KR100258642B1

KR100258642B1 - 신속하게 용해되는 경구 제형

Info

Publication number: KR100258642B1
Application number: KR1019960704128A
Authority: KR
Inventors: 로이드 브이. 주니어 알렌; 빙난 왕; 존 데스몬드 데이비스
Original assignee: 프랭크 왁스만; 더 보드 어브 리젠츠 어브 디 유니버시티 어브 오클라호마; 찰스 제이. 메츠; 얀센 파마슈티카, 인코포레이티드
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 2000-08-01
Also published as: FI962989A0; IL112446A0; AU1688595A; ATE185266T1; RU2161954C2; BG100749A; AU680345B2; HUT74514A; NZ279674A; EP0743850B1; JP2902785B2; EP0743850A1; FI962989A; DE69512638D1; PL315685A1; WO1995020377A1; JPH09511489A; HU9602068D0; CA2181990A1; CN1139877A

Abstract

본 발명은 미립자 지지 매트릭스, 그로 부터 제조된 고형의 제형 및 구강에 위치하면 수초내에 분해 또는 용해되는 이러한 지지 물질 및 제형을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 첫째, 정제 지지 매트릭스로 작용할 다공성 미립자 분말을 제조한다. 둘째 단계로, 약제, 예컨대 안티히스타민, 울혈 제거제, 항생제를 상기 분말과 혼합한다. 다른 첨가제도 이 혼합물에 부가될 수 있다. 제 3 단계로, 이 혼합물을 정제로 만든다. 마지막 제 4 단계로, 정제의 완전성과 내구성을 증가시키기 위하여 정제의 외부 표면에 코팅을 도포한다.

Description

[발명의 명칭]

신속하게 용해되는 경구 제형

[발명의 소개]

본 발명은 미립자 지지 매트릭스, 그로 부터 제조된 신속하게 용해되는 고형의 약제 제형, 및 이러한 지지 매트릭스 및 제형의 제조방법에 관한 것이다.

최근 미국을 비롯한 전세계에서 노인 인구의 급작스런 증가는 잘 알려져있다. 현재 미국 인구의 12%가 65세 이상의 노인이고 또 약 30%의 약물 처방을 받고 있다. 새로운 정부 프로그램에 따르면, 노인이 필요로하는 약물량이 10% 내지 60% 증가될 것으로 예상되고 있다. 노인에 대한 약물 처방의 필요성이 불균형적으로 큼에도 불구하고 이러한 연령군의 특이한 약제학적 요구를 만족시키기 위한 관심은 비교적 적은 편이었다. 현재의 의약 제품은 유아, 소아 및 성년의 세가지 군에 대하여 계획되어 있다. 유아가 필요로하는 요건은 2 내지 12살의 어린이가 필요로하는 요건과는 상이하고 또 어린이가 필요로하는 요건은 어른이 필요로하는 요건과는 분명히 다르다. 그러나 노인 인구는 이들에 대해 특별히 고안된 제형을 필요로하는 특이한 특징을 가짐에도 불구하고 노인 인구가 필요로하는 요건은 간과되어 왔다. 노인 환자의 대부분은 정제나 캡슐제를 삼키는데 애로가 있지만 노인에 투여되는 대다수의 제형은 정제나 캡슐제이다. 코팅되지 않은 정제는 편리하고 제조하기가 경제적이지만 삼키기가 곤란해서 목에 걸리는 불편을 초래한다. 코팅된 정제 및 캡슐제는 삼키기가 어느 정도 용이하지만 연령 및 1회 투여되는 약물 제품의 갯수가 증가함에 따라서 불안의 우려가 있다. 액체 제형은 투여하기가 비교적 용이하지만 보다 값비싸고 쏟아지기 쉬우며 흔히 맛이 좋지 않고 투약 단위당 많은 부피를 차지하며 또 일부 고유한 안정성 문제를 갖고 있다. 분명한 바와 같이, 노인이 필요로하는 요건은 기타 집단에 대한 요건과 상이하므로 새로운 의약 개발, 제품 제제, 약량학, 제품 포장, 제품 라벨링, 환자에 대한 정보 및 제품 시판등에서 특별한 관심을 기울여야 할 것이다. 실질적이고도 새로운 제형이 이들 환자에 대하여 아주 중요할 것이다.

소아 환자는 일반적으로 약 10 내지 16세에 도달하기 전 까지는 삼키기 어려운 문제를 갖고 있다. 어린 소아 환자는 일반적으로 씹을 수 있는 정제, 식품/쥬스 등과 분쇄 혼합된 일반 정제, 또는 액체 제형으로 약을 먹는다. 씹을 수 있는 정제는 일반적으로 양호한 제형이지만, 맛이 그리 좋지 않다. 식품 또는 쥬스와 분쇄 혼합된 일반 정제는 시간 소모적이고 번거로와서 실질적이지 않다. 액체 제형, 즉 시럽은 부피를 많이 차지하고 맛이 언제나 좋지않고 또 약물이 정제와 같은 고체 제형에서 보다 액체 제형에서 덜 안정한 문제가 있다. 실질적이고도 새로운 제형이 이들 환자에 대하여 아주 중요할 것이다.

감돈증(incarcerated) 환자는 약물을 삼키는 시늉은 하지만 구강내에 약물을 그대로 갖고 있을 것이다. 이들 약물은 축적되어 한꺼번에 특별한 약리 효과를 위해 섭취될 것이다. 분명히 이것은 아주 위험한 것일 수 있다. 일단 존재하였던 구강에서 무손상 형태로 존재하지 않는 제형이 이들 환자를 처리할 때 유용할 것이다.

최근에 신속하게 용해되는 제품이 몇개 시판되고 있다. 이들 제품은 이용된 제조방법, 맛 마스킹 및 필요로하는 전-부하 대 후-부하 기술을 포함한 다수의 결점을 갖고 있다. 한 가지 시판되고 있는 제형은 느리고 값비싼 동결건조 수법에 의해 제조된다. 원료의 각 뱃치가 전체적으로 취급되어야하므로 원료가 들어가서 다른 단부에서 완성 제품으로 산출되는 연속 공정을 이용해서는 정제를 제조할 수 없다. 이 정제는 전-부하(즉, 약물은 정제가 형성되기 전에 정제 매트릭스에 부가된다) 또는 후-부하(약물은 정제 블랭크가 제조된 후 부가된다) 중의 어느 하나 일 수 있다.

동결 건조된 제형과 관련된 한가지 난점은 맛의 마스킹이다. 약물의 맛이 좋지 않은 것을 효과적으로 감추기 위해서는 약물을 마이크로캡슐화 또는 나노캡슐화시킬 필요가 있다. 약물이 전-부하된다면, 캡슐화 쉘 재료는 정제 제조 공정동안 용해될 수 있어 약물이 정제 매트릭스로 누출되게 되어 맛이 좋지 않은 제품을 초래하게된다. 정제가 후-부하된다면, 정제의 모양이 손상을 입어 정제를 제거하거나 또는 다시 처리해야하는 문제를 유발하게되어 이 공정에 추가의 비용이 발생된다.

다른 시판되는 제형은 고상의 용해 수법을 이용하여 제조된다. 이들 제조방법은 값비싸고 정제로 만드는데 추가의 비용이 든다. 이 정제는 후-부하되어야 한다. 이는 약물이 정제 제조시에 사용되는 물과 알코올에 흔히 용해되기 때문에 필요한 것이다. 상술한 바와 같은 동결건조된 제형의 경우, 약물의 용액이 매트릭스 블랭크에 후-부하되면 흔히 정제의 모양이 손상을 입는다. 고상의 용해 수법을 이용할 때 생기는 다른 문제는 빠르게 증발되지만 활성 약물 주변의 마이크로캡슐 쉘을 공격하지 않는 용매 물질을 선정하는 것이다.

발포성 제형은 정제 분해와 용해를 향상시키고 특정 약물의 맛을 감추기 위해 작용할 수 있는 화합물을 함유한다. 이들 정제는 거의 화학양론적 양의 중탄산 나트륨과 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산에 따라 다르고, 반응하여 입안에서 CO₂를 형성하여 정제를 분해시키게된다. 시판중인 발포성 정제를 사용할 때의 난점은 많은 사람에게 불쾌감을 주는 기포가 입안에서 생기는 점이다.

