente de la concentración) para las condiciones límite relevantes. Cuando el dispositivo contiene hidrocodona disuelta, o una sal o derivado de la misma, la velocidad de liberación disminuye exponencialmente con tiempo a medida que la concentración (actividad) del agente (es decir, la fuerza de impulsión para la liberación) dentro del dispositivo disminuye (es decir, la liberación de primera orden) . Sin embargo, si la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, está en una suspensión saturada, entonces la fuerza de impulsión para liberación se mantiene constante (orden cero) hasta que el dispositivo ya no esté saturado. Alternativamente la cinética de la velocidad de liberación puede ser una desorción controlada, y una función de la raíz cuadrada de tiempo . Las propiedades de transporte de las tabletas recubiertas, se puede mejorar en comparación con las películas poliméricas libres, debido a la naturaleza encerrada del núcleo de la tableta (permeante) que puede permitir la constitución acumulación interna de una presión osmótica que entonces actuará para forzar el permeante fuera de la tableta. Se ha investigado el efecto del agua desionizada o las tabletas que contienen sal recubiertas en el elastómero de silicona que contiene poli (etilenglicol ) (PEG), y también los efectos del agua sobre las películas libres. La liberación de sal de las tabletas se encontró que será una mezcla de difusión a través de poros rellenos con agua, formados por la hidratación del recubrimiento, y bombeo osmótico. El transporte KC1 a través de películas que contienen sólo el 10% de PEG fue insignificante, a pesar de la hinchazón extensiva observada en películas libres similares, indicando que fue necesaria la porosidad para la liberación del KC1 que luego se presentó mediante "difusión trans-poro". Las tabletas de sal recubiertas, con forma de discos, se encontró que se hinchan en agua desionizada y cambian su forma a una oblea esferoides como resultado de la acumulación de la presión hidrostática interna: el cambio en la forma proporciona un medio para medir la "fuerza" generada. Como se podría esperar, la fuerza osmótica disminuyó con niveles cada vez mayores del contenido de PEG. Los menores niveles de PEG permitieron que el agua se impregnara a través del polímero hidratado; mientras que la porosidad resultante del recubrimiento que se disuelve a mayores niveles de contenido de PEG (20 a 40%) permitió que la presión se mitigara por el flujo de KC1. Se han desarrollado métodos y ecuaciones, los cuales al supervisar (independientemente) la liberación de dos sales diferentes (por ejemplo, KC1 y NaCl) permitió el cálculo de las magnitudes relativas que tanto el bombeo osmótico como la difusión trans-poro contribuyeron a la liberación de sal de la tableta. A bajos niveles PEG, el flujo osmótico se aumentó a un mayor grado de lo que fue debido a la difusión trans-poro debido a la generación de sólo un número de poros de baja densidad: a una carga de 20%, ambos mecanismos contribuyeron aproximadamente igual a la liberación. La acumulación de presión hidrostática, sin embargo, disminuyó la afluencia osmótica, y el bombeo osmótico. A mayores cargas de PEG, la película hidratada fue más porosa y menos resistente al derrame de sal. Por lo tanto, aunque el bombeo osmótico aumentó (en comparación con la menor carga) , la difusión trans-poro fue el mecanismo de liberación dominante. También se ha reportado un mecanismo de liberación osmótica para microcápsulas que contienen un núcleo soluble en agua. 2. Dispositivos monolíticos (dispositivos de ma triz) Los dispositivos monolíticos (matriz) posiblemente son los más comunes de los dispositivos para controlar la liberación de fármacos. Esto es posible debido a que son relativamente fáciles de fabricar, en comparación con los dispositivos de depósito, y no existe el peligro de una alta dosificación accidental que podría resultar de la ruptura de la membrana de un dispositivo de depósito. En este dispositivo la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, está presente como una dispersión dentro de la matriz polimérica, y típicamente se forman mediante la compresión de una mezcla de polímeros/fármacos o mediante disolución o fundido. Las propiedades de la liberación de dosificación de los dispositivos monolíticos pueden depender de la solubilidad de la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, en la matriz polimérica o, en caso de matrices porosas, la solubilidad en la solución rebajada dentro de la red de poro de las partículas, y también la tortuosidad de la red (a un mayor grado que la permeabilidad de la película) , dependiente de si la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se dispersa en el polímero o se disuelve en el polímero. Para bajas cargas del fármaco, (0 hasta 5% P/V) la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, se liberará mediante un mecanismo de difusión de soluciones (en ausencia de poro) . A mayores cargas (5 hasta 10% P/V), el mecanismo de liberación se complicará por la presencia de cavidades formadas cerca de la superficie del dispositivo a medida que la hidrocodona, o una sal o derivado de la misma se pierde: estas cavidades se rellenan con el fluido proveniente del entorno que aumenta la velocidad de liberación del fármaco. Es común agregar un plastificante (por ejemplo, un poli (etilenglicol) ) , o tensoactivo, o un adyuvante (es decir, un ingrediente que aumente la eficacia) , a los dispositivos matriz (y dispositivos de depósito) como un medio para intensificar la permeabilidad (aunque, por el contrario, el plastificante puede ser fugitivo, y simplemente servir para ayudar a la formación de película y, por lo tanto, disminuye la permeabilidad -una propiedad normalmente más conveniente en recubrimientos para pintura polimérica) . Se observó que la lixiviación de PEG actuó para aumentar la permeabilidad de las películas de (etilcelulosa) linealmente como una función de la carga PEG al aumentar la porosidad, sin embargo, las películas conservaron sus propiedades barrera, sin permitir el transporte de electrólitos. Se dedujo que la intensificación de su permeabilidad fue como resultado de la disminución efectiva de espesor provocada por la lixiviación PEG. Esto fue evidente a partir de las gráficas del flujo permeante acumulativo por área unitaria como una función de tiempo y espesor recíproco de la película en una carga de PEG del 50% P/V: gráficas que muestran una relación lineal entre la velocidad de permeación y espesor de película recíproca, como se esperó para el mecanismo de transporte tipo difusión de soluciones (Fickian) en una membrana homogénea. La extrapolación de las regiones lineales de la gráfica al eje de tiempo proporcionaron intercepciones positivas en el eje de tiempo: la magnitud de los mismos disminuyó hacia cero con la disminución del espesor de la película. Estos tiempo de retraso cambiantes se atribuyeron a la presencia de dos flujos difusionales durante las primeras etapas del experimento (el flujo del "fármaco" y también el flujo de PEG) , y también al tiempo de retraso más usual durante el cual la concentración del permeante en la película se está acumulando. La cafeína, cuando se utiliza como un permeante, mostró tiempos de retraso negativos. No está próxima ninguna explicación a esto, aunque se observó que la cafeína exhibió un menor coeficiente de división en el sistema, y que ésta también fue una característica de la permeación de anilina a través de las películas de polietileno que mostraron un retraso de tiempo negativo similar . Se han investigado los efectos de tensoactivos agregados sobre dispositivos matriz (hidrofóbicos ) . Se pensó que el tensoactivo puede aumentar la hidrocodona o una sal o derivado de la misma, la velocidad de liberación mediante tres posibles mecanismos: (i) solubilización aumentada, (ii) "capacidad de humectación" mejorada al medio de disolución, y (iii) formación de poro como resultado de la lixiviación de tensoactivos. Para el sistema estudiado (Eudragit® RL 100 y RS 100 plastificado mediante sorbitol, Flurbiprofen como el fármaco, y una variación de tensoactivos) se concluyó que una humectación mejorada de la tableta condujo únicamente a una mejora parcial en liberación del fármaco (implicando que la liberación fue mediante difusión, en lugar de disolución, controladas) , aunque el efecto fue mayor para Eudragit® RS que para Eudragit® RL, mientras que la mayor influencia sobre la liberación se fue por aquellos tensoactivos que fueron más solubles debido a la formación de las "disrupciones" en la matriz que permite que el medio de disolución tenga acceso dentro de la matriz. Esto tiene una relevancia evidente para un estudio de películas de látex que podrían ser adecuadas para recubrimientos farmacéuticos, debido a la facilidad con la cual se puede preparar un látex polimérico con un tensoactivo en oposición al tensoactivo libre. Se encontraron diferencias entre los dos polímeros -con únicamente el Eudragit® RS que muestra interacciones entre el tensoactivo aniónico/catiónico y el fármaco. Esto se atribuyó a los niveles diferentes de iones de amonio cuaternario sobre el polímero . También existen dispositivos compuestos que constan de una matriz polimérica/de fármaco recubierta en un polímero que no contiene fármaco. Este dispositivo se construyó a partir de latices Eudragit® acuosas, y se encontró que proporcionan una liberación del orden cero mediante la difusión del fármaco a partir del núcleo a través del forro. Similarmente, se ha producido un núcleo polimérico que contiene el fármaco, aunque recubierto con un forro que se erosionó mediante el fluido gástrico. La velocidad de liberación del fármaco se encontró que será relativamente lineal (una función del proceso de difusión que limita la velocidad a través del forro) e inversamente proporcional al espesor del forro, mientras que la liberación del núcleo solo se encontró que disminuye con tiempo . 3. Microesferas Se han descrito los métodos para la preparación de microesferas huecas ( "microbalones" ) con el fármaco disperso en el forro de la esfera, y también microesferas tipo matriz bastante porosas ( "microesponj as" ) . Las microesponj as se prepararon al disolver el fármaco y el polímero en etanol. Con la adición al agua, el etanol difundido en las gotitas de emulsión deja una partícula bastante porosa. Las microesferas huecas se formaron al preparar una solución de etanol/diclorometano que contiene el fármaco y el polímero. Al vaciar en agua, esto formó una emulsión que contuvo las partículas de polímero/fármaco/solvente dispersas, mediante un proceso tipo coacervación, a partir del cual el etanol (un bueno solvente para el polímero) se difundió rápidamente precipitando el polímero en la superficie de la gotita para proporcionar una partícula de forro duro que encierra el fármaco, disuelto en diclorometano . En este punto, se generó una fase gaseosa de diclorometano dentro de la partícula lo cual, a través de la difusión a través del forro, se observó que burbujeó a la superficie de la fase acuosa. La esfera hueca, a presión reducida, entonces se rellenó con agua, que se podría retirar por un período de secado. (No se encontró ningún fármaco en el agua.) Un uso sugerido de las microesferas fue como dispositivos para suministro de fármacos flotantes para utilizarse en el estómago . 4. Dispositivos colgantes Se ha desarrollado un medio para vincular una variación de fármacos tales como analgésicos y antidepresivos, etc., por medio de un enlace éster a partículas de látex con poli ( acrilato ) éster preparadas mediante polimerización por emulsión acuosa. Estos latices han pasado a través de una resina de intercambio iónico de tal forma que los grupos terminales poliméricos convertidos a su forma de ácido fuerte pudieran "auto-catalizar" la liberación del fármaco mediante la hidrólisis del enlace éster.

