KR20150059167A - 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물 - Google Patents

제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150059167A
KR20150059167A KR1020157003201A KR20157003201A KR20150059167A KR 20150059167 A KR20150059167 A KR 20150059167A KR 1020157003201 A KR1020157003201 A KR 1020157003201A KR 20157003201 A KR20157003201 A KR 20157003201A KR 20150059167 A KR20150059167 A KR 20150059167A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
daltons
active drug
composition
drug substance
Prior art date
Application number
KR1020157003201A
Other languages
English (en)
Inventor
페터 홀름 티게센
카르스텐 린드하르트
마틴 렉스 올센
지나 엥슬레브 피셔
얀 마틴 외버가르드
게오르그 보이에
니콜라이 스카크
토르벤 엘호그
Original Assignee
에갈렛 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48703579&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20150059167(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에갈렛 리미티드 filed Critical 에갈렛 리미티드
Publication of KR20150059167A publication Critical patent/KR20150059167A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Abstract

본 발명은 남용 저항성인 약학적 조성물에 관한 것이며 또한 제어된 방출을 제공한다. 본 발명은 또한 통증의 치료에서 상기 약학적 조성물의 사용에 관한 것이다.

Description

제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물{ABUSE DETERRENT PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR CONTROLLED RELEASE}
본 출원에서 인용된 모든 특허 및 비-특허 참고문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 약학적 조성물에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 남용 제지물이며 제어된 방출을 제공한다.
점점 더 많은 관심이 처방된 약학적 조성물의 남용에게로 이어졌다. 처방된 약학적 조성물의 남용, 또는 비-의료적 사용은 점점 더 커지는 문제인 것으로 보고되었다. 북미에서, 처방된 약학적 조성물의 남용은 미국 식품 의약품국 (U.S. Food and Drug Administration; FDA)에서 중요한 문제가 되었으며 제약업은 처방된 약학적 조성물의 오용에 대한 가능성을 감소시키기 위해 남용 제지 약학적 조성물을 개발하는데 매진하고 있다. 전형적으로 오용되는 처방된 약학적 조성물은 주로 세 개의 군으로 나누어진다: 1) 통증에 대하여 처방된 오피오이드(opioid); 2) 불안 또는 수면 문제에 대하여 처방된 중추 신경계 (CNS) 저하제; 및 3) 예를 들어, 주의력 결핍 과다 행동(attention deficit hyperactivity), 기면증(narcolepsy) 또는 비만(obesity)에 대하여 처방된 흥분제.
처방된 약학적 조성물을 남용하는 방법은 다양하며, 예를 들어, 추출, 융해, 휘발, 물리적 탬퍼링(tampering) (예를 들어, 그라인딩(grinding), 연마, 파쇄, 등) 또는 직접적인 투여를 포함한다. 남용의 목적을 위해서, 처방된 약학적 조성물로부터 얻은 활성 약물 물질 또는 약학적 조성물 그 자체의 투여 방법은 유사하게 다양하고, 예를 들어, 주사, 흡연, 흡입(snorting), 삼킴(swallowing), 혀 밑 또는 볼 투여, 저작(chewing), 및 좌약으로 투여를 포함한다. 처방된 약학적 조성물의 활성 약물 물질의 알콜-유발된 용량 덤핑(dose dumping)은 또한 잠재적 남용 및 안전 문제를 제공한다.
남용을 감소시키는 하나의 방법은 예를 들어, 주사, 흡연, 흡입, 삼킴, 혀 밑 또는 볼 투여, 저작, 좌약으로 투여에 의해 조성물의 활성 약물 물질 남용의 어려움과 결합된 행복감을 막는 투여의 루트로 제어되어 방출되는 남용 제지 약학적 조성물을 개발하는 것이다.
이러한 약학적 조성물을 개발하는 것이 어려울 수도 있다. 하지만, 핫 멜트(hot melt)-처리 기술 및 열가소성 및 열경화성 가소성 폴리머의 사용은 예를 들어, 파괴하기 어려운 가소성과 같은 속성과 유사하게, 낮은 다공성, 높은 점성 및 파괴 강도를 갖는 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
하지만, 약학적 조성물이 남용을 완전히 제거할 수 없지만, 본 발명은 처방된 약학적 조성물의 비의료적 사용의 감소에 대한 점증적 개선으로 번역하는 보통의 탬퍼링 실행에 대한 저항성의 증거를 나타낸다.
비교 측정기(comparator)에 관하여 연구될 때 남용 제지물의 확장이 가장 잘 이해될 수 있다. 비교 측정기에 대한 비교는 남용 또는 오용을 억제하는 능력의 점증적인 및 의미있는 개선을 평가한다.
본 발명은 새로운 남용 제지 약학적 조성물을 제공하며, 이것은 물리적 탬퍼링에 대하여 훌륭한 저항성을 나타낸다.
제WO 2010/088911호는 남용에 대하여 저항성인 약학적 조성물을 설명하는데, 매트릭스 조성물을 덮는 쉘을 포함하며, 상기 쉘은 대상체에 투여 후 활성 약물 물질이 방출되는 개구부를 갖는다. 쉘은 물리적 탬퍼링에 저항성인 경도를 나타내도록 제형화된다.
제WO 2008/086804호는 남용 저항성 폴리글리콜-기반 약학적 조성물을 설명한다. 조성물은 하나 이상의 폴리글리콜 및 하나 이상의 활성 약물 물질을 함유하고 그것은 파쇄, 용융 및/또는 추출에 저항성이다. 게다가, 이러한 조성물은 에탄올성-수성 배지에서 같거나 낮은 가용성을 갖는다, 즉, 그것들은 에탄올-유발된 용량 덤핑 효과를 받지 않는다. 남용 저항 효과는 매트릭스 조성물을 커버하는 쉘 및 매트릭스 조성물의 조합에 의해 얻어지는데, 상기 쉘은 활성 약물 물질이 개체에게 투여 후 방출되는 개구부를 갖는다. 쉘 및 매트릭스 조성물은 물리적/화학적 탬퍼링에 대한 저항성을 나타내도록 제형화된다.
제WO 2008/023261호는 직접적 타블렛 압축에 의한 투약 형태를 제조함으로써 얻어지고 그 다음에 모양이 갖춰진 투약 형태를 폴리에틸렌 옥시드의 연화 온도로 경화시킨 탬퍼(tamper) 저항성 경구용 약학적 투약 형태를 설명한다. 조성물은 적어도 1 000 000 달톤의 폴리에틸렌 옥시드를 함유한다.
제WO 2005/016313호는 압출되지 않으면서 열에 의해 모양이 갖춰지고 남용으로부터 보호되는 투약 형태를 설명한다. 투약 형태는 적어도 하나의 합성 또는 천연 폴리머를 포함한다. 투약 형태는 남용의 대상체가 될 수 있는 하나 이상의 활성 물질 이외에 적어도 500 N의 파괴 강도를 갖는 적어도 하나의 합성 또는 천연 폴리머 및 선택적으로, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같이 생리학적으로 허용 가능한 보조제를 포함한다. 문서는 단지 하나의 특이적 조성물을 개시하는데, 이것은 트라마돌 히드로클로라이드, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜 및 부틸히드록시톨루올을 포함한다.
제WO 2010/032128호는 폴리 (ε-카프로락톤) 및 활성제를 포함하는 고체 경구용 연장된 방출 약학적 투약 형태를 설명한다. 특정 구체예에서, 약학적 투약 형태는 폴리에틸렌 옥시드를 더 포함한다. 특정 구체예에서, 투약 형태는 고체 탬퍼 저항성 경구용 연장된 방출 투약 형태이며, 이것은 제분(milling), 그라인딩 및 알콜 추출에 저항성이다.
제US 2009/202634호는 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 투약 형태를 설명한다. 일부 구체예에서, 투약 형태는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리알킬렌 옥시드와 같은 하나 이상의 친수성 폴리머를 포함하는데, 이것들은 일부 구체예에서 폴리에틸렌 옥시드일 수 있다. 일부 구체예에서, 투약 형태는 바람직하게는 탬퍼-저항성이다.
따라서 새로운 약학적 조성물의 개발이 필요하며, 이것은 물리적 탬퍼링에 대하여 저항성을 나타낸다.
제WO 2010/088911호 및 제WO 2008/086804호에서 개시된 남용 제지 약학적 조성물은 외부 쉘 및 매트릭스 조성물을 포함한다. 약학적 조성물에 포함된 쉘은 물리적 탬퍼링에 저항하는 강성을 나타내도록 제형화된다. 쉘은 장기간 안전 연구에 대한 FDA (미국 식품 의약품국) 요구를 제공할 수도 있다. 장기간의 안전성 연구를 방지하고 판매 시간을 더 신속하게 하기 위해 외부 쉘이 없는 남용 제지 약학적 조성물이 개발된다.
본 발명은 새로운 남용 제지 약학적 조성물을 제공하는데, 이것은 물리적 탬퍼링에 대하여 훌륭한 저항성을 나타낸다. 놀랍게도 외부 셀을 함유하지 않은 약학적 조성물은 물리적 탬퍼링에 대한 저항성인 강성을 나타내는 것으로 발견되었다.
약학적 조성물은 약학적 조성물이 물리적 탬퍼링을 받는 경우 매트릭스 조성물이 활성 약물 물질의 원하는 방출 프로파일을 유지하는 방법으로 제형화된다.
따라서, 본 발명의 한 양태는
(a) 활성 약물 물질,
(b) 폴리에틸렌 옥시드, 및
(c) 선택적으로 가소제
의 균질 혼합물을 포함하는 매트릭스 조성물로 구성된 남용 제지 약학적 조성물을 제공하며,
약학적 조성물은 물리적 탬퍼링 후 즉각적인 방출을 제공하는데,
단, 적어도 하나의 폴리에틸렌 옥시드가 적어도 1 000 000 달톤의 분자량을 가질 때 매트릭스 조성물은 적어도 5 중량% 가소제를 포함하고,
단, 조성물은 메틸셀룰로스를 포함하지 않으며,
단, 조성물은 폴리(ε-카프로락톤)을 포함하지 않는다.
도 1은 스테인리스 강 블레이드를 구비한 Moulinex-1411R 커피 그라인더 챔버의 도면을 나타낸다.
도 2는 스테인리스 강 블레이드를 구비한 Krups F203 커피 그라인더 챔버의 도면을 나타낸다.
도 3은 스테인리스 강 별 모양 블레이드를 구비한 너트맥(nutmeg) 강판 표면의 도면을 나타낸다.
도 4는 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간(분)에 대한 모르핀의 방출 (%)의 시험관 내 용해 결과를 나타낸다. 모르핀의 방출은 약학적 조성물을 함유하는 PEO 400 000 달톤의 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛에 대하여 나타난다.
도 5는 약학적 조성물을 함유하는, 그라인딩된 PEO 400 000 달톤의 입자 크기 감소 결과를 나타낸다.
도 6은 40 부피% 에탄올 유무 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간(분)에 대한 옥시코돈의 방출 (%)의 시험관 내 용해 결과를 나타낸다. 옥시코돈의 방출은 약학적 조성물을 함유하는 PEO 600 000 달톤의 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛에 대하여 나타난다.
도 7은 약학적 조성물을 함유하는, 그라인딩된 PEO 600 000 달톤의 입자 크기 감소 결과를 나타낸다.
도 8은 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간(분)에 대한 히드로모르폰 (%)의 방출의 시험관 내 용해 결과를 나타낸다. 히드로모르폰의 방출은 약학적 조성물을 함유하는 PEO 2 000 000 달톤의 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛에 대하여 나타난다.
도 9는 약학적 조성물을 함유하는, 그라인딩된 PEO 2 000 000 달톤의 입자 크기 감소 결과를 나타낸다.
도 10은 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간(분)에 대한 옥시모르폰의 방출 (%)의 시험관 내 용해 결과를 나타낸다. 옥시모르폰의 방출은 약학적 조성물을 함유하는 PEO 10 000 000 달톤의 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛에 대하여 나타난다.
도 11은 약학적 조성물을 함유하는, 그라인딩된 PEO 10 000,000 달톤의 입자 크기 감소 결과를 나타낸다.
도 12는 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간(분)에 대한 옥시코돈의 방출 (%)의 시험관 내 용해 결과를 나타낸다. 옥시코돈의 방출은 Oxycontin® OP 40 mg의 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛에 대하여 나타난다.
도 13은 그라인딩된 Oxycontin® OP 40 mg 타블렛의 입자 크기 감소 결과를 나타낸다.
도 14는 40 부피% 에탄올 유무 스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간(분)에 대한 모르핀의 방출 (%)의 시험관 내 용해 결과를 나타낸다. 모르핀의 방출은 온전한 타블렛에 대하여 나타난다.
도 15는 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간(분)에 대한 활성 물질의 방출 (%)의 시험관 내 용해 결과를 나타낸다. 활성 물질의 방출은 모르핀 조성물 200 mg, MST Continus® 60 mg 및 Oxycontin® OP 40 mg 타블렛의 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛 (Krups F203 커피 그라인더에서 그라인딩됨)에 대하여 나타난다.
도 16은 희석된 염산에서 시간(분)에 대한 활성 물질의 방출 (%)의 시험관 내 용해 결과를 나타낸다. 활성 물질의 방출은 모르핀 조성물 200 mg, MST Continus® 60 mg, Opana® ER 40 mg 및 Oxycontin® OP 80 mg 타블렛의 연마된 (너트맥 강판) 타블렛에 대하여 나타난다.
도 17은 연마된 모르핀 조성물 200 mg 타블렛의 입자 크기 감소 결과를 나타낸다.
도 18은 연마된 MST Continus® 60 mg 타블렛의 입자 크기 감소 결과를 나타낸다.
도 19는 연마된 Opana® ER 40 mg 타블렛의 입자 크기 감소 결과를 나타낸다.
도 20은 연마된 Oxycontin® OP 80 mg 타블렛의 입자 크기 감소 결과를 나타낸다.
본 개시는 새로운 남용 제지 약학적 조성물을 제시하는데, 이것은 남용 및 템퍼링에 저항성이다. 특정 구체예에서, 본원에서 개시된, 외부 쉘을 함유하지 않는 약학적 조성물은 물리적 탬퍼링에 저항성인 강성을 나타낸다.
본 발명의 한 구체예는 (a) 활성 약물 물질, (b) 폴리에틸렌 옥시드, 및 (c) 선택적으로 가소제의 혼합물을 포함하는 매트릭스 조성물로 구성된 남용 제지 약학적 조성물을 제공하며, 약학적 조성물은 물리적 탬퍼링 후 활성 약물 물질의 즉시 방출을 제공하지 않는데;
단, 적어도 하나의 폴리에틸렌 옥시드가 적어도 1 000 000 달톤의 분자량을 가질 때 조성물은 적어도 5 중량% 가소제를 포함하고,
단, 조성물은 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하지 않으며,
단, 조성물은 폴리(ε-카프로락톤)을 포함하지 않는다.
게다가, 본 발명의 특정 구체예는 필요한 개체의 임상 상태 (예를 들어, 통증)의 치료에서 개시된 약학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
정의
본 개시의 목적을 위해서, "용량 덤핑"은 짧거나 가속화된 기간 동안 처방된 약학적 조성물 내에 함유된 활성 약물 물질의 총량 또는 큰 분획의, 의도하지 않은, 신속한 방출을 나타낸다. 남용의 목적을 위해서, 알콜-유발된 용량 덤핑은 처방된 약학적 조성물로부터 활성 약물 물질의 분리 또는 농축을 용이하게 할 수도 있다. 대안으로, 알콜의 존재시 용량 덤핑은 처방된 약학적 조성물이 부수적으로 처방된 약학적 조성물에 부수적인 알콜성 음료의 섭취를 통해 간단하게 남용될 수 있는 용이함을 증가시킬 수도 있다. 게다가, 알콜-유발된 용량 덤핑은 남용의 맥락에서 벗어난 안전성 문제를 제공할 수도 있다. 예를 들어, 의료적 목적을 위해 처방된 약학적 조성물을 섭취하는 환자는 알콜성 음료 또는 알콜을 함유하는 또 다른 약학적 조성물 (예를 들어, 처방전 없이 살 수 있는 감기 또는 독감 약)의 소비 또는 섭취 직전, 이것들과 동시에 또는 직후 약학적 조성물을 자가 투여함으로써 너무 많거나 너무 신속하게 흡수되는 활성 약물 물질 용량의 전달을 의도치 않게 유발할 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "물리적 탬퍼링"은 약학적 조성물의 입자 크기 감소를 일으킬 수도 있는 어떤 종류의 물리적 간섭 또는 조작의 어떤 조합도 나타낸다. 이런 이유로, 타블렛이 쉽게 그라인딩되거나, 연마되거나, 용해될 수 없기 때문에, 예를 들어, 주사 또는 흡입과 같이, 남용에 적합한 형태로 조성물이 쉽게 크기 감소될 수 없는 이러한 방법으로 물리적 탬퍼링에 저항성인 조성물이 제형화된다. 물리적 탬퍼링의 예는 파쇄, 그라인딩, 연마, 컷팅(cutting), 크리스핑(crisping) 및 입자 크기 감소의 다른 방법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 맥락에서, 용어 "제어된 방출"은 활성 약물 물질을 방출하는 약학적 조성물을 나타낸다. 제어된 방출은 연장된 기간 동안 조성물로부터 활성 약물 물질 방출의 연장을 나타낸다. 본 맥락에서, 용어 "제어된 방출"은 미리 결정된 방출 기간 동안 원하는 속도의 방출을 지정하는데 사용된다. 예를 들어, "변형된", "지연된", "지속적인", "장기적인", "연장된" 방출과 같은 용어들이 본 맥락에서 용어 "제어된 방출"에 대한 동의어이다.
본 맥락에서, 용어 "즉각적인 방출"은 USP 35, NF 30, (711), 기구 2에 따라는 용해 테스트를 받을 때, 겨우 30분 내에 활성 약물 물질을 방출하는 (80% 방출) 약학적 조성물을 나타낸다.
폴리에틸렌 옥시드
본 발명의 약학적 조성물의 매트릭스 조성물은 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)는 에틸렌 옥시드의 반복 유닛(repeating unit)으로 구성된 선형 다분산성 비이온성 폴리머이다. 그것들의 화학식은 HO[CH2CH20]nH인데, n은 옥시에틸렌 기의 평균 수를 나타낸다. 하기 폴리에틸렌 옥시드의 구조 도면을 참고하면 되는데, n은 옥시에틸렌 기의 평균 수이다. 제조 방법에 따라 고분자량 PEO는 하나의 말단 메틸기를 가질 수도 있다.
Figure pct00001
매트릭스 조성물에서 사용에 적합한 폴리에틸렌 옥시드는 적어도 200 000 달톤의 평균 분자량, 예를 들어, 200 000 내지 10 000 000 달톤의 범위, 예를 들어, 300 000 내지 10 000 000 달톤의 범위, 예를 들어, 400 000 내지 10 000 000 달톤의 범위의 평균 분자량을 갖는 것들이다. 한 구체예에서, 폴리에틸렌 옥시드는 겨우 1 000,000 달톤의 평균 분자량, 예를 들어, 200 000 내지 1 000 000 달톤의 범위, 예를 들어, 300 000 내지 1 000 000 달톤의 범위, 예를 들어, 400 000 내지 1 000 000 달톤의 범위의 평균 분자량을 갖는 것들이다. 또 다른 구체예에서, 폴리에틸렌 옥시드는 겨우 500 000 달톤의 평균 분자량, 예를 들어, 200 000 내지 500 000 달톤의 범위, 예를 들어, 300 000 내지 500 000 달톤의 범위, 예를 들어, 400 000 내지 500 000 달톤의 범위의 평균 분자량을 갖는 것들이다. 또 다른 구체예에서, 폴리에틸렌 옥시드는 겨우 400 000 달톤, 예를 들어, 200 000 내지 400 000 달톤의 범위, 예를 들어, 300 000 내지 400 000 달톤의 범위의 평균 분자량을 갖는 것들이다. 한 구체예에서, 매트릭스 조성물은 400 000 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에서 설명된 매트릭스 조성물에서 사용에 적합한 폴리에틸렌 옥시드는 200 000 달톤, 300 000 달톤, 400 000 달톤, 600 000 달톤, 900 000 달톤, 1 000 000 달톤, 2 000 000 달톤, 4 000 000 달톤, 5 000 000 달톤, 7 000 000 달톤, 10 000 000 달톤으로부터 선택된 평균 분자량을 갖는 것들이다.