[발명의 개요]

본 발명의 제 1 특징에 따르면, 용액일 때 실효 전하를 갖는 중합성 일차 성분, 일차 성분의 실효 전하와 동일한 표시의 용액중에서 실효 전하를 갖는 용해 성분 및 증량제를 포함하며, 용해 성분이 중합성 일차 성분의 용해도에 비하여 큰 수용액에서의 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 미립자 지지 매트릭스가 제공된다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 용액일 때 실효 전하를 갖는 중합성 일차 성분, 일차 성분의 실효 전하와 동일한 표시의 용액중에서 실효 전하를 갖는 용해 성분 및 증량제를 포함하며, 용해 성분의 수용액중에서의 용해도가 중합성 일차 성분의 용해도에 비하여 크고 또 약제 성분이 미립자 지지 매트릭스 전체를 통하여 분산되어 있고 또 약제 성분을 수성 환경에 방출하도록 수성 환경에 제형을 투여할 때 약 20초 미만 동안 지지 매트릭스가 실질적으로 완전히 분해될 수 있는 신속하게 용해될 수 있는 고형의 약제 제형이 제공된다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 미립자 지지 매트릭스, 그로 부터 제조된 것으로 구강에 존재하는 몇초 동안 분해되거나 용해되는 고형의 제형, 및 이러한 지지 매트릭스와 제형을 제조하는 방법을 포함한다. 상술한 매트릭스로 부터 제조된 신속하게 용해되는 정제는 편리한 크기, 안정하고 분산되기 쉽고 용이하게 수송가능하며 투약량 변경을 용이하게 하고 또 투여하기 쉬운 것과 같은 투여 면에서 보통의 정제의 많은 특징을 갖고 있다. 이러한 제형을 입에 두면, 침은 신속하게 이 제형을 용해시킬 것이고 결과적으로 환자는 이 약물을 액체 형태로 삼킬 것이다. 본 발명의 신속하게 분해되는 정제는 본 발명의 정제 형성시 초경량의 압축기가 이용되는 것 이외에는 보통의 정제와 동일한 방식으로 매트릭스와 활성 약물 분말이 혼합되어 정제로 되기 때문에 상술한 경구 분해성 정제와 같은 다른 형태에서 흔히 있던 많은 문제점들을 제거할 것이다.

약물의 양이 적거나 맛이 없을 때, 제형은 거의 무미하게 제조될 것이다. 약물이 특징적인 바람직하지 않은 맛을 갖는 경우, 약물은 먹기 좋게 만들기 위한 착향제와 같은 상이한 메카니즘에 의해 변경되거나, 또는 약물은 산성 pH에서 용해되는 코팅으로 마이크로캡슐화 또는 나노캡슐화되어 정제로 혼입될 것이다. 이러한 신속하게 용해되는 정제는 노인병, 소아병 및 감돈증 환자에게 용이하게 사용할 수 있는 정제를 제공할 뿐더러 환자가 먹기 편하고 먹기가 불편한 것에 기인한 입원가료를 줄이고 또 건강을 증진시키며 생활의 질을 향상시키는 것과 같은 장기간에 걸친 이점을 제공할 수 있다.

또한 이들 제형은 직장과 같은 체내의 기타 습윤 개구부에 투여될 때 신속하게 분해되는 정제로서 사용가능하기 때문에 이러한 제형의 이용은 경구 투여에 한정되지 않는다.

일반적으로, 본 발명의 방법은 4단계를 포함한다. 먼저, 정제 지지 매트릭스로 작용하는 다공성 미립자 분말을 제조한다. 제 2 단계로, 항히스타민, 울혈제거약 또는 행생제와 같은 약제를 상기 분말과 혼합한다. 상기 혼합물에는 다른 첨가제도 또한 부가될 수 있다. 제 3 단계로 상기 혼합물을 정제로 만든다. 마지막 제 4 단계로 정제의 완전성과 내구성을 향상시키기 위해 정제의 외표면에 코팅을 도포할 수 있다.

보다 상세하게는, 본 발명은 약제 제형을 형성하기 위해 사용될 수 있는 미립자 지지 매트릭스 및 이것을 제조하는 방법도 포함한다. 본 발명의 방법은 (1) 수성 매질, (2) 실효 전하를 유지할 수 있는 중합성 일차 성분, 일차 성분과 동일한 표시의 실효 전하를 유지할 수 있는 용해 성분 및 증량제를 포함하고 또 용해 성분의 수용액중의 용해도가 일차 성분의 용해도 보다 큰 지지제, (3) 수성 매질의 휘발 속도를 향상시키고 또 건조되는 동안 지지제의 부피와 다공성을 향상시키기 위한 휘발제 및 경우에 따라 (4) 지지제 성분의 실효 전하를 유지시키기 위한 완충제를 포함하는 수성 조성물을 제공하는 단계를 포함한다. 수성 조성물을 소정 온도로 가열된 건조 챔버로 방울 형태로 도입하여 수성 매질과 휘발제를 증발시킨다. 이로써 미립자 지지 매트릭스를 포함하는 건조되고 팽창된 미립자 형태로서 지지체를 수득한다.

완성된 미립자 지지 매트릭스는 (1) 용액중에서 실효 전하를 갖는 중합성 일차 성분, (2) 일차 성분의 실효 전하와 동일한 표시를 갖는 용액중에서 실효 전하를 갖는 용해 성분 및 (3) 증량제를 포함한다. 이 용해 성분은 수성의 환경에 노출될 때 미립자 지지 매트릭스의 용해성을 향상시키기 위한 중합성 일차 성분의 용해도 보다 큰 수용액중의 용해도를 갖는다. 지지 매트릭스가 수성 환경에 도입되면 그 매트릭스는 약 20초내에 완전히 분해될 수 있다. 이 지지 매트릭스는 약 10초 내에 또는 바람직하게는 약 1초 내지 약 6초내에 거의 완전히 분해될 수 있다. 미립자 지지 매트릭스는 바람직하게는 약 0.03g/ml 내지 약 0.06g/ml 범위의 부피 밀도를 갖는다. 미립자 지지 매트릭스는 0.03g/ml 내지 약 0.3g/ml 범위의 부피 밀도를 가질 수 있다.

중합성 일차 성분은 제 1 폴리펩티드를 포함할 수 있고 또 용해 성분은 제 2 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 제 1 폴리펩티드는 가수분해되지 않은 젤라틴일 수 있고 또 제 2 폴리펩티드는 가수분해된 젤라틴일 수 있다. 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드는 모두 실효 양전하를 가질 수 있다. 다르게는 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드는 실효 음전하를 가질 수 있다. 미립자 지지 매트릭스는 일차 지지 성분 및 용해 성분의 실효 전하를 유지시키기 위한 완충제를 더 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 본 명세서에서 기재한 미립자 지지 매트릭스 전체에 혼합 및 분산되어 정제로 만들어지는 약제 생성물과 같은 활성 성분으로 부터 제조되는 급속하게 분해되는 고형의 약제 제형을 포함한다. 이 제형을 수성 환경에 도입할 때 지지 매트릭스는 수성 환경에 약제 성분을 방출할 수 있도록 약 20초내에 거의 완전히 분해될 수 있다. 이 지지 매트릭스는 약 10초 미만내에 또는 바람직하게는 약 1초 내지 약 6초내에 거의 완전히 분해될 수 있다. 이 지지 매트릭스는 약 10초 미만내에 또는 바람직하게는 약 1초 내지 약 6초내에 거의 완전히 분해될 수 있다. 제형은 또한 제형의 분해를 돕기 위한 발포제, 결합제 및 착향제를 함유할 수 있다. 또한 제형은 제형의 완전성을 증가시키기 위해서 외부 표면의 중합성 코팅을 가질 수 있다. 제형의 밀도는 약 0.1 내지 약 0.2g/ml 범위내이다.

[미립자 지지 매트릭스의 제조]

양호한 실시예에서, 미립자 지지 매트릭스는 당업자에게 잘 알려진 표준 분무 건조기술을 사용함으로써 제조된다. 매트릭스를 제조하는데 사용되는 조성물의 성분은 일례로서 젤라틴과 가수분해된 젤라틴을 포함하고 부가적으로 지지 매트릭스와 그로 부터 제조된 정제의 부피와 용해도를 증가시키기 위한 증량제를 포함하는 지지제를 포함한다. 또 다른 성분은 알코올, 바람직하기로는 에탄올과 같은 물의 휘발성을 초과하는 휘발성을 갖는 휘발제이다. 또 다른 성분은 지지제의 성분을 양전하(조성물의 pH가 중성 이하일 때) 또는 음전하(pH가 중성 이상일 때)중 어느 하나의 실효 전하로 유지되도록 하는 기능을 갖는 완충제이다. 바람직한 예로서 지지 매트릭스는 시트르산과 같은 산성 완충제에 의해 실효 양전하로 유지된다. 본 조성물은 또한 물과 같은 수성 매질을 더 포함한다.

