JPH0232014A - 固形製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、活性成分の経口投与に適した湿製錠剤、さら
に詳しくは、頬面窩洞中で比較的すみやかに溶解し活性
成分の味をマスキングする湿製錠剤に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）有効
な治療を行うには、経口投与薬を服用するよう指示され
た処方に患者が従うこと（服薬遵守）か必要である。し
かしながら、この服薬遵守は、味のよくない薬の場合に
はしばしば守られ難い。

服薬遵守が守られないことはまた、固形の錠剤を飲み込
もうとしない、あるいは飲み込むことができない小児科
もしくは老人病患者の場合にも起こり得る。同様の困難
は、錠剤形の薬を飲もうとしない動物の場合に獣医治療
でも起こり得る。

経口投与用の薬の剤形としては、直接圧縮錠剤、舌下錠
、噴霧凍結散剤および湿製錠剤がある。しかしなから、
これらの剤形は、本発明の特定の湿製錠剤の利点を提供
するものではない。

ＩＭ接接圧−より形成した錠剤は充分速く崩壊もしくは
溶解しないので、薬の迅速な投与には適していない。さ
らに、これらの錠剤はある種の患者にとっては飲み込む
のが難しい。

舌下錠は薬物の迅速な投与のために設計されたもので、
舌の下に置いた後、薬が粘膜を通して吸収されるまでそ
こに置かれたままである。しかしながら、これらの錠剤
は、上記問題領域において患者の服薬遵守を改善するも
のではない。頬面窩洞内での吸収のために薬を放出すべ
く錠剤が舌下に保持されている限り、味のよくない感覚
を患者は感じることになる。幼児や精神病患者の場合に
は錠剤を吐き出してしまうかもしれない。

噴霧凍結の工程には、微細な粒子の形態の溶融物質を、
それらが噴霧ノズルから該物質の溶融温度よりも低い温
度に保った噴霧室の遠方付近に移動するあいだに冷却（
すなわち凍結）することが含まれる。凍結物質の溶融塊
中で不溶性の物のスラリーを噴霧凍結し犬ときには、該
不溶性の物は凍結物質でコーティングされることになる
。この方法は、味のマスキングを提供する。しかしなが
ら、この方法では、薬の経口投与の容易な錠剤を提供す
るものではない。さらに、凍結物質は、通常、脂肪酸、
または食用脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドもし
くはトリグリセリドである。

潤製化は、乳鉢と乳棒で行うような粉砕処理を行って粉
末混合物とし、ついでその粉末を湿潤させることにより
行なわれる。この湿潤粉末を錠剤の形態に成形し乾燥さ
せる。こうして得られた錠剤は、味をマスキングする特
徴を示さない。

（課題を解決するだめの手段） 本発明は、これら従来技術の欠点を回避し、容易に溶解
するとともに活性成分の味のマスキングをも可能とする
湿製錠剤形態の固形製剤を提供するものである。

本発明の湿製錠剤は、多孔質の接合網目構造を含み、こ
の網目構造には活性成分を包嚢した不連続粒子が分散し
ている。網目構造は、水溶性だがエタノール不溶性の炭
水化物から構成されている。

不連続粒子は、トリグリセリドのコーティングを有する
固体で水溶性だがトリグリセリド不溶性の活性成分を含
んでいる。

これらの不連続粒子は、まず活性成分を溶融トリグリセ
リド賦形剤中に懸濁することによって製造される。トリ
グリセリド賦形剤はまた、粒子からの薬物放出の速度お
よび程度を加減するために、ポリエチレングリコール（
ＰＥＧ）のようなポリマー・重炭酸ナトリウム・および
レシチンなどの乳化剤を含んでいてもよい。ついで、こ
の懸濁液を噴霧凍結して、活性成分、ポリマー、重炭酸
ナトリウム、および乳化剤がトリグリセリド賦形剤中に
包嚢された固体の不連続粒子を形成する。

本発明の湿製錠剤は、炭水化物、不連続粒子、およびｉ
ｆｌ潤塊を形成するのに充分な量の水−エタノール混合
物のような一時的液体結合剤を混合することによって製
造される。得られた湿潤塊を錠剤の形態にし、ついで乾
燥して所望の湿製錠剤とする。