특정 구체예에서, 조성물에서 사용되는 폴리에틸렌 옥시드의 전체 농도는 조성물의 중량%로 계산된 5 내지 99.9 중량%, 예를 들어, 10 내지 99.9 중량%, 예를 들어, 10 내지 98 중량%, 예를 들어, 20 내지 98 중량%, 예를 들어, 30 내지 98 중량%, 예를 들어, 40 내지 98 중량%, 예를 들어, 50 내지 98 중량%, 예를 들어, 60 내지 98 중량%, 예를 들어, 70 내지 98 중량%의 범위에 있다.
특정 구체예에서, 본원에서 설명된 바와 같이 원하는 점성을 달성하기 위한 폴리에틸렌 옥시드 200 000 달톤의 수준은 폴리에틸렌 옥시드 300 000 달톤에 대하여 적어도 1020 mg일 수도 있다. 폴리에틸렌 옥시드 400 000 달톤에 대하여 적어도 544 mg이다. 폴리에틸렌 옥시드 600 000 달톤에 대하여 적어도 435 mg이다. 폴리에틸렌 옥시드 900 000 달톤에 대하여 적어도 324 mg이다. 폴리에틸렌 옥시드 1 000 000 달톤에 대하여 적어도 243 mg이다. 폴리에틸렌 옥시드 2 000 000 달톤에 대하여 적어도 203 mg이고 4 000 000 달톤에 대하여 적어도 162 mg이며 폴리에틸렌 옥시드 5 000 000 달톤, 7 000 000 달톤 및 10 000 000 달톤에 대하여 적어도 122 mg이다.
본원에서 설명된 약학적 조성물에서 원하는 점성을 달성하기 위한 폴리에틸렌 옥시드 200 000 내지 10 000 000 달톤의 상위 수준은 대략 1100 mg이다.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물은, 예를 들어, 바람직한 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 얻기 위해 다른 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드의 혼합물을 포함할 수도 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 조제약은 다른 평균 분자량을 갖는 다른 폴리에틸렌 옥시드 재료를 포함한다.
바람직한 평균 분균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 얻기 위해서, 이러한 경우에 폴리에틸렌 옥시드를 사용하는 것이 필요하며, 이것은 좁은 사슬 길이 분포를 확인하기 위해 원하는 분자량에 가까운 평균 분자량을 갖는다는 것을 주목하는 것이 중요하다. 예를 들어, 폴리에틸렌 옥시드 400 000을 얻기 위해 폴리에틸렌 옥시드 200 000 및 폴리에틸렌 옥시드 600 000의 동량의 혼합.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물은 하나 이상의 다른 종류의 폴리에틸렌 옥시드, 예를 들어, 2개, 예를 들어, 3개, 예를 들어, 4, 예를 들어, 5, 예를 들어, 5개 이상의 다른 폴리에틸렌 옥시드를 포함할 수도 있다. 이러한 특정 구체예에서, 조성물은 1 내지 4개의 다른 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 이러한 하나의 구체예에서, 조성물은 1 내지 3개의 다른 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 이러한 또 다른 구체예에서, 조성물은 2개의 다른 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물에서 사용된 폴리에틸렌 옥시드는 약학적 조성물이 사용될 개체 (예를 들어, 인간)의 체온보다 더 높은 녹는 점을 가질 수도 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 본원에서 설명된 약학적 조성물에서 이용되는 폴리에틸렌 옥시드는 38℃ 내지 200℃의 범위, 예를 들어, 38℃ 내지 150℃의 범위, 예를 들어, 38℃ 내지 120℃의 범위, 예를 들어, 38℃ 내지 100℃의 범위, 예를 들어, 65℃ 내지 100℃의 범위의 녹는 점을 가질 수도 있다.
가소제
본원에서 설명된 약학적 조성물의 매트릭스 조성물은 또한 적어도 하나의 가소제를 포함할 수도 있다.
이러한 하나의 구체예에서, 매트릭스 조성물은 폴록사머를 포함한다.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물은 하나 이상의 다른 종류의 가소제, 예를 들어, 2, 예를 들어, 3, 예를 들어, 3개 이상의 다른 가소제를 포함할 수도 있다. 이러한 특정 구체예에서, 조성물은 1 내지 3개의 다른 가소제를 포함한다. 이러한 하나의 구체예에서, 조성물은 2개의 다른 가소제를 포함한다. 이러한 또 다른 구체예에서, 다른 종류의 가소제는 다른 종류의 폴록사머이다.
한 구체예에서, 매트릭스 조성물은 하나 이상의 가소제, 바람직하게 폴록사머 188 및/또는 폴록사머 407과 같은 폴록사머로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 가소제를 포함한다.
일부 구체예에서, 매트릭스 조성물은 적어도 하나의 폴록사머를 포함한다. 폴록사머는 코폴리머(copolymer) 또는 블록 코폴리머(block copolymer)이며 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 폴리프로필렌 글리콜 (PPG)의 비-이온성 계면활성제의 범위에 있다.
폴록사머는 Diol EO/PO 블록 코폴리머일 수도 있는데, 이것은, 예를 들어, 화학 초록에서는, CAS 등록 번호와 함께 학명 히드록시-히드록시폴리 (옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)-블록 코폴리머 하에 설명된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 매트릭스 조성물에서 사용에 적합한 폴록사머는 적어도 약 18, 예를 들어, 적어도 대략 20, 바람직하게는 적어도 24의 HLB 값을 갖는다. 적합한 폴록사머의 평균 분자량은 전형적으로 적어도 약 2 000 달톤이다.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물에 포함될 수도 있는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 코폴리머는 적어도 2 000 달톤, 전형적으로 3 000 내지 30 000 달톤의 범위, 예를 들어, 4 000 내지 15 000 달톤의 범위의 분자량을 갖는다.
사용될 수도 있는 예시적 폴록사머는 식 HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH를 가지며, "a"는 10 내지 150, 예를 들어, 30 내지 140, 예를 들어, 50 내지 100, 예를 들어, 65 내지 90, 예를 들어, 70 내지 90의 정수이고, "b"는 10 내지 80, 예를 들어, 15 내지 80, 예를 들어, 20 내지 60, 예를 들어, 25 내지 55의 정수이다.
다른 가소제들은 본원에서 설명된 바와 같이 약학적 조성물의 매트릭스 조성물에 포함될 수도 있다. 적합한 가소제는 모노- 및 디-아세틸화된 모노글리세리드, 디아세틸화된 모노글리세리드, 아세틸화된 수소화된 목화씨 글리세리드, 글리세릴 코코에이트, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 35 000 달톤 이하의 분자량을 가짐) 또는 폴리프로필렌 옥시드 (예를 들어, 약 35 000 내지 600 000 달톤의 분자량을 가짐), 디프로필렌 글리콜 살리실레이트 글리세린, 지방산 및 에스테르, 프탈레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 아미드, 디오실 프탈레이트, 프탈릴 글리콜레이트, 미네랄 오일, 수소화된 식물성 오일, 식물성 오일, 아세틸화된 수소화된 대두유 글리세리드, 피마자유, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 메틸 아비에테이트, 니트로벤젠, 카본 디술피드, 베타-나프틸 살리실레이트, 소르비톨, 소르비톨 글리세릴 트리시트레이트, 지방 알콜, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 미리스틸 알콜, 수크로스 옥타아세테이트, 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS), 토코페릴 유도체, 디아세틸화된 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 마크로골 에스테르, 마크로골 스테아레이트 400, 마크로골 스테아레이트 2000, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 마크로골 에테르 세토마크로골 1000, 라우로마크로골, 노녹시놀, 옥토시놀, 티록사폴, 폴록사머, 폴리비닐 알콜, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트 및 수크로스 에스테르, 아밀 올레에이트, 부틸 올레에이트, 부틸 스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 트리부티레이트, Cumar W-1, Cumar MH-1, Cumar V-1, Fiexol B-400, 모노머 폴리에틸렌 에스테르, Piccolastic A-5, Piccalastic A-25, Beckolin, Clorafin 40, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 부톡시에틸 스테아레이트, 지방산의 부틸 및 글리콜 에스테르, 부틸 디클리콜 카르보네이트, 부틸 리신올레에이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트, 캠퍼, 디부틸 세바케이트, 디부틸 타르트레이트, 디페닐 옥시드, 글리세린, HB-40, 로진의 수소화된 메틸 에스테르, 메톡시에틸 올레에이트, 모노아밀프탈레이트, Nevillac 10, Paracril 26, 기술적 히드로아비에틸 알콜, 메틸렌 글리콜 디펠라르고네이트, 고체 지방족 알콜 및 이것들의 혼합물로부터 선택될 수도 있다.
한 구체예에서, 매트릭스 조성물은 가소제로서 세토스테아릴 알콜, 피마자유, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 옥시드 및/또는 폴록사머를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 매트릭스 조성물은 가소제로서 폴리에틸렌 글리콜, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS), 토코페릴 유도체, 디아세틸화된 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 마크로골 에스테르, 마크로골 스테아레이트 400, 마크로골 스테아레이트 2000, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 마크로골 에테르 폴록사머, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 아세틸 트리부틸 시트레이트 및/또는 아세틸 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 하지만, 다른 가소제들이 또한 원하는 재료 성질을 제공하는데 사용될 수도 있다.
특정 구체예에서, 메트릭스 조성물에서 가소제의 양은 0 내지 60 중량%의 범위, 예를 들어, 0 내지 50 중량%의 범위, 예를 들어, 0 내지 40 중량%의 범위, 예를 들어, 0 내지 30 중량%의 범위, 예를 들어, 0 내지 20 중량%의 범위에 있다. 일부 구체예에서, 매트릭스 조성물에서 가소제의 양은 적어도 1 중량%, 예를 들어, 적어도 5 중량%, 예를 들어, 적어도 10 중량%이다. 일부 구체예에서, 매트릭스 조성물에서 가소제의 양은 겨우 20 중량%, 예를 들어, 0 내지 20 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 20 중량%, 예를 들어, 10 내지 20 중량%의 범위, 예를 들어, 15 내지 20 중량%이다. 다른 구체예에서, 매트릭스 조성물에서 가소제의 양은 적어도 5 중량%, 예를 들어, 5 내지 25 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 15 중량%, 예를 들어, 5 내지 10 중량%의 범위에 있다.
일부 구체예에서, 가소제는 폴록사머이다. 이러한 특정 구체예에서, 매트릭스 조성물에서 폴록사머의 양은 겨우 20 중량%, 예를 들어, 0 내지 20 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 20 중량%, 예를 들어, 10 내지 20 중량%의 범위, 예를 들어, 15 내지 20 중량%이다. 다른 구체예에서, 매트릭스 조성물에서 폴록사머의 양은 적어도 5 중량%, 예를 들어, 5 내지 25 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 15 중량%, 예를 들어, 5 내지 10 중량%의 범위에 있다.
이러한 특정 구체예에서, 매트릭스 조성물은 하나 이상의 가소제(들) 및 하나 이상의 폴리머(들)을 포함한다.
활성 약물 물질
본원에서 설명된 약학적 조성물에서 사용에 적합한 활성 약물 물질은 치료적, 예방적 및/또는 진단적 활성 약물 물질이다 (본원에서 "활성 약물 물질"로도 줄여 씀). 약학적 조성물에서 사용에 적합한 특이적 활성 약물 물질의 예는 항-염증성 및 항류머티스성 활성 약물 물질, 예를 들어, 부틸피라졸리딘, 페닐부타존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 클로페존, 케부존, 아세트산 유도체 및 관련 물질, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 디클로페낙, 알클로페낙, 부다디존, 에토돌락, 로나졸락, 펜티아작, 아세메타신, 디펜피라미드, 옥사메타신, 프로글루메타신, 케토롤락, 아세클로페낙, 부펙사막, 옥시캄스, 피록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 메토트렉세이트, 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 베녹사프로펜, 수프로펜, 피르프로펜, 플루르비프로펜, 인도프로펜, 티아프로펜산, 옥사프로진, 이부프록삼, 덱시부프로펜, 플루녹사프로펜, 알미노프로펜, 덱스케토프로펜, 페나메이트, 메페남산, 톨페남산, 플루페남산, 메시오페남산, 콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 나부메톤, 니플룸산, 아자프로파존, 글루코사민, 벤지다민, 글루코스아미노글리칸 폴리술페이트, 프로콰존, 오르고테인, 니메술리드, 페프라존, 디아세레인, 모르니플루메이트, 테니다프, 옥사세프롤, 콘드로이틴 술페이트, 페프라존, 디피로세틸, 아세틸살리실산, 퀴놀린, 옥시신초펜, 금 조제물, 나트륨 아우로티오말레이트, 나트륨 아우로티오술페이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아우로티오프롤, 페니실아민 및 부실아민; 진통제, 예를 들어, 오피오이드, 천연 아편 알칼로이드, 모르핀, 아편, 히드로모르폰, 니코모르핀, 옥시코돈, 디히드로코데인, 디아모르핀, 타펜타돌, 페파베레툼, 코데인, 페닐피페리딘 유도체, 케토베미돈, 페티딘, 펜타닐, 디페닐프로필아민 유도체, 덱스트로모르아미드, 피리트라미드, 덱스트로프로폭시 펜, 베지트라미드, 메타돈, 벤조모르판 유도체, 펜타조신, 페나조신, 오리파빈 유도체, 부프레노르핀, 모르피난 유도체, 부토르파놀, 날부핀, 틸리딘, 트라마돌, 데조신, 살리실산 및 유도체, 아세틸살리실산, 알록시프린, 콜린 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 살리실아미드, 살살레이트, 에텐자미드, 모르폴린 살리실레이트, 디피로세틸, 베노릴레이트, 디플루니살, 칼륨 살리실레이트, 구아세티살, 카르바살레이트 칼슘, 이미다졸 살리실레이트, 피라졸론, 페나존, 메타미졸 나트륨, 아미노페나존, 프로피페나존, 니페나존, 아닐리드, 파라세타몰, 페나세틴, 부세틴, 프로파세타몰, 다른 진통제 및 해열제, 예를 들어, 리마졸리움, 글라페닌, 플록타페닌, 비미놀, 네포팜, 플루피르틴, 지코노티드; 마취제, 예를 들어, 에테르 디에틸 에테르, 비닐 에테르, 할로겐화 탄화수소, 할로탄, 클로로포름, 메톡시플루란, 엔플루란, 트리클로로에틸렌, 이소플루란, 데스플루란, 세보플루란, 바비투레이트, 메토헥시탈, 헥소바비탈, 티오펜탈, 나르코바비탈, 오피오이드 마취제, 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 페노페리딘, 아닐레리딘, 레미펜타닐, 다른 일반적인 마취제, 예를 들어, 드로페리돌, 케타민, 프로파니디드, 알팍살론, 에토미데이트, 프로포폴, 히드록시부티르산, 아산화질소, 에스케타민, 제논, 아미노벤조산의 에스테르, 메타부테타민, 프로카인, 테트라카인, 클로로프로카인, 벤조카인, 아미드, 부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 부타닐리카인, 신초카인, 에티도카인, 아르티카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 벤조산의 에스테르, 코카인, 다른 국소 마취제, 예를 들어, 에틸 클로라이드, 디클로닌, 페놀, 캡사이신; 항편두통 활성 약물 물질, 예를 들어, 맥각(ergot) 알칼로이드, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 메티세르지드, 리수리드, 크로티코스테로이드 유도체, 플루메드록손, 선택적 세로토닌 (5HT1) 작용매, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 알모트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 다른 항편두통 조제물, 피조티펜, 클로니딘, 이프라조크롬, 디메토티아진, 옥세토론; 항간질성 활성 약물 물질, 예를 들어, 바비투레이트 및 유도체, 메틸페노바비탈, 페노바비탈, 프리미돈, 바벡사클론, 메타비탈, 히단토인 유도체, 에토토인, 페니토인, 아미노(디페닐히단토인) 발레르산, 메페니토인, 포스페니토인, 옥사졸리딘 유도체, 파라메타디온, 트리메타디온, 에타디온, 숙시니미드 유도체, 에토숙시미드, 펜숙시미드, 메숙시미드, 벤조디아제핀 유도체, 클로나제팜, 카르복사미드 유도체, 카바마제핀, 옥스카바마제핀, 루핀아미드, 지방산 유도체, 발프로산, 발프로미드, 아미노부티르산, 비가바트린, 프로가비드, 티아가빈, 다른 항간질제, 예를 들어, 술티암, 페나세미드, 라모트리진, 펠바메이트, 토피라메이트, 가바펜틴, 페네투리드, 레베티르아세탐, 조니사미드, 프레가발린, 스티리펜톨, 라코사미드, 베클라미드; 항콜린성 활성 약물 물질, 예를 들어, 3차 아민, 트리헥실페니딜, 비페리덴, 메틱센, 프로시클리딘, 프로펜아민, 덱세티미드, 펜글루타리미드, 마자티콜, 보나프린, 트포파테핀, 항히스타민제와 화학적으로 근접한 에테르, 에타나우틴, 오르펜아드린 (클로라이드), 트로핀의 에테르 또는 트로핀 유도체, 벤자트로핀, 에티벤자트로핀; 도파민 작용성 활성 약물 물질, 예를 들어, 도파 및 도파 유도체, 레보도파, 메레보도파, 에티레보도파, 아다만탄 유도체, 아만타딘, 도파민 작용매, 브로모크립틴, 페르골리드, 디히드로에르고크립틴 메실레이트, 로피니롤, 프라미펙솔, 카베르골린, 아포모르 핀, 피리베딜, 로티고틴, 모노아민, 옥시다제 B 억제자, 셀레길린, 라사길린, 다른 도파민 작용매, 예를 들어, 톨카폰, 엔타카폰, 부디핀; 항정신성 활성 약물 물질, 예를 들어, 지방족 측쇄를 가진 페노티아진, 클로르프로마진, 레보메프로마진, 프로마진, 아세프로마진, 트리플루프로마진, 시아메마진, 클로르프로에타진, 피페라진 구조를 가진 페노티아진, 딕시라진, 플루페나진, 퍼페나진, 프로클로르페라진, 티오프로파제이트, 트리플루오페라진, 아세토페나진, 티오프로페라진, 부타페라진, 페라진, 피페리딘 구조를 가진 페노티아진, 페리시아진, 티오리다진, 메소리다진, 피포티아진, 부티로페논 유도체, 할로페리돌, 트리플루페리돌, 멜페론, 모페론, 피팜페론, 브롬페리돌, 벤페리돌, 드로페리돌, 플루아니손, 인돌 유도체, 옥시퍼틴, 몰린돈, 서틴돌, 지프라시돈, 티옥사텐 유도체, 플루펜틱솔, 클로펜틱솔, 클로르프로틱센, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 디페닐부틸피페리딘 유도체, 플루스피릴렌, 피모지드, 펜플루리돌, 디아제핀, 옥사제핀, 티아제핀, 록사핀, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 뉴로렙틱, 테트라베나진, 벤자미드, 술피리드, 술토프리드, 티아프리드, 레목시프리드, 아미술프리드, 베랄리프리드, 레보술피리드, 리티움, 다른 항정신병 약, 예를 들어, 프로티펜딜, 리스페리돈, 클로티아핀, 모사프라민, 조테핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈; 항불안 활성 약물 물질, 예를 들어, 벤조디아제핀 유도체, 디아제팜, 클로르디아제폭시드, 메다제팜, 옥사제팜, 칼륨 클로라제페이트, 로라제팜, 아디나졸람, 프로마제팜, 클로바잠, 케타졸람, 프라제팜, 알프라졸람, 할라제팜, 피나제팜, 카마제팜, 노르다제팜, 플루디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 에티졸람, 클로티아제팜, 클록사졸람, 토피소팜, 디페닐메탄 유도체, 히드록시진, 카프토디암, 카바메이트, 메프로바메이트, 에밀카메이트, 메부타메이트, 디벤조-바이시클로-옥타디엔 유도체, 벤족타민, 아자스피로데칸디온 유도체, 부스피론, 다른 항불안제, 예를 들어, 메페녹살론, 게도카르닐, 에티폭신; 최면 작용 및 진정 작용 활성 약물 물질, 예를 들어, 바비투레이트, 펜토바비탈, 아모바비탈, 부토바비탈, 바비탈, 아프로바비탈, 세코바비탈, 탈부탈, 비닐비탈, 빈바비탈, 시클로바비탈, 헵타바비탈, 레포살, 메토헥시탈, 헥소바비탈, 티오펜탈, 에탈로바비탈, 알로바비탈, 프록시바발, 알데히드 및 유도체, 클로랄히드레이트, 클로랄로돌, 아세틸글리신아미드 클로랄히드레이트, 디클로랄페나존, 파랄데히드, 벤조디아제핀에메프로니움 유도체, 플루라제팜, 니트라제팜, 플루니트라제팜, 에스타졸람, 트리아졸람, 로르메타제팜, 테마제팜, 미다졸람, 브로티졸람, 콰제팜, 로프라졸람, 독세파제팜, 시놀라제팜, 피페리딘디온 유도체, 글루테티미드, 메티프릴론, 피리틸디온, 벤조디아제핀 관련 약물, 조피클론, 졸피뎀, 잘레플론, 라멜테온, 다른 최면제 및 진정제, 예를 들어, 메타콸론, 클로메티아졸, 브로미소발, 카브로말, 스코폴아민, 프로피오마진, 트리클로포스, 에드클로르비놀, 발레리안, 헥사프로피메이트, 브로미드, 아프로날, 발녹타민드, 메틸펜티놀, 니아프라진, 멜라토닌, 덱스메데토미딘, 디피페로닐아미노에탄올; 항우울 작용 활성 약물 물질, 예를 들어, 비-선택적 모노아민 재흡수 억제자, 데시프라민, 이미프라민, 이미프라민 옥시드, 클로미프라민, 오피프라몰, 트리미프라민, 로페프라민, 디벤제핀, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 독세핀, 이프린돌, 멜리트라센, 부트립틸린, 도술레핀, 아목사핀, 디메타크린, 아미넵틴, 마프로틸린, 퀴누프라민, 선택적 세로토닌 재흡수 억제자, 지멜딘, 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 서트랄린, 알라프로클레이트, 플루복사민, 에토페리돈, 에스시탈로프람, 모노아민 옥시다제 억제자, 이소카복사지드, 니알라미드, 페넬진, 트라닐시프로민, 이프로니아지드, 이프로클로지드, 모노아민 옥시다제 A 억제자, 모클로베미드, 톨록사톤, 다른 항우울제, 예를 들어, 옥시트립탄, 트립토판, 미안세린, 노미펜신, 트라조돈, 네파조돈, 미나프린, 비페멜란, 빌록사진, 옥사플로잔, 미르타자핀, 메디폭사민, 티아넵틴, 피바가빈, 벤라팍신, 밀나시프란, 레복세틴, 제피론, 둘록세틴, 아고멜라틴, 데스벤라팍신, 중추 작용 교감신경 흥분제, 예를 들어, 암페타민, 덱삼페타민, 리스덱삼페타민, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 퍼몰린, 펜캄파민, 모다피닐, 페노졸론, 아토목세틴, 페네틸린, 잔틴 유도체, 카페인, 프로펜토필린, 다른 정신자극제 및 항정신제, 예를 들어, 메클로페녹세이트, 피리티놀, 피라세탐, 데아놀, 피펙시드, 시티콜린, 옥시라세탐, 피리수다놀, 리노피르딘, 니조페논, 아니라세탐, 아세틸카르니틴, 이데페논, 프롤린탄, 피프라드롤, 프라미라세탐, 아드라피닐, 빈포세틴; 항-치매 활성 약물 물질, 예를 들어, 항콜린에스테라제, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 다른 항-치매 약물, 메만틴, 은행나무(ginkgo biloba); 다른 신경계 활성 약물 물질, 예를 들어, 부교감신경 흥분제, 항콜린에스테라제, 네오스티그민, 피리도스티그민, 디스티그민, 암베노늄, 콜린 에스테르, 카바콜, 베탄콜, 다른 부교감신경 흥분제, 예를 들어, 필로카르핀, 콜린 알포스세레이트; 추가적인 장애에서 사용된 활성 약물 물질, 예를 들어, 니코틴, 부프로피온, 바레니클린, 디술피람, 칼슘 카비디드, 아캄프로세이트, 날트렉손, 부프레노르핀, 메타돈, 레바세틸메타돌, 로펙시딘, 베타히스틴, 신나리진, 플루나리진, 아세틸류신, 갱글리오시드 및 갱글리오시드 유도체, 티릴라자드, 릴루졸, 잘리프로덴, 히드록시부티르산, 아미팜프리딘; 아편 알칼로이드 및 유도체, 예를 들어, 에틸모르핀, 히드로코돈, 코데인, 모르핀이 있는 아편 알칼로이드, 노르메타돈, 노스카핀, 폴코딘, 덱스트로메토르판, 테바콘, 디메모르판, 아세틸디히드로코데인, 벤조나테이트, 벤프로페린, 클로부티놀, 이소아미닐, 펜톡시베린, 옥솔아민, 옥셀라딘, 클로페다놀, 피파제테이트, 비벤조늄 브로미드, 부타미레이트, 페드릴레이트, 지페프롤, 디부네이트, 드록시프로핀, 프레녹스디아진, 드로프로피진, 클로페라스틴, 메프로틱솔, 피페리디온, 티페피딘, 모클로폰, 네피날론, 레보드로프로피진, 디메톡사네이트를 포함한다.