분무 건조 공정에서 중요한 물리적 요소는 지지제(예를들면, 단백질의 지지제)의 실효전하 및 용해도 그리고 휘발제(예를들면, 에탄올)의 증발 특성과 관계가 있다. 양호한 실시예에서, 지지제는 중합성 일차 성분 및 용해 성분 그리고 증량제로 이루어져 있다. 용해 성분은 건조된 미립자 상태로 되어 있을 때 지지 매트릭스의 지지 기능을 가질 뿐만 아니라 정제가 구강의 타액 환경과 같은 수성 환경에 도입될 때 지지 매트릭스의 용해 속도를 증진시키는 기능을 갖는다. 한 양호한 실시예에서, 지지제의 일차 성분 및 용해 성분은 2가지 서로 다른 형태의 젤라틴, 변형되지 않은 형태(중합성 일차 성분) 및 가수분해된 형태(용해 성분)를 포함하고 건조된 입자에서 지지 매트릭스를 형성하는 작용을 한다. 젤라틴의 이러한 형태 모두는 시중에서 구입할 수 있다. 가수분해된 젤라틴은 매트릭스의 구성 성분으로서 변형되지 않은 젤라틴을 도울 뿐만 아니라 어떤 경우에는 두 요소에 의해 매트릭스의 용해도를 증가시키는 작용을 한다. 미립자 매트릭스가 젤라틴, 물 및 알코올로 부터만 형성된 실험에서, 분말은 약 25초내에 용해되었다. 가수분해된 젤라틴을 제제에 부가하면, 그로 부터 제조된 분말은 약 15초내에 용해된다. 본 발명의 바람직한 예에서, 단백질 및 단백질 가수분해물의 용액은 산성으로 되므로 바람직하게는 약 4 내지 5.5 범위의 pH를 갖는다. 이 산성은 조성물의 단백질 성분이 실효 양전하를 갖도록 유발시킨다. 젤라틴과 함께 또는 젤라틴 대신으로 일차 지지 성분 및/또는 용해 성분은 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 당 유도체를 비롯한 중합체로 구성될 수 있다.

단백질 분자의 실효 양전하의 효과는 개별 단백질 분자가 서로 반발하도록 함으로써 용액중에 있을 때 단백질 분자가 서로 엉켜붙는 경향을 감소시키는 것이다. 그 결과, 단백질 분자는 용액중에 및 분무 건조 공정 동안 반발하도록 유지되는 반면에 조성물의 방울은 건조입자로 된다. 그 결과, 형성된 분말은 비교적 낮은 부피 밀도, 일반적으로 약 0.03g/ml 내지 약 0.06g/ml일 수 있다. 증량제는 지지 매트릭스의 부피 및 안정성에 기여하고 지지 매트릭스가 용해되는 속도를 증가시킨다. 증량제의 예는 만니톨, 소르비톨, 수크로오스 및 크실리톨과 같은 탄수화물 및 아카시아이다. 만니톨 및 소르비톨이 바람직한 증량제이다.

에탄올(또는 다른 휘발제)을 용매계로 혼입하는 것은 용매의 증발 온도를 감소시키고 또 보다 낮은 부피 밀도를 가져서 더 큰 벌크 부피를 갖는 다공성 입자의 생산에 기여한다. 물만이 수성 용매로 사용되면, 조성물이 분무 건조실로 방울져 도입될 때 이 방울은 크기가 줄어드는 경향이 있으므로 밀도가 증가된다. 이는 방울들이 분무 노즐로 부터 건조실을 통하여 분무 건조 유닛의 수집실로 이동하기 때문이다. 용매에 에탄올과 같은 휘발제를 혼입함으로써, 건조 공정동안 방울로 부터 용매 혼합물이 증발됨에 따라사 다수의 기공 및 채널이 방울 구조내에 형성된다. 방울로 부터 형성된 입자는 큰 다공성과 낮은 밀도 그리고 팽창되어 큰 벌크 부피를 갖는 분말을 생성하게된다.

일실시예에서, 에탄올을 갖지 않는 다량의 제제를 포함하는 대조용은 0.077g/ml(비 벌크 부피는 약 13ml/g임)의 부피 밀도 및 180ml의 벌크 부피를 갖는 건조된 미립자 지지 매트릭스 분말을 제조하였다. 상당량의 제제를 에탄올로 처리하면 0.049g/ml(비 벌크 부피는 약 20.4ml/g)의 부피 밀도 및 450ml의 벌크 부피를 갖는 건조된 미립자 지지 매트릭스 분말을 제조하였다. 이 제제는 만니톨(10g), 소르비톨(5g), 시트르산(0.4g), 수크로오스(0.15g), Explotab(0.15g), 젤라틴 G8-275(1g), 젤라틴 가수분해물(1g) 및 부피 500ml를 만들기에 충분한 양의 물을 포함한다. 처리하기 위해 부가된 에탄올의 양은 150ml 였다.

여기서 용어 "벌크 부피"는 다량의 미립자 지지 매트릭스 물질의 실제 부피로서 정의된다. 용어 "참 부피"는 다량의 매트릭스 물질이 갖는 공극을 제거하기 위해 압축시킨 후의 다량의 미립자 지지 매트릭스 물질의 부피를 지칭한다. 여기서 용어 "부피 밀도"는 미립자 지지 물질의 양을 벌크 부피로 나눈 값을 지칭한다. 용어 "비 벌크 부피"는 미립자 지지 물질의 벌크 부피를 그 중량으로 나눈 값을 지칭한다. 용어 "공극"은 다음과 같이 정의된 %를 지칭한다.

에탄올을 부가할 때 더 큰 벌크 부피를 갖는 생성물의 결과는 용매의 증발 온도를 감소시킴으로써 용매 증발 속도를 증가시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 입자가 다공성을 갖는 것은 그 물질로 작성된 정제가 용해되는 속도에 중요하다. 다공성은 타액이 정제 내부로 모세관 이동하는 것을 향상시킴으로써 정제의 지지 매트릭스의 용해 속도를 증가시킨다.

조성물중의 완충제의 존재는 지지 매트릭스의 분자의 실효 전하를 유지시키는 작용을 한다. 예컨대, 바람직한 구체예에서, 단백질 성분의 실효 양전하는 시트르산과 같은 산성화제에 의해 유지된다. 지지 매트릭스가 수용액과 접촉하게되면, 지지 매트릭스를 포함하는 단백질은 양전하를 가질 것이고 즉시 이들이 용해됨과 동시에 상호 반발하게되므로 정제 입자가 서로 반발하게되어 정제의 분해 신속도를 향상시킨다. 중탄산 나트륨과 같은 알칼리화제를 완충제로 사용하는 것에 의해 유사한 현상이 실행될 수 있다(지지 매트릭스의 폴리펩티드는 음으로 하전된다).

본 발명에서, 지지 매트릭스의 일차 및 용해 성분은 함께 2 내지 20%의 수성 조성물의 건조 성분(중량%, 조성물이 일차 및 용해 성분, 증량제 및 완충제를 포함할 때)을 포함하여 미립자 지지 매트릭스를 형성한다. 보다 바람직하게는, 이 범위는 3 내지 18%, 보다 바람직하게는 6 내지 16% 이다. 가장 바람직하게는, 지지 매트릭스의 일차 및 용해 성분은 함께 수성 조성물의 건조 부분의 10 내지 14%를 포함한다.

또한, 지지 매트릭스의 증량제는 일반적으로 60 내지 96%의 수성 조성물의 건조 성분(중량%)을 포함하여 미립자 지지 매트릭스를 형성한다. 보다 바람직하게는, 이 범위는 75 내지 92%이고, 보다 바람직하게는 80 내지 90% 이다. 가장 바람직하게는, 지지 매트릭스의 증량제는 82 내지 88%의 수성 조성물의 건조 부분을 포함한다. 또한 지지 매트릭스의 완충제는 일반적으로 0 내지 30%의 수성 조성물의 건조 성분을 포함하여 미립자 지지 매트릭스를 형성한다. 보다 바람직하게는 이 범위는 1 내지 16%이고, 보다 바람직하게는 1 내지 6%이다. 가장 바람직하게는 지지 매트릭스의 완충제는 1 내지 3%의 수성 조성물의 건조 부분을 포함한다.

