JPS621925B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬剤有効成分の溶出性を改善した直腸
投与用カプセル剤に関するものである。 周知のとおり医薬品を直腸投与用製剤として用
いるには、その全身作用を利用する場合と局所作
用を期待する場合とがあり、この製剤の型で投与
された医薬品は直腸の静脈叢から直接に吸収さ
れ、門脈，肝臓を経ず血行を通じて全身に分布す
る。このため経口投与によつて胃障害を与えるよ
うな薬物，また，肝臓で分解されて効力の低下を
来たすような薬物の適用には好ましい剤形であ
る。 ところで、直腸投与用製剤としては一般に坐剤
およびレクタルカプセル剤がよく知られている。 通常の坐剤はカカオ脂，ポリエチレングリコー
ルまたは高級脂肪酸（C₁₂〜C₁₈）のモノ，ジおよ
びトリグリセリドの混合物のような基剤中に医薬
有効成分を分散させて所定の形状，すなわち、体
腔への挿入に便利なようにほぼ円錐形に固化，成
形されたものである。このものは投与後の体温お
よび直腸液により溶融し有効成分を放出するもの
であつて、直腸投与用製剤としてはこれまでのと
ころ最も多用されている剤形であるが、その製造
および保存上に種々問題がある。すなわち、坐剤
基剤中への有効成分の均一かつ効率的分散が困難
であること、原料基剤を加熱するので、熱に不安
定な医薬には適用できないこと、保存中比較的高
温下では剤形が崩れること、従つて、冷所保存の
必要があること、さらにこのようなことからその
製造には特殊な設備を要することなどである。 一方、レクタルカプセル剤は軟カプセル剤の製
法に準じて調製され、医薬有効成分そのもの、ま
たは必要によりその他の添加剤を加えたものを予
じめ軽く圧縮，成形し、さらにそれをカプセル基
剤（ゼラチン）で被包，成形したものである。従
つて、経腸用軟カプセル剤の製造にも特殊な設備
と作業を必要とする。 このようなことから通常のゼラチンカプセル
（胃溶性カプセル）の直腸投与用製剤への応用も
当然に考えられるが、ゼラチン軟カプセルおよび
硬カプセルは、何れも酸性薬物への使用が困難で
あるばかりでなく、水溶液剤の充填も不可であ
り、さらに、軟カプセルについては粉末薬物の安
定性にも影響を及ぼし易く、また、その製剤化も
煩雑であるなどの難点がある。 以上のような状況において、本発明者等はカプ
セルそのものが腸溶性であるいわゆる腸溶硬カプ
セルの直腸投与用製剤への利用を企図し、種々の
腸溶性セルロース誘導体より成形された各種の硬
カプセルについて鋭意検討を重ねた結果、アルキ
ル基および／またはヒドロキシアルキル基で置換
されたセルロースエーテルの酸性サクシニルと脂
肪族モノアシルとの混成エステルを基剤として成
形された硬カプセルが充分適用可能であることを
見い出し、かゝる硬カプセルに医薬有効成分を充
填することを特徴とした直腸投与用カプセル剤に
ついて先に特許出願した（特願昭55−76264号）。
上記セルロース誘導体から成形された硬カプセル
は優れた腸溶性を有し、人体に対して無害であ
り、経時的にも安定であつて、可塑性の配合を必
要とせず、柔軟性にも富み、その崩壊特性と表面
平滑性とから直腸投与用カプセル剤としても充分
満足できるものであり、しかも水性試料（水溶
液，水懸濁液，エマルジヨン等）が充填できると
いう他の製剤にない大きな特徴を有する。 本発明者等はその後もかゝる直腸投与用カプセ
ル剤について種々改善の研究を進めていたが、上
記の腸溶性硬カプセルを水性もしくは油性試料を
含む直腸用製剤として動物（家兎）の直腸に投与
した場合、カプセルの崩壊性および薬剤有効成分
の吸収性には想像以上に個体差があることが判つ
た。 第１図〜第４図はそれぞれスルフアメトキサゾ
ール（以下SMXと略記）をモデル薬物として、
これを70mg含む前記腸溶硬カプセル剤を家兎の直
腸に実際に投与したときのSMXの血漿中濃度の
経時的変化を示したグラフである。 〔実験 １〕 実験は下記処方の試料をそれぞれ０号サイズの
前記腸溶硬カプセルに充填して供試カプセル剤と
した。対照製剤として通常の坐剤を例示する。 (1) 処方（単位mg）

