DE68906461T2 - Feste Arzneidosis in Form eines Tablettentriturats sowie Verfahren zu deren Herstellung. - Google Patents
Feste Arzneidosis in Form eines Tablettentriturats sowie Verfahren zu deren Herstellung.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Pulver in Form einer speziellen Tablette, die zur oralen Verabreichung eines pharmazeutisch aktiven Bestandteiles geeignet ist und insbesondere ein Pulver in Form einer Tablette, die sich relativ schnell in der Mundhöhle auflöst sowie den Geschmack des aktiven Bestandteils überdeckt.
- Für eine wirksame Behandlung ist es wichtig, daß der Patient in die vorgeschriebene Verordnung einwilligt, die verabreichten Arzneimittel oral einzunehmen. Jedoch wird diese Einwilligung oft nachteilig von Arzneimitteln beeinflußt, die nicht gaumenfreundlich sind. Diese mangelnde Einwilligung kann auch auftreten bei einem Patienten der Pädiatrie oder Geriatrie, der feste Tabletten nicht schlukken will oder kann. Eine ähnliche Schwierigkeit kann bei einer Veterinärbehandlung dadurch auftreten, daß die Tiere sich nicht dahingehend kooperativ verhalten, das Arzneimittel in Tablettenform einzunehmen.
- Herkömmliche Formen von Arzneimitteln zur oralen Verabreichung schließen ein direkte Kompressionstabletten, Sublingualtabletten, sprüh-erstarrte Pulver und Pulver in Form von Tabletten. Diese Formen liefern jedoch nicht den Vorteil des erfindungsgemäßen Pulvers in Form einer speziellen Tablette.
- Tabletten, die durch direktes Komprimieren geformt werden, sind schlecht geeignet zur schnellen Verabreichung von Arzneimitteln, da die komprimierten Tabletten nicht schnell genug zerfallen oder sich auflösen. Des weiteren sind diese Tabletten für bestimmte Patienten schwer zu schlucken.
- Sublingualtabletten sind für eine schnelle Verabreichung einer Medikation konzipiert und werden unter der Zunge plaziert und verbleiben dort bis die Absorption des Arzneimittels durch die Schleimhäute stattgefunden hat. Diese Tabletten verbessern jedoch in den oben beschriebenen Problembereichen nicht die Einwilligung des Patienten. Solange die Tablette unter der Zuge verbleibt, um das Arzneimittel zur Absorption in der Mundhöhle freizusetzen, erfährt der Patient einen unangenehmen Geschmack. Handelt es sich dabei um ein Kind oder einen Psychatriepatienten, kann der Patient auch die Tablette ausspucken.
- Das Verfahren der Sprüherstarrung beinhaltet das Abkühlen (oder Erstarren) geschmolzener Substanzen in Form feiner Teilchen auf ihrem Weg aus einer Sprühdüse zu einer entfernten Nachbarschaft einer Sprühkammer, die auf einer Temperatur unterhalb der Schmelztemperaturen der Substanzen gehalten wird. Wenn eine Aufschlämmung von Material, das in der geschmolzenen Masse einer erstarrenden Substanz unlöslich ist, durch Sprühen erstarrt, wird das unlösliche Material mit der erstarrenden Substanz überzogen. Dieses Verfahren liefert die Geschmacksüberdeckung. Jedoch liefert dieses Verfahren keine Tabletten zur Erleichterung der oralen Verabreichung des Arzneimittels. Darüberhinaus ist die erstarrende Substanz im allgemeinen eine Fettsäure oder Monoglyceride, Diglyceride oder Triglyceride eßbarer Fettsäuren.
- Das Verreiben bedeutet Vermischen von Pulvern unter Anwendung eines Mahlvorgangs, wie beispielsweise mit Mörser und Pistill, gefolgt von einer Anfeuchtung der Pulver. Dieses angefeuchtete Pulver wird dann in Tablettenform gebracht und getrocknet. Die so hergestellten Tabletten weisen keine Geschmacksüberdeckungseigenschaften auf.