Los fármacos se han unido a polímeros, y también los monómeros se han sintetizado con un fármaco colgante unido. El grupo de investigación también ha preparado sus propias formas de dosificación en las cuales el fármaco se une a un polímero biocompatible mediante un enlace químico lábil por ejemplo, polianhídridos preparados a partir de un anhídrido sustituido (preparado por sí mismo al hacer reaccionar un cloruro ácido con el fármaco: cloruro de metacriloilo y la sal de sodio del ácido metoxibenzoico) se utilizaron para formar una matriz con un segundo polímero (Eudragit® RL) que liberó el fármaco sobre hidrólisis en el fluido gástrico. También se ha descrito el uso de bases Schiff poliméricas adecuadas para utilizarse como portadores de aminas farmacéuticas. 5. Películas entéricas Los recubrimientos entéricos consisten de polímeros sensibles al pH . Típicamente los polímeros se carboxilan e interactúan (hinchan) muy poco con agua a bajo pH, mientras que a alto pH los polímeros se ionizan provocando hinchamiento, o la disolución del polímero. Por lo tanto, los recubrimientos se pueden designar para mantener intacto el entorno ácido del estómago (protegiendo ya sea el fármaco de su entorno o al estómago del fármaco) , aunque para disolver en el entorno más alcalino del intestino . 6. Dispositivos controlados osmóticamente La bomba osmótica es similar a un dispositivo de depósito aunque contiene un agente osmótico (por ejemplo, el agente activo en forma de sal) que actúa para inhibir el agua del medio circundante vía una membrana semipermeable. Se ha descrito este dispositivo, denominado la "bomba osmótica elemental". Se genera presión dentro del dispositivo lo cual fuerza al agente activo fuera del dispositivo via un orificio (de un tamaño diseñado para reducir al mínimo la difusión de solutos, mientras que evite la acumulación de una presión hidrostática principal que tenga el efecto de disminuir la presión osmótica y cambiar las dimensiones {volumen} del dispositivo) . Mientras que el volumen interno del dispositivo permanece constante, y existe un exceso de sólido (solución saturada) en el dispositivo, entonces la velocidad de liberación sigue siendo constante suministrando un volumen igual al volumen de la absorción del solvente. 7. Dispositivos de liberación estimulada eléctricamente Se han preparado dispositivos monolíticos utilizando geles de polielectrolitos que se hinchan cuando, por ejemplo, se aplicó un estimulo eléctrico externo, provocando un cambio del pH. La liberación se podría modular, mediante la corriente, proporcionando un perfil de liberación pulsátil. 8. Hídrogeles Los hidrogeles encuentran un uso en varias aplicaciones biomédicas, además de su utilización en matrices de fármaco (por ejemplo, lentes suaves de contacto, y diversos implantes "suaves", etc.).

II. Componente de naproxeno nanoparticulado de las composiciones de la invención Las composiciones de la invención comprenden una composición del naproxeno nanoparticulado. La composición de naproxeno nanoparticulado comprende partículas de naproxeno que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor a aproximadamente 2000 nm y de preferencia al menos un estabilizante superficial adsorbido sobre la superficie del fármaco o asociado con el mismo. Las ventajas de las composiciones del naproxeno nanoparticulado de la invención en comparación con las formas de dosificación convencionales, no nanoparticulados o solubilizadas de naproxeno incluyen de manera enunciativa: (1) tableta más pequeña u tamaño de la forma sólida de dosificación; (2) dosis menores del fármaco requerida para obtener el mismo efecto farmacológico; (3) biodisponibilidad aumentada; (4) perfiles farmacocinéticos prácticamente similares de las composiciones de naproxeno cuando se administran en la alimentación contra el estado de ayunado; (5) bioequivalencia de las composiciones de naproxeno cuando se administran en la alimentación contra el estado de ayuno; (6) una velocidad aumentada de disolución de las composiciones de naproxeno; y (7) las composiciones de naproxeno se pueden utilizar junto con otros agentes activos útiles en la prevención y tratamiento de condiciones no efectivas. La presente invención también incluye composiciones de naproxeno nanoparticulado junto con uno o más portadores adyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables no tóxicos, denominados colectivamente como portadores. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea) , administración oral en forma sólida, líquida, o aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular o local (polvos, ungüentos, o gotas) , bucal, intracisternal , intraperitoneal , o tópica, y lo semejante. Una forma de dosificación preferida de la invención es una forma sólida de dosificación, aunque se puede utilizar cualquier forma de- dosificación farmacéuticamente aceptable. Las formas sólidas de dosificación ilustrativas incluyen de manera enunciativa: tabletas, cápsulas, sacos, pastillas, polvos, pildoras, o gránulos, y la forma sólida de dosificación puede ser, por ejemplo, un forma de dosificación de fundido rápido, una forma de dosificación de liberación controlada, una forma de dosificación liofilizada, una forma de dosificación de liberación retardada, una forma de dosificación de liberación prolongada, una forma de dosificación de liberación pulsátil, una forma de liberación inmediata y de liberación controlada mezclada, o una combinación de los mismos. Se prefiere una formulación de tableta de dosis sólida . La presente invención se describe en la presente utilizando diversas definiciones, como se establece más adelante y a todo lo largo de la solicitud. El término "tamaños de partícula promedio efectivo", en el sentido en el que se utiliza en la presente, significa que al menos aproximadamente el 50% de las partículas de naproxeno nanoparticulado tienen un tamaños menor a aproximadamente 2000 nm, en peso o mediante otra técnica de medición adecuada (por ejemplo, tal como por volumen, número, etc.), cuando se mide, por ejemplo, mediante sedimentación de fraccionación por flujo, espectroscopia de correlación fotónica, dispersión de luz, centrifugación en disco, y otras técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica. En el sentido en el que se utiliza en la presente, "aproximadamente" se entenderá por aquellos con experiencia normal en la técnica y variará a algún grado dependiendo del contexto en el cual se utilice. Si existen usos del término que no sean claros para personas con experiencia normal en la técnica proporcionada en el contexto en el cual se utiliza, "aproximadamente", significará hasta más o menos el 10% del término particular . En el sentido en el que se utiliza en la presente con referencia a partículas de naproxeno estables, "estables" significa que las partículas no se floculan o aglomerados apreciablemente debido a las fuerzas atractivas interpartículas o de otra manera aumentan en el tamaño de partícula. "Estable" connota, aunque no se limita a uno o más de los siguientes parámetros: (1) las partículas no floculan o aglomeran apreciablemente debido a las fuerzas atractivas interpartículas o de otra manera aumentan significativamente en el tamaño de partícula a través del tiempo; (2) la estructura física de las partículas no se altera a través del tiempo, tal como mediante la conversión de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) las partículas son químicamente estables; y/o (4) donde el naproxeno o una sal o derivado del mismo no se haya sometido a un paso de calentamiento en o superior al punto de fusión de las partículas de naproxeno en la preparación de las nanopartículas de la presente invención. El término "convencional" o "agente activo no nanoparticulado" se debe entender como un agente activo que se solubiliza o que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo mayor de aproximadamente 2000 nm. Los agentes activos nanoparticulados, como se define en la presente, tienen un tamaños de partícula promedio efectivo menor a aproximadamente 2000 nm. La frase "fármacos deficientemente solubles en agua", de la frase en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a fármacos que tienen una solubilidad en agua menor de aproximadamente 30 mg/ml, menor de aproximadamente 20 mg/ml, menor de aproximadamente 10 mg/ml, o menor de aproximadamente 1 mg/ml. En el sentido en el que se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva", se debe entender como la dosificación del fármaco que proporcione la respuesta farmacológica específica para la cual se administra el fármaco en un número significativo de sujetos que necesitan de este tratamiento. Se hace énfasis en que una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco que se administra a un sujeto particular en un caso particular, no siempre será efectiva en el tratamiento de la condición/enfermedades descritas en la presente, aunque se juzga que esta dosificación será una cantidad terapéuticamente efectiva por aquellos expertos en la técnica .