특정 구체예에서, 활성 약물 물질은, 예를 들어, 안전성 위험을 제공하는 남용 가능성이 있는 활성 약물 물질일 수도 있다. 이러한 활성 약물 물질은, 예를 들어, 1-(1-페닐시클로헥실)피롤리딘, 1-(2-페닐에틸)-4-페닐-4-아세톡시피페리딘, 1-[1-(2-티에닐)-시클로헥실피페리딘, 1-[1-(2-티에닐)시클로헥실]피롤리딘, 1-메틸-4-페닐-4-프로피오녹시-피페리딘, 1-페닐시클로헥실아민, 1-피페리디노시클로헥산카본니트릴, 2,5-디메톡시-4-에틸암페타민, 2,5-디메톡시암페타민, 2C-B-(4-브로모-2,5-디메톡시페네틸아민), 2C-D (2,5-디메톡시-4-메틸페네틸아민), 2C-I (4-이오도-2,5-디메톡시-페네틸아민), 2C-T-2 (2,5-디메톡시-4~에틸티오페네틸아민), 2C-T-4 (2,5-디메톡시-4-이소프로필 티오페네틸아민), 2C-T-7 (2,5-디메톡시-4-(n)-프로필티오페네틸아민), 3,4-메틸렌-디옥시메탐페타민, 3,4,5-트리메톡시암페타민, 3,4-메틸렌디옥시암페타민, 3,4-메틸렌디옥시-N-에틸암페타민, 3-메틸펜타닐, 3-메틸티오펜타닐, 4-브로르노-2,5-디메톡시암페타민, 4-브로모-2,5-디메톡시페네틸아민, 4-메톡시암페타민, 4-메틸-2,5-디메톡시암페타민, 4-메틸아미노렉스 (씨스(cis) 이소머), 5-MeO-DIPT (5-메톡시-N,N-디이소프로필트립타민), 5-MeO-DMT (5-메톡시-N,N-디메틸트립타민), 5-메톡시-3,4-메틸렌디옥시암페타민, 아세토르핀, 아세토르핀, 아세틸-알파-메틸펜타닐, 아세틸-알파-메틸펜타닐, 아세틸디히드로코데인, 아세틸메타돌, 아세틸메타돌, 알펜타닐, 알로바비탈, 알릴프로딘, 알릴프로딘, 레보-알파세틸메타돌을 제외한 알파세틸메타돌, 알파-에틸트립타민, 아파메프로딘, 알파메탄돌, 알파메타돌, 알파-메틸펜타닐, 알파-메틸티오펜타닐, 알파프로딘, 알프라졸람, 암페프라몬, 암페타미닐, 아미넵틴, 아미노렉스, 아모바비탈, 암페타민, 덱스트로암페타민, 아밀니트리트 (아밀 기의 모든 이소머), 동화 작용성 스테로이드, 아닐레리딘, 아프로바비탈, 바비탈, 바비투르산 유도체, BDB (3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-부탄아민), 벤제티딘, 벤제티딘, 벤조일렉고닌, 벤즈페타민, 벤즈페타민, 벤질메틸케톤, 벤질모르핀, 베타세틸메타돌, 베타-히드록시-3-메틸펜타닐, 베타-히드록시펜타닐, 베타메프로딘, 베타메프로딘, 베타메타돌, 베타프로딘, 베지트라미드, 베지트라미드, 볼데논, 브롤람페타민, 프로마제팜, 브로티졸람, 부포테닌, 부프레노르핀, 부타바비탈, 부탈비탈, 부토바비탈, 부토르파놀, BZP (A 2)(1-벤질피페라진), 카마제팜, 칸나비스, 카펜타닐, 카타 에둘리스, 카틴, 카티논, 클로랄베타인, 클로랄히드레이트, 클로르디아제폭시드, 클로르헥사돌, 클로로테스토스테론 (클로스테볼과 같음), 클로르펜터민, 클로바잠, 클로나제팜, 클로니타젠, 클로니타젠, 클로라제페이트, 클로르터민, 클로스테볼, 클로티아제팜, 클록사졸람, 코카 잎(coca leaves), 코카인, 코데인, 코데인 & 이소퀴놀린 알칼로이드, 코데인 메틸브로미드, 코데인-N-옥시드, 코독심, 시클로바비탈 (헥세말 NFN), 시프레노르핀, 데히드로클로르메틸테스토스테론, 데로라제팜, 데소모르핀, 덱삼페타민, 덱스펜플루라민, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로모르아미드, 덱스트로프로폭시펜, 디아세틸모르핀, 디아프로미드, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디에틸프로피온, 디에틸티암부텐, 디에틸트립타민, 디페녹신, 디히드로코데인, 디히드로에토르핀, 디히드로모르핀, 디히드로테스토스테론, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디메틸트립타민, 디옥사페틸 부티레이트, 디페녹실레이트, 디피파논, 디프레노르핀, 드로나비놀, 드로스타놀론, 드로테바놀, 에크고닌, 에스타졸람, 에드클로르비놀, 에티나메이트, 에틸 로플라제페이트, 에틸에스트레놀, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에틸모르핀, 에티시클리딘, 에틸암페타민, 에토니타젠, 에토르핀, 에톡세리딘, 에트립타민, 펜캄파민, 페네틸린, 페네틸린, 펜플루라민, 펜프로포렉스, 펜타닐, 플루디아제팜, 플루니트라제팜, 플루옥시메스테론, 플루라제팜, 포메볼론, 사일로시프 세밀란세아타(psilocype semilanceata) 종의 균류 및 포자, 푸레티딘, 감마히드록시부탄산, 글루테티미드, 할라제팜, 할록사졸람, 헤로인, 히드로코돈, 히드로코돈 & 이소퀴놀린 알칼로이드, 히드로모르피놀, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이보가인, 이소부틸니트리트, 이소메타돈, 케타민, 케타졸람, 케토베미돈, 레바른페타민, 레보-알파세틸메타돌, 레보-메탐페타민, 레보메토르판, 레보모르아미드, 레보페나실모르판, 레보르판올, 리스덱삼페타민, 로프라졸람, 로라제팜, 로르메타제팜, 리세르그산, 리세르그산 아미드, 리세르그산 디에틸아미드, 마리화나, 마진돌, MBDN (N-메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-부탄아민), mCPP (1-(3-클로르페닐)피페라진), 메부타메이트, 메클로콸론, 메다제팜, 메페노렉스, MeOPP (1-(4-메톡시페닐)피페라진), 메페리딘, 메페리딘 인터메디에이트, 메프로바메이트, 메스칼린, 메소카브, 메스테롤론, 메탐페타민, 메타조신, 메타돈, 메타돈 인터메디에이트, 메탐페타민, 메탄디에논, 메탄드라논, 메탄드리올, 메탄드로스테놀론, 메타콸론, 메트카티논, 메테놀론, 메토헥시탈, 메틸데소르핀, 메틸디히드로모르핀, 메틸페니데이트, 메틸페노바비탈 (메포바비탈), 메틸테스토스테론, 메티프릴론, 메토폰, 미볼레론, 미다졸람, 모다피닐, 모르아미드-인터메디에이트, 모르페리딘, 모르핀, 모르핀 메틸브로미드, 모르핀 메틸술포네이트, 모르핀-N-옥시드, 미로핀, N,N-디메틸암페타민, 나빌론, 날로르핀, 난드롤론, N-에틸~1-페닐시클로헥실아민, N-에틸-3-피페리딜 벤질레이트, N-에틸암페타민, N-히드록시-3,4-메틸렌디옥시암페타민, 니코코데인, 니코코딘, 니코디코딘, 니코모르핀, 니메타제팜, 니트라제팜, N-메틸-3-피페리딜 벤질레이트, 노라시메타돌, 노르코데인, 노르디아제팜, 노르에탄드롤론, 노르레보르판올, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 노르피파논, 아편, 옥산드롤론, 옥사제팜, 옥사졸람, 옥시코돈, 옥시메스테론, 옥시메톨론, 옥시모르폰, 파라플루오로펜타닐, 파라헥실, 파랄데히드, 퍼몰린, 펜타조신, 펜토바비탈, 페트리클로랄, 페요테, 페나독손, 페남프로미드, 페나조신, 펜시클리딘, 펜디메트라진, 펜메트라진, 페노바비탈, 페노모르판, 페노페리딘, 펜터민, 페닐아세톤, 폴코딘, 피미노딘, 피나제팜, 피프라드롤e, 피리트라미드, PMMA (파라메틱시메틸 암페타민), 프라제팜, 프로헵타진, 프로페리딘, 프로피람, 사일로시빈, 사일로신, 피로발레론, 콰제팜, 파세메트로판, 라세모르아미드, 라세모르판, 레미펜타닐, 살비아 디비노럼(salvia divinorum), 살비노린 A, 세코바비탈, 세코바비탈, 시부트라민, SPA, 스타놀론, 스타노졸롤, 수펜타닐, 술폰디에틸메탄, 술포에틸메탄, 술폰메탄, 탈부탈, 테마제팜, 테남페타민, 테스토락톤, 테스토스테론, 테트라히드로칸나비놀, 테트라제팜, TFMPP (1-(3-트리플루오르메틸페닐)피페라진), 테바콘, 테바인, 티아밀랄, 티오펜타닐, 조합된 티오펜탈, 틸레타민 & 졸라제팜, 틸리딘, 트렌볼론, 트리아졸람, 트리메페리딘, 빈바비탈, 잘레플론, 지페프롤, 졸피뎀 및 조피클론으로부터 선택될 수도 있다.
본원에서 설명된 약학적 조성물에서 사용에 적합한 활성 약물 물질의 다른 적합한 예는, 예를 들어, 아르펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐로리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토파놀, 시오니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디아프로미드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르판올, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 모르핀 6-글루쿠로니드, 모르핀 3-글루쿠로니드, 미로핀, 날부핀, 나르신, 니코모르핀, 노르레보르판올, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시코데인, 옥시모르폰, 페파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 테바인, 레보-알파세틸메타돌 (LAAM), 레미펜타닐, 카펜타닐, 오메펜타닐, MPPP, 프로딘, PEPAP, 레보메토르판, 에토르핀, 레페타민, 로페라미드, 디페녹실레이트 또는 페티딘을 포함한다.
본원에 설명된 약학적 조성물에서 사용에 적합한 활성 약물 물질의 추가의 예는 동화 작용 스테로이드, 칸나비스, 코카인 및 디아제팜을 포함한다.
한 구체예에서, 활성 약물 물질은 비-스테로이드성 항-염증성 물질 및 항류머티스성 활성 약물 물질을 포함하는 치료적 등급으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 활성 약물 물질은 진통제, 오피오이드, 해열제, 마취제, 항편두통제, 항간질제, 항-파킨슨병 약제, 도파민 작동성 약제, 항정신병 약제, 항불안제, 진정제, 항우울제, 정신자극제, 도파민, 노르아드레날린, 니코틴, 알파-아드레날린 작용성, 세로토닌, ADHD에 사용된 H3 길항제 및 추중독성 장애에 사용된 항정신병 약제를 포함하는 치료적 등급으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 활성 약물 물질은 마취제, 중추 작용 진통제, 진정제-최면제, 항불안제, 식욕 억제제, 충혈 완화제, 기침약, 항히스타민제, 구토방지제, 항설사약, 및 기면증 및 주의력 결핍 과다 행동 장애를 치료하는데 사용된 약물을 포함하는 치료적 등급으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 활성 약물 물질은 남용 증후군과 연고나되고 활성 약물 물질은, 예를 들어, 오피오이드, CNS 억제제, CNS 흥분제, 칸나비노이드, 니코틴-유사 화합물, 글루타메이트 길항제 및 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 길항제로부터 선택될 수도 있다.
특정 구체예에서, 활성 약물 물질은 진통제이다. 본원에서 설명된 약학적 조성물에서 사용에 적합한 진통제의 예는, 예를 들어, 오피오이드, 천연 아편 알칼로이드, 모르핀, 아편, 히드로모르폰, 니코모르핀, 옥시코돈, 디히드로코데인, 디아모르핀, 타펜타돌, 페파베레툼, 코데인, 페닐피페리딘 유도체, 케토베미돈, 페티딘, 펜타닐, 디페닐프로필아민 유도체, 덱스트로모르아미드, 피리트라미드, 덱스트로프로폭시펜, 베지트라미드, 메타돈, 벤조모르판 유도체, 펜타조신, 페나조신, 오리파빈 유도체, 부프레노르핀, 모르피난 유도체, 부토르파놀, 날부핀, 틸리딘, 트라마돌, 데조신, 살리실산 및 유도체, 아세틸살리실산, 알록시프린, 콜린 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 살리실아미드, 살살레이트, 에텐자미드, 모르폴린 살리실레이트, 디피로세틸, 베노릴레이트, 디플루니살, 칼륨 살리실레이트, 구아세티살, 카르바살레이트 칼슘, 이미다졸 살리실레이트, 피라졸론, 페나존, 메타미졸 나트륨, 아미노페나존, 프로피페나존, 니페나존, 아닐리드, 파라세타몰, 페나세틴, 부세틴, 프로파세타몰, 다른 진통제 및 해열제, 예를 들어, 리마졸리움, 글라페닌, 플록타페닌, 비미놀, 네포팜, 플루피르틴, 지코노티드를 포함한다.
이러한 특정 구체예에서, 활성 약물 물질은 오피오이드이다. 오피오이드가 활성 약물 물질로서 포함되는 경우에, 오피오이드는 자연 발생 오피오이드, 합성 오피오이드 및 반합성 오피오이드로부터 선택될 수도 있다.
또 다른 구체예에서, 활성 약물 물질은 암페타민, 덱삼페타민, 리스덱삼페타민, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트 및 이것들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물의 매트릭스 조성물은 오피오이드를 포함하는데, 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 덱스트로모르아미드, 디히드로코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 펜타조신, 옥시코데인, 옥시코돈, 옥시모르폰, 노르히드로코돈, 노르옥시코돈, 모르핀-6-글루쿠로노드, 트라마돌, 타펜타돌 및 디히드로모르핀으로부터 선택된다.
오피오이드가 활성 약물 물질로서 사용되는 경우, 오피오이드는 그것의 결정형, 다중 결정형, 반결정형, 무정형 또는 다중 무정형 중 어떤 것으로도 존재할 수 있다. 게다가, 활성 약물 물질로서 사용된 오피오이드는 그것의 결정형, 다중 결정형, 반결정형, 무정형 또는 다중 무정형으로부터 선택된 하나 이상의 형태로 존재할 수도 있다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물의 매트릭스 조성물은 활성 약물 물질로서 오피오이드를 포함하는데, 활성 약물 물질은 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰, 노르히드로코돈, 옥시모르폰, 노르옥시코돈, 모르핀-6-글루쿠로노드 및 상기 언급된 것들 중 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 옥시코돈 히드로클로라이드, 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로모르폰 히드로클로라이드 및 모르핀 술페이트 펜타히드레이트로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에서 설명된 약학적 조성물은 수용성, 뿐만 아니라 난용성 또는 불용성 활성 약물 물질에 대한 사용에 적합하다.