- Die Erfindung stellt eine feste, pharmazeutische Dosierung in pulverisierter Form als Tablette bereit, die die Nachteile der früheren Technik vermeidet und sowohl rasch löslich ist als auch den Geschmack des aktiven Bestandteils überdeckt.
- Die Erfindung betrifft eine feste, pharmazeutische Dosierung in pulverisierter Form als Tablette, die sich schnell auflöst und den Geschmack des aktiven Bestandteils überdeckt.
- Dieses tablettierte Pulver schließt ein poröses, kittendes Netzwerk ein, welches diskrete Teilchen aufweist, die einen aktiven Bestandteil einschließen, der in dem Netzwerk dispergiert ist. Das Netzwerk besteht im wesentlichen aus einem wasserlöslichen, aber Ethanol-unlöslichen Kohlehydrat. Die diskreten Teilchen schließen einen festen, wasserlöslichen, aber Triglycerid-unlöslichen, aktiven Bestandteil ein, der mit einem Triglycerid-Überzug versehen ist.
- Diese diskreten Teilchen werden hergestellt, indem zunächst der aktive Bestandteil in einem geschmolzenen Triglycerid-Vehikel suspendiert wird. Das Triglycerid-Vehikel kann auch Polymere enthalten, wie Polyethylenglycol (PEG), Natriumbicarbonat, und Emulgatoren, wie Lecithin, um die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Arzneimittelfreisetzung aus den Teilchen zu modifizieren. Diese Suspension erstarrt -dann durch Sprühen unter Bildung fester, diskreter Teilchen, die den aktiven Bestandteil, das Polymere, Natriumbicarbonat und den Emulgator aufweisen, wobei alle davon in dem Triglycerid-Vehikel eingekapselt sind.
- Das erfindungsgemäße tablettierte Pulver wird hergestellt, indem Kohlehydrat, diskrete Teilchen und ein zeitweiliges flüssiges Bindemittel, wie ein Gemisch aus Wasser-Ethanol, in einer Menge vermischt werden, die ausreicht, um eine feuchte Masse zu formen. Die resultierende feuchte Masse wird zu einer Tablette geformt und anschließend getrocknet, um das gewünschte tablettierte Pulver herzustellen.
- Die vorliegende Dosierungsform ist insbesondere gut geeignet zur Verabreichung einer bitter schmeckenden Medikation, wie Estazolam und Dikaliumchlorazepat.
- Zahlreiche weitere Vorteile und Eigenschaften der Erfindung gehen sofort hervor aus der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung, den erläuternden Beispielen und den beigefügten Patentansprüchen.
- Während die Erfindung in vielen verschiedenen Ausführungsformen vorkommen kann, werden die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung aufgezeigt.
- Die Erfindung betrifft eine feste, pharmazeutische Dosierung in pulverisierter Form als Tablette. Die relativ schnelle Auflösung, der verträgliche Geschmack und die verträgliche Stabilität des tablettierten Pulvers als Dosierungsform macht es geeignet zur oralen Verabreichung pharmazeutisch aktiver Bestandteile, die einen unangenehmen Geschmack aufweisen.
- Dieses tablettierte Pulver als Dosierungsform besitzt ein poröses, kittendes Netzwerk, welches im wesentlichen besteht aus einem wasserlöslichen, jedoch Ethanol-unlöslichen Kohlehydrat. Im wesentlichen einheitlich im Netzwerk verteilt sind diskrete Teilchen, umfassend den festen, wasserlöslichen, aber Triglycerid-unlöslichen, aktiven Bestandteil und, wo verwendbar, das Polymere, Natriumbicarbonat und einen Emulgator. Diese Teilchen besitzen einen Triglycerid-Überzug, der in Wasser, Ethanol, Speichel oder Mischungen davon unlöslich ist. Da die Teilchen nicht wesentlich in der Mundhöhle aufgelöst werden, kommt ein Überdecken des Geschmacks des aktiven Bestandteils zustande. Die Absorption der diskreten Teilchen tritt ein, wenn sie den Verdauungstrakt erreichen, wo der aktive Bestandteil zur systemischen Weitergabe freigesetzt wird. Der Triglycerid-Überzug macht einen wesentlichen Anteil des Gewichts eines jeden diskreten Teilchens aus, im wesentlichen 55 bis 80 Gew.-% eines jeden diskreten Teilchens.
