JPH07100191A

JPH07100191A - 徐放性坐剤

Info

Publication number: JPH07100191A
Application number: JP27293593A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Machida; 良治町田; Masanori Iwata; 政則岩田; Tsuneji Nagai; 恒司永井
Original assignee: DAIKYO YAKUHIN KOGYO KK
Current assignee: DAIKYO YAKUHIN KOGYO KK
Priority date: 1993-10-06
Filing date: 1993-10-06
Publication date: 1995-04-18

Abstract

(57)【要約】【目的】薬効成分を徐々に放出することのできる徐放
性を備えた坐剤を得る。【構成】ウィテップゾールとエチレン酢酸ビニル共重
合体との融解混合物を基剤としたものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、肛門又は膣等に適用す
る坐剤に関し、特に、冷所保存する必要がなく、徐放性
を備えた坐剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】坐剤は、通例、医薬品を基剤に均等に混
和し、一定の形状に成型して、肛門又は膣等に適用する
固形の外用剤であり、口腔以外の体腔に適用する半固形
の外用剤である。

【０００３】一般に坐剤は、痔疾等に対する局所作用を
目的とするものが多かったが、最近では全身作用を目的
とする坐剤が増加しつつある。一般に肛門坐剤は、円錐
形又は紡錘形をしていて、重さ１〜３ｇ，長さ３〜４ｃ
ｍ，膣坐剤は球形又は卵形で重さ２〜４ｇであるが、そ
の後、種々の改良型が提案されている。形状の改良は、
挿入が容易で、一旦、挿入したら、飛び出し難く、且つ
挿入後患部によく密着するような形が求められている。

【０００４】坐剤には、大きく分けて、基剤中に薬効成
分や添加物等を配合する基剤形坐剤と、ペースト状の薬
液をゼラチンカプセルに包含させたゼラチンカプセル坐
剤とがあり、基剤形坐剤が一般的である。

【０００５】基剤形坐剤の坐剤基剤は、油脂性基剤と，
乳剤性基剤と，水溶性基剤とに分けられ、基剤として具
備していなければならない条件としては、体温によって
溶けるか、軟化するか、又は分泌液で徐々に溶けるもの
である。通例、カカオ脂，グリセロゼラチン，マクロゴ
ール，ウィテップゾール等が基剤として用いられてい
る。

【０００６】また、基剤形坐剤のうち、乳剤性基剤に
は、界面活性剤が主薬成分の基剤への溶解性、拡散性を
良好ならしめるために基剤に必要に応じて添加されるこ
とがある。しかし場合によっては界面活性剤の配合によ
り薬物の吸収が阻害されることもあるので注意を要す
る。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】ところで、坐剤は、前
述のように、全身作用を目的とするものが増加しつつあ
り、その主な適用部位である直腸又は膣等の粘膜は薬物
の投与経路として見直されつつある。近年、医薬品の有
効性、安全性等の観点から薬物送達システム（ＤＤＳ）
が注目され、剤形の工夫等により新しい制御放出製剤が
多く開発されてきた。坐剤に関してもその適用目的に合
わせ、放出調整が要求されつつある。

【０００８】一方、塩酸ベラパミルは、カルシウム拮抗
剤であり、経口投与してカルシウムイオン（Ｃａ²⁺）の
筋細胞内への流入を抑制して、末梢血管抵抗を減少させ
て、狭心症，冠硬化症（慢性・無症候性虚血性心疾患、
動脈硬化性心疾患），心筋梗塞の治療に用いられてい
る。

【０００９】また、プロゲステロン（ＰＲＧ）は、妊娠
の成立、維持に障害をきたし、不妊症，不育症，流産，
早産の原因となる黄体機能不全の治療薬として、筋注に
よる連日投与が行われている。

【００１０】しかしながら、経口投与薬の副作用とし
て、胃等の消化器官への負担、また、肝臓等での分解に
よる薬効の失効による血中濃度維持等の問題があった。
また、筋注は自己投与が不可能であることから入院、又
は通院の必要性があること、更に、疼痛を伴うこと等、
患者への負担は大きい。

【００１１】これら経口投与薬、筋注薬等の製剤の欠点
を補うため、自己投与及び血中濃度維持が可能な製剤の
開発が現在期待されている。

【００１２】本発明は、薬効成分を徐々に放出すること
のできる徐放性を備えた坐剤を得ること、また、時間当
たりの放出量を調整可能な徐放性を備えた坐剤を得るこ
とを目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】請求項１の発明に係る徐
放性坐剤は、ウィテップゾールとエチレン酢酸ビニル共
重合体との融解混合物を基剤としたものである。

【００１４】また、請求項２の発明に係る徐放性坐剤
は、ウィテップゾールとエチレン酢酸ビニル共重合体と
の融解混合物にポリエチレングリコールを放出調整剤と
して添加したものである。

【００１５】更に、請求項３の発明に係る徐放性坐剤
は、ウィテップゾールとエチレン酢酸ビニル共重合体と
の融解混合物に塩酸ベラパミルを有効成分として添加し
たものである。

【００１６】また、請求項４の発明に係る徐放性坐剤
は、ウィテップゾールとエチレン酢酸ビニル共重合体と
の融解混合物にプロゲステロンを有効成分として添加し
たものである。

【００１７】

【作用】従来より坐剤基剤として用いられているウィテ
ップゾール(Witepsol)は、体温において急速に融解して
薬物を放出するが、エチレン酢酸ビニル共重合体（以
下、ＥＶＡと記す）を添加して混合基剤としたもので
は、良好な徐放性を示すことが見出された。