【表】 グリセリド混合物の商品名）
(2) 家兎直腸吸収実験 上記処方のカプセル剤と坐剤をそれぞれ別々
に17時間絶食の雄家兎（体重約2.9〜3.1Kg）の
肛門より約３cmの深さの直腸に挿入投与し、逐
次的に耳静脈より採血し、遠心分離して得た血
漿中のSMXの濃度を定量した。 (3) 考案 第１図〜第３図から明らかなように家兎No.１
では腸溶硬カプセル剤の場合でも対照坐剤に比
してSMXの吸収性は殆ど劣らないが、家兎No.
２，３においては明らかにカプセル剤の方が吸
収性が低くなつており、さらに第４図をも見れ
ば坐剤の場合に比較して腸溶硬カプセル剤では
家兎により薬剤有効成分の吸収性に大きな差が
あることが判る。もつとも、ある程度の個体差
は各々家兎における直腸液の量、PH等に基いて
当然に認められるであろうが、特に家兎No.１に
対する同No.２，３および７の差は異常に大き
く、このような結果は当初全く予想し得なかつ
た意外な事実である。 そこで、本発明者等はかゝる直腸投与用カプ
セル剤における上記不都合の解消策について引
き続き鋭意研究に努めたところ、当該カプセル
剤における内容液状物の浸透圧が該カプセルの
生体内での崩壊に、延いては内容薬剤有効成分
の放出にきわめて強く関与するものであること
を知り、さらにこの浸透圧を生体液、殊に直腸
液のそれよりも高くすればカプセル皮膜を通し
て積極的に直腸液をカプセル内に取り込み生体
側の変動因子に余り影響を受けることなく該カ
プセルの崩壊速度を一様に促進し、しかも前述
の家兎への投与実験で見られた薬剤の吸収性の
個体差をも同時に減少し得ることを見い出し本
発明を完成するに至つたものである。 すなわち、本発明は内容液状物の浸透圧を直腸
液よりも高く調整したことを特徴とする直腸投与
用カプセル剤に関するものである。 本発明における直腸投与用カプセルとしては、
溶出PHが5.5〜7.5である腸溶性皮膜形成性物質で
成形された硬カプセルが好適に用いられ、具体的
には前掲のアルキル基および／またはヒドロキシ
アルキル基で置換されたセルロースエーテルの酸
性サクシニルと脂肪族モノアシルとの混成エステ
ルを基剤として成形された腸溶硬カプセルが、そ
の崩壊特性、表面平滑性さらには水性試料の充填
可能性などの点から特に好ましい。また、かゝる
カプセルへ充填される試料（製剤）は、医薬有効
成分の水溶液，水もしくは油懸濁液、またはエマ
ルジヨン（Ｏ／Ｗ，Ｗ／Ｏ型）等のいわゆる液状
物が適当である。この医薬有効成分としては直腸
投与用製剤に適用し得るものであれば何でもよ
く、例えば解熱鎮痛消炎剤，鎮痙剤，抗菌剤，抗
ヒスタミン剤およびビタミン剤等を例示すること
ができる。 ところで、ヒトの生体液，特に直腸液の浸透圧
は普通280〜300mOsm／KgH₂Oである。従つて、
本発明の特徴は腸溶硬カプセルに充填される内容
液状物の浸透圧をこれよりも高く調整することで
ある。しかしながら、内容液状物の浸透圧を直腸
液に対して余り高くし過ぎると下痢を誘発するこ
ともあるので避けるべきであり、本発明の目的上
好ましくは350〜2000mOsm／KgH₂Oさらに好ま
しくは500〜1600mOsm／KgH₂Oの範囲である。
因みに前記実験１の腸溶硬カプセル剤における内
容液の浸透圧は20mOsm／KgH₂Oであつた。 内容液状物の浸透圧はカプセル内容物に浸透圧
（張度）調整剤を添加することにより任意に調整
し得るが、本発明において使用できる条件として
は、○イカプセル皮膜を侵さないこと、○ロ少量の添
加で内容液状物を高張にできること、および○ハ直
腸粘膜への刺激性がなく、下痢を誘発しないこと
などが重要であり、実際にはこれらの点を考慮し
た添加物を選択しなければならない。好ましい張
度調整剤の例としては、塩化ナトリウム，塩化カ
リウム，塩化アンモニウム等の無機塩、またはブ
ドウ糖，果糖，ソルビトール，キシリトール，マ
ンニトール，グリセリン，低分子デキストラン等
の有機物を挙げることができる。また、その添加
量は前記無機塩の場合で１〜20％（重量％，以下
同じ），同有機物の場合では５〜30％が適当であ
る。添加量がそれぞれ前記値未満ではカプセル内
容液を直腸液よりも高張にすることができず、ま
た、添加量がそれぞれ上記値を越えると直腸液に
対してカプセル内容液の方が高張になり過ぎて
種々の不都合を惹起するばかりでなく、該調整剤
の添加そのものにも多少の困難を伴なう。 なお、上記の適正な添加量でも物質によつては
溶解度に制限を受けることがあるので、このよう
な場合、張度調整を補助的に行うものとして前記
の張度調整剤の一部に代えてクエン酸カリウム，
酢酸カリウム，グルコン酸カリウム等の有機酸の
塩を１〜10％，および／またはグルタミン酸，ア
スパラギン，アスパラギン酸等の酸性アミノ酸も
しくはその誘導体を0.1〜１％加えてもよい。 本発明におけるカプセル剤ではカプセル皮膜の
保護（安定性）の目的から、その内容液状物のPH
を３〜４に保つ必要があり、このため必要に応じ
て微量の塩酸を添加することがある。内容液状物
のPHがこれより低くなると直腸粘膜への刺激が強
くなり、また反対にPHが４を越えると腸溶カプセ
ル皮膜の安定性が悪くなる。さらに、内容液状物
の性状によつては所望によりその他の添加剤を加
えることができる。すなわち、内容液状物（水溶
液、水または油懸濁液，エマルジヨンなど）に増
粘剤，分散剤，懸濁化剤などそれぞれ目的に応じ
て例えばカルボキシメチルセルロース（CMC），
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC），ポリビ
ニルピロリドン（PVP），プロピレングリコー
ル，アラビアゴム末，トラガント末，あるいは蔗
糖脂肪酸エステル，ボリオキシエチレンヒマシ油
誘導体，胆汁酸（塩）類など作用の緩和な界面活
性剤の１種または２種以上の混合物を添加すると
よい。 以上詳述したとおり本発明は直腸投与用カプセ
ル剤における内容液状物を生体の直腸液よりも高
張にすることによつて、生体側の変動因子の影響
を比較的受けることなくカプセルの崩壊を促進
し、この結果有効成分の溶出速度を一様に向上さ
せ、その個体差による変動を少なくして薬物の生
物学的有用性を高めようとするものである。 以下実施例により本発明の効果をさらに具体的
に説明する。 実施例 １（抗菌剤） (1) 処方（mg）