상기 언급된 활성 약물 물질 모두는 또한 약학적으로 허용 가능한 염, 전하를 띠지 않은 또는 전하를 띤 분자, 분자 복합체, 용매 화합물 또는 이것들의 무수물 및, 적절하면, 이소머, 이성질체, 라세미 혼합물, 및 이것들의 혼합물의 형태일 수도 있다.
특히, 본원에서 설명된 약학적 조성물은 상기 언급된 활성 약물 물질 중 어떤 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수도 있다.
용어 활성 약물 물질의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염, 및 유기 산 또는 무기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등을 가진 염을 포함한다.
용어 오피오이드의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염, 및 유기 산 또는 무기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등 또는 타르트레이트 산을 가진 염을 포함한다. 특정 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 오피오이드 염은 술페이트 염, 히드로클로라이드 염 및 비타르트레이트 염으로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있다.
용어 "용매 화합물"은 히드레이트 또는 용매 화합물을 포함하며 물 대신에 다른 용매 화합물, 예를 들어, 클로로포름 등과 같은 유기 용매가 수반된다.
게다가, 활성 약물 물질은 그것의 결정형, 다중 결정형, 반결정형, 무정형 또는 다중 무정형 및 이것들의 혼합물 중 어떤 것에도 있을 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 약학적 조성물의 매트릭스 조성물에서 활성 약물 물질의 농도는 특정 활성 약물 물질, 치료되는 질환, 환자의 상태, 환자의 나이 및 성별 등에 의존적이다. 상기 언급된 활성 약물 물질은 알려진 활성 약물 물질일 수도 있고 당업자는 각 활성 약물 물질의 투약에 관한 정보를 찾을 수 있으며, 따라서, 약학적 조성물의 매트릭스 조성물에서 각 활성 약물 물질의 양을 결정하는 방법을 알게 될 것이다.
활성 약물 물질은 정보의 양이 제한된 새로운 화학적 실체물일 수도 있다. 이러한 경우에서, 투약량은 이용 가능한 전임상적 및/또는 임상적 데이터에 기초하여 평가되어야 한다.
활성 약물 물질은 전형적으로 5-90 중량%, 예를 들어, 약 5 내지 약 80 중량%, 약 5 내지 약 70 중량%, 약 5 내지 약60 중량%, 약 5 내지 약50 중량%, 약 5 내지 약40 중량%, 약 5 내지 약30 중량%, 약 5 내지 약20 중량%, 약 5 내지 약10 중량%의 양으로 매트릭스 조성물에 존재한다.
활성 약물 물질이 오피오이드, 예를 들어, 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰 또는 옥시모르폰 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염일 때, 상기 오피오이드는 전형적으로 5 내지 70 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 60 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 50 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 45 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 40 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 35 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 30 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 25 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 20 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 15 중량%의 범위, 예를 들어, 5 내지 10 중량%의 범위의 농도로 매트릭스 조성물에 존재한다.
특정 구체예에서, 활성 약물 물질은 전형적으로 1-90 중량%, 예를 들어, 약 1 내지 약 80 중량%, 약 1 내지 약 70 중량%, 약 1 내지 약 60 중량%, 약 1 내지 약 50 중량%, 약 1 내지 약 40 중량%, 약 1 내지 약 30 중량%, 약 1 내지 약 20 중량%, 약 1 내지 약 10 중량%의 양으로 매트릭스 조성물에 존재한다.
특정 구체예에서, 활성 약물 물질이 오피오이드, 예를 들어, 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰 또는 옥시모르폰 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염일 때, 상기 오피오이드는 전형적으로 1 내지 70 중량%의 범위, 예를 들어, 1 내지 60 중량%의 범위, 예를 들어, 1 내지 50 중량%의 범위, 예를 들어, 1 내지 45 중량%의 범위, 예를 들어, 1 내지 40 중량%의 범위, 예를 들어, 1 내지 35 중량%의 범위, 예를 들어, 1 내지 30 중량%의 범위, 예를 들어, 1 내지 25 중량%의 범위, 예를 들어, 1 내지 20 중량%의 범위, 예를 들어, 1 내지 15 중량%의 범위, 예를 들어, 1 내지 10 중량%의 범위의 농도로 매트릭스 조성물에 존재한다.
특정 구체예에서, 매트릭스 조성물은 활성 약물 물질, 예를 들어, 오피오이드의 로드를 포함한다. 로드는 일반적으로 활성 약물 물질의 50 중량% 미만이다. 예를 들어, 이러한 특정 구체예에서, 매트릭스 조성물은 40 중량% 미만 및 30 중량% 미만으로부터 선택된 양의 활성 약물 물질을 포함할 수도 있다.
본원에서 설명된 약학적 조성물은 하나의 활성 약물 물질 또는 하나 이상의 다른 활성 약물 물질을 포함할 수도 있다. 전형적으로, 활성 약물 물질의 양은 하루 치료적 용량 또는 하루 치료적 용량의 일부에 해당한다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물은 하루에 1-6번, 정상적으로는 하루에 1-4번, 예를 들어, 하루에 1-3번, 예를 들어, 하루에 1-2번 또는 하루에 1번의 투여를 제공한다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 하루에 두 번 투여를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 하루에 한 번 투여를 제공한다.
약학적으로 허용 가능한 부형제
본원에서 설명된 약학적 조성물의 매트릭스 조성물은 또한 하나 이상의 원하는 성질, 예를 들어, 활성 약물 물질 또는 그것의 약학적 조성물의 더 나은 안정성을 달성하고, 남용 제지 성질, 활성 약물 물질의 로딩(loading) 또는 활성 약물 물질의 방출 속도 또는 방출 프로파일과 같은 전달 특성을 향상시키기 위해 다른 부형제를 함유할 수도 있다. 게다가, 약학적 조성물의 매트릭스 조성물은 투약 형태, 예를 들어, 필요한 개체에 투여에 적합한 타블렛의 제조 및 생산을 용이하게 하는 부형제를 포함할 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제, 희석제, 붕괴제, 활주제, pH-조절제, 점성 조절제, 용해도 증가제 또는 감소제, 삼투성 활성제 및 용매로부터 선택될 수도 있다.
적합한 부형제는 통상적인 타블렛 또는 캡슐 부형제를 포함한다. 이 부형제들은, 예를 들어, 이칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 락토스 또는 수크로스 또는 다른 이당류, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 카올린, 만니톨, 건조 전분, 글루코스 또는 다른 단당류, 덱스트린 또는 다른 다당류, 소르비톨, 이노시톨 또는 이것들의 혼합물과 같은 희석제; 알긴산, 칼슘 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 전분, 젤라틴, 당류 (글루코스, 수크로스, 덱스트로스 및 락토스 등), 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 비검(veegum), 라치 아라볼락탄(larch arabolactan), 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스, 물, 알콜, 왁스, PVP K90과 같은 폴리비닐피롤리돈 또는 이것들의 혼합물과 같은 결합제; 탈크, 실리슘 디옥시드, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화된 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 클로라이드, 류신, 카보왁스 4000, 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴술페이트, 스테아릴 알콜, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 마크로골 스테아레이트, 마크로골 라우릴 에테르, 스테아로일 마크로골글리세리드, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 라우레이트, 마크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트, 콜로이드성 실리콘 디옥시드 및 이것들의 혼합물과 같은 윤활제; 전분, 클레이(clay), 크로스카멜로스(crosscarmellose)를 포함하는 셀룰로스 유도체, 검(gum), 얼라인(align), 히드로겐카르보네이트와 약산 (예를 들어, 나트륨 히드로겐카르보네이트/타르타르산 또는 시트르산)의 다양한 조합, 크로스프로비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천, 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프(citrus pulp), 비검, 글리콜레이트, 천연 스펀지, 벤토나이트, 수크랄페이트, 칼슘 히드록실-아파타이트 또는 이것들의 혼합물과 같은 붕괴제일 수도 있다.
폴리에틸렌 옥시드의 폴리머 이외에, 매트릭스 조성물은 실질적으로 수용성, 열가소성, 결정형, 반결정형 또는 무정형 또는 실질적으로 수용성, 결정형, 반결정형 또는 무정형 폴리머의 혼합물로부터 선택된 폴리글리콜과 같은 추가적인 폴리머를 포함할 수도 있다. 특히, 특정 구체예에서, 폴리글리콜은 적어도 열가소성이다. 매트릭스 조성물에서 사용되는 적합한 폴리글리콜은, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 35 000 달톤 이하의 분자량), 뿐만 아니라 폴리에틸렌 글리콜의 유도체, 예를 들어, 모노 또는 디메톡시폴리에틸렌 글리콜 (mPEG), 폴리에틸렌 옥시드 및/또는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 코폴리머를 포함한다.
폴리에틸렌 옥시드의 폴리머 이외에, 매트릭스 조성물은 추가적인 폴리머, 예를 들어, 글루코만난, 갈락탄, 글루칸, 폴리갈락투론산, 폴릭실란, 폴리갈락토만난, 라노갈락투로난, 폴릭실로글리칸, 아라비노갈락탄, 및 전분, 셀룰로스, 키토산, 알기네이트, 피브린, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 아밀로펙틴, 낮은 메틸화된 또는 메톡실화된 펙틴, 덱스트란 및 지방산을 포함하는 펙틴 및 알콜과 같은 변형된 또는 비변형된 수용성 천연 폴리머; 카보폴, 카보머, 카보머 호모폴리머, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), PVA, PVB, Eudragit L 메틸 에스테르, Eudragit L, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit E, Eudragit S, PHPV, PHA, PCL, PLGA 및 PLA와 같은 합성 폴리머; 및 상기 언급된 폴리머 또는 조합된 폴리머및/또는 HEMA, HEEMA, MEMA, MEEMA, EDGMA, NVP, VAc, AA, 아크릴미드, MAA, HPMA, PEGA, PEGMA, PEGDMA, PEGDA, 및 PEGDMA로부터 유래된 폴리머로 만들어진 히드로겔로부터 선택된 적어도 하나의 폴리머를 포함할 수도 있다.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물은 하나 이상의 겔화제를 포함할 수도 있다. 예는 글루코만난, 갈락탄, 글루칸, 폴리갈락투론산, 폴릭실란, 폴리갈락토만난, 폴릭실로글리칸, 아라비노갈락탄, 전분, 셀룰로스, 키토산, 알기네이트, 피브린, 콜라겐, 젤라틴, 아밀로펙틴, 낮은 메틸화된 또는 메톡실화된 펙틴을 포함하는 펙틴, 덱스트란과 같은 변형된 또는 비변형된 수용성 천연 폴리머; PVA 및 PVB와 같은 합성 폴리머; 및 상기 언급된 폴리머 또는 조합된 폴리머 및/또는 HEMA, HEEMA, MEMA, MEEMA, EDGMA, NVP, VAc, AA, 아크릴미드, MAA, HPMA, PEGA, PEGMA, PEGDMA, PEGDA, 및/또는 PEGDMA, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 다른 셀룰로스 유도체, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카라기닌, 구아 검(guar gum), 젤란 검(gellan gum), 잔탄 검(xanthan gum), 트래거칸트 및 아라비아 검(arabic gum)으로부터 유래된 폴리머로 만들어진 히드로겔로 구성된 군으로부터 선택된 폴리머이다.
예시적 안정화제 (화학물질)는, 예를 들어, TPGS (비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트) 및 BHT의 형태의 TPG, BHA, t-부틸 히드로퀴논, 부틸히드록시 톨루엔, 칼슘 아스코르베이트, 갈산, 히드로퀴논, 말톨, 옥틸 갈레이트, 나트륨 비술파이트, 나트륨 메타비술파이트, 토코페롤 및 이것들의 유도체, 시트르산, 타르타르산, 및 아스코르브산을 포함한다. 다른 안정화제는 3가 인, 예를 들어, 포스파이트, 페놀 항산화제, 히드록실아민, 치환된 벤조푸라논, 방해된 페놀, 티오시너지스트 및/또는 방해된 아민, 산 (아스코르브산, 에리토르브산, 에티드론산, 하이포아인산, 노르디히드로구아이아레트산, 프로피온산 등), 페놀, 도데실 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 1,3,5-트리히드록시벤젠, 유기염 및 무기염 (칼슘 아스코르베이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 비술파이트, 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 술파이트, 칼륨 비술파이트, 칼륨 메타비술파이트), 에스테르 (칼슘 아스코르베이트, 디라우릴 티오디프로피오네이트, 디미리스틸 티오디프로피오네이트, 디스테아릴 티오디프로피오네이트), 피라논 (말톨), 및 비타민 E (토코페롤, D-[알파]-토코페롤, DL-[알파]-토코페롤, 토코페릴 아세테이트, d-[알파]~토코페릴 아세테이트, dl-[알파]-토코페릴 아세테이트와 같은 락톤을 포함한다. 하지만, 업계에 알려져 있는 다른 항-산화제가 또한 사용될 수도 있다. 다른 적합한 안정화제는, 예를 들어, 소르비톨 글리세릴 트리시트레이트, 수크로스 옥타아세테이트로부터 선택될 수도 있다.
한 구체예에서, 본원에서 설명된 매트릭스 조성물은 안정화제의 상기 언급된 군으로부터 선택된 하나 이상의 안정화제를 포함한다. 이러한 하나의 구체예에서, 조성물은 안정화제로서 부틸히드록시톨루엔 및/또는 TPGS를 포함한다. 이러한 또 다른 구체예에서, 조성물은 안정화제로서 갈산 및/또는 아스코르브산을 포함한다.
방출 조절자는 본원에서 설명된 매트릭스 조성물에서 포함될 수도 있다. 적합한 방출 조절자는 지방산 및 에스테르, 지방 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 미네랄 오일, 수소화된 식물성 오일, 식물성 오일, 아세틸화된 수소화된 대두유 글리세리드, 피마자유, 포스페이트 에스테르, 아미드, 프탈레이트 에스테르, 글리세릴 코코에이트 올레일 알콜, 미리스틸 알콜, 수크로스 옥타아세테이트, 디아세틸화된 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 마크로골 에스테르, 마크로골 스테아레이트 400, 마크로골 스테아레이트 2000, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 마크로골 에테르 세토마크로골 1000, 라우로마크로골, 폴록사머, 폴리비닐 알콜, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 이것들의 염, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 에틸메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스 및 히드록시메틸프로필셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산 및 이것들의 코폴리머, 메트아크릴레이트, 메타크릴레이트-갈락토만난 등의 코폴리머, 폴리비닐 알콜, 글리세린화된 젤라틴 및 코코아 버터로 구성된 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체로부터 선택될 수도 있다.
다른 적합한 방출 조절자는 무기 산, 무기 염기, 무기 염, 유기 산 또는 염기 및 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염, 당류, 올리고당, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체로부터 선택될 수도 있다.
대안으로 또는 추가적으로, 본 설명에 따르는 매트릭스 조성물은 모노-, 디-, 올리고, 폴리카르복시산 또는 아미노산, 예를 들어, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아크릴산, 벤조산, 말산, 말레산, 소르브산 등, 아스파르트산 또는 글루탐산 등으로부터 선택된 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수도 있다.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물에 포함될 수도 있는 적합한 유기산은, 예를 들어, 아세트산/에탄산, 아디프산, 안젤산, 아스코르브산/비타민 C, 카르밤산, 신남산, 시트라말산, 포름산, 푸마르산, 갈산, 겐티신산, 글루타콘산, 글루타르산, 글리세린산, 글리콜산, 글리옥실산, 락트산, 레불린산, 말론산, 만델산, 옥살산, 옥삼산, 피멜린산, 또는 피루브산을 포함한다.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물에 포함될 수도 있는 적합한 무기산은, 예를 들어, 피로인산, 글리세로인산, 오르토산 및 메타인산과 같은 인산, 붕산, 염산, 또는 황산을 포함한다.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물에 포함될 수도 있는 적합한 무기 화합물의 예는, 예를 들어, 알루미늄, 칼슘 또는 칼륨을 포함한다.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물에 포함될 수도 있는 유기 염기의 예는, 예를 들어, p-니트로페놀, 숙시니미드, 벤젠술폰아미드, 2-히드록시-2시클로헥세논, 이미다졸, 피롤, 디에탄올아민, 에틸렌아민 트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄, 히드록실아민 및 아민의 유도체, 나트륨 시트레이트, 아닐린 또는 히드라진을 포함한다. 본원에서 설명된 매트릭스 조성물에 포함될 수도 있는 무기 염기의 예는, 예를 들어, 알루미늄 옥시드, 예를 들어, 알루미늄 옥시드 트리히드레이트, 알루미나, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 칼슘 카르보네이트, 암모늄 카르보네이트, 암모늄 히드록시드 또는 KOH를 포함한다.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물에 포함될 수도 있는 유기산의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어, 나트륨 포스페이트, 나트륨 디히드로겐포스페이트, 디나트륨 히드로겐포스페이트 등, 칼륨 포스페이트, 칼륨 디히드로겐포스페이트, 칼륨 히드로겐포스페이트 등, 칼슘 포스페이트, 이칼슘 포스페이트 등, 나트륨 술페이트, 칼륨 술페이트, 칼슘 술페이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 히드로겐카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 히드로겐카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트 등, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 나트륨 숙시네이트, 칼륨 숙시네이트, 칼슘 숙시네이트, 나트륨 시트레이트, 칼륨 시트레이트, 칼슘 시트레이트, 나트륨 타르트레이트, 칼륨 타르트레이트 또는 칼슘 타르트레이트를 포함한다.
본원에서 설명된 매트릭스 조성물에 사용될 수도 있는 적합한 무기 염은, 예를 들어, 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 칼슘 클로라이드 또는 마그네슘 클로라이드를 포함한다.
매트릭스 조성물은 적어도 하나의 당류를 포함할 수도 있다. 당류가 본원에서 설명된 조성물에 포함되는 경우, 당류는, 예를 들어, 글루코스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 릭소스, 자일롤, 알로스, 알트로스, 이노시토, 글루코스, 소르비톨, 만노스, 굴로스, 글리세롤, 이도스, 갈락토스, 탈로스, 만니톨, 에리트리톨, 리비톨, 자일리톨, 말티톨, 이소말트, 락티톨, 수크로스, 프럭토스, 락토스, 덱스트린, 덱스트란, 아밀라제 또는 자일란으로부터 선택될 수도 있다.
매트릭스 조성물은 또한 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 이것들의 염, 미세결정형 셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로프리오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스 및 히드록시메틸프로필셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택된 셀룰로스 및/또는 셀룰로스 유도체를 포함할 수도 있다.
게다가, 본원에서 설명된 매트릭스 조성물은 우아하고 맛있는 조제물을 제공하기 위해 감미제, 향미제 및 착색제로부터 선택된 하나 이상의 약제를 포함할 수도 있다. 예는 말톨, 시트르산, 수용성 FD&C 염료 및 Amstar의 Di-Pac와 같이 해당하는 진홍색 직접 압축 당과 이것들의 혼합물을 포함한다. 게다가, 트래거칸트, 아카시아 또는 애터펄자이트 탈크와 같은 착색된 염료 이동 억제자가 추가될 수도 있다. 특정 예는 칼슘 카르보네이트, 1, 3, 5-트리히드록시벤젠, 크로뮴-코발트-알루미늄 옥시드, 제2 철 페로시아니드, 제2 철 옥시드, 철 암모늄 시트레이트, 수화된 철 (III) 옥시드, 철 옥시드, 카르민 레드, 마그네슘 카르보네이트 및 티타늄 디옥시드를 포함한다.
제조
본 발명의 약학적 조성물은 제약 산업에서 그 자체로 알려져 있는 또는, 예를 들어, 원하는 구체예 및 문제의 약학적 조성물에서 이용된 재료에 따라, 폴리머-기반 재료의 생산에 사용되는 다양한 방법에 의해 생산될 수도 있다. 본 설명에 따르는 약학적 조성물은 비교적 단순하고 저렴한 방법에 의해 생산될 수도 있다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물에 적합한 제조 방법은 통상적인 타블렛 압축, 핫 멜트-가공 및 약학적 조성물을 제조하는 다른 방법을 포함한다. 또한 상기 언급된 하나 이상의 조합이 이용될 수도 있다.
본원에서 설명된 약학적 조성물은 핫 멜트-가공에 의해 제조된다. 이러한 하나의 구체예에서, 약학적 조성물은, 예를 들어, 1, 2 또는 다수의 성분 압출, 성형, 1, 2 또는 다수의 성분 사출 성형에 의해 제조된다. 이러한 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 1, 2 또는 다수의 성분 사출 성형에 의해 제조된다.