【００１８】従って、本発明のウィテップゾールとＥＶ
Ａとの融解混合物を基剤としたものは、体温によって、
融解することのない強度が得られ、薬物放出の徐放性が
可能である。更に、特別に冷所に保存しなくても保存が
可能である。

【００１９】また、本発明のウィテップゾールとＥＶＡ
との融解混合物にポリエチレングリコール（以下、ＰＥ
Ｇと記す）を放出調整剤として添加したものは、ＰＥＧ
の添加量に応じて、放出量が増大するため、ＰＥＧの添
加量をコントロールすることにより、有効成分の放出量
をコントロ−ルできる。

【００２０】ウィテップゾールとＥＶＡとの融解混合物
に添加される有効成分としては、種々の薬剤・ホルモン
等がある。特に、生体に経時的に投与される薬剤・ホル
モン等であり、しかも直腸又は膣内壁から粘膜吸収され
る薬剤・ホルモン等であればよい。

【００２１】特に、本発明のウィテップゾールとＥＶＡ
との融解混合物に塩酸ベラパミルを有効成分として添加
したものは、狭心症，冠硬化症（慢性・無症候性虚血性
心疾患、動脈硬化性心疾患），心筋梗塞の治療に用いら
れる塩酸ベラパミルを基剤中に保持しているため、体内
で基剤が軟化し徐々にゲル化するにともない、塩酸ベラ
パミルを徐々に生体内へ投与することができる。

【００２２】特に、塩酸ベラパミルを有効成分として含
有するものでは、ウィテップゾール４部にＥＶＡ１部の
融解混合基剤にＰＥＧを３０％添加した基剤を用いるこ
とにより、１日以上の長時間に亙って放出を維持するこ
とができる。

【００２３】更に、本発明のウィテップゾールとＥＶＡ
との融解混合物にプロゲステロンを有効成分として添加
したものは、黄体機能不全による不妊症、不育症、流
産、早産の治療を目的とするホルモンの一つであるプロ
ゲステロンを基剤中に保持しているため、基剤が軟化し
徐々にゲル化するにともない、プロゲステロンを徐々に
生体内へ投与することができる。

【００２４】

【実施例】実施例１．塩酸ベラパミル徐放性坐剤１）試料主薬として塩酸ベラパミル（シグマ社、Lot.70H0897 ）
を使用した。坐剤の基剤としてはウィテップゾールＷ−
３５及びエチレン酢酸ビニル共重合体（以下、ＥＶＡと
記す）１５０，２５０，４２０を用いた。

【００２５】２）最適ＥＶＡの選択ウィテップゾールＷ−３５とＥＶＡ１５０，２５０，４
２０の各々との混合比を２：１，３：１，４：１，及び
６：１として融解混合した基剤について、粘弾計（商品
名「フドーレオメータ」不動工業株式会社製，model NR
M-2002 D-D）を用いて２５℃での強度と３７℃での粘弾
性を測定し、最適ＥＶＡを選択した。

【００２６】2-1）２５℃における強度の測定常温における取扱いを想定して基剤の強度を測定した。
図１は基剤の強度の測定に用いた楔形のアダプターの説
明図である。図に示す通り、厚さ５mm，幅１０mmに調製
した基剤の強度を測定した。図２は２５℃における基剤
中のＥＶＡの混合比と強度との関係を示す線図である。
図において、縦軸は強度（kg）を、横軸はＥＶＡの混合
濃度（％）を示す。

【００２７】図に示す通り、３種類のＥＶＡの混合比率
を変えてウィテップゾールと混合溶解し、２５℃におけ
る各基剤の強度を測定した。図中の水平な点線はウィテ
ップゾール単独時の強度を示す。坐剤は常温（１５〜２
５℃）で十分な強度を有する必要があることから、図よ
りＥＶＡ１５０と２５０が最適であることがわかった。

【００２８】2-2）３７℃における粘弾性の測定直腸内投与時を想定して、３７℃における基剤の粘弾性
を測定した。図３は基剤の粘弾性を測定するためのアダ
プターの説明図である。図に示す通り、円盤形（直径７
mm）のアダプターを用い、３７℃の温浴に５分間浸した
１辺１０mmの立方体状の基剤の粘弾性を測定した。

【００２９】図４は３７℃における基剤中のＥＶＡの混
合比と粘弾性との関係を示す線図である。図において、
縦軸は粘弾度（kg）を、横軸はＥＶＡの混合濃度（％）
を示す。図に示される通り、何れのＥＶＡでも、ＥＶＡ
の添加による弾性の変化はあまりなかった。

【００３０】尚、坐剤の挿入後においては異物感を避け
るため柔軟性が求められるため、２５％において最も柔
軟であったＥＶＡ２５０を以降の調製では選択した。ま
たこの基剤は、温浴での加熱中に溶融することなく、立
方体の原形を保つことが可能であった。従って、従来の
坐剤に比べ、冷所保存しなくても十分に保存が可能であ
る。

【００３１】３）塩酸ベラパミル徐放性坐剤の調製法ウィテップゾールＷ−３５とＥＶＡ２５０とを３：１，
４：１，６：１で混合した基剤を用い、融解法により塩
酸ベラパミル徐放性坐剤を調製した。この時、坐剤１個
あたりに塩酸ベラパミルを６０mg含有するようにした。

【００３２】具体的な調製法は、先ず、ウィテップゾー
ルＷ−３５とＥＶＡ２５０とをビーカーに入れ、ポリ塩
化ビニリデン製の食品包装用のラップで蓋をし、内部の
空気を窒素置換した後、電子レンジで７分３０秒間加熱
した。次に基剤の温度が下がらないように、ホットプレ
ートに載せ、ガラス棒を用いて均一になるまで混合し
た。均一になった基剤に塩酸ベラパミルを加えよく攪拌
した後、金属製坐剤型に流し込んで坐剤（１個当たり約
１．４２ｇ）を調製した。