A. Características preferidas de las composiciones de naproxeno nanoparticulado de la invención 1. Biodisponibilídad aumentada Las formulaciones de naproxeno nanoparticulado de la invención exhiben una biodisponibilídad aumentada, y requieren menores dosificaciones en comparación con las formulaciones de naproxeno no nanoparticulado convencionales . 2. Perfiles farmacocinéticos mej orados La invención también proporciona naproxeno nanoparticulado, o una sal o derivado de la misma, las composiciones que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones que comprenden naproxeno incluyen de manera enunciativa: (1) una Cmax para naproxeno, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración que de preferencia es mayor a la Cmax para una formulación no nanoparticulada del mismo naproxeno, administrado a la misma dosificación; y/o (2) una AUC para naproxeno, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que de preferencia es mayor a la AUC para una formulación no nanoparticulada del mismo naproxeno, administrado a la misma dosificación; y/o (3) una Tmax para naproxeno, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que de preferencia es menor a la Tmax para una formulación no nanoparticulada del mismo naproxeno, administrado a la misma dosificación. El perfil farmacocinético deseable, en el sentido en el que se utiliza en la presente, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de naproxeno o una sal o derivado de la misma. En una modalidad, una composición que comprende un naproxeno nanoparticulado exhibe en una prueba farmacocinética comparativa con una formulación no nanoparticulada del mismo naproxeno, administrada a la misma dosificación, una Tmax no mayor a aproximadamente el 90%, no mayor a aproximadamente el 80%, no mayor a aproximadamente el 70%, no mayor a aproximadamente el 60%, no mayor a aproximadamente el 50%, no mayor a aproximadamente el 40%, no mayor a aproximadamente el 30%, no mayor a aproximadamente el 25%, no mayor a aproximadamente el 20%, no mayor a aproximadamente el 15%, no mayor a aproximadamente el 10% o no mayor a aproximadamente el 5% de la Tmax exhibida por la formulación de naproxeno no nanoparticulado . En otra modalidad, la composición que comprende un naproxeno nanoparticulado exhibe en comparación con la prueba farmacocinética con una formulación no nanoparticulada del mismo naproxeno, administrado a la misma dosificación, una Cmax que es al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 100%, al menos aproximadamente el 200%, al menos aproximadamente el 300%, al menos aproximadamente el 400%, al menos aproximadamente el 500%, al menos aproximadamente el 600%, al menos aproximadamente el 700%, al menos aproximadamente el 800%, al menos aproximadamente el 900%, al menos aproximadamente el 1000%, al menos aproximadamente el 1100%, al menos aproximadamente el 1200%, al menos aproximadamente el 1300%, al menos aproximadamente el 1400%, al menos aproximadamente el 1500%, al menos aproximadamente el 1600%, al menos aproximadamente el 1700%, al menos aproximadamente el 1800%, o al menos aproximadamente el 1900% mayor que la Cmax exhibida por la formulación de naproxeno no nanoparticulado. Todavía en otra modalidad, la composición que comprende un naproxeno nanoparticulado, exhibe una prueba farmacocinética comparativa con una formulación no nanoparticulada del mismo naproxeno, administrado a la misma dosificación, una AUC que es al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente el 100%, al menos aproximadamente el 125%, al menos aproximadamente el 150%, al menos aproximadamente el 175%, al menos aproximadamente el 200%, al menos aproximadamente el 225%, al menos aproximadamente el 250%, al menos aproximadamente el 275%, al menos aproximadamente el 300%, al menos aproximadamente el 350%, al menos aproximadamente el 400%, al menos aproximadamente el 450%, al menos aproximadamente el 500%, al menos aproximadamente el 550%, al menos aproximadamente el 600%, al menos aproximadamente el 650%, al menos aproximadamente el 700%, al menos aproximadamente el 750%, al menos aproximadamente el 800%, al menos aproximadamente el 850%, al menos aproximadamente el 900%, al menos aproximadamente el 950%, al menos aproximadamente el 1000%, al menos aproximadamente el 1050%, al menos aproximadamente el 1100%, al menos aproximadamente el 1150%, o al menos aproximadamente el 1200% mayor que la AUC exhibida por la formulación de naproxeno no nanoparticulado . En una modalidad de la invención, la Tmax de naproxeno, cuando se analiza en el plasma del sujeto mamífero, es menor a aproximadamente 6 hasta 8 horas. En otras modalidades de la invención, la Tmax de naproxeno es menor de aproximadamente 6 horas, menor de aproximadamente 5 horas, menor de aproximadamente 4 horas, menor de aproximadamente 3 horas, menor de aproximadamente 2 horas, menor de aproximadamente 1 hora, o menor de aproximadamente 30 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético deseable, en el sentido en el que se utiliza en la presente, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de naproxeno o una sal o derivado del mismo. Las composiciones se pueden formular de cualquier forma según se describe en la presente y como se conoce por aquellos expertos en la técnica. 3. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de naproxeno de la invención no se ven afectados por el estado de alimentación o de ayuno del sujeto que injiere las composiciones La invención abarca composiciones de naproxeno, en donde el perfil farmacocinético de naproxeno no se afecta sustancialmente por el estado de alimentación' o de ayuno de un sujeto que injiere la composición. Esto significa que no existe una diferencia sustancial en la cantidad de fármaco absorbida o la velocidad de absorción del fármaco cuando se administran las composiciones de naproxeno nanoparticulado en el estado de alimentación contra el de ayunado. Los beneficios de una forma de dosificación, que prácticamente elimina el efecto del alimento, incluye un aumento en la conveniencia del sujeto, aumentado asi la adaptabilidad del sujeto, a media que el sujeto no necesita asegurarse de que están ingiriendo una dosis ya sea con o sin alimentos. Esto es significativo, ya que con una deficiente adaptabilidad del sujeto se puede observar un aumento en la condición médica para la cual se está prescribiendo el fármaco. 4. Bioequivalencia de las composiciones de naproxeno de la invención cuando se administran en el estado de alimentación contra el de ayuno La invención también abarca una composición de naproxeno nanoparticulado en el cual la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado de alimentación. La diferencia en la absorción (AUC) o Cmax de las composiciones de naproxeno nanoparticulado de la invención, cuando se administra en el estado de alimentación contra el de ayuno, de preferencia es menor a aproximadamente el 60%, menor a aproximadamente el 55%, menor a aproximadamente el 50%, menor a aproximadamente el 45%, menor a aproximadamente el 40%, menor a aproximadamente el 35%, menor a aproximadamente el 30%, menor a aproximadamente el 25%, menor a aproximadamente el 20%, menor a aproximadamente el 15%, menor a aproximadamente el 10%, menor a aproximadamente el 5%, o menor a aproximadamente el 3% . En una modalidad de la invención, la invención abarca composiciones que comprenden un naproxeno nanoparticulado, en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado de alimentación, en particular como se define por la Cmax y los lineamientos AUC proporcionados por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos y la Agencia Reguladora Europea Correspondiente (EMEA) . De conformidad con los lineamientos de la FDA de los Estados Unidos, dos productos o métodos son bioequivalentes si los Intervalos de Confianza del 90% (CI) para AUC y Cmax están entre 0.80 hasta 1.25 (las mediciones Tmax no son relevantes para la bioequivalencia para fines reguladores). Para mostrar una bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración conforme a los lineamientos de E EA de Europa, el CI del 90% para AUC debe estar entre 0.80 hasta 1.25 y CI del 90% para la Cmax debe estar entre 0.70 hasta 1.43. 5. Perfiles de disolución de las composiciones de naproxeno de la invención Las composiciones del naproxeno nanoparticulado de la invención se proponen para tener perfiles de disolución inesperadamente dramáticos. Se prefiere la disolución rápida de un agente activo administrado, una disolución más rápida en general conduce a una aparición más rápida de la acción y mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad del naproxeno, podría ser útil aumentar la disolución del fármaco de tal forma que se pudiera obtener un nivel cercano al 100%. Las composiciones del naproxeno de la invención de preferencia tienen un perfil de disolución en el cual dentro de aproximadamente 5 minutos se disuelve al menos aproximadamente el 20% de la composición. En otras modalidades de la invención, se disuelve en aproximadamente 5 minutos al menos aproximadamente el 30% o al menos aproximadamente el 40% de la composición de naproxeno. Todavía en otras modalidades de la invención, de preferencia se disuelve en aproximadamente 10 minutos al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, o al menos aproximadamente el 80% de la composición de naproxeno. Por último, en otra modalidad de la invención, de preferencia se disuelve en aproximadamente 20 minutos al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, o al menos entre aproximadamente 100% de la composición de naproxeno. La disolución de preferencia se mide en un medio que sea discriminante. Este medio de disolución producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tengan muy diferentes perfiles de disolución en los jugos gástricos; es decir, el medio de disolución es predictivo de la disolución in vivo de una composición. Un medio de disolución ilustrativo es un medio acuoso que contenga laurilsulfato de sodio con tensoactivo a 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta se puede llevar a cabo mediante espectrofotometria . Para medir la disolución se puede utilizar él método de cuchilla giratoria (European Pharmacopoeia ) . 6. Perfiles de redispersabilidad de las composiciones de naproxeno de la invención Una característica adicional de las composiciones de naproxeno de la invención es que las composiciones se redispersan de tal forma que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas redispersas de naproxeno es menor de aproximadamente 2 mieras. Esto es significativo, ya que en el momento de la administración las composiciones de naproxeno de la invención no se redispersarán a un tamaño de partícula nanoparticulado sustancialmente, entonces la forma de dosificación puede perder los beneficios obtenidos por la formulación de naproxeno en un tamaño de partículas nanoparticulado. Esto es debido a que las composiciones del agente activo nanoparticulado se beneficien del pequeño tamaño de partícula del agente activo; si el agente activo no se redispersa en los pequeños tamaños de partícula con la administración, entonces se forman "grupos" o partículas aglomeradas del agente activo, debido a la energía libre superficial extremadamente alta del sistema nanoparticulado y la fuerza de impulsión termodinámica para alcanzar una reducción total en energía libre. Con la formación de estas partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma de dosificación puede caer muy por debajo de la observada con la forma líquida de dispersión del agente activo nanoparticulado. Además, el naproxeno nanoparticulado o una sal o derivado del mismo, las composiciones de la invención exhiben una redispersión dramática de las partículas de naproxeno nanoparticulado con la administración a un mamífero, tal como un humano o animal, según se demuestra por la reconstitución/redispersión en un medio acuoso bio-relevante de tal forma que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de naproxeno redispersas es menor a aproximadamente 2 mieras. Este medio acuoso bio-relevante puede ser cualquier medio acuoso que exhiba la resistencia iónica deseada de pH, que forman la base de la bio-relevancia del medio. El pH deseado y la resistencia iónica son aquellos que son representativos de las condiciones fisiológicas encontrados en el cuerpo humano. Este medio acuoso bio-relevante por ejemplo, puede ser soluciones electrolíticas acuosas o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido, o bases, o una combinación de los mismos, que exhiban el pH y resistencia iónica. Un pH bio-relevante es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, en el estómago, el pH varía ligeramente de menos de 2 (aunque típicamente mayor a 1) hasta 4 ó 5. En el intestino delgado, el pH puede variar de 4 hasta 6, y en el colon puede variar de 6 hasta 8. La resistencia iónica bio-relevante también es bien conocida en la técnica. El fluido gástrico en estado de ayuno tiene una resistencia iónica de aproximadamente 0.1 M mientras que el fluido intestinal en estado de ayuno tiene una resistencia iónica entre aproximadamente 0.14. Véase, por ejemplo, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res. , 14 (4) : 497-502 (1997) . Se cree que el pH y la resistencia iónica de la solución de prueba es más decisiva que el contenido químico específico. Por consiguiente, se pueden obtener valores de pH y resistencia iónica adecuados a través de muchas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares de ácidos-base conjugados individuales o múltiples (es decir, ácidos débiles y las sales correspondientes de ese ácido), electrólitos monopróticos y polipróticos , etc. Las soluciones electrolíticas representativas pueden ser, aunque no se limitan a, soluciones de HC1, que varían en concentración de aproximadamente 0.001 hasta 0.1 M, y soluciones de NaCl, que varían en concentración entre aproximadamente 0.001 hasta 0.1 M, y mezclas de los mismos. Por ejemplo, las soluciones electrolíticas pueden ser, aunque no se limitan a, entre aproximadamente HC1 0.1 M o menos, entre aproximadamente HC1 0.01 M o menos, entre aproximadamente HC1 0.001 o menos, entre aproximadamente NaCl 0.1 M o menos, entre aproximadamente NaCl 0.01 o menos, entre aproximadamente NaCl 0.001 M o menos, y mezclas de los mismos. De estas soluciones electrolíticas, HC1 0.01 y/o NaCl 0.1 M, son las más representativas de las condiciones fisiológicas humanas en ayuno, debido a las condiciones de pH y resistencia iónica del tracto gastrointestinal próximo. Las concentraciones electrolíticas de HCl 0.001 M, de HCl 0.01 M, y de 0.1 M HCl corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1, respectivamente. De esta forma, una solución de HCl 0.01 M simula las condiciones típicas de acides encontradas en el estómago. Una solución de NaCl 0.1 proporciona una aproximación razonable de las condiciones de resistencia iónica encontradas en todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque se pueden emplear concentraciones mayores a 0.1 M para simular las condiciones de alimentación dentro del tracto GI humano. Las soluciones de sales, ácidos, bases ilustrativas o combinaciones de las mismas, que exhiben el pH deseado y resistencia iónica, incluyen de manera enunciativa ácido fosfórico/sales de fosfato + sodio, sales de cloruro de de calcio y potasio, ácido acético/sales de acetato + sales de cloruro y sodio, potasio y calcio, ácido carbónico/sales de bicarbonato + sales de cloruro y sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico/sales de citrato + sales de cloruro y sodio, potasio y calcio. En otras modalidades de la invención, las partículas redispersas de naproxeno de la invención (redispersas en un medio acuoso, bio-relevante, o cualquier otro medio adecuado) tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor a aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm, según se mide mediante métodos por difusión de luz, microscopía, u otros métodos adecuados.

