PT86674B

PT86674B - Processo para a preparacao de pilulas dilataveis

Info

Publication number: PT86674B
Application number: PT86674A
Authority: PT
Inventors: Kimon Ventouras
Original assignee: Zyma Sa
Priority date: 1987-02-03
Filing date: 1988-02-01
Publication date: 1992-04-30
Also published as: DK51688D0; PT86674A; EP0281513A1; PH25177A; HUT46208A; IE880281L; JPS63196511A; FI880440A0; AU1119488A; NZ223372A; FI880440A; DK51688A; US4882169A; ZA88726B; GB8702411D0

Description

seguida se processarem até se obter núcleos de dimensão apropriada, se revestir estes, opcionalmente, com uma ou mais camadas de revestimento e se fixar o material dilatável às pílulas assim obtidas, como camada exterior.

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de pílulas dilatáveis que contêm substâncias farmaceuticamente activas e se destinam a adminis tração por via oiaL. Especialmente, refere-se ao problema da preparação de pílulas, preferivelmente pílulas revestidas, por exemplo as que têm libertação controlada ou propriedades de disfarce de sabor ou revestidas entericamente, como líquidos. Desta maneira, a presente invenção é relativa a pílu las melhoradas, vantajosamente pílulas com camadas múltiplas, que contêm pelo menos uma substância farmaceuticamente activa e uma camada exterior dilatável.Em contacto com água, a camada exterior das pílulas dilata-se e fica rápidamente gelificada.Assim, a suspensão formada pode ser engolida com facilidade por qualquer pessoa que necessita da(s) substância(s) farmaceuticamente activa(s), sem sentir na boca qualquer sensação desagradável de rouquidão.

Esta via de aministração de substâncias farmaceuticamente activas é particularmente vantajosa quando é necessário aplicar por via oiaL uma dose simples relativamente grande, visto que um comprimido ou outra forma preparada, por exemplo uma cápsula, teria volume excessivo para ser tomado por via oral. A via de administração descrita acima também pode ser vantajosa em casos nos quais não há necessidade de aplicar uma dose simples especialmente grande, porque é mais conveniente em especial para crianças e pessoas idosas, e também outras pessoas que têm frequentemente dificuldade em engolir medicamentos em forma sólida, por exemplo comprimidos ou outras formas preparadas. Por outro lado, existem alguns medicamentos nos quais são particularmente \mtajosas unidades de dosagem múltiplas para eliminar uma irritação local de tracto gastrointestinal depois de administração por via oral, por exemplo medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, por exemplo ibuprofeno, ou outros medicamentos, por exemplo cloreto de potássio ou fluoreto de sódio.

São conhecidos pelos 'técnicos comprimi, dos que se desintegram rapidamente em água e contêm pílulas revestidas, por exemplo os descritos na PA-A-52 076 ou WO-A-86/04 817: No entanto, estes comprimidos têm alguns incon venientes: Depois da desintegração, formam uma dispersão que contém as micropartículas isoladas - na maior parte revestidas. Mesmo nos casos em que as micropartículas utilizadas são de pequena dimensão - por exemplo com 0,3 a 0,6 mm de diâmetro - são sentidas na boca, quando engolidas, como grãos individuais que causam uma sensação desagradável e podem ficar entalados nos espaços entre os dentes. De maneira geral, a dispersão preparada com esses comprimidos produz na boca alguma sensação de rouquidão.

Além disso, são frequentemente necessários alimentos líquidos, por exemplo compota de maçã ou doce de laranja, para administrar os comprimidos conhecidos pelos técnicos da especialidade. A utilização destes alimentos tem os seguintes inconvenientes: (1) A pessoa que necessita do medicamento tem sempre de ingerir comida ao mesmo tempo que engole uma preparação de acordo com a invenção. Mas a ingestão de alimentos pode ser muitas vezes completamente não desejada nessas situações, por exemplo para evitar o aumento de peso. (2) A absorção de medicamento pode ser influenciada pelo alimento ingerido simultaneamente de maneira não desejada.

