KR20090024284A

KR20090024284A - 나노입자형 나프록센 및 조절 방출형 하이드로코돈을 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR20090024284A
Application number: KR1020097001439A
Authority: KR
Inventors: 폴 스타크; 존 드베인; 나이얼 패닝; 게리 리버시즈; 스코트 젠킨스; 거빈더 싱-레크히
Original assignee: 엘란 파마 인터내셔널 리미티드
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-06-25
Publication date: 2009-03-06
Also published as: EP2032137A2; CN101484170A; WO2007150074A3; NO20090158L; MX2008016223A; BRPI0713447A2; AU2007260821B2; AU2007260821A1; JP2009541359A; ZA200810221B; IL196065A0; WO2007150074A2; CA2660649A1

Abstract

본 발명은 환자에게 투여 시에 이정점식(bimodal) 또는 다정점식(multimodal)으로 하이드로코돈을 전달하는 다입자형 변성 방출 하이드로코돈 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 조성물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 다입자형 변성 방출 조성물은 제1 성분과 적어도 하나의 후속 성분을 포함하고; 상기 제1 성분은 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단을 포함하며, 상기 적어도 하나의 후속 성분은 하이드로코돈 함유 입자의 제2 집단을 포함하고, 이러한 성분의 조합이 이정점식 또는 다정점식 방출 프로필을 나타낸다. 또한, 본 발명은 이러한 조합 조성물을 포함하는 고체 경구 투약 형태에 관한 것이다.

나프록센, 하이드로코돈, 나노입자형, 다입자형 변성 방출, 표면 안정제

Description

나노입자형 나프록센 및 조절 방출형 하이드로코돈을 포함하는 조성물 {COMPOSITIONS COMPRISING NANOPARTICULATE NAPROXEN AND CONTROLLED RELEASE HYDROCODONE}

관련 출원에 대한 참고 설명

본 출원은 1998년 11월 2일에 출원된 미국 임시출원번호 60/106,726의 우선권을 주장하는, 1999년 11월 1일에 출원된 출원 PCT/US99/25632의 연속 출원인 2000년 5월 8일에 출원된 출원 09/566,636(현재, 미국 특허 6,228,398)의 연속출원인, 2001년 5월 7일에 출원된 출원 09/850,425(현재, 미국 특허 6,730,325)의 연속 출원인, 2002년 12월 30일에 출원된 출원 10/331,754(현재, 미국 특허 6,902,742)의 연속 출원인, 2003년 1월 30일에 출원된 출원 10/354,483(현재, 미국 특허 6,793,936)의 연속 출원인, 2004년 4월 19일에 출원된 출원 10/827,689의 일부 연속 출원인, 2006년 3월 10일에 출원된 출원 11/372,857의 일부 연속 출원인, 2006년 6월 23일에 출원된 임시출원번호 60/815,885의 우선권을 주장하는 출원이다.

본 발명은 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체를 함유하는 다입자형 변성 방출 조성물과 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를, 활동(operation) 시에 하이드로코돈 또는 이의 염이나 유도체를 이정 점식(bimodal) 또는 다정점식(multimodal) 방식으로 전달하는 다입자형 변성 방출 조성물과 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 다입자형 조절 방출 조성물을 포함하는 고체 경구 투약 형태 및 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법에 관한 것이다.

A. 경구 조절 방출 조성물에 관한 배경

질환 상태의 예방 및 치료에서 약학적 화합물의 유효성은 투약 형태로부터 환자에게 화합물이 전달되는 속도 및 기간을 비롯해 다양한 요인에 따라 달라진다. 환자에서 주어진 투약 형태에 의해 나타나는 전달 속도와 기간의 조합은 이의 생체내 방출 프로필로서 설명할 수 있으며, 투여되는 약학적 화합물에 따라서 혈장 프로필이라 지칭되는, 혈액 혈장 내의 약학적 화합물의 농도 및 기간과 관련이 있을 것이다. 약학적 화합물은 이의 약동학적 성질, 예컨대 생체이용율, 및 흡수 및 제거 속도가 다양한 바, 방출 프로필 및 결과적으로 수득되는 혈장 프로필은 효과적인 약물 치료법의 설계 시에 고려해야 하는 중요한 요소가 되고 있다.

투약 형태의 방출 프로필은 여러 방출 속도 및 방출 기간을 나타낼 수 있고, 연속성 또는 박동성일 수 있다. 연속성 방출 프로필은 1종 이상의 약학적 화합물이 일정 속도 또는 가변 속도로 연속적으로 방출되는 방출 프로필을 포함하고, 박동성 방출 프로필은 1종 이상의 약학적 화합물의 2 이상의 분리된 함량이 다른 속도로 방출되고(되거나) 다른 시간 틀 동안 방출되는 방출 프로필을 포함한다. 주어진 모든 약학적 화합물 또는 이러한 화합물의 배합물은 주어진 투약 형태의 방출 프로필 이 환자의 관련된 혈장 프로필을 발생시킨다. 이러한 방출 프로필에 적용가능한 변수와 유사한, 환자의 관련 혈장 프로필은 작용 기간 동안 투약 형태의 약학적 화합물의 일정하거나 가변적인 혈액 혈장 농도 수준을 나타낼 수 있고, 이는 연속성 또는 박동성일 수 있다. 연속성 혈장 프로필은 모든 속도와 기간의 혈장 프로필이 최대 단일 혈장 농도를 나타내는 것을 포함한다. 박동성 혈장 프로필은 약학적 화합물의 2 이상의 높은 혈액 혈장 농도 수준이 이보다 낮은 혈액 혈장 농도 수준에 의해 분리되어 있는 혈장 프로필을 포함한다. 2개의 피크를 나타내는 박동성 혈장 프로필은 "이정점식"이라 기술할 수도 있다.

투약 형태의 2 이상의 성분이 방출 프로필이 다른 경우에, 투약 형태 전체의 방출 프로필은 각 방출 프로필의 조합이다. 각 성분의 방출 프로필이 다른 2성분 투약 형태의 방출 프로필은 "이정점식"이라 말할 수 있다. 각 성분이 다른 방출 프로필을 보유하는 2종 보다 많은 성분의 투약 형태인 경우에, 이 투약 형태의 최종 방출 프로필은 "다정점식"이라 말할 수 있다. 투약 형태의 성분들의 특이적인 방출 프로필뿐만 아니라, 적어도 부분적으로는, 사용되는 약학적 화합물의 약동학에 따라, 이정점식 또는 다정점식 방출 프로필은 환자 내에서 연속식 또는 박동식 혈장 프로필을 산출할 수 있다. 즉시 방출(IR) 투약 형태를 주기적인 간격으로 투여하는 통상의 빈번한 투약 요법은, 일반적으로 박동식 혈장 프로필을 발생시킨다. 이러한 경우에 혈장 약물 농도의 피크는 각 IR 용량의 투여 후에 관찰되고, 골(약물 농도가 낮은 영역)은 연속 투여 시점 사이에서 발생한다. 이러한 투약 요법(및 이로부터 산출되는 박동식 혈장 프로필)은 특정 약물 치료법에 유익한, 상기 투약 요법과 관련된 특정의 약리적, 치료적 효과가 있을 수 있다. 예를 들어, 피크 사이에서 활성 성분의 혈장 농도의 저하에 의해 제공되는 워시아웃(wash out) 기간은 각종 약물에 대한 환자의 내성을 감소 또는 방지하는 기여 인자인 것으로 생각되고 있다.

많은 조절 방출 약물 포뮬레이션은 약물 화합물의 0차 방출을 목표로 한다. 사실상, 이 포뮬레이션의 특별한 목적은 종종 통상의 빈번한 투약 요법과 관련된 혈장 농도 수준의 피크-골 변동을 최소화하는 것이다. 하지만, 특정 약물에서 박동계 고유의 일부 치료적, 약리학적 효과는 0차 방출 약물 전달계에 의해 달성되는 일정한 또는 거의 일정한 혈장 농도 수준의 결과로서 상실되거나 축소될 수 있다. 따라서, 빈번한 용량 투여의 필요성을 감소시키면서 빈번한 IR 투약 요법의 방출과 거의 유사한 변성 방출 조성물 또는 포뮬레이션이 바람직하다. 이와 마찬가지로, 최종 혈장 프로필이 치료적 유효 매개변수 내의 약동학적 값을 나타내도록 하기 위해 2가지 이상의 다른 방출 프로필의 이점을 조합한 변성 방출 조성물 또는 포뮬레이션도 바람직하다.

샤 등[Shah et al., J Cont. Rel.(1989) 9: 169-175]은 치료제와 함께 고체 투약 형태로 압축된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르의 특정 형태가 이정점식 방출 프로필을 나타낼 수 있음을 개시한다고 한다. 하지만, 한 공급자의 폴리머는 이정점식 프로필을 생산했지만, 제품의 사양이 거의 동일한, 다른 공급원에서 입수한 동일 폴리머는 이정점식이 아닌 방출 프로필을 나타냈다.

귄체디 등[Giunchedi et al., Int. J. Pharm (1991) 77; 177-181]은 케토프로펜의 박동식 방출을 위한, 친수성 매트릭스의 다중 단위 포뮬레이션의 사용을 개 시한다. 귄체디 등은 케토프로펜이 용량투여 후 혈액으로부터 빠르게 제거되고(혈장 반감기 1 내지 3시간) 일부 치료에서는 약물의 연속 펄스가 일정한 방출보다 더 유익할 수 있다고 교시한다. 개시한 다중 단위 포뮬레이션은 젤라틴 캡슐에 담긴 4개의 동일한 친수성 매트릭스 정제를 포함한다. 생체내 연구는 혈장 프로필에 2개의 피크를 보이지만, 명확한 워시아웃 기간이 없고 피크와 골 사이의 혈장 수준의 변동이 적었다.

콘테 등[Conte et al., Drug Dev. Ind. Pharm.(1989) 15: 2583-2596] 및 EP 0274 734(Pharmidea Sri)는 연속적인 펄스로 이부프로펜을 전달하기 위한 3층 정제의 사용을 교시한다. 3층 정제는 활성 성분을 함유하는 제1 층, 활성 성분의 추가 양을 함유하는 제3 층 및 그 사이에 중재하는 반투과성 물질의 차단층(제2 층)으로 구성되어 있다. 차단층과 제3 층은 불투과성 외장(casing)에 수용되어 있다. 제1 층은 용해성 유체와 접촉 시 용해하는 반면, 제3 층은 차단 층의 파열 또는 용해 후에만 이용할 수 있다. 이러한 정제에서 활성 성분의 제1 부는 즉시 방출되어야 한다. 또한, 이러한 시도는 2 부의 활성 성분의 상대적 전달 속도를 조절하기 위해, 제1 층과 제3 층 사이에 반투과성 층을 구비해야만 한다. 또한, 반투과성 층의 파열은 활성 성분의 제2 부의 조절되지 않은 투하로 이어져, 바람직하지 않을 수 있다.

미국 특허 5,158,777(E.R. Squibb & Sons Inc.)은 투여 후 즉시 방출에 유용한 추가 캡토프릴과 함께, 장용 코팅 또는 지연 방출 코팅된 pH 안정성 코어 내의 캡토프릴을 포함하는 포뮬레이션을 개시한다. pH 안정성 코어의 제조를 위해, 디소 듐 에데테이트와 같은 킬레이트제 또는 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제가 단독으로 사용되거나 완충제와 함께 사용된다. 이 조성물은 경구 투여 후 즉시 방출에 유용한 캡토프릴의 양과 결장에서 방출할 수 있는 pH 안정화된 캡토프릴의 추가 양을 포함한다.

미국 특허 4,728,512, 4,794,001 및 4,904,476(American Home Products Corp.)은 3가지 다른 방출을 제공하는 제제에 관한 것이다. 이 제제는 활성 약물을 함유하는 3가지 그룹의 구상체를 포함하고, 이 구상체의 제1 그룹은 코팅되지 않아서, 복용 시 빠르게 붕해하여 약물의 초회 용량을 방출하고; 제2 그룹의 구상체는 pH 민감성 외피로 코팅되어 제2 용량을 제공하며; 제3 그룹의 구상체는 pH 독립적 외피로 코팅되어 제3 용량을 제공한다. 이 제제는 제거 반감기가 비교적 짧거나 예비전신적으로(presystemically) 광범하게 대사되는 약물의 반복 방출을 제공하도록 설계되어 있다.

미국 특허 5,837,284(Mehta et al.)는 즉시 방출 입자와 지연 방출 입자를 보유하는 메틸페니데이트 투약 형태를 개시한다. 지연 방출은 특정 충전제와 혼합된 암모니오 메타크릴레이트 pH 독립적 폴리머의 사용에 의해 제공된다.

B. 하이드로코돈에 관한 배경

환자에 내성이 생길 수 있는 전형적인 약물의 일 예는 하이드로코돈이다. 4,5a-에폭시-3-메톡시-17-메틸모르피난-6-온 타르트레이트(1:1) 하이드레이트(2:5)라고도 알려져 있는 하이드로코돈 또는 디하이드로코데이논(Vicodin®, Anexsia®, Dicodid®, Hycodan®, Hycomine®, Lorcet®, Norco®, Hydroco®, Tussionex® 및 Vicoprofen®)은 자연 발생의 아편제인 코데인 또는 테바인으로부터 유도된 아편유사제이다. 이 화합물의 화학적 구조는 다음과 같다:

하이드로코돈은 화학식이 C₁₈H₂₁NO₃이고, 분자량이 299.368이며 반감기가 4 내지 8시간이다. 하이드로코돈은 경구적 활성의 마약성 진통제 및 진해제이다. 이 약물의 판매 및 생산은 기분전환 및 불법 사용으로 인해 최근 크게 증가했다. 하이드로코돈은 정제, 캡슐 및 시럽 형태로 통용된다.

마약으로서, 하이드로코돈은 뇌 및 척수의 아편유사제 수용체에 결합하여 통증을 경감시킨다. 식사와 함께 또는 식사 없이 섭취할 수 있다. 알콜과 함께 섭취 시에는 졸음이 증폭할 수 있다. 졸음을 유발하는 다른 약물뿐만 아니라 모노아민 옥시다제 억제제와도 상호작용할 수 있다. 일반적인 부작용으로는 현기증, 어지러움, 멀미, 졸음, 도취감, 구토 및 변비가 있다. 약간 덜 일반적인 부작용에는 알러지 반응, 혈액 장애, 기분 변화, 정신적 흐림, 불안, 무기력, 배뇨 곤란, 요관 경련, 호흡 이상 또는 저하 및 발진이 있다.

하이드로코돈은 습관성일 수 있고, 신체적, 심리적 중독으로 이어질 수 있다. 미국에서 순수 하이드로코돈 및 투약 단위당 15mg 넘게 함유하는 형태는 스케줄 II 약물로 간주된다. 아세트아미노펜 또는 다른 비조절 약물과 함께 투약 단위 당 15mg 이하로 함유하는 형태는 하이드로코돈 화합물로 불리고 스케줄 III 약물로 간주된다. 하이드로코돈은 파라세타몰(아세트아미노펜), 아스피린, 이부프로펜 및 호마트로핀 메틸브로마이드와 같은 다른 약물과 함께 존재할 수 있다.

하이드로코돈 함유 제품에 아세트아미노펜의 존재는 많은 약물 사용자의 과도한 양의 섭취를 방해한다. 하지만, 일부 사용자는 이를 피하기 위해 약물의 수용성 요소를 이용하여, 아세트아미노펜의 일부를 열수/냉수로 추출한다. 상습자가 장기간 동안 아세트아미노펜의 과도한 양을 소비함으로써 간 문제가 있는 것은 드문 경우가 아니며; 24시간 동안 아세트아미노펜 10,000 내지 15,000mg의 복용은 보통 심한 간독성을 초래하고, 하루에 15,000 내지 200,000mg 범위의 용량은 치명적인 것으로 보고된 바 있다. 이것은 많은 상습자가 옥시콘틴과 같은 단독 아편제만을 사용하게 하는 요인이다.

하이드로코돈의 1일 소비량은 아편제에 내성이 없는 환자에게는 40mg을 초과하지 않아야 한다. 하지만, 2006 PDR(Physicians Desk Reference)에는, 하이드로코돈 10mg과 Apap 325mg을 함유하는 Norco 10을 하루에 최고 12정(하이드로코돈 120mg) 까지 투약할 수 있다고 명시하고 있다. 이러한 높은 양의 하이드로코돈은 오로지 아편제 내성 환자를 위한 것이며, 이러한 수준의 적정은 매우 신중하게 모니터되어야 한다. 이러한 제한은 각각 325mg의 Apap을 함유하는 12정이 환자를 Apap의 24시간 FDA 최대 값인 4,000mg 이하에 있게 한다는 사실에 의해서만 한정된다. 특별히 배합된 일부 산물은 만성 통증 환자에게 1일당 하이드로코돈 180mg 이하의 용량으로 통상적으로 제공된다. 이 약물에 대한 내성은 남용 시 매우 빠르게 증가할 수 있다. 이로 인해, 상습자들은 종종 자신들이 가장 처음 하이드로코돈을 경험했던 최고 효과를 추구하여 환제의 핸드필(handfiill)을 취해 과량 복용한다. 하이드로코돈 과량 복용의 증후군에는 호흡 저하, 극심한 졸림, 혼수, 마비, 차가운 및/또는 냉습한 피부, 때로 서맥, 및 저혈압이 있다. 심한 과량 복용은 순환 허탈, 심장 정지 및/또는 사망을 수반할 수 있다.

C. 나프록센에 관한 배경

높은 불수용성, 즉 10mg/ml 미만인 나프록센은 다음과 같은 화학적 구조를 갖고 있다:

나프록센은 염증, 부종, 경직 및 류마티스성 관절염과 관련된 관절 통증, 골관절염(관절염의 가장 일반적인 형태), 소아 관절염, 강직척추염(척추 관절염), 건염, 윤활낭염 및 급성 통풍을 경감시키는데 종종 사용되는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)이다. 또한, 월경 관련 통증, 편두통 및 다른 종류의 경미한 또는 중등 통증의 치료에도 사용된다.