B. Composiciones de naproxeno nanoparticulado La invención proporciona composiciones que comprenden partículas de naproxeno y al menos un estabilizante superficial. Los estabilizantes superficiales de preferencia se absorben sobre la superficie de las partículas de naproxeno o se asocian con la misma. Los estabilizantes superficiales especialmente útiles en la presente de preferencia se adhieren físicamente sobre la superficie de las partículas de naproxeno nanoparticulado, o se asocian con la misma, aunque no reaccionan químicamente con las partículas de naproxeno o por sí mismas. Las moléculas adsorbidas individualmente del estabilizante superficial están esencialmente libres de reticulantes intermoleculares. La invención también incluye composiciones de naproxeno junto con uno o más portadores, adyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables no tóxicos, denominados colectivamente como portadores. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea) , administración oral en forma sólida, líquida, o aerosol, vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), administración bucal, intracisternal , intraperitoneal , o tópica, y lo semejante. 1. Partículas de naproxeno Las composiciones de la invención comprenden partículas de naproxeno o una sal o derivado del mismo. Las partículas pueden estar en una fase cristalina, una fase semi-cristalina, una fase amorfa, una fase semi-amorfa, o una combinación de las mismas. 2. Estabilizante superficial Las combinaciones de más un estabilizante superficial se pueden utilizar en la invención. Los estabilizantes superficiales útiles que se pueden emplear en la invención incluyen de manera enunciativa: excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Estos excipientes incluyen diversos polímeros, oligómero de bajo peso molecular, productos naturales, y tensoactivos . Los estabilizantes superficiales ilustrativos incluyen tensoactivos o compuestos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos, zwitter-iónicos . Los ejemplos representativos de estabilizantes superficiales incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (ahora conocido como hipromelosa) , hidroxipropilcelulosa , polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos) , dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, alquiléteres de polioxietileno (por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino con polioxietileno, ésteres de ácido grasos y polioxietilensorbitán (por ejemplo, los disponibles comercialmente Tweens® tales como por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3550® y 934® (Union Carbide) ) , estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio-aluminio, trietanolamina, alcohol polivinilico (PVA) , polímero de 4- (1,1, 3,3-tetrametilbutil ) -fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superiona, y tritón) , poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno) ; poloxamina (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que es un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno para etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ. ) ) ; Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, que es un sulfonato de alquilarilpoliéter (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli- (glicidol ) , también conocido como Olin-OG® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT) ; Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es C18H37CH2 (CON (CH3) H2 (CHOH) 4 (CH2OH) 2 (Eastman Kodak Co . ) ; decanoil-N-metilglucamida ; n-decil- -D-glucopiranosido; n- decil-p-D-maltopiranosido; n-dodecil-p-D-glucopiranosido; n-dodecil-p-D-maltosido; heptanoil-N-metilglucamido; n-heptil- -D-glucopiranosido; n-heptil-p-D-tioglucosido; n-hexil- -D-glucopiranosido; nonanoil-N-metilglucamido; n-????-ß-D-glucopiranosido; octanoil-N-metilglucamido; n-octil-p-D-glucopiranosido; octil-p-D-tioglucopiranosido; PEG-fosfolipido, PEG-colesterol , derivados de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolimeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, y lo semejante. Los ejemplos de estabilizantes superficiales catiónicos útiles incluyen de manera enunciativa: polímeros, biopolímeros , polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos , y compuestos no poliméricos, tales como estabilizantes zwitter-iónicos , poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriulpiridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosan, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, polimetilmetacrilato bromuro de trimetilamonio (PMMTMABr) , bromuro de hexildeciltrimetilamonio (HDMAB) , y metacrilato dimetilsulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo . Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen de manera enunciativa: lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio, y compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2- cloroetil ) etilamonio, cloruro o bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro o bromuro de cocometildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro o bromuro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro o bromuro de C12-i5dimetilhidroxietilamonio, cloruro o bromuro de cocodimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro o bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro o bromuro de laurildimetil (etenoxi ) 4 amonio, cloruro de N-alquil (Ciáis ) dimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil (Ci -i8) dimetil-bencilamonio, cloruro de N-tetradecilmetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetildidecilamonio, coluro de N-alquil y (C12-14) dimetil-i-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio y/o una sal etoxilada de trialquilamonio, cloruro de dialquilbencendialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alquil (C12-14) dimeti-l-naftilmetilamonio y cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbencenalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de C12, C15, Ci7trimetilamonio, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimet ilamonio (DADMAC) , cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetlmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio (ALIQUAT 336MR) , POLYQUAT 10MR, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ásteres de colina (tales como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como, cloruro de esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio) , bromuro o cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOLMR y ALKAQUATMR (Alkaril Chemical Company) , sales de alquilpiridinio ; aminas, tales como alquilaminas , dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas , acrilatos de N, -dialquilaminoalquilo, y vinilpiridina, sales de amina, tales como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridino, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli [cloruro de dialildimetilamonio] y poli- [cloruro de N-metilvinilpiridinio] ; y guar catiónica.