Outra maneira de obter uma preparação líquida que contém pílulas revestidas, especialmente para utilização numa forma galénica geriátrica e pediátrica, é descrita em GB-A-2 166 651: Descrevem-se denominadasfarmasc) mas que são sistemas mini-matriz poliméricos com partículas com dimensões que vão de 0,0001 a 0,125 mm ou menos. Quando são postas em água, forma-se uma suspensão que - quando é engolida - é descrita como destituída de qualquer sensação desagradável na boca. Que o problema em questão não é simples, pode ver-se com a seguinte citação desta referência (página 1, linha 9): As pílulas de libertação sustentada

não podem ser preparadas facilmente na forma de líquidos.

Os inconvenientes da preparação descrita em GB-A-2 166 651 são, por exemplo, que (1) utilizando uma tecnologia nova cara, é necessário produzir as partículas - invulgarmente pequenas - necessárias e (2) se utilizam novos polímeros para os quais é necessário fazer estudos toxicológicos caros antes de poderem ser aplicados em preparações farmacêuticas para seres humanos.

Por conseguinte, o objectivo da presente invenção é proporcionar pílulas que podem ser preparadas com utilização apenas de materiais convencionais conhecidos pelos técnicos da e^ecialidade, por exemplo a partir de partículas que têm até 3,0 mm de diâmetro e formam uma dispersão perfeitamente homogénea quando são postas em água, e nas quais, quando são introduzidas na boca e engolidas, já não se podem notar nenhuns grãos individuais. Além disso, este objectivo é alcançado sem necessidade de quaisquer alimentos líquidos.Finalmente, as pílulas da presente invenção são preparadas sem emprego de dissolventes orgânicos, porque isso é muito desejável para se ter uma produção farmacêutica moderna e ecologicamente orientada.

Desta maneira, a presente invenção refere-se a pílulas que compreendem (a) um núcleo, que contém micropartículas de pelo menos uma substância farmaceuticamente activa, (b) opcionalmente uma ou mais camada(s) de revestimento e (c) uma camada exterior dilatável.

As micropartículas das substâncias farmaceuticamente activas utilizadas são, por exemplo, grânulos, cristais ou pílulas das referidas substâncias activas. As suas dimensões são, por exemplo, 0,2-3,0 mm de diâmetro, preferivelmente 0,3-1,5 mm e especialmente 0,6-l,2mm de diâmetro.

núcleo (a) contém opcionalmente excipientes de uso corrente, por exemplo ligantes, plastificadores, deslizantes, substâncias absorventes e/ou materiais dilatáveis conforme definido abaixo.

Como substâncias farmaceuticamente activas utilizadas nas pílulas da invenção são consideradas todas as que são apropriadas para administração por via oral. Isto é válido, por exemplo, para (a) cloreto de potássio administrado, por exemplo, no tratamento de hipocaliemia, (b) sais de lítio administrados, por exemplo, em psicoterapia, (c) medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, por exemplo ibuprofeno ou naproxeno, (d) sais de cálcio, por exemplo na terapêutica de estados hipocalcémicos ou para suplementação de cálcio, (e) fluoreto de sódio, por exemplo no tratamento de osteoporose, (f) pridinol, ou um seu sal, por exemplo como relaxante muscular, (g) dimetindeno, ou um seu sal, por exemplo como anti-histamínico, (h) metil-xantinas, por exemplo proxifilina, diprofilina e/ou teofilina, por exemplo como broncodilatadores, (i) uma mistura de O-B-hidroxietil(r)

-rutosidos (Venoruton ), por exemplo no tratamento de doenças venosas, (j) medicamentos antitússicos, por exemplo butamirato ou um seu sal, por exemplo citrato de butamirato, codeína ou um seu derivado, noscapina, ou dextrometorfano ou um seu sal, por exemplo bromidrato de dextrometorfano, (k) antipiréticos, por exemplo acetaminofeno, (1) preparações de vitaminas e multivitaminas, (m) medicamentos cardiovasculares e vasculares, por exemplo todos os betabloqueadores conhecidos pelos técnicos da especialidade, ou, por exemplo, l-0-etil-3-0-propil-5,6-di-0-(4-clorobenzil)-D-glucofuranosido, (n) medicamentos utilizados especialmente contra doenças de pessoas idosas e crianças (medicamentos geriátricos ou pediátricos), por exemplo pirisuccideanol ou um seu sal, por exemplo dimaleato de pirisuccideanol, ticlopidina, dipiridamole ou diazepam, (o) medicamentos úteis para equilibrar os hidroelectrólitos, por exemplo, para o tratamento de diarreia, por exemplo sais de sódio ou potássio, (p) medicamentos anti-

