NO177177B - Fremgangsmåte for fremstilling av en flytende doseringsform for oral administrasjon av en farmasöytisk substans - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en flytende doseringsform for oral administrasjon av en farmasøytisk aktiv substans.

Mange farmasøytisk aktive substanser har en meget ubehagelig smak, og er derfor ikke egnet for oral administrasjon i form av oppløsninger eller suspensjoner. På grunn av at admini-strasjonen ved hjelp av oppløsninger eller suspensjoner er en meget egnet administrasjonsmåte og i noen tilfeller den eneste mulige orale måten, (f.eks. når en pasient ikke kan akseptere tabletter eller kapsler) er problemet alvorlig. For administrasjon til barn og eldre kan således orale suspensjoner eller oppløsninger være fordelaktige. I det først-nevnte tilfellet er smaken meget viktig for at pasienten skal akseptere medisinen.

Problemet med å maskere den ubehagelige smaken til en farma-søytisk aktiv substans i forbindelse med en flytende doseringsform for oral administrasjon, og hvor substansen er mikrolnnkapslet, er blitt taklet på forskjellige måter.

I EP 69097 beskrives kombinasjonen av en mikrolnnkapslet aktiv substans med en grunnsubstans før fremstilling av en suspensjon som er ferdig til bruk.

I EP 101.418 beskrives kombinasjonen av en mikroinnkapslet aktiv substans med et høyt innhold av sukker før fremstilling av en vandig suspensjon som er ferdig til bruk.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en doseringsform omfattende en oppløsning eller suspensjon av en farmasøytisk aktiv substans som er klar til bruk og tenkt for oral administrasjon, hvor substansens ubehagelige smak er maskert ved å kombinere prinsippene med mikroinnkapsling og en ikke-vandig flytende bærer hvori den innkapslede medisinen er praktisk talt uløselig.

Mange farmasøytisk aktive forbindelser nedbrytes når de opp-løses i vandige eller hydrofile oppløsningsmidler. For å forsinke denne mekanismen er det fremstilt blandinger hvor den aktive forbindelsen rekonstitueres med vann før bruk. I mange tilfeller må suspensjonene eller oppløsningene lagres på et kaldt sted. En stor forbedring ville det derfor være å ha en stabil blanding fra produsenten, der den aktive forbindelsen allerede er suspendert i en flytende bærer. Dersom det ikke er mulig å fremstille en suspensjon som er ferdig til bruk p.g.a. fysikalsk-kjemiske årsaker, kan imidlertid anvendelsen av mikroinnkapsling eller innleiring av den aktive forbindelsen i en vannavstøtende mikromatrise eller en kule for å øke stabiliteten i fast tilstand. Mikrokulene eller mikrokapslene kan således også blandes med en granulering for rekonstituering som danner et mer stabilt system enn en konvensjonell granulering for rekonstituering.

Et annet formål med oppfinnelsen er derfor å øke stabiliteten for en farmasøytisk aktiv substans som er ustabil i vandig eller hydrofil oppløsning eller suspensjon.

Enda et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe regulerte frigjøringsegenskaper for nevnte doseringsform, og således kombinere en regulert frigjøring med god smak og høy stabilitet.

I alle tidligere forsøk på å takle problemet med maskering av ubehagelig smak av en flytende, oral blanding ved bruk av mikroinnkapslet, farmasøytisk aktiv substans er det brukt vandige suspensjoner.