Estos estabilizantes superficiales catiónicos ilustrativos y otros estabilizantes superficiales catiónicos útiles se describen en J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation ( arcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants : Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991) ; and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990) . Los estabilizantes superficiales no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula RiR2R3R4(+) . Para los compuestos de la fórmula NR1R2R3R4 <+) : (i) ninguno R1-R4 son CH3; (ii) uno de R1-R4 es CH3; (iii) tres de R1-R4 son CH3; (iv) todo de R1-R4 son CH3; (v) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más; (vii) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es del grupo C6H5(CH2)n, donde n>l; (viii) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un heteroátomo; (ix) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un halógeno; (x) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un fragmento cíclico; (xi) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es un anillo de fenilo; o (xü) dos de R1-R4 son CH3 y dos de R1-R4 son fragmentos puramente alifáticos. Estos compuestos incluyen de manera enunciativa: cloruro de behenalconio, cloruro de benzotonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium-15) , cloruro de diestearildimonio (Quaternium-5) , cloruro de dodecildimetiletilbencilamonio (Quaternium-14 ) , Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hectorita, clorhidrato de dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteina, éterfosfato de dietanolamonio POE (10) oleilo, éterfosfato de dietanolamonio POE (3) oleilo, cloruro de seboalconio, dimetildioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, dihidrocloruro de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, piridoxina HC1, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, polyquaternium-1, clorhidrato de procaina, cocobetaina, bentonita de estearalconio, hectonita de estearalconio, dihidrofluoruro de esteariltrihidroxietilpropilendiamina , cloruro de sebotrimonio, y bromuro de hexadeciltrimetilamonio . Los estabilizantes superficiales están disponibles comercialmente y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas en este campo. La mayoría de estos estabilizantes superficiales son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000) , incorporados específicamente como referencia. 3. Otros excipientes farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden comprender uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes , conservadores, amortiguadores, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes, y otros excipientes. Estos excipientes se conocen la técnica. Los ejemplos de agentes de relleno son monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, y diversos almidones; los ejemplos de agentes aglutinantes son diversas celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina, y celulosa microcristalina silificada (ProSolv SMCCMR) . Los lubrificantes adecuados, incluyendo los agentes gue actúan sobre la capacidad de flujo del polvo gue será comprimido, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice. Los ejemplos de edulcorantes son cualesguiera edulcorantes naturales o artificiales, tales como sacarosa, xilitol, sacarina de sodio, ciclamato, aspartamo, y acsulfame. Los ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca comercial de MAFCO) , sabor a chicle y sabores a fruta, y lo semejante.

Los ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico, tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio . Los diluyentes adecuados incluyen materiales de relleno inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato dibásico de calcio, sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa tal como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, y Pharmatose® DCL21; fosfato dibásico de calcio tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa . Los desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de maíz, y almidones modificados, croscarmelosa sódica, povidona transversal, glicolato de sodio-almidón, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de agentes efervescentes son pares efervescentes tales como ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succinico, y algínico y anhídridos y sales ácidas. Los carbonatos adecuados y bicarbonatos incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato potásico, carbonato de magnesio, carbonato de sodio-glicina, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente, sólo puede estar presente el componente de bicarbonato de sodio del par efervescente. 4. Tamaño de partícula de naproxeno nanoparticulado Las composiciones de la invención comprenden partículas de naproxeno que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 mieras) , menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm del meloxicam, más pequeños que entre aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm, según se mide mediante métodos medido de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos adecuados. Por "un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm" se debe entender que al menos el 50% de las partículas de naproxeno tienen un tamaños de partícula menor que el promedio efectivo, peso o mediante otra técnica de medición adecuada (por ejemplo, volumen, número, etc.) , es decir, menor de aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., cuando se mide mediante las técnicas observadas anteriormente. En otras modalidades de la invención, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95%, o al menos aproximadamente el 99% de las partículas del naproxeno tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, es decir, menor de aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc. En la presente invención, el valor para D50 de una composición de naproxeno nanoparticulado es el tamaño de partícula por debajo del cual el 50% de las partículas de naproxeno caen, en peso. De manea similar, D90 es el tamaño de partícula por debajo del cual el 90% de las partículas de naproxeno caen, en peso. 5. Concentración de naproxeno y estabilizantes superficiales Las cantidades relativas de naproxeno y uno o más estabilizantes superficiales pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, del naproxeno particular seleccionado, el equilibrio lipofílico hidrofílico (HLB) , el punto de fusión, y la tensión superficial de las soluciones acuosas del estabilizante, etc. La concentración de naproxeno puede variar entre aproximadamente 99.5% hasta 0.001%, entre aproximadamente el 95% hasta 0.1%, o entre aproximadamente el 90% hasta 0.5%, en peso, con base en el peso en seco total combinado de naproxeno y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes. La concentración de al menos un estabilizante superficial puede variar entre aproximadamente 0.5% hasta 99.999%, entre aproximadamente 5.0% hasta 99.9%, o entre aproximadamente el 10% hasta 99.5%, en peso, con base en el peso en seco total combinado de naproxeno y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.

C. Métodos para producir las coaposiciones de naproxeno nanoparticulado Las composiciones de naproxeno nanoparticulado se pueden producir utilizando, por ejemplo, trituración, homogeneización, precipitación, congelación, o técnicas de emulsión templada. Los métodos ilustrativos para elaborar composiciones nanoparticulados se describen en la patente '684. Los métodos para elaborar composiciones nanoparticulados también se describen en la patente de los Estados Unidos No. 5,518,187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances" ; patente de los Estados Unidos No. 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de los Estados Unidos No. 5,862,999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de los Estados Unidos No. 5,665,331 para "CoMicroprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; patente de los Estados Unidos No. 5,662,883 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; patente de los Estados Unidos No. 5,560,932 para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; patente de los Estados Unidos No. 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles" ; patente de los Estados Unidos No. 5,534,270 para "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles" ; patente de los Estados Unidos No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y patente de los Estados Unidos No. 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation" , todas se incorporan específicamente como referencia. Las composiciones de naproxeno nanoparticulado resultantes o las dispersiones se pueden utilizar en formulaciones de dosificación sólida o líquida, tales como dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fundido rápido, formulaciones liofilizadas , tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de liberación inmediata y de liberación controladas mezcladas, etc. 1. Trituración para obtener dispersiones de naproxeno nanoparticulado La trituración de un naproxeno para obtener una dispersión nanoparticulada comprende dispersar las partículas de naproxeno en un medio líquido de dispersión en el cual el naproxeno es escasamente soluble, seguido por la aplicación de medios mecánicos en presencia de medio de trituración para reducir el tamaño de partícula del naproxeno al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG) , hexano, o glicol. Un medio de dispersión preferido es agua. Las partículas de naproxeno se pueden reducir de tamaño en presencia de al menos un estabilizante superficial. Alternativamente, las partículas de naproxeno se pueden poner en contacto con uno o más estabilizantes superficiales después de fricción. Otros compuestos, tales como un diluyente, se pueden agregar a la composición de naproxeno/estabilizante superficial durante el proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar continuamente o en un modo por lotes. 2. Precipitación para obtener composiciones de naproxeno nanoparticulado Otro método para formar la composición de naproxeno nanoparticulado deseada es mediante microprecipitación . Éste es un método para preparar dispersiones estables de agentes activos escasamente solubles en presencia de uno o más estabilizantes superficiales y uno o más agentes tensoactivos para la intensificación de la estabilidad coloidal libres de cualesquiera solventes tóxicos traza o impurezas de metal pesado solubilizadas . Este método comprende, por ejemplo: (1) disolver el naproxeno en un solvente adecuado; (2) agregar la formulación del paso etapa (1) a una solución que comprenda al menos un estabilizante superficial; y (3) precipitar la formulación del paso (2) utilizando un producto sin solvente adecuado. El método se puede seguir mediante la eliminación de cualquier sal formada, si está presente, mediante diálisis o diafiltración y la concentración de la dispersión mediante medios convencionales . 3. Homogeneizacion para obtener composiciones de naproxeno nanoparticulado Los métodos de homogeneizacion ilustrativos para preparar las composiciones nanoparticuladas del agente activo se describen en la patente de los Estados Unidos No. 5,510,118, para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" . Este método comprende, dispersar las partículas de un naproxeno en un medio líquido de dispersión, seguido por el sometimiento de la dispersión a homogeneizacion para reducir el tamaño de partícula de un naproxeno al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las partículas de naproxeno se pueden reducir de tamaño en presencia de al menos un estabilizante superficial. Alternativamente, las partículas de naproxeno se pueden poner en contacto con uno o más estabilizantes superficiales ya sea antes o después de la fricción. Otros compuestos, tales como un diluyente, se pueden agregar a la composición de naproxeno/estabilizante superficial, ya sea antes, durante, o después de proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden producir continuamente o en un modo por lotes. 4. Metodologías criogénicas para obtener composiciones de naproxeno nanoparticulado Otro método para formar la composición de naproxeno nanoparticulado deseada es mediante congelación por aerosol en líquido (SFL) . Esta tecnología comprende una solución orgánica u organoacuosa de naproxeno con estabilizantes, lo cual se inyecta en un líquido criogénico, tal como nitrógeno líquido. Las gotitas de la solución de naproxeno se congelan a una velocidad suficiente para reducir al mínimo la cristalización y el tamaño de partícula, formulando así partículas de naproxeno nanoestrcturadas . Dependiendo de la elección del sistema de solventes y las condiciones de procesamiento, las partículas del naproxeno nanoparticulado pueden tener morfología de partícula variable. En el paso de aislamiento, el nitrógeno y el solvente se eliminan bajo condiciones que eviten la aglomeración o maduración de las partículas de naproxeno. Como una tecnología complementaria a la SFL, también se puede utilizar congelación ultra-rápida (URF) para crear partículas de naproxeno nanoestructuradas equivalentes que intensifican en gran medida el área superficial. URF comprende una solución orgánica u organoacuosa de naproxeno que se estabiliza sobre un sustrato criogénico. 5. Metodologías de emulsión para obtener composiciones de naproxeno nanoparticulado Otro método para formar la composición de naproxeno nanoparticulado deseado es mediante emulsión por plantilla. La emulsión por plantilla crea partículas de naproxeno nanoestructuradas con distribución controlada de tamaño de partícula y rápido desempeño de disolución. El método comprende una emulsión aceite/agua que se prepara, luego se hincha con una solución no acuosa que comprende el naproxeno y los estabilizantes. La distribución de tamaño de partícula de las partículas de naproxeno es un resultado directo del tamaño de las gotitas en emulsión antes de cargar con el naproxeno una propiedad que se puede controlar y optimizar en este proceso. Además, a través del uso seleccionado de solventes y estabilizantes, se alcanza la estabilidad de la emulsión sin o con maduración suprimida Ostwald. Posteriormente, se eliminan el solvente y el agua, y las partículas de naproxeno nanoestructuradas estabilizadas se recuperan. Se pueden alcanzar diversas morfologías de partículas de naproxeno mediante el control adecuado de las condiciones de procesamiento. En los siguientes ejemplos, todos los porcentajes se presentan en peso a menos que se establezca de otra manera. El término "agua purificada", en el sentido en el que se utiliza a todo lo largo de los ejemplos, se refiere a agua que se haya purificado al hacerlo pasar a través de un sistema de filtración del agua. Se debe entender que los ejemplos tienen únicamente fines ilustrativos, y no se deben interpretar como restrictivos del espíritu y alcance de la invención, según se define por el alcance de las reivindicaciones más adelante. Todas las referencias identificadas en la presente, incluyendo patente de los Estados Unidos, se incorporan expresamente en la presente como referencia.