-Ίbióticos, por exemplo eritromicina, ou um seu sal, ou doxiciclina, ou um seu sal, (q) nootrópicos, por exemplo piracetam, (r) antelmínticos, por exemplo mebendazole, ou (a) antagonistas de receptores de histamina H₂ , por exemplo cimetidina ou ranitidina. Todos os sais mencionados acima devem ser, eviden temente, farmaceuticamente aceitáveis, para serem utilizados nas pílulas da invenção.

Preferivelmente, o núcleo (a) está rodeado por uma ou mais camadafc) de revestimento, especialmente uma camada (b). Essa(s) camada(s) de revestimento podem ser constituídas por qualquer material que os técnicos considerem apropriado para o fim pretendido, ou mistutas de diversos materiais, por exemplo materiais poliméricos. Para a fabricação desses revestimentos, o material de revestimento é dissolvido em dissolventes orgânicos ou disperso em água como um látex, e, em seguida, aspergido sobre os núcleos.0 objectivo pretendido do revestimento pode ser, por exemplo, qualquer género de libertação controlada de um certo composto farmaceuticamente activo conhecido pelos técnicos da especialidade, ou a ocultação de qualquer sabor não desejado, por exemplo amargo, desse composto. Os materiais de revestimento podem ser, por exemplo, polímeros insolúveis em água ou solúveis em água, ou suas misturas. Por outro lado, o revestimento pode conter auxiliares de uso corrente, por exemplo plastificantes e/ou deslizantes.

Contudo,a(s) camada(s) de revestimento é (são) uma medida opcional, e os núcleos (a) revestidos apenas com a camada exterior dilatável (c) são uma forma de realização da presente invenção,

A camada exterior dilatável (c) pode conter qualquer material dilatável que seja farmaceuticamente aceitável. Pode ser, por exemplo, um polímero dilatável existente na natureza ou obtido quimicamente.Exemplos de materiais dilatáveis utilizáveis são goma de xantano e seus derivados; goma de guar e seus derivados, por exemplo hidroxipropiL

guar ou carboximetilidroxipropil guar(por exemplo gomas

pectinas; derivados de celulose, por exemplo carboximetilcelu lose de sódio ou cálcio, hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo Methocel E4M Prem., Methocel K15M Prem. ou, preferivelmente, Methocel K100M Prem., todos fornecidos por Dow Chem., Midland, Mich.EUA);álcool polivinílico; ou amidos previamente gelatinizados.Também se consideram polímeros acrílicos dilatáveis, por exemplo os polímeros e copolímeros mencionados na Patente EU 4.277.582, como material dilatável da camada exterior (c). 0 material preferido para a camada exterior dilatável (c) é goma de guar.

A camada exterior dilatável (c) contém opcionalmente auxiliares de uso corrente, por exemplo ligantes.Como ligantes, podem empregar-se todos os polímeros com grandes propriedades ligantes, quer em dispersão em dissolventes orgânicos quer preferivelmente em dispersão em meio aquoso.Exemplos típicos de ligantes são goma-laca, etilcelulose, polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxipropilcelulose ou polímeros acrílicos neutros, por exemplo éster (metílico ou etílico) de ácido poli(H ou met)-acrílico, e suas misturas.Como ligante prefere-se uma mistura 1:1 de hidroxipropilcelulose a 7% p/p, por exemplo Klucel ^S/-LF, e um copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo, por exemplo

As pílulas da invenção podem conter, além disso, por exemplo aromatizantes e/ou edulcorantes, preferivelmente na camada exterior dilatável (c).