本発明の製剤は、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）
、ニカリウムクロラゼビンなどの苦い味の薬剤を投与す
るのに特によく適している。

本発明では多（の異なる形態の態様が許容されるもので
あるが、以下に特に好ましい態様を示すことにする。し
かしながら、このような開示は本発明の原理の例示を示
すものに過ぎず、本発明がこれらの態様によって限定さ
れるものでないことはいうまでもない。

本発明は、湿製錠剤の形態の固形製剤に関するものであ
る。溶解が比較的速やかなこと、味が許容し得ること、
および湿製錠剤が製剤として許容し得る安定性を有する
ことにより、不快な味を有する活性成分の経口投与に適
したものとなっている。

この湿製錠剤は、水溶性だがエタノール不溶性の炭水化
物によって構成された多孔質の接合網目構造を有してい
る。この網目構造には、固体で水溶性だがトリグリセリ
ド不溶性の活性成分、および適用可能な場合にはポリマ
ー、重炭酸ナトリウムおよび乳化剤の不連続粒子が実質
的に均一に分散している。これら粒子は、水、エタノー
ル、唾液またはこれらの組合わせ中で不溶性のトリグリ
セリドのコーティングを有している。この粒子は頬面窩
洞中で有意に溶解しないので、活性成分の味のマスキン
グが実現される。不連続粒子の吸収は消化管に到達した
ときに起こり、そこで活性成分は全身送達のために放出
される。トリグリセリドのコーティングは各不連続粒子
の重量の大部分を占め、通常、各不連続粒子の約５５〜
約８０重量％である。

本発明の目的に適した炭水化物には、果糖、ブドウ糖な
どの単糖類、乳糖、７ヨ糖などの三糖類およびそれらの
組合わせが含まれる。炭水化物は、粉末状の形態であり
、直径が約１００ミクロン未満の粒径分布を有するのが
好ましい。好ましい炭水化物は乳糖であり、−層好まし
い炭水化物は乳糖の一水和物である。

本発明の目的に適したポリマーとしては、ＰＥＧ２００
．３００．４００．３３５０、および８００があり、こ
れらの数値はほぼ分子量を表している。本発明において
は、低分子量のポリマーが溶解速度が大きいので好まし
い。

上記単糖類および三糖類に加えて、糖アルコ−ル（たと
えばマンニトール、ソルビトールなど）、およびそれら
の混合物が、存在する炭水化物の全重量の２０重量％ま
での量で接合網目構造中に存在していてもよい。

上記炭水化物は多孔質の接合網目構造を形成し、これが
頬面窩洞中で速やかに溶解し、その内部に噴霧凍結活性
成分を保持するように働く。

本発明の製剤を調製するのに適した活性成分は、用いた
トリグリセリドの溶融温度で温度感受性であってはなら
ない。適した活性成分は、溶融したトリグリセリドおよ
び室温のトリグリセリド中で安定な成分である。活性成
分の具体的な例としては、エスタゾラム（８−クロロ−
６−フェニル４Ｈ−ｓ−トリアゾｏ［４，３−ａ］［１
，４］ベンゾジアゼピン）、ニカリウムクロラゼピンに
カリウム７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジヒ
ドロキン−５−フェニル−ＩＩ（−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−カルボン酸）などが挙げられる。

トリグリセリドは、一般弐ＣＨ、（ＯＯＣＲ、）ＣＨ（
ＯＯＣＲ，）ＣＨ７（ＯＯＣＲ３）（式中、Ｒ＋ＳＲｔ
およびＲ３は独立に脂肪酸残基から選ばれたもので、通
常、異なる鎖長のものを表す）で示される脂肪酸および
グリセロールのトリエステルである。