EJEMPLO 1 El fin de este ejemplo es describir la preparación de una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende una hidrocodona que se puede utilizar en las composiciones de combinación de la invención . Las composiciones de hidrocodona de liberación modificada multiparticulada de acuerdo con la presente invención que tiene un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada que tienen un recubrimiento de liberación modificada se preparan de acuerdo con las formulaciones mostradas en las tabla 1 y 2.

TABLA 1 Soluciones de Hidrocodona con componente de liberación inmediata Ingrediente Cantidad, % (p/p) :i) (iü) (iv) (v) (vi) Bitartrato de hidrocodona 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 HPMC 2910 1.0 2.0 2.0 1.5 Polietilenglicol 6000 0.5 Povidona K3 5.0 Ácido fumárico 6.0 Ácido cítrico 6.0 Dióxido de silicón 1.5 1.0 1.0 2.0 Talco 1.5 Agua purificada 90.0 55.0 85.0 93.5 89.0 90.5 TABLA 2 Soluciones de hidrocodona con componente de la liberación modificadas Ingrediente Cantidad, % (p/p) (i ) (ü) (üi) (iv) (v) (vi) Eudragit RS 100 4. 1 4.9 5.5 4.4 - 5.5 7. 5 Eudragit RL 100 0.5 - 1.1 - - Eudragit L 100 1. 4 - - - - Ethocel - - - 3. 0 - Citrato de trietilo 1. 5 1.6 - 1.1 - 1. 5 Sebacato de dibutilo - - - 0. 6 1.0 Dióxido de silicio 1. 0 1.0 1.0 - 2. 0 1.0 Talco 2. 5 2.5 1.0 2.8 1.0 2. 5 Acetona 34 .0 34.0 15.0 35.6 14.0 33 .5 Alcohol isopropílico 50 .0 50. 72.5 50.0 94 .4 72.5 50 .0 Agua purificada 5. 5 5.5 5.0 5.0 5.0 5. 0 En estas formulaciones de hidrocodona ilustrativas, las esferas de azúcar (malla 30/35) se proporcionaron como núcleos inertes que actúan como un portador para el ingrediente activo y otros excipientes presentes en la formulación. La calidad y tamaños seleccionados reflejan los requerimientos para producir multiparticulados con un diámetro medio en la variación de tamaños de 0.5-0.6 mm para facilitar el posterior proceso de recubrimiento y encapsulación . Se utilizó hidroxipropilmetilcelulosa (2910) (Methocal E6 Premium LV) para preparar la solución de recubrimiento de liberación inmediata que se recubrió sobre las esferas de azúcar para producir las perlas de IR y actúa como un agente aglutinante. Dióxido de silicio (Syloid 244FP) es un anti-adherente que se utilizó en la preparación de la solución de recubrimiento de IR (tabla 1) y la suspensión de recubrimiento de liberación modificada (tabla 2) . El tipo B del copolimero de metacrilato y amonio (Eudragit RS 100) es un polímero para control de velocidad que imparte las propiedades de liberación controlada a la formulación y exhibe propiedades de liberación independientes del pH. Se utilizó talco (Altaic 200) como un anti-adherente en el proceso de recubrimiento de liberación modificada para elaborar las perlas de liberación modificada. Acetona y alcohol isopropílico son los dos solventes en los cuales se disuelve el polímero para control de velocidad para producir la suspensión de recubrimiento que se aplica a las perlas de IR para formar las perlas de liberación modificada. La suspensión de recubrimiento resultante se aplica a las perlas de IR para formar las perlas de liberación modificadas. Las perlas de liberación modificadas se secan en un horno durante 10-20 horas a 40-500C/30-60% RH para eliminar los solventes residuales y obtener un contenido de humedad de aproximadamente 3-6%. Los procedimientos de procesamiento adecuado se detallan adicionalmente en la patente de los Estados Unidos No. 6,066,339 que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. La tabla 3 muestra los perfiles de disolución para dos formulaciones de liberación modificada multiparticulada preparadas de acuerdo con las tablas 1 y 2. Estos resultados indican que aproximadamente el 20% de la hidrocodona se liberó en la primera hora y aproximadamente el 80% de la hidrocodona se liberó durante un periodo de aproximadamente 11 horas.

TABLA 3 Datos de la disolución para las composiciones que contienen un componente de IR y un componente de liberación modif cada Formulación Tiempo (hora) Ácido fumárico Ácido no fumarico 0 0 0 1 22 26 2 33 31 4 54 54 6 68 64 8 77 73 12 93 86 Estudio ln vivo Se realizó un estudio activo-comparador, controlado por placebo de grupo paralelo, de dosis única aleatorizado para evaluar la seguridad, eficacia, y PK de las formulaciones de hidrocodona en sujetos inmediatamente después de un estudio de bunioectomia . Los tratamientos de estudio fueron 10, 20, 30, 40 mg de bitartarato de hidrocodona, comparador activo coincidente (10 mg de hidrocodona/APAP) o placebo coincidente. Durante los periodos de confinamiento de 24 horas, se recolectó sangre a valores iniciales y hasta 17 puntos de tiempo adicionales, de 115 sujetos (aproximadamente 17 a 21 sujetos por grupo) , para determinar las concentraciones en plasma de hidrocodona. Los siguientes parámetros PK se calcularon y se presentan en las tablas 4-6.

Tabla 4 Parámetro Estadísticas HC ER 10 mg HC ER 20 mg HC ER 30 mg HC ER 40 mg HC/APAP Placebo N = 21 N = 19 N = 19 N = 17 N = 18 N = 21 21 (ng/mL) n 19 19 17 18 21 Media 8.9 17.9 31.7 37.5 19.5 0.1 Desv. Estand. 2.11 5.85 8.50 8.82 8.69 0.17 5 Mediana 9.1 16.3 30.1 34.1 20.2 0.0 Min/Max 5/15 10/27 16/46 28/62 9/45 0/1 ? (hr) n 21 19 19 17 18 3 Media 6.3 6.0 6.3 6.1 2.7 8.2 Desv. Estand. 1.46 1.80 1.88 1.62 1.65 13.70 Mediana 6.1 5.2 6.1 6.0 2.1 0.6 Min/Max 4/9 4/12 4/10 4/10 1/7 0/24 10 Kel (1/hr) n 21 19 19 17 18 NC (a) Media 0.090 0.095 0086 0079 0138 NC Desv. Estand. 0.0276 0.0289 0.0229 0.021 0.0297 NC Mediana 0.092 0.089 0.083 0.079 0.147 NC Min/Max 0.02/0 .13 0.05/0 .16 0.05/0 .13 0.05/0 .13 0.06/0.18 NC (a) NC = no calculado 15 Tabla 5 Parámetro Estadísticas HC ER 10 mg HC ER 20 mg HC ER 30 mg HC ER 40 mg HC/APAP Placebo N = 21 N = 19 N = 19 N = 17 N = 18 N = 21 T 1/2 (hr) n 21 19 19 17 18 21 Media 9.5 7.9 8.6 9.4 5.3 NC Desv. Estand. 8.25 2.44 2.32 2.40 1.64 NC 5 Mediana 7.6 7.8 8.4 8.8 4.7 NC Min/Max 5/45 4/15 5/13 5/14 4/11 NC AUCfinal (ng*hr/mL) n 21 19 19 17 18 21 Media 109.0 212.9 392.5 464.6 131.2 0.1 Desv. Estand. 27.25 73.19 117.74 124.01 36.80 0.19 Mediana 104.2 196.2 367.0 471.0 129.9 0.0 Min/Max 73/179 130/377 177/671 321/712 80/182 011 AUCinf (ng*hr/mL) n 21 19 19 17 18 NC Media 136.9 255.6 480.7 596.2 137.6 NC Desv. Estand. 39.48 85.66 138.70 172.73 39.99 NC Mediana 128.1 252.7 459.5 578.0 135.4 NC Min/Max 80/217 151/468 226/756 375/992 83/189 NC Tabla 6 Proporción HC ER 10 mg HC ER 20 mg HC ER 30 mg HC ER 40 mg HC/APAP Place Estadísticas utilizando AUCfimi N = 21 N = 19 N = 19 N = 17 N = 18 N = n 21 19 19 17 18 3 Hidromorfona/ Media 0.000 0.001 0.002 0.003 0. 001 0, .000 hidrocodona Desv. Estand. 0.0009 0.0038 0.0027 0.0050 0.0012 0..0000 5 Mediana 0.000 0.000 0.001 0.002 0. 000 0. .000 Min/Max 0.00/0 .00 0.00/0 .02 0.00/0 .01 0.00/0 .02 0. 00/0.00 0, .00/0. n 21 19 19 17 18 3 Norhidrocodona/ Media 0.366 0.360 0.327 0.362 0. 448 0. .000 hidrocodona Desv. Estand. 0.1189 0.1215 0.1243 0.1310 0.2144 0..0000 Mediana 0.368 0.324 0.297 0.334 0. 400 0. .000 Min/Max 0.11/0 .61 0.17/0 .58 0.20/0 .76 0.23/0 .74 0. 22/0.84 0. .00/00 10 Simulaciones de hidrocodona Los estudios de formulaciones de hidrocodona de la presente invención se condujeron para simular los perfiles asociados con la administración de hidrocodona dos veces al día tanto para dosis única como para estado estable. Las dosis blanco fueron 10, 20, 40 y 80 mg, y la concentración mínima llevada a cabo fue 5-10 ng/ml. Las formulaciones del estudio fueron formas de dosificación de dos componentes que comprenden un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada en las cuales la hidrocodona se asignó igualmente (50/50) o desigualmente (20/80) a través de los dos componentes. Se utilizaron parámetros no compartimentales para encontrar los estimados de la respuesta de entrada unitaria y un modelo de un compartimiento se asumió para todas las simulaciones . Los parámetros no compartimentales después de una dosificación oral de 10 mg de hidrocodona administrada a cinco adultos de sexo masculino se reportan como se muestran en la siguiente tabla 7.