As pílulas da invenção, isoladamente ou em mistura com excipientes convencionais, podem ser utilizadas para elaborar preparações farmacêuticas para administração por via oral.Por exemplo, podem ser elaboradas na forma de uma suspensão seca que contém as pílulas da invenção e opcionalmente excipientes apropriados.Os excipientes apropriados para esse fim são, por exemplo, grânulos de

um material dilatável conforme, definido acima que contêm opcionalmente aromatizantes e/ou edulcorantes.Essa suspensão seca pode ser embalada, por exemplo, em saquinhos para recons tituição com água para administração por via oral em dose simples.

Quando são postas em água, por exemplo água que está numa colher ou uma chávena de água, as preparações farmacêuticas de invenção dispersam-se rapidamente para criar uma suspensão viscosa e homogénea que pode ser engolida facilmente sem causar qualquer sensação desagradável de rouquidão na boca.

Conforme se pode ver a partir das definições acima, podem utilizar-se mesmo micropartículas de grande dimensão - por exemplo até 3 mm de diâmetro - para este fim, devido à composição única das pílulas da invenção.

A administração de compostos farmaceuticamente activos na forma de uma suspensão viscosa e homogénea - como compota ou geleia - por exemplo numa colher, constitui uma maneira vantajosa e nova para a administração de medicamentos por via oral, especialmente a crianças.

As pílulas de acordo com a invenção são fabricadas de maneira já conhecida.Os materiais que constituem o núcleo (a) são infimamente misturados e seguidamente transformados em núcleos com dimensão propriada por meio de processos convencionais.Opcionalmente, os núcleos obtidos são revestidos por uma ou mais camada(s)de revestimen to (b) de maneira já conhecida. 0 material dilatável é fixado nas pílulas obtidas como camada exterior, por exemplo num misturador rotativo de alta velocidade que permite simultânea, mente secagem com o auxilio, por exemplo, de um ligante, que preferivelmente está em suspensão em água. A suspensão ligante é aspergida sobre as pílulas, por exemplo contínuamente, que se encontram em rotação no misturador, enquanto

se adiciona simultaneamente o material dilatável, por exemplo goma guar.

A fixação de materiais rapidamente dilatáveis com uma suspensão ou solução aquosa de ligante não é insignificante, porque os materiais dilatáveis, em contacto com água, tendem para se dilatar e desintegrar rapidamente .Normalmente , estes problemas resolvem-se, por exemplo, com a utilização de dissolventes orgânicos ou soluções aquosas muito diluidas dos materiais dilatáveis. Nos exemplos abaixo está demonstrada uma possibilidade melhor:EXistem equipamentos novos que permitem fixar o material dilatável com uma suspensão ou solução aquosa de ligante antes de a desintegração do material dilatável se efectuar. Isto deve-se principalmente (a) às grandes forças de compressão causadas pela rotação a alta velocidade e (b) à grande capacidade de secagem dos novos equipamentos. Equipamentos apropriados são, por exemplo: Rotoprocessor (Aeromatic AG, Bubendorf, CH), Rotogranulator (Glatt AG, Binzen, RFA) , CF-Granulator (Freund, Tóquio,Japão).

Os exemplos que se seguem destinam-se a descrever a invenção e não devem ser considerados limitações da mesma.As temperaturas são indicadas em graus centígrados .

Exemplo

Obtêm-se saquinhos que contêm uma suspensão seca de pílulas de libertação controlada dilatáveis com camadas múltiplas com propriedades organolépticas, particularmente boas para a administração a pessoas idosas e crianças - depois de (a) preparar pílulas apropriadas que contêm metilxantinas e (b) revestir as pílulas com uma camada para fins de libertação controlada - por (c) novo revestimento

-lidas pílulas revestidas obtidas com material dilatável, e, finalmente, mistura das pílulas de camadas múltiplas assim obtidas com goma guar granulada.