나프록센은 국부 조직에 작용하여 통증 및 염증을 나타내는 호르몬 유사 물질인 프로스타글란딘의 생산을 억제하여 작용한다. 이의 약학적 전달 형태에는 정제, 캡슐 및 액체가 있다. 전달 특징과 형태에 대해서는 모두 구체적으로 참고 인용된 미국 특허 3,904,682; 4,009,197; 4,780,320; 4,888,178; 4,919,939; 4,940,588; 4,952,402; 5,200,193; 5,354,556; 5,462,747; 및 5,480,650에 개시되어 있다. 나프록센의 합성에 대해서는 미국 특허 3,904,682 및 4,009,197에 기술되어 있다.

나프록센은 특히 월경성 경련, 치통, 경미한 관절염, 염증 동반 손상, 예컨대 건염에 대해서 아스피린보다 더 강력한 통증 경감제이다. 나프록센 나트륨 염은 급속하고 지속적인 완화를 유도하기 때문에 다양한 종류의 급성 및 극히 고강도 통증의 치료에 사용할 것을 특별히 지적하고 있다. 또한, 나프록센의 특별한 약동학으로 인해 몇 회의 투여에도 양호한 진통 효과를 수득하는 것이 가능하다. 나프록센의 정제 포뮬레이션은 1994년 미국 식약청의 OTC(처방전이 필요한 약과 비교되는 "일반매약") 판매용 승인을 받았다.

나프록센은 낮은 용해성으로 인해, 일반적으로 경구 투여용으로 조제된다. 하지만, 나프록센의 경구 투여는 자주 위장 자극을 초래한다. 모든 NSAID는 경구 투여 시 어느 정도 위장 증후군을 나타낸다. 이러한 증후군으로는 가장 일반적으로 변비, 위 쓰림, 설사, 구내염, 소화불량, 멀미, 구토, 상부 복통 및 가슴쓰림이 있다. 경구 투여는 또한 위 또는 십이지장의 출혈 또는 궤양을 유도할 수도 있다.

NSAID의 경구 투여로 인한 위장 자극은 심각할 수 있다. 많은 문헌의 논문에서 NSAID 조성물에 의한 위 자극의 중증도를 상세히 설명하고 있다. 예를 들어, 한 보고서는 캐나다의 10,000 내지 20,000명이 매년 NSAID의 경구 복용에 의한 주요 위장 출혈로 입원하고 있고, 이 환자 중 적어도 1,000명이 사망에 이르기도 한다고 보고한다[Marketplace, October 24, 1996 참조]. 또 다른 문헌은 NSAID 사용의 위 장 합병증이 매년 10,000명 이상이 사망하는 원인일 수 있다고 보고한다[American Family Physician, March 1997 참조].

D. 나노입자형 활성제 조성물에 관한 배경

미국 특허 5,145,684(이하, "'684 특허")에 처음으로 기술된 나노입자형 활성제 조성물은 난용성 치료제 또는 진단제와 이 표면에 흡착되거나 결합된 비가교성 표면 안정제로 이루어진 입자이다.

나노입자형 활성제 조성물을 제조하는 방법은 예컨대, 미국 특허 5,518,187 및 5,862,999[둘 모두 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"]; 미국 특허 5,718,388("Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"); 및 미국 특허 5,510,118("Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles")에 기술되어 있다.

또한, 나노입자형 활성제 조성물에 대해서는 예컨대 다음과 같은 문헌에 기술되어 있다: 미국 특허 5,298,262 "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459 "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 및 5,494,683 "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492 "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 "Use of Tyloxapol as a Nanop articulate Stabilizer"; 5,447,710 "Method for Making Nanop articulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451,393 "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521,218 "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160 "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571,536 "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573, 750 "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591,456 "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5,593,657 "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 "Nanoparticles Containing the R(-) Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400 "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form," 6,375,986 "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; 6,431,478 "Small Scale Mill"; 6,432,381 "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract," 6,592,903 "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate," 6,582,285 "Apparatus for sanitary wet milling"; 6,656,504 "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"; 6,742,734 "System and Method for Milling Materials"; 6,745,962 "Small Scale Mill and Method Thereof"; 6,811,767 "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs"; 6,908,626 "Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics"; 6,969,529 "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers"; 및 6,976,647 "System and Method for Milling Materials,"(모두 참고용으로 특별히 인용됨). 또한, 미국 특허공개번호 20020012675 Al, "Controlled Release Nanoparticulate Compositions"; 미국 특허공개번호 20050276974 "Nanoparticulate Fibrate Formulations"; 미국 특허공개번호 20050238725 "Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer"; 미국 특허공개번호 20050233001 "Nanoparticulate megestrol formulations"; 미국 특허공개번호 20050147664 "Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery"; 미국 특허공개번호 20050063913 "Novel metaxalone compositions"; 미국 특허공개번호 20050042177 "Novel compositions of sildenafil free base"; 미국 특허공개번호 20050031691 "Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions"; 미국 특허공개번호 20050019412 " Novel glipizide compositions"; 미국 특허공개번호 20050004049 "Novel griseofulvin compositions"; 미국 특허공개번호 20040258758 "Nanoparticulate topiramate formulations"; 미국 특허공개번호 20040258757 " Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents"; 미국 특허공개번호 20040229038 "Nanoparticulate meloxicam formulations"; 미국 특허공개번호 20040208833 "Novel fluticasone formulations"; 미국 특허공개번호 20040195413 " Compositions and method for milling materials"; 미국 특허공개번호 20040156895 "Solid dosage forms comprising pullulan"; 미국 특허공개번호 미국 특허공개번호 미국 특허공개번호 20040156872 "Novel nimesulide compositions"; 미국 특허공개번호 20040141925 "Novel triamcinolone compositions"; 미국 특허공개번호 20040115134 "Novel nifedipine compositions"; 미국 특허공개번호 20040105889 "Low viscosity liquid dosage forms"; 미국 특허공개번호 20040105778 "Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents"; 미국 특허공개번호 20040101566 "Novel benzoyl peroxide compositions"; 미국 특허공개번호 20040057905 "Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions"; 미국 특허공개번호 20040033267 "Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"; 미국 특허공개번호 20040033202 "Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations"; 미국 특허공개번호 20040018242 "Nanoparticulate nystatin formulations"; 미국 특허공개번호 20040015134 "Drug delivery systems and methods"; 미국 특허공개번호 20030232796 "Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations"; 미국 특허공개번호 20030215502 "Fast dissolving dosage forms having reduced friability"; 미국 특허공개번호 20030185869 "Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer"; 미국 특허공개번호 20030181411 "Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors"; 미국 특허공개번호 20030137067 "Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics"; 미국 특허공개번호 20030108616 "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers"; 미국 특허공개번호 20030095928 "Nanoparticulate insulin"; 미국 특허공개번호 20030087308 "Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics"; 미국 특허공개번호 20030023203 "Drug delivery systems & methods"; 미국 특허공개번호 20020179758 "System and method for milling materials; 및 미국 특허공개번호 20010053664 "Apparatus for sanitary wet milling,"는 나노입자형 활성제 조성물을 기술하며 참고로 특별히 인용된 것이다.

특히, 미국 특허 5,518,738 "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,552,160 "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,591,456 "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 6,153,225 "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 및 6,165,506 "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"은 나노입자형 나프록센을 기술하고 있으며, 참고 인용된 것이다. 하지만, 이들 특허 문헌에는 조절 방출형 하이드로코돈과 함께 사용되는 나노입자형 나프록센에 대해서는 전혀 기술된 바가 없다.

무정형 작은 입자 조성물에 대해서는 예컨대 미국 특허 4,783,484 "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4,997,454 "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741,522 "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; 및 5,776,496 "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter"에 기술되어 있다. 전술한 특허는 모두 본 발명에 참고인용된 것이다.

종래의 하이드로코돈 포뮬레이션의 문제점은 습관성이 될 수 있는 점이다. 따라서, 이러한 부작용을 경감시킬 수 있는 조절 방출 포뮬레이션은 당업계에서 필요한 것이다. 더욱이, 기존의 복합 조성물의 대용으로 사용될 수 있는 조절 방출형 하이드로코돈의 새로운 복합 조성물도 당업계에서는 필요로 하고 있다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시켜준다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 환자에게 투여 시에 이정점식 또는 다정점식 방출 프로필을 나타내는 하이드로코돈 함유 입자의 2 이상의 집단을 포함하는 다입자형 변성 방출 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 조성물의 제1 부, 즉 하이드로코돈 또는 이의 염이나 유도체는 투여 즉시 방출되고, 하이드로코돈, 또는 이의 염이나 유도체의 제2 부는 이정점식으로 1차 지연 기간 후에 빠르게 방출되는 조절 방출형 하이드로코돈 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 환자에게 투여 시에 치료적으로 유효한 약동학적 매개변수 내의 혈장 프로필을 생산하는 이정점식 또는 다정점식 방출 프로필을 나타내는 하이드로코돈 함유 입자의 2 이상의 집단을 포함하는 다입자형 변성 방출 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 환자에게 투여 시에 박동성 방출 프로필 및/또는 박동성 혈장 프로필을 나타내는 하이드로코돈 함유 입자의 2 이상의 집단을 포함하는 다입자형 변성 방출 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 환자에게 투여 시에 (1) 연속적으로 제공되는 2 이상의 IR 투약 형태의 투여에 의해 생산되는 혈장 프로필과 실질적으로 유사한 혈장 프로필을 생산하고(하거나) (2) 연속적으로 제공되는 2 이상의 IR 투약 형태의 투여 시에 생산되는 약리학적, 치료적 효과를 거의 모방하는 하이드로코돈 함유 입자의 2 이상의 집단을 포함하는 다입자형 변성 방출 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

즉시 방출형(IR) 투약 형태가 주기적인 간격으로 투여되는 종래의 빈번한 투약 요법은 일반적으로 박동식 혈장 프로필을 발생시킨다. 이러한 경우에 혈장 약물 농도의 피크는 각 IR 용량의 투여 후에 관찰되고, 골(약물 농도가 낮은 영역)은 연속 투여 시점 사이에서 발생한다. 이러한 투약 요법(및 이로부터 산출되는 박동식 혈장 프로필)은 이 투약 요법과 관련된 특정의 약리적, 치료적 효과가 있다. 예를 들어, 피크 사이에서 활성 성분의 혈장 농도의 저하에 의해 제공되는 워시아웃(wash out) 기간은 각종 약물에 대한 환자의 내성을 감소 또는 예방하는 공헌 인자인 것으로 생각되고 있다.

또한, 본 발명은 연속 제공되는 2 이상의 IR 투약 형태의 투여에 의해 생산되는 "피크" 및 "골"을 없애는 하이드로코돈 혈장 프로필을, 이러한 프로필이 유익하다면, 활동 시에 산출하는 하이드로코돈 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조절 방출 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 종류의 프로필은 "0차" 전달을 허용하는 조절 방출 기전을 이용하여 수득할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 활동 시에 박 동식 또는 0차식으로 하이드로코돈 또는 이의 염이나 유도체를 전달하는 조절 방출형 하이드로코돈 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 명세서에 개시된 것과 유사한 다입자형 변성 조절 방출 조성물은 미국 특허 6,228,398 및 6,730,325(Devane et al., 둘 모두 본 발명에 참고 인용된 것임)에 개시 및 청구되어 있다. 이 분야의 관련 종래 기술도 모두 여기서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 다른 목적은 하이드로코돈 또는 이의 염이나 유도체에 대한 환자의 내성 발생을 실질적으로 감소 또는 제거하는 조절 방출형 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 침식성(erodable) 포뮬레이션, 확산 조절 포뮬레이션 또는 삼투 조절 포뮬레이션 형태로 투약량을 조제하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 활성제의 제1 부는 즉시 방출되거나 또는 지연 시간(delay time) 후에 방출되어 약물 방출의 펄스를 제공하고, 추가로 1 이상의 하이드로코돈 또는 나노입자형 나프록센의 부가 각각의 지체 시간(lag time) 후에 방출되어 24시간 이하의 기간 동안에 약물 방출의 추가 펄스를 제공하는, 이정점식 또는 다정점식으로 하이드로코돈 또는 나노입자형 나프록센을 방출할 수 있는 조절 방출형 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 제1 입자 집단 중의 1 이상의 활성 성분의 양이 조성물의 1 이상의 활성 성분의 양의 소량 부이고 1 이상의 추가 입자 집단 중의 1 이상의 활성 성분의 양이 조성물의 1 이상의 활성 성분의 양의 주요 부인, 2 이상의 하이드로코돈 함유 입자 집단을 포함하는 다입자형 변성 방출 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 다입자형 변성 방출 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조성물을 포함하는 고체 투약 형태를 제공하는 것이다. 모든 약학적 허용성 투약 형태가 사용될 수 있지만, 바람직한 본 발명의 투약 형태는 고체 경구 투약 형태이다.

본 발명의 다른 관점은 본 발명에 따른 조성물과 약학적 허용성 담체, 뿐만 아니라 바람직한 많은 부형제 중 임의의 1 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일 양태는 하이드로코돈 함유 입자의 2 이상의 집단을 포함하는 다입자형 변성 방출 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하되, 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체의 약동학적 프로필이 나프록센 조성물을 섭취하는 검체의 급식 또는 절식 상태에 따라 영향을 받지 않는 조성물을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하이드로코돈 함유 입자의 2 이상의 집단을 포함하는 다입자형 변성 방출 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하되, 절식 상태의 검체에 대한 나노입자형 나프록센의 투여가 급식 상태의 검체에 대한 나노입자형 나프록센의 투여와 생물학적 등가성인 조성물을 포 함한다.

전술한 모든 양태에서, 나노입자형 나프록센 입자는 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만이고, 또한 바람직하게는 나프록센 입자의 표면에 흡착되거나 결합된 1종 이상의 표면 안정제를 포함한다.

또한, 본 발명은 나노입자형 나프록센 조성물을 제조하는 방법도 개시한다. 이러한 방법은 나프록센 입자의 유효 평균 입자 크기를 약 2000nm 미만으로 감소시키는 시간 및 조건 하에서 1종 이상의 표면 안정제와 나프록센 입자를 접촉시키는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 치료적 유효량의 조성물을 포함하는 투약 형태를, 여기에 포함된 하이드로코돈의 이정점식 또는 다정점식 방출을 제공하도록 투여하는 것을 포함하는, 통증 치료를 비롯한, 이에 국한되지 않는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 활동 시에, 연속적으로 제공되는 2종의 즉시 방출 하이드로코돈 투약 형태의 투여에 의해 생산되는 혈장 프로필과 실질적으로 유사한 혈장 프로필을 생산하는 하이드로코돈 및 나노입자형 나프록센의 1일 1회 투약 형태의 제공 및 이러한 투약 형태의 투여를 기본으로 한 통증 증상의 예방 및 치료 방법을 포함한다.

전술한 목적은 하이드로코돈 입자의 제1 집단을 포함하는 제1 성분과 하이드로코돈 입자의 제2 집단을 포함하는 제2 성분 또는 포뮬레이션을 보유하는 조절 방출형 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조 성물에 의해 실현된다. 제2 성분의 하이드로코돈 함유 입자는 추가로 방출 코팅 또는 방출 매트릭스 물질, 또는 이의 혼합물을 포함하는 변성 방출 성분을 포함한다. 경구 전달 후, 조성물은 활동 시에 박동식 또는 0차식으로 하이드로코돈을 전달한다. 본 발명의 일 양태에서 본 발명의 조성물은 24시간 이하의 기간 동안 하이드로코돈을 박동식 또는 0차식으로 전달한다.

본 발명은 종래보다 투약 횟수를 줄일 수 있어, 바람직하게는 1일 1회 투여를 허용하여 환자의 편리성과 순응도를 증가시키는, 고체 경구 투약 포뮬레이션 유래의 하이드로코돈 또는 이의 염이나 유도체의 조절 방출 전달을 이용한다. 이러한 조절 방출의 기전은 바람직하게는, 침식성(erodable) 포뮬레이션, 확산 조절형 포뮬레이션 및 삼투 조절형 포뮬레이션을 활용할 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 총 용량의 일부는 신속한 효과 개시를 위해 즉시 방출될 수 있다. 본 발명은 순응도 향상 및 이에 따라 하이드로코돈을 요구하는 모든 치료, 예컨대 통증 증상의 치료(이에 국한되지 않는다) 등의 치료적 결과를 향상시키는데 유용할 것이다.

바람직한 조절 방출형 포뮬레이션은 침식성 포뮬레이션, 확산 조졀 포뮬레이션 및 삼투 조절 포뮬레이션이다. 본 발명에 따르면, 총 용량의 일부는 신속한 효과 개시를 위해 즉시 방출될 수 있고, 총 용량의 나머지 부는 연장된 시간 기간 동안 방출될 수 있다. 본 발명은 순응도 향상 및 이에 따라 하이드로코돈을 요구하는 모든 치료의 치료적 결과를 향상시키는데 유용할 것이다.

이상의 일반적 설명과 함께 이하 도면의 간단한 설명과 발명의 상세한 설명은 청구되는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위한 예시적이며 설명적인 것이다. 다 른 목적, 장점 및 신규 특징은 이하 본 발명의 상세한 설명으로부터 당업자라면 쉽게 파악할 수 있을 것이다.