【００３３】４）塩酸ベラパミル徐放性坐剤の溶出試験坐剤からの薬物の溶出性を日局回転バスケット法を改変
した円筒濾紙法及びバスケット・ビーズ法により求
めた。試験器（富山産業株式会社製 model NTR-VS3）を
用い、回転速度１５０ｒｐｍ、試験溶液生理食塩水９０
０ml、溶液温度３７±０．５℃で行った。

【００３４】4-1）円筒濾紙法図５は円筒濾紙法の概要を示す説明図である。図に示す
通り、バスケット(51)は日局回転バスケット法で用いら
れる直径２０mm，深さ３０mmのものを使用した。バスケ
ット(51)の中に円筒濾紙(52)（東京濾紙会社製，No.84
，直径２０mm）を入れ、その中に生理食塩水(54)と坐
剤(50)を入れ、シリコーンゴム製の蓋(53)（厚さ４mm、
直径１８mm）をし、これを試験器に取付けて回転させ
た。 0.5，１，３，５，２４時間後に試料５mlを採取
し、同量の生理食塩水を補充した。

【００３５】4-2）ベラパミルの定量採取試料中の溶出された塩酸ベラパミル量を分光光度計
（日本分光工業株式会社製，Ubest-30型）を用い、２２
９ｎｍにおける吸光度を測定し、予め作成した検量線
（相関係数１．０００）より算出した。回帰式は次の通
りである。濃度（μｇ／ｍｌ）＝３２．０９×吸光度＋０．２２５

【００３６】4-3）塩酸ベラパミル徐放性坐剤の放出性
（１）図６は円筒濾紙法による坐剤からの薬物の放出性の結果
を示した線図である。図において、縦軸は溶出された塩
酸ベラパミル量の含有量に対する割合（放出率）（％）
を、横軸は時間を示す。この図で基剤は全ての比率にお
いて２４時間にわたり、著しい徐放性を示すことが判っ
た。

【００３７】また、ウィテップゾールの混合比が大きく
なるほど放出性が増すことがわかった。しかしながら、
混合基剤からの２４時間後の薬物放出率は最高値でも８
％（比率６：１，２４時間後）で、塩酸ベラパミルの製
剤としては極端に低いものだった。

【００３８】4-4）塩酸ベラパミル徐放性坐剤の放出性
（２）そこで、溶出性を改善するために、ウィテップゾールＷ
−３５とＥＶＡ２５０とを４：１で融解混合した基剤に
水溶性高分子であるポリエチレングリコ−ル（以下、Ｐ
ＥＧと記す）６０００を３０％添加した。図７はＰＥＧ
を添加した場合の薬物の放出性の結果を示した線図であ
る。図において、縦軸は溶出された塩酸ベラパミルの放
出率（％）を、横軸は時間を示す。

【００３９】図に示す通り、比率４：１の場合、５．４
％が１０．４％へと放出が促進された。尚、図には示さ
れていないが、同様にＰＥＧを３０％添加した場合に
は、比率３：１の場合、２．９％が６．６％に、比率
６：１の場合、７．６％が１２．０％にと、何れの比率
も約２倍近く放出率が促進された。

【００４０】4-5）バスケット・ビーズ法さらに、体内では坐剤に圧力がかかることを想定し、Ｐ
ＥＧ添加坐剤につきバスケット・ビ−ズ法を用いて試験
を行い、円筒濾紙法との比較を行った。図８はバスケッ
ト・ビーズ法の概要を示す説明図である。

【００４１】バスケット(81)は直径４０mm、深さ２０mm
のものを使用した。坐剤(80)を横位置に設置し、生理食
塩水(84)中にバスケット中で浮くＡタイプのビーズ(82)
を３０個（ポリプロピレン製、直径３．９５mm）、バス
ケットの中で沈むＢタイプのビーズ(83)を３０個（ナイ
ロン製、直径３．９５mm）との２種類のビーズを併用し
て行った。

【００４２】円筒濾紙法と同様に、 0.5，１，３，５，
２４時間後に試料５mlを採取し、同量の生理食塩水を補
充した。また、採取試料中の溶出された塩酸ベラパミル
量の定量も前述と同様に行った。

【００４３】図９は円筒濾紙法とバスケット・ビーズ法
とのＰＥＧ添加坐剤の薬物の放出性の結果を示した線図
である。図において、縦軸は溶出された塩酸ベラパミル
濃度（放出濃度）（％）を、横軸は時間を示す。図に示
す通り、何れの比率の坐剤も、２４時間にわたり、安定
した徐放性を保つことが確認された。

【００４４】また、円筒濾紙法よりもバスケット・ビー
ズ法での放出性が高く、比率３：１では17.8％、４：１
で26.5％、６：１で22.4％にまで上昇した。以上のよう
に、ウィテップゾール−ＥＶＡ基剤にＰＥＧを添加すれ
ば、放出量をコントロ−ルできることが確認された。従
って、種々の薬物の治療濃度にあわせて、十分に応用が
効くと思われる。

【００４５】５）家兎への塩酸ベラパミル徐放性坐剤投
与実験溶出試験の結果より、ウィテップゾール−ＥＶＡ混合系
（４：１）にＰＥＧを３０％添加した塩酸ベラパミル添
加坐剤を家兎に投与して家兎での吸収実験を行った。坐
剤中塩酸ベラパミル量は溶出試験と同じく１個あたり６
０mg含有するよう調製した。尚、比較としてウィテップ
ゾール単独基剤に同量の塩酸ベラパミルを添加したもの
を用意した。