- Für die Zwecke der Erfindung geeignete Kohlehydrate sind Monosaccharide, wie Fructose und Dextrose, Disaccharide, wie Lactose und Saccharose, sowie Kombinationen davon. Vorzugsweise liegt das Kohlehydrat in Pulverform vor und weist eine Teilchengrößeverteilung von weniger als 100 um im Durchmesser auf. Ein bevorzugtes Kohlehydrat ist Lactose, mehr bevorzugt Lactosemonohydrat.
- Für die Zwecke der Erfindung geeignete Polymere schließen ein PEG 200, 300, 400, 3 350 und 8 000, wobei der Zahlenwert ungefähr dem Molekulargewicht entspricht. Im Zusammenhang mit der Erfindung werden die niedermolekularen Polymere bevorzugt, da sie eine schnellere Auflösungsgeschwindigkeit ergeben.
- Zusätzlich zu den zuvor genannten Monosacchariden und Disacchariden kann ein Kohlehydrat, wie ein Zuckeralkohol, z.B. Mannit und Sorbit und Gemische davon, in dem kittenden Netzwerk in einer Menge bis zu 20 Gew.-% der Gesamtmenge der vorhandenen Kohlehydrate vorliegen.
- Die oben genannten Kohlehydrate bilden ein poröses, kittendes Netzwerk, welches sich in der Mundhöhle schnell auflöst und dazu dient, darin den durch Sprühen erstarrten, aktiven Bestandteil oder die Bestandteile zurückzuhalten.
- Die zur Herstellung der vorliegenden Dosierungsformen geeigneten aktiven Bestandteile sind bei der Schmelztemperatur des eingesetzten Triglycerid nicht temperaturempfindlich. Geeignete aktive Bestandteile sind die, die in einem geschmolzenen Triglycerid und einem Triglycerid bei Raumtemperatur stabil sind. Beispiele für solche aktiven Bestandteile sind Estazolam (8-Chlor-6- phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin) und Dikaliumchlorazepat (7-Chlor-2,3-dihydro-2- und 2-Dihydroxy-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-carbonsäure- Dikalium).
- Das Triglycerid ist ein Triester einer Fettsäure und Glycerin, dargestellt durch die allgemeine Formel CH&sub2;(OOCR&sub1;)CH(OOCR&sub2;)CH&sub2;(OOCR&sub3;), worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig ausgewählt werden aus Fettsäureresten, im allgemeinen mit verschiedenen Kettenlängen. Diese Fettsäurereste weisen eine Kohlenstoffkettenlänge von mindestens C&sub1;&sub6;, vorzugsweise von mindestens C&sub1;&sub8; auf. Triglyceride dieser Größe besitzen eine Schmelztemperatur, die für die Zwecke der Erfindung ausreicht. Im allgemeinen sind beispielhafte Triglyceride hydriertes Pflanzenöl, wie hydriertes Baumwollsamenöl, oder hydrierte, tierische Öle. Insbesondere schließen die beispielhaften Triglyceride Tristearin und Palmitodistearin ein. Diese Triglyceride besitzen eine gute Lagerungsstabilität, werden jedoch irgendwann im Dünndarm abgebaut, wobei sie irgendeinen verbleibenden, aktiven Bestandteil zur systemischen Absorption freisetzen.
- Weitere optionale Bestandteile, die in die erfindungsgemäßen tablettierten Pulver-Dosierungsformen eingearbeitet werden können, schließen bekannte, pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe ein, wie Geschmacks-, Süß- und Farbstoffe, beispielsweise Pfefferminzgeschmack oder Aspartam.