도 1은 하이드로코돈의 20%가 IR 성분에 포함되어 있는 10mg 하이드로코돈 포뮬레이션의 단독 용량 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 2는 하이드로코돈의 20%가 IR 성분에 포함되어 있는 10mg 하이드로코돈 포뮬레이션의 단독 용량 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 3은 하이드로코돈의 20%가 IR 성분에 포함되어 있는 10mg 하이드로코돈 포뮬레이션의 안정 상태 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 4는 하이드로코돈의 20%가 IR 성분에 포함되어 있는 10mg 하이드로코돈 포뮬레이션의 안정 상태 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 5는 하이드로코돈의 50%가 IR 성분에 포함되어 있는 10mg 하이드로코돈 포뮬레이션의 단독 용량 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 6은 하이드로코돈의 50%가 IR 성분에 포함되어 있는 10mg 하이드로코돈 포뮬레이션의 단독 용량 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 7은 하이드로코돈의 50%가 IR 성분에 포함되어 있는 10mg 하이드로코돈 포뮬레이션의 안정 상태 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 8은 하이드로코돈의 50%가 IR 성분에 포함되어 있는 10mg 하이드로코돈 포뮬레이션의 안정 상태 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 9는 하이드로코돈의 20%가 IR 성분에 포함되어 있는 20-160mg/일 하이드 로코돈 포뮬레이션(옵션 1)의 단독 용량 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 10은 하이드로코돈의 20%가 IR 성분에 포함되어 있는 20-160mg/일 하이드로코돈 포뮬레이션(옵션 1)의 안정 상태 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 11은 하이드로코돈의 20%가 IR 성분에 포함되어 있는 20-80mg BID 하이드로코돈 포뮬레이션(옵션 3)의 단독 용량 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 12는 하이드로코돈의 20%가 IR 성분에 포함되어 있는 20-80mg BID 하이드로코돈 포뮬레이션(옵션 3)의 안정 상태 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 13은 하이드로코돈의 50%가 IR 성분에 포함되어 있는 20-160mg/일 하이드로코돈 포뮬레이션(옵션 1)의 단독 용량 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 14는 하이드로코돈의 50%가 IR 성분에 포함되어 있는 20-160mg/일 하이드로코돈 포뮬레이션(옵션 1)의 안정 상태 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 15는 하이드로코돈의 50%가 IR 성분에 포함되어 있는 20-160mg/일 하이드로코돈 포뮬레이션(옵션 3)의 단독 용량 시뮬레이션을 도시한 것이다.

도 16은 하이드로코돈의 50%가 IR 성분에 포함되어 있는 20-160mg/일 하이드로코돈 포뮬레이션(옵션 3)의 안정 상태 시뮬레이션을 도시한 것이다.

본 발명의 조성물은 (a) 나노입자형 나프록센 또는 이의 염이나 유도체와 1종 이상의 표면 안정제를 포함하는 조성물; 및 (b) 하이드로코돈 또는 이의 염이나 유도체의 경구 조절 방출형 조성물을 포함한다.

조절 방출형 하이드로코돈과 혼합된 비조절 방출형 나노입자형 나프록센 조성물의 목적은 적어도 2배로 (1) 약물 상승작용을 통해 증가된 진통 효과를 제공하고 (2) 처방된 용량보다 높은 농도에서 종종 안전하지 않은 부작용과 불쾌감을 유발하여 하이드로코돈의 섭취를 제한하는 것이다.

본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 이용하여 통증 경감을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 조절 방출형 하이드로코돈 조성물과 함께 나노입자형 나프록센 조성물을 포함하는 고체 경구 투약 형태와 같은 치료적 유효량의 투약 형태를 투여하여 하이드로코돈의 박동식 또는 이정점식 또는 0차식 전달을 제공하는 것을 포함한다. 본 발명의 장점은 박동식 혈장 프로필 유래의 이점을 그대로 유지하거나 또는 "피크" 대 "골" 비를 없애거나 최소화하면서 종래 다회 IR 투약 요법에 필요했던 용량투여 빈도의 감소를 포함한다. 이와 같이 감소된 용량투여 빈도는 감소된 빈도로 투여될 수 있는 포뮬레이션을 처방받은 환자의 순응도 측면에서 유리하다. 본 발명의 이용에 의해 가능해진 투약 빈도의 감소는 건강관리 관계자가 약물의 투여에 소비하는 시간의 양을 감소시켜 건강 치료비를 감소시키는데 기여할 것이다.

본 발명의 일 양태에서, 나노입자형 나프록센 조성물은 표준 약동학적 관례에 따르면 생체이용율이 종래 비나노입자형 나프록센 투약 형태보다 약 100% 더 높거나, 약 90% 더 높거나, 약 80% 더 높거나, 약 70% 더 높거나, 약 60% 더 높거나, 약 50% 더 높거나, 약 40% 더 높거나, 약 30% 더 높거나, 약 20% 더 높거나 또는 약 10% 더 높다.

본 발명의 조성물은 임의의 통상적인 방식, 예컨대 경구, 직장, 안구, 비경구(예, 정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내, 폐, 질내, 복강내, 국부(예, 분말, 연고 또는 점적액), 또는 협측 또는 비측 분무를 통해 검체에게 투여할 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에 사용된 "검체"란 용어는 동물, 바람직하게는 사람 또는 사람 외의 포유동물을 비롯한 포유동물을 의미하는 것이다. 환자와 검체란 용어는 호환될 수 있다.

비경구 주사에 적합한 조성물은 생리적 허용성 멸균 수용액 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사용 용액이나 분산액으로 복원되는 멸균 분말을 함유할 수 있다. 적당한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 매개제의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이의 적당한 혼합물, 식물유(예컨대, 올리브유) 및 주사성 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 등이 있다. 적당한 유동성은 예컨대 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지할 수 있다.

이러한 조성물은 추가로 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보강제를 포함할 수 있다. 미생물 증식은 다양한 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 예방할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 주사성 약제 형태의 지속적인 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제의 사용을 통해 이루어질 수 있다.

경구 투여용 고체 투약 형태에는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성제는 다음 중 하나 이상과 혼합된다: (a) 1종 이상의 불활성 부형제(또는 담체), 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트; (b) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; (c) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (d) 보습제, 예컨대 글리세롤; (e) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염, 및 탄산나트륨; (f) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (g) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (h) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (i) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 (j) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 또는 이의 혼합물. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투약 형태는 완충제를 추가로 함유할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적 허용성 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 함유한다. 하이드로코돈 및 나프록센 외에, 액체 투약 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제를 함유할 수 있다. 유화제의 예에는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 예컨대 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이 물질들의 혼합물 등이 있다.

이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 또한 보강제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.

나프록센 및 하이드로코돈의 투약량과 관련하여 본 명세서에 사용된 "치료적 유효량"은 이러한 치료를 요하는 검체의 유의적인 수에서 투여된 하이드로코돈 또는 나프록센이 특이적인 약리학적 반응을 제공하는 투약량을 의미할 것이다. 특히, 특정 경우에 특정 검체에게 투여된 "치료적 유효량"은, 이러한 투여량이 당업자가 보기에 "치료적 유효량"일지라도, 본 명세서에 기술된 증상을 치료하는데 항상 효과적인 것은 아닐 것이다. 또한, 나프록센 및 하이드로코돈 투약량은 특정 경우에 경구 투약량으로서 측정된 것 또는 혈액에서 측정된 약물 수준과 관련된 것으로 이해되어야 한다.

당업자라면, 나프록센 및 하이드로코돈의 유효량은 실험적으로 결정할 수 있으며, 순수 형태로 이용하거나, 약학적 허용성 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태로(이러한 형태가 존재한다면) 이용할 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 본 발명의 조성물에 함유된 나프록센 및 하이드로코돈의 실제 투약 수준은 특정 조성물과 투여 방법에 따라서 바람직한 치료 반응을 수득하기에 효과적인 나프록센 및 하이드로코돈의 양을 수득하기 위해 변동될 수 있다. 따라서, 선택된 투약 수준은 원하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 나프록센의 효능, 원하는 치료 기간 및 기타 요인에 따라 달라진다.

투약 단위 조성물은 1일 용량을 조제하는데 사용될 수 있는 한, 이의 부분 다회 함량을 함유할 수 있다. 하지만, 임의의 특정 환자에 특이적인 용량 수준은 다양한 요인, 즉 성취되어야 하는 세포 또는 생리적 반응의 종류 및 정도; 이용된 특정 약물 또는 조성물의 활성; 이용된 특정 약물 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 제제의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 특정 제제와 함께 또는 동시에 사용된 약물; 및 기타 의약 분야에 공지된 요인들에 따라 달라질 것이다.

I. 본 발명의 조성물의 조절 방출형 하이드로코돈 성분

A. 정의

본 명세서에 사용된, "증강제"란 용어는 사람과 같은 동물의 위장관(GIT)을 따라 흐르는 순 수송(net transport)를 촉진하여 활성 성분의 흡수 및/또는 생체이용율을 증강시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 증강제에는 중쇄(medium chain) 지방산, 이의 염, 에스테르, 에테르 및 유도체, 예컨대 글리세라이드 및 트리글리세라이드; 지방산, 지방산알콜, 알킬페놀 또는 소르비탄 또는 글리세롤 지방산에스테르와 에틸렌 옥사이드를 반응시켜 제조할 수 있는 것과 같은 비이온성 계면활성제; 사이토크롬 P450 억제제, P-당단백질 억제제 등; 및 이러한 제제들의 혼합물이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된 "입자형"이란 용어는 크기, 모양 또는 형태에 관계없이 분리된 입자, 펠릿, 비드 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물체의 상태를 의미한다. 본 명세서에 사용된 "다입자형"이란 용어는 크기, 모양 또는 형태에 관계없이 복수의 분리 또는 응집된 입자, 펠릿, 비드, 과립 또는 이의 혼합물을 의미한다.

본 명세서에 코팅 또는 코팅 물질과 관련해서 사용되거나, 또는 임의의 다른 문맥에 사용된 "변성 방출"이란 용어는 즉시 방출이 아닌 방출을 의미하며, 조절 방출, 지속 방출 및 지연 방출을 포함하는 것을 간주한다.

본 명세서에 사용된 "시간 지연(time delay)"이란 용어는 조성물의 투여와 특정 성분으로부터 하이드로코돈의 방출 사이에 경과되는 시간의 기간을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "지체 시간(lag time)"이란 용어는 한 성분으로부터의 하이드로코돈의 전달과 다른 성분으로부터의 하이드로코돈의 후속 전달 사이의 시간을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "침식성"이란 용어는 체내에서 물질의 작용에 의해 마모, 축소 또는 붕괴될 수 있는 포뮬레이션을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "확산 조절"이란 용어는 자발적 이동의 결과로서, 예컨대 고농도 부위에서 저농도 부위로의 이동 결과로서 분산될 수 있는 포뮬레이션을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "삼투 조절"이란 용어는 반투과성 막을 통해 이 막 양면의 포뮬레이션의 농도를 동일하게 하는 경향이 있는 고농도 용액으로의 이동 결과로서 분산될 수 있는 포뮬레이션을 의미한다.

B. 예시적 양태

본 발명에 따른 조성물은 시험관내 용해 프로필이 다른 입자를 포함하는, 하이드로코돈 또는 이의 염이나 유도체의 2 이상의 집단을 포함한다.

다입자형 변성 방출 조성물 및 이것으로 제조된 투약 형태는 2 이상의 하이드로코돈 함유 성분을 포함한다. 일 양태에서, 제2 성분 및 후속 성분(존재한다면)으로부터의 하이드로코돈 또는 이의 염이나 유도체의 방출은 제1 성분 유래 및 후속되는 각 성분 유래의 하이드로코돈, 또는 이의 염이나 유도체의 방출 사이에 지체 시간이 있도록 변성된다. 이러한 조성물로부터 활동 시에 발생하는 방출 프로필에 존재하는 펄스의 수는 조성물의 하이드로코돈 함유 성분의 수에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 2개의 하이드로코돈 함유 성분을 포함하는 조성물은 방출 프로필에서 2개의 펄스를 발생할 것이며, 3개의 하이드로코돈 함유 성분을 포함하는 조성물은 방출 프로필에서 최고 3개의 펄스를 발생할 것이다. 다른 양태에 따르면, 후속 성분 유래의 활성 성분의 방출은 제1 성분 및 후속되는 각 성분 유래의 하이드로코돈의 방출이 거의 투여하자마자 시작하지만, 다른 시간 기간 동안 및/또는 다른 속도로 이루어지도록 변성된다.

예를 들어, 조절 방출 조성물은 하이드로코돈, 또는 이의 염이나 유도체의 제1 집단을 포함하는 제1 성분, 및 하이드로코돈, 또는 이의 염이나 유도체의 제2 집단을 포함하는 제2 성분을 보유할 수 있다. 제2 성분의 하이드로코돈 함유 입자는 변성 방출 코팅으로 코팅된다. 대안적으로, 또는 추가적으로 하이드로코돈 함유 입자의 제2 집단은 추가로 변성 방출 매트릭스 물질을 포함하기도 한다. 경구 전달 후, 조성물은 활동 시에 박동식 또는 0차식으로 하이드로코돈, 또는 이의 염이나 유도체를 전달한다.

본 발명의 일 양태에서, 하이드로코돈 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조절 방출 조성물은 활동 시에 하이드로코돈을 이정점식 또는 박동식 또는 0차식으로 전달한다. 이러한 조성물은 활동 시에 2회의 IR 하이드로코돈 용량의 연속 투여에 의해 수득되는 혈장 프로필을 실질적으로 모방하는 혈장 프로필을 생산한다.

또한, 본 발명은 하이드로코돈, 또는 이의 염이나 유도체를 포함하는 조절 방출형 조성물이되, 활동 시에 연속으로 제공된 2회 이상의 IR 투약 형태의 투여 시에 생산되는 "피크" 및 "골"을 제거하거나 최소화하는 혈장 프로필을, 이러한 프로필이 유익한 경우에 생산하는 조절 방출 조성물에 관한 것이다. 이러한 유형의 프로필은 "0차" 전달을 허용하는 조절 방출 기전을 이용하여 수득할 수 있다.

본 발명의 조성물에는 적합한 모든 투약 형태가 사용될 수 있다. 일 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 고체 경구 투약 형태를 제공한다.

각 성분으로부터 하이드로코돈, 또는 이의 염이나 유도체가 전달되는 방출 시간 특징은 각 성분의 조성을 변경하여, 예컨대 존재할 수 있는 임의의 부형제 또는 코팅을 변경하여 변화시킬 수 있다.

구체적으로, 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출은 코팅이 존재하는 경우에는 입자 상의 변성 방출 코팅의 조성 및/또는 양을 변화시켜 조절할 수 있다. 변성 방출 성분이 하나보다 많은 경우에는 이들 각 성분의 변성 방출 코팅은 동일하거나 다를 수 있다. 이와 유사하게, 변성 방출 매트릭스 물질의 내포로 인하여 변성 방출이 촉진되는 경우에는, 사용되는 변성 방출 매트릭스 물질의 선택 및 양에 의해 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출을 조절할 수 있다. 변성 방출 코팅은 각 특정 성분마다 바람직한 지연 시간을 생산하기에 충분한 임의의 양으로 각 성분에 존재할 수 있다. 변성 방출 코팅은 성분 사이에 바람직한 시간 지체를 산출하기에 충분한 임의의 양으로 각 성분마다 미리 조절할 수 있다.

또한, 각 성분으로부터 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출의 지체 시간 또는 지연 시간은 각 성분의 조성을 변경하여, 예컨대 존재할 수 있는 임의의 부형제 및 코팅을 변경하여 변화시킬 수도 있다. 예를 들어, 제1 성분은 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 투여 즉시 방출되는 즉시 방출형 성분일 수 있다. 대안적으로, 제1 성분은 예컨대 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 시간 지연 직후에 거의 전량이 즉시 방출되는 시간 지연된 즉시 방출형 성분일 수 있다. 제2 성분은, 예컨대 방금 전에 기술한 시간 지연된 즉시 방출 성분이거나, 또는 대안적으로 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 연장된 시간 기간 동안 조절된 방식으로 방출되는 시간 지연된 지속 방출 또는 연장 방출 성분일 수 있다.

또한, 적당한 하이드로코돈에는 하이드로코돈의 모든 약학적 허용성 염, 산, 에스테르, 착물 또는 다른 유도체도 포함되며, 이는 하나의 거울상이성질체 형태로, 또는 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 여타 다른 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

각 성분의 하이드로코돈은 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 일 양태에서, 제1 성분은 제1 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체를 포함하고, 제2 성분은 제2 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체를 포함한다. 다른 양태에서, 2 이상의 하이드로코돈은 1 이상의 성분에 포함될 수 있다. 또한, 조성물의 한 성분에 존재하는 하이드로코돈은 예컨대 조성물의 다른 성분에 있는 증강제 화합물 또는 증감제 화합물과 동반하여, 하이드로코돈의 생체이용율 또는 치료 효과를 변경시킬 수 있다.

조성물 및 이로부터 제조된 투약 형태에 포함된 하이드로코돈의 양은 조성물 및 이로부터 제조된 투약 형태에 포함된 다른 입자 집단을 포함하는 성분을 따라 균일하게 또는 불균일하게 배분될 수 있다. 일 양태에서, 제1 성분의 입자에 포함된 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체는 조성물 또는 투약 형태에 존재하는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 총 양의 소량 부를 포함하고, 다른 성분에 존재하는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 양은 조성물 또는 투약 형태에 존재하는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 총 양의 주요 부를 포함한다. 이러한 2 성분을 포함하는 일 양태로서, 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 총 양의 약 20%는 제1 성분의 입자에 포함되고, 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 총 양의 약 80%는 제2 성분의 입자에 포함된다.