【００４６】具体的には、２４時間絶食させた体重２．
９〜３．２ｋｇの雌性日本白色家兎（１群３羽）に塩酸
ベラパミル添加坐剤を直腸内投与し、１，３，５，２４
時間後に耳静脈から血液を約５０μｌ採取した。採取し
た血液の血中濃度を高速液体クロマトグラフィを用いて
測定した。

【００４７】測定法は、血清１００μｌに内部標準物質
溶液（パラオキシ安息香酸２エチルヘキシルのメタノー
ル溶液）１００μｌ、及び、メタノール２００μｌを加
え、遠心分離器にかけ、除タンパクを行い、上清液を試
料溶液とした。高速液体クロマトグラフィの機器及び条
件は以下の通りである。

【００４８】ポンプ島津製作所ＬＣ−３Ａ検出器島津製作所ＳＰＤ−６Ａ流速１．０ｍｌ／ｍｉｎカラムＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ１５０×４．６ｍ
ｍＩ．Ｄ．移動相リン酸緩衝液：メタノ−ル＝１：４検出器の励起波長２７８ｎｍ

【００４９】予め作成した検量線（相関係数０．９９６
１）により、塩酸ベラパミル量を算出した。回帰線は次
の通りである。ピ−ク面積比＝１．５４９３＋９．３０２×１０^-3×Ｘ
（ｎｇ／ｍｌ）

【００５０】図１０はウィテップゾール単独基剤からな
る塩酸ベラパミル坐剤を投与したときの塩酸ベラパミル
の血中濃度の変化を示す線図である。図において、縦軸
は塩酸ベラパミルの血中濃度を、横軸は時間を示す。
尚、家兎Ａ、Ｂ、Ｃへの投与量はそれぞれ２１．７、１
９．０、２１．０ｍｇ／ｋｇである。

【００５１】図１０に示す通り、従来から坐剤基剤とし
て用いられているウィテップゾール単独では一過性の吸
収プロフィルを示し徐放性は認められなかった。家兎
Ａ、Ｂ、ＣでのＣ_max は１９５．９、１２９．９、１９
９．５ｍｇ／ｍｌであった。尚、家兎Ｃでの異常に高い
２４時間の血中濃度はなんらかの実験ミスと考えられ
る。

【００５２】図１１はウィテップゾール−ＥＶＡ混合基
剤（４：１）にＰＥＧを３０％添加した塩酸ベラパミル
添加坐剤を投与した時の塩酸ベラパミルの血中濃度の変
化を示す線図である。図において、縦軸は塩酸ベラパミ
ルの血中濃度を、横軸は時間を示す。

【００５３】図１１に示す通り、ウィテップゾール坐剤
では３０ｍｉｎであった最高血中濃度に達する時間（Ｔ
_max ）が平均３．５ｈｒへと遅れていることや、２４時
間後においても、より高い血中濃度を維持する傾向があ
ることがわかる。

【００５４】図１２は図１０、１１の各々の平均と標準
偏差を算出した線図である。図において、縦軸は塩酸ベ
ラパミルの血中濃度を、横軸は時間を示し、各プロット
は各家兎Ａ、Ｂ、Ｃの平均値及び標準偏差である。図１
２によって、図１１に示した本発明の新規基剤を用いた
坐剤が著明な徐放性を示していることがわかる。この放
出プロフィルが塩酸ベラパミル製剤として適していると
は必ずしもいえないが、本坐剤の強度と体温での柔軟
性、保形性、徐放性は今後他の薬物にも応用できると考
えられる。

【００５５】以上のように、従来から坐剤基剤として用
いられているウィテップゾールにＥＶＡを融解混合して
得られた新規基剤による徐放性坐剤への応用を試みた結
果、以下のような知見を得た。

【００５６】本実施例で調製したウィテップゾール−Ｅ
ＶＡ混合基剤は常温ではウィテップゾール単独より硬
く、体温では融解せず、適度な柔軟性を示すので、徐放
性の面もあわせて有用と考えられた。また溶出試験にお
いては基剤にＰＥＧを添加することにより徐放性を保ち
つつ、放出率を上昇させることに成功した。これらのイ
ンビトロ実験の成果を家兎を用いたインビボ実験に適用
したところ、同様に徐放性を示唆する結果が得られた。

【００５７】本実施例では、薬物として塩酸ベラパミル
を用いたが、他の薬物に変えても徐放性を得られると推
測された。特に１日以上の長時間にわたって放出を持続
するという特性は、ホルモン等を主薬とする膣坐剤の開
発にも非常に有用である。

【００５８】実施例２．プロゲステロン坐剤１）試料主薬としてプロゲステロンを使用した。坐剤の基剤とし
てウィテップゾールＷ−３５，５種類のＥＶＡ（ＥＶＡ
−４０Ｙ，４５Ｘ，１５０，２５０，４２０）を用い
た。また、その他のエタノール等の試薬は全て特級品を
用いた。

【００５９】２）プロゲステロン徐放性坐剤の調製ウィテップゾールとＥＶＡとを９：１の割合で混合した
基剤を用い、これを溶融法により、プロゲステロン含有
徐放性坐剤を調製した。尚、コントロールとして、ウィ
テップゾールＷ−３５単独基剤にプロゲステロンを添加
したプロゲステロン含有坐剤を溶融法により調製した。
何れも坐剤中のプロゲステロン量は、１００mgとした。