これらのトリグリセリドは、炭素鎖の長さが少なくとも
約ＣＩｌ＋であり、好ましくは少なくとも約Ｃ３８であ
る。この大きさのトリグリセリドは、本発明の目的を満
足する溶融温度を有する。一般に、トリグリセリドの例
としては、水素添加綿実油のような水素添加植物油、水
素添加動物油などが挙げられる。さらに具体的には、ト
リグリセリドの例示としてトリステアリンおよびパルミ
トジステアリンが挙げられる。これらトリグリセリドは
良好な貯蔵安定性を有するが、最終的には小腸中で破壊
されて全身的吸収のために残留する活性成分を放出する
。

本発明の湿製錠剤の製剤に用いることのできる他の任意
成分としては、公知の薬学的に許容し得る添加剤、たと
えば香味料、甘味剤、および着色剤（たとえば、はっか
香味料やアスパルテームなど）が挙げられる。

活性成分を含有する不連続粒子は、噴霧凍結法により生
成させることができる。まず活性成分が溶融する温度よ
りも低い溶融温度を有するトリグリセリドを選択し、加
熱して液相に変える。重炭酸ナトリウムを用いるときは
、この時点で液相に加えることができる。ついで、粉末
状の活性成分をトリグリセリド溶融物と混合し、均一に
分散させる。ポリマーおよび乳化剤を用いるときは、こ
れらを混合し、この時点で系中を循環させることができ
る。得られた混合物は、トリグリセリド溶融物中の活性
成分、ポリマー、乳化剤および重炭酸ナトリウムの懸濁
液である。つぎに、この混合物を通常の仕方で噴霧凍結
させ、活性成分、ポリマー、重炭酸ナトリウムおよび乳
化剤がトリグリセリドの包膜中に包嚢された適当な粒径
の不連続粒子を得る。

湿製錠剤を製造するには、固形成分を適当な容器中、所
望の割合で混合する。固形成分のわずかに湿潤した塊を
生成するのに充分な少量の揮発性で一時的液体結合剤（
炭水化物の溶解度が限られているもの）、たとえば水−
エタノール混合物などを加える。ついで塊を混合して実
質的に均一とする。得られた均一な塊を、プレート中に
錠剤の形状をした穴を有する成形型枠中に強制的に押し
込む。存在する揮発性の液体結合剤を蒸発させることに
より錠剤を固体にし、こうして本発明の湿製錠剤が得ら
れる。これらの錠剤は、堅固な自立した構造を有する。

こうして得られた湿製錠剤を頬面窩洞中に入れると、湿
製錠剤の炭水化物で構成された接合網目構造は、頬面窩
洞中に存在する唾液により約５秒で容易かつ速やかに溶
解する。しかしながら、活性成分を含む不連続粒子は唾
液によって実質的に影響を受けず、包嚢された活性成分
の味が患者に表されることなく容易に飲み込まれ得る。

本発明の製剤において、炭水化物：不連続粒子の重量比
は、約４：１〜約１００：Ｉの範囲であるのが好ましい
。不連続粒子は、製剤の約１重量％〜約２５重量％を構
成することができる。

活性成分ニトリグリセリドの重量比は、約１：１〜約１
：５、好ましくは約１：２〜約ｌ；４の範囲である。

活性成分の粒径は、通常、直径が約７５ミフロン〜約１
５０ミクロン〈好ましくは約１００ミフロン〜約１５０
ミクロン）の範囲である。

不連続粒子の最大粒径は、不連続粒子が頬面窩洞中に存
在するときに患者によって認識されない程度のものであ
る。こうして砂が入ったような感覚は回避することがで
きる。適当な不連続粒子の粒径は、直径が約１８０ミク
ロン未満であるのが好ましい。

湿潤した均−塊を生成するに充分な乾燥固形成分に対す
る液体結合剤の比は、約１０〜１５：１００　（ｖ／　
ｍ）である。

湿製錠剤の形態は、錠剤の性能にとって重要ではない。

標準的な製造手順、操作手順、および投与手順を考慮し
て錠剤の最終的な形態が決定される。

つぎに、本発明の製剤およびその製造方法を実施例に基
づきさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限られ
るものではない。