Det er nå funnet at den ubehagelige smaken til en farmasøy-tisk aktiv forbindelse som skal administreres oralt i form av en oppløsning eller suspensjon, kan maskeres dersom den aktive forbindelsen som må mikroinnkapsles eller innleires i en mikromatrise, blandes med en bærer som består av en farma-søytisk godtagbar, ikke-vandig væske, i hvilken den inn kapslede medisinen viser ingen eller ekstremt lav opp-løselighet. Det er derfor kombinasjonen av en mikroinnkapslet medisin og anvendelsen av en ikke-vandig, flytende bærer som gjør denne spesielle oppfinnelsen enestående.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en flytende doseringsform for oral administrasjon av en farmasøytisk aktiv substans, omfattende en farmasøytisk aktiv substans suspendert i en farmasøytisk akseptabel olje, hvor den aktive substansen er

(a) enkeltvegg-innkapslet hvor beleggmaterialet er valgt fra gruppen bestående av karnaubavoks, etylcellulose

og en kombinasjon av karnaubavoks og bivoks, eller (b) dobbeltvegg-innkapslet hvor den farmasøytisk aktive substans er innkapslet i etylcellulose, karnaubavoks

og bivoks,

og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at, ved enkelt-vegginnkapsling, den farmasøytisk aktive substansen suspenderes i en smelte av voksen eller i en etylcelluloseopp-løsning, eller, ved dobbeltvegginnkapsling, en kjerne av aktiv substans og etylcellulose suspenderes i en smelte av voksen, hvoretter den aktive substansen i innkapslet form blandes med en farmasøytisk akseptabel olje til hvilken eventuelle faste hjelpemidler er tilsatt.

Ved denne fremgangsmåten oppnås det et forbedret flytende avleveringssystem for aktive forbindelser som har en ubehagelig smak. Den er også fordelaktig sammenlignet med konven-sjonelle suspensjoner eller oppløsninger siden den hindrer den aktive forbindelsen fra å nedbrytes i det flytende mediet. Mekanismen bak dette fenomenet er først anvendelsen av en flytende bærer i hvilken den aktive forbindelsen ikke er oppløselig, eller er oppløselig i en meget lav grad, og for det andre det faktum at den aktive forbindelsen er mikroinnkapslet eller innleiret i et mikromatrsesystem. Siden den aktive forbindelsen er innleiret i en mikromatrisestruktur eller er mikrolnnkapslet, reduseres risikoen for å oppnå en ubehagelig smak i munnen p.g.a. fortynning eller utvasking av den ikke-vandige væsken, p.g.a. en forsinket frigjøring av den aktive forbindelsen fra matrisene eller mikrokapslene i vandige media. Kombinasjonen av disse to faktorene er en solid årsak til at de ovenstående egenskaper oppnås. Som nevnt ovenfor kan imidlertid også anvendelsen av mikromatriser eller mikrokapsler være fordelaktige for en granulering for vandig rekonstituering i form av en stabilitet i fast tilstand før rekonstituering.

Ved å erstatte den den vandige bæreren med en ikke-vandig bærer og ved mikroinnkapsling eller innleiring av den aktive forbindelsen i en matrisekule oppnås følgende fordeler: Den aktiv substansen kan fremstilles i en flytende blanding som er lett å bruke.

Disse typer av blandinger leveres normalt som et tørt pulver som må blandes med vann før bruk. Et slikt produkt har relativt dårlige holdbarhetsegenskaper. Dessuten er denne operasjonen kostbart i land der apoteker utfører den. I land der pasienten selv må tilsette vann, kan man ikke se bort ifra at det kan gjøres feil. Fra et fremst ill ingssynspunkt er det ofte fordelaktig å håndtere et flytende produkt i stedet for et pulver og således unngå problemer i forbindelse med produksjonsomgivelsene.

Blandingen av en mikroinnkapslet aktiv substans i en ikke-vandig bærer maskerer ikke bare en ubehagelig smak, men gir også øket stabilitet. Denne egenskapen er spesielt verdifull i forbindelse med forbindelser som normalt er ustabile i flytende bærere, f.eks. penicilliner.

Videre gir blandingen regulerte frigjøringsegenskaper til blandingen.

Alle de farmasøytisk aktive substanser som har en ubehagelig smak, eller som er ustabile i oppløsninger, er vel egnet for bruk i forbindelse med foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike aktive substanser er: Kjemoterapeutika: Bacampicillin, ampicillin, flucloksacillin, tetracyklin, dickloksacillin, kloramfeni-kol, gentamicin, erytromycin, lincomycin, rifampicin, sulfadiazin, sulfametoksypyri-dazin, griseofulvin, nitrofurantoin, penicillin V, penicillin G, cefalosporinderivater.