【００６０】３）プロゲステロン徐放性坐剤の溶出試験得られた徐放性坐剤の溶出試験を新たな放出試験法によ
って求めた。放出試験器として、日局溶出試験器（富山
製作所製）を用いた。図１３は放出試験器の概要を示す
説明図である。図に示す通り、回動軸(131) にはプロペ
ラ(132) が取付けられ、更に回動軸(131) の先端には網
で囲まれたバスケット(133) が取付けられている。

【００６１】バスケットの中には円筒濾紙（東洋濾紙社
製、No.84 ，２０×９０mm）(134)を装着し、この中に
直径４mmのプラスチック製ビーズ(135) と、ウィテップ
ゾール坐剤(136) を入れ、シリコン製の蓋をした後、プ
ロペラ(132) とともに回動軸(131) を回転させた。

【００６２】試験液(137) として、３０％エタノール含
生理食塩水９００mlを用い、経時的に試薬５mlを採取
し、同量の３０％エタノール含生理食塩水を補充した。
円筒濾紙内に入れるビーズ数を０〜６０個、バスケット
の回転数を５０〜１５０ｒｐｍと変化させて試験を行っ
た。

【００６３】プロゲステロンの定量は、試験液を吸光光
度計（日本分光工業株式会社製，Ubcst-30型）を用い、
波長２４８ｎｍにおける吸光度を測定し、予め作成した
検量線（ｙ＝１６．８８３１ｘ＋０．１４５１１４ｒ
＝０．９９９８３９）を用いて求めた。

【００６４】3-1）生理食塩水の温度図１４は温度が相違する場合のプロゲステロンの放出性
の相違を示す線図である。図において、縦軸は溶出した
プロゲステロンの濃度を、横軸は時間を示す。試験液と
して３０％エタノール含生理食塩水９００mgを用い、円
筒濾紙内にプロゲステロンを１００mg含有するウィテッ
プゾール坐剤と、ビーズ３０個を入れ、回転数１５０ｒ
ｐｍで行った。温度は３６，３７，３８℃で行い、プロ
ゲステロンの放出性を比較した。

【００６５】図に示す通り、放出試験開始５時間後にお
けるプロゲステロンの放出量は、３７℃、３８℃におい
てはあまり差が見られなかったが、３６℃においては、
極端に放出量が減少した。

【００６６】以上の結果より、本坐剤の放出試験におい
ては、温度の影響、即ち基剤の融解が放出量に大きく影
響すると考えられる。従って、後続の試験における試験
液の温度は、直腸温に近い３７．５±０．５℃とした。

【００６７】3-2）ビーズ数、回転数図１５は円筒濾紙内に添加するビーズ数とバスケットの
回転数とが相違する場合の放出性の相違を示す線図であ
り、図ａはバスケットの回転数が５０ｒｐｍ，図ｂは１
００ｒｐｍ，図ｃは１５０ｒｐｍの場合を示す。また、
各図の縦軸は溶出したプロゲステロンの濃度を、横軸は
時間を示す。

【００６８】具体的には、円筒濾紙内に添加するビーズ
数を０，１０，３０，６０個、バスケットの回転数を５
０，１００，１５０ｒｐｍと変化させて放出試験を行っ
た。図に示す通り、回転数が５０及び１００ｒｐｍの場
合、ビーズ添加数の放出量に対する影響は見られなかっ
た。一方。１５０ｒｐｍでは、ビーズ添加数によって放
出量に差が見られ、ビーズ３０個での放出量は７８．３
％であった。

【００６９】図１６は図１５の結果から放出曲線下面積
（ＡＤＴ）及び平均放出速度（ＭＤＴ）を算出した線図
であり、図ａは放出曲線下面積（ＡＤＴ）、図ｂは平均
放出速度（ＭＤＴ）である。図において、縦軸は放出曲
線下面積（ＡＤＴ）及び平均放出速度（ＭＤＴ）を、横
軸はビーズ数を示している。

【００７０】図に示す通り、ビーズ３０個において、Ａ
ＤＴが最高値を示したが、ＭＤＴではビーズ無添加にお
いて高い値、すなわちゆっくり放出した。また、ビーズ
の添加により放出は速くなったが、ビーズの個数間によ
る差はあまりみられなかった。これは、回転数をあげる
ことで、ビーズが基剤より速く攪拌、溶解させるため、
プロゲステロンの放出が速くなると考えられる。

【００７１】しかし、円筒濾紙内に６０個のビーズを入
れた場合、回転数を１５０ｒｐｍに上昇させても放出量
は増加しなかった。これは円筒濾紙中に坐剤と、６０個
のビーズを入れてしまうと、ビーズの運動空間が狭くな
り、坐剤の溶解、攪拌にあまり寄与できなくなるためと
考えられる。

【００７２】以上の結果より、前述の日局溶出試験器を
利用した新たな放出試験法では、円筒濾紙内のビーズ添
加量３０個、バスケットの回転数１５０ｒｐｍで行うこ
とがよいことが判明した。本放出試験法は、回転バスケ
ット法のような基剤の漏れや、村西法での再現性が劣る
等の欠点を補う方法であり、また、日局溶出試験器を利
用することから、回転透析セル法よりも安価であると考
えられる。

【００７３】４）吸熱ピーク温度、及び吸熱量の測定ウィテップゾールと５種類のＥＶＡとを各々９：１に混
合した基剤と、ＥＶＡ単独のものを、各々約１０mg量り
取り、吸熱ピーク温度、吸熱量を測定した。試験機は、
理学電気（株）製、ＴＨＥＲＭＯＦＬＥＸＤＳＣ８２
３０を用いた。また、ウィテップゾール、プロゲステロ
ン原末においても同様に測定した。