実施例１ 水溶性だがトリグリセリド不溶性の活性成分として結晶
エスタゾラムを用いる。トリグリセリドとしては水素添
加綿実油を用いる。

固体フレーク状の綿実油をステンレス鋼容器中に置き、
約り２℃〜約６６°Ｃの範囲の温度で加熱する。この油
を溶融するに充分な熱を加える。溶融油の温度は、油の
溶融温度よりは大きいがエスタゾラムの溶融温度よりは
低くなるように維持する。激しく撹拌しながら、容器中
の溶融油に粉末状のエスタゾラムを加える。撹拌器とし
て市販のホモジナイザーを用い、エスタゾラムの結晶が
油中に実質的に均一に確実に懸濁し分散されるようにす
る。エスタゾラムの粒径は、直径が約７５〜約１５（Ｈ
クロンの範囲である。

エスタゾラムに充分なコーティングがされることを確実
にするために、得られた懸濁液中のエスタゾラム：綿実
油の重量比は約１：４である。

エスタゾラムを溶融油中に適切に分散させた後、得られ
た懸濁液を、清潔な食物グレードのポンプを用い、該容
器から加熱ホースを通して流動床乾燥器の内部に設置し
たスプレーガンに送り込んだ。

スプレーガンおよびスプレーガンに送り込む空気もまた
、この製造工程のあいだに溶融懸濁液が固体にならない
よう加熱する。溶融懸濁液がスプレーガンを通して強制
的に送り出されると、液体の懸濁液流は加熱した噴霧空
気によって細かな飛沫に破砕される。この飛沫は、本質
的に、水素添加綿実油飛沫中に包嚢されたエスタゾラム
の結晶からなる。これら飛沫は流動床乾燥器中に送り込
まれた冷たい空気に触れ、不連続な粒子として固体にな
る。ついで、この不連続粒子は、流動床乾燥器の底部か
ら無色ないしオフホワイトの自由に流れる粉末として回
収する。ついで、製薬シーブを用いて、この物質を所望
の粒径の範囲、たとえば８０メツシユ（直径が約１７７
ミクロン）よりも小さなものに分類する。約８０〜約１
７５ミクロンの範囲の粒径分布が比較的狭い不連続粒子
を、製剤中に入れるために選択する。

’ｔ’Ａ　’！！！錠剤を製造するために、乳糖−水和
物を、得られた不連続粒子とともに種々の香味料および
／または甘味剤と混合する。すべての成分は粉末状であ
る。成分の組成−つの例示を下記第１表に示す。

第１表 （注）＊不連続粒子の組成は、エスタゾラム：水素添加
綿実油が重量比で約ｌ：４である。

上記成分を適当な容器中で混合する。この混合物を湿潤
させ湿潤塊を生成するのに充分な比較的少量の一時的液
体結合剤を加える。この場合に用いる液体結合剤は、エ
タノールＵＳ　Ｐ：蒸留水の６０・４０　（ｖ／　ｖ）
混合物である。しかしながら、エタノール／水からなる
液体結合剤は他の比率に調整してもよく、また水を単独
で用いてもよい。

用いる液体結合剤の世は、乾燥成分１００ｇに対してＩ
ｎである。

ついて、生成した湿潤塊をステンレス鋼プレート中の錠
剤の形状をした穴に置き、錠剤を成形する。成形した錠
剤は、ついでプレートから除き、乾燥させる。

本発明の湿製錠剤を製造するのに適した機械は、とりわ
けへクターーコルトン（Ｖ　ｅｃｔｏｒ　−Ｃｏｌｔｏ
ｎＩｎｃ、）（マリオン、アイオワ）から市販されてい
る。

阻舛２ 綿実７１１１を実施例１と同様にして加熱する。上記の
ように激しく撹拌しながら重炭酸ナトリウムおよびエス
タゾラムを容器中の溶融相に加える。Ｐ１ΣＧおよびレ
シチンを混合し、溶融懸濁液に加える。ついで、得られ
た溶融懸濁液を実施例１に記載のようにして処理する。