Tabla 7 Parámetros no compartimentales Se estimó que K10 y V/f serán 0.18 y 334.29L respectivamente. Para la constante de velocidad de absorción kOl, se simularon diversos perfiles utilizando diversos estimados de kOl. Se compararon los estimados de los parámetros secundarios para identificar un ka adecuado como se estable en la siguiente tabla 8.

Tabla 8 Comparación de la constante de velocidad de absorción (ka) ka=l AUC 166.19 ka=l K01-HL 0.69 ka=l K10-HL 3.85 ka=l CL/F 60.17 ka=l Tmax 2.09 ka=l Cmax 20.53 ka=2 AUC 166.19 ka=2 K01-HL 0.35 ka=2 K10-HL 3.85 ka=2 CL/F 60.17 ka=2 Tmax 1.32 ka=2 Cmax 23.57 ka=6 AUC 166.19 ka=6 K 01-HL 0. 12 ka=6 K 10-HL 3. 85 ka=6 CL/F 60. 17 ka=6 Tmax 0. 60 ka=6 Cma 26. 84 ka=2 parece ser el mejor estimado de la velocidad de absorción de la hidrocodona de liberación instantánea determinó que la concentración máxima observada y el tiempo para la concentración máxima fueron comparables a los datos anteriores establecidos anteriormente.

Para conducir estas simulaciones, se identificaron opciones. Las opciones 1 y 2 asumieron una liberación de primer orden y la opción 3 una liberación de orden cero. Las gráficas de las concentraciones plasmáticas de estas simulaciones se muestran en las figuras 1 a 16.

EJEMPLO 2 El fin de este ejemplo es describir la preparación de una composición de naproxeno que se pueda utilizar en las composiciones de combinación de la invención .

A 670 g de agua desionisada, se disolvieron 30 g de hidroxipropilcelulosa (Klucel Type EF; Aqualon) utilizando una mezcladora continua de laboratorio. Se dispersaron 300 g de naproxeno en la solución HPC hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. Se utilizó un molino para medios a escala de laboratorio relleno con medios de trituración polimérica de una forma continua hasta que el tamaño de partícula medio fue de aproximadamente 200 nm según se midió mediante una técnica de dispersión de luz láser, ej . MicroTrak UPA.

EJEMPLO 3 El propósito de este ejemplo es describir la preparación de una composición de naproxeno que se pueda utilizar en las composiciones de combinación de la invención . A 575 g de agua desionisada se disolvieron 25 g de polivinilpirrolidona (K29/32; BASF Corp.) utilizando una mezcladora continua de laboratorio. Se dispersaron 400 g de naproxeno en la solución PVP hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. Esto se procesó a través de un molino para medios a escala de laboratorio relleno con medios para trituración polimérica de forma continua hasta que el tamaño de partícula medio fue de aproximadamente 200 nm según se midió mediante la técnica de dispersión de luz láser, ej . MicroTrak UPA.