【００７４】ウィテップゾールＷ−３５と５種類のＥＶ
Ａ（４０Ｙ，４５Ｘ，１５０，２５０，４２０）を各々
９：１に混合したものと、ＥＶＡ単独のものにつきＤＳ
Ｃを用いて、吸熱ピーク温度と吸熱量を測定した。

【００７５】図１７は種々のＥＶＡの酢酸ビニール含有
量に対する吸熱ピーク温度及び吸熱量を示す線図であ
り、図ａは吸熱ピーク温度、図ｂは吸熱量を示す。図に
おいて、縦軸はピーク温度（℃）及び吸熱量（cal/g
）、横軸は酢酸ビニール含有％（ＶＡ％）を示す。

【００７６】ＥＶＡ単独（●）では、酢酸ビニール含有
量（ＶＡ％）が増すに従い、吸熱ピーク温度は低下し、
吸熱量も減少した。９：１の混合基剤（□）では、吸熱
ピーク温度は変わらず、吸熱量もまた大きな変化は見ら
れなかった。これは、ウィテップゾールの割合がＥＶＡ
に比べてはるかに多いため、ＥＶＡの影響があまり結果
に出なかったと思われる。

【００７７】一方、プロゲステロン原末の吸熱ピーク温
度を測定した結果、１３０．７℃であった。これより、
溶融法による坐剤の調製に際して、プロゲステロンの分
解はないものと思われた。

【００７８】５）ＥＶＡの選択図１８は種々のＥＶＡとウィテップゾールとを混合した
基剤を用いた場合のプロゲステロンの放出量を示す線図
である。図において、縦軸は溶出したプロゲステロンの
濃度を、横軸は時間を示す。用いたＥＶＡはＥＶＡ−４
０Ｙ，４５Ｘ，１５０，２５０，４２０であり、ウィテ
ップゾールＷ−３５と各ＥＶＡとの混合比を９：１とし
た。尚、比較としてウィテップゾールＷ−３５単独のも
のも合わせて示した。

【００７９】７２時間後のプロゲステロンの放出量は、
５種類とも３５％前後であった。何れもウィテップゾー
ル単独坐剤が７２時間後に８２．８％のプロゲステロン
を放出したのに比べると、徐放性を示した。しかし、５
種類の混合坐剤からの放出の差は見られなかった。これ
は、坐剤中のＥＶＡの含量が少ないことにより、ＥＶＡ
の特性の差が現われなかったためと思われる。

【００８０】ＥＶＡとウィテップゾールの混合比を１：
９に固定して、ＥＶＡの種類を変化させた基材の強度を
測定した。詳しくは、ウィテップゾールＷ−３５に、種
々のＥＶＡを添加して、直径４７mmの円柱状に調製した
円柱状基剤を、ＪＩＳ用（折芯）折試験用の台座（Ｎ
ｏ．３７）に載せ、レオメータを取付けた歯形押棒Ｂ
（Ｎｏ．１３）で押して強度を測定した。結果を次の表
１に示す。

【００８１】

【表１】

【００８２】更に、同様の基剤を用いて、４０℃（全て
液状）における針入度（加圧応力）を測定した。詳しく
は、基剤を４０℃に加熱して液状とし、直径１０mmの円
盤を加圧スピード６mm/minで加圧した場合の応力（強
度）を測定した。結果を次の表２に示す。

【００８３】

【表２】

【００８４】表Ａでは、ＥＶＡ１５０とＥＶＡ２５０が
高い値を示したが、表Ｂでは、ＥＶＡ２５０が２９９．
７ｇであり、他の基剤に比べて桁違の最高の値を示し
た。

【００８５】一方、放出試験での基剤の残存性を比較し
たところ、ＥＶＡ４０Ｙ，４５Ｘは放出試験後、円筒濾
紙内で溶解していたが、ＥＶＡ１５０，２５０，４２０
は坐剤の形を保ったまま、残存していた。以上の結果よ
り、ＥＶＡ２５０が坐剤の混合基剤として有用であるこ
とが示された。

【００８６】６）熱力学的パラメータＥＶＡ２５０を用いて、ウィテップゾールとの混合比を
１：９，１：６，１：４，１：２と変化させた基剤を調
製し、前記４）と同様に吸熱ピーク温度と、吸熱量を測
定した。図１９は混合比を変化させた場合の吸熱ピーク
温度の変化を示す線図である。図において、縦軸は吸熱
ピーク温度（℃）を、横軸はＥＶＡ含有％を示す。図２
０は混合比を変化させた場合の吸熱量の変化を示す線図
である。図において、縦軸は吸熱量（cal/g ）、横軸は
ＥＶＡ含有％を示す。

【００８７】図１９に示す通り、吸熱ピーク温度はＥＶ
Ａの含量とはあまり相関しなかった。しかし、図２０に
示す通り吸熱量はＥＶＡの含量と正の相関性を示した。
以上の結果より、ＥＶＡの含有量を変えることにより、
坐剤の放出に関わる因子である融解性を調製することが
可能となり、主薬の放出も調製できると思われる。

【００８８】７）家兎への坐剤投与実験直腸投与と、膣投与におけるプロゲステロンの放出量を
比較した。具体的には、２４時間絶食した体重３．０kg
前後の雌性日本白色家兎（１群３羽）の直腸又は膣に、
坐剤を投与した。経時的に血液約１mlを採取し、血漿を
分取し、血漿中のプロゲステロン量を第１ラジオアイソ
トープ研究所製「プロゲステロンキット第Ｉ，II」を用
いてラジオイムノアッセイ法により求めた。