Preparação de pílulas dilatáveis de múltiplas camadas:

(a) Preparam-se aproximadamente 6 kg de pílulas, dimensão 0,4-1,0 mm, que contêm metilxantinas,cfe acordo com a fórmula e o processo indicados a seguir:

Prepara-se uma mistura de pós de 1800 g de proxifilina, 1800 g de diprofilina, 1200 g de teofilina anidra, 300 g de Pre jel ^^-PA-5 (amido de batata levemente oxidado e préviamente gelatinizado, vendido por AVEBE, Weendam, Países-Baixos) e 720 g de Avicel ^-PH-105 (celulose microcristalina, dimensão de partícula 20 yu, fornecida por FMC Corporation, Filadélfia, EUA) num misturador Diosna durante 5 minutos. Humidifica-se a mistura com uma mistura de 180 g de emulsão de silicone (plastificante, deslizante) em 725 g de água. Esta massa é amassada durante 1 minuto e em seguida extrudida através de um crivo com furos de 0,7 mm de diâmetro (aparelho Fuji Paudal ECDS-60). A massa extrudida é esferonizada num marumerizador Q-230 com uma velocidade de 1100 rpm durante 2 minutos, enquanto se adicionam pequenas quantidades de talco (deslizante), no total - 116 g. As pílulas obtidas são secas durante 30 minutos à temperatura de 50° num aparelho Aeromatic Strea-7. São peneiradas, e a fracção entre 0,4 e 1,00 m de diâmetro é utilizada para a fase de revestimento (b).

(b) 6 kg das pílulas de (a) são revestidas num leito fluidificado (Aeromatic SC-2, 10 bar) com uma técnica^co-corrente com uma mistura em suspensão de 2500 Eudagrit~-NE-30-D (dispersão aquosa a 30% de um copolímero acrilato de etilo/ metacrilato de metilo 70:30, p.m. */800 000, fornecido por Rbhm Pharma Darmstadt, RFA) e 500 g de Aquacoat^^ ECD-30

/ãispersão polimérica aquosa a 30% de etil celulose com uma dimensão de partícula pequena (forma de látex) e uma distribuição de dimensão de partícula estreita, fornecida por FMC Corporation, Filadélfia, EUA/.O ritmo de aspersão da suspensão de revestimento é de 45g/minuto e a temperatura de enz o (~r) trada de ar é de 45 . Outra solução de 600 g de Aquacoat -—' ECD-30 é aspergida e as micropílulas são tratadas no leito fluidificado durante 2 horas à temperatura de 70° e em seguida arrefecidas com ar a 22°.

A percentagem de libertação das metil

-xantinas totais no método de pá USP XX a 50 r.p.m. e à temperatura de 37^o no meio gástrico simulado está apresentada na Figura 1.

(c) Utilizam-se 5 kg das pílulas revestidas de (b) para preparar as pílulas de camadas múltiplas num aparelho Rotoprocessor (Aeromatic AG, Rubendorf,Suiça).Fixam-se

1,5 kg de goma guar (Meyprogat -150, fornecida por Meyhall Chem., Kreuzlingen,Suiça) nestas pílulas com o auxilio de 1230 g de mistura ligante em suspensão 1:1 constituída por

Cr)

Klucel '-LF a 7% p/p (hidroxipropilcelulose fornecida por r Cr)

Hercules Inc., Wilmington,EUA) em água com Eudragit — NE-30-D. A velocidade de rotação deste aparelho é de 425 r.p.m. e o ritmo de aspersão sobre as pílulas é de 21 g/minuto com uma proporção de incorporação de pó de 20 g/minuto. A temperatura de entrada de ar é de 35° e o débito de ar é de 100 m /hora. Efectua-se sinultaneamente rotaçao e secagem durante 10 minutos a 60° e 760 m /hora, antes de se aspergir uma mistura em suspensão constituída por 125 g de Aquacoat -ECD-30, 12,5 g de Pharmacoat-603 (hidroxipropilmetilcelulose, fornecida por Shinetsu Chemical Co., Tóquio,Japão), 25 g de talco e 125 g de água com uma velocidade de aspersão de 20 g/minuto. As pílulas dilatáveis de camadas múltiplas obtêm-se depois de peneirar e colher a fracção com a dimensão de 0,4 a 1,25 mm de diâmetro.