제조가 상기 언급된 제조 단계 전/또는 후 약학적 조성물을 만들기 위해 필요한 경우에, 제조는 또한 별도의 단계, 예를 들어, 습식 제립법(wet granulation), 건식 제립법(dry granulation), 용융 제립법(melt granulation), 펠렛화(pelletizing), 경화(curing), 스프레이 코팅(spray coating), 정전 코팅(electrostatic coating), 딥 코팅(dip coating) 또는 다른 형태의 제조 방법을 포함할 수도 있다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 통상적인 타블렛 압축에 의해 제조된다.
또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 통상적인 타블렛 압축 및 핫 멜트 가공에 의해 제조된다.
기하학
특정 구체예에서, 본원에서 설명된 약학적 조성물은 원통형 조성물로 형성된다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 선택적으로 하나 또는 두 개의 테이퍼드(tapered) 끝(들)을 구비한 원통형 모양으로 형성된다.
본원에서 설명된 약학적 조성물의 목적을 위해, 원통형 모양은 기하학적 모양의 길이에 걸쳐 같은 단면적을 갖는 어떤 기하학적 모양일 수도 있다. 본 맥락 내에서, 횡단면은 원통의 축에 수직이다. 예를 들어, 원통형 모양이 길면 단면적은 세로 축에 수직이다. 바람직하게, 원통형 모양은 길다. 본 발명의 의미에서 원통의 횡단면은 어떤 2차원 모양도 가질 수 있는데, 예를 들어, 횡단면은 원형, 타원형, 포물선형, 쌍곡선형, 직사각형, 삼각형, 다른 각진 모양, 별 모양 또는 불규칙한 모양일 수도 있다. 따라서, 원통형 모양은, 예를 들어, 타원 기둥, 포물 기둥, 쌍곡선 기둥 또는 각기둥일 수도 있다. 본 맥락 내에서 각기둥은 횡단면이 다각형인 원통이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 어떤 흔한 타블렛 모양도 가질 수 있다. 타블렛 모양의 예는, 예를 들어, 언급된 표준 컨벡스(convex), 동일 평면이 아닌 표준 컨벡스 2등분, 동일 평면 표준 컨벡스 4등분, 표준 컨벡스, 똑바른 표준 컨벡스 2등분, 화합물 컵, 사면이 있는 컨벡스, 납작한 평면, 납작한 사면 가장자리, 납작한 사면 가장자리 2등분, 납작한 사면 가장자리 4등분, 납작한 반지름 가장자리, 마름모, 변형된 구형, 심봉(core rod) 타입 (중심에 구멍), 캡슐, 변형된 캡슐, 타원형, 총알, 화살촉, 삼각형, 둥근 삼각형, 정사각형, 베개 (둥근 정사각형), 직사각형, 변형된 직사각형, 다이아몬드, 오각형, 육각형, 팔각형 천연 모서리, 심장, 반달 및 아몬드일 수도 있다. 당업자는 타블렛이 형성될 수도 있는 다양한 종류의 모양을 알고 있을 것이다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물은 구강 섭취용, 바람직하게는 삼킴에 의한 구강 섭취용으로 제조된다. 따라서, 약학적 조성물의 크기는 삼킴에 의한 경구 흡수를 허용하는 범위에 있을 수도 있다.
미용적 코팅
일부 경우에서, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 매트릭스 조성물을 완전히 커버하는 미용적 코팅을 함유할 수도 있다. 상기 미용적 코팅은 맛 차폐(taste-masking) 코팅, 우아하고 맛있는 약학적 조성물을 제공하고 및/또는 구별 가능한 투여 강도를 쉽게 하기 위해 조성물의 안정성을 개선하기 위한 수성 수분 장벽(moisture barrier) 및/또는 산화 장벽으로 수성 수분 장벽 코팅, 및 착색제, 감미제 및/또는 향미제를 함유하는 코팅으로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있다.
다른 활성 및 투여 강도가 쉽게 구별되도록 다른 투여 강도를 갖는 매트릭스 조성물 또는 다른 색깔로 미용적 코팅된 활성 약물 물질을 코팅하는 것이 특히 유용할 수 있다.
특정 구체예에서, 미용적 코팅은 활성 약물 물질을 함유한다.
제공되는 경우에, 미용적 코팅은 투여 후 매트릭스 조성물과 주위 수성 배지의 접촉을 용이하게 하기 위해서 수성 배지에서 쉽게 녹을 수도 있다. 이러한 하나의 구체예에서, 미용적 코팅은 수성 배지, 예를 들어, 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 담근 후 30분 내에 용해된다.
투여
본 발명에 따르는 약학적 조성물은 경구 투여용으로 설계될 수도 있다. 예를 들어, 본원에서 설명된 약학적 조성물은 약학적 조성물의 하나 이상의 온전한 타블렛의 삼킴에 의한 구강 섭취를 위해 타블렛으로 생산될 수도 있다.
본원에서 설명된 약학적 조성물은 하나의 활성 약물 물질 또는 하나 이상의 다른 활성 약물 물질을 포함할 수도 있다.
본원에서 설명된 활성 약물 물질을 함유하는 본 발명에 따르는 약학적 조성물은 전형적으로 경구 투여용으로 제형화된다. 활성 약물 물질의 방출 속도의 제어 가능함으로 인해, 약학적 조성물은 하루에 1-6번, 예를 들어, 하루에 1-4번, 하루에 1-3번, 예를 들어, 하루에 1-2번 또는 2번 또는 1번 경구 투여를 위해 적용될 수도 있다.
본원에서 설명된 약학적 조성물은 활성 약물 물질의 원하는 투약량의 전달을 위해 제조될 수 있다. 투약량은 본 발명의 약학적 조성물이 투여되는 개체 및 활성 약물 물질에 의존적일 수도 있다.
특정 구체예에서, 각각의 투여용 투약량은 활성 약물 물질의 1 내지 1000 mg의 범위, 예를 들어, 5 내지 1000 mg의 범위, 예를 들어, 8 내지 1000 mg의 범위, 예를 들어, 10 내지 1000 mg의 범위, 예를 들어, 30 내지 1000 mg의 범위, 예를 들어, 1 내지 750 mg의 범위, 예를 들어, 1 내지 500 mg의 범위, 예를 들어, 1 내지 250 mg 범위이다. 이러한 특정 구체예에서, 각각의 투여용 투약량은 활성 약물 물질의 5 내지 500 mg and 5 내지 250 mg으로부터 선택된 범위에 있다.
한 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 활성 약물 물질이 오피오이드일 때, 투약량은 오피오이드의 1 내지 1000 mg의 범위, 10 내지 1000 mg의 범위, 15 내지 1000 mg의 범위, 20 내지 1000 mg의 범위, 30 내지 1000 mg의 범위, 1 내지 500 mg의 범위, 1 내지 250 mg의 범위, 10 내지 500 mg의 범위, 15 내지 500 mg의 범위, 15 내지 250 mg의 범위, 20 내지 500 mg의 범위, 20 내지 250 mg의 범위, 30 내지 500 mg의 범위, 30 내지 250 mg의 범위, 10 내지 200 mg의 범위, 15 내지 200 mg의 범위, 20 내지 200 mg의 범위, 및 30 내지 200 mg의 범위로부터 선택될 수도 있다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 약물 물질로서 오피오이드 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며 투약량은 10, 15, 20, 30, 50, 60, 80, 100 또는 200 mg으로부터 선택된다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 약물 물질로서 모르핀을 포함하며 투약량은 10, 15, 20, 30, 50, 60, 80, 90, 100, 120, 180 또는 200 mg으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 활성 약물 물질이 오피오이드일 때, 투약량은 오피오이드의 1 내지 1000 mg의 범위, 10 내지 1000 mg의 범위, 1 내지 500 mg의 범위, 1 내지 250 mg의 범위, 10 내지 500 mg의 범위, 10 내지 250 mg의 범위, 1 내지 150 mg의 범위, 0 내지 150 mg의 범위, 1 내지 100 mg의 범위, 10 내지 100 mg의 범위, 1 내지 80 mg의 범위 및 10 내지 80 mg의 범위로부터 선택될 수도 있다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 약물 물질로서 오피오이드 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며 투약량은 10, 15, 20, 30, 40, 60 또는 80 mg으로부터 선택된다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 약물 물질로서 히드로코돈을 포함하며 투약량은 10, 15, 20, 30, 40, 60 또는 80 mg으로부터 선택된다. 이러한 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 약물 물질로서 옥시코돈을 포함하며 투약량은 10, 15, 20, 30, 40, 60 또는 80 mg로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 활성 약물 물질이 오피오이드일 때, 투약량은 오피오이드의 1 내지 1000 mg의 범위, 8 내지 1000 mg의 범위, 1 내지 500 mg의 범위, 1 내지 250 mg의 범위, 8 내지 500 mg의 범위, 8 내지 250 mg의 범위, 1 내지 100 mg의 범위, 8 내지 100 mg의 범위, 1 내지 75 mg의 범위, 8 내지 75 mg의 범위, 1 내지 64 mg의 범위, 및 8 내지 64 mg의 범위로부터 선택될 수도 있다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 약물 물질로서 오피오이드 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며 투약량은 8, 12, 16, 32 또는 64 mg으로부터 선택될 수도 있다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 약물 물질로서 히드로모르폰을 포함하며 투약량은 8, 12, 16, 32 또는 64 mg으로부터 선택될 수도 있다.
또 다른 구체예에서, 약학적 조성물에 포함된 활성 약물 물질이 오피오이드일 때, 투약량은 오피오이드의 1 내지 1000 mg의 범위, 5 내지 1000 mg의 범위, 1 내지 500 mg의 범위, 1 내지 250 mg의 범위, 5 내지 500 mg의 범위, 5 내지 250 mg의 범위, 1 내지 100 mg의 범위, 5 내지 100 mg의 범위, 1 내지 50 mg의 범위, 5 내지 50 mg의 범위, 1 내지 40 mg의 범위, 및 5 내지 40 mg의 범위로부터 선택될 수도 있다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 약물 물질로서 오피오이드 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며 투약량은 5, 7.5, 10, 15, 20, 30 또는 40 mg으로부터 선택될 수도 있다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 활성 약물 물질로서 옥시모르폰을 포함하며 투약량은 5, 7.5, 10, 15, 20, 30 또는 40 mg으로부터 선택된다.
상기 언급된 투약량은 치료가 필요한 개체는 성인 인간과 같이 인간일 때 특히 적절하다.
치료가 필요한 개체
본 발명의 약학적 조성물은 이것이 필요한 개체에게 투여용으로 제조된다. 상기 개체는 포유동물일 수도 있으며, 특정 구체예에서, 개체는 인간이다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물은 통증의 치료를 위한 것이며 따라서, 치료가 필요한 개체는 통증으로 고통받고 있는 개체가다.
본 발명의 구체예에서, 활성 약물 물질이 오피오이드면, 약학적 조성물은 극심한 통증과 같이 중간 내지 극심한 통증의 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물로의 치료로부터 이익을 얻을 수도 있는 개체의 예는, 예를 들어, 다음을 포함한다:
개체는 중간 내지 극심한 만성 통증과 같은 만성 통증으로 고통받고 있는 개체일 수도 있고;
개체는 암으로 고통받고 있는 개체일 수도 있으며 약학적 조성물은 통증 또는 암으로 고통받고 있는 개체의 극심한 통증과 같이, 중간 내지 극심한 통증의 지속적인 치료에 유용할 수도 있고;
개체는 또한 중간 내지 극심한 상처로 고통받은 개체일 수도 있고;
개체는 수술 전 개체 (수술이 필요한 개체) 또는 수술 후 개체 (수술을 경험한 개체)와 같이, 수술 조건과 연관된 통증으로 고통받고 있는 개체일 수도 있고;
개체는 또한 심근 경색(myocardial infarction), 겸상 적혈구 위기상황(sickle cell crises), 신장 결석(kidney stone) 또는 극심한 허리 통증으로 고통받고 있거나 고통받은 개체일 수도 있고;
개체는 또한 퇴행성 통증, 헤르니아 디스크(herniated disc) 통증, 섬유근육통(fibromyalgia), 신경병성 통증(neuropathic pain) 및/또는 통각 수용기성 통증(nociceptive pain)으로 고통받고 있는 개체일 수도 있고;
개체는 또한 골 관절염(arthritis osteo), 류머티스성 관절염(arthritis rheumatoid), 건선성 관절염(arthritis psoriatica) 및/또는 통풍(arthritis urica)과 같은 관절염(arthritis)으로 고통받고 있는 개체일 수도 있다.
무알콜 용량 덤핑
본 발명에서 설명된 약학적 조성물은 알콜 유발된 용량 덤핑에 대하여 감소된 위험을 제공하도록 제형화되거나 형성될 수도 있다.
특정 구체예에서, 본원에서 설명된 약학적 조성물은 약학적 조성물이 알콜 유발된 용량 덤핑을 나타내지 않도록 제형화되거나 형성될 수도 있다. 이러한 구체예에서, 조성물은 알콜을 포함하지 않는 수성 배지 (예를 들어, 물, 포스페이트 버퍼 배지 pH 6.8 또는 희석된 염산)의 가용성 및/또는 방출 속도보다 낮거나 같은 알콜 함유 배지 (예를 들어, 에탄올 함유 배지)의 가용성 및/또는 활성 약물 물질을 나타낸다. 이러한 일부 구체예에서, 폴리에틸렌 옥시드 및 약학적 조성물에서의 사용을 위해 선택된 부형제는 알콜을 포함하지 않는 수성 배지 (예를 들어, 물, 포스페이트 버퍼 배지 pH 6.8 또는 희석된 염산)에서 나타난 가용성 및/또는 방출 속도와 비교하여 알콜 함유 배지 (예를 들어, 에탄올 함유 배지)의 활성 약물 물질의 일정하거나 더 낮은 용해 속도 및/또는 방출 속도를 발생시키는 상대적인 양으로 제공된다. 이러한 특정 구체예에서, 알콜 함유 배지 (예를 들어, 에탄올 함유 배지)에서 약학적 조성물의 활성 약물 물질의 용해 및/또는 방출 속도는 알콜을 포함하지 않는 수성 배지 (예를 들어, 물, 포스페이트 버퍼 배지 pH 6.8, 희석된 염산, 등)에서 활성 약물 물질의 용해 및/또는 방출 속도보다 적어도 1.25배, 예를 들어, 적어도 1.5배, 예를 들어, 적어도 2배, 예를 들어, 적어도 5배, 예를 들어, 적어도 10배 더 낮다.
더 특이적으로, 본 발명은 알콜-유발된 용량 덤핑을 완화시키거나 방지하도록 제형화되거나 형성될 수 있는 약학적 조성물을 제공할 수도 있다. 전형적으로, 조성물의 가용성 또는 방출 속도는 물보다 알콜에서 더 낮거나 실질적으로 같다. 더 특이적으로, 조성물의 가용성 또는 방출 속도는 물보다 알콜에서 같거나 적어도 1.25배, 예를 들어, 적어도 1,5배; 적어도 2배 더 낮으며, 현저하게는 5배 또는 10배 더 낮다.
특정 구체예에서, 본원에서 설명된 약학적 조성물은 알콜 유발된 용량 덤핑을 완화시키거나 방지하도록 제형화될 수도 있다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 t50 중량% (배지 1 중의 40 부피% 에탄올) 및 t50 중량% (배지 1) 사이의 비율 (R50)이 1 이상이 되도록 제형화된다. t50 중량% (배지 1)는 USP 35, NF 30, (711), 기구 2, 용해 배지 (배지 1)로서 특정 pH로 선택적으로 완충된 물을 이용하는 패들(paddle)에 따에 따르는 시험관 내 용해 테스트에서 약학적 조성물로부터 활성 약물 물질의 50 중량%를 방출하는데 걸리는 시간을 나타내고, t50 중량% (배지 1 중의 40 부피% 에탄올)는 USP 35, NF 30, (711), 기구 2, 용해 배지로서 배지 1 중의 40 부피% 에탄올을 이용하는 패들에 따르는 시험관 내 용해 테스트에서 약학적 조성물로부터 활성 약물 물질의 50 중량%를 방출하는데 걸리는 시간을 나타낸다.
특정 구체예에서, 비율 R50은 겨우 3 또는 겨우 2이다. 현저하게는, 이러한 특정 구체예에서, 본원에서 설명된 비율 R50은 1 내지 1.5, 예를 들어, 1 내지 1.4, 1 내지 1.3, 1 내지 1.2, 1 내지 1.1, 1 내지 1.05, 약 1, 1 내지 0.95 또는 1 내지 0.9이다.
같은 것이 또한, 예를 들어, 25%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 및/또는 95 중량%이 방출될 때 결정된 비율에 적용될 수도 있으며, 조건은 상기 설명된 바와 같다.
남용 제지물
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 약학적 조성물은 남용 투여가 감소되거나, 방지되거나 막히는 남용 제지물이다. 남용 투여는 전형적으로 주사 및/또는 흡입을 포함한다.
주사는 주사가 어렵거나 불가능하도록 높은 점성을 갖는 비-주사 가능한 조성물을 제공함으로써 막아질 수도 있는데, 액체 용액이 얻어질 수 없기 때문이다.
본원에서 개시된 약학적 조성물의 특정 구체예에서, 용어 "비-주사 가능한 조성물"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 약 90 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 95 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 100 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 105 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 110 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 120 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 130 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 140 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 150 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 160 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 170 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 180 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 190 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 200 mPa·s. 예를 들어, 적어도 약 220 mPa·s, 예를 들어, 적어도 약 240 mPa·s의 점성을 갖는 약학적 조성물을 나타낸다. 이러한 특정 구체예에서, 점성은 단락 "점성 테스트"에서 개시된 방법을 사용하여 측정된다. 특정 구체예에서, 용어 "비-주사 가능한 조성물"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 점성이 단락 "점성 테스트"에서 개시된 방법을 사용함으로써 측정되는 경우, 약학적 조성물의 점성은 적어도 100 mPa·s인 것을 나타낸다.
흡입은 비-흡입 가능한 조성물을 제공함으로써 막아질 수도 있는데, 이것은 흡입이 불가능하게 되도록 작은 입자 또는 분말 형태로 탬퍼링될 수 없다.
본원에서 설명된 약학적 조성물의 특정 구체예에서, 용어 "비-흡입 가능한 조성물"은 조성물의 물리적 탬퍼링 후 얻어진 입자의 적어도 90 중량%가 약 1050 pm, 예를 들어, 약 1100 pm, 예를 들어, 약 1150 pm보다 큰 조성물을 나타낸다. 특정 구체예에서, 용어 "비-흡입 가능한 조성물"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 약학적 조성물의 물리적 탬퍼링 후 얻어진 입자의 적어도 90 중량%가 1100 pm보다 더 큰 조성물을 나타낸다.
특정 상황에서, 남용자는 최소량의 시간에 약학적 조성물의 최대 크기 감소를 달성하는 방식으로 또는 방법을 사용하여 약학적 조성물로 탬퍼링하는 한편, 작은 입자, 분말, 또는 가능한 한 쉽게 용해되거나 투여될 수 있는 다른 유사한 생성물을 얻을 수도 있다.
일련의 남용 또는 탬퍼링 방법이 남용 제지물이 되는 본원에서 설명된 약학적 조성물의 정도를 설명하기 위해 개발되었다.
약학적 조성물이 입자로 분해되면, 입자들을 용해시키거나 현탁하고 남용 목적을 위해 그것들을 사용하는 것이 가능할 수도 있다. 게다가, 조성물을 분해 (예를 들어, 파쇄)하는 것이 가능하면, 흡입 또는 스니핑(sniffing)용으로 분말을 사용하고 이 방법으로 조성물을 남용하는 것이 가능하다. 하지만, 조성물을 파쇄하는 것이 불가능하면, 이러한 남용 목적을 위해 사용되는 입자는 없을 것이다. 특정 구체예에서, 본원에서 설명된 약학적 조성물은 Ph. Eur에서 명시된 기구 (예를 들어, 타블렛 강성 테스터)에 의해 입자로 파쇄될 수 없다.