Adrenergi- og

betareseptor-

stumulatorer: Efedrin, terbutalin, teofyllin, enpro-fyllin.

Slimløsende og

hostemidler: Etylmorfin, dekstrometorfan, noscapin,

bromheksin.

Hjerteglukosider

og antiarytmika: Digitoksin, digoksin, dispyramid, pro-kainid, tokinid, alprenolol, atenolol, metoprolol, pindolol, propanolol.

Blodtrykks-

senkende midler: Betanidin, kloniodin, guanetidin, metyl-dopa, reserpin, trimetafan, hydrolazin, bendroflumetiazid, furosemid, klorotiazid.

Antihistaminer: Bromfeniramin, klorcyklizin, klorfeniramin,

difenhydramin, prometazin.

Perorale anti-

diabetika: Karbutamid, klorpropanamid, tolazamid,

tolbutamid.

Sedativer

hypnotika

antidepressiva

antipsykotika: meprobamat, klordiazepoksyd, diazepam, buspiron, flunitrazepam, nitrazepan, oksaze-pam, klorometiazol, klorpromazin, flufena-zin, perfenazein, prokloroperazin, halo-peridol, litium, alaproklat, zimeldin, ami-tryptilin, imipramin, nortriptylin, remokiprid, rakloprid.

Antiepileptika: Fenotoin, etotoin, etoksuksimid, karbama-zepin.

Smertestillende

midler

anestetika: Kodein, morfin, pentazosin, petidin,

dekstropropoksyfen, metadon, acetylsalicyl-syre, diflunisal, fenazon, fenylbutazon, acetamidofen, indometazin, naproksen, piroksikam, lidokain, etidokain.

Andre: Cimetidin, quinidin, dicoumarin, warfarin,

kaliumklorid, kloroquin.

Foretrukne aktive substanser er remoksiprid, rakloprid, penicilliner, cefalosporiner, alaproklat, buspiron, diazepam og andre benzodiazepiner.

Spesielt foretrukne forbindelser er remoksiprid, acetaminofen, fenoksymetylpenicillin, bacampicillin, benzyl-penicillin, flukoksacillin og cefalosporinderivater.

Aktive substanser som er nevnt ovenfor, anvendes i nøytral eller saltform.

Hvilke som helst salter av de nevnte aktive substansene kan anvendes, f.eks.

acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalsiumedetat, camsylat, karbonat, klorid, citrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, gluceptat, glukonat, glutamat, glykollylarsanilat, heksylresorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynatoat, iodid, isetionat, laktat, laktobionat, malte, maleat, mandelat, metylat, metylbromid, metylnitrat, metylsulfat, mukat, napsylat, nitrat, pamoat, (embonat), pantotenat, fosfat/- difosfat, polygalakturonat, salicylat, stearat, subacetat, succinat, sulfat, tannat, tartrat, teoklat, trietiodid.

Følgende kationiske salter kan også anvendes. Egnede kationiske salter omfatter alkalimetall-, f.eks. natrium- og kalium-, og ammoniumsalter og salter av aminer som er kjent på fagområdet for å være farmasøytisk godtagbare, f.eks. glycin, etylendiamin, kolin, dietanolamin, trietanolamin, oktadecylamin, dietylamin, trietylamin, l-amino-2-propanol-2-amino-2-(hydroksymetyl)propan-l,3-diol og l-(3,4-dihydroksy-fenyl)-2-isopropylaminoetanol.

Dannelsen av mikroinnkapslet og matrisematerialet er vel kjent fra teknikkens stand og utgjør ingen del av foreliggende oppfinnelse. Et hvilket som helst belegnings-materiale kan anvendes. Typen av belegning vil velges avhengig av om det bare ønskes smaksmaskering eller om det ønskes en regulert frigjøringsfuksjon eller en kombinasjon av begge.