[정제의 형성]

미립자 지지 매트릭스를 정제로 형성하기 전에, 다량의 약물 또는 약제 및 기타 필요한 착향제를 다량의 미립자 지지 매트릭스에 부가한다. 소량의 발포성 물질을 임의로 부가하면 정제 입자의 분해의 초기 단계를 보조하는 작용을 한다. 정제는 당업자에게 공지된 방식으로 형성될 수 있다. 예컨대 정제는 직접적인 압축법으로 형성될 수 있다. 아니면, 알코올과 같은 습윤제를 부가한 다음 조성물을 압축 또는 성형하는 것에 의해서도 형성될 수 있다. 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제를 먼저 부가한 다음 조성물을 압축 또는 성형하여 정제를 형성할 수 있다. 여기서 기재된 제형은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 1993년 1월 12일 휄링(Wheling) 일행에 허여된 미국 특허 5,178,878호 및 1993년 6월 1일 골(Gole) 일행에 허여된 미국 특허 5,215,756호에 기재된 바와 같이 착향제, 희석제, 착색제, 결합제, 충전제, 압축 부형제, 발포제 및 비 발포성 붕해제를 비롯한 당업자에게 공지된 한개 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 보다 자세하게는 정제는 젤라틴(시판되고 있는 PharmagelA 및 B, 타입 A, 275 블룸, 및 타입 B, 100 블룸), 가수분해된 젤라틴, 당(만니톨, 수크로오스), 유기 산(시트르산, 숙신산), 중탄산나트륨, 에틸 알코올, Explotab(나트륨 녹말 글리콜레이트)와 같은 붕해제 및 AcDiSol(개질된 셀룰로오스 검), 녹말, 폴리비닐피롤리돈 중합체, 알긴산, 증량제 및 아카시아와 같은 전기적 하전제 및 폴리에틸렌 글리콜 중합체등을 포함할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

혼합물을 정제로 제조한 다음 정제의 외부 표면상에 아주 얇은 코팅을 도포하는 것이 바람직할 수 있다. 코팅의 작용은 정제의 완전성을 향상시키기 위한 것이다. 정제의 다공성 성질로 인하여, 정제는 부서지기 쉬운 경향이 있고 일반적으로 코팅에 의해 보호 효과를 얻을 수 있다. 코팅은 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 중합체를 포함할 수 있고 도포되면 정제상에 중합성 네트를 형성한다. 이 네트는 정제를 완전하게 유지시키지만 구강의 수성 환경에 일단 위치하면 정제에 의한 모세관 흡수를 억제하지 않지만 코팅이 정제에 도포된 경우에는 용해 시간이 약간 증가될 수 있다(실시예 17 참조).

정제를 형성하기 위한 제법에서, 정제 혼합물은 다량의 미립자 지지 매트릭스 및 경우에 따라 다량의 발포성 혼합물, 결합 용액 및/또는 착향제와 혼합하여 제조할 수 있다.

약제 조성물은 환경에 따라 다양한 단계의 제제 제형으로 부가될 수 있다. 약제는 도입 노즐에서 분무 건조 공정 전 또는 동안 액체 조성물에 직접적으로 부가될 수 있다. 생성한 생성물은 정제에 혼입될 수 있다. 이와 다르게는 미처리 또는 캡슐화된 형태의 약제는 미립자 지지 매트릭스(분무 건조 공정후, 전 또는 결합제가 부가된 경우 결합제 부가후)와 혼합된 다음 정제로 형성된다. 다르게는 약제는 분무 코팅 또는 적하 코팅에 의해 예비형성된 정제에 직접적으로 도포될 수 있다.

상술한 바와 같이, 발포성 혼합물, 결합 용액(이후, 결합제로 칭함) 및 착향제의 부가도 임의로 할 수 있다. 존재한다면, 결합 용액 및 발포성 혼합물은 약 20:10:1(지지 매트릭스:결합 용액:발포성 혼합물)의 비율로 지지 매트릭스 분말에 부가될 수 있다. 발포성 혼합물은 약 화학양론비의 시트르산/타르타르산과 분말 형태의 중탄산 나트륨으로 구성된다. 발포성 혼합물은 다양한 예에서 이하의 성분 비의 성분을 포함할 수 있다:

(1) 시트르산 : 중탄산 나트륨, 1 : 1.2

(2) 타르타르산 : 중탄산 나트륨, 2 : 2.24

(3) 시트르산 : 타르타르산 : 중탄산 나트륨, 1 : 2 : 3.4

상기 혼합물은 약 산성이어서 이 제품의 용해시 입안에서 약간 시큼할 수 있다. 상술한 바와 같이, 발포성 혼합물의 양은 최소이므로 입안에서 검출될 수 없다. 이들의 존재는 다공성 입자의 분해를 향상시키고 또 구강내에서 정제가 용해되는 동안 모세관 현상을 향상시켜 정제의 용해 시간을 감소시킨다(실시예 15 참조). 발포성 혼합물은 또한 구강에서 침 형성을 촉진한다.

본 발명의 한가지 실예에서 결합 용액은 에탄올중의 1% PVP-40으로 구성된다(예: 실시예 14 참조). 다른 결합 용액은 알코올중의 PEG 1000 및 PEG 4000의 혼합물, 알코올중의 PEG 1000 및 PVP 1000의 혼합물로 구성될 수 있다. 이들 제제에서는 에탄올 또는 기타 알코올 대신 아세톤을 사용할 수 있다. 결합 용액은 제형의 용해 속도를 향상시키기 위해 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 다량의 표면 활성제를 더 포함할 수 있다. 결합 용액이 사용되면 분무 건조된 분말과 서서히 혼합된 다음 약 40 내지 50℃에서 건조된다.

정제를 형성하기 위해 사용된 한가지 방법으로, 다량의 정제 혼합물을 약간 압축시킨다. 이렇게 제조된 정제에 중합체의 유기 용액의 매우 얇은 코팅을 입힌 다음 정제의 표면상에 중합성 네트를 남기도록 급격하게 증발시킨다. 이 얇은 외부 네트는 정제가 취급되는 동안 완전하게 유지되도록 보조한다. 중합체는 PVP 및 PVA를 포함할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 코팅은 코팅 물질의 포화 분위기를 갖는 챔버에 정제를 통과시키는 것에 의해 도포될 수 있다. 다르게는 코팅은 정제의 표면상으로 피복 물질을 약간 분무하는 것에 의해 도포될 수 있다.

정제를 형성하는 다른 방법으로, 다량의 정제 혼합물을 에탄올로 습윤시킨 다음 #40 메쉬 스크린을 통과시키고 또 즉시 정제로 압축시키며 약 50℃에서 철야로 건조시켰다. 이렇게 제조된 정제에 중합체의 유기 용액으로된 아주 얇은 코팅을 도포하여 급격히 증발시켜 정제의 표면상에 네트를 남긴다.

본 발명은 전형적으로 시판되는 대조 정제(예컨대 400 내지 500mg)에 비하여 훨씬 가벼운(예컨대 50mg) 정제를 제시한다.

본 발명은 또한 구강내에서 약 20초 이내에 분해되는 정제를 제시한다. 보다 바람직하게는 정제는 약 10초 이내에 분해된다. 보다 바람직하게는 정제는 구강내에서 약 6초내에 분해된다. 더욱 바람직하게는 정제는 약 1초 내지 약 4초내에 분해된다. 형성된 정제의 부피 밀도는 약 0.1g/ml 내지 약 0.2g/ml 범위이지만, 이 범위의 상하한을 약간 벗어날 수 있다. 다공성은 바람직한 구체예에서 약 50 내지 75% 범위일 수 있다.