A percentagem de libertação de metil-xantinas totais é apresentada na Figura 1.

Preparação de grânulos de goma guar:

Obtêm-se grânulos de goma guar por meio de granulação de uma mistura constituida por 212 g de goma guar (Meyprogat-150), 235 g de pó de sorbitol e uma solução de 2,5 g de sacarina de sódio (edulcorante) em 200 g de água. A granulação por aspersão é utilizada com a técnica co-corrente, com um ritmo de aspersão de 7g/minuto e uma temperatura de entrada de ar de 40°.Os grânulos obtidos são secos durante 30 horas à temperatura de 75°, e, em seguida, calibrados por meio de um crivo com aberturas de 1,0 mm de diâmetro.

Preparação de saquinhos:

Obtêm-se uma suspensão seca que pode ser metida em saquinhos, depois de misturar 179 g de pílulas dilatáveis com camadas múltiplas com 90 g de goma guar granulada e 10 g de flor de laranja durante 20 minutos.

A percentagem de libertação de metil-xantinas totais a partir de suspensão em água reconstituída - experimentada com o método da pá de dissolução USP a 50 r.p.m. e à temperatura de 37°C - é apresentada na Figura 1.

Claims

REIVINDICAÇÕES lé. - Processo para a preparação de pílulas que compreendem:

(a) um núcleo, que contém micropartículas de pelo menos uma substância farmaceuticamente activa, (b) opcionalmente uma ou mais camada(s) de revestimento, e (c) uma camada exterior dilatável, caracterizado pelo facto de os materiais que formam o núcleo (a) serem infimamente misturados e em seguida processados em núcleos com dimensão apropriada, de os núcleos assim obtidos serem revestidos opcionalmente por uma ou mais camda(s) de revestimento(b) e o material dilatável ser fixado nas pílulas assim obtidas como camada exterior (c).
2é. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a dimensão das micropartículas incorporadas no núcleo (a) ser 0,2-3,0 mm.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a dimensão das micropartículas incorporadas no núcleo (a) ser 0,3-1,5 mm.
4é. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a dimensão das micropartículas incorporadas no núcleo (a) ser 0,6-l,2mm.
5è. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de a substância farmaceuticamente activa incorporada no núcleo (a) ser um elemento do grupo constituído por medicamen tos para o tratamento de hipocaliemia, medicamentos de psicoterapeutica, medicamentos anti-inflamatórios não esteroi-15- des, medicamentos para a terapêutica de estados hipocalcémicos ou para suplementação de cálcio, medicamentos para o tratamento de osteoporose, relaxantes musculares, anti-histamínicos, broncodilatadores, medicamentos para o tratamento de doenças venosas, medicamentos antitússicos, antipiréticos, vitaminas, medicamentos cardiovasculares e vasculares, mediI camentos geriátricos, medicamentos pediátricos, medicamentos úteis para equilibrar os hidroelectrólitos, medicamentos antibióticos, nootrópicos, antelmínticos e antagonistas de receptores de histamina Hg.

!
6ã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de os núcleos (a) serem revestidos por uma ou mais camada(s) (b) de revestimento.
7ê. - Processo de acordo com | qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de os núcleos (a) serem revestidos por uma camada de revestimento (b) .
8ê. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de o material dilatável utilizado na camada exterior dilatável (c) ser um elemento do grupo constituido por goma de xantano e seus derivados, goma de guar e seus derivados, algi^ natos, polissacarídeos, derivados de celulose, álcool polivínilico, amidos pregelatinizados e polímeros acrílicos dilatáveis.
9â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de o material dilatável utilizado na camada exterior dilatável (c) ser goma de guar.

lOâ. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto

-16de o material dilatável utilizado na camada exterior dilatável (c) ser hidroxipropilmetilcelulose.

llê. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para administração por via oral, caracterizado pelo facto de as pílulas que podem ser obtidas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 serem processadas conjuntamente com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
12§. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se preparar uma suspensão seca.
13^. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se preparar uma suspensão seca que compreende ainda grânulos de um material dilatável.