不連続粒子の組成を下記第２表に示す。この場合、不連
続粒子の組成は、エスタゾラムが２５％であると計算す
る。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）経口投与に適した湿製錠剤の形態の固形製剤であ
   って、 （ｉ）水溶性だがエタノール不溶性の炭水化物から構成
   された多孔質接合網目構造、および （ｉｉ）トリグリセリドのコーティングを有し、該網目
   構造中に実質的に均一に分散した、固体で水溶性だがト
   リグリセリドには不溶性の活性成分の不連続粒子であっ
   て、該トリグリセリドのコーティングが水、エタノール
   、唾液またはこれらの組合わせ中では不溶性であるもの からなり、その際、該トリグリセリドのコーティングは
   各不連続粒子の重量の大部分を占める、ことを特徴とす
   る製剤。
2. （２）活性成分がエスタゾラムである請求項（１）記載
   の製剤。
3. （３）不連続粒子がさらに乳化剤およびポリマーを含む
   請求項（２）記載の製剤。
4. （４）不連続粒子がさらに重炭酸ナトリウムを含む請求
   項（３）記載の製剤。
5. （５）経口投与に適した湿製錠剤の形態の固形製剤であ
   って、 （ｉ）水溶性だがエタノール不溶性の炭水化物から構成
   された多孔質接合網目構造、および （ｉｉ）トリグリセリドのコーティングを有し、該網目
   構造中に実質的に均一に分散した、固体で水溶性だがト
   リグリセリドには不溶性の活性成分、ポリマー、重炭酸
   ナトリウム、および乳化剤の不連続粒子であって、該ト
   リグリセリドのコーティングが水、エタノール、唾液ま
   たはこれらの組合わせ中では不溶性であるもの からなり、その際、該トリグリセリドのコーティングは
   各不連続粒子の重量の大部分を占める、ことを特徴とす
   る製剤。
6. （６）接合網目構造が乳糖から構成され、不連続粒子が
   水素添加綿実油中に包嚢されたエスタゾラムから構成さ
   れる請求項（１）記載の製剤。
7. （７）炭水化物が乳糖であり、活性成分がエスタゾラム
   であり、トリグリセリドが水素添加綿実油であり、ポリ
   マーがＰＥＧ３００であり、乳化剤がリシチンであり、
   炭水化物が錠剤の全重量の約９４％を占める請求項（１
   ）記載の製剤。
8. （８）経口投与に適した湿製錠剤の形態の固形製剤の製
   造方法であって、 （ｉ）粒状の水溶性だがエタノール不溶性の炭水化物を
   、固体で水溶性だがトリグリセリド不溶性の活性成分を
   トリグリセリドのコーティング中に包嚢する不連続粒子
   と混合し、その際、該トリグリセリドのコーティングは
   水、エタノール、唾液またはそれらの組合わせ中では不
   溶性であって各不連続粒子の重量の大部分を占めるもの
   であり、（ｉｉ）得られた混合物に、成形可能な塊を形
   成するのに充分な量で、該炭水化物の溶解度が限られて
   いる揮発性の液体結合剤を加え、 （ｉｉｉ）該成形可能な塊を錠剤に成形し、ついで（ｉ
   ｖ）該成形錠剤を乾燥して堅固な構造にすることを特徴
   とする方法。
9. （９）経口投与に適した湿製錠剤の形態の固形製剤の製
   造方法であって、 （ｉ）粒状の水溶性だがエタノール不溶性の炭水化物を
   、固体で水溶性だがトリグリセリド不溶性の活性成分、
   ポリマー、乳化剤、および重炭酸ナトリウムをトリグリ
   セリドのコーティング中に包嚢する不連続粒子と混合し
   、その際、該トリグリセリドのコーティングは水、エタ
   ノール、唾液またはそれらの組合わせ中では不溶性であ
   って各不連続粒子の重量の大部分を占めるものであり、
   ついで （ｉｉ）得られた混合物を錠剤にする ことを特徴とする方法。
10. （１０）湿製錠剤の製造方法において、粒状の水溶性だ
    がエタノール不溶性の炭水化物を、固体で水溶性だがト
    リグリセリド不溶性の活性成分をトリグリセリドのコー
    ティング中に包嚢する不連続粒子と混合することを特徴
    とする方法。