[실시예]

이하의 실시예는 바람직한 제형의 조성물 및 이들의 제조방법에 대하여 상세하게 설명하지만 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

[표준 용해 시험법]

정제 물질의 용해를 측정하기 위해 이용된 시험법은 37℃의 정제수에서 정제를 휘젓는 것을 포함하는 USP 분해법을 변형한 것이다. 이 시험 조건은 약 37℃의 물을 갖는 600ml 유리 비이커를 사용하였다. 물의 표면은 움직임이 없었다. 물은 휘젓지 않았다. 물을 포함하는 새로운 비이커를 각 시험에 이용하였다. 분말 형태의 미립자 매트릭스의 용해 속도를 시험하기 위해, 4" 스테인레스 강 스패츄라를 분말에 넣어 약 100mg에 상응하는 다량의 분말을 용기로 부터 퍼내어 약 2.5cm(1 인치)의 거리를 두고 물 표면상에 적하하였다. 정제 형태의 지지 매트릭스의 용해 속도를 시험하기 위해, 정제를 용기로 부터 빼내어 4" 스테인레스 강 스패츄라 끝에 위치시켰다. 이 스패츄라의 끝을 물 표면 위의 약 2.5cm(1인치)로 유지시키고 정제를 스패츄라 끝으로 부터 물로 이동시켰다. 이 시험법은 정제의 시험관내 사용을 어림잡은 것이다. 실제의 경우, 정제는 혀위에 놓일 것이고 정제를 녹이는 침의 작용과 정제를 부수는 혀 작용을 조합한 것이 일어날 수 있다.

[실시예 1]

500ml의 부피 및 pH 2.8을 갖는 혼합물을 제조하기에 충분한 다량의 정제수에 이하의 성분을 부가하였다:

만니톨 30.0 g

젤라틴 1.2 g

젤라틴 가수분해물 1.2 g

Explotab0.6 g

(나트륨 녹말 글리콜레이트, NF)

아카시아 0.6 g

PVP-10 0.3 g

시트르산 1.5 g

타르타르산 1.5 g

에탄올 150 ml

상기 혼합물을 가열 세팅 10, 흡인기 세팅 5, 유량 세팅 4.27, 초기 유량조절 세팅 700(제 1 시간 간격후에 650으로 변화) 및 진공 세팅 -20을 갖는 부치(Buchi) 모델 190 분무 건조기에 도입하였다. 챔버 온도를 건조 공정 동안 약 5분 간격으로 연속해서 측정하였다. 유입점에서 온도는 69℃(156℉), 69℃(156℉), 71℃(159℉), 68℃(154℉) 및 69℃(157℉)였다. 유출점에서 온도(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 들어가는 지점)는 46℃(115℉), 44℃(111℉), 30℃(86℉), 43℃(109℉) 및 42℃(108℉)로 측정되었다. 미립자 지지 매트릭스 제품은 약 140ml의 벌크 부피, 5.6ml/g의 비 벌크 부피 및 59.6%의 다공성을 가지고 있었다. 생성한 매트릭스는 5 내지 15초의 용해 시간을 가지고 있었다.

[실시예 2]

500ml의 부피 및 pH6.4를 갖는 혼합물을 제조하기에 충분한 다량의 정제수에 이하의 성분을 부가하였다.

수크로오스 30.0 g

젤라틴 G8-275 0.9 g

젤라틴 가수분해물 0.9 g

Explotab0.5 g

에탄올 150 ml

상기 혼합물을 가열 세팅 10, 흡인기 세팅 5(제 2 시간 간격후 7로 변경됨), 유량 세팅 4.27, 초기 유량조절 세팅 700 및 진공 세팅 -20을 갖는 부치(Buchi) 모델 190 분무 건조기에 도입하였다. 챔버 온도를 건조 공정 동안 약 5분 간격으로 연속해서 측정하였다. 유입점에서 온도는 68℃(154℉), 68℃(154℉), 56℃(133℉), 62℃(143℉) 및 62℃(143℉)였다. 유출점에서 온도(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 들어가는 지점)는 40℃(104℉), 40℃(104℉), 32℃(90℉), 34℃(93℉), 및 34℃(93℉)로 측정되었다. 미립자 지지 매트릭스 제품은 약 100ml의 벌크 부피, 2.3ml/g의 비 벌크 부피 및 8.8%의 다공성을 가지고 있었다. 생성한 매트릭스는 5 내지 15초의 용해 시간을 가지고 있었다.

[실시예 3]

400ml의 부피 및 pH8.4를 갖는 혼합물을 제조하기에 충분한 다량의 정제수에 이하의 성분을 부가하였다:

만니톨 60 g

젤라틴 g8-275 1.2 g

제라틴 가수분해물 1.2 g

아카시아 0.4 g

Explotab0.4 g

알긴산 0.4 g

PVP-40 0.6 g

중탄산 나트륨 2.4 g

에탄올 120 ml

상기 혼합물을 가열 세팅 10, 흡인기 세팅 5, 유량 세팅 4.27, 초기 유량조절 세팅 700(제 1 시간 간격후에 550으로 변화) 및 진공 세팅 -20을 갖는 부치(Buchi) 모델 190 분무 건조기에 도입하였다. 챔버 온도를 건조 공정 동안 약 5분 간격으로 연속해서 측정하였다. 유입점에서 온도는 68℃(154℉), 69℃(157℉), 69℃(157℉) 69℃(157℉)및 69℃(157℉)였다. 유출점에서 온도(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 들어가는 지점)는 42℃(107℉), 42℃(108℉), 42℃(108℉), 42℃(108℉) 및 42℃(108℉)로 측정되었다. 미립자 지지 매트릭스 제품은 약 60ml의 벌크 부피, 3.7ml/g의 비 벌크 부피 및 38.8%의 다공성을 가지고 있었다. 매트릭스의 용해시간은 약 5초였다.

[실시예 4]

400ml의 부피 및 pH3.0을 갖는 혼합물을 제조하기에 충분한 다량의 정제수에 이하의 성분을 부가하였다:

만니톨 60 g

젤라틴 G8-275 1.2 g

젤라틴 가수분해물 1.2 g

아카시아 0.8 g

Explotab0.4 g

PVP-40 0.6 g

시트르산 0.9 g

타르타르산 0.9 g

에탄올 120 ml

상기 혼합물을 가열 세팅 10, 흡인기 세팅 5, 유량 세팅 4.27, 초기 유량조절 세팅 700(제 1 시간 간격후에 600으로 또 제 2 시간 간격후에 550으로 변경) 및 진공 세팅 -20을 갖는 부치(Buchi) 모델 190 분무 건조기에 도입하였다. 챔버 온도를 건조 공정 동안 약 5분 간격으로 연속해서 측정하였다. 유입점에서 온도는 68℃(155℉), 66℃(150℉) 및 68℃(155℉)였다. 유출점에서 온도(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 들어가는 지점)는 46℃(114℉), 43℃(109℉) 및 42℃(108℉)로 측정되었다. 미립자 지지 매트릭스 제품은 약 70ml의 벌크 부피, 5.11ml/g의 비 벌크 부피 및 55.7%의 다공성을 가지고 있었다. 지지 매트릭스의 용해 시간은 2 내지 10초 였다.

[실시예 5]

부피 100ml의 산성 혼합물 "부분 A"를 제조하기에 충분한 다량의 정제수에 이하의 성분을 부가하였다:

만니톨 20.2 g

PVP-10,000 1.1 g

시트르산 3.8 g

에탄올 20.0 ml

부피 100ml의 염기성 혼합물 "부분 B"를 제조하기에 충분한 다량의 정제수에 이하의 성분을 부가하였다:

만니톨 20.2 g

PVP-10,000 1.1 g

시트르산 5.0 g

에탄올 20.0 ml

2개의 혼합물을 이하에 도시된 가열 세팅, 이하에 도시된 흡인기 세팅, 이하에 도시한 바와 같은 유량 세팅 4.27, 유량 조절 세팅 700 및 진공 세팅 -20를 갖는 부치 모델 190 분무 건조기에 도입하여 혼합하였다. 챔버 온도는 건조공정 동안 약 5분 간격으로 연속해서 측정하였다. 이들 온도를 이하에 입구 및 출구 값으로 도시한다. 미립자 지지 매트릭스 제품은 약 50ml의 벌크 부피와 31.2%의 다공성을 가졌다.

가열 10 11 12 10 12 12 15 14

입구, ℃ 49 72 90 87 104 102 107 108

℉ 121 162 194 188 220 215 225 226

출구, ℃ 36 37 37 37 39 40 41 41

℉ 6 6 6 6 15 15 20 20

[실시예 6]

만니톨 22.5 g

젤라틴 275 0.46 g

시트르산 3.8 g

에탄올 30.0 ml

부피 200ml의 부피를 갖는 염기성 혼합물 "부분 B"을 제조하기에 충분한 다량의 정제수에 이하의 성분을 부가하였다:

만니톨 22.5 g

젤라틴 275 0.46 g

시트르산 5.0 g

에탄올 30.0 ml

상기 혼합물을 이하에 도시된 가열 세팅, 이하에 도시된 흡인기 세팅, 이하에 도시된 바와 같은 유량 세팅 4.27, 유량 조절 세팅 700 및 진공 세팅 -30을 갖는 부치 모델 190 분무 건조기에 도입하여 혼합하였다. 챔버 온도는 건조공정 동안 약 5분 간격으로 연속해서 측정하였다. 이들 온도를 이하에 입구 및 출구 값으로 도시한다. 미립자 지지 매트릭스 제품은 약 70ml의 벌크 부피, 35.9%의 다공성 및 6 내지 10초의 용해 시간을 가졌다.