Belegnings- og matrisematerialer som anvendes er som nevnt etylcellulose, bivoks og karnaubavoks.

De mikrokapsler eller mikromatriser som er anvendbare for foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst av mange kjente mikroinnkapslingsprosesser eller mikrokule- eller matriseproduksjonsprosesser inkludert pannebelegning, prilling, ekstrusjon og sferonisering, hvirvelsjiktprosesser, spraytørking, spraytørkingkoaservering og andre prosesser.

Mikrokuler, mikrokapsler eller matrisekuler i størrelses-området 10-1.000 pm er egnet for suspendering i den flytende bæreren. Fortrinnsvis anvendes størrelsesområdet 50-150 pm, siden dette størrelsesområdet er lite nok til å gi glatt følelse i munnen, noe som er spesielt viktig for pediatriske blandinger. Dette størrelsesområdet kan lett oppnås ved hjelp av f.eks. sprayavkjøling eller spraytørking, og disse fremgangsmåtene er også egnede for å oppnå mikrokapsler i det samme størrelsesområdet med regulert frigjøring. Størrelses-området 50-150 pm foretrekkes også p.g.a. den lave risikoen for at kulene skal knuses mellom tennene etter administra-sjonen slik det lett kan være for større kuler.

Innkapslingen av medisinen kan oppnås i form av mikrokapsler, men innkapslingen er ikke begrenset til mikrostørrelsen.

Mikrokapsler

Mikrokapslene defineres som en fast eller flytende kjerne innelukket i et belegg. Belegget kan også refereres til som veggen eller skallet. Forskjellige typer av mikrokapsel-strukturer kan oppnås avhengig av fremstillingsprosessen, f.eks. mononukleære sfæriske, multinukleære sfæriske, multinukleære irregulære, innkapslede mononukleære kapsler, dobbeltveggede mikrokapsler osv. Når det ikke kan observeres noe distinkt belegg- og kjerneområde, er de analoge uttryk-kene mikropartikler, mikrokuler, mikromatriser eller mikro-perler (konferer multinukleære mikrokapsler ovenfor). Mikrokapslene har vanligvis en partikkelstørrelse mellom 1 og 2.000 pm. Det foretrukne størrelsesområdet for foreliggende oppfinnelse er 50-150 pm.

De mikrokapsler som det refereres til i foreliggende oppfin- neise, kan således "betegnes som mikromatriser, overbelagte mikromatriser eller overbelagte, homogene mikrokulekjerner.

Bærer

Bæreren er en farmasøytisk godtagbar, ikke-vandig væske, nemlig en farmasøytisk godtagbar olje, f.eks. hydrogenert kokosnøttolje, som f.eks. Miglyol® og Viscoleo®, kokosnøtt-olje, jordnøttolje, sesamolje, maisolje.

Emulgeringsmidler

Emulgeringsmidler (superaktive midler) som anvendes, er f .eks. : gallesalter eller derivater derav;

propylgallat

sorbiton-fettsyreestere

polyoksyetylen-sorbiton-fettsyreestere

polyoksyetylensorbitolestere

- polyoksyetylensyrer

polyoksyetylensyrer

polyoksyetylenalkoholer

polyoksyetylenaddukter som ikke er klassifisert på annen

måte

mono- og diglycerider

polyoksyetylen-glyceryl-fettsyreestere

fusidinsyrederivater

natriumlaurylsulfat

Foretrukne utførelsesformer

En foretrukken utførelsesform av foreliggende oppfinnelse oppnås når remoksiprid innkapsles i karnaubavoks og blandes med en bærer bestående av hydrogenert kokosnøttolje.

Andre foretrukne utførelsesformer oppnås når fenoksymetylpenicillin, bacampicillim, bensylpenicillin, flukloksacillin eller acetaminofen innkapsles i karnaubavoks og blandes med en bærer bestående av hydrogenert kokosnøttolje.