하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체는 조성물 및 이로부터 제조된 투약 형태에 약 0.1 내지 약 1000mg, 약 1 내지 약 160mg, 또는 약 5 내지 약 80mg의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 적어도 부분적으로, 조성물 및 투약 형태에 포함된 특정 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체에 따라, 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체는 약 5 내지 약 80mg, 약 5 내지 약 60mg, 약 5 내지 약 40mg, 약 5 내지 약 20mg, 약 5 내지 약 10mg, 약 10 내지 약 80mg, 약 10 내지 약 60mg, 약 10 내지약 40mg, 약 10 내지 약 20mg, 약 20 내지 약 80mg, 약 20 내지 약 60mg, 약 20 내지 약 40mg, 약 40 내지 약 80mg, 약 40 내지 약 60mg 또는 약 60 내지 약 80mg의 양으로 존재한다.

활성 성분이 하이드로코돈인 경우에는, 조성물 및 이로부터 제조된 투약 형태에 약 5 내지 약 160mg의 양으로 존재하는 것이 바람직하고; 제1 성분에는 활성 성분이 약 10 내지 약 80mg의 양으로 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

조성물의 각 성분으로부터 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출 프로필은 각 성분의 조성의 변경, 예컨대 존재할 수 있는 임의의 부형제 또는 코팅의 변경을 통해 변화시킬 수 있다. 특히, 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출은 코팅이 존재하는 경우에는 입자에 적용되는 변성 방출 코팅의 선택 및 양에 의해 조절할 수 있다. 변성 방출 성분이 하나보다 많이 존재하면, 이러한 각 성분의 변성 방출 코팅은 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 이와 유사하게, 변성 방출이 변성 방출 매트릭스 물질에 의해 이루어지는 경우에는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출은 이용되는 변성 방출 매트릭스 물질의 선택 및 양에 의해 조절될 수 있다.

예를 들어, 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 제2 집단에 적용되는 변성 방출 코팅은 활성 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단으로부터 활성제의 방출과 하이드로코돈 함유 입자의 제2 집단으로부터 활성제의 방출 사이의 지체 시간을 발생시킨다. 이와 유사하게, 하이드로코돈 함유 입자의 제2 집단에 변성 방출 매트릭스 물질의 존재는 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단 유래의 하이드로코돈의 방출과 하이드로코돈 함유 입자의 제2 집단 유래의 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출 사이에 지체 시간을 발생시킨다. 지체 시간의 기간은 이용되는 변성 방출 코팅의 조성 및/또는 양의 변경, 및/또는 변성 방출 매트릭스 물질의 조성 및/또는 양의 변경을 통해 변화시킬 수 있다. 따라서, 지체 시간의 기간은 원하는 혈장 프로필을 모방하도록 설계할 수 있다.

일 양태에 따르면, 제1 성분은 포함되어 있는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 거의 투여 즉시 방출되는 즉시 방출 성분일 수 있다. 다른 양태에 따르면, 제1 성분은 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 시간 지연 후 거의 즉시 방출되는 지연 방출 성분일 수 있다. 이러한 양태들 중 어느 한 양태에서, 제2 성분은 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 시간 지연 후 거의 즉시 또는 일정 시간 동안 방출되는 변성 방출 성분일 수 있다.

다른 양태에 따르면, 조절 방출형 조성물은 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단을 포함하는 즉시 방출 성분과 하이드로코돈 함유 입자의 제2 및 후속 집단을 포함하는 적어도 하나의 변성 방출 성분을 포함한다. 제2 및 후속 변성 방출 성분은 조절 방출 코팅을 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 제2 및 후속 변성 방출 성분은 변성 방출 매트릭스 물질을 포함할 수 있다. 예컨대, 하나의 변성 방출 성분을 보유하는 상기 다입자형 변성 방출 조성물의 투여는, 활동 시에 조성물의 즉시 방출 성분이 혈장 프로필의 제1 피크를 발생시키고 변성 방출 성분이 혈장 프로필의 제2 피크를 발생시키는 하이드로코돈의 특징적인 박동식 혈장 농도 수준을 생산한다. 하나보다 많은 변성 방출 성분을 포함하는 본 발명의 양태들은 혈장 프로필에서 더 많은 피크를 발생시킨다.

혈장 프로필의 정확한 성질이 전술한 모든 요인들의 조합에 의해 영향을 받을 수 있다는 것은 당업자라면 잘 이해하고 있을 것이다. 즉, 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 양 및 성질, 및 존재한다면 변성 방출 코팅 또는 변성 매트릭스 물질의 양과 성질을 비롯한 각 성분의 조성의 변경은 환자에게 투여 시에 수많은 혈장 프로필을 생산할 수 있다. 각 성분의 방출 프로필에 따라, 최종 수득되는 혈장 프로필은 이정점식 또는 다정점식일 수 있고, 각 성분과 관련된 잘 분리되고 명확한 피크를 한정하거나(예컨대, 즉시 방출 성분과 지연 방출 성분 간의 지체 시간이 긴 경우), 또는 각 성분과 관련된 중첩된 피크(예컨대, 지체 시간이 짧은 경우)를 한정할 수 있다. 예를 들어, 즉시 방출 성분과 단독 변성 방출 성분을 보유하는 다입자형 변성 방출 조성물의 투여는 이 조성물의 즉시 방출 성분이 혈장 프로필에서 제1 피크를 발생시키고 변성 방출 성분이 혈장 프로필에서 제2 피크를 발생시키는 혈장 프로필을 초래할 수 있다. 하나보다 많은 변성 방출 성분을 포함하는 본 발명의 양태는 혈장 프로필에서 추가 피크를 발생시킬 수 있다. 대안적으로, 즉시 방출 성분과 하나 이상의 변성 방출 성분을 보유하는 다입자형 변성 방출 조성물의 투여는 이정점식 또는 다정점식 방출 프로필이지만, 조성물에 포함된 성분의 수보다 적은 수의 피크 또는 단일 피크를 보유한 혈장 프로필을 산출할 수 있다.

본 발명의 단독 투약 단위의 투여 시에 생산되는 혈장 프로필은 2 이상의 투약 단위를 투여할 필요 없이, 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 2 이상의 부를 전달하는 것이 필요할 때 유리하다. 또한, 일부 장애의 경우에는 이러한 이정점식 혈장 프로필을 나타내는 것이 특히 유용하다. 하이드로코돈과 같이 통증 처치에 사용되는 약물 화합물을 포함하는 양태인 경우에, 본 발명의 조성물 및 투약 형태는 혈장 수준의 피크 대 골 변동을 최소화하여 24시간 이하 동안 연속적인 진통을 제공하고 이러한 약물 화합물과 관련된 부작용을 없애거나 감소시킬 수 있다.

하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출을 바람직한 방식으로 변경하는 임의의 코팅 물질은 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 코팅 물질에는 폴리머 코팅 물질, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리말레테이트, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머, 예컨대 상표명 Eudragit^® RS 및 RL로 시판되는 것, 폴리아크릴산 및 폴리 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 코폴리머, 예컨대 상표명 Eudragit^®S 및 L로 시판되는 것, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀락; 하이드로겔 및 겔 형성 물질, 예컨대 카르복시비닐 폴리머, 알긴산나트륨, 소듐 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 소듐 카르복시메틸 전분, 폴리비닐 알콜, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 전분 및 물의 흡수 및 폴리머 매트릭스의 팽창이 용이하도록 가교 정도가 낮은 셀룰로스계 가교 폴리머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 가교 전분, 미세결정형 셀룰로스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit^® RS-PM, Rohm & Haas), 풀룰란, 콜라겐, 카세인, 아가, 아라비아검, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, (팽창성 친수성 폴리머) 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트(분자량 약 5k 내지 5,000k), 폴리비닐피롤리돈(분자량 약 10k 내지 360k), 음이온 및 양이온성 하이드로겔, 적은 아세테이트 잔기를 보유한 폴리비닐 알콜, 아가와 카르복시메틸 셀룰로스의 팽창성 혼합물, 말레산 무수물과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌의 코폴리머, 펙틴(분자량 약 30k 내지 300k), 아가, 아카시아, 카라야, 트라가칸트, 알긴 및 구아와 같은 다당류, 폴리아크릴아미드, Polyox^® 폴리에틸렌 옥사이드(분자량 약 100k 내지 5,000k), AquaKeep^® 아크릴레이트 폴리머, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교된 폴리비닐 알콜 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 소듐 스타치 글리콜레이트(예, Explotab^®; Edward Mandell C.Ltd.); 친수성 폴리머, 예컨대 다당류, 메틸 셀룰로스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 니트로셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드(예, Polyox^®, Union Carbide), 메틸 에틸 셀룰로스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 전분, 말토덱스트린, 풀룰란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메타크릴산의 코폴리머 또는 메타크릴산(예, Eudragit^®, Rohm and Haas), 다른 아크릴산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아 알기네이트, 소듐, 칼슘, 포타슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가 및 검, 예컨대 아라비아, 카라야, 로커스트빈, 트라가칸트, 카라긴, 구아, 잔탄, 스클레로글루칸(scleroglucan) 및 이의 혼합물 및 블렌드가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

가소제, 윤활제, 용매 등의 부형제가 코팅에 첨가될 수 있다. 적당한 가소제에는 예컨대 아세틸화된 모노글리세라이드; 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 시트레이트; 트리프로피오인; 디아세틴; 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세라이드; 폴리에틸렌 글리콜; 피마자유; 트리에틸 시트레이트; 다가 알콜, 글리세롤, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화된 탈레이트, 트리이소옥틸 트리멜리테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트가 있다.

변성 방출 부재가 변성 방출 매트릭스 물질을 함유할 때, 임의의 적당한 변성 방출 매트릭스 물질 또는 변성 방출 매트릭스 물질의 적당한 조합을 사용할 수 있다. 이러한 물질은 당업자에게 공지되어 있다. 본 명세서에 사용된 "변성 방출 매트릭스 물질"이란 용어에는 여기에 분산된 하이드로코돈, 또는 이의 염이나 유도체의 방출을 시험관내 및 생체내에서 변경시킬 수 있는 친수성 폴리머, 소수성 폴리머 및 이의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 실시에 적합한 변성 방출 매트릭스 물질에는 미세결정형 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐아세테이트 및 이의 혼합물이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 다입자형 변성 방출 조성물은 이정점식 또는 다정점식으로 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출을 촉진하는 임의의 적당한 투약 형태에 혼입될 수 있다. 일반적으로, 투약 형태는 즉시 방출 성분과 변성 방출 성분을 구성하는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체 함유 입자의 여러 집단의 블렌드일 수 있고, 이러한 블렌드는 적당한 캡슐, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충진될 수 있다. 대안적으로, 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체 함유 입자의 다른 각 집단은, 그 다음 적당한 비율로 캡슐에 충진될 수 있는 미니정제로 압축될 수 있다(경우에 따라 추가 부형제와 함께). 다른 적당한 투약 형태는 다층 정제이다. 이러한 투약 형태에서, 다입자형 변성 방출 조성물의 제1 성분은 제1 층으로 압축되고, 그 다음 제2 성분은 다층 정제의 제2 층으로서 첨가될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물을 구성하는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체 함유 입자의 집단은 발포성 투약 형태 또는 고속 용융 투약 형태와 같은 고속 용해 투약 형태로 포함될 수 있다.

일 양태에서, 본 발명의 조성물 및 이로부터 제조된 투약 형태는 제1 성분에 포함된 거의 모든 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 제2 성분 유래의 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출 이전에 방출되도록 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체를 방출한다. 예를 들어, 제1 성분이 IR 성분을 포함할 때, 제2 성분 유래의 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출은 IR 성분에 존재하는 거의 모든 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 방출되었을 때까지 지연될 수 있다. 제2 성분 유래의 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출은 앞에서 설명한 바와 같이 변성 방출 코팅 및/또는 변성 방출 매트릭스 물질의 사용을 통해 지연될 수 있다.

투여 시에 조절 방출 하이드로코돈 조성물에 의해 생산된 혈장 프로필은 연속적으로 제공되는 2 이상의 IR 하이드로코돈 투약 형태의 투여에 의해 생산되는 혈장 프로필과 거의 유사할 수 있기 때문에, 본 발명의 조절 방출 조성물은 환자 내성이 문제가 될 수 있는 경우에 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체를 투여하는데 특히 유용하다. 따라서, 이러한 조절 방출 조성물은 조성물에 존재하는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체에 대한 환자 내성의 발생을 감소시키거나 또는 최소화하는데 유리하다.

환자계로부터 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 제1 용량의 워시아웃을 용이하게 하는 투약 요법을 제공하여 환자 내성을 최소화하는 것이 바람직한 경우에는, 제2 성분으로부터의 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출은 제1 성분에 함유된 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 거의 모두 방출되었을 때까지 지연되고, 제1 성분으로부터 방출된 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 적어도 일부가 환자계로부터 소멸되었을 때까지 더욱 지연되는 것이 바람직하다. 일 양태에 따르면, 조성물의 제2 성분으로부터 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출은 조성물의 투여 후 적어도 약 2시간의 기간 동안 완전하지는 않지만 실질적으로 지연된다.

다른 양태에 따르면, 본 발명의 조성물 및 이로부터 제조된 투약 형태는 제1 성분에 포함된 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 제2 성분 유래의 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출 동안에 방출되도록 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체를 방출한다. 이러한 일 양태로서, 조성물의 제2 성분으로부터 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출은 제1 성분 유래의 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출 동안과 방출 이후에도 일어난다.

C. 다른 형태의 조절 방출 하이드로코돈 조성물

본 명세서에 기술되는 바와 같이, 본 발명은 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체를 박동식 또는 0차식으로 전달할 수 있는 다양한 형태의 변성 방출 시스템을 포함한다. 이러한 시스템에는 폴리머 매트릭스 내에 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체를 보유하는 필름(모놀리식 장치); 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 폴리머에 담겨 있는 시스템(저장기 장치); 저장기 및 매트릭스 장치 형태의 폴리머 콜로이드성 입자 또는 마이크로캡슐화물(마이크로입자, 마이크로구 또는 나노입자); 친수성 및/또는 용출성 첨가제, 예컨대 제2 폴리머, 계면활성제 또는 가소제 등을 함유하여 다공성 장치를 제공하거나, 또는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체 방출이 삼투 '조절'될 수 있는 장치(저장기 및 매트릭스 장치 모두)를 제공하는 폴리머에 담겨 있는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체; 장용 코팅(적당한 pH에서 이온화 및 용해한다); (공유) 부착된 분지형 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체 분자를 보유하는 (용해성) 폴리머; 방출 속도가 동역학적으로 조절되는 장치, 예컨대 삼투 펌프 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 전달 기구는 지프라시돈의 방출 속도를 조절할 수 있다. 일부 기구는 일정한 속도(0차)로 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체를 방출하지만, 다른 기구는 농도 구배 변화 또는 다공성을 유도하는 첨가제 용출 등과 같은 요인에 따라, 시간의 함수로서 달라질 수 있다.

지속 방출 코팅에 사용되는 폴리머는 반드시 생체적합성, 이상적으로는 생체분해성이어야 한다. Aquacoat^®(FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA)(서브미크론 크기의 수성계 가성 라텍스 분산액으로 기계적 구형화된 에틸셀룰로스)와 같은 자연 발생의 폴리머, 및 Eudragit^® (Rohm Pharma, Weiterstadt.) 계통의 폴리(아크릴레이트, 메타크릴레이트) 코폴리머와 같은 합성 폴리머의 예는 모두 당업계에 공지되어 있다.

1. 저장기 장치

조절 방출을 위한 전형적인 시도는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체 전체(예컨대, 코어로서)를 폴리머 필름 또는 코팅 내에 캡슐화 또는 함유시키는 것이다(즉, 마이크로캡슐 또는 분무/팬 코팅된 코어).

확산 과정에 영향을 미칠 수 있는 다양한 요인은 저장기 장치에 쉽게 적용될 수 있고(예, 첨가제, 폴리머 작용기 {및 이에 따른 침투 용액 pH} 다공성, 필름 주조 조건 등의 효과), 이에 따라 폴리머의 선택은 저장기 장치의 개발에 중요한 사항이어야 한다. 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 수송이 용액-확산 기작에 의해 이루어지는 저장기 장치(및 모놀리식 장치)의 방출 특징에 대한 모델링은 관련 경계 조건에 대한 픽(Fick)의 제2 법칙(불안정 상태 조건; 농도 의존적 흐름)에 대한 해답을 필요로 한다. 이 장치가 용해된 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체를 함유할 때, 방출 속도는 장치 내 제제의 농도(활성)(즉, 방출 구동력)가 감소하는 바(즉, 1차 방출), 시간이 경과함에 따라 지수적으로 감소한다. 하지만, 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 포화 현탁액에 있으면, 방출 구동력은 장치가 더 이상 포화 상태가 아닐 때까지 일정하게 유지된다. 대안적으로, 방출 속도 동역학은 탈착 조절될 수 있고, 시간의 제곱근의 함수일 수 있다.

코팅된 정제의 수송 성질은, 이후 정제로부터 투과물이 압출되게 하는 내부 삼투압을 증강시킬 수 있는 정제 코어(투과물)의 밀봉성으로 인해 유리 폴리머 필름에 비해 증강될 수 있다.

폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 함유 실리콘 탄성중합체에 코팅된 염 함유 정제에 미치는 탈이온수의 효과, 및 유리 필름에 미치는 물의 효과도 연구했다. 정제로부터 염의 방출은 코팅의 수화에 의해 형성된 수 충전 소공들을 통한 확산 및 삼투 펌핑의 혼합 작용인 것으로 관찰되었다. 겨우 10% PEG를 함유하는 필름을 통한 KCl 수송은 유사한 자유 필름에서 관찰되는 상당한 팽창에도 불구하고 미미한 정도였는데, 이것은 이후 트랜스포어 확산에 의해 일어나는 KCl의 방출에는 다공성이 반드시 필요하다는 것을 시사한다. 원반(disk)형의 코팅된 염 정제는 탈이온수 중에서 팽창하여 내부 정수압의 증강의 결과로서 편타원체로 형태가 변화하는 것으로 관찰되었고, 이러한 형태 변화는 발생된 힘을 측정하는 수단을 제공한다. 예측할 수 있듯이, 삼투력은 PEG 함량의 수준이 증가할수록 감소했다. 낮은 PEG 수준은 수화된 폴리머를 통해 물이 흡수되게 했고; 이에 반해 더 높은 수준의 PEG 함량(20 내지 40%)이 용해되어 있는 코팅 유래의 다공성은 그 압력이 KCl 흐름에 의해 경감되게 했다.