가열 5 6 9 10 11 12

입구, ℃ 33 34 38 66 66 79

℉ 121 162 194 188 220 215 225 226

출구, ℃ 36 37 37 37 39 40 41 41

℉ 6 6 6 6 15 15 20 20

[실시예 7]

부피 300ml 및 pH3.0을 갖는 혼합물을 제조하기에 충분한 다량의 정제수에 이하의 성분을 부가하였다.:

만니톨 30.0 g

젤라틴 275 0.9 g

젤라틴 가수분해물 0.9 g

Explotab0.6 g

타르타르산 1.8 g

에탄올 90ml

상기 혼합물을 가열 세팅 10, 흡인기 세팅 5, 유량 세팅 4.27, 초기 유량조절 세팅 700(제 1 시간 간격후에 650으로 변화) 및 진공 세팅 -20을 갖는 부치(Buchi) 모델 190 분무 건조기에 도입하였다. 챔버 온도를 건조 공정 동안 약 5분 간격으로 연속해서 측정하였다. 유입점에서 온도는 69℃(156℉), 69℃(156℉), 69℃(156℉), 69℃(156℉) 및 68℃(155℉)였다. 유출점에서 온도(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 들어가는 지점)는 46℃(114℉), 42℃(108℉), 33℃(92℉), 32℃(89℉) 및 29℃(84℉)로 측정되었다. 미립자 지지 매트릭스 제품은 약 150ml의 벌크 부피, 약 6.3ml/g의 비 벌크 부피 및 64.0%의 다공성을 가지고 있었다. 매트릭스의 용해 시간은 약 5초 내지 15초였다.

[실시예 8]

부피 500ml 및 pH 8.7의 혼합물을 제조하기 위해 충분한 다량의 정제수에 하기 성분을 부가하였다:

만니톨 30 g

젤라틴 G8-275 1.2 g

젤라틴 가수분해물 1.2 g

아카시아 0.6 g

Explotab0.6 g

PVP-40 0.3 g

중탄산 나트륨 3.0 g

에탄올 150 ml.

가열 세팅 10, 흡인기 세팅 5, 유량 세팅 4.27, 초기 유량조절 세팅 700(제 1 간격후 650으로 변함) 및 진공 세팅 -20인 부치 모델 190 분무 건조기 내로 상기 혼합물을 도입하였다. 챔버 온도는 건조공정중 약 5분 간격으로 연속 측정하였다. 유입점에서의 온도는 71℃(160℉), 69℃(157℉), 69℃(157℉), 69℃(156℉), 및 68℃(155℉)였다. 유출점(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 모이는 지점)에서의 온도는 46℃(115℉), 42℃(108℉), 42℃(107℉), 42℃(108℉) 및 42℃(108℉) 였다. 미립자 지지 매트릭스 생성물은 70ml의 상대적으로 작은 벌크 부피, 약 3.9ml/g의 비벌크 부피 및 41.5%의 다공성을 보유하였다. 용해시간은 5 내지 20초였다.

[실시예 9]

부피 500ml 및 pH 3.5의 혼합물을 제조하기 위해 충분한 다량의 정제수에 하기 성분을 부가하였다:

만니톨 30 g

젤라틴 G8-275 0.9 g

젤라틴 가수분해물 0.9 g

Explotab0.6 g

수크로오스 1.5 g

시트르산 0.45 g

에탄올 150 ml.

가열 세팅 10, 흡인기 세팅 7, 유량 세팅 4.27, 초기 유량조절 세팅 700(제 3 간격후 670으로 변함) 및 진공 세팅 -20인 부치 모델 190 분무 건조기내로 상기 혼합물을 도입하였다. 챔버 온도는 건조공정중 약 5분 간격으로 연속 측정하였다. 유입점에서의 온도는 69℃(156℉), 68℃(155℉), 69℃(156℉), 68℃(155℉) 및 68℃(155℉) 였다. 유출점(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 모이는 지점)에서의 온도는 47℃(117℉), 45℃(113℉), 41℃(106℉), 42℃(108℉) 및 42℃(107℉)였다. 미립자 지지 매트릭스 생성물은 비 벌크 부피 6.6ml/g인 약 175ml의 벌크 부피 및 65.6%의 다공성을 보유하였다. 용해시간은 3 내지 4초였다.

[실시예 10]

부피 1000ml 및 pH 4.5의 혼합물을 제조하기 위해 충분한 다량의 정제수에 하기 성분을 부가하였다:

만니톨 16.0 g

젤라틴 G8-275 2.0 g

젤라틴 가수분해물 2.0 g

Explotab0.6 g

PVP-40 0.16 g

스크로오스 0.41 g

시트르산 0.33 g

에탄올 300 ml.

가열 세팅 9, 흡인기 세팅 6(제 1 간격후 7로 변함), 유량 세팅 5, 초기 유량조절 세팅 700(제 1 간격후 600으로 제 4 간격후 500으로 변함) 및 진공 세팅 -20인 부치 모델 190 분무 건조기내로 상기 혼합물을 도입하였다. 챔버 온도는 건조공정 중 약 5분 간격으로 연속 측정하였다. 유입점에서의 온도는 59℃(139℉), 62℃(143℉), 62℃(144℉), 62℃(144℉) 및 61℃(142℉)였다. 유출점(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 모이는 지점)에서의 온도는 39℃(102℉), 34℃(94℉), 36℃(97℉), 40℃(104℉) 및 34℃(94℉)였다. 미립자 지지 매트릭스 생성물은 비벌크 부피 8.7ml/g인 약 150ml의 벌크 부피 및 73.9%의 다공성을 보유하였다. 용해시간은 5 내지 15초였다.

[실시예 11]

부피 500ml 및 pH 4.3의 혼합물을 제조하기 위해 충분한 다량의 정제수에 하기 성분을 부가하였다:

만니톨 15 g

젤라틴 G8-275 1.0 g

젤라틴 가수분해물 1.0 g

Explotab0.6 g

Ac Di Sol0.3 g

(개질된 셀룰로우스 검, NF)

수크로오스 0.3 g

시트르산 0.3 g

에탄올 150 ml.

가열 세팅 9, 흡인기 세팅 6, 유량 세팅 5, 유량조절 세팅 620 및 진공 세팅 -20인 부치 모델 190 분무 건조기내로 상기 혼합물을 도입하였다. 챔버 온도는 건조공정중 약 5분 간격으로 연속 측정하였다. 유입점에서의 온도는 64℃(148℉), 64℃(147℉), 64℃(147℉), 64℃(147℉) 및 64℃(147℉)였다. 유출점(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 모이는 지점)에서의 온도는 47℃(116℉), 41℃(105℉), 39℃(103℉), 39℃(102℉) 및 39℃(102℉)였다. 미립자 지지 매트릭스 생성물은 약 100ml의 벌크 부피, 약 7.5ml/g의 비 벌크 부피 및 69.8%의 다공성을 보유하였다. 용해시간은 5 내지 10초였다.

[실시예 12]

부피 500ml 및 pH 4.10의 혼합물을 제조하기 위해 충분한 다량의 정제수에 하기 성분을 부가하였다:

수크로오스 15.0 g

젤라틴 G8-275 1.0 g

젤라틴 가수분해물 1.0 g

시트르산 0.3 g

Explotab0.58 g

에탄올 150 ml.

가열 세팅 9, 흡인기 세팅 6, 유량 세팅 5, 초기 유량조절 세팅 700(제 2차 간격후 650으로 변함) 및 진공 세팅 -20인 부치 모델 190 분무 건조기내로 상기 혼합물을 도입하였다. 챔버 온도는 건조공정중 약 5분 간격으로 연속 측정하였다. 유입점에서의 온도는 68℃(154℉), 64℃(148℉), 63℃(145℉), 63℃(145℉), 63℃(145℉) 및 64℃(147℉)였다. 유출점(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 모이는 지점)에서의 온도는 40℃(104℉), 40℃(104℉), 37℃(98℉), 35℃(95℉), 35℃(95℉) 및 37℃(98℉)였다. 약 100ml의 벌크 부피, 약 4.05ml/g의 비벌크 부피 및 44.1%의 다공성을 보유하는 흡습성 미립자 지지 매트릭스 생성물을 수득하였다. 용해시간은 5 내지 15초였다.