- Die diskreten Teilchen, die den aktiven Bestandteil enthalten, werden durch ein Sprüherstarrungsverfahren gebildet. Zunächst wird ein Triglycerid ausgewählt, das eine Schmelztemperatur unterhalb der Temperatur aufweist, bei der der aktive Bestandteil schmilzt, und durch Erwärmen in die flüssige Phase umgewandelt. Wenn Natriumbicarbonat verwendet wird, kann das Natriumbicarbonat zu diesem Zeitpunkt zu der flüssigen Phase hinzugegeben werden. Der aktive Bestandteil in Pulverform wird dann mit der Triglyceridschmelze vermischt und darin homogen dispergiert. Wenn ein Polymeres und ein Emulgator verwendet werden, können das Polymere und der Emulgator zu diesem Zeitpunkt vermischt und in das System in Umlauf gebracht werden. Das resultierende Gemisch ist eine Suspension aus aktivem Bestandteil, Polymerem, Emulgator und Natriumbicarbonat in der Triglyceridschmelze. Als nächstes wird das Gemisch auf herkömmliche Weise durch Sprühen erstarren gelassen, um diskrete Teilchen einer geeigneten Teilchengröße herzustellen, in denen aktiver Bestandteil, Polymeres, Natriumbicarbonat und Emulgator von einem Triglycerid-Überzug eingeschlossen sind.
- Zur Herstellung der tablettierten Pulver-Dosierungsform werden die festen Komponenten in den gewünschten Anteilen in einem geeigneten Gefäß vermischt. Eine kleine Menge eines zeitweiligen, flüchtigen, flüssigen Bindemittels, welches für das Kohlehydrat eine begrenzte Löslichkeit aufweist, z.B. ein Wasser-Ethanolgemisch, welches ausreicht zur Bildung einer leicht feuchten Masse aus den festen Komponenten, wird zugegeben. Diese Masse wird dann bis zu einer wesentlichen Homogenität vermischt. Die hergestellte homogene Masse wird in eine Form gegeben, die in einer Platte tablettenförmige Vertiefungen aufweist. Die Tabletten werden durch Verdampfen des vorhandenen flüchtigen, flüssigen Bindeinittels verfestigt, wobei sich die erfindungsgemäße poröse tablettierte pulver-Dosierungsform bildet. Diese tablettierten Pulver haben eine starre, selbsttragende Struktur.
- Wenn dieses tablettierte Pulver in die Mundhöhle eingeführt wird, löst sich das kittende Kohlehydrat-Netzwerk des erfindungsgemäßen tablettierten Pulvers durch den in der Mundhöhle vorhandenen Speichel sofort und rasch in etwa 5 Sekunden. Jedoch bleiben die diskreten Teilchen, die den aktiven Bestandteil enthalten, im wesentlichen durch den Speichel unbeeinflußt, können jedoch schnell geschluckt werden, ohne daß sich der Geschmack der eingekapselten, aktiven Bestandteile dem Patienten offenbart.
- Bei der erfindungsgemäßen Dosierungsform liegt das Gewichtsverhältnis Kohlehydrat:diskrete Teilchen vorzugsweise im Bereich von 4:1 bis 100:1. Die diskreten Teilchen können 1 bis 25 Gew.-% der Dosierungsform ausmachen.
- Das Gewichtsverhältnis von aktivem Bestandteil: Triglycerid liegt im Bereich von 1:1. bis 1:5, vorzugsweise im Bereich von 1:2 bis 1:4.
- Die Teilchengröße des aktiven Bestandteils liegt im allgemeinen im Bereich von 75 um bis 150 um (vorzugsweise von 100 um bis 150 um im Durchmesser).
- Die maximale Teilchengröße der diskreten Teilchen ist so, daß die diskreten Teilchen für den Patienten nicht unterscheidbar sind, wenn sie in der Mundhöhle vorhanden sind. Das Gefühl von Staubigkeit und Sandigkeit wird dadurch vermieden. Geeignete diskrete Teilchengrößen betragen vorzugsweise weniger als 180 um im Durchmesser.
- Ein Verhältnis von flüssigem Bindemittel zu trockenen, festen Komponenten, das ausreicht, um eine feuchte, homogene Masse zu erzielen, beträgt 10-15:100 (Vol./Masse).
- Die Form des tablettierten Pulvers ist für die Leistung der Tablette nicht kritisch. Die Standardherstellung und Handhabung sowie die Überlegungen zur Verabreichung bestimmen die Endform der Tablette.