2종의 다른 염(예, KCl 및 NaCl)의 방출에 대한 모니터링(각각)에 의해, 정제로부터 염의 방출에 기여하는 삼투 펌핑과 트랜스포어 확산의 상대적 크기를 계산할 수 있게 한 방법과 방정식이 개발되었다. 낮은 PEG 수준에서, 삼투 흐름은 오로지 적은 소공 수 밀도의 발생으로 인한 트랜스포어 확산보다 삼투 흐름이 훨씬 더 크게 증가했다: 20% 적재 시, 두 기구가 방출에 기여하는 수준은 대략 동일했다. 하지만, 정수압의 증강은 삼투 유입물 및 삼투 펌핑을 감소시켰다. 더 높은 PEG 적재 시, 수화된 필름은 다공도가 커져 염의 유출에 대한 저항이 떨어졌다. 따라서, 삼투 펌핑이 증가(적은 적재량에 비해)할지라도, 트랜스포어 확산이 지배적인 방출 기작이었다. 삼투 방출 기작은 수용성 코어를 함유하는 마이크로캡슐에서도 보고되어 있다.

2. 모놀리식 장치(매트릭스 장치)

모놀리식(매트릭스) 장치는 약물의 방출을 조절하는 장치 중에서 아마도 가장 일반적인 장치이다. 그 이유는 저장기 장치에 비해 제조하기가 비교적 쉽고, 저장기 장치의 막 파열로 초래될 수 있는 우연한 고 투약량의 위험이 없기 때문일 것이다. 이러한 장치에서, 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체는 폴리머 매트릭스 내에 분산액으로서 존재하고, 보통 폴리머/약물 혼합물의 압착 또는 용해 또는 용융에 의해 제조된다. 모놀리식 장치의 투약량 방출성은 폴리머 매트릭스 내에 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 용해도에 따라 달라질 수 있고, 또는 다공성 매트릭스인 경우에는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 폴리머에 분산되어 있는지 또는 폴리머에 용해되어 있는지의 여부에 따라, 입자의 소공 망구조 내에서의 침지 용액 중의 용해도 및 망구조의 왜곡성(필름의 투과성을 능가하는 정도)에 따라 달라질 수 있다. 약물의 적재량이 적은 경우(0 내지 5W/V%), 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체는 용액-확산 기구(소공의 부재 하에)에 의해 방출될 것이다. 많은 적재량(5 내지 10W/V%)에서는 방출 기구는 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체가 소실됨에 따라 장치의 표면 부근에 형성된 공동의 존재로 인해 복잡해질 것이며; 이러한 공동은 주위의 유체로 채워져 약물의 방출 속도를 증가시킨다.

투과성을 증강시키기 위한 수단으로서, 매트릭스 장치( 및 저장기 장치)에 가소제(예, 폴리(에틸렌 글리콜)), 또는 계면활성제, 또는 보조약(즉, 효과를 증가시키는 성분)을 첨가하는 것(비록 이와 반대로 가소제가 일시적일 수 있고 단순히 필름 형성을 돕는 작용을 하여 폴리머 도료 코팅에 일반적으로 더 필요한 성질인 투과성을 감소시킬지라도)이 일반적이다. 특히, PEG의 용출은 다공도를 증가시켜 PEG 적재량의 함수로서 (에틸 셀룰로스) 필름의 투과성을 증가시키는 작용을 하지만, 필름은 전해질의 수송을 허용하지 않는 차단성을 유지했다. 따라서, 이들의 투과성 증강은 PEG 용출에 의한 효과적인 두께 감소의 결과 때문인 것으로 추론되었다. 이것은 50W/W% PEG 적재량에서 필름 두께 역수와 시간의 함수로서 단위 면적당 투과물 누적량의 플롯으로부터 증명되었다: 플롯은 균일한 막에서 (픽의) 용액-확산형 수송 기구에 의해 예상되듯이, 투과율과 필름 두께 역수 사이에 직선 관계를 보여준다. 시간 축에 대한 그래프의 직선 영역의 외삽은 시간 축에 양의 절편을 제공했고, 그 크기는 필름 두께가 감소함에 따라 0쪽으로 감소했다. 이와 같이 변화하는 지체 시간은 실험 초기 단계 중에 두 확산 흐름('약물'의 흐름과 PEG의 흐름)의 발생, 및 필름에 투과물의 농도가 증가되는 동안의 더 일반적인 지체 시간 때문인 것으로 생각되었다. 투과물로서 사용된 카페인은 음의 지체 시간을 나타냈다. 이에 대한 설명은 준비되지 않았지만, 카페인이 이 시스템에서 낮은 분배 계수를 나타내기 때문인 것으로 생각되며, 이는 유사한 음의 지체 시간을 나타내는 폴리에틸렌 필름을 통한 아닐린 침투의 특징이기도 하다.

매트릭스(소수성) 장치에 첨가된 계면활성제의 효과에 대해서도 연구했다. 계면활성제는 다음과 같은 3가지 가능한 기작에 의해 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체의 방출 속도를 증가시킬 수 있는 것으로 생각되었다: (i) 가용화 증가, (ii) 용해 매질에 대한 "습윤성" 개선, 및 (iii) 계면활성제 용출의 결과로서 소공 형성. 연구된 시스템(소르비톨에 의해 가소화된 Eudragit^® RL 100 및 RS 100, 약물로서 플루비프로펜, 다양한 계면활성제)에서는 Eudragit^® RL보다 Eudragit^® RS가 나타내는 효과가 더 크기는 하지만 정제의 습윤성 개선이 약물 방출을 부분적으로만 향상시킨 반면(이는 방출이 용해보다는 확산 조절성임을 암시한다), 방출에 가장 큰 영향을 미치는 것은 매트릭스 안으로 용해 매질을 유입시키는 매트릭스의 '붕괴' 형성으로 인해 더욱 용해성인 계면활성제라는 결론을 얻었다. 이것은 폴리머 라텍스가 계면활성제 무첨가 시와 반대로, 계면활성제 첨가 시에 제조될 수 있는 용이성으로 인해 약학적 코팅에 적합할지도 모르는 라텍스 필름의 연구와 분명한 관련이 있다. 두 폴리머 사이에 차이가 관찰되었고, Eudragit^® RS만이 음이온/양이온 계면활성제와 약물 사이에 상호작용을 나타냈다. 이것은 폴리머에 존재하는 4차 암모늄 이온의 수준이 다르기 때문이었다.

약물을 함유하지 않는 폴리머에 코팅된 폴리머/약물 매트릭스로 이루어진 복합 장치도 존재한다. 이러한 장치는 수성 Eudragit^® 라텍스로 제조했고, 코어로부터 외피를 통해 약물이 확산되어 0차식 방출을 제공하는 것으로 관찰되었다. 이와 마찬가지로, 약물을 함유하는 폴리머 코어도 제조했지만, 이 코어는 위액에 의해 침식되는 외피로 코팅했다. 이 약물의 방출 속도는 비교적 직선성(외피를 통한 속도 제한 확산 과정의 함수)이며 외피 두께에 반비례하는 것으로 관찰된 반면, 코어만으로부터의 방출은 시간이 경과함에 따라 감소하는 것으로 관찰되었다.

3. 마이크로구

구의 외피에 약물이 분산되어 있는 중공의 마이크로구('마이크로벌룬')의 제조 방법, 및 고다공성 매트릭스형 마이크로구('마이크로스펀지')는 개시된 바 있다. 마이크로스펀지는 약물과 폴리머를 에탄올에 용해하여 제조했다. 물 외에, 에멀젼 소적으로부터 확산된 에탄올은 고다공성 입자를 제공한다.

중공 마이크로구는 약물과 폴리머를 함유하는 에탄올/디클로로메탄 용액을 제조하여 형성시켰다. 물에 투입 시, 코아세르베이션식 과정에 의해 폴리머/약물/용매 입자가 분산된 에멀젼이 형성되었고, 이로부터 에탄올(상기 폴리머에 양호한 용매)은 소적의 표면에서 침전성 폴리머를 빠르게 확산시켜, 디클로로메탄에 용해된 약물을 밀봉한 경질 외피를 가진 입자를 제공했다. 그 후, 입자 내에서는 디클로로메탄의 기상이 발생했고, 외피를 통해 확산한 후, 수성상의 표면으로 기포를 발생시키는 것으로 관찰되었다. 그 다음, 중공 구에는 건조 기간 동안 제거될 수 있는 물을 감압 하에 충전시켰다(물에서는 어떠한 약물도 관찰되지 않았다). 마이크로구의 제안된 용도에는 위에 사용되는 부유형 약물 전달 장치가 있다.

4. 분지형 장치(pendant device)

진통제 및 항우울제 등과 같은 약물 계통을, 수성 에멀젼 중합법으로 제조한 폴리(아크릴레이트) 에스테르 라텍스 입자에 에스테르 결합을 통해 부착시키는 수단은 개발되어 있다. 이러한 라텍스는 폴리머 말단 기를 강산 형태로 변환시키기 위해 이온 교환 수지를 통해 통과시킬 때 에스테르 결합의 가수분해에 의한 약물의 방출을 '자가 촉진(self-catalyse)' 할 수 있다.

약물은 폴리머에 부착된 바 있고, 또한 분지형 약물을 부착시킨 모노머도 합성된 바 있다. 또한, 연구진은 약물을 불안정한 화학적 결합에 의해 생체적합성 폴리머에 결합시킨 투약 형태도 제조했다. 예컨대 치환된 무수물로부터 제조된 폴리안하이드라이드(약물과 산 염화물, 즉 메타크릴로일 클로라이드 및 메톡시 벤조산의 나트륨염을 반응시켜 제조한 것)는 위액에서 가수분해 시 약물을 방출하는 제2 폴리머(Eudragit^® RL)와 매트릭스를 형성하는데 사용되었다. 또한, 약학적 아민의 담체로서 사용하기에 적합한 폴리머 쉬프 염기의 사용에 대해서도 기술되어 있다.

5. 장용 필름

장용 코팅은 pH 민감성 폴리머로 이루어진다. 통상, 이러한 폴리머는 카르복시화되어 있고, 낮은 pH에서는 물과 거의 상호작용(팽창)하지 않지만, 높은 pH에서는 이온화하여 폴리머의 팽창 또는 용해를 일으킨다. 따라서, 코팅은 위의 산성 환경에서는 본래 상태를 유지하지만(이 환경으로부터 약물을 보호하거나 또는 약물로부터 위를 보호하여), 더 알칼리성인 장의 환경에서는 용해되도록 설계될 수 있다.

6. 삼투 조절 장치

삼투 펌프는 저장기 장치와 유사하지만, 반투과성 막을 통해 주위 매질로부터 물을 흡수하는 작용을 하는 삼투제(예, 염 형태의 활성제)를 함유한다. 이러한 장치는 기술된 바 있고, '기본적인 삼투 펌프'라 불린다. 이 장치에서는 압력이 발생하여 활성제를 오리피스(삼투압 감소 효과 및 장치의 치수를 변화시키는 효과가 있는 정수압 헤드의 증강을 방지하면서 용질 확산을 최소화하도록 설계된 크기를 가진 것)를 통해 장치로부터 밀어낸다. 장치의 내부 부피는 일정하게 유지되지만, 장치에 과량의 고체 또는 포화 용액이 존재하고, 용매 유입 부피와 동일한 부피를 전달하여 방출 속도는 일정하게 유지된다.

7. 전기 자극식 방출 장치

모놀리식 장치는 다전해질 겔을 이용하여 제조된 바 있고, 이는 예컨대 외부 전기 자극이 적용되었을 때 팽창하여 pH의 변화를 일으킨다. 방출은 적용된 전류에 의해 변조되어 일정한 방출 프로필 또는 박동식 방출 프로필을 제공할 수 있다.

8. 하이드로겔

하이드로겔은 약물 매트릭스로서의 용도외에도 많은 생물의학 용도에 사용되고 있다(예, 소프트 콘택트렌즈, 및 각종 '소프트' 임플란트 등).

II. 본 발명의 조성물의 나노입자형 나프록센 성분

본 발명의 조성물은 나노입자형 나프록센 조성물을 포함한다. 나노입자형 나프록센 조성물은 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만인 나프록센의 입자와, 바람직하게는 약물의 표면 위에 흡착되거나 표면에 결합되는 적어도 하나의 표면 안정제를 포함한다.

본 발명의 나노입자형 나프록센 조성물이 종래의 비나노입자형 또는 용해된 투약 형태의 나프록센과 비교했을 때 나타내는 장점에는, (1) 더 작은 정제 또는 다른 고체 투약 형태 크기; (2) 동일한 약리학적 효과를 수득하는데 필요한 약물의 더 적은 용량; (3) 생체이용율의 증가; (4) 급식 상태 vs. 절식 상태에서 투여된 나프록센 조성물의 거의 유사한 약동학적 프로필; (5) 급식 상태 vs. 절식 상태에서 투여된 나프록센 조성물의 생물학적 등가성; (6) 나프록센 조성물의 증가된 용해 속도; 및 (7) 나프록센 조성물이 감염 질환의 예방 및 치료에 유용한 다른 활성제와 함께 사용될 수 있다는 점이 포함되며, 이에 국한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 담체로 통칭되는 비독성 생리적 허용성 담체, 보조약 또는 매개제 중 하나 이상과 함께 나노입자형 나프록센 조성물을 포함한다. 이 조성물은 비경구 주사제(예, 정맥내, 근육내 또는 피하), 고체, 액체 또는 에어로졸 형태의 경구 투여제, 질, 비측, 직장, 안구, 국부(분말, 연고 또는 점적제), 협측, 수조내, 복강내 또는 국소 투여제 등으로 조제될 수 있다.

본 발명의 바람직한 투약 형태는 고체 투약 형태이지만, 어떠한 약학적 허용성 투약 형태도 사용할 수 있다. 고체 투약 형태의 예에는 정제, 캡슐, 향낭(sachet), 로젠지, 분말, 환제 또는 과립이 있으나, 이에 국한되지 않으며, 고체 투약 형태는 예컨대 고속 용융 투약 형태, 조절 방출 투약 형태, 동결건조 투약 형태, 지연 방출 투약 형태, 연속 방출 투약 형태, 박동식 방출 투약 형태, 즉시 방출과 조절 방출의 혼합 투약 형태, 또는 이의 조합일 수 있다. 고체 용량 정제 포뮬레이션이 바람직하다.

본 발명은 이하 및 본 명세서 전반에 걸쳐 기술된 여러 정의를 이용하여 설명한다.

본 명세서에 사용된 "유효 평균 입자 크기"란 용어는 예컨대, 침강 흐름 분별, 광자 상관 분광법, 광산란, 디스크 원심분리 및 당업자에게 공지된 기타 기술 등으로 측정했을 때 나노입자형 나프록센 입자의 적어도 약 50%가 중량 기준 또는 다른 적당한 측정 기술(예컨대, 부피, 수 등) 기준으로 약 2000nm 미만의 크기인 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된, "약"이란 표현은 당업자라면 이해할 용어로서, 이것이 사용된 정황마다 어느 정도 달라질 수 있다. 이 용어가 사용된 문맥에서 당업자에게 분명하지 않은 용어의 사용이 있다면 "약"은 특정 용어의 + 또는 - 10% 이하를 의미할 것이다.

안정한 나프록센 입자와 관련하여 본 명세서에 사용된 "안정한"이란 용어는 입자간 인력으로 인해 인지할 정도의 응결 또는 응집이 없거나 또는 다른 방식의 입자 크기의 증가가 없는 입자를 의미한다. "안정한"은 다음과 같은 파라미터 중 하나 이상을 의미하는 것이며, 이에 국한되는 것은 아니다: (1) 입자가 입자간 인력으로 인하여 눈에 띄게 응결 또는 응집하지 않거나 또는 여타 방식으로 입자 크기가 시간이 경과함에 따라 유의적으로 증가하지 않는 것; (2) 입자의 물리적 구조가 시간이 경과함에 따라 무정형 상에서 결정 상으로의 변환 등과 같이 변경되지 않는 것; (3) 입자가 화학적으로 안정한 것; 및/또는 (4) 나프록센 또는 이의 염이나 유도체가 본 발명의 나노입자의 제조 시에 그 나프록센 입자의 융점 이상의 가열 단계로 처리되지 않는 것.

"통상적인" 또는 "비나노입자형 활성제"란 용어는 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm보다 큰 활성제 또는 용해된 활성제를 의미할 수 있다. 본 명세서에서 정의된 나노입자형 활성제는 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만인 것이다.

본 명세서에 사용된 "난수용성(poorly water soluble) 약물"은 수용해도가 약 30mg/ml 미만, 약 20mg/ml 미만, 약 10mg/ml 미만 또는 약 1mg/ml 미만인 약물을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "치료적 유효량"이란 어구는 투여된 약물의 특이적인 약리학적 반응이, 이러한 치료를 요구하는 검체의 유의적인 수에서 제공되는 약물 투약량을 의미하는 것이다. 특정 경우에 특정 검체에 투여된 약물의 치료적 유효량은, 이러한 투약량이 치료적 유효량인 것으로 당업자가 생각하는 양일지라도, 본 명세서에 기술된 상태/질환을 치료하는데 항상 효과적인 것은 아니라는 것을 강조한다.

A. 본 발명의 나노입자형 나프록센 조성물의 바람직한 특징

1. 증가된 생체이용율

본 발명의 나노입자형 나프록센 포뮬레이션은 증가된 생체이용율을 나타내며, 종래 통상적인 비나노입자형 나프록센 조성물에 비해 더 적은 용량을 필요로 한다.