【００８９】坐剤は、プロゲステロン５０mgを含有する
ウィテップゾール−ＥＶＡ混合坐剤（各々１個約０．７
ｇ）を用いた。更に、３時間後における直腸又は膣の状
態を肉眼で観察した。

【００９０】図２１はウィテップゾール坐剤（プロゲス
テロン量５０mg）の直腸投与と膣投与との比較を示す線
図である。図において、縦軸はプロゲステロンの血中濃
度を、横軸は時間を示す。図に示す通り、直腸投与と膣
投与とでは、殆ど差は見られなかった。

【００９１】図２２は種々のＥＶＡによるウィテップゾ
ール−ＥＶＡ混合坐剤の膣投与の結果を示す線図であ
る。図において、縦軸はプロゲステロンの血中濃度を、
横軸は時間を示す。具体的には、プロゲステロンを５０
mg含有するウィテップゾール−ＥＶＡ混合坐剤を、各々
家兎へ膣投与し、血中プロゲステロン量を測定した。図
２２に示す通り、ウィテップゾール−ＥＶＡ混合坐剤
は、何れも徐放化されていた。

【００９２】更に、プロゲステロン５０mgを含有するウ
ィテップゾールＷ−３５のみを基剤とする坐剤（ウィテ
ップゾール坐剤）と、ウィテップゾール−ＥＶＡ混合坐
剤（ＥＶＡ２５０とウィテップゾールとの混合坐剤）を
家兎へ膣投与した。ウィテップゾール坐剤は、投与後１
時間後において、膣内に坐剤を確認することができなか
った。しかし、ウィテップゾールとＥＶＡ２５０の混合
坐剤では、投与後３時間後の膣内を観察すると、わずか
に坐剤が観察された。

【００９３】これにより、混合坐剤には、局所滞留性が
あることが示された。

【００９４】８）黄体機能不全篤志志願患者への坐剤投
与プロゲステロン５０mgを含有するウィテップゾール単独
坐剤を、黄体機能不全と診断された篤志志願患者に黄体
期に投与し、血中プロゲステロン値を求めた。得られた
値より、黄体ホルモン指標（Luteal Index値）を算出
し、筋注２５mg投与の場合と比較した。

【００９５】また、妊娠初期における血中プロゲステロ
ン量を正常妊娠群、坐剤治療群、非投与流産群の３群に
おいて比較検討した。

【００９６】図２３はプロゲステロンを含有するウィテ
ップゾール坐剤及び筋注で各々黄体期に投与した時の黄
体ホルモン指標を示す説明図である。即ち、黄体機能不
全の篤志志願患者へ、プロゲステロン５０mgを含有する
ウィテップゾール坐剤投与とプロゲステロン２５mgの筋
注投与とで各々黄体期における黄体ホルモン指標を求め
た。黄体ホルモン指標は黄体期におけるプロゲステロン
血中濃度と、黄体期日数から表わされる。

【００９７】図に示す通り、黄体機能不全の治療前の患
者に比べて、筋注、坐剤投与例では共に、黄体ホルモン
指標は大きくなった。坐剤と筋注はほぼ同じ値を示し
た。以上の結果より、プロゲステロンの投与量は異なる
が、坐剤が筋注と同等の効果を有することが示された。

【００９８】図２４は妊娠初期における正常妊娠群、プ
ロゲステロン含有ウィテップゾール坐剤の投与群、非投
与流産群の３群の血中プロゲステロン量の推移を示した
線図である。図において、縦軸はプロゲステロンの血中
濃度を、横軸は週を示す。即ち、妊娠初期における正常
妊娠群と、プロゲステロン含有ウィテップゾール坐剤を
投与した坐剤治療群と、非投与流産群との３群の血中プ
ロゲステロン量を９週に亙り測定した。

【００９９】図に示す通り、坐剤投与により、血中プロ
ゲステロン量は、正常妊娠群とほぼ同等となり、非投与
流産群と明らかに差が見られるのが観察された。以上の
ことより、臨床での坐剤によるプロゲステロンの補充療
法の有用性が確認された。

【０１００】以上のように、黄体機能不全による不妊
症、不育症、流産、早産の治療を目的として、坐剤によ
る黄体補充の有用性と、徐放性混合坐剤の開発を試み
た。また、坐剤の新しい放出試験の開発も行った。

【０１０１】本実施例で行ったビーズと円筒濾紙を用い
た新たな放出試験法は、従来の溶出試験器を用いること
が可能であり、安価でもあることに加えて、容易に行う
ことができる等の長所を持っている。

【０１０２】本実施例で調製された、ウィテップゾール
とＥＶＡの混合基剤を用いたプロゲステロン含有坐剤
は、ウィテップゾール坐剤に比べて徐放性となってい
る。また、ウィテップゾールを基剤としたプロゲステロ
ン含有坐剤が、臨床において有用であることが示された
ことにより、徐放性を有する混合坐剤もまた、処方の改
良を行うことによって、黄体機能不全におけるプロゲス
テロン補充療法に特に有用な坐剤になるものと考えられ
る。

【０１０３】

【発明の効果】本発明は以上説明したとおり、ウィテッ
プゾールとＥＶＡとの融解混合物を基剤としたものは、
体温によって、融解することのない強度が得られ、薬物
放出の徐放化が可能である。更に、特別に冷所に保存し
なくても製剤学的安定性の確保が可能である。