【表】 このものの浸透圧は580mOsm／KgH₂Oであ
る。この処方のものを前記実験１で用いたのと
同じ腸溶硬カプセルにそれぞれ充填し、本発明
処方の直腸投与用カプセル剤を得る。 (2) 家兎直腸吸収実験 実験１の場合と同様に行う。 (3) 結果 上記(2)の結果は第５図に示すとおりである。
すなわち、第５図によれば、第２図および第３
図に示すように家兎No.２，No.３においては実験
１処方によるカプセル剤の場合、その有効成分
の吸収性が低いのに対して、本発明処方とする
ことにより同じ家兎についてそれが著しく改善
されていることが判る。特に家兎No.３について
顕著であり、全体としても対照坐剤とほぼ同等
の吸収性が得られている。また、家兎No.４，
５，６および７についてもそれぞれ対応する第
４図中の吸収性に比較して本発明処方の場合、
何れもその有効成分の吸収性が向上しており、
かつ、それぞれの家兎間における変動も減少し
ている。 なお、家兎直腸への刺激試験によつても塩化
ナトリウムの添加による刺激，下痢等の副作用
は全く認められない。 実施例 ２ (1) 処方（mg）

【表】 このものの浸透圧は1350mOsm／KgH₂Oであ
る。 (2) 製剤の製造 上記処方に従い0.001N塩酸中にトラガント
末およびブドウ糖を溶解し、これに有効成分
SMXを加えて充分分散させた後、これを実施
例１の場合と同じ腸溶カプセルに充填する。 (3) 家兎直腸吸収実験 実施例１と同じ手順により家兎直腸へ投与
し、有効成分の吸収性を調べたところ、実施例
１の場合と同様にブドウ糖を添加することによ
り有効成分の吸収性には明らかな改善が見られ
る。 以下本発明製剤の内容物処方のみを列挙する
が、もちろんこれらの処方も実施例１，２の場合
と同等もしくはそれ以上の作用効果を奏するもの
である。 実施例 ３

【表】 実施例 ４（精神安定剤）

【表】 実施例 ５（ビタミン剤）

【表】 実施例 ６（抗悪性腫瘍剤）

【表】 実施例 ７（解熱鎮痛剤）

【表】 実施例 ８（鎮咳剤）

【表】 実施例 ９（抗ヒスタミン剤）

【表】 【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図は対照としての腸溶硬カプセル
剤および坐剤を家兎直腸に投与した場合のそれぞ
れ有効成分スルフアメトキサゾール（SMX）の
血漿濃度の経時的変化を示すグラフ、第４図は同
じく対照腸溶硬カプセル剤をさらに他の家兎の直
腸に投与した場合の第１図と同様のグラフ、第５
図は本発明による直腸投与用カプセル剤を第１図
〜第４図の場合と同じ家兎に投与して得た有効成
分SMXの経時的血漿濃度の変化を示すグラフで
ある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 内容液状物の浸透圧を直腸液よりも高く調整
   したことを特徴とする直腸投与用カプセル剤。