2. 개선된 약동학적 프로필

또한, 본 발명은 포유동물 검체에게 투여했을 때 바람직한 약동학적 프로필을 갖는 나노입자형 나프록센, 이의 염 또는 유도체 조성물을 제공한다. 나프록센을 포함하는 조성물의 바람직한 약동학적 프로필에는 (1) 투여 후 포유동물 검체의 혈장에서 분석했을 때, 동일한 투약량으로 투여한 동일한 나프록센의 비나노입자형 포뮬레이션의 C_max보다 바람직하게는 더 큰 나프록센의 C_max; 및/또는 (2) 투여 후 포유동물 검체의 혈장에서 분석했을 때, 비나노입자형 포뮬레이션으로서 동일한 투약량으로 투여한 동일한 나프록센의 AUC보다 바람직하게는 더 큰 나프록센의 AUC; 및/또는 (3) 투여 후 포유동물 검체의 혈장에서 분석했을 때, 비나노입자형 포뮬레이션으로서 동일한 투약량으로 투여한 동일한 나프록센의 T_max보다 바람직하게는 더 적은 나프록센의 T_max가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에 사용된, 바람직한 약동학적 프로필은 나프록센 또는 이의 염이나 유도체의 초회 용량 이후 측정된 약동학적 프로필이다.

일 양태에서, 나노입자형 나프록센을 포함하는 조성물은 동일한 투약량으로 투여된 동일한 나프록센의 비나노입자형 포뮬레이션을 이용한 비교 약동학 검사에서, 비나노입자형 나프록센 포뮬레이션이 나타내는 T_max의 약 90% 이하의 T_max, 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하 또는 약 5% 이하의 T_max를 나타낸다.

다른 양태에서, 나노입자형 나프록센을 포함하는 조성물은 동일한 투약량으로 투여된 동일한 나프록센의 비나노입자형 포뮬레이션을 이용한 비교 약동학 검사에서, 비나노입자형 나프록센 포뮬레이션이 나타내는 C_max보다 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 약 500% 이상, 약 600% 이상, 약 700% 이상, 약 800% 이상, 약 900% 이상, 약 1000% 이상, 약 1100% 이상, 약 1200% 이상, 약 1300% 이상, 약 1400% 이상, 약 1500% 이상, 약 1600% 이상, 약 1700% 이상, 약 1800% 이상 또는 약 1900% 이상 더 큰 C_max를 나타낸다.

또 다른 양태에서, 나노입자형 나프록센을 포함하는 조성물은 동일한 투약량으로 투여된 동일한 나프록센의 비나노입자형 포뮬레이션을 이용한 비교 약동학 검사에서, 비나노입자형 나프록센 포뮬레이션이 나타내는 AUC보다 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 175% 이상, 약 200% 이상, 약 225% 이상, 약 250% 이상, 약 275% 이상, 약 300% 이상, 약 350% 이상, 약 400% 이상, 약 450% 이상, 약 500% 이상, 약 550% 이상, 약 600% 이상, 약 650% 이상, 약 700% 이상, 약 750% 이상, 약 800% 이상, 약 850% 이상, 약 900% 이상, 약 950% 이상, 약 1000% 이상, 약 1050% 이상, 약 1100% 이상, 약 1150% 이상 또는 약 1200% 이상 큰 AUC를 나타낸다.

본 발명의 일 양태에서, 포유동물 검체의 혈장에서 분석했을 때 나프록센의 T_max 는 약 6시간 미만 내지 약 8시간이다. 본 발명의 다른 양태에서, 나프록센의 T_max는 투여 후 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간 미만, 또는 약 30분 미만이다.

본 명세서에 사용된 바람직한 약동학적 프로필은 나프록센, 이의 염 또는 유도체의 초회 용량 이후 측정되는 약동학적 프로필이다. 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 방식으로, 당업자에게 공지된 바와 같이 조제될 수 있다.

3. 본 발명의 나프록센 조성물의 약동학적 프로필은 조성물을 복용하는 검체의 급식 또는 절식 상태에 따라 영향을 받지 않는다.

본 발명은 나프록센의 약동학적 프로필이 이 조성물을 복용하는 검체의 급식 상태 또는 절식 상태에 따라 실질적으로 영향을 받지 않는 나프록센 조성물을 제공한다. 이것은 나노입자형 나프록센 조성물을 급식 상태 대 절식 상태 하에 투여했을 때 약물의 흡수 함량 또는 약물 흡수 속도에 실질적인 차이가 없음을 의미한다.

식사 효과가 실질적으로 제거된 투약 형태의 장점에는, 검체가 식사와 함께 또는 식사 없이 용량을 복용해야 할 필요가 없어짐으로 인한, 검체 편의 증가, 이에 따른 검체 순응도 증가가 포함된다. 이것은 검체 순응도 불량 시, 약물이 처방되는 의학적 상태의 증가가 관찰될 수 있는 바, 중요한 것이다.

4. 급식 상태 vs. 절식 상태에서 투여했을 때 본 발명의 나프록센 조성물의 생물학적 등가성

본 발명은 또한 절식 상태의 검체에 대한 조성물의 투여가 급식 상태의 검체에 대한 조성물의 투여와 생물학적 등가성인 나노입자형 나프록센 조성물을 포함한다.

급식 상태 대 절식 상태에서 투여했을 때, 본 발명의 나노입자형 나프록센 조성물의 흡수 차이(AUC) 또는 C_max는 바람직하게는 약 60% 미만, 약 55% 미만, 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 약 3% 미만이다.

본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 절식 상태의 검체에 대한 조성물의 투여가 급식 상태의 검체에 대한 조성물의 투여와, 특히 미국 식약청과 이에 대응하는 유럽 규제청(EMEA)에서 제시하는 C_max 및 AUC 가이드라인에 의해 정의되는 바와 같이, 생물학적 등가성인 나노입자형 나프록센을 함유하는 조성물을 포함한다. 미국 FDA 가이드라인 하에서, 두 산물 또는 방법은 AUC 및 C_max의 90% 신뢰 구간(CI)이 0.80 내지 1.25 사이이면 생물학적 등가성이다(T_max측정값은 규제 목적의 생물학적 등가성에는 관련이 없다). 유럽 EMEA 가이드라인에 의거하여 두 화합물 또는 투여 조건 사이의 생물학적 등가성을 나타내기 위해 AUC의 90% CI는 0.80 내지 1.25 사이이고 C_max의 90% CI는 0.70 내지 1.43 사이여야 한다.

5. 본 발명의 나프록센 조성물의 용해 프로필

본 발명의 나노입자형 나프록센 조성물은 예상하지 못한 급격한 용해 프로필을 나타내는 것으로 추정된다. 투여된 활성제의 급속 용해는 일반적으로 용해가 더 빠를수록 작용 개시가 빨라지고 생체이용율이 더 커지기 때문에 바람직하다. 나프록센의 용해 프로필과 생체이용율을 향상시키기 위해, 약물의 용해가 100%에 가까운 수준에 도달할 수 있도록 약물의 용해를 증가시키는 것이 유용할 것이다.

본 발명의 나프록센 조성물은 약 5분 이내에 조성물의 약 20% 이상이 용해되는 용해 프로필을 가진 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 나프록센 조성물의 약 30% 이상 또는 약 40% 이상이 약 5분 이내에 용해된다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 나프록센 조성물의 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상 또는 약 80% 이상이 약 10분 이내에 용해되는 것이 바람직하다. 마지막으로, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 나프록센 조성물의 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 100% 이상이 약 20분 이내에 용해되는 것이 바람직하다.

용해는 구별할 수 있는 매질에서 측정하는 것이 바람직하다. 이러한 용해 매질은 위액에서의 용해 프로필이 매우 다른, 두 산물의 2가지 매우 다른 용해 곡선을 제공할 것이며, 즉 용해 매질은 조성물의 생체내 용해를 예측할 수 있게 해준다. 용해 매질의 예는 계면활성제 소듐 라우릴 설페이트를 0.025M로 함유하는 수성 매질이다. 용해된 함량의 측정은 분광법으로 수행할 수 있다. 회전 블레이드법(유럽 약전)을 사용하여 용해를 측정할 수도 있다.

6. 본 발명의 나프록센 조성물의 재분산성 프로필

본 발명의 나프록센 조성물의 또 다른 특징은 조성물이 재분산하여 재분산된 나프록센 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 된다는 것이다. 이것은, 투여 시에 본 발명의 나프록센 조성물이 실질적인 나노입자형 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 투약 형태가 나노입자형 입자 크기로 나프록센을 조제하여 제공한 이점을 상실할 수 있기 때문에 중요한 의미가 있다.

이것은 나노입자형 활성제 조성물이 활성제의 작은 입자 크기로 인해 이점을 얻기 때문이다; 만일 활성제가 투여 시에 작은 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 나노입자계의 매우 높은 표면 자유 에너지와 자유 에너지를 전반적으로 감소시키는 열역학적 구동력으로 인해 "덩어리" 또는 집적된 활성제 입자가 형성된다. 이와 같이 집적된 입자가 형성되면, 그 투약 형태의 생체이용율은 나노입자형 활성제의 액체 분산액 형태에서 관찰되는 것보다 상당히 저하될 수 있다.

더욱이, 본 발명의 나노입자형 나프록센 또는 이의 염 또는 유도체 조성물은 생체관련 수성 매질에서 재분산된 나프록센 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2미크론 미만이도록 복원/재분산되어 입증되듯이, 사람이나 동물과 같은 포유동물에게 투여 시 나노입자형 나프록센 입자의 급격한 재분산을 나타낸다. 이러한 생체관련 수성 매질은 매질의 생체관련성의 기본을 구성하는 바람직한 이온 강도와 pH를 나타내는 임의의 수성 매질일 수 있다. 바람직한 pH 및 이온 강도는 인체에서 발견되는 생리학적 상태를 나타내는 것이다. 이러한 생체관련성 수성 매질은 예컨대 바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는 수성 전해질 용액 또는 임의의 염, 산 또는 염기의 수용액, 또는 이의 혼합물일 수 있다.

생체관련 pH는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 위장에서 pH는 2보다 약간 작은(하지만, 보통 1보다 큰) pH에서부터 최고 4 또는 5의 pH 범위이다. 소장의 pH는 4 내지 6 범위이고, 결장의 pH는 6 내지 8 범위이다. 생체관련 이온 강도 역시 당업계에 공지되어 있다. 절식 상태의 위액은 이온 강도가 약 0.1M인 반면, 절식 상태의 장액은 이온 강도가 약 0.14이다[예컨대, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" Pharm.Res., 14(4): 497-502(1997) 참조].

검사 용액의 pH와 이온 강도는 구체적인 화합물 함량보다 더 중요한 것으로 생각된다. 따라서, 적당한 pH와 이온 강도 값은 강산, 강염기, 염, 단독 또는 복수의 공액 산-염기쌍(즉, 약산 및 이 산의 대응 염), 일양성자성 및 다양성자성 전해질 등의 다양한 조합을 통해 수득될 수 있는 것으로 생각된다.

대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위의 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위의 NaCl 용액, 및 이의 혼합물일 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 전해질 용액은 약 0.1M HCl 이하, 약 0.01M HCl 이하, 약 0.001M HCl 이하, 약 0.1M NaCl 이하, 약 0.01M NaCl 이하, 약 0.001M NaCl 이하 및 이의 혼합물일 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 전해질 용액 중에서, 0.01M HCl 및/또는 0.1M NaCl은 근위 위장관의 pH 및 이온 강도 상태로 인한 절식한 사람의 생리학적 조건의 가장 대표적인 것이다.

0.001M HCl, 0.01M HCl 및 0.1M HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2 및 pH 1에 해당한다. 즉, 0.01M HCl 용액은 위장에서 발견되는 전형적인 산성 상태를 모방한 것이다. 0.1M NaCl 용액은 위장액을 비롯하여 체내 전반에서 관찰되는 이온 강도 상태의 적당한 근사치를 제공하며, 사람 GI관 내의 급식 상태를 모방하는 것으로 0.1M보다 높은 농도가 이용되기도 한다.

바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는 염, 산, 염기의 용액 또는 이의 혼합물의 예에는 인산/인산염 + 염화물의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염, 아세트산/아세트산 염 + 염화물의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염, 탄산/중탄산 염 + 염화물의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염, 및 구연산/구연산 염 + 염화물의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 재분산된 나프록센 입자(수성, 생체관련 또는 다른 임의의 적합한 매질에서 재분산된 입자)는 광산란법, 검경법 또는 다른 적당한 방법으로 측정했을 때, 유효 평균 입자 크기가 약 1900nm 미만, 약 1800nm 미만, 약 1700nm 미만, 약 1600nm 미만, 약 1500nm 미만, 약 1400nm 미만, 약 1300nm 미만, 약 1200nm 미만, 약 1100nm 미만, 약 1000nm 미만, 약 900nm 미만, 약 800nm 미만, 약 700nm 미만, 약 600nm 미만, 약 500nm 미만, 약 400nm 미만, 약 300nm 미만, 약 250nm 미만, 약 200nm 미만, 약 150nm 미만, 약 100nm 미만, 약 75nm 미만 또는 약 50nm 미만의 직경인 것이다.

B. 나노입자형 나프록센 조성물

본 발명은 나프록센 입자와 1종 이상의 표면 안정제를 포함하는 조성물을 제공한다. 표면 안정제는 나프록센 입자의 표면에 흡착하거나 또는 표면에 결합된 것이 바람직하다. 본 발명에서 특히 유용한 표면 안정제는 바람직하게는, 나노입자형 나프록센 입자의 표면에 부착하거나 또는 표면에 결합하지만, 나프록센 입자와 또는 자신과 화학적으로 반응하지 않는 것이 바람직하다. 표면 안정제의 각각 흡착된 분자는 본질적으로 분자간 가교를 일으키지 않는다.

또한, 본 발명은 통칭해서 담체라 부르는 비독성 생리적 허용성 담체, 보조약 또는 매개제 1종 이상과 함께 나프록센 조성물을 포함한다. 이 조성물은 비경구 주사제(예, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사제), 고체, 액체 또는 에어로졸 형태의 경구 투여제, 질, 비측, 직장, 안구, 국부(분말, 연고 또는 점적제), 협측, 수조내, 복강내 또는 국소 투여제 등으로 조제될 수 있다.

1. 나프록센 입자

본 발명의 조성물은 나프록센 또는 이의 염 또는 유도체의 입자를 포함한다. 입자는 결정형 상, 반결정형 상, 무정형 상, 반무정형 상 또는 이의 복합 상일 수 있다.

2. 표면 안정제

1종보다 많은 표면 안정제의 복합물이 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명에 이용될 수 있는 유용한 표면 안정제에는 공지된 유기 및 무기 약학적 부형제가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 부형제에는 각종 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연 산물 및 계면활성제가 있다. 표면 안정제에는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 이온성 및 양쪽이온성 계면활성제 또는 화합물이 포함된다.

표면 안정제의 대표적인 예에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려져 있다), 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸설포석시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시틴(포스파티드), 덱스트란, 아카시아검, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 이멀싱파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 피마자유(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 트윈 20(Tween 20^®)(ICI Speciality Chemicals) 및 트윈 80(Tween 80^®)(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tween^®)); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 카르보왁스 3550(Carbowax 3550^®)(Union Carbide) 및 카르보왁스 934(Carbowax 934^®)(Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 이산화규소, 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐알코올 (PVA), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한 타일록사폴(tyloxapol), 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려짐), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 플루로닉 F68(Pluronic F68^®) 및 플루로닉 F108(Pluronic F108^®)); 폴록사민(예를 들면, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4 작용기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머이며, 폴록사민 908(Poloxamine 908^®)로 알려져 있는 테트로닉 908(Tetronic 908^®)(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); 테트로닉 1508(Tetronic 1508^®)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 트리톤스 X-200(Tritons X-200^®)(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 크로데스타스 F-110(Crodestas F-110^®)(Croda Inc.); 올린-OG(Olin-OG^®) 또는 술팩턴트 10-G(Surfactant 10-G^®)(Olin Chemicals, Stamford, CT)로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 크로데스타스 SL-40(Crodestas SL-40^®)(Croda, Inc.); 및 C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂0H)₂인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노사이드; n-데실 β-D-말토피라노사이드; n-도데실 β-D-글루코피라노사이드; n-도데실 β-D-말토사이드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노사이드; n-헵틸 β-D-티오글루코사이드; n-헥실 β-D-글루코피라노사이드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노사이드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노사이드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노사이드; PEG-인지질, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer) 등을 포함한다.

유용한 양이온성 표면 안정제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 인지질, 및 비폴리머성 화합물, 예컨대 양쪽이온성 안정제(zwitterionic stabilizer), 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울 피리디늄 클로라이드(anthryul pyridinium chloride), 양이온성 인지질, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드(PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB) 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

다른 유용한 양이온성 안정제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 4차 암모늄 화합물, 예컨대 스테아릴트리메틸암모늄클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C_12-15 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)₄ 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C_12-18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C_14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C_12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시화된 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또는 에톡시화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, N-알킬(C_12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C₁₂, C₁₅, C₁₇ 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(알리쿼트 336(ALIQUAT 336™)), 폴리쿼트 10(POLYQUAT 10™), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디-스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 스테아르알코늄 클로라이드 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL™) 및 알카쿼트(ALKAQUAT™)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민, 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염, 및 아민 옥사이드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸화된 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정제와 다른 유용한 양이온성 표면 안정제는 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(저자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990)에 개시되어 있다.