- Beispielhaft für die erfindungsgemäße Dosierungsform ist eine Dosierungsform, bei der das Kohlehydrat Lactose ist, der aktive Bestandteil Estazolam, das Triglycerid hydriertes Baumwollsamenöl, das Polymere Polyethylenglycol eines Molekulargewichts von 300 und der Emulgator Lecithin ist, worin das Kohlehydrat 94 % des Gesamtgewichts der Tablette beträgt.
- Die folgenden Beispiele erläutern eine erf indungsgemäße Dosierungsform sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben näher.
- Der wasserlösliche, aber Triglycerid-unlösliche, aktive Bestandteil, der verwendet wird, ist kristallines Estazolam. Das verwendete Triglycerid ist hydriertes Baumwollsamenöl. Das Baumwollsamenöl wird in fester Flockenform in ein Edelstahlgefäß gegeben und auf eine Temperatur im Bereich von 62-66 ºC erwärmt. Es wird genügend Hitze zugeführt, um das Öl zu schmelzen. Die Temperatur des geschmolzenen Öls wird oberhalb der Schmelztemperatur des Öls gehalten, jedoch unterhalb der Schmelztemperatur von Estazolam. Estazolam in Pulverform wird unter kräftigem Rühren zu den geschmolzenem Öl in dem Gefäß gegeben. Ein käuflich erhältlicher Homogenisator wird als Rührer verwendet, um eine im wesentlichen einheitliche Suspension und Verteilung der Estazolam-Kristalle in dem Öl zu gewährleisten. Die Estazolam-Teilchengröße liegt im Bereich von 75 bis 150 um im Durchmesser.
- Um eine ausreichende Beschichtung von Estazolam sicherzustellen, beträgt das Gewichtsverhältnis von Estazolam:Baumwollsamenöl in der hergestellten Suspension 1:4.
- Nachdem das Estazolam in dem geschmolzenen Öl genügend verteilt ist, wird die resultierende Suspension unter Verwendung einer sterilen Lebensmittelpumpe aus dem Gefäß über erwärmte Schläuche in eine Sprühpistole gepumpt, die im Inneren eines Wirbelschichttrockners angebracht ist. Die Sprühpistole und die Luftzufuhr zu der Sprühpistole werden ebenfalls erwärmt, um ein Festwerden der geschmolzenen Suspension während dieses Stadiums des Herstellungsverfahrens zu verhindern. Wenn die geschmolzene Suspension durch die Sprühpistole gepreßt wird , wird ein Strom einer flüssigen Suspension durch erhitzte, zerstäubte Luft in feine Tröpfchen zerteilt, wobei die Tröpfchen im wesentlichen aus Estazolam-Kristallen bestehen, die in die hydrierten Baumwollsamenöltröpfchen eingeschlossen sind. Diese Tröpfchen kommen mit kühler Luft in Berührung, die in den Wirbelschichttrockner eingesaugt wird, und verfestigen sich zu diskreten Teilchen. Die diskreten Teilchen werden dann vom Boden des Wirbelschichttrockners als frei fließendes Pulver eingesammelt, das in der Farbe farblos bis strahlend weiß ist. Dieses Material wird dann in die gewünschten Teilchengrößebereiche eingeteilt, z.B. kleiner als 80 mesh (177 um im Durchmesser), wobei pharmazeutische Siebe verwendet werden. Diskrete Teilchen, die eine relativ enge Teilchengrößeverteilung im Bereich von 80 bis 150 um aufweisen, werden zur Einarbeitung in die Dosierungsformen ausgewählt.
- Zur Herstellung der tablettierten Pulver-Dosierungsform wird Lactosemonohydrat mit verschiedenen Geschmacks - und/oder Süßstoffen mit den hergestellten diskreten Teilchen vermischt. Alle Komponenten liegen in Pulverform vor. Eine beispielhafte Zusammensetzung ist in Tabelle I unten angegeben. TABELLE I zusammensetzung eines Pulvers in Tablettenform Komponente Gewicht, mg Diskrete Teilchen* Lactosemonohydrat Süßstoff Geschmacksstoff * Die Zusammensetzung der diskreten Teilchen ist Estazolam:hydriertes Baumwollsamenöl in einem Gewichtsverhältnis von 1:4.