【０１０４】また、本発明のウィテップゾールとＥＶＡ
との融解混合物にポリエチレングリコール（以下、ＰＥ
Ｇと記す）を放出調製剤として添加したものは、ＰＥＧ
の添加量に応じて、放出量が増大するため、ＰＥＧの添
加量をコントロールすることにより、有効成分の放出量
をコントロ−ルできる。

【０１０５】ウィテップゾールとＥＶＡとの融解混合物
に添加される有効成分としては、種々の薬剤・ホルモン
等がある。特に、生体に経時的に投与される薬剤・ホル
モン等であり、しかも直腸又は膣内壁から粘膜吸収され
る薬剤・ホルモン等であればよい。

【０１０６】特に、本発明のウィテップゾールとＥＶＡ
との融解混合物に塩酸ベラパミルを有効成分として添加
したものは、狭心症，冠硬化症（慢性・無症候性虚血性
心疾患、動脈硬化性心疾患），心筋梗塞の治療に用いら
れる塩酸ベラパミルを基剤中に保持しているため、基剤
が徐々に軟化，崩壊するにともない、塩酸ベラパミルを
徐々に生体内へ投与することができる。

【０１０７】特に、塩酸ベラパミルを有効成分として含
有するものでは、ウィテップゾール４部にＥＶＡ１部の
融解混合基剤にＰＥＧを３０％添加した基剤を用いるこ
とにより、１日以上の長時間に亙って放出を維持するこ
とができる。

【０１０８】更に、本発明のウィテップゾールとＥＶＡ
との融解混合物にプロゲステロンを有効成分として添加
したものは、黄体機能不全による不妊症、不育症、流
産、早産の治療を目的とするホルモンの一つであるプロ
ゲステロンを基剤中に保持しているため、基剤が徐々に
軟化，崩壊するにともない、プロゲステロンを徐々に生
体内へ投与することができるという効果がある。

【図面の簡単な説明】

【図１】基剤の強度の測定に用いた楔形のアダプターの
説明図である。

【図２】２５℃における基剤中のエチレン酢酸ビニル共
重合体の混合比と強度との関係を示す線図である。

【図３】基剤の粘弾性を測定するためのアダプターの説
明図である。

【図４】３７℃における基剤中のエチレン−エチレン酢
酸ビニル共重合体の混合比と粘弾性との関係を示す線図
である。

【図５】円筒濾紙法の概要を示す説明図である。

【図６】円筒濾紙法による坐剤からの薬物の放出性の結
果を示した線図である。

【図７】ＰＥＧを添加した場合の薬物の放出性の結果を
示した線図である。

【図８】バスケット・ビーズ法の概要を示す説明図であ
る。

【図９】円筒濾紙法とバスケット・ビーズ法とのＰＥＧ
添加坐剤の薬物の放出性の結果を示した線図である。

【図１０】ウィテップゾール単独基剤の塩酸ベラパミル
配合坐剤を投与したときの塩酸ベラパミルの血中濃度の
変化を示す線図である。

【図１１】ウィテップゾール−エチレン酢酸ビニル共重
合体混合系（４：１）にＰＥＧを３０％添加した塩酸ベ
ラパミル配合坐剤を投与した時の塩酸ベラパミルの血中
濃度の変化を示す線図である。

【図１２】図１０、１１の各々の平均と標準偏差を算出
した線図である。

【図１３】放出試験器の概要を示す説明図である。

【図１４】温度が相違する場合のプロゲステロンの放出
性の相違を示す線図である。

【図１５】円筒濾紙内に添加するビーズ数とバスケット
の回転数とが相違する場合の放出性の相違を示す線図で
ある。

【図１６】図１５の結果から放出曲線下面積（ＡＤＴ）
及び平均放出速度（ＭＤＴ）を算出した線図である。

【図１７】種々のエチレン酢酸ビニル共重合体の酢酸ビ
ニール含有量に対する吸熱ピーク温度及び吸熱量を示す
線図である。

【図１８】種々のエチレン酢酸ビニル共重合体とウィテ
ップゾールとを混合した基剤を用いた場合のプロゲステ
ロンの放出量を示す線図である。

【図１９】混合比が相違する場合の吸熱ピーク温度の変
化を示す線図である。

【図２０】混合比が相違する場合の吸熱量の変化を示す
線図である。

【図２１】ウィテップゾール−エチレン酢酸ビニル共重
合体混合坐剤の直腸投与と膣投与との相違を示す線図で
ある。

【図２２】種々のＥＶＡによるウィテップゾール−エチ
レン酢酸ビニル共重合体混合坐剤の膣投与の結果を示す
線図である。

【図２３】プロゲステロンをウィテップゾール坐剤及び
筋注で各々黄体期に投与した時の黄体ホルモン指標を示
す説明図である。

【図２４】妊娠初期における正常妊娠群、プロゲステロ
ン含有ウィテップゾール坐剤の投与群、非投与流産群の
３群の血中プロゲステロン量の推移を示した線図であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ウィテップゾールとエチレン酢酸ビニル
共重合体との融解混合物を基剤としたことを特徴とする
徐放性坐剤。
【請求項２】前記ウィテップゾールとエチレン酢酸ビ
ニル共重合体との融解混合物にポリエチレングリコール
を放出調整剤として添加したことを特徴とする請求項１
に記載の徐放性坐剤。
【請求項３】前記ウィテップゾールとエチレン酢酸ビ
ニル共重合体との融解混合物に塩酸ベラパミルを有効成
分として添加したことを特徴とする請求項１に記載の徐
放性坐剤。
【請求項４】前記ウィテップゾールとエチレン酢酸ビ
ニル共重合体との融解混合物にプロゲステロンを有効成
分として添加したことを特徴とする請求項１に記載の徐
放性坐剤。