비폴리머성 표면 안정제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 하이드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 식 NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾의 4차 암모늄 화합물과 같은 임의의 비폴리머성 화합물이다. 식 NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾의 화합물의 경우:

(i) R₁-R₄ 중 어떤 것도 CH₃이 아니고;

(ii) R₁-R₄ 중 한 개는 CH₃이고;

(iii) R₁-R₄ 중 세 개는 CH₃이고;

(iv) R₁-R₄ 모두는 CH₃이고;

(v) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개는 C₆H₅CH₂이고, R₁-R₄ 중 한 개는 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;

(vi) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개는 C₆H₅CH₂이고, R₁-R₄ 중 한 개는 19개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;

(vii) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개는 n＞1인 C₆H₅(CH₂)_n기이며;

(viii) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개는 C₆H₅CH₂이고, R₁-R₄ 중 한 개는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고;

(ix) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개는 C₆H₅CH₂이고, R₁-R₄ 중 한 개는 하나 이상의 할로겐을 포함하고;

(x) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개는 C₆H₅CH₂이고, R₁-R₄ 중 한 개는 하나 이상의 환형 단편(cyclic fragment)을 포함하고;

(xi) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고 R₁-R₄ 중 한 개는 페닐 고리이고; 또는

(xii) R₁-R₄ 중 두 개는 CH₃이고 R₁-R₄ 중 두 개는 순수 지방족 단편이다.

그와 같은 화합물은 베헨알코늄(behenalkonium) 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 세틸아민(cethylamine) 하이드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드, 시스테인 하이드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3)올레일 에테르 포스페이트, 수지성(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄벤토나이트(dioctadecylammoniumbentonite), 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드,데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디하이드로클로라이드, 구아니딘 하이드로클로라이드, 피리독신HCl, 이포페타민(iofetamine) 하이드로클로라이드, 메글루민(meglumine)하이드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium)브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰-1(polyquaternium-1), 프로카인하이드로클로라이드 (procaine hydrochloride), 코코베타인(cocobetaine), 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄헥토나이트(stearalkoniumhectonite), 스테아릴 트리하이드록시에틸 프로필렌디아민 디하이드로플루오라이드, 수지성 트리모늄(tallow trimonium) 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

표면 안정제는 상업적으로 입수 가능하고 및/또는 당해 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같은 표면 안정제 대부분은 약학적 부형제로 알려져 있고, 미국 약제학 협회(American PharmaceuticalAssociation)와 영국의 약제학회(Pharmaceutical Society)에 의해 공동으로 간행된 Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조 문헌으로서 본원 명세서에 통합되어 있다.

3. 다른 약학 부형제

본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 하나 이상의 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충액, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 다른 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제는 당해 분야에 알려져 있다.

충진제의 예로는 락토오즈 모노하이드레이트, 무수 락토오즈(lactose anhydrous), 및 다양한 전분이 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로스 및 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아비셀 PH101(Avicel^®PH101) 및 아비셀 PH102(Avicel^®PH102) 미세결정형 셀룰로스와 같은 미세결정형 셀룰로스 및 규화된(silicified) 미세결정형 셀룰로스(ProSolv SMCC™)가 있다.

압착될 분말의 유동성에 작용하는 제제를 포함하는 적절한 윤활제로는 에로실 200(Aerosil^® 200)과 같은 콜로이드형 이산화규소(colloidal silicon dioxide), 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 실리카 겔이 있다.

감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술페임(acsulfame)과 같은 임의의 천연 또는 인공 감미료가 있다. 향미제의 예로는 마그나스위트(Magnasweet^®, MAFCO의 상표명), 풍선껌 향미료, 및 과일 향미료, 및 그 등가물이 있다.

방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 또는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.

적절한 희석제로는 미세결정형 셀룰로스, 락토오즈, 2가 염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 이들의 임의의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 비활성 충진제(filler)를 포함한다. 희석제의 예로는 아비셀 PH101(Avicel^®PH101) 및 아비셀 PH102(Avicel^®PH102)와 같은 미세결정형 셀룰로스; 락토오즈 모노하이드레이트, 무수 락토오즈, 및 파르마토즈 DCL21(Pharmatose^®DCL21)과 같은 락토오즈; 엠콤프레스(Emcompress^®)와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.

적절한 붕해제는 약간 가교된 폴리비닐피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈 스타치(maize starch), 및 변성 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.

발포제의 예로는 유기산 및 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 발포성 커플(effervescent couple)이 있다. 적절한 유기산은 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산, 및 이의 무수물 및 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-라이신 카보네이트, 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는 발포성 커플 중 소듐 바이카보네이트 성분만 존재해도 좋다.

4. 나노입자형 나프록센 입자 크기

본 발명의 조성물은 광산란법, 검경법 또는 다른 적당한 방법으로 측정했을 때, 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm(즉, 2미크론) 미만, 약 1900nm 미만의 직경, 약 1800nm 미만, 약 1700nm 미만, 약 1600nm 미만, 약 1500nm 미만, 약 1400nm 미만, 약 1300nm 미만, 약 1200nm 미만, 약 1100nm 미만, 약 1000nm 미만, 약 900nm 미만, 약 800nm 미만, 약 700nm 미만, 약 600nm 미만, 약 500nm 미만, 약 400nm 미만, 약 300nm 미만, 약 250nm 미만, 약 200nm 미만, 약 150nm 미만, 약 100nm 미만, 약 75nm 미만 또는 약 50nm 미만인 나프록센 입자를 포함한다.

"유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만"이란, 나프록센 입자의 50% 이상이 중량 기준으로 또는 다른 적당한 측정 기술(예, 부피, 수 등)에 의한 유효 평균 미만인 입자 크기를 보유하는, 즉 전술한 기술로 측정했을 때 약 2000nm, 1900nm, 1800nm 미만 등인 것을 의미한다. 본 발명의 다른 양태에서, 나프록센 입자의 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 99% 이상은 입자 크기가 유효 평균 미만, 즉 약 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm 미만 등인 것이다.

본 발명에서, 나노입자형 나프록센 조성물의 D50 값은 중량 기준으로 나프록센 입자의 50%가 속하는 입자 크기 미만이다. 이와 마찬가지로, D90은 중량 기준으로 나프록센 입자의 90%가 속하는 입자 크기 미만을 의미한다.

5. 나프록센 및 표면 안정제의 농도

나프록센 및 1종 이상의 표면 안정제의 상대적 양은 다양하게 변화할 수 있다. 각 구성 부재들의 최적량은 예컨대 선택된 특정 나프록센, 친수성 친유성 평형가(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 융점, 및 안정제 수용액의 표면 장력 등에 따라 달라질 수 있다.

나프록센의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 나프록센과 1종 이상의 표면 안정제의 전체 중량의 합(total combined weight)을 기준으로, 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 또는 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％로 다양할 수 있다.

1종 이상의 표면 안정제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 나프록센 및 1종 이상의 표면 안정제의 전체 건조 중량의 합(total combined dry weight)을 기준으로, 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중량％ 내지 약 99.9 중량％, 또는 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％로 다양할 수 있다.

C. 나노입자형 나프록센 조성물의 제조방법

나노입자형 나프록센 조성물은 예를 들어, 밀링, 균질화, 침전, 동결 또는 주형 에멀젼 기술로 제조할 수 있다. 나노입자형 조성물을 제조하는 방법의 예는 '684 특허에 기술되어 있다. 또한, 나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 미국 특허 제5,518,187호 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 미국 특허 제5,718,388 "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 미국 특허 제5,862,999호 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 미국 특허 제5,665,331호 "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; 미국 특허 제5,662,883호 "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; 미국 특허 제5,560,932호 "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; 미국 특허 제5,543,133호 "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 미국 특허 제5,534,270호 "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; 미국 특허 제5,510,118호 "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; 및 미국 특허 제5,470,583호 "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"에 개시되어 있으며, 이 문헌들은 모두 본 발명에 특별히 참고 인용된다.

결과적으로 수득되는 나노입자형 나프록센 조성물 또는 분산액은 고체 또는 액체 투약 포뮬레이션, 예컨대 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 조절 방출 포뮬레이션, 고속 용융 포뮬레이션, 동결건조 포뮬레이션, 정제, 캡슐, 지연 방출 포뮬레이션, 연속 방출 포뮬레이션, 박동식 방출 포뮬레이션, 즉시 방출 및 조절 방출의 혼합 포뮬레이션 등으로 이용될 수 있다.

1. 나노입자형 나프록센 분산액을 수득하는 밀링법

나노입자형 분산액을 수득하는 나프록센의 밀링법은 나프록센이 난용성인 액체 분산 매질에 나프록센 입자를 분산시키고, 연마 매질의 존재 하에 기계적 수단을 사용하여 나프록센의 입자 크기를 바람직한 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 것을 포함한다. 분산 매질은, 예컨대 물, 홍화유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산 또는 글리콜일 수 있다. 바람직한 분산 매질은 물이다.

나프록센 입자는 1종 이상의 표면 안정제의 존재 하에 크기가 감소될 수 있다. 또는, 나프록센 입자는 크기 감소 후 1종 이상의 표면 안정제와 접촉될 수도 있다. 크기 감소 과정 동안에 희석제와 같은 다른 화합물을 나프록센/표면 안정제 조성물에 첨가할 수도 있다. 분산액은 연속식 또는 회분식으로 제조할 수 있다.

2. 나노입자형 나프록센 조성물을 수득하는 침전법

원하는 나노입자형 나프록센 조성물을 제조하는 또 다른 방법은 마이크로침전법(microprecipitation)이다. 이 방법은 임의의 미량의 독성 용매 또는 용해된 중금속 불순물이 없는 1종 이상의 콜로이드 안정성 증강 표면 활성제와 1종 이상의 표면 안정제의 존재 하에 난용성 활성제의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 이 방법은, 예컨대 (1) 나프록센을 적당한 용매에 용해하는 단계; (2) 단계 (1)의 포뮬레이션을 1종 이상의 표면 안정제 함유 용액에 첨가하는 단계; 및 (3) 단계 (2)의 포뮬레이션을 적당한 비용매(non-solvent)를 이용하여 침전시키는 단계를 포함한다. 이 방법 다음에는 형성된 임의의 염이 존재하는 경우, 투석 또는 정용여과로 염을 제거하고 분산액을 통상적인 방법으로 농축하는 단계를 수행할 수 있다.

3. 나노입자형 나프록센 조성물을 수득하는 균질화법

활성제 나노입자형 조성물을 제조하는 균질화법의 예는 "나노입자를 함유하는 치료 조성물의 제조방법"에 관한 미국 특허 5,510,118에 기술되어 있다. 이 방법은 나프록센 입자를 액체 분산 매질에 분산시키는 단계, 그 다음 분산액을 균질화 처리하여 나프록센의 입자 크기를 원하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 나프록센 입자는 1종 이상의 표면 안정제의 존재 하에 크기가 감소될 수 있다. 또는, 나프록센 입자는 마찰 전이나 후에 1종 이상의 표면 안정제와 접촉시킬 수도 있다. 크기 감소 과정 전, 과정 동안 또는 과정 후에 나프록센/표면 안정제 조성물에 희석제와 같은 다른 화합물을 첨가할 수 있다. 분산액은 연속식 또는 회분식으로 제조할 수 있다.

4. 나노입자형 나프록센 조성물을 수득하는 극저온 방법

원하는 나노입자형 나프록센 조성물을 제조하는 또 다른 방법은 액체 중으로의 분무 동결(SFL)에 의한 방법이다. 이 기술은 나프록센과 안정제의 유기 용액 또는 유기 수용액을 극저온 액체, 예컨대 액체 질소에 주입하는 것을 포함한다. 나프록센 용액의 소적은 결정화 및 입자 성장을 최소화하기에 충분한 속도로 동결하여, 나노구조화된 나프록센 입자를 조제한다. 용매계와 공정 조건의 선택에 따라, 나노입자형 나프록센 입자는 다양한 입자 형태를 가질 수 있다. 분리 단계에서, 질소와 용매는 나프록센 입자의 집적 또는 성숙이 일어나지 않는 조건 하에서 분리한다.

SFL의 보완 기술로서, 초고속 동결(URF)을 사용하여 표면적이 크게 증가된 등가의 나노구조형 나프록센 입자를 제조할 수 있다. URF는 극저온 기재 위에 안정제와 나프록센과 유기 용액 또는 유기 수용액을 포함한다.

5. 나노입자형 나프록센 조성물을 수득하는 에멀젼 방법

원하는 나노입자형 나프록센 조성물의 또 다른 제조방법은 주형 에멀젼에 의한 방법이다. 주형 에멀젼은 제어된 입자 크기 분포와 고속 용해 성능을 보유하는 나노구조형 나프록센 입자를 생산한다. 이 방법은 수중유 에멀젼을 제조하는 단계, 및 그 다음 나프록센과 안정제를 함유하는 비수성 용액으로 팽윤시키는 단계를 포함한다. 나프록센 입자의 입자 크기 분포는, 에멀젼에 나프록센을 적재하기 전의 에멀젼 소적 크기와 직접적인 관계가 있다. 이러한 성질은 본 제조방법에서 조절되고 최적화될 수 있다. 더욱이, 용매와 안정제의 선택 사용을 통해 오스왈드 성숙 부재 또는 억제 하에 에멀젼 안정성이 달성된다. 이후, 용매와 물은 제거하고, 안정화된 나노구조형 나프록센 입자는 회수한다. 다양한 나프록센 입자 형태는 적당한 공정 조건의 제어로 수득할 수 있다.

이하 실시예에서, 모든 백분율은 다른 언급이 없는 한 중량/중량을 기준으로 한다. 실시예 전반에 사용된 "정제수"란 용어는 정수 시스템을 통해 정제한 물을 의미한다. 이러한 실시예들은 단지 예증을 위한 것뿐이며, 이하 청구의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 취지와 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 본 명세서에 언급된, 미국 특허문헌을 비롯한 모든 참고 문헌은 특별히 참고 인용된 것이다.

실시예 1

본 실시예의 목적은 본 발명의 복합 조성물에 사용될 수 있는 하이드로코돈을 포함하는 다입자형 변성 방출 조성물의 제조를 설명하기 위한 것이다.

본 발명에 따라 즉시 방출형 성분 및 변성 방출 코팅을 보유한 변성 방출 성 분을 포함하는 본 발명에 따른 다입자형 변성 방출 하이드로코돈 조성물은 표 1 및 2에 제시된 포뮬레이션에 따라 제조한다.

이러한 하이드로코돈 포뮬레이션의 예에서, 당 구형체(30/35 메쉬)는 포뮬레이션에 존재하는 활성 성분과 다른 부형제의 담체로서 작용하는 불활성 코어로서 제공했다. 선택된 품질과 크기는, 후속 코팅 및 캡슐화 과정을 용이하게 하는 평균 직경의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 다입자를 생산하는데 필요한 조건을 반영한다. 하이드록시프로필메틸셀룰로스(2910)(Methocal E6 Premium LV)는 당 구형체 위에 코팅되어 IR 비드를 생산하고 결합제로서 작용하는, 즉시 방출형 코팅 용액을 제조하는데 사용된다. 이산화규소(Syloid 244FP)는 IR 코팅 용액(표 1) 및 변성 방출 코팅 현탁액(표 2)의 제조에 사용되는 부착방지제이다.

암모니아 메타크릴레이트 코폴리머 타입 B(Eudragit RS100)는 포뮬레이션에 조절 방출성을 부여하고 pH 독립적 방출성을 나타내는 속도 조절 폴리머이다. 탈크(Altaic 200)는 변성 방출 코팅 과정에서 변성 방출 비드를 제조하기 위한 부착방지제로서 사용된다. 아세톤 및 이소프로필 알콜은 속도 조절 폴리머가 용해되어 코팅 현탁액을 생산하는 2종의 용매이며, 이 현탁액은 IR 비드에 적용되어 변성 방출형 비드를 생산한다. 수득되는 코팅 현탁액은 IR 비드에 적용되어 변성 방출형 비드를 생산한다. 변성 방출형 비드는 40 내지 50℃/30-60% RH의 오븐에서 10 내지 20시간 동안 건조하여 잔류 용매를 제거하고 약 3 내지 6%의 수분 함량을 수득한다. 적합한 처리 절차에 대해서는 전문이 참고 인용된 미국 특허 6,066,339에 상세하게 기술되어 있다.

표 3은 표 1 및 2에 따라 제조된 2가지 다입자형 변성 방출 포뮬레이션의 용해 프로필을 제시한 것이다. 이 결과들은 최고 1시간까지 하이드로코돈의 약 20%가 방출되었고, 약 11시간의 기간에 걸쳐 하이드로코돈의 약 80%가 방출되었음을 보여준다.

생체내 연구

엄지건막류 절제 연구 직후에 검체에서의 하이드로코돈 포뮬레이션의 안전성, 효능 및 PK를 평가하기 위해, 무작위적인 단독 용량, 병행 그룹, 위약 대조군을 포함한 활성 비교 측정군 연구를 수행했다. 연구 처리물은 10, 20, 30, 40mg의 하이드로코돈 이주석산염, 대응하는 활성 비교군(10mg 하이드로코돈/APAP) 또는 대응하는 위약이었다. 24시간 한정 기간 동안, 115명의 검체(그룹당 대략 17명 내지 21명의 검체)로부터 기준선 및 다시 17시간 이하의 추가 시점에서 혈액을 채취하여 하이드로코돈의 혈장내 농도를 측정했다. 다음과 같은 PK 매개변수가 계산되었고 이하 표 4 내지 6에 제시했다.

하이드로코돈 시뮬레이션

본 발명의 하이드로코돈 포뮬레이션 연구는 단독 용량 및 안정 상태에 대하여 하이드로코돈 1일 2회 투여 시와 관련된 프로필을 모의하도록 수행했다. 표적 용량은 10, 20, 40 및 80mg이었고, 표적 최소 농도는 5 내지 10ng/ml이었다. 본 연구의 포뮬레이션은 즉시 방출형 성분과 변성 방출형 성분을 포함하되, 이 두 성분을 따라 하이드로코돈이 균일(50/50) 또는 불균일(20/80)하게 분배된 2성분 투약 형태였다. 단위 유입량 반응의 추정치를 얻기 위해 비컴파트먼트(non-compartmental) 매개변수를 사용했고, 1 컴파트먼트 모델이 모든 시뮬레이션에 가정되었다.