- Die obigen Komponenten werden in einem geeigneten Gefäß vermischt. Eine relativ geringe Menge eines zeitweiligen, flüssigen Bindemittels, welches ausreicht, um das Gemisch anzufeuchten und eine feuchte Masse zu bilden, wird hinzugegeben. Das zu diesem Zweck verwendete flüssige Bindemittel ist ein Gemisch aus USPD-Ethanol:destilliertem Wasser von 60:40 (Vol./Vol.). Jedoch kann das flüssige Bindemittel aus Ethanol/Wasser auf andere Anteile eingestellt werden oder kann Wasser allein enthalten. Die Menge des verwendeten flüssigen Bindemittels betrug 14 ml auf 100 g trockene Komponenten.
- Die gebildete feuchte Masse wird dann in tablettenförmige Vertiefungen in einer Edelstahlplatte gegeben, um Tabletten zu formen. Die geformten Tabletten werden dann aus der Platte entnommen und getrocknet.
- Vorrichtungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen tablettierten Pulver-Dosierungsform geeignet sind, sind käuflich erhältlich, inter alia von Vector-Colton Inc., Marion, Iowa.
- Baumwollsamenöl wird erwärmt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Natriumbicarbonat und Estazolam werden zu dem geschmolzenen Öl in das Gefäß gegeben, während das kräftige Rühren, wie zuvor beschrieben, beibehalten wird. PEG 300 und Lecithin werden vermischt und zu der geschmolzenen Suspension gegeben. Die resultierende Suspension wird danach verarbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben.
- Die Zusammensetzung der diskreten Teilchen ist in Tabelle II unten erläutert. In diesem Fall wird die Zusammensetzung der diskreten Teilchen so berechnet, daß sie 25% Estazolam beträgt. TABELLE II Zusammensetzung der diskreten Teilchen Komponente Gewicht, mg Estazolam Natriumbicarbonat Lecithin hydriertes Baumwollsamenöl PEG 300* *PEG 300 ist erhältlich von Union Carbide
Claims (13)
1. Feste, pharmazeutische, zur oralen Verabreichung geeignete
Dosierung in pulverisierter Form als Tablette, umfassend:
ein poröses, kittendes Netzwerk, das im wesentlichen aus
einem wasserlöslichen, aber Ethanol-unlöslichen
Kohlehydrat besteht; und
diskrete Teilchen, umfassend einen festen,
wasserlöslichen, aber Triglycerid-unlöslichen, aktiven
Bestandteil, die einen Triglycerid-Überzug aufweisen,
die im wesentlichen in dem genannten Netzwerk
einheitlich verteilt sind, wobei der genannte
Triglycerid-Überzug in Wasser, Ethanol, Speichel oder
Mischungen davon unlöslich ist;
wobei der genannte Triglycerid-Überzug einen
wesentlichen Teil des Gewichts eines jeden genannten
diskreten Teilchens ausmacht.
2. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der der aktive
Bestandteil Estazolam ist.
3. Dosierungsform nach Anspruch 2, bei der die diskreten
Teilchen weiterhin einen Emulgator und ein Polymeres
enthalten.
4. Dosierungsform nach Anspruch 3, bei der die diskreten
Teilchen weiterhin Natriumbicarbonat enthalten.
5. Dosierungsform nach Anspruch 4, bei der die diskreten
Teilchen Estazolam als aktiven Bestandteil, hydriertes
Baumwollsamenöl als Triglycerid, Polyethylenglycol mit
einem Molekulargewicht von 300 als Polymeres, Lecithin als
Emulgator und Natriumbicarbonat enthalten.