Ytterligere andre foretrukne utførelsesformer oppnås når den aktive substansen innkapsles i enten karnaubavoks og bivoks eller i etylcellulose, karnaubavoks og bivoks, og blandes med en bærer bestående av hydrogenert kokosnøttolje.

Enda en foretrukken utførelsesform oppnås når den aktive substansen innkapsles i enten karnaubavoks, bivoks, karnaba-voks og bivoks eller etylcellulose og blandes med en bærer bestående av hydrogenert kokosnøttolje og et passende emulgeringsmiddel, f.eks. gallesalter.

Fremstillingen foregår fortinnsvis ved å tilsette de faste pulverene (dvs. smaksstoffer og sukkere) til den flytende bestanddelen ved å blande inntil det oppnås en homogen suspensjon. Endelig tilsettes mikrokapslene og blandes forsiktig. Suspensjonen kan så tilsettes til glass- eller plast-flasker. I noen tilfeller er det fordelaktig å anvende et fortykningsmiddel for å hindre for rask sedimentasjon av de suspenderte partiklene (f.eks. aluminiummonostearat, stearin-syre, bivoks, osv.).

Beste utførelse av oppfinnelsen

Eksempel 1

Remoksiprid-substans med en partikkelstørrelse mindre enn 10 pm ble suspendert i en karnaubavokssmelte ved 100°C. Oppslemmingen ble sprayavkjølt til mikrokuler med en diameter mellom 50 og 125 pm.

Remoksiprid-mikrokuler består av:

Sammensetning av en oral suspensjon:

Oljen ble tilsatt til et begerglass og sukrosepulveret ble tilsatt i små porsjoner under kraftig omrøring. Natrium-bikarbonat og smaksbestanddelen ble tilsatt, og til slutt ble remoksiprid mikrokapslene tilsatt. Det resulterende produktet var en frittstrømmende suspensjon med et pent utseende.

Smaken av dette produktet ble bedømt av 10 mennesker, og ble sammenlignet med en vandig oppløsning med samme konsentrasjon av remoksiprid. Smakerne ble bedt om å bedømme om produktet var akseptabelt fra et smakssynspunkt sammenlignet med den enkle remoksipridoppløsningen.

Resultater:

Produktet fremstilt ifølge oppfinnelsen var overlegent sammenlignet med et ikke smaksmaskert vandig produkt. Således har produktet fremstilt ifølge oppfinnelsen en meget høy grad av smaksmaskering da den rene oppløsningen har en meget bitter smak, som var hovedkommentaren fra testpanelet når det gjaldt den enkle remoksipridoppløsningen.

Eksempel 2

En suspensjon fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende remoksiprid mikromatriser (40# remoksiprid og 6056 veggmateriale) ble fylt i kapsler av hård gelatin nr. 1. Kapslene ble administrert til to biegel hannhunder, og plasmaet ble oppsamlet. Som referanse ble det brukt en oppløsning av remoksiprid. Dosen av oljesuspensjonen (produktet ifølge oppfinnelsen) var 215 jjmol, og oppløsningen inneholdt 250 jimol remoksiprid. Plasmakonsentrasjonene av remoksiprid ble analysert med en høytrykks væskekromatograf1-metode.

Den maksimale plasmakonsentrasjonen som ble oppnådd (Cmax) og graden av biotilgjengelighet (AUC) fremgår av tabellen.

Cmaxreflekterer den høyeste konsentrasjonen av medisinen. En medisin som absorberes raskt, når en høyere Cmaxverdi enn om den absorberes langsomt. Arealet under kurven for plasma-konsentrasjon mot tid (AUC) reflekterer den mengde av medisinen som er absorbert under forsøksperioden.

Resultater:

Det fremgår tydelig at produktet fremstilt ifølge oppfinnelsen er bioekvivalent med en vanlig remoksipridopp-løsning. Dersom det gjøres korreksjoner for doseringsfor-skjellen, har faktisk produktet fremstilt ifølge oppfinnelsen en henholdsvis 9 og 4% hedre biotilgjengelighet hos de to hundene. Smaksmaskeringen har således ingen negativ virkning på medisinens biofarmasøytiske egenskaper.