[실시예 13]

부피 500ml 및 pH 4.0의 혼합물을 제조하기 위해 충분한 다량의 정제수에 하기 성분을 부가하였다:

소르비톨 15.0 g

만니톨 15.0 g

젤라틴 1.0 g

젤라틴 가수분해물 1.0 g

Explotab0.6 g

시트르산 0.34 g

에탄올 150 ml

가열 세팅 8, 흡인기 세팅 6, 유량 세팅 5, 초기 유량조절 세팅 700(제 1차 간격후 600으로 변함) 및 진공 세팅 -20인 부치 모델 190 분무 건조기내로 상기 혼합물을 도입하였다. 챔버 온도는 건조공정중 약 5분 간격으로 연속 측정하였다. 유입점에서의 온도는 55℃(131℉), 55℃(131℉), 55℃(131℉), 55℃(131℉), 55℃(131℉) 및 55℃(131℉)였다. 유출점(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 모이는 지점)에서의 온도는 34℃(94℉), 34℃(94℉), 34℃(94℉), 35℃(95℉), 35℃(95℉) 및 35℃(95℉)였다. 약 250ml의 벌크 부피, 약 6.8ml/g의 비 벌크 부피 및 66.5%의 다공성을 보유하는 과립상 미립자 지지 매트릭스 생성물을 수득하였다. 용해시간은 2 내지 3초였다.

[실시예 14]

만니톨 15.0 g

소르비톨 15.0 g

젤라틴 Gb-275 2.0 g

젤라틴 가수분해물 2.0 g

Explotab0.8 g

시트르산 0.7 g

PVP-40 0.3 g

수크로오스 0.6 g

에탄올 300 ml

가열 세팅 8(제 2차 간격후 8.5로 변함), 흡인기 세팅 6, 유량 세팅 5, 유량조절 세팅 700 및 진공 세팅 -20인 부치 모델 190 분무 건조기내로 상기 혼합물을 도입하였다. 챔버 온도는 건조공정중 약 5분 간격으로 연속 측정하였다. 유입점에서의 온도는 59℃(139℉), 55℃(131℉), 61℃(141℉), 59℃(138℉), 58℃(137℉) 136℉ 및 58℃(137℉)였다. 유출점(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 모이는 지점)에서의 온도는 36℃(96℉), 32℃(89℉), 34℃(93℉), 33℃(92℉), 34℃(93℉), 34℃(93℉) 및 34℃(93℉)였다. 미립자 지지 매트리스 생성물은 약 300ml의 벌크 부피, 약 12.7ml/g의 비벌크 부피 및 82.1%의 다공성을 보유하였다. 용해시간은 1 내지 5초였다. 결합제(PVP-40, 0.3g)가 본 혼합물로부터 제조된 미립자 매트릭스에 첨가될 때, 정제 형태의 용해 시간은 2 내지 5초였다.

[실시예 15]

부피 1000ml 및 pH 4.0의 혼합물을 제조하기 위해 충분한 다량의 정제수에 하기 성분을 부가하였다:

만니톨 18.0 g

소르비톨 12.0 g

젤라틴 G8-275 2.0 g

젤라틴 가수분해물 2.0 g

시트르산 0.73 g

에탄올 300 ml

가열 세팅 8.8(제 3차 간격후 9.0으로 증가함), 흡인기 세팅 2(제 2차 간격후 3으로 변함), 유량 세팅 5, 유량조절 세팅 700 및 진공 세팅 -20인 부치 모델 190 분무 건조기내로 상기 혼합물을 도입하였다. 챔버 온도는 건조공정중 약 5분 간격으로 연속 측정하였다. 유입점에서의 온도는 61℃(141℉), 140℉, 58℃(137℉), 62℃(144℉), 62℃(144℉) 및 63℃(145℉)였다. 유출점(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 모이는 지점)에서의 온도는 42℃(107℉), 34℃(94℉), 36℃(96℉), 36℃(97℉), 37℃(99℉) 및 33℃(92℉)였다. 미립자 지지 매트릭스 생성물은 약 275ml의 벌크 부피, 약 21ml/g의 비 벌크 부피 및 91.1%의 다공성을 보유하였다. 용해시간은 1 내지 5초였다. 본 매트릭스로부터 제조된 정제는 약 3 내지 5초에 걸쳐 용해되었다. 발포제 일정량을 정제 형성전에 매트릭스에 첨가할 때, 용해 시간은 15초로 감소하였다.

[실시예 16]

부피 1000ml 및 pH 4.10의 혼합물을 제조하기 위해 충분한 다량의 정제수에 하기 성분을 부가하였다:

만니톨 21.0 g

소르비톨 9.0 g

젤라틴 G8-275 2.0 g

젤라틴 가수분해물 2.0 g

시트르산 0.75 g

수크로오스 1.5 g

에탄올 300 ml

가열 세팅 8.9, 흡인기 세팅 2(제 3 간격후 1로 변함), 유량 세팅 5, 유량조절 세팅 600 및 진공 세팅 -20(제 2 간격후 -15로 변함)인 부치 모델 190 분무 건조기내로 상기 혼합물을 도입하였다. 챔버 온도는 건조공정중 약 5분 간격으로 연속 측정하였다. 유입점에서의 온도는 62℃(143℉), 62℃(144℉), 63℃(145℉), 63℃(145℉), 63℃(145℉) 및 63℃(145℉)였다. 유출점(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 모이는 지점)에서의 온도는 36℃(96℉), 35℃(95℉), 34℃(94℉), 34℃(94℉), 34℃(94℉) 및 34℃(94℉)였다. 미립자 지지 매트릭스 생성물은 거친 조직 및 200ml의 벌크 부피, 약 20.5ml/g을 비 벌크 부피 및 89.1%의 다공성을 보유하였다. 용해시간은 2 내지 3초 였다.

[실시예 17]

만니톨 21.0 g

소르비톨 9.0 g

젤라틴 G8-275 2.0 g

젤라틴 가수분해물 2.0 g

시트르산 0.76 g

Explotab0.6 g

에탄올 300 ml

가열 세팅 8.9, 흡인기 세팅 2(제 2 간격후 1로 변함), 유량 세팅 5, 초기 유량조절 세팅 700(제 2차 간격후 650으로 변함) 및 진공 세팅 -20인 부치 모델 190 분무 건조기내로 상기 혼합물을 도입하였다. 챔버 온도는 건조공정중 약 5분 간격으로 연속 측정하였다. 유입점에서의 온도는 61℃(141℉), 63℃(145℉), 62℃(143℉), 62℃(144℉), 62℃(144℉) 및 62℃(144℉)였다. 유출점(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 모이는 지점)에서의 온도는 33℃(924℉), 34℃(93℉), 33℃(91℉), 31℃(87℉), 31℃(87℉) 및 31℃(87℉)였다. 미립자 지지 매트릭스 생성물은 약 300ml의 벌크 부피, 약 23ml/g의 비 벌크 부피 및 89.8%의 다공성을 보유하였다. 용해시간은 2 내지 3초였다. 본 혼합물로부터 제조된(Explotab제외) 정제는 1 내지 5초의 용해 시간을 가졌다. 정제가 클로로포름을 용매로한 PVP-10 0.5%로 코팅될 때 용해 시간은 2 내지 5초였다.

[실시예 18]

부피 1000ml 및 pH 4.2의 혼합물을 제조하기 위해 충분한 다량의 정제수에 하기 성분을 부가하였다:

만니톨 30.0 g

젤라틴 G8-275 2.0 g

젤라틴 가수분해물 2.0 g

시트르산 0.46 g

수크로오스 0.56 g

Explotab0.6 g

에탄올 300 ml

가열 세팅 8.9, 흡인기 세팅 1, 유량 세팅 5, 초기 유량조절 세팅 650 및 진공 세팅 -15인 부치 모델 190 분무 건조기내로 상기 혼합물을 도입하였다. 챔버 온도는 건조공정중 약 5분 간격으로 연속 측정하였다. 유입점에서의 온도는 67℃(152℉), 61℃(142℉), 63℃(145℉) 및 63℃(145℉)였다. 유출점(건조된 생성물이 건조 챔버를 나와 생성물 수집기로 모이는 지점)에서의 온도는 32℃(90℉), 27℃(81℉), 30℃(86℉) 및 31℃(87℉)였다. 약 150ml의 다소 작은 벌크 부피, 약 15ml/g의 비벌크 부피 및 85.5%의 다공성을 보유하는 미립자 지지 매트릭스 생성물을 수득하였다. 용해시간은 약 5초였다.