6. Feste, pharmazeutische, zur oralen Verabreichung geeignete
Dosierung in pulverisierter Form als Tablette, umfassend:
ein poröses, kittendes Netzwerk, das im wesentlichen aus
einem wasserlöslichen, aber Ethanol-unlöslichen
Kohlehydrat besteht; und
diskrete Teilchen, umfassend einen festen,
wasserlöslichen, aber Triglycerid-unlöslichen, aktiven
Bestandteil, ein Polymeres, Natriumbicarbonat und einen
Emulgator, wobei die Teilchen einen Triglycerid-Überzug
aufweisen, wobei der genannte Triglycerid-Überzug in
Wasser, Ethanol, Speichel oder Mischungen davon
unlöslich ist; und wobei
der genannte Triglycerid-Überzug einen größeren Anteil
des Gewichts eines jeden beschichteten Teilchens
ausmacht, wobei die Triglycerid-beschichteten Teilchen
im wesentlichen einheitlich über das genannte Netzwerk
verteilt sind.
7. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der das kittende
Netzwerk im wesentlichen aus Lactose besteht und die
genannten diskreten Teilchen mit hydriertem
Baumwollsamenöl beschichtetes Estazolam enthalten.
8. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der das Kohlehydrat
Lactose, der aktive Bestandteil Estazolam, das Triglycerid
hydriertes Baumwollsamenöl, das Polymere Polyethylenglycol
mit einem Molekulargewicht von 300 und der Emulgator
Lecithin sind, worin das Kohlehydrat 94 % des
Gesamtgewichts der Tablette ausmacht.
9. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der das
Gewichtsverhältnis Kohlehydrat:diskrete Teilchen 4:1 bis
100:1 beträgt.
10. Dosierungsform nach Anspruch 1, bei der der Triglycerid-
Überzug den Geschmack des aktiven Bestandteiles überdeckt.
11. Verfahren zur Herstellung einer festen, pharmazeutischen,
zur oralen Verabreichung geeigneten Dosierung in
pulverisierter Form als Tablette, umfassend:
Vermischen eines teilchenförmigen, wasserlöslichen, aber
Ethanol-unlöslichen Kohlehydrates mit diskreten
Teilchen, die einen festen, wasserlöslichen, aber
Triglycerid-unlöslichen, aktiven Bestandteil enthalten,
der mit einem Triglycerid-Überzug beschichtet ist, wobei
der genannte Triglycerid-Überzug in Wasser, Ethanol,
Speichel oder Gemischen davon unlöslich ist und einen
größeren Teil des Gewichts eines jeden genannten
diskreten Teilchens ausmacht;
Vermischen des erhaltenen Gemisches mit einem leicht
flüchtigen, flüssigen Bindemittel, in dem das genannte
Kohlehydrat eine begrenzte Löslichkeit in einem Ausmaß
aufweist, das zur Bildung einer formbaren Masse
ausreicht;
Tablettieren der genannten, formbaren Masse; und
Trocknen der genannten geformten Tabletten zu einer
festen Struktur.
12. Verfahren zur Herstellung einer festen, pharmazeutischen,
zur oralen Verabreichung geeigneten Dosierung in
pulverisierter Form als Tablette umfassend:
Vermischen eines teilchenförmigen, wasserlöslichen, aber
Ethanol-unlöslichen Kohlehydrates mit diskreten
Teilchen, die einen festen, wasserlöslichen, aber
Triglycerid-unlöslichen, aktiven Bestandteil, ein
Polymeres, einen Emulgator und Natriumbicarbonat,
beschichtet mit einem Triglycerid-Überzug, enthalten,
wobei der genannte Triglycerid-Überzug in Wasser,
Ethanol, Speichel oder Mischungen davon unlöslich ist
und einen größeren Teil des Gewichtes eines jeden
genannten, diskreten Teilchens ausmacht; und
Tablettieren des hergestellten Gemisches.
13. Verfahren zur Herstellung einer pulverisierter Form als
Tablette, umfassend:
Vermischen eines teilchenförmigen, wasserlöslichen, aber
Ethanol-unlöslichen Kohlehydrates mit diskreten
Teilchen, die einen festen, wasserlöslichen, aber
Triglycerid-unlöslichen, aktiven Bestandteil,
beschichtet mit einem Triglycerid-Überzug, enthalten.
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