EJEMPLO 4 El propósito de este ejemplo es describir la preparación de una composición de naproxeno que se pueda utilizar en las composiciones de combinación de la invención. Se preparó una dispersión de naproxeno nanoparticulado en un molino de rodillos como sigue. Se cargó una jarra de vidrio de 250 mi con 120 mi de perlas de óxido de zirconio pre-purificado de 1.0 mm (Zirbeads XR, disponible de Zircoa Inc., que tuvieron un diámetro nominal de 1.0 mm) , 60 g de una suspensión acuosa que contuvo 3 g de naproxeno (5% en peso), adquirido de Sigma, St . , Louis, Mo., tamaño de partícula 20-30 mieras, y 1.8 g (3% en peso) de Pluronic F-68, adquirido de BASF Fine Chemicals, Inc., como el estabilizante superficial. Las perlas se pre-purificaron al enjuagar en IN H2S04 durante la noche seguido por varios enjuagues con agua desionisada. El lote se hizo girar a 92 RPM durante un total de 120 horas. La dispersión fue estable cuando se agregó una porción a HC1 0.1 N. El tamaño de partícula promedio medido mediante espectroscopia de correlación fotónica fue 240-300 nm. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que se pueden realizar diversas modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de las presentes invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. De esta forma, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de la invención proporcionadas y que vienen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Una composición caracterizada porque comprende : (a) una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un enantiómero de la misma, derivado de la misma, o una mezcla de la misma, y que comprende: (i) un primer componente que comprende una primera población de partículas que comprenden hidrocodona; y (ii) al menos un componente posterior, cada componente posterior que comprende una población posterior de partículas que comprenden hidrocodona, en donde al menos una población posterior de partículas que comprenden hidrocodona comprende además un recubrimiento de liberación modificada, un material de matriz de liberación modificada, o una combinación de un recubrimiento de liberación modificada y un material de matriz de liberación modificada, de tal forma que la composición después de un suministro oral a un sujeto suministre al menos una hidrocodona, o una sal o derivado de la misma, en una manera bimodal o multimodal; y (b) una composición de naproxeno nanoparticulado que comprender: (i) partículas de naproxeno o una sal o derivado del mismo que tengan un tamaño de partícula promedio efectivo menor a aproximadamente 2000 nm; y (ii) al menos un estabilizante superficial. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada comprende un primer componente y un componente posterior. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el primer componente es un componente de liberación inmediata y el componente posterior es un componente de liberación modificada. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el componente de liberación modificada comprende partículas que tienen un recubrimiento de liberación modificada. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el componente de liberación modificada comprende un material de matriz de liberación modificada. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de de liberación modificada multiparticulada, la primera población de partículas que comprenden hidrocodona y al menos una población posterior de partículas que comprenden hidrocodona comprende la misma hidrocodona. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada, la primera población de partículas que comprenden hidrocodona y al menos una población posterior de partículas que comprenden hidrocodona comprenden hidrocodonas diferentes. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada, la primera población de partículas que comprenden hidrocodona comprende dos o más hidrocodonas. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada, al menos una población posterior de partículas que comprenden hidrocodona contiene dos o más hidrocodonas. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada, la hidrocodona comprende prácticamente un enantiómero ópticamente puro o una mezcla, racémica o de otra manera, de enantiómeros . 11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada, al menos uno de los componentes comprende además un intensificador . 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque para la composición de liberación modificada multiparticulada, la cantidad de hidrocodona comprendida en el primero y posterior componente es el mismo. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada, la cantidad de hidrocodona comprendida en el primer componente es una porción menor de la hidrocodona comprendida en la composición y la cantidad de hidrocodona comprendida en los componentes posteriores es una porción principal de la hidrocodona comprendida en la composición. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la composición de liberación modificada multipar iculada, la primera población de partículas que comprenden hidrocodona comprende entre aproximadamente 10% y aproximadamente 40% de una hidrocodona comprendida en la composición y las poblaciones posteriores de las partículas que comprenden hidrocodona comprenden entre aproximadamente 60% y aproximadamente 90% de la hidrocodona comprendida en la composición . 15. La composición de conformidad con la 5 reivindicación 13, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada, la primera población de hidrocodona que comprende las partículas comprende aproximadamente el 20% de la hidrocodona comprendida en la composición y las poblaciones posteriores 10 de hidrocodona que comprende las partículas comprenden aproximadamente el 80% de la hidrocodona comprendida en la composición . 16. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de 15 liberación modificada multiparticulada, la primera y posteriores poblaciones de partículas que comprenden hidrocodona tiene diferentes perfiles de liberación. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de 20 liberación modificada multiparticulada, el primer componente es un componente de liberación inmediata y al menos un componente posterior es un componente de liberación modificado. 18. La composición de conformidad con la o 25 reivindicación 17, caracterizada porque: (a) en el momento de la administración a un paciente, libera rápidamente la hidrocodona de la primera población de partículas que comprenden hidrocodona y libera al menos aproximadamente el 80% de la hidrocodona de al menos una población posterior de partículas que comprenden hidrocodona dentro de aproximadamente 12 horas; o (b) en el momento de la administración a un paciente, libera rápidamente la hidrocodona de la primera población de partículas que comprenden hidrocodona y libera al menos aproximadamente el 80% de la hidrocodona de al menos una población posterior de partículas que comprenden hidrocodona en aproximadamente 24 horas. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada, el perfil de liberación de la hidrocodona en el momento de la administración a un paciente imita el perfil de liberación de la misma hidrocodona administrada en la forma de dos o más dosificaciones de formas de liberación inmediata de la hidrocodona. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada, el perfil de liberación de . la hidrocodona en el momento de la administración a un paciente imita el perfil de liberación de la misma hidrocodona administrada en la forma de dos o más dosificaciones de la hidrocodona en la cual una dosificación tiene un perfil de liberación inmediata y al menos una dosificación tiene un perfil de liberación modificada . 21. Una forma sólida de dosificación oral caracterizada porque comprenden la composición de conformidad con la reivindicación 1. 22. La forma de dosificación de la reivindicación 21, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparl^culada comprende una combinación de la primera y las posteriores partículas que comprenden hidrocodona rellenas en cápsulas de gelatina dura o gelatina suave. 23. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada comprende primero y posteriores componentes que se comprimen por separado e independientemente en mini-tabletas y se rellenan en cápsulas de gelatina dura o suave. 24. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada, el primer componente se comprime en la primera capa de una tableta de múltiples capas y al menos un componente posterior se comprime en una capa posterior de la tableta de múltiples capas . 25. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la composición de liberación modificada multiparticulada, el primero y posterior componentes se incorporan en una forma de dosificación de disolución rápida. 26. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la forma de dosificación de disolución rápida es una forma de dosificación en tableta de fusión rápida. 27. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la hidrocodona está presente en aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1 g, o entre aproximadamente 10 mg hasta 80 mg . 28. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque comprende: (a) aproximadamente 10 mg de hidrocodona y que tiene una Cmax de hidrocodona media de aproximadamente entre aproximadamente 8.9 ng/mL ± 20%; (b) aproximadamente 10 mg de hidrocodona y que tiene una Cmax de hidrocodona de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 ng/mL; (c) aproximadamente 20 mg de hidrocodona y que tiene una Cmax de hidrocodona media entre aproximadamente 17.9 ng/mL; (d) aproximadamente 20 mg de hidrocodona y que tiene una Cmax de hidrocodona entre aproximadamente 10 hasta aproximadamente 27 ng/mL; (e) aproximadamente 30 mg de hidrocodona y que tiene una Cmax de hidrocodona media entre aproximadamente 31.7 ng/mL ± 20%; (f) aproximadamente 30 mg de hidrocodona y que tiene una Cmax de hidrocodona entre aproximadamente 16 hasta aproximadamente 46 ng/mL; (g) aproximadamente 40 mg de hidrocodona y que tiene una Cmax de hidrocodona media entre aproximadamente 37.5 ng/mL ± 20%; (h) aproximadamente 40 mg de hidrocodona y que tiene una Cmax de hidrocodona entre aproximadamente 28 hasta aproximadamente 62 ng/mL; (i) aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 40 mg de hidrocodona y que tiene una Tmax de hidrocodona media de aproximadamente 6 horas ± 20%; (j) aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 40 mg de hidrocodona y que tiene una Tmax de hidrocodona entre aproximadamente 4 hasta aproximadamente 12 horas; (k) aproximadamente 10 mg de hidrocodona y que tiene una AUCfinai hidrocodona media de aproximadamente 109 ng*hr/mL ± 20%; (1) aproximadamente 10 mg de hidrocodona y que tiene una AUCfinai hidrocodona entre aproximadamente 73 hasta aproximadamente 179 ng*hr/mL; (m) aproximadamente 20 mg de hidrocodona y que tiene una AUCfinai de hidrocodona media de aproximadamente 212.9 ng*hr/mL ± 20%; (n) aproximadamente 20 mg de hidrocodona y que tiene una AUCfinai de hidrocodona entre aproximadamente 130 hasta aproximadamente 377 ng*hr/mL; (o) aproximadamente 30 mg de hidrocodona y que tiene una AUCfinai de hidrocodona media de aproximadamente 392.5 ng*hr/mL±20%; (p) aproximadamente 30 mg de hidrocodona y que tiene una AUCfinai de hidrocodona entre aproximadamente 177 hasta aproximadamente 671 ng*hr/mL; (q) aproximadamente 40 mg de hidrocodona y que tiene una AUCfinai media de aproximadamente 464.6 ng*hr/mL ± 20%; (r) aproximadamente 40 mg de hidrocodona y que tiene una AUCfinai de hidrocodona entre aproximadamente 321 hasta aproximadamente 712 ng*/mL. 29. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la partícula de naproxeno nanoparticulado se selecciona del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase semi-amorfa, y mezclas de los mismos . 30. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaños de partícula promedio efectivo de las partículas de naproxeno se seleccionan del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm. 31. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se formula : (a) para administración seleccionada del grupo que consiste de inyección parenteral, administración oral forma sólida, líquida, o aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ótica, ocular, local, bucal, intracisternal, intraperitoneal, y tópica; (b) en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de dispersiones líquidas, geles, sacos, soluciones, aerosoles, ungüentos, tabletas, cápsulas, cremas, y mezclas de los mismos; (c) en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fundido rápido, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada mezcladas; o (d) cualquier combinación de las mismas. 32. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: (a) naproxeno está presente en una cantidad que consiste entre aproximadamente 99.5% hasta 0.001%, entre aproximadamente 95% hasta 0.1%, o entre aproximadamente 90% hasta 0.5% en peso, con base en el peso en seco total combinado de naproxeno y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes; (b) al menos un estabilizante superficial está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.5% hasta 99.999% en peso, entre aproximadamente 5.0% hasta 99.9% en peso, o entre aproximadamente 10% hasta 99.5% en peso, con base en el peso en seco total combinado de naproxeno y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes; o (c) una combinación de los mismos. 33. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el estabilizante superficial se selecciona del grupo que consiste de un estabilizante superficial no iónico, un estabilizante superficial aniónico, un estabilizante superficial catiónico, un estabilizante superficial zwitter-iónico, y un estabilizante superficial iónico. 3 . La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el estabilizante superficial se selecciona del grupo que consiste de cloruro cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ásteres de sorbitán, alquiléteres de polioxietileno, derivados de aceite de ricino con polioxietileno, ésteres de ácido grasos y polioxietilensorbitán; polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio-aluminio, trietanolamina, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, polímero de 4- (1,1, 3,3-tetrametilbutil) -fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres del ácido sulfosuccinico de sodio, laurilsulfato de sodio, sulfonato de alquilarilpoliéter, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli- (glicidol) , decanoil-N-metilglucamida, n-decil-p-D-glucopiranosido, n-decil-p-D-maltopiranosido, n-dodecil- -D-glucopiranosido, n-dodecil-p-D-maltosido, heptanoil-N-metilglucamido, n-heptil-p-D-glucopiranosido, n-heptil-p-D-tioglucosido, n-hexil- -D-glucopiranosido, nonanoil-N-metilglucamido, n-????-ß-D-glucopiranosido, octanoil-N-metilglucamido, n-octil-p-D-glucopiranosido, octil- -D-tioglucopiranosido, lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol , derivados de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, un polímero catiónico, un bipolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto nanopolimérico catiónico, fosfolipidos catiónicos, lipidos catiónicos, bromuro de trimetilamonio polimetilmetacrilato, compuestos de sulfonio, metacrilato dimetilsulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil) etilamonio, cloruro de cocotrimetilamonio, bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro de cocometildihidroxietilamonio, bromuro de cocometildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decildimetilhidroxietilamonio, bromuro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro de C12-i5dimetilhidroxietilamonio, bromuro de Ci2-i5dimetilhidroxietilamonio, cloruro de cocodimetilhidroxietilamonio, bromuro de cocodimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio, bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro de láurildimetil (etenoxi) 4 amonio, bromuro de laurildimetil (etenoxi ) 4 amonio, cloruro de N-alquil (C12-i8) dimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil (C14-18) dimetil- bencilamonio, cloruro de N-tetradecilmetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetildidecilamonio, coluro de N^alquil y (C12-14) dimetil-l-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquiltrimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio, una sal etoxilada de trialquilamonio, cloruro de dialquilbencendialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alquil (C12-14) dimeti-l-naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbencenalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de Ci2trimetilamonio, bromuros de Ci5trimetilamonio, bromuros de Ci7trimetilamonio, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC) , cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio, POLYQUAT 10MR, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOLMR, ALKAQUAYMR, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica. 35. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición no produce niveles de absorción de naproxeno significativamente diferentes cuando se administra bajo condiciones de alimentación en comparación con las condiciones de ayuno. 36. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado de alimentación. 37. La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque "bioequivalencia" se establece por: (a) un intervalo de confianza del 90% entre 0.80 y 1.25 para Cmax y AUC; o (b) un intervalo de confianza del 90% entre 0.80 y 1.25 para AUC y un intervalo de confianza del 90% de entre 0.70 hasta 1.43 para Cmax. 38. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: (a) la Tmax de naproxeno o una sal o derivado del mismo, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es menor que para una composición no nanoparticulada del mismo naproxeno , administrado a la misma dosificación; (b) la Cmax de naproxeno o una sal o derivado del mismo, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es mayor que la Cmax de una composición no nanoparticulada del mismo naproxeno, administrado a la misma dosificación; (c) la AUC de naproxeno o una sal o derivado del mismo, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es mayor que la AUC para una composición no nanoparticulada del mismo naproxeno, administrado a la misma dosificación; o (d) cualquier combinación de los mismos. 39. Un método para el tratamiento de dolor caracterizado porque comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición según la reivindicación 1.