Eksempel 3

Mikrokapsler med regulert frigjøring ble fremstilt ved hjelp av avkjøling. Partiklene besto av 16$ remoksiprid hydro-kloridmonohydrat og 8456 karnabavoks/bivoks. Partikler med en størrelse mellom 53 og 106 pm ble oppsamlet og brukt for videre forsøk.

Frigjøringshastigheten for remoksiprid fra mikrokapslene i vann ved 37<0>C er angitt nedenfor.

Mikrokapslene med regulert frigjøring ble tilsatt til en oljeblanding.

Sammensetning:

Karamellsmak, peppermynteolje og sukrosepulver ble tilsatt til oljen og blandet kraftig. Mikrokapslene med regulert frigjøring ble tilsatt og blandet forsiktig. Det resulterende produktet har således regulerte frigjøringsegenskaper og er også smaksmaskert.

Eksempel 4

Dobbeltveggede mikrokapsler med egulert frigjøring ble fremstilt ved hjelp av spraytørking og sprayavkjøling. Mikro-kapselkjernen besto av remoksipridhydrokloridmonohydrat og etylcellulose. Kjernene ble så belagt med henholdsvis karnaubavoks og bivoks. Partikler med en størrelse mellom 50 og 150 pm ble oppsamlet og brukt på ytterligere forsøk. Sluttinnholdet av remoksipridhydrokloridmondhydrat ble funnet å være 1656.

Frigjøringshastigheten for remoksiprid fra mikrokapslene i vann ved 37°C er angitt nedenfor.

Kapslene med regulert frigjøring ble tilsatt til en oljeblanding.

Sammensetning:

Karamellsmak, peppermynteolje og sukrosepulver ble tilsatt til oljen og blandet kraftig. Så ble mikrokapslene med regulert frigjøring tilsatt og blandet forsiktig. Det resulterende produktet har kontrollerte frigjøringsegenskaper og er også smaksmaskert.

Eksempel 5

Fenoksymetylpeniclllin-K mikrokasler består av:

Penicillinpulveret med en partikkelstørrelse mindre enn 10 pm ble suspendert i en karnaubavokssmelte ved 105°C. Oppslemmingen ble sprayavkjølt til mikropulver med en diameter mellom 50 og 125 pm.

Sammensetning av en oral suspensjon:

Smaken av dette produktet ble bedømt av syv personer og ble sammenlignet med en suspensjon av fenoksymetylpenicillin-K på markedet med samme doseringsstyrke (KÅVEPENIN 50 mg/ml). Tabellen oppsummerer de oppnådde smakspoeng hvor 0 betegner en meget dårlig smak, og 100 betegner en perfekt smak. Dataene viser at den nye typen av suspensjon av fenoksymetylpenicillin-K aksepteres mye bedre. Smaksprofilen er også mer ujevn for markedssuspensjonen og jevnere for den nye, som viser at den nye suspensjonen har en generelt meget bedre smak.

Eksempel 6

Bacampicillinhydroklorid-substans med en partikkelstørrelse mindre enn 10 pm ble suspendert i en karnaubavokssmelte ved 100°C. Oppslemmingen ble sprayavkjølt til mikrokapsler med en diameter mellom 50 og 125 pm.

Bacampicillinhydrokloridmikrokapslene består av:

Sammensetning av en oral suspensjon:

Eksempel 7

Bacampicillinhydroklorid-substans med en partikkelstørrelse mindre enn 10 pm ble suspendert i en karnaubavoks smelte ved 100°C. Oppslemmingen ble sprayavkjølt til mikrokapsler med en diameter mellom 50 og 125 pm.

Bacampicillinhydrokloridmikrokapslene består av: Sammensetning av en oral suspensjon

Eksempel 8

Fenoksymetylpenicillin-K-substans med en partikkelstørrelse mindre enn 10 pm ble suspendert i en karnaubavoks smelte ved 100°C. Oppslemmingen ble sprayavkjølt til mikrokapsler med en diameter mellom 50 og 125 pm.