입자 크기 감소 테스트 방법은 약학적 조성물이 물리적 탬퍼링을 받을 때 남용 가능성을 평가하기 위해 개발되었다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물은 남용 제지물이며, 테스트 프로그램이 성공적으로 완료되면, 약학적 조성물이 그것의 방출 프로파일을 물리적 탬퍼링, 예를 들어, 입자 크기 감소 테스트 다음에 활성 약물 물질의 제어된 방출에서 즉시 방출로 변화시키지 않는다는 것을 제공하며, 이것은 약학적 조성물이 남용 제지물인 것을 나타낸다. 물리적 탬퍼링을 받은 약학적 조성물에 대한 테스트는 또한 장치 고장을 일으킬 수도 있고, 이러한 경우에, 테스트 프로그램은 성공적으로 완료된 것으로 간주되며, 남용 제지물로서 약학적 조성물을 나타낸다.
약학적 조성물이 작은 조각 또는 작은 입자로 파쇄되거나 깨지면, 증가된 노출 면적이 생성되며, 이것은 활성 약물 물질의 방출 속도를 증가시킬 수도 있다. 이러한 방출 속도의 증가는 남용에 대하여 증가된 가능성으로 이어질 수도 있다. 활성 약물 물질 방출 프로파일의 제어된 방출에서 즉시 방출로의 변화를 알게되면, 약학적 조성물은 실패한 것으로 간주된다. 이러한 시점에서, 약학적 조성물은, 예를 들어, 흡입 또는 화학적 추출에 의한 남용 가능성을 가지며 그것이 평가된다. 활성 약물 물질이 약화된 약학적 조성물로부터 추출될 수 있으면, 이러한 추출된 활성 약물 물질이 주사될 수 있는 용이함이 평가된다.
크리스핑
크리스핑 테스트 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 약학적 조성물에서 제어된 방출 메커니즘을 피하거나 약학적 조성물의 제어된 방출 프로파일을 방해하도록 의도된 방법을 포함한다. 크리스핑은 원하지 않거나 바람직하지 않은 부형제의 적어도 일부를 제거하거나, 감소시키거나 또는 분해하여 활성 약물 물질을 남용하는 것이 더 쉽게 만들도록 설계된 가열 공정이다. 크리스핑은 흡입이 가능해지도록 조성물을 작은 입자 또는 분말 형태로 파쇄하는 것을 더 쉽게 만들거나 조성물을 주사 가능한 액체 용액 또는 현탁액으로 용해시키는 것을 더 쉽게 만들기 위해 이용될 수도 있다.
크리스핑 또는 가열 방법, 예를 들어, 오븐, 전자레인지, 또는 불 위의 스푼에서 가열, 등은 약학적 조성물의 입자 크기 및/또는 점성을 감소시키는 것을 더 쉽게 만들기 위해 사용될 수도 있다. 가열은 갈색으로 변하기 시작할 때 정상적으로 중단되고 추가의 남용 방법, 예를 들어, 입자 크기 감소, 추출 및/또는 주사가 시작된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 흡입 가능한 입자 또는 분말 형태로 파쇄하거나 크리스핑에 의해 주사 가능한 액체 용액으로 용해시키는 것을 더 쉽지 않게 만든다.
일부 구체예에서, 스테아레이트는 조성물의 갈색 및/또는 어두운 색으로의 색깔 변화를 용이하게 하거나 조성물이 타는 것을 용이하기 하도록 약학적 조성물에 첨가된다. 이러한 일부 구체예에서, 추가된 스테아레이트는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및/또는 스테아르산이다.
입자 크기 감소
본원에서 설명된 입자 크기 감소 테스트 방법은 물리적 탬퍼링, 예를 들어, 파쇄, 해머링(hammering), 초핑(chopping), 그라인딩, 연마, 컷팅 및 입자 크기 감소의 다른 수단을 통해 약학적 조성물의 입자 크기를 감소시키는 방법을 포함한다.
입자 크기 감소 테스트는 일반 가정에서 발견되거나 보통 소매점에서 이용 가능한 많은 기계적 및 전기적 도구를 사용하여 수행될 수 있다. 도구의 타입은, 예를 들어, 분쇄기 & 막자; 망치; 강판; 푸드 초퍼(food chopper); 커피 그라인더(coffee grinder), 등이다.
물리적 탬퍼링을 받은 약학적 조성물, 예를 들어, 타블렛은 입자 크기 분석기를 통한 이미지 처리 및/또는 실행의 사용에 의해 더 분석될 수도 있다. 다른 분획을 수거 및 이것들의 분석, 예를 들어, 중량 측정 및/또는 용해는 다른 분획에서 활성 약물 물질의 함량을 평가하고 및/또는 용해 속도를 평가하기 위한 것이다. 대조군으로서 온전한 타블렛에 대한 용해 테스트는 용해 테스트를 설명하는 섹션에서 설명된 바와 같이 수행되고 결과는 대조군 데이터로서 적용된다.
추출
본원에서 설명된 추출 테스트 방법은 다른 타입의 용매에서 약학적 조성물로부터 활성 약물 물질의 추출 가능성을 평가하는 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 대략 3 ml의 물이, 예를 들어, 주사용 MS Contin® 용액을 제조하기 위해 종종 사용될 수도 있다. 다른 양의 용매 및 용액의 조작 방법이 테스트되었다. 이러한 특정 구체예에서, 가능한 한 많은 활성 약물 물질이 추출되었는지 확인하기 위해, 교반(shaking)이 추출 방법으로서 선택되었다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물로부터 활성 약물 물질의 추출은 적어도 하나의 용매에서 약학적 조성물을 배치하고 약학적 조성물 및 적어도 하나의 용매를 교반함으로써 용이해질 수도 있다.
특정 구체예에서, 가능한 한 많은 활성 약물 물질이 추출되었는지 확인하기 위해, 지속적인 교반이 추출 방법으로서 선택되었다. 한 구체예에서, 약학적 조성물로부터 활성 약물 물질의 추출은 적어도 하나의 용매에서 약학적 조성물을 배치하고 약학적 조성물 및 적어도 하나의 용매를 지속적으로 교반함으로써 용이해질 수도 있다. 일부 구체예에서, "지속적인 교반"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 1초 동안, 적어도 5초 동안, 적어도 30초 동안, 적어도 1분 동안, 적어도 5분 동안, 적어도 10분 동안, 적어도 15분 동안, 적어도 30분 동안, 적어도 45분 동안, 적어도 60분 동안, 적어도 2시간 동안, 적어도 4시간 동안, 적어도 8시간 동안, 적어도 12시간 동안, 적어도 24시간 동안, 적어도 2일 동안, 적어도 3일 동안, 적어도 4일 동안, 적어도 5일 동안, 적어도 6일 동안, 적어도 1주 동안, 적어도 2주 동안, 적어도 1달 동안의 교반을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 하나의 용매에서 배치되고 일정 기간 동안 교반하지 않고 및/또는 건드리지 않은 채로 둘 수도 있다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 하나의 용매에서 배치되고 적어도 4시간, 적어도 8시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 및 적어도 72시간 동안 교반하지 않고 및/또는 건드리지 않은 채로 둘 수도 있다. 이러한 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 하나의 용매에서 배치되고 교반하지 않고 및/또는 건드리지 않은 채로 둘 수도 있으며 용매에서 활성 약물 물질은 적어도 24시간 후에 처음 측정될 수도 있다.
일부 구체예에서, 용매에서 활성 약물 물질의 양은 처음 60분 내 선택 시점에서 측정될 수도 있다. 이러한 일부 구체예에서, 용매에서 활성 약물 물질의 양은 적어도 하나의 용매에서 약학적 조성물 배치의 처음 60분 내에, 적어도 1번, 적어도 2번, 적어도 3번, 적어도 4번, 적어도 5번, 및 적어도 6번 측정될 수도 있다. 특정 구체예에서, 용매에서 활성 물질의 양은 적어도 하나의 용매에서 약학적 조성물 배치의 처음 24시간 내에, 적어도 1번, 적어도 2번, 적어도 3번, 적어도 4번, 적어도 5번, 및 적어도 6번 측정될 수도 있다.
약학적 조성물로부터 활성 약물 물질의 추출은 다른 타입의 용매에서, 예를 들어, 타블렛을 용해시킴으로써 수행될 수 있다. 특정 구체예에서, 다른 용매에서 타블렛은 교반되고 및/또는 지속적으로 교반될 수도 있다. 다른 구체예에서, 다른 용매에서 타블렛은 교반되지 않거나 건드리지 않을 수도 있다. 용매는 낮은 및 높은 pH를 가진 광범위한 액체를 커버하기 위해 선택될 수 있으며, 일부는 일부 극성 및 일부 비-극성이다. 용매는 5개의 군으로 분류될 수도 있다: 예를 들어, 수용액, 예를 들어, 용액 pH 1.2; 버퍼 pH 6.8; 버퍼 pH 10.0; 물; 및 물 + 에탄올 (40 부피%); 음료, 예를 들어, Coca-Cola®; 퀴닌 함유 청량음료, 예를 들어, 토닉 워터(tonic water) 및 비터 레몬(bitter lemon); Coca-Cola® + 에탄올 (40 부피%); 및 보드카; 흔한 가정용 액체, 예를 들어, 1% 아세트산; 에탄올; 메틸에틸케톤; 및 아세톤.
일부 구체예에서, 음료와 같은 용매에서 본원에서 설명된 약학적 조성물로부터 활성 물질을 추출하는 것은 어려운 것으로 나타났다. 이러한 특정 구체예에서, Coca-Cola®, 등을 포함하는 탄산음료 및/또는 청량음료와 같은 용매에서 본원에서 설명된 약학적 조성물로부터 활성 물질을 추출하는 것은 어려운 것으로 나타났다.
주사
본원에서 설명된 주사 테스트 방법은 약학적 조성물로부터 활성 물질의 남용 가능성을 양적으로 (즉, 예를 들어, 필요한 시간, 산출량, 및 단위 조작) 및 질적으로 (즉, 예를 들어, 외관) 평가하는 방법을 포함한다.
주사 테스트 방법 뒤의 일반적인 전략은, 본원에서 설명된 바와 같이, 주사용 약학적 조성물을 제공하고 그것을 주사할 때 약물 남용자들에 의해 적용된 실제의 과정을 모방하는 것이다. 그러므로 연구 설계는 세 부분, 예를 들어, 제조, 여과 및 주사로 나누어진다.
목적은 주사용으로 사용될 수 있는 용액 또는 분산제를 제조하는데 필요한 시간 및 노력 또는 활성 약물 물질의 얻어진 산출량을 기록하는 것이다. 본원에서 설명된 바와 같이, 약물 남용자는, 전형적으로, 남용되는 약학적 조성물을 제조하기 위해 제한된 양의 시간을 소비할 준비가 된다. 모든 테스트는 수성 배지에서 수행될 수 있으며, 이것은 주사용으로 흔히 사용되는 용매이다. 마지막으로, 약물 남용자가 결과로 얻은 주사 가능한 질량을 주사할 가능성을 평가하기 위해 결과로 얻은 용액/분산제의 외관이 평가된다.
특정 구체예에서, 본원에서 설명된 약학적 조성물은 가소성과 유사한 특히 높은 점성의 성질을 갖는다. 수성 배지 또는 위장관에서, 약학적 조성물은 높은 점성의 성질을 갖는 것에서 활성 약물 물질의 방출 속도를 제어하고 신속한 추출 및/또는 주사에 저항하는 특히 탄성적인 성질을 갖는 것으로 변형시킨다. 특정 구체예에서, 수성 배지 또는 위장관에서 약학적 조성물의 특히 탄성적인 성질은 개체에서 활성 약물 물질의 제어된-방출 프로파일을 제공한다.
높은 점성 (0.5-1700 Pa·s)은 매트릭스 조성물을 비-주사 가능한 분산제/겔로 바꿀 뿐만 아니라 가용성을 크게 지연시켜 젤라틴 덩어리를 완벽하게 형성한다. 일부 구체예에서, 조성물의 높은 점성은 조성물을 비-주사 가능한 분산제/겔로 바꿀 뿐만 아니라, 적어도 하나의 폴리머를 조성물로부터 용매로 용출함으로써 약학적 조성물의 남용을 억제하는데, 이것은 용매를 젤라틴 덩어리로 바꾸며, 이러한 일부 구체예에서, 적어도 하나의 폴리머는 폴리에틸렌 옥시드이다. 특정 구체예에서, 조성물로부터 용매로 용출하는 적어도 하나의 폴리에틸렌 옥시드의 평균 분자량은 5 000 000 달톤 미만, 예를 들어, 4 000 000 달톤 미만, 예를 들어, 3 000 000 달톤 미만, 예를 들어, 2 000 000 달톤 미만, 예를 들어, 1 000 000 달톤 미만, 예를 들어, 800 000 달톤 미만, 예를 들어, 600 000 달톤 미만, 예를 들어, 500 000 달톤 미만이다.
특정 구체예에서, 조성물의 점성은 약 0.5 Pa·s 내지 약 3000 Pa·s, 약 0.5 Pa·s 내지 약 2500 Pa·s, 약 0.5 Pa·s 내지 약 2000 Pa·s, 약 0.5 Pa·s 내지 약 1700 Pa·s, 약 5 Pa·s 내지 약 3000 Pa·s, 약 10 Pa·s 내지 약 3000 Pa·s, 약 20 Pa·s 내지 약 3000 Pa·s, 약 30 Pa·s 내지 약 3000 Pa·s, 약 40 Pa·s 내지 약 3000 Pa·s, 약 45 Pa·s 내지 약 3000 Pa·s, 약 45 Pa·s 내지 약 2500 Pa·s, 약 45 Pa·s 내지 약 2000 Pa·s, 약 45 Pa·s 내지 약 1700 Pa·s, 약 46 Pa·s 내지 약 1700 Pa·s로부터 선택된 범위에 있다. 특정 구체예에서, 조성물의 점성은 적어도 약 46 Pa·s이다.
게다가, 매트릭스 조성물의 높은 점성은 직접적인 주사를 억제하고 또한 매트릭스 조성물이 작은 조각 또는 작은 입자로 파쇄되거나 깨지면 증가된 온도에서 포함된 활성 약물 물질의 휘발 (예를 들어, 흡기(inhalation)) 또는 흡입을 억제하기 위해 중요한 장벽의 역할을 한다. 특정 구체예에서, 조성물은 수성 배지와 접촉시 고점성 및/또는 탁한, 불투명 또는 흐린 분산제/겔을 발생시키는데, 이것은 코 및 비강 조직 벽에 강한 부착을 형성할 수도 있고 이로 인해 남용자의 비강의 불편함을 초래한다.
일부 구체예에서, 남용 제지 약학적 조성물을 주사하는 것은 조성물의 점성이 적어도 46 Pa·s일 때 어려운 것으로 나타났다. 점성은 Brookfield DV-E 점도계를 사용하여 결정될 수도 있으며, 주위 온도 및 5 rpm에서 측정되었다.
본 발명의 구체예에서, 남용 제지 약학적 조성물은 본원에서 설명된 바와 같이 통과에 저항하는 겔을 형성할 수도 있거나 바늘을 통해 주사하는 것은 어렵다.
추가의 구체예에서, 남용 제지 약학적 조성물은 본원에서 설명된 바와 같이 점성 증가제, 예를 들어, 겔화제, 등을 더 포함할 수도 있다.
실시예
본 발명은 다음 비-제한 예에서 더 예시된다.
용해 테스트
용해 테스트를 USP 35, NF 30, (711), 기구 2 (패들 방법)에 따라 수행하였다. 용해 배지는 에탄올 유/무 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8 또는 에탄올 유/무 희석된 염산으로 구성되었다. 용해 배지의 부피는 900 ml이었고 패들의 회전 속도는 용해 실행 동안 50 rpm 또는 75 rpm이었다. 샘플을 적합한 시간 간격으로 회수하였고 UV-검출기 또는 UV-검출기를 구비한 HPLC의 수단에 의해 활성 약물 물질의 내용물을 분석하였다.
즉시 방출 테스트에서, 용해 배지는 희석된 염산으로 구성되었다. 용해 배지의 부피는 900 ml이었고 패들의 회전 속도는 용해 실행 동안 75 rpm이었다.
제어된 방출 테스트에서, 용해 배지는 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8로 구성되었다. 용해 배지의 부피는 900 ml이었고 패들의 회전 속도는 용해 실행 동안 50 rpm이었다.
무알콜 용량 덤핑 테스트에서, 용해 배지는 40 부피% 에탄올 유/무 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8로 구성되었다. 용해 배지의 부피는 900 ml이었고 패들의 회전 속도는 용해 실행 동안 50 rpm이었다.
크리스핑 테스트
세 개의 완전한 타블렛을 50 ml 유리병에 배치하였다. 병을 전자레인지의 중간에 배치하였고 최대 효과 (900 W)로 미리 결정된 시간 (예를 들어, 8 및 16분) 동안 가열하였다. 9 ml의 정제된 물을 병에 추가한 후 병을 평판 실험실 교반기 (IKA-Werke HS-501 디지털)에 배치하고 타블렛을 용해시키고 클럼핑 (clumping)을 감소시키기 위해 주위 온도에서 3일 동안 계속해서 교반하였다 (속도 150/분).
점성 테스트
네 개의 타블렛의 중량을 측정하였고 12 ml 정제된 물이 들어있는 병에 배치하였다. 병을 평판 실험실 교반기 (IKA-Werke HS-501 디지털)에 배치하였고 타블렛을 용해시키고 클럼핑을 감소시키기 위해 주위 온도에서 3일 동안 계속해서 교반하였다 (속도 150/분).
점성을 스핀들(spindle) 번호 15 (0.5-1700 Pa·s), 7R 튜브, 작은 샘플 어댑터 SC4-45Y, 또는 스핀들 번호 21 (0.05-170 Pa·s), 13R 튜브, 작은 샘플 어댑터 SC4-45Y를 구비한 Brookfield RVDV-E 점도계 (Brookfield Engineering, Middleboro, MA USA)를 사용하여 측정하였고 각각 1, 5, 10 및 20 rpm의 범위에서 테스트하였다. 온도를 제어하였고 21-22℃의 범위에 있었다.
입자 크기 감소 테스트
약학적 조성물의 입자 크기 감소를 커피 그라인더 및/또는 너트맥 강판을 사용하여 테스트하였다. 방법은 타블렛의 물리적 그라인딩 또는 연마를 통한 약학적 조성물의 입자 크기를 감소시키는데 필요한 노력을 평가하는 것을 목표로 한다.
타블렛을 15초 동안 또는 더 이상 입자 크기 감소가 없거나 장치가 고장날 때까지 스테인리스 강 블레이드를 구비한 Moulinex-1411 R 커피 그라인더 (모델: 원래의 그라인더; 50 g -180W AR100G31/6WO)에서 10 000-20 000 rpm으로 또는 스테인리스 강 블레이드를 구비한 Krups F203 커피 그라인더 (모델: 75 g -200 W F2034210/6WO-1512 R)에서 30 000-50 000 rpm으로 그라인딩하였고 그 후에 이미지 처리의 사용으로 분석하였다. 커피 그라인더 챔버(chamber)의 도면은 도 1 및 도 2에서 나타난다.
타블렛은 스테인리스 강 별 모양 블레이드를 구비한 너트맥 강판 또는 미세한 또는 스파이스(spice) 블레이드를 구비한 Microplane® 강판을 사용하여 1½분 동안 연마되었다. 스테인리스 강 별 모양 블레이드를 구비한 너트맥 강판의 도면은 도 3에서 나타난다.
샘플을 다음을 포함하는 이미지 처리 장비를 사용하여 분석하였다: RAW 또는 TIFF 기능을 구비한 디지털 SLR (Canon EOS 350D, 해상도 3466x2306 (8MP) 또는 Nikon D3100, 해상도 4608x3272 (14.2MP)), 고정 렌즈 (Canon EF 100mm 1:2:8 USM Macro 또는 Tamron 90mm 1:2:8 Macro), 안정된 카메라용 삼각대, 입자에 적합한 배경 (예를 들어, 검은 페이퍼 스퀘어(paper square)) 및 빛 (반사를 막기 위해) 플러스 Leitz의 보정된 광학 현미경 기준자.
샘플을 검은 배경으로 펼쳐서, 입자를 분리하였다. 카메라 장비의 위치를 조정하여 사진을 찍기 전에 전체 샘플이 카메라의 대략적인 가시 영역 내에 있도록 초점을 맞췄다.