5명의 성인 남자에게 하이드로코돈 10mg의 경구 용량을 투여한 후의 비컴파트먼트 매개변수는 이하 표 7에 제시된 바와 같이 기록되었다.

K10 및 V/f는 각각 0.18 및 334.29L 인 것으로 추정되었다. 흡수 속도 상수 k01을 위해, k01의 여러 추정치를 이용하여 여러 프로필을 모의했다. 이하 표 8에 제시된 바와 같이 적당한 ka를 동정하기 위해 2차 매개변수 추정치를 비교했다.

ka=2가 관찰된 최대 농도 및 최대 농도까지의 시간이 전술한 종래 데이터와 비슷하였는 바, 즉시 방출형 하이드로코돈의 흡수 속도의 최상의 추정치인 것으로 나타났다.

이러한 시뮬레이션을 수행하는 중에 3가지 옵션이 확인되었다. 옵션 1 및 2는 1차 방출로 추정되고 옵션 3은 0차 방출로 추정되었다. 이러한 시뮬레이션의 혈장 농도의 플롯은 도 1 내지 16에 도시했다.

실시예 2

본 실시예의 목적은 본 발명의 복합 조성물에 사용될 수 있는 나프록센 조성물의 제조방법을 설명하기 위한 것이다.

탈이온수 670g에 하이드록시프로필셀룰로스(Klucel Type EF; Aqualon) 30g을 첨가하여 연속 실험실 혼합기를 이용하여 용해했다. 이 HPC 용액에 나프록센 300g을 균질한 현탁액이 수득될 때까지 분산시켰다. 중합체 연마 매질이 충전된 실험실용 매질 밀(mill)을 연속 방식으로 입자 평균 크기가 레이저 광산란법, 예컨대 Microtrak UPA로 측정했을 때 약 200nm일 때까지 사용했다.

실시예 3

본 실시예의 목적은 본 발명의 복합 조성물에 사용될 수 있는 나프록센 조성물의 제조 방법을 설명하기 위한 것이다.

탈이온수 575g에 폴리비닐피롤리돈(K29/32; BASF Corpl) 25g을 첨가하여 연속 실험실 혼합기를 이용하여 용해했다. 이 PVP 용액에 나프록센 400g을 균질한 현탁액이 수득될 때까지 분산시켰다. 중합체 연마 매질이 충전된 실험실용 매질 밀(mill)을 통해 연속 방식으로 입자 평균 크기가 레이저 광산란법, 예컨대 Microtrak UPA로 측정했을 때 약 200nm일 때까지 처리했다.

실시예 4

나노입자형 나프록센 분산액은 다음과 같이 롤러 밀에서 제조했다. 250ml 유리 병에 1.0mm 미리 세척한 지르코늄 옥사이드 비드(Zirbeads XR, 공칭 직경이 1.0mm인 것, 지르코아 인크. 사에서 입수용이함) 120ml, 시그마(미주리 세인트 루이스 소재)에서 구입하고 입자 크기가 20 내지 30 미크론인 나프록센 3g(5중량%)을 함유하는 수성 슬러리 60g 및 표면 안정제로서 BASF 파인 케미컬스, 인크.에서 구입한 Pluronic F-68 1.8g(3중량%)을 투입했다. 비드는 1N H₂SO₄에서 하룻밤 동안 세정한 뒤, 탈이온수로 여러번 세정해서 미리 세척해 두었다. 배취는 총 120시간 동안 92RPM으로 롤링시켰다. 분산액은 일부를 0.1N HCl에 첨가했을 때 안정적이었다. 광자상관분광법으로 측정된 평균 입자 크기는 240 내지 300nm였다.

당업자라면, 본 발명의 방법과 조성물에 대하여 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변성과 변경이 이루어질 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 따라서, 이러한 변성과 변경이 첨부되는 청구의 범위 및 이의 등가물에 속하는 것이라면, 본 발명은 이러한 본 발명의 변성과 변경을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.

Claims

(a) 하이드로코돈 또는 이의 약학적 허용성 염, 거울상 이성질체, 유도체 또는 혼합물을 포함하고,

(i) 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단을 포함하는 제1 성분; 및

(ii) 각 후속 성분이 하이드로코돈 함유 입자의 후속 집단을 포함하되, 하이드로코돈 함유 입자의 적어도 하나의 후속 집단이 추가로 변성 방출 코팅, 변성 방출 매트릭스 물질, 또는 변성 방출 코팅과 변성 방출 매트릭스 물질의 조합을 포함하여, 검체에 경구 전달한 후의 조성물이 1종 이상의 하이드로코돈, 이의 염 또는 유도체를 이정점식 또는 다정점식으로 전달하는 1종 이상의 후속 성분을 포함하는 다입자형 변성 방출 조성물; 및

(b) (i) 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만인 나프록센 또는 이의 염 또는 유도체의 입자; 및

(ii) 1종 이상의 표면 안정제를 포함하는 나노입자형 나프록센 조성물을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물이 제1 성분과 하나의 후속 성분을 포함하는 조성물.
제2항에 있어서, 제1 성분이 즉시 방출 성분이고 후속 성분이 변성 방출 성 분인 조성물.
제3항에 있어서, 변성 방출 성분이 변성 방출 코팅을 보유하는 입자를 포함하는 조성물.
제3항에 있어서, 변성 방출 성분이 변성 방출 매트릭스 물질을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서, 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단 및 하이드로코돈 함유 입자의 적어도 하나의 후속 집단이 동일한 하이드로코돈을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서, 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단 및 하이드로코돈 함유 입자의 적어도 하나의 후속 집단이 상이한 하이드로코돈을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서, 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단이 2종 이상의 하이드로코돈을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서, 하이드로코돈 함유 입자의 적어도 하나의 후속 집단이 2종 이상의 하이드로코돈을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서, 하이드로코돈이 실질적으로 1종의 광학적 순수 거울상이성질체를 포함하거나 또는 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 기타 형태를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서 적어도 하나의 성분이 추가로 증강제를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서 제1 성분 및 후속 성분에 포함된 하이드로코돈의 양이 동일한 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서, 제1 성분에 포함된 하이드로코돈의 양이 조성물에 포함된 하이드로코돈의 소량 부이고, 후속 성분에 포함된 하이드로코돈의 양이 조성물에 포함된 하이드로코돈의 주요 부인 조성물.
제13항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서, 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단이 조성물에 포함된 하이드로코돈의 약 10% 내지 약 40%를 포함하고, 하이드로코돈 함유 입자의 후속 집단이 조성물에 포함된 하이드로코돈의 약 60% 내지 약 90%를 포함하는 조성물.
제13항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서, 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단이 조성물에 포함된 하이드로코돈의 약 20%를 포함하고, 하이드로코돈 함유 입자의 후속 집단이 조성물에 포함된 하이드로코돈의 약 80%를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서, 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단 및 후속 집단이 다른 방출 프로필을 나타내는 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서, 제1 성분은 즉시 방출 성분이고 적어도 하나의 후속 성분은 변성 방출 성분인 조성물.
제17항에 있어서,

(a) 환자에게 투여 시, 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단 유래의 하이드로코돈을 빠르게 방출하고 하이드로코돈 함유 입자의 적어도 하나의 후속 집단으로부터 약 80% 이상의 하이드로코돈을 약 12시간 이내에 방출하거나; 또는

(b) 환자에게 투여 시, 하이드로코돈 함유 입자의 제1 집단 유래의 하이드로코돈을 빠르게 방출하고 하이드로코돈 함유 입자의 적어도 하나의 후속 집단으로부터 약 80% 이상의 하이드로코돈을 약 24시간 이내에 방출하는 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서 환자에게 투여 시의 하이드로코돈의 방출 프로필이, 즉시 방출형 하이드로코돈의 2회 이상의 용량 형태로 투여한 동일한 하이드로코돈의 방출 프로필과 유사한 조성물.
제1항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서 환자에게 투여 시의 하이드로코돈의 방출 프로필이, 하나의 용량은 즉시 방출 프로필이고 적어도 하나의 용량은 변성 방출 프로필인 2회 용량 이상의 하이드로코돈 형태로 투여한 동일한 하이드로코돈의 방출 프로필과 유사한 조성물.
제1항에 기재된 조성물을 포함하는 고체 경구 투약 형태.
제21항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물이 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충진된 제1 및 후속 하이드로코돈 함유 입자의 배합물을 포함하는 것인 투약 형태.
제21항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물이 각각 독립적으로 미니정제로 압축되어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충진된, 제1 및 후속 성분을 포함하는 것인 투약 형태.
제21항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서, 제1 성분은 다층 정제의 제1 층으로 압축되고 적어도 하나의 후속 성분은 다층 정제의 후속 층으로 압축되어 있는 투약 형태.
제21항에 있어서, 다입자형 변성 방출 조성물에서 제1 및 후속 성분이 고속 용해 투약 형태에 포함되어 있는 투약 형태.
제25항에 있어서, 고속 용해 투약 형태가 고속 용융 정제 투약 형태인 투약 형태.
제21항에 있어서, 하이드로코돈이 약 0.1mg 내지 약 1g으로, 또는 약 10mg 내지 약 80mg으로 존재하는 투약 형태.
제21항에 있어서,

(a) 약 10mg 하이드로코돈을 포함하고 평균 하이드로코돈 C_max가 약 8.9ng/ml ± 20%이고;

(b) 약 10mg 하이드로코돈을 포함하고 하이드로코돈 C_max가 약 5 내지 약 15ng/ml이며;

(c) 약 20mg 하이드로코돈을 포함하고 평균 하이드로코돈 C_max가 약 17.9ng/ml이며;

(d) 약 20mg 하이드로코돈을 포함하고 하이드로코돈 C_max가 약 10 내지 약 27ng/ml이며;

(e) 약 30mg 하이드로코돈을 포함하고 평균 하이드로코돈 C_max가 약 31.7ng/ml ± 20%이며;

(f) 약 30mg 하이드로코돈을 포함하고 하이드로코돈 C_max가 약 16 내지 약 46ng/ml이며;

(g) 약 40mg 하이드로코돈을 포함하고 평균 하이드로코돈 C_max가 약 37.5ng/ml ± 20%이며;

(h) 약 40mg 하이드로코돈을 포함하고 하이드로코돈 C_max가 약 28 내지 약 62ng/ml이며;

(i) 약 10mg 내지 약 40mg의 하이드로코돈을 포함하고 평균 하이드로코돈 T_max가 약 6 시간 ± 20%이며;

(j) 약 10mg 내지 약 40mg의 하이드로코돈을 포함하고 하이드로코돈 T_max가 약 4 내지 약 12 시간이며;

(k) 약 10mg 하이드로코돈을 포함하고 평균 하이드로코돈 AUC_last가 약 109ng*hr/mL ± 20%이며;

(l) 약 10mg 하이드로코돈을 포함하고 하이드로코돈 AUC_last가 약 73 내지 약 179ng*hr/mL이며;

(m) 약 20mg 하이드로코돈을 포함하고 평균 하이드로코돈 AUC_last가 약 212.9ng*hr/mL±20%이며;

(n) 약 20mg 하이드로코돈을 포함하고 하이드로코돈 AUC_last가 약 130 내지 약 377ng*hr/mL이며;

(o) 약 30mg 하이드로코돈을 포함하고 평균 하이드로코돈 AUC_last가 약 392.5ng*hr/mL±20%이며;

(p) 약 30mg 하이드로코돈을 포함하고 하이드로코돈 AUC_last가 약 177 내지 약 671ng*hr/mL이며;

(q) 약 40mg 하이드로코돈을 포함하고 평균 AUC_last가 약 464.6ng*hr/mL±20%이며;

(r) 약 40mg 하이드로코돈을 포함하고 하이드로코돈 AUC_last가 약 321 내지 712ng*hr/mL인 투약 형태.
제1항에 있어서, 나노입자형 나프록센 입자가 결정형 상, 무정형 상, 반결정형 상, 반무정형 상 및 이의 혼합 상으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 나프록센 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 1900nm 미만, 약 1800nm 미만, 약 1700nm 미만, 약 1600nm 미만, 약 1500nm 미만, 약 1400nm 미만, 약 1300nm 미만, 약 1200nm 미만, 약 1100nm 미만, 약 1000nm 미만, 약 900nm 미만, 약 800nm 미만, 약 700nm 미만, 약 600nm 미만, 약 500nm 미만, 약 400nm 미만, 약 300nm 미만, 약 250nm 미만, 약 200nm 미만, 약 100nm 미만, 약 75nm 미만 및 약 50nm 미만으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 조성물이

(a) 비경구 주사, 고체, 액체 또는 에어로졸 형태의 경구 투여, 질, 비측, 직장, 귀, 눈, 국부, 협측, 수조내, 복강내 및 국소 투여로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 투여용으로 조제되거나;

(b) 액체 분산액, 겔, 향낭, 용액, 에어로졸, 연고, 정제, 캡슐, 크림 및 이의 혼합 제형으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 투약 형태로 조제되거나;

(c) 조절 방출 포뮬레이션, 고속 용융 포뮬레이션, 동결건조 포뮬레이션, 지연 방출 포뮬레이션, 연속 방출 포뮬레이션, 박동식 방출 포뮬레이션, 및 즉시 방출과 조절 방출의 복합 포뮬레이션으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 투약 형태로 조제되거나; 또는

(d) 상기 (a), (b) 또는 (c)의 임의의 조합으로 조제되는 조성물.
제1항에 있어서,

(a) 나프록센이 다른 부형제를 제외한 1종 이상의 표면 안정제와 나프록센의 혼합 총 건조 중량을 기준으로 약 99.5중량% 내지 약 0.001중량%, 약 95중량% 내지 약 0.1중량%, 또는 약 90중량% 내지 약 0.5중량%로 이루어진 함량으로 존재하거나;

(b) 1종 이상의 표면 안정제가 다른 부형제를 제외한 1종 이상의 표면 안정제와 나프록센의 혼합 총 건조 중량을 기준으로 약 0.5중량% 내지 약 99.999중량%, 약 5.0중량% 내지 약 99.9중량%, 또는 약 10중량% 내지 약 99.5중량%의 함량으로 존재하거나; 또는

(c) 상기 (a)와 (b)의 조합인 조성물.
제1항에 있어서, 표면 안정제가 비이온성 표면 안정제, 음이온성 표면 안정제, 양이온성 표면 안정제, 양쪽이온성 표면 안정제 및 이온성 표면 안정제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 표면 안정제가 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 포스파티드, 덱스트란, 글리세롤, 아카시아검, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 이멀싱파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 이산화규소, 포스페이트, 소듐 도데실설페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머; 폴록사민, 하전성 인지질, 디옥틸설포숙시네이트, 소듐 설포숙신산의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 설페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노사이드; n-데실 β-D-말토피라노사이드; n-도데실 β-D-글루코피라노사이드; n-도데실 β-D-말토사이드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노사이드; n-헵틸 β-D-티오글루코사이드; n-헥실 β-D-글루코피라노사이드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노사이드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노사이드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노사이드; 리소자임, PEG-인지질, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로스 화합물(cellulosic), 양이온성 알기네이트, 양이온성 비폴리머 화합물, 양이온성 인지질, 양이온성 지 질, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 설포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4차 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디하이드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디하이드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, C_12-15 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드, C_12-15 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, 코코넛 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 설페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸(에테녹시)₄ 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸(에테녹시)₄ 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C_12-18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C_14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C_12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시화된 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡시화된 트리알킬 암모늄 염, 디알 킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, N-알킬(C_12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C₁₂ 트리메틸 암모늄 브로마이드, C₁₅ 트리메틸 암모늄 브로마이드, C₁₇ 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, 폴리쿼트 10(POLYQUAT 10™), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL™) 및 알카쿼트(ALKAQUAT™), 알킬 피리디늄 염; 아민, 아민 염, 아민 옥사이드, 이미드 아졸리늄 염, 양성자화된 4차 아크릴아미드, 메틸화된 4차 폴리머 및 양이온성 구아(cationic guar)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 조성물이 급식 상태 하에 투여되었을 때, 절식 상태와 비교 하여 유의적으로 다른 나프록센 흡수 수준을 나타내지 않는 조성물.
제1항에 있어서, 절식 상태의 검체에 대한 조성물의 투여가 급식 상태의 검체에 대한 조성물의 투여와 생물학적 등가성인 조성물.
제36항에 있어서, "생물학적 등가성"이

(a) C_max와 AUC에 대한 90% 신뢰도 구간 0.80 내지 1.25 사이; 또는

(b) AUC에 대한 90% 신뢰도 구간 0.80 내지 1.25 사이 및 C_max에 대한 90% 신뢰도 구간 0.70 내지 1.43 사이에 의해 확립되는 조성물.
제1항에 있어서,

(a) 나프록센 또는 이의 염이나 유도체의 T_max가, 투여 후 포유동물 검체의 혈장에서 분석했을 때, 동일한 투약량으로 투여된 동일한 나프록센의 비나노입자형 조성물의 T_max보다 작고;

(b) 나프록센 또는 이의 염이나 유도체의 C_max가, 투여 후 포유동물 검체의 혈장에서 분석했을 때, 동일한 투약량으로 투여된 동일한 나프록센의 비나노입자형 조성물의 C_max보다 크며;

(c) 나프록센 또는 이의 염이나 유도체의 AUC가, 투여 후 포유동물 검체의 혈장에서 분석했을 때, 동일한 투약량으로 투여된 동일한 나프록센의 비나노입자형 조성물의 AUC보다 크고; 또는

(d) 상기 (a), (b) 및 (c)의 임의의 조합을 나타내는, 조성물.
제1항에 기재된 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료 방법.