[코팅 용액]

하기는 제조된 정제를 코팅하기 위해 사용가능한 코팅 조성물의 예이다. 코팅제는 적가, 분무 또는 코팅제로 포화된 환경에 정제를 관통시켜 도포될 수 있다.

Ⅰ. PVP-40 10%

PEG 1450 10%

클로로포름 80%

Ⅱ. PVP-10 100 mg

무수 알코올 5 ml

에테르 18 ml

Ⅲ. PEG 1450 170 mg

무수 알코올 7 ml

에테르 14 ml

Ⅳ. PVP-10 0.5%

PVP-40 0.5%

PEG 1540 1.0%

클로로포름 98%

V. PVP-10 1.0%

PVP-40 1.0%

PEG 1450 1%

PEG 3350 1%

클로로포름 96%

Ⅵ. PEG 1450 5%

PEG 5%

클로로포름 90%

Ⅶ. PEG 1450 5%

PEG 3350 5%

PVP 10/ PVP40 0.1-0.5%(하나 또는 다른 하나)

클로로포름 89.5%

아세톤은 상기 제제에서 클로로포름 또는 에테르를 대신할 수 있다. 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ) 모두는 영향을 미치지 않는 정제 부피를 제거하는 경향으로 인한 바람직한 코팅 조성물이다. 에테르, 알코올 및 클로로포름 이외의 용매가 사용될 수 있다. 이들은 에틸아세테이트 및 다른 형태의 유기용매를 포함한다.

상술한 다양한 성분, 요소 및 조합물의 제조 및 작용에서 또는 하기 청구범위에서 정의되는 바와 같은 본 발명의 범주에서 기인하지 않는 상술한 방법의 단계 또는 연속적인 단계에서 변화가 있을 수 있다.

Claims

용액중에서 실효 전하를 갖는 가수분해되지 않은 젤라틴 2 내지 20 중량%, 가수분해되지 않은 젤라틴의 실효 전하와 동일한 표시의 용액중에서 실효 전하를 갖는 가수분해된 젤라틴 2 내지 20 중량% 및 증량제 60 내지 96 중량%를 포함하며, 가수분해된 젤라틴의 수용액중에서 용해도가 가수분해되지 않은 젤라틴의 용해도 보다 크고 또 지지 매트릭스는, 수성 환경에 도입될 때 20초 미만 이내에 완전히 분해될 수 있는 것을 특징으로 하는 미립자 지지 매트릭스.
제1항에 있어서, 가수분해되지 않은 젤라틴 및 가수분해된 젤라틴 모두가 실효 양전하를 갖는 미립자 지지 매트릭스.
제1항에 있어서, 가수분해되지 않은 젤라틴 및 가수분해된 젤라틴 모두가 실효 음전하를 갖는 미립자 지지 매트릭스.
제1항, 제2항 및 제3항중 어느 하나에 있어서, 가수분해되지않은 젤라틴 및 가수분해된 젤라틴의 실효 전하를 유지시키기 위한 완충제를 더 포함하는 미립자 지지 매트릭스.
용액중에서 실효 전하를 갖는 가수분해되지 않은 젤라틴 2 내지 20 중량%, 가수분해되지 않은 젤라틴의 실효 전하와 동일한 표시의 용액중에서 실효 전하를 갖는 가수분해된 젤라틴 2 내지 20 중량% 및 증량제 60 내지 96 중량%를 포함하고, 가수분해된 젤라틴의 수용액중에서 용해도가 가수분해되지 않은 젤라틴의 용해도 보다 큰 것을 특징으로 하는 제1항, 제2항 및 제3항중 어느 하나에 따른 미립자 지지 매트릭스; 및 미립자 지지 매트릭스 전체를 통하여 분산된 약제 성분을 포함하고, 또 상기 지지 매트릭스 제형이 수성 환경에 투여될 때 약제 성분을 수성 환경에 방출하도록 20초 미만 이내에 완전히 분해되는 것을 특징으로 하는 고형의 약제 제형.
제5항에 있어서, 발포제를 더 포함하는 제형.
제5항에 있어서, 결합제를 더 포함하는 제형.
제5항에 있어서, 착향제를 더 포함하는 제형.
제5항에 있어서, 제형의 완전성을 향상시키기 위하여 정제 형태의 외부 표면의 중합성 코팅을 더 포함하는 제형.
제5항에 있어서, 제형의 밀도가 0.1g/ml 내지 0.2g/ml 범위내인 제형.
수성 매질, 실효 전하를 유지할 수 있는 가수분해되지 않은 젤라틴, 가수분해되지 않은 젤라틴의 실효 전하와 동일한 표시의 실효 전하를 유지할 수 있는 가수분해된 젤라틴 및 증량제를 포함하며 이때 가수분해되지 않은 젤라틴과 가수분해된 젤라틴은 각각 미립자 지지 매트릭스의 2 내지 20 중량%이고 증량제는 미립자 지지 매트릭스의 60 내지 96 중량%이며 또 가수분해된 젤라틴의 수용액중에서 용해도가 가수분해되지 않은 젤라틴의 용해도 보다 큰 것을 특징으로 하는 지지제, 수성 매질의 증발 속도를 향상시키고 건조되는 동안 지지제의 다공성 및 부피를 증가시키기 위한 휘발제, 및 지지제의 성분의 실효 전하를 유지시키기 위한 완충제를 포함하는 수성 조성물을 제공하고; 또 이 수성 조성물을 소정 온도로 가열된 건조 챔버로 방울지게 도입하여 모든 수성 매질 및 휘발제가 방울로부터 증발되게되어 지지제가 미립자 지지 매트릭스를 포함하는 건조된 미립자 형태로 잔존하도록 하는 것을 특징으로 하는 제1항, 제2항 및 제3항중 어느 하나에 따른 미립자 지지 매트릭스의 제조방법.
수성 매질, 실효 전하를 유지할 수 있는 가수분해되지 않은 젤라틴, 가수분해되지 않은 젤라틴의 실효 전하와 동일한 표시의 실효 전하를 유지할 수 있는 가수분해된 젤라틴 및 증량제를 포함하며 이때 가수분해되지 않은 젤라틴과 가수분해된 젤라틴은 각각 미립자 지지 매트릭스의 2 내지 20 중량%이고 증ㄹ걍제는 미립자 지지 매트릭스의 60 내지 96 중량%이며 또 가수분해된 젤라틴의 수용액중에서 용해도가 가수분해되지않은 젤라틴의 용해도 보다 큰 것을 특징으로 하는 지지제, 수성 매질의 증발 속도를 향상시키고 건조되는 동안 지지제의 다공성 및 부피를 증가시키기 위한 휘발제, 및 지지제의 성분의 실효 전하를 유지시키기 위한 완충제를 포함하는 수성 조성물을 제공하고; 이 수성 조성물을 소정 온도로 가열된 건조 챔버로 방울지게 도입하여 모든 수성 매질 및 휘발제가 방울로부터 증발되게되어 지지제가 미립자 지지 매트릭스를 포함하는 건조된 미립자 형태로 잔존하도록 하고; 약제 성분을 제공하며; 소정량의 미립자 지지 매트릭스를 소정량의 약제 성분과 혼합한 다음 약제 성분을 지지 매트릭스상에 분산시켜 제형 혼합물을 형성하고; 또 상기 제형 혼합물을 수성 환경에 투여할 때 20초 미만 이내에 완전히 분해되게되어 수성 환경으로 약제 성분을 방출하게 하는 제형으로 형성하는 것을 특징으로 하는 제5항에 따른 신속하게 용해되는 고형 약제 제형의 제조방법.
제12항에 있어서, 제형의 분해를 보조하기 위해 휘발제를 미립자 지지 매트릭스에 부가하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 제형의 형성을 보조하기 위해 미립자 지지 매트릭스에 결합제를 부가하는 단계를 더 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 제형의 향을 향상시키기 위해 미립자 지지 매트릭스에 착향제를 부가하는 단계를 더 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 제형의 완전성을 향상시키기 위하여 제형의 외부 표면에 코팅을 도포하는 추가의 단계를 포함하는 방법.