데이터를 소프트웨어 RawTherapee 3.0.1.0 (RAW-파일의 압축되지 않은 TIFF 파일로의 전환), ImageJ 1.45b (TIFF 이미지 임계값 설정 (이진화(binarization)) 및 입자 크기 측정 (데이터 번역)) 및 Microsoft Excel 2010 (데이터 분석)을 사용함으로써 처리하였다.
약학적 조성물의 제조
약학적 조성물의 제조를 위한 일반적인 방법이 하기 설명된다.
폴리머 (즉, 하기 실시예에서: 폴리에틸렌 옥시드)의 정확한 양에 이어서 활성 약물 물질 및/또는 가소제 및/또는 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제(들)의 정확한 양을 MTI 혼합기에 로딩하였다. 혼합을 900-2000 rpm에서 및 최대 20분 간격으로 수행하였다. 혼합의 시작시 온도는 약 19-21℃이고 혼합물의 최종 온도는 약 30-50℃이다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 사출 성형기에 공급할 준비를 한다. 사용된 사출 성형기는 Arburg Allrounder 420 C 000-60/60이다.
실시예 1
본 발명에 따라 사용되는 약학적 조성물을 함유하는 PEO 400 000의 제조
본 발명에 따르는 조성물 (배취 번호 1577-051 A)을 다음 성분으로 제조하였다:
조성물 Mg
PEO 400 000 436.2
폴록사머 188 116.3
모르핀 술페이트 29.1
펜타히드레이트
조성물을 상기 설명된 바와 같이 제조하였다.
조성물은 상기 설명된 용해 테스트 (제어된 방출)를 받았다. 결과는 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간 (분)에 대한 모르핀의 방출 (%)로서 도 4에서 나타난다. 모르핀의 방출은 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛 (Moulinex-411 R 커피 그라인더에서 그라인딩됨)에 대하여 나타난다.
조성물의 점성을 상기 설명된 바와 같이 측정하였다. 점성은 5 rpm에서 93 Pa·s인 것을 발견하였다.
조성물의 입자 크기 감소를 상기 설명된 바와 같이 측정하였다. 평균 입자 크기는 0.706 ± 1.63 mm이었고 5개의 가장 큰 입자는 12.1; 3.0; 2.7; 2.2; 1.9 mm였다. 결과는 도 5에서 나타난다.
실시예 2
본 발명에 따라 사용되는 약학적 조성물을 함유하는 PEO 600 000의 제조
본 발명에 따르는 조성물 (배취 번호 1577-051 B)을 다음 성분으로 제조하였다:
조성물 Mg
PEO 600 000 348
폴록사머 188 93
옥시코돈 HCl 23.25
조성물을 상기 설명된 바와 같이 제조하였다.
조성물은 상기 설명된 용해 테스트 (제어된 방출)를 받았다. 결과는 40 부피% 에탄올 유무 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간 (분)에 대한 옥시코돈의 방출 (%)로서 도 6에서 나타난다. 옥시코돈의 방출은 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛 (Moulinex-411 R 커피 그라인더에서 그라인딩됨)에 대하여 나타난다.
조성물의 점성을 상기 설명된 바와 같이 측정하였다. 점성은 5 rpm에서 74 Pa·s인 것을 발견하였다.
조성물의 입자 크기 감소를 상기 설명된 바와 같이 측정하였다. 평균 입자 크기는 0.455 ± 0.639 mm이었고 5개의 가장 큰 입자는 12.1; 4.0; 3.9; 3.8; 3.7 mm였다. 결과는 도 7에서 나타난다.
실시예 3
본 발명에 따라 사용되는 약학적 조성물을 함유하는 PEO 200 000의 제조
본 발명에 따르는 조성물 (배취 번호 1581-065)을 다음 성분으로 제조하였다:
조성물 Mg
PEO 200 000 188
폴록사머 188 50.2
히드로모르폰 HCl 12.55
조성물을 상기 설명된 바와 같이 제조하였다.
조성물은 상기 설명된 용해 테스트 (제어된 방출)를 받았다. 결과는 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛 (Moulinex-411 R 커피 그라인더에서 그라인딩됨)에 대하여 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간 (분)에 대한 히드로모르폰의 방출 (%)로서 도 8에서 나타난다.
조성물의 점성을 상기 설명된 바와 같이 측정하였다. 점성은 5 rpm에서 46 Pa·s인 것을 발견하였다.
조성물의 입자 크기 감소를 상기 설명된 바와 같이 측정하였다. 평균 입자 크기는 0.495 ± 0.643 mm이었고 5개의 가장 큰 입자는 10.5; 3.6; 3.6; 3.5; 3.5 mm였다. 결과는 도 9에서 나타난다.
실시예 4
본 발명에 따라 사용되는 약학적 조성물을 함유하는 PEO 100 000의 제조
본 발명에 따르는 조성물 (배취 번호 1581-066)을 다음 성분으로 제조하였다:
조성물 Mg
PEO 100 000 110
폴록사머 188 80
옥시모르폰 HCl 10
조성물을 상기 설명된 바와 같이 제조하였다.
조성물은 상기 설명된 용해 테스트 (제어된 방출)를 받았다. 결과는 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛 (Moulinex-411 R 커피 그라인더에서 그라인딩됨)에 대하여 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간 (분)에 대한 옥시모르폰의 방출 (%)로서 도 10에서 나타난다.
조성물의 점성을 상기 설명된 바와 같이 측정하였다. 점성은 5 rpm에서 79.6 Pa·s인 것을 발견하였다.
조성물의 입자 크기 감소를 상기 설명된 바와 같이 측정하였다. 평균 입자 크기는 0.547 ± 0.640 mm이었고 5개의 가장 큰 입자는 5.8; 4.8; 4.7; 4.7; 4.4 mm였다. 결과는 도 11에서 나타난다.
실시예 5
Oxycontin® OP 40 mg
Oxycontin® OP 40 mg은 상기 설명된 용해 테스트 (제어된 방출)를 받았다. 결과는 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛 (Moulinex-411 R 커피 그라인더에서 그라인딩됨)에 대하여 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간 (분)에 대한 옥시코돈의 방출 (%)로서 도 12에서 나타난다.
Oxycontin® OP 40 mg의 점성을 상기 설명된 바와 같이 측정하였다. 점성은 5 rpm에서 46 Pa·s인 것을 발견하였다.
Oxycontin® OP 40 mg의 입자 크기 감소를 상기 설명된 바와 같이 측정하였다. 평균 입자 크기는 0.341 ± 0.301 mm이었고 5개의 가장 큰 입자는 3.0; 2.7; 2.7; 2.6; 2.4 mm였다. 결과는 도 13에서 나타난다.
실시예 6
본 발명에 따라 사용되는 약학적 조성물을 장기적으로 방출하는 모르핀의 제조
본 발명에 따르는 200 mg 모르핀 조성물 (배취 번호 12-0060-067)을 다음 성분으로 제조하였다:
조성물 Mg
PEO 200 000 291.6
PEO 600 000 291.6
모르핀 술페이트
펜타히드레이트 197.2
BHT 0.8
조성물은 상기 설명된 무알콜 용량 덤핑 테스트를 받았다. 결과는 40 부피% 에탄올 유무 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간 (분)에 대한 모르핀의 방출 (%)로서 도 14에서 나타난다. 모르핀의 방출은 온전한 타블렛에 대하여 나타난다.
실시예 7
크리스핑 테스트
본 발명에 따르는 60 mg 모르핀 조성물 (배취 번호 12-066-067)을 다음 성분으로 제조하였다:
조성물 Mg
PEO 200 000 354.3
PEO 600 000 354.3
모르핀 술페이트
펜타히드레이트 60
BHT 0.8
조성물은 상기 설명된 크리스핑 테스트를 받았다. 비교에 의하면 MST Continus® 60 mg, Oxycontin® OP 80 mg 및 Opana® ER 40 mg (그 중에서도 히드록시프로필 메틸셀룰로스 HPMC를 함유함)이 같은 크리스핑 테스트를 받았다.
당국에 따르면 MST Continus® 및 MS Contin®의 조성물은 동일하다. MST Continus®는 유럽 상표이고 MS Contin®은 미국 상표이다.
결과는 하기 표 1에서 나타난다.
크리스핑 (분) 모르핀 조성물
60 mg		 MST Continus®
60 mg		 Oxycontin®OP
80 mg		 Opana®ER 40 mg
0 점성(mPa·s) >2400 75 >2400 >2400
주사 가능성 아니오 예 아니오 아니오
검정 (%) 100 98 99 98
8 점성(mPa·s) >2400 93 60 >2400
주사 가능성 아니오 예 예 아니오
검정 (%) 99 99 99 98
16 점성(mPa·s) >2400 0 0 30
주사 가능성 아니오 예 예 예
검정 (%) 97 96 73 99
실시예 8
Krups 커피 그라인더의 사용에 의한 약학적 조성물의 입자 크기 감소 테스트
본 발명에 따르는 200 mg 모르핀 조성물 (배취 번호 2654-056)을 다음 성분으로 제조하였다:
조성물 Mg
PEO 200 000 291.6
PEO 600 000 291.6
모르핀 술페이트
펜타히드레이트 197.2
BHT 0.8
조성물은 상기 설명된 용해 테스트 (제어된 방출)를 받았다. 결과는 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 시간(분)에 대한 활성 물질의 방출 (%)로서 도 15에서 나타난다. 활성 물질의 방출은 온전한 타블렛 및 그라인딩된 타블렛 (Krups F203 커피 그라인더에서 그라인딩됨)에 대하여 나타난다. 비교에 의하면 MST Continus® 60 mg 및 Oxycontin® OP 40 mg은 같은 테스트를 받았다. 결과는 도 15에서 나타난다.
실시예 9
너트맥 강판의 사용에 의한 약학적 조성물의 입자 크기 감소 테스트
본 발명에 따르는 200 mg 모르핀 조성물 (배취 번호 2654-056)을 다음 성분으로 제조하였다:
조성물 Mg
PEO 200 000 291.6
PEO 600 000 291.6
모르핀 술페이트
펜타히드레이트 197.2
BHT 0.8
조성물은 상기 설명된 용해 테스트 (즉시 방출)를 받았다. 결과는 희석된 염산에서 시간 (분)에 대한 활성 물질의 방출 (%)로서 도 16에서 나타난다. 활성 물질의 방출은 연마된 (너트맥 강판) 타블렛에 대하여 나타난다. 비교에 의하면 MST Continus® 60 mg, Oxycontin® OP 80 mg 및 Opana® ER 40 mg은 같은 테스트를 받았다. 결과는 도 16에서 나타난다.
조성물의 입자 크기 감소를 상기 설명된 바와 같이 측정하였다. 평균 입자 크기는 1.94 ± 2.57 mm이고 5개의 가장 큰 입자는 21.4; 15.1; 12.8; 8.7; 7.8 mm였다. 결과는 도 17에서 나타난다.
비교에 의하면 MST Continus® 60 mg, Oxycontin® OP 80 mg 및 Opana® ER 40 mg은 같은 테스트를 받았다. MST Continus® 60 mg에 대하여 평균 입자 크기는 0.410 ± 0.250 mm였고 5개의 가장 큰 입자는 4.9; 4.7; 4.1; 3.7; 3.5 mm였다. Oxycontin® OP 80 mg에 대하여 평균 입자 크기는 0.596 ± 0.337 mm였고 5개의 가장 큰 입자는 5.9; 5.0; 4.3; 3.4; 3.1 mm였다. Opana® ER 40 mg에 대하여 평균 입자 크기는 0.513 ± 0.489 mm였고 5개의 가장 큰 입자는 9.4; 8.7; 7.8; 6.8; 6.4 mm였다. 결과는 도 18-20에서 나타난다.
5개의 가장 큰 입자는 덩어리였는데; 일부는 큰 덩어리이며 또한 크고 파격적인 덩어리였다.
타블렛의 크기는 하기 표 2에서 나타난다.
타블렛 길이, mm 높이, mm 너비, mm 깊이, mm
(컨벡스 타블렛)
모르핀 조성물200 mg 19.5 6.2 7.4 N/A
MST Continus® 60 mg 7.25 4.5 7.25 N/A
Oxycontin® OP 80 mg 9.5 4.25 9.5 N/A
Opana® ER 40 mg 8.6 3.5 8.6 0.5
실시예 10
추출 테스트
본 발명에 따르는 60 mg 모르핀 조성물 (배취 번호 12-066-067)을 다음 성분으로 제조하였다:
조성물 Mg
PEO 200 000 354.3
PEO 600 000 354.3
모르핀 술페이트
펜타히드레이트 60
BHT 0.8
조성물은 추출 테스트를 받았다. 두 개의 타블렛을 50 ml 비이커에 배치하였고, 10 ml 용매 (정제된 물 또는 Coca-Cola®)를 추가하였고 비이커를 Parafilm®으로 밀봉하였다. 타블렛이 들어있는 비이커를 25℃/60% RH에서 24시간 동안 건드리지 않고 두었다. 자유 용매를 용기의 무게를 뺀 빈 비이커에 부었고, 자유 용매의 점성을 상기 설명된 바와 같이 점성 테스트로 측정하였으며 자유 용매 (검정)에서 활성 약물 물질의 함량을 UV-검출기를 구비한 HPLC를 사용하여 결정하였다.
비교에 의하면 MST Continus® 60 mg, Oxycontin® OP 80 mg 및 Opana® ER 40 mg는 같은 추출 테스트를 받았다.
결과는 하기 표 3에서 나타난다.
제형 자유 용매
(ml)		 검정
(%)		 점성
(mPa·s)		 주사 가능성 주
모르핀 조성물 60 mg
물 5.8 30.8 >2400 아니오 타블렛 모양 사라짐
Coca-Cola® 3.2 24.4 >2400 아니오 부분적으로 용해됨
나머지는 하얀 코어를 갖는다
MST Continus® 60 mg
물 9.3 87.9 0 예 온전한 스폰지로 보임
Coca-Cola® 8.8 92.9 0 예 온전한 스폰지로 보임
Oxycontin® OP 80 mg
물 5.5 36.5 160 예 부풀은 투명 타블렛
Coca-Cola® 5.5 48.4 68 예 부풀은 투명 타블렛
Opana® ER 40 mg
물 5.0 50.1 73 예 부풀은 투명 타블렛
Coca-Cola® 4.6 45.8 105 예 부풀은 투명 타블렛

Claims (21)

  1. (a) 활성 약물 물질,
    (b) 폴리에틸렌 옥시드, 및
    (c) 선택적으로 가소제
    의 균질한 혼합물을 포함하는 매트릭스 조성물로 구성된 남용 제지 약학적 조성물로서,
    약학적 조성물은 물리적 탬퍼링 후 즉시 방출을 제공하지 않고;
    단, 적어도 하나의 폴리에틸렌 옥시드는 적어도 1 000 000 달톤의 분자량을 가질때 매트릭스 조성물은 적어도 5 중량% 가소제를 포함하고,
    단, 조성물은 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하지 않으며,
    단, 조성물은 폴리(ε-카프로락톤)을 포함하지 않는 약학적 조성물.
  2. 제1 항에 있어서, 매트릭스 조성물은
    (a) 1-50 중량%의 활성 약물 물질,
    (b) 10-98 중량%의 폴리에틸렌 옥시드, 및
    (c) 0-40 중량%의 가소제
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 매트릭스 조성물에서 활성 약물 물질은 오피오이드 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제3 항에 있어서, 활성 약물 물질은 부프레노르핀, 코데인, 덱스트로모르아미드, 디히드로코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 펜타조신, 옥시코데인, 옥시코돈, 옥시모르폰, 노르히드로코돈, 노르옥시코돈, 모르핀-6-글루쿠로노드, 트라마돌, 타펜타돌 및 디히드로모르핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 조성물에서 폴리에틸렌 옥시드는 200 000-10 000 000 달톤, 예를 들어, 300 000-10 000 000 달톤, 예를 들어, 400 000-10 000 000의 범위에 있는 평균 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제5 항에 있어서, 폴리에틸렌 옥시드는 폴리에틸렌 옥시드 200 000 달톤, 300 000 달톤, 400 000 달톤, 600 000 달톤, 900 000 달톤, 1 000 000 달톤, 2 000 000 달톤, 4 000 000 달톤, 5 000 000 달톤, 7 000 000 달톤, 10 000 000 달톤 및 이것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 조성물에서 가소제는 폴록사머, 35 000 내지 600 000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 및 이것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제7 항에 있어서, 가소제는 4,000-15,000 달톤의 범위에 있는 분자량을 갖는 폴록사머인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제7 항 또는 제8 항에 있어서, 가소제는 폴록사머 188, 폴록사머 407 및 이것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 폴록사머인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1 항 내지 제9 항에 있어서, 매트릭스 조성물은 추가의 활성 약물 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 조성물은 충전제, 희석제, 붕괴제, 활주제, pH-조절제, 점성 조절제, 가용성 증가제 또는 감소제, 삼투성 활성제, 용매, 겔화제, 안정화제, 방출 조절자, 카르복시산, 아미노산, 무기 화합물, 당류, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 감미제, 향미제 및 착색제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 조성물 이외에 약학적 조성물은 매트릭스 조성물을 완전히 커버하는 더 미용적 코팅을 함유하는데, 상기 미용적 코팅은 맛 차폐 코팅, 수성 수분 장벽 약제로의 코팅, 산화 장벽 약제로의 코팅, 착색제로의 코팅 및 감미제/향미제로의 코팅으로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 미용적 코팅은 수성 배지, 예를 들어, 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8에서 담근 후 30분 내에 용해되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제1 항 내지 제12 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제13 항에 있어서, 약학적 조성물은 타블렛으로서 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 물과 같거나 물보다 더 낮은 에탄올에서의 가용성 및/또는 방출 속도를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 본 명세서에서 설명된 용해 테스트, 점성 테스트 및 입자 크기 감소 테스트에서 결정된 바와 같이 활성 약물 물질의 분리에 저항성인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 물리적 탬퍼링 후 얻어진 입자의 적어도 90 중량%는 1100 pm보다 더 큰 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제1 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 점성은 100 mPa·s보다 더 높은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제1 항 내지 제18 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 필요로 하는 개체에서 임상적 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1 항 내지 제19 항 중 어느 한 항에 따르는 약학적 조성물을 이것이 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20 항에 있어서, 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020157003201A 2012-07-06 2013-07-01 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물 KR20150059167A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261668741P 2012-07-06 2012-07-06
DKPA201270405 2012-07-06
DKPA201270405 2012-07-06
US61/668,741 2012-07-06
PCT/EP2013/063851 WO2014006004A1 (en) 2012-07-06 2013-07-01 Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150059167A true KR20150059167A (ko) 2015-05-29

Family

ID=48703579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157003201A KR20150059167A (ko) 2012-07-06 2013-07-01 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물

Country Status (13)

Country Link
US (3) US9549899B2 (ko)
EP (1) EP2877161A1 (ko)
JP (1) JP2015521988A (ko)
KR (1) KR20150059167A (ko)
CN (1) CN104684548A (ko)
AU (1) AU2013285988A1 (ko)
BR (1) BR112015000150A2 (ko)
CA (1) CA2877183A1 (ko)
EA (1) EA201590165A1 (ko)
HK (1) HK1210599A1 (ko)
MX (1) MX2014015880A (ko)
NZ (1) NZ704011A (ko)
WO (1) WO2014006004A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102461699B1 (ko) * 2021-05-21 2022-11-03 현대약품 주식회사 벤지다민염산염을 포함하는 안정성이 개선된 가글액

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US8877241B2 (en) 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
EP2877161A1 (en) 2012-07-06 2015-06-03 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
AU2014364800A1 (en) * 2013-12-17 2016-07-07 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
AU2015284078B2 (en) 2014-07-03 2020-01-30 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides
AU2015290098B2 (en) * 2014-07-17 2018-11-01 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
EP3268472B1 (en) 2015-03-13 2021-05-05 The Jackson Laboratory A three-component crispr/cas complex system and uses thereof
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
WO2017087373A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 Actavis Elizabeth Llc Modified release abuse deterrent tablet
US11065246B2 (en) * 2016-02-08 2021-07-20 SpecGx LLC Glucomannan containing pharmaceutical compositions with extended release and abuse deterrent properties
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
CA3045043A1 (en) 2016-12-31 2018-07-05 Bioxcel Therapeutics, Inc. Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
EP3473246A1 (en) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Immediate release abuse deterrent formulations
CN111465396A (zh) * 2017-12-20 2020-07-28 普渡制药公司 防滥用硫酸吗啡剂型
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
CN115154440A (zh) 2018-06-27 2022-10-11 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 含右美托咪定的膜制剂及其制造方法
US11478426B2 (en) 2018-09-25 2022-10-25 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release capsule dosage forms
WO2020070706A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020070547A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
EP3860579A1 (en) 2018-10-05 2021-08-11 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
US20210378989A1 (en) 2018-10-11 2021-12-09 Clexio Biosciences Ltd. Esketamine for use in treating major depressive disorder
US20210322321A1 (en) * 2018-10-19 2021-10-21 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Tamper-resistant drug dosage forms and methods of making and use thereof
BR112022000992A2 (pt) 2019-07-19 2022-06-14 Arx Llc Regimes de tratamento de dexmedetomidina não sedantes
IL293506A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Clexio Biosciences Ltd Dosage regimen with escitamine for the treatment of clinical depression
WO2021137148A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime with esketamine for treating neuropsychiatric or neurological conditions
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (269)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2685553A (en) 1951-03-30 1954-08-03 Winthrop Stearns Inc Cement coated tablets
DE2010416B2 (de) 1970-03-05 1979-03-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung
DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB1430684A (en) 1972-06-26 1976-03-31 Lowey H Prolonged release lozenges
JPS5518694B2 (ko) 1973-04-02 1980-05-21
US4034758A (en) 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US4330338A (en) 1978-10-02 1982-05-18 Purdue Research Foundation Pharmaceutical coating composition, and preparation and dosages so coated
US4449983A (en) 1982-03-22 1984-05-22 Alza Corporation Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
DE3320583A1 (de) 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
AU591171B2 (en) 1983-11-02 1989-11-30 Alza Corporation Dispenser for delivering thermo-responsive composition
US4844984A (en) 1984-03-19 1989-07-04 Alza Corporation Dispensing system with means for increasing delivery of beneficial agent from the system
JPH0246008B2 (ja) 1984-06-01 1990-10-12 Takada Seiyaku Kk Nifuejipinjizokuseiseizainoseizohoho
GB2170104A (en) 1985-01-30 1986-07-30 Warner Lambert Co Coated pharmaceutical dosage forms
ES8801121A1 (es) 1985-02-19 1988-01-01 Key Pharma Procedimiento de fabricacion de una unidad de dosificacion para la administracion oral de cloruro potasico.