Fenoksymetylpenicillin-K-mikrokapsler består av:

Sammensetning av en oral suspensjon:

Stabiliteten for dette produktet ble undersøkt ved lagring ved 25 og 37"C i 4 måneder. Tabellen viser den bestemte mengde av nedbrytningsprodukt (mg penicilloinsyre/g suspensjon).

Resultatet i tabellen viser at den fremstilte doseringsformen med fenoksymetylpenicillin-K er meget stabil. En økning på bare 0,4 mg/g av penicilloinsyre oppnås etter 4 måneders lagring ved en akselerert lagringstilstand (37°C). Dette tilsvarer bare ca. 1# i forhold til fenoksymetylpenicillin-K-konsentrasjonen i suspensjonen.

Eksempel 9

Bensylpenicillin-K-substans med en partikkelstørrelse mindre enn 10 pm ble suspendert i en karnaubavoks smelte ved 100 °C. Oppslemmingen ble sprayavkjølt til mikrokapsler med diameter mellom 50 og 125 pm.

Bensylpenicillin-K-mikrokapsler består av:

Sammensetning av en oral suspensjon:

Eksempel 10

Flukloksacillin-Na-substans med en partikkelstørrelse mindre enn 10 pm ble suspendert i en karnaubavokssmelte ved 100°C. Oppslemmingen ble sprayavkjølt til mikrokapsler med en diameter mellom 50 og 125 pm.

Flukloksacillin-Na-mikrokapsler består av:

Eksempel 11

1,0 g polyisobutylen ble oppløst i 200 ml cykloheksan under omrøring og oppvarming til 80°C. Etter at polyisobutylenet var oppløst ble 1,0 g etylcellulose oppløst. 2,0 g remoksipridhydrokloridmonohydrat-pulver ble suspendert i cyklohek-sanoppløsningen. Under omrøring og regulert avkjøling ble de resulterende belagte partiklene oppsamlet og frafUtrert. De belagte partiklene eller mikrokapslene ble vasket med kjølig cykloheksan og så lufttørket.

Sammensetning:

Mikrokapslene, smaksstoffet, natriumbikarbonatet og sukrosen ble tilsatt til jordnøttoljen og blandet forsiktig. Den resulterende orale suspensjonen hadde ingen bittersmak av remoksiprid.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en flytende doseringsform for oral administrasjon av en farmasøytisk aktiv substans, omfattende en farmasøytisk aktiv substans suspendert i en farmasøytisk akseptabel olje, hvor den aktive substansen er (a) enkeltvegg-innkapslet hvor beleggmaterialet er valgt fra gruppen bestående av karnaubavoks, etylcellulose og en kombinasjon av karnaubavoks og bivoks, eller (b) dobbeltvegg-innkapslet hvor den farmasøytisk aktive substans er innkapslet i etylcellulose, karnaubavoks og bivoks, karakterisert vedat, ved enkeltvegginn-kapsling, den farmasøytisk aktive substansen suspenderes i en smelte av voksen eller i en etylcelluloseoppløsning, eller, ved dobbeltvegginnkapsling, en kjerne av aktiv substans og etylcellulose suspenderes i en smelte av voksen, hvoretter den aktive substansen i innkapslet form blandes med en farmasøytisk akseptabel olje til hvilken eventuelle faste hjelpemidler er tilsatt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det som farmasøytisk akseptabel olje anvendes hydrogenert kokosnøttolje.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den farmsasøytisk aktive substansen innkapsles i karnaubavoks.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den farmasøytisk aktive substansen innkapsles i karnaubavoks og bivoks.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den farmasøytisk aktive substansen innkapsles i etylcellulose, karnaubavoks og bivoks.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det som aktiv substans anvendes remoksiprid.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den aktive substansen velges fra gruppen bestående av bacampicillin, penicillin V, bensylpenicillin og flukloksacillin.