US4898733A (en) 1985-11-04 1990-02-06 International Minerals & Chemical Corp. Layered, compression molded device for the sustained release of a beneficial agent
US4892742A (en) 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
US4824675A (en) 1987-07-13 1989-04-25 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
WO1989009066A1 (en) 1988-03-24 1989-10-05 Bukh Meditec A/S Controlled release composition
FI101344B1 (fi) 1988-03-31 1998-06-15 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä valmistaa valmiste, josta kontrolloidusti vapautuu farmaseuttisesti aktiivista ainetta
WO1990008536A1 (en) 1989-01-30 1990-08-09 Alza Corporation Dosage form for administering calcium antagonist
JPH07100191B2 (ja) 1989-01-04 1995-11-01 古河電気工業株式会社 ブランキング方法
US5019396A (en) 1989-05-12 1991-05-28 Alza Corporation Delivery dispenser for treating cardiac arrhythmias
DK469989D0 (da) 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
IT1237904B (it) 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
DE69014092T2 (de) 1989-12-29 1995-06-01 Bristol Myers Squibb Co Kombination einer Kapsel und Kaplet.
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
GB9025372D0 (en) 1990-11-22 1991-01-09 Nat Res Dev Pharmaceutical dosage forms
GB9101502D0 (en) 1991-01-23 1991-03-06 Controlled Therapeutics Sct Controlled release compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
SE9202250D0 (sv) 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
US5609885A (en) 1992-09-15 1997-03-11 Alza Corporation Osmotic membrane and delivery device
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5881926A (en) 1993-03-11 1999-03-16 Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical compositions in semisolid form and a device for administration thereof
SE9301057L (sv) 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
US5656291A (en) 1994-03-16 1997-08-12 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Controlled release preparation
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
US6183778B1 (en) 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
JPH07100191A (ja) 1993-10-06 1995-04-18 Daikyo Yakuhin Kogyo Kk 徐放性坐剤
US5419917A (en) 1994-02-14 1995-05-30 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release hydrogel formulation
DK0746310T3 (da) 1994-02-23 1999-08-02 Bm Res As Præparat med styret afgivelse
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US7060293B1 (en) 1994-05-25 2006-06-13 Purdue Pharma Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US6491945B1 (en) 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
IL139728A (en) 1995-01-09 2003-06-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
PT914097E (pt) 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
KR100459747B1 (ko) 1996-05-20 2005-01-27 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 로제시아치료제
US6348216B1 (en) 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
JP2000516222A (ja) 1996-08-15 2000-12-05 ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテル ハフツング 嚥下が容易な経口医薬組成物
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
KR100446366B1 (ko) 1997-07-01 2004-09-01 화이자 인코포레이티드 서트랄린 염 및 서트랄린의 서방성 투여형
US6730326B2 (en) 1997-07-22 2004-05-04 Roche Diagnostics Gmbh Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US20020054911A1 (en) 2000-05-11 2002-05-09 Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi Novel oral dosage form for carvedilol
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
ATE323491T1 (de) 1997-12-22 2006-05-15 Euro Celtique Sa Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon
FR2774910B1 (fr) 1998-02-16 2001-09-07 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de fabrication et preparations pharmaceutiques
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
US6350470B1 (en) 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
CA2327685C (en) 1998-04-03 2008-11-18 Bm Research A/S Controlled release composition
US7906143B1 (en) 1998-10-05 2011-03-15 Intellipharmaceutics Corp Controlled release pharmaceutical delivery device and process for preparation thereof
US20080113025A1 (en) 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20080102121A1 (en) 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
DE60042352D1 (de) 1999-02-10 2009-07-23 Pfizer Prod Inc Osmotisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen, die feste amorphe Dispersionen enthalten
JP4812167B2 (ja) 1999-02-12 2011-11-09 モレキュラー インサイト ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 薬物輸送用マトリックス、ならびにその作成方法および使用方法
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
FR2794646B1 (fr) 1999-06-09 2001-09-21 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant
US6225343B1 (en) 1999-06-16 2001-05-01 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Compositions and methods comprising morphine gluconate
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
AU764453B2 (en) 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US6515010B1 (en) 1999-11-15 2003-02-04 Smithkline Beecham Corporation Carvedilol methanesulfonate
US6458824B1 (en) 1999-11-30 2002-10-01 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparation
US6491949B2 (en) 2000-01-14 2002-12-10 Osmotica Corp. Osmotic device within an osmotic device
US6352721B1 (en) 2000-01-14 2002-03-05 Osmotica Corp. Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
UY26615A1 (es) 2000-03-16 2001-10-25 Pfizer Prod Inc Inhibidor de la glucogeno fosforilasa.
US20010036959A1 (en) 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
ES2227206T3 (es) 2000-04-03 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Soluciones concentradas de carvedilol.
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
AU2001297631A1 (en) 2000-10-24 2002-09-04 Smithkline Beecham Corporation Novel formulations of carvedilol
IL155637A0 (en) 2000-10-30 2003-11-23 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
CA2363902C (en) 2000-12-07 2005-07-26 Warner-Lambert Company Process and system for controlled-release drug delivery
US6800668B1 (en) 2001-01-19 2004-10-05 Intellipharmaceutics Corp. Syntactic deformable foam compositions and methods for making
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
IN191028B (ko) 2001-05-17 2003-09-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
JP2005500364A (ja) * 2001-08-06 2005-01-06 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイドの乱用を防止する組成物と方法
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
DE60224293T2 (de) 2001-09-21 2008-12-11 Egalet A/S Feste dispersionen mit kontrollierter freisetzung von carvedilol
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
BR0206086A (pt) 2001-09-28 2003-12-23 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagem de liberação modificada
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US20060039958A1 (en) 2003-05-28 2006-02-23 Monosolrx, Llc. Multi-layer films having uniform content
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US7666337B2 (en) 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
ITMI20012366A1 (it) 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
US20040028733A1 (en) 2002-02-08 2004-02-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Polymer-based compositions for sustained release
ITMI20020514A1 (it) 2002-03-12 2003-09-12 Jagotec Ag Sistema terapeutico per il rilascio controllato di uno o piu' principi attivi
ES2399880T3 (es) 2002-03-15 2013-04-04 Cypress Bioscience, Inc. Milnaciprán para el tratamiento del síndrome del intestino irritable
ES2327034T3 (es) 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Composiciones recubiertas con gel de liberacion sostenida.
US8017150B2 (en) 2002-04-11 2011-09-13 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
RU2004134594A (ru) 2002-04-29 2005-06-27 Алза Корпорейшн (Us) Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки оксикодона
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
DE10223844B4 (de) 2002-05-28 2013-04-04 Danfoss A/S Wasserhydraulische Maschine
MXPA04012021A (es) 2002-05-31 2005-08-16 Johnson & Johnson Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona.
AR039744A1 (es) 2002-06-26 2005-03-09 Alza Corp Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada
US6632832B1 (en) 2002-09-10 2003-10-14 Dabur Research Foundation Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers
EP1562552A1 (en) 2002-11-08 2005-08-17 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
US20040089605A1 (en) 2002-11-08 2004-05-13 Harry Brandt Reverse osmosis liquid purification system and method
US20040102476A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Chan Tai Wah High concentration formulations of opioids and opioid derivatives
CA2801155A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Durect Corporation Oral drug delivery system
US20040224020A1 (en) 2002-12-18 2004-11-11 Schoenhard Grant L. Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
US8877241B2 (en) 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
WO2004084869A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Egalet A/S Matrix compositions for controlled delivery of drug substances
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US9579286B2 (en) 2003-04-21 2017-02-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same
RU2391093C2 (ru) 2003-04-24 2010-06-10 Джаготек Аг Таблетка замедленного высвобождения с заданной геометрией ядра
US20060177507A1 (en) 2003-05-22 2006-08-10 Joaquina Faour Controlled release device containing lercanidipine
US8029822B2 (en) 2003-05-22 2011-10-04 Osmotica Kereskedelmi és Seolgáltató KFT Rupturing controlled release device having a preformed passageway
BRPI0410956A (pt) 2003-05-28 2006-07-04 Monosolrx Llc pelìculas com base em óxido de polietileno e sistemas de liberação de droga feitos delas
US20060165790A1 (en) 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
CA2533165A1 (en) 2003-07-21 2005-01-27 Bio-Dar Ltd. Gellan gum based oral controlled release dosage forms- a novel platform technology for gastric retention
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
PL1842533T3 (pl) 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050053655A1 (en) 2003-09-05 2005-03-10 Pharmaceutical Industry Technology And Development Center Rapid disintegrating tablets (RDTs) for pharmaceutical use and method for preparing the same
CA2539051C (en) 2003-09-19 2014-08-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Delayed release dosage forms
JP5563731B2 (ja) 2003-09-26 2014-07-30 アルザ・コーポレーシヨン オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤
CA2541371C (en) 2003-10-03 2014-12-16 Atul M. Mehta Extended release formulations of opioids and method of use thereof
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US8883204B2 (en) 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
EP1547670B1 (de) 2003-12-17 2007-09-26 KSB Aktiengesellschaft Drucktauschersystem
KR20060123493A (ko) 2003-12-23 2006-12-01 알자 코포레이션 제어된 전달을 위한 약물 조성물의 용해도를 증가시키는방법 및 제형
EP1732513A2 (en) 2003-12-31 2006-12-20 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
EP1740156B8 (de) 2004-04-22 2012-07-11 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform
DK1758557T3 (da) 2004-05-11 2011-10-24 Egalet Ltd Kvældbar doseringsform omfattende gellangummi
PL1765292T3 (pl) 2004-06-12 2018-03-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Preparaty lecznicze zabezpieczające przed nadużywaniem
WO2006002883A1 (de) 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders
AU2005259476B2 (en) 2004-07-01 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
KR101204657B1 (ko) 2004-07-01 2012-11-27 그뤼넨탈 게엠베하 (1r,2r)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀을 함유하는 남용 방지 경구 투여 제형
DE102004038440A1 (de) 2004-08-07 2006-03-16 Ksb Aktiengesellschaft Drehzahlregelbarer Druckaustauscher
US7214315B2 (en) 2004-08-20 2007-05-08 Scott Shumway Pressure exchange apparatus with integral pump
US20070281007A1 (en) 2004-08-27 2007-12-06 Jacob Jules S Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs
WO2006030402A2 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Dual compartment osmotic delivery device
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080152595A1 (en) * 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060110327A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
FR2889810A1 (fr) 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
FR2881652B1 (fr) 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
WO2006088305A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Gastric-retentive controlled release mono-matrix tablet
US20060193911A1 (en) 2005-02-28 2006-08-31 Penwest Pharmaceuticals Co., Controlled release venlafaxine formulations
CN101151021A (zh) 2005-03-28 2008-03-26 奥瑞克索股份公司 用于疼痛治疗的新药物组合物
GB0506982D0 (en) 2005-04-06 2005-05-11 Mw Encap Ltd Abuse resistant capsules
CN101188999B (zh) 2005-06-03 2012-07-18 尹格莱特股份有限公司 用于递送分散在分散介质中的活性物质的药物传递系统
PE20070325A1 (es) 2005-06-29 2007-05-12 Alza Corp Formas de dosificacion oral que comprenden compuestos derivados de carbamato
US8858993B2 (en) 2005-07-25 2014-10-14 Metrics, Inc. Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics
US20080166407A1 (en) 2005-07-29 2008-07-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
AU2006287342A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Monosol Rx Llc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
EP1991207A2 (en) 2006-01-21 2008-11-19 Abbott GmbH & Co. KG Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20070264346A1 (en) 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
CA2647360C (en) 2006-03-15 2012-05-15 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
EP2018160B1 (en) 2006-03-16 2011-12-14 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
WO2007112285A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Auxilium Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate
AU2007230730B2 (en) 2006-03-24 2013-03-28 Auxilium International Holdings, Inc. Stabilized compositions containing alkaline labile drugs
EP2457563B1 (en) 2006-05-09 2017-03-22 Mallinckrodt LLC Zero-order modified release solid dosage forms
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
FR2901478B1 (fr) 2006-05-24 2015-06-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation prolongee
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
WO2007150075A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
EP2032137A2 (en) 2006-06-23 2009-03-11 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
WO2008015220A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Ethypharm Granule and orally disintegrating tablet comprising oxycodone
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
WO2008028047A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Lab International Srl Bioadhesive film drug delivery system
WO2008027442A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8211905B1 (en) 2007-05-22 2012-07-03 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties
DE102006057364B4 (de) 2006-12-04 2011-08-25 Danfoss A/S Wasserhydraulische Maschine
US8470361B2 (en) 2006-12-04 2013-06-25 Orexo Ab Non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
EP2104493A2 (en) 2007-01-16 2009-09-30 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US8329720B1 (en) 2007-05-22 2012-12-11 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
JP5730572B2 (ja) 2007-09-13 2015-06-10 シマ ラブス インク． 濫用抵抗性製剤
CA2959274C (en) 2007-12-06 2019-07-09 Pain Therapeutics, Inc. Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same
JP2011506319A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法
MX2010006694A (es) 2007-12-17 2010-09-07 Labopharm Inc Formulacion de liberacion controlada, preventiva de mal uso.
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
KR101094231B1 (ko) 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
CA2734095A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Bioneer A/S Coated tablets with a remaining degradation surface over the time
DE102008044869A1 (de) 2008-08-29 2010-03-04 Danfoss A/S Umkehrosmosevorrichtung
CA2737257C (en) 2008-09-18 2016-11-15 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(.epsilon.-caprolactone)
WO2010066034A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
CN102316857A (zh) 2008-12-16 2012-01-11 莱博法姆公司 防止误用的控释配方
NZ594071A (en) 2009-01-26 2013-01-25 Egalet Ltd Controlled release formulations comprising morphine sulphate for continuous treatment of pain
DK2393487T3 (en) 2009-02-06 2017-01-23 Egalet Ltd Pharmaceutical compositions resistant to abuse
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
US9056054B2 (en) 2009-06-25 2015-06-16 Elite Laboratories, Inc. Abuse resistant oral dosage forms
CN102639118B (zh) 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
EP2488029B1 (en) 2009-09-30 2016-03-23 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
WO2011079074A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Acura Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for deterring misuse, abuse, and diversion
US20110195989A1 (en) 2010-02-09 2011-08-11 Rudnic Edward M Controlled Release Formulations of Opioids
US20130022646A1 (en) 2010-02-09 2013-01-24 Rudnic Edward M Controlled Release Formulations of Opioids
US20120321674A1 (en) 2011-02-17 2012-12-20 Michael Vachon Technology for Preventing Abuse of Solid Dosage Forms
EP2538928B1 (en) 2010-02-24 2017-05-03 Cima Labs Inc. Abuse-resistant formulations
BR112013005195A2 (pt) 2010-09-02 2016-07-12 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo um polímero aniônico
EP2611426B1 (en) 2010-09-02 2014-06-25 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2618820A2 (en) 2010-09-24 2013-07-31 Qrxpharma Limited Controlled release formulations of opioids
US20120202838A1 (en) 2010-11-04 2012-08-09 Abbott Laboratories Drug formulations
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
US9233076B2 (en) 2010-12-13 2016-01-12 Purdue Pharma L.P. Controlled release dosage forms
PT2826467T (pt) 2010-12-22 2017-10-25 Purdue Pharma Lp Formas envolvidas de dosamento de libertação controlada resistentes à adulteração
NZ612996A (en) 2010-12-23 2015-05-29 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
AU2012219322A1 (en) 2011-02-17 2013-05-09 QRxPharma Ltd. Technology for preventing abuse of solid dosage forms
PT2688556E (pt) 2011-03-25 2015-09-11 Purdue Pharma Lp Formas de dosagem farmacêutica de libertação controlada
DK2736495T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel
HUE034710T2 (hu) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta
AU2012310251B2 (en) 2011-09-16 2016-01-21 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant immediate release formulations
ES2641437T3 (es) 2011-09-16 2017-11-10 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmacéuticas resistentes a la manipulación indebida
WO2013050539A2 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist
CN103889456A (zh) 2011-10-18 2014-06-25 普渡制药公司 丙烯酸类聚合物制剂
BR112014011504A2 (pt) 2011-11-17 2017-05-09 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica oral inviolável compreendendo ingrediente farmacologicamente ativo, antagonista opioide e/ou agente aversivo, óxido de polialquileno e polímero aniônico
CA2853764C (en) 2011-11-22 2017-05-16 Watson Pharmaceuticals, Inc. Immediate release abuse deterrent tablet
AU2012327231B2 (en) 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
EP2877161A1 (en) 2012-07-06 2015-06-03 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102461699B1 (ko) * 2021-05-21 2022-11-03 현대약품 주식회사 벤지다민염산염을 포함하는 안정성이 개선된 가글액
WO2022244968A1 (ko) * 2021-05-21 2022-11-24 현대약품 주식회사 벤지다민염산염을 포함하는 안정성이 개선된 가글액

Also Published As

Publication number Publication date
US9549899B2 (en) 2017-01-24
NZ704011A (en) 2016-04-29
CN104684548A (zh) 2015-06-03
CA2877183A1 (en) 2014-01-09
BR112015000150A2 (pt) 2017-06-27
EA201590165A1 (ru) 2015-08-31
MX2014015880A (es) 2015-08-05
HK1210599A1 (en) 2016-04-29
US9044402B2 (en) 2015-06-02
US20140220126A1 (en) 2014-08-07
US20140010873A1 (en) 2014-01-09
US20170333354A9 (en) 2017-11-23
US20170181974A1 (en) 2017-06-29
AU2013285988A1 (en) 2015-02-12
JP2015521988A (ja) 2015-08-03
WO2014006004A1 (en) 2014-01-09
EP2877161A1 (en) 2015-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150059167A (ko) 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물
US10105321B2 (en) Pharmaceutical compositions resistant to abuse
US9358295B2 (en) Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US20130287850A1 (en) Formulations and methods for the controlled release of active drug substances
US20100203129A1 (en) Controlled release formulations with continuous efficacy
EP3148512A1 (en) Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
AU2015200243B2 (en) Controlled release formulations
NZ620252B2 (en) Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid