CN107811980B - 快速溶解固体剂型 - Google Patents

Abstract

提供了适合将生物活性材料释放于口腔中的快速溶解固体剂型，其中所述剂型包含至少一种生物活性材料和至少一种基质形成剂，其中所述剂型在口腔中充分溶解。还提供了制备所述快速溶解固体剂型和包含所述快速溶解固体剂型的方法。

Description

快速溶解固体剂型

本申请是申请日为2010年10月26日的第201080046185.X号发明名称为“快速溶解固体剂型”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及适用于受试者给药的剂型。优选地，所述剂型具有快速的溶解速率。

背景技术

片剂是经由口服给药将药剂送递给人的常见剂型。经由口腔粘膜例如舌下粘膜的药物送递，允许迅速溶解的药物通过简单扩散，经由颈静脉直接被吸收进入体循环，从而绕过胃肠道和肝的首过作用。舌下途径起效通常快速且可靠，因此更适合快速溶解剂型。

在医药领域，对于在口腔中溶解速率快速的剂型存在未满足的需要。以前克服与固体剂型相关的问题的尝试包括泡腾片剂、膜剂(film)、咀嚼片剂、崩解剂和芯吸剂(wicking agent)。这些剂型对于难以吞咽的患者例如儿童或老人特别有用。存在用于制备这类剂型的几项技术，包括冷冻干燥、喷雾干燥、片剂成型和片剂压缩。

冷冻干燥方法已经用于制备快速溶解固体剂型。取决于制造方法，所获得的产品的特征为高多孔微观结构的支持基质(即甘露醇、甘氨酸、乳糖、明胶等)，活性药剂均匀地分散于所述支持基质中。该项技术产生了迅速溶解于水或口腔中的产品；然而，其物理结构的拙劣物理完整性严重限制了进一步的制造过程，如形成泡罩包装(blister packs)。此外，制造此类剂型的冷冻干燥技术因每一冷冻干燥循环的持续时间冗长(通常24-48小时)而生产成本高。工业厂房的复杂性是另一重要因素，其不利于应用该项技术大规模发展迅速溶解的片剂。而且，作为每一冷冻干燥循环的直接后果，热冲击可能以物理方式改变微胶囊颗粒外膜的理化性质。

在冷冻干燥过程中，已经用明胶和其他明胶相关材料将药剂配制于快速溶解剂型中。明胶是载体或结构形成剂，并且其通常用于为各种药物制备快速溶解的形式。明胶为剂型提供强度，从而防止剂型破裂和断裂。这在将剂型从泡罩包装中取出时尤其成问题。明胶有利于来自剂型的快速溶解的药物，因为一旦将剂型置于口腔中，则其提供该剂型的迅速溶解。

明胶是利用动物胶原组织如皮肤、腱、韧带和骨的部分水解而获得的蛋白。然而，与哺乳动物来源的明胶有关的一个显著问题是此类明胶平淡无味。这使得快速溶解剂型需要使用增甜剂和调味剂来掩盖和屏蔽明胶组分的味道。与常规的哺乳动物来源的明胶有关的另一问题是其需要利用热来实现明胶溶解。此额外的步骤增加了制造过程的时间和成本。

与使用基于明胶的材料作为快速溶解剂型基质有关的另一问题是，明胶能够随时间增加溶液的粘度。这可以导致加工困难。而且，在保持期，明胶能够导致与明胶溶解有关的均匀性和沉淀问题。明胶制剂的其他劣势包括易于细菌生长以及一些受试者不喜欢其动物来源的事实。

用于替代快速溶解剂型中的明胶的其他试剂是淀粉和改性淀粉。利用淀粉的一个问题是，当位于口中时，淀粉对于患者而言具有特殊的感觉，并且可能导致患者不满。许多改性淀粉也会导致这一问题。此外，它们价格昂贵。

因此，本领域需要经由口服给药将药剂送递给患者的快速溶解剂型，其中所述剂型迅速溶解于患者的口腔中，且所述剂型不使用大量的哺乳动物明胶或淀粉或改性淀粉材料。

发明内容

一方面，本发明提供适合将生物活性材料释放于口腔中的快速溶解固体剂型，其中所述剂型包含：(i)至少一种生物活性材料，和(ii)至少一种基质形成剂，其中所述剂型充分溶解于口腔中。

另一方面，本发明提供制备本发明的快速溶解固体剂型的方法，包括以下步骤：将至少一种基质形成剂与生物活性材料混合，从而形成均匀的混合物，随后冷冻干燥所述混合物，从而制备本发明的固体剂型。

另一方面，本发明提供包含快速溶解固体剂型和其使用说明书的试剂盒，其中所述剂型包含：(i)至少一种生物活性材料，和(ii)至少一种基质形成剂，其中所述剂型充分溶解于口腔中。

发明内容详述

一方面，本发明提供适合将生物活性材料释放于口腔中的快速溶解固体剂型，其中所述剂型包含：(i)至少一种生物活性材料，和(ii)至少一种基质形成剂，其中所述剂型充分溶解于口腔中。

生物活性材料包括活性化合物和兽医用途和人类用途的化合物，例如但不限于药物活性剂、营养制品(neutraceuticals)、药妆品(cosmeceuticals)、化妆品、互补性药物(complementary medicine)、天然产品、食品、维生素、营养品、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸以及核酸。在优选的形式中，生物活性材料适合口服给药。

在本发明的优选实施方案中，生物活性材料是有机化合物。在本发明的高度优选的实施方案中，生物活性材料是供人类使用在治疗上有活性的有机化合物。在本发明的另一实施方案中，生物活性材料是无机化合物。如果生物活性材料是药物，则其可以是中性、碱性或酸性物质，以及酸或碱的盐。本发明并非限于任何特定药物等级、应用类型、化学类型或功能分组。

生物活性材料通常是这样的制剂，本领域技术人员需要更好的快速溶解以用于口服给药。生物活性材料可以是常规活性剂或药物。

适合用于本发明的生物活性材料的实例包括活性剂(actives)、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸以及它们的类似物、同系物和一阶衍生物(first orderderivative)。生物活性材料可以选自多种已知的药物种类，包括但不限于：抗肥胖药物、中枢神经系统兴奋剂、类胡萝卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗、止吐剂、止痛剂、心血管剂，抗炎剂，如NSAID和COX-2抑制剂，驱虫剂、抗心律失常剂、抗生素(包括青霉素)、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲腺剂、抗病毒剂、抗焦虑药、镇静剂(催眠药和安定药)、收敛剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液产品和替代品、心肌收缩剂(cardiac inotropic agent)、造影剂、咳嗽抑制剂(祛痰剂化痰剂)、诊断剂、诊断成像剂、利尿剂、多巴胺能剂(dopaminergics)(抗帕金森病剂)、止血剂(haemostatics)、免疫学药剂(immunological agent)、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经剂(parasympathomimetics)、甲状旁腺降钙素和二磷酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏剂、兴奋剂和消瘦剂(anoretics)、交感神经作用剂(sympathomimetics)、甲状腺剂(thyroidagent)、血管扩张剂以及黄嘌呤。

这些类别活性剂的描述以及每一类别中物质的列表可参见Martindale's TheExtra Pharmacopoeia,31st Edition(The Pharmaceutical Press,London,1996)，其通过援引加入并入本文。活性剂的另一来源是本领域技术人员熟知的Physicians DeskReference(60^th Ed.,2005)。活性剂可商购获得和/或通过本领域已知的技术制备。

另外，合适的药物的实例包括但不限于下文所列的那些：

止痛剂和抗炎剂：阿洛普令(aloxiprin)、金诺芬(auranofm)、阿扎丙宗(azapropazone)、扑炎痛(benorylate)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcim)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)。

驱虫剂：阿苯达唑(albendazole)、苄酚宁(bephenium)、羟萘甲酸盐(hydroxynaphthoate)、坎苯达唑(cambendazole)、二氯芬(dichlorophen)、伊维菌素(ivermectin)、甲苯达唑(mebendazole)、羟胺硝喹(oxamniquine)、奥芬达唑(oxfendazole)、奥克太尔双羟萘酸盐(oxantel embonate)、吡喹酮(praziquantel)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel embonate)、噻苯咪唑(thiabendazole)。

抗心律失常剂：盐酸胺碘酮(amiodarone HCl)、吡二丙胺(disopyramide)、醋酸氟卡胺(flecainide acetate)、硫酸奎尼丁(quinidine sulphate)。

抗细菌剂：苯明青霉素(benethamine penicillin)、西诺沙星(cinoxacin)、盐酸环丙沙星(ciprofloxacin HCl)、克拉霉素、氯苯吩嗪(clofazimine)、氯洒西林(cloxacillin)、地美环素(demeclocycline)、强力霉素(doxycycline)、红霉素、乙硫异烟胺(ethionamide)、亚胺培南(imipenem)、萘啶酮酸(nalidixicacid)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、利福平(rifampicin)、螺旋霉素、苯甲酰磺胺(sulphabenzamide)、磺胺多辛(sulphadoxine)、磺胺甲嘧啶(sulphamerazine)、磺胺醋酰胺(sulphacetamide)、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑(sulphafurazole)、磺胺甲噁唑(sulphamethoxazole)、磺胺吡啶(sulphapyridine)、四环素、三甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)。

抗凝血剂：双香豆素(dicoumarol)、双嘧达莫(dipyridamole)、醋硝香豆素(nicoumalone)、苯茚满二酮(phenindione)。

抗抑郁剂：阿莫沙平(amoxapine)、苯嘧吲哚(ciclazindol)、盐酸马普替林(maprotiline HCl)、盐酸米安色林(mianserin HCl)、盐酸去甲替林(nortriptylineHCl)、盐酸曲唑酮(trazodone HCl)、马来酸三甲丙咪嗪(trimipramine maleate)。

抗糖尿病剂：乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲糖宁(tolbutamide)。

抗癫痫剂：贝克拉胺(beclamide)、酰胺咪嗪(carbamazepine)、氯硝西泮(clonazepam)、乙妥英(ethotoin)、美索因(methoin)、甲琥胺(methsuximide)、甲苯比妥(methylphenobarbitone)、奥卡西平(oxcarbazepine)、甲乙双酮(paramethadione)、苯乙酰脲(phenacemide)、苯巴比通(phenobarbitone)、苯妥英(phenytoin)、芬妥胺(phensuximide)、普里米酮(primidone)、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸(valproic acid)。

抗真菌剂：两性霉素、硝酸布康唑(butoconazole nitrate)、克霉唑(clotrimazole)、硝酸益康唑(econazole nitrate)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黄霉素、伊曲康唑(itraconazole)、甲酮康唑(ketoconazole)、霉康唑(miconazole)、游霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、硝酸硫康唑(sulconazolenitrate)、盐酸特比萘芬(terbinafine HCl)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)、十一烯酸(undecenoic acid)。

抗痛风剂：别嘌呤醇(allopurinol)、羧苯磺丙胺(probenecid)、苯磺唑酮(sulphinpyrazone)。

抗高血压剂：氨氯地平(amlodipine)、贝尼地平(benidipine)、达罗地平(darodipine)、盐酸地尔硫卓(dilitazem HCl)、二氮嗪(diazoxide)、非洛地平(felodipine)、醋酸胍那苄片(guanabenz acetate)、吲哌拉明(indoramin)、依拉地平(isradipine)、米诺地尔、盐酸尼卡地平(nicardipine HCl)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、盐酸酚苄明(phenoxybenzamine HCl)、盐酸哌唑嗪(prazosin HCl)、利血平(reserpine)、盐酸特拉唑嗪(terazosin HCl)。

抗疟疾剂：阿莫地喹(amodiaquine)、氯喹啉(chloroquine)、盐酸氯丙胍(chlorproguanil HCl)、盐酸卤泛群(halofantrine HCl)、盐酸甲氟喹(mefloquineHCl)、盐酸氯胍(proguanil HCl)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、硫酸奎宁(quinine sulphate)。

抗偏头痛剂(Anti-migraine agent)：甲磺酸二氢麦角胺(dihydroergotaminemesylate)、酒石酸麦角胺(ergotamine tartrate)、马来酸美西麦角(methysergidemaleate)、马来酸苯噻啶(pizotifen maleate)、舒马曲坦琥珀酸(sumatriptansuccinate)。

抗毒蕈碱剂：阿托品、盐酸苯海索(benzhexol HCl)、比哌立登(biperiden)、盐酸二乙苯丙嗪(ethopropazine HCl)、丁溴东莨菪碱(hyoscine butyl bromide)、天仙子胺(hyoscyamine)、溴美喷酯(mepenzolate bromide)、(orphenadrine)、盐酸奥西克利平(oxyphencylcimine HCl)、托品酰胺(tropicamide)。

抗肿瘤剂和免疫抑制剂：氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、白消安(busulphan)、瘤可宁(chlorambucil)、环孢霉素(cyclosporine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitozantrone)、盐酸丙卡巴肼(procarbazine HCl)、枸橼酸三苯氧胺(tamoxifen citrate)、睾内酯。

抗原生动物试剂(Anti-protazoal agent)：苄硝唑(benznidazole)、克清诺(clioquinol)、地可喹酯(decoquinate)、二碘羟基喹啉(diiodohydroxyquinoline)、二氯尼特糠酸酯(diloxanide furoate)、二硝托胺(dinitolmide)、呋喃唑酮(furzolidone)、甲硝哒唑(metronidazole)、尼莫拉唑(nimorazole)、呋喃西林(nitrofurazone)、奥硝唑(ornidazole)、磺甲硝咪唑(tinidazole)。

抗甲状腺剂：卡比马唑(carbimazole)、丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil)。

抗焦虑剂：镇静剂、催眠药和安定药：阿普唑仑(alprazolam)、异戊巴比妥(amylobarbitone)、巴比妥(barbitone)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴哌利多(bromperidol)、溴替唑仑(brotizolam)、丁巴比妥(butobarbitone)、阿达林(carbromal)、甲氨二氮草(chlordiazepoxide)、氯美噻唑(chlormethiazole)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯巴占(clobazam)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯氮平(clozapine)、安定(diazepam)、氟哌利多(droperidol)、炔己蚁胺(ethinamate)、氟阿尼酮(flunanisone)、氟硝西泮(flunitrazepam)、三氟丙嗪(fluopromazine)、氟哌噻吨癸酸酯(flupenthixoldecanoate)、氟非那嗪癸酸酯(fluphenazine decanoate)、氟胺安定(flurazepam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯羟去甲安定(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、美达西泮(medazepam)、氨甲丙二酯(meprobamate)、安眠酮(methaqualone)、咪达唑仑(midazolam)、硝基安定(nitrazepam)、去甲羟基安定(oxazepam)、戊巴比妥(pentobarbitone)、奋乃静(perphenazine)、哌咪清(pimozide)、普鲁氯嗪(prochlorperazine)、舒必利(sulpiride)、羟基安定(temazepam)、硫醚嗪(thioridazine)、三唑仑(triazolam)、唑匹可隆(zopiclone)。

β-阻断剂：醋丁洛尔(acebutolol)、阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、心得乐(pindolol)、心得安(propranolol)。

心肌收缩剂：氨吡酮(amrinone)、洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛、依诺昔酮(enoximone)、毛花洋地黄甙C(lanatoside C)、甲地高辛(medigoxin)。

皮质类固醇：倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、醋酸可的松(cortisone acetate)、去氧米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、氟尼缩松(flunisolide)、氟可龙(flucortolone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、氢化波尼松(prednisolone)、强的松(prednisone)、去炎松(triamcinolone)。

利尿剂：乙酰唑胺(acetazolamide)、阿米洛利(amiloride)、苄氟噻嗪(bendrofluazide)、布美他尼(bumetanide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、依他尼酸(ethacrynic acid)、速尿灵(frusemide)、美托拉宗(metolazone)、安体舒通(spironolactone)、三氨蝶呤(triamterene)。

抗帕金森病剂：甲黄酸溴麦角环肽(bromocriptine mesylate)、马来酸麦角乙脲(lysuride maleate)。

胃肠剂：比沙可啶(bisacodyl)、甲氰咪胍(cimetidine)、西沙必利(cisapride)、盐酸地芬诺酯(diphenoxylate HCI)、多潘立酮(domperidone)、法莫替丁(famotidine)、洛派丁胺(loperamide)、美沙拉嗪(mesalazine)、尼扎替丁(nizatidine)、奥美拉唑(omeprazole)、盐酸昂丹司琼(ondansetron HCl)、盐酸雷尼替丁(ranitidine HCI)、柳代磺胺吡啶(sulphasalazine)。

组胺H-受体拮抗剂：阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、桂利嗪(cinnarizine)、赛克利嗪(cyclizine)、盐酸赛庚啶(cyproheptadine HCI)、晕海宁(dimenhydrinate)、盐酸氟桂利嗪(flunarizine HCI)、氯雷他定(loratadine)、盐酸美克洛嗪(meclozine HCI)、奥沙米特(oxatomide)、特非那定(terfenadine)、曲普利啶(triprolidine)。

脂质调节剂：苯扎贝特(bezafibrate)、安妥明(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、甲苯氧庚酸(gemfibrozil)、普罗布考(probucol)。

局部麻醉剂：神经肌肉剂：吡斯的明(pyridostigmine)。

硝酸盐和其他抗心绞痛剂：硝酸戊酯、三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、季戊四醇四硝酸酯。

营养剂：β胡萝卜素、维生素A、维生素B2、维生素D、维生素E、维生素K。

阿片样物质止痛剂：可待因、右旋丙氧吩(dextropropyoxyphene)、海洛因、二氢可待因、美普他酚(meptazinol)、美沙酮、吗啡、纳布啡(nalbuphine)、戊唑辛(pentazocine)、咪达唑仑(medazolam)、芬太尼(fentanyl)。

口服疫苗：被设计为预防或减轻疾病症状的疫苗，以下为代表性但非排他性的疾病名录：流感、肺结核、脑膜炎、肝炎、百日咳、小儿麻痹症(Polio)、破伤风、白喉、疟疾、霍乱、疱疹、伤寒、HIV、AIDS、麻疹、莱姆病(Lyme disease)、旅行者腹泻(Travellers'Diarrhea)、甲、乙和丙型肝炎、中耳炎、戈登热(Dengue Fever)、狂犬病、副流感、风疹(Rubella)、黄热病病(Yellow Fever)、痢疾、军团菌病(Legionnaires Disease)、弓形体病、昆士兰热(Q-Fever)、出血热(Haemorrhegic Fever)、阿根廷出血热、骨溃疡(Caries)、美洲锥虫病(Chagas Disease)、E.coli引起的尿道感染、肺炎球菌疾病(PneumoccoccalDisease)、腮腺炎以及基孔肯雅病(Chikungunya)。

预防或减轻其他疾病综合征症状的疫苗，以下是代表性代表性但非排他性的致病 生物体的名录：弧菌属物种(Vibrio species)、沙门氏菌菌属物种(Salmonella species)、博德特氏菌属物种(Bordetella species)、嗜血杆菌属物种(Haemophilus species)、刚地弓形虫(Toxoplasmosis gondii)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus)、衣原体物种(Chlamydiaspecies)、链球菌属物种(Streptococcal species)、诺沃克病毒(Norwalk Virus)、大肠杆菌(Escherischia coli)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、轮状病毒、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningiditis)、腺病毒、EB病毒(Epstein Barr Virus)、日本脑炎病毒(Japanese Encephalitis Virus)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carini)、单纯疱疹(Herpes simplex)、梭菌属物种(Clostridiaspecies)、呼吸道合胞体病毒、克雷伯氏菌属物种(Klebsielia species)、志贺氏菌属物种(Shigella species)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、细小病毒、弯曲菌属物种(Campylobacter species)、立克次体属物种(Rickettsia species)、水痘带状疱疹(Varicella zoster)、耶尔森氏菌属物种(Yersinia species)、罗斯河病毒(Ross RiverVirus)、JC病毒(J.C.Virus)、马红球菌(Rhodococcus equi)、卡它莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、伯氏疏螺旋菌(Borrelia burgdorferi)以及溶血巴斯德菌(Pasteurellahaemolytica)。其他具体实例包括诸如芬太尼或咪达唑仑等阿片样物质。

疫苗针对非感染免疫调节疾病病征，如局部和全身过敏疾病病征，如枯草热(Hayfever)、哮喘、类风湿性关节炎以及癌症。

兽医用途的疫苗包括针对下述疾病的疫苗：球虫病、新城病(NewcastleDisease)、地方流行性肺炎(Enzootic pneumonia)、猫白细胞(Feline leukaemia)、萎缩性鼻炎(Atrophic rhinitis)、丹毒(Erysipelas)、口蹄疫(Foot and Mouth disease)、猪瘟(Swine)、肺炎、和其他影响疾竞技动物和农场动物的疾病病征和感染以及自然免疫病疾病病征。

蛋白、肽以及重组药物：胰岛素(六聚体形式/二聚体形式/单聚体形式)、胰高血糖素、生长激素(growth hormone)(生长激素(somatotropin))、多肽或它们的衍生物(优选分子量为1000-300,000)、降钙素和其合成修饰物、脑啡肽、干扰素(特别是用于治疗普通感冒的α-2干扰素)、LHRH和类似物(那法瑞林(nafarelin)、布舍瑞林(buserelin)、诺雷德(zolidex))、GHRH(生长激素释放激素)、分泌素、缓激肽拮抗剂、GRF(生长释放因子)、THF、TRH(促甲状腺素释放激素)、ACTH类似物、IGF(胰岛素样生长因子)、CGRP(降钙素基因相关肽)、心房利钠肽、血管加压素和类似物(DDAVP，赖氨酸加压素)、因子VIII、G-CSF(粒细胞集落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)。

性激素：罗米酚柠檬酸盐(clomiphene citrate)、达那唑(danazol)、炔雌醇(ethinyloestradiol)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、炔雌醇甲醚(mestranol)、甲基睾酮(methyltestosterone)、炔诺酮(norethisterone)、炔诺孕酮(norgestrel)、雌甾二醇(oestradiol)、缀合的雌二醇、黄体酮、司坦唑醇(stanozolol)、已烯雌酚(stiboestrol)、睾丸甾酮、甲基异炔酮(tibolone)。

杀精子剂：壬苯聚醇(nonoxynol)9。

兴奋剂：安非他明(amphetamine)、右旋安非他明(dexamphetamine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、马吲哚(mazindol)、匹莫林(pemoline)。

尽管本发明的方法适用性广，但是生物活性材料的更具体实例包括但不限于：氟哌啶醇(haloperidol，多巴胺拮抗剂)、DL盐酸异丙肾上腺素(DL isoproterenolhydrochloride)、β肾上腺素激动剂、特非那定(terfenadine)(H1-拮抗剂)、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)(β-肾上腺素拮抗剂)、地昔帕明盐酸盐(desipraminehydrochloride)(抗抑郁剂)、枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)、他达拉非(tadalafil)以及伐地那非(vardenafil)。辅助止痛剂(环氧合酶抑制剂)、芬那酸(fenamicacid)、吡罗昔康、Cox-2抑制剂和萘普生(Naproxen)等都可以受益于制备。

其他实例包括但不限于：阿法沙龙(alfaxalone)、乙酰地高辛(acetyl digoxin)、阿昔洛韦类似物、前列地尔(alprostadil)、氨磷汀(aminofostin)、阿尼帕米(anipamil)、抗凝血酶III、阿替洛尔(atenolol)、叠氮胸苷(azidothymidine)、贝罗贝特(beclobrate)、倍氯米松、博莱霉素(belomycin)、苯坐卡因(benzocaine)及衍生物、β胡萝卜素、β脑内啡、β干扰素、苯扎贝特(bezafibrate)、比诺姆(binovum)、比哌立登(biperiden)、滇西泮(bromazepam)、溴麦角环肽(bromocryptine)、布新洛尔(bucindolol)、丁咯地尔(buflomedil)、布比卡因(bupivacaine)、白消安(busulfan)、卡屈嗪(cadralazine)、喜树碱(camptothesin)、角黄素(canthaxanthin)、甲巯丙脯酸(captopril)、酰胺咪嗪、卡波前列素(carboprost)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢羟唑(cefamandole)、头孢西酮(cefazedone)、cefluoroxime、头孢甲肟(cefinenoxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢磺啶(cefsulodin)、头孢唑肟(ceftizoxime)、瘤可宁、色甘酸(chromoglycinic acid)、环烟酯(ciclonicate)、噻格列酮(ciglitazone)、氯压定(clonidine)、脱氧可的松(cortexolone)、皮质酮(corticosterone)、皮质醇(cortisol)、可的松(cortisone)、环磷酰胺、环孢菌素A和其他环孢菌素、阿糖孢苷(cytarabine)、desocryptin、去氧孕烯(desogestrel)、地塞米松酯(dexamethasone ester)如地塞米松醋酸酯、地佐辛(dezocine)、安定、双氯芬酸(diclofenac)、双脱氧腺苷三磷酸、双脱氧肌苷、洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛、双氢麦角胺(dihydroergotamine)、氢化麦角碱(dihydroergotoxin)、地尔硫卓(diltiazem)、多巴胺拮抗剂、阿霉素(doxorubicin)、益康唑(econazole)、恩屈嗪(endralazine)、脑啡肽、依那普利(enalapril)、依前列醇(epoprostenol)、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依托贝特(etofibrate)、依托泊苷、因子ix、因子viii、非尔氨酯(felbamate)、芬苯哒唑(fenbendazole)、非诺贝特(fenofibrate)、非索非那定(fexofenedine)、氟桂嗪(flunarizin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟胺安定(flurazepam)、磷霉素(fosfomycin)、膦胺霉素(fosmidomycin)、呋喃苯胺酸(furosemide)、加洛帕米(gallopamil)、γ干扰素、庆大霉素、吉培福林(gepefrine)、格列齐特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、灰黄霉素、触珠蛋白(haptoglobulin)、乙型肝炎疫苗、肼苯哒嗪(hydralazine)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢化可的松、布洛芬(ibuprofen)、异丁普生(ibuproxam)、茚地那韦(indinavir)、茚甲新(indomethacin)、碘化的芳香x-射线造影剂如碘达胺、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、甲酮康唑、酮洛芬(ketoprofen)、酮替芬(ketotifen)、富马酸酮替芬(ketotifen fumarate)、K-毒毛旋花苷(K-strophanthin)、拉贝洛尔(labetalol)、乳杆菌疫苗、利多卡因(lidocaine)、利多氟嗪(lidoflazin)、麦角乙脲(lisuride)、马来酸氢麦角乙脲(lisuride hydrogen maleate)、氯羟去甲安定(lorazepam)、洛伐他汀(lovastatin)、甲灭酸(mefenamic acid)、美法仑(melphalan)、美金刚(memantin)、美舒麦角(mesulergin)、甲麦角林(metergoline)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲基地高辛(methyl digoxin)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、甲硝哒唑、异丙肌甘(metisoprenol)、美替洛尔(metipranolol)、美克法胺(metkephamide)、美托拉宗(metolazone)、美托洛尔(metoprolol)、酒石酸美托洛尔(metoprololtartrate)、霉康唑、硝酸咪康唑(miconazole nitrate)、米诺地尔、甲氧甲基硝基咪唑乙醇(misonidazol)、吗斯酮胺(molsidomin)、纳多洛尔(nadolol)、萘非维林(nafiverine)、萘氧唑酮(nafazatrom)、萘普生(naproxen)、天然胰岛素、奈沙地尔(nesapidil)、尼卡地平(nicardipine)、尼可地尔(nicorandil)、硝苯地平、尼鲁地平(niludipin)、尼莫地平、硝基安定(nitrazepam)、尼群地平(nitrendipine)、硝基喜树碱(nitrocamptothesin)、9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothesin)、奥氮平(olanzapine)、去甲羟基安定(oxazepam)、氧烯洛尔(oxprenolol)、氧四环素(oxytetracycline)、诸如青霉素G苯明青霉、青霉素O的青霉素、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡考他胺(picotamide)、心得乐、嗪消安(piposulfan)、吡咯他尼(piretanide)、吡贝地尔(piribedil)、吡罗昔康、吡咯洛(pirprofen)、血纤维蛋白溶酶原激活剂、氢化波尼松、强的松(prednisone)、孕烯醇酮(pregnenolone)、丙卡巴肼(procarbacin)、丙卡特罗(procaterol)、黄体酮(progesterone)、胰岛素原、丙胺苯丙酮(propafenone)、普萘洛尔(propanolol)、普罗潘非林(propentofyllin)、丙泊酚(propofol)、普萘洛尔、雷洛昔芬(raloxifene)、利福喷汀(rifapentin)、辛伐他汀(simvastatin)、半合成胰岛素、索布瑞醇(sobrerol)、(somastotine)和其衍生物、生长激素、施他林(stilamine)、盐酸磺苄心定(sulfinalol hydrochloride)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、舒洛地尔(suloctidil)、舒洛芬(suprofen)、硫前列酮(sulproston)、合成胰岛素、他林洛尔(talinolol)、紫杉酚(taxol)、泰素帝(taxotere)、睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮、丁卡因(tetracane)HI、盐酸噻拉米特(tiaramide HCl)、甲苯酰吡啶乙酸(tolmetin)、曲尼司特(tranilast)、特居乐(triquilar)、盐酸金刚乙胺(tromantadineHCl)、尿激酶、安定、异搏定(verapamil)、阿糖腺苷(vidarabine)、阿糖腺苷(vidarabine)磷酸钠盐、长春花碱(vinblastine)、长春布宁(vinburin)、长春蔓胺(vincamine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春西汀(vinpocetine)、维生素A、维生素E琥珀酸盐以及X-射线造影剂。

另外，还期望在未来产生或商购获得本发明的方法适用的新的化学实体(newchemical entity,NCE)和其他活性剂。

生物活性材料的准确数量将取决于所选的材料，如药物。然而，活性材料通常以剂型组成干重的0.02％-95％、优选0.02％-20％或优选0.1％-75％的量存在。

本发明的快速溶解固体剂型还包含至少一种基质形成剂。在现有技术的冷冻干燥系统中，明胶因其形成壁的能力而作为最常用的载体或结构形成剂。明胶是水溶性聚合物，并且当与药物活性组分在水中混合时也是如此；溶液的粘度随时间渐增，这会使混合物中难溶药物的溶解度降低，并导致药物悬浮在明胶基质中。这可以导致相分离发生；并且无定形或晶体形式的药物不能同质地分散在基质中，这最终会影响终产物的溶解和吸收。

申请人已经发现，适合形成基质的其他聚合物材料经选择可以用于药物送递领域的具体应用，特别是用于口腔中的位点特异性药物送递系统。本发明的基质形成剂可以选自：非哺乳动物明胶、糊精、大豆蛋白、小麦蛋白、亚麻籽蛋白(psyllium seed protein)、阿拉伯树胶(acacia gum)、瓜尔豆胶(guar gum)、琼脂胶、叶黄素胶(xanthin gum)、多糖、澡酸盐、羧甲基纤维素纳、角叉菜胶、葡聚糖、果胶、糖、氨基酸、淀粉、改性淀粉、羧甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素和甲基纤维素无机盐、合成聚合物、支链淀粉、多肽/蛋白或多糖复合物。

碳水化合物类的至少一种基质形成剂的实例包括：甘露糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖和海藻糖以及环状糊精。无机盐类的基质形成剂的实例可以选自：磷酸钠、氯化钠以及硅酸铝。至少一种基质形成剂还可以是氨基酸。合适的氨基酸的实例包括甘氨酸、L-型丙氨酸、L-型天冬氨酸、L-型谷氨酸、L-型羟基脯氨酸、L-型异亮氨酸、L-型亮氨酸以及L-型苯丙氨酸。

在高度优选的实施方案中，至少一种基质形成剂是羟甲基纤维素纳。当至少一种基质形成剂是羟甲基纤维素纳时，存在的聚合物的浓度为固体剂型干重的约0.1％至约19％。在优选的实施方案中，存在的羟甲基纤维素纳的量为剂型干重的约0.1％至约15％。在本发明高度优选的实施方案中，存在的羟甲基纤维素纳的量为剂型干重的约0.1％至约1.0％。

在本发明的另一实施方案中，快速溶解剂型包含支链淀粉作为基质形成剂。支链淀粉通过促进制剂崩解而增强生物活性剂的释放。存在于剂型中的支链淀粉的浓度为固体剂型干重的约2％至不超过20％。在本发明优选的形式中，存在的支链淀粉的量为剂型干重的约2％至约17％。

为了实现药物的快速溶解，可以添加稀释剂作为至少一种基质形成材料。稀释剂包括微晶纤维素(如Avicel PH

和Avicel PH

)、乳糖、淀粉以及山梨醇。这些稀释剂可以单独或作为不同比例的混合物存在于剂型中，并且可以单独或累积为约1％至约80％，优选约2％至约50％。

在本发明的一个实施方案中，快速溶解剂型包含微晶纤维素作为至少一种基质形成剂。微晶纤维素可以充当本发明剂型的填充剂和粘合剂。微晶纤维素能以最小压缩力挤压，并产生坚硬、稳定和快速溶解的剂型。由于其巨大的表面积和高内部多孔性，微晶纤维素能吸收和保留大量水，这是本发明的剂型希望的。当本发明的固体剂型包含微晶纤维素时，其存在的量为剂型干重的约1％至约10％，优选约1％至约8％。

本发明的快速溶解剂型的效力依赖于在吸收到体循环之前溶解于小量流体，如口腔中的小量流体的药物。因此，剂型溶解的速率是重要的。在本发明优选的实施方案中，剂型包含特级崩解剂作为至少一种基质形成剂。

在高度优选的实施方案中，本发明的快速溶解剂型包含甘氨酸。甘氨酸是具有优秀湿润特性的氨基酸，并且适合快速溶解的制剂。低量甘氨酸可以用于本发明的制剂中以控制剂型的溶解速率。此外，甘氨酸还可以用作抗崩塌剂(anti-collapsing agent)，其维持剂型在制造过程或者包装后免于萎缩。在一实施方案中，本发明的剂型包含剂型干重的约0.5％至约5％。

根据本发明的另一实施方案，快速溶解固体剂型可以包括诸如甘露醇等基质形成剂。甘露醇是辅助晶体结构并且赋予剂型硬度的组分。当甘露醇存在于剂型中时，其存在的浓度为剂型干重的约5％至约80％，优选约10％至约60％。

另外，本发明的快速溶解剂型包括润滑剂，如聚乙二醇(PEG)1000、2000、4000和6000，十二烷基硫酸钠、脂肪或油。使用这些润滑剂的一个优势是有助于将剂型从模具中取出。这些润滑剂可以单独存在于剂型或以不同比例作为混合物存在，并且可以单独或累积为约0.05％-5％，优选0.1％-2％，优选约1.5％。在一实施方案中，组合物包括剂型干重的0.05％-5％的聚乙二醇2000，优选0.1％-2％的聚乙二醇2000，优选约1.5％的聚乙二醇2000，或各种乙二醇的混合物。

在另一方面，本发明延伸至改善弱碱性化合物的舌下吸收，所述组合物包含固体缓冲剂，当溶解于口腔中时，其提供产生pH 7.0-7.8的唾液。可以通过增加未离子化与离子化的比例来增加弱碱性化合物溶液的pH，这会导致舌下吸收增强。固体缓冲剂包括脱水磷酸二氢钠、磷酸氢钠、碳酸氢钠以及碳酸钠，它们可以单独存在于剂型中或以不同的比例作为混合物存在，浓度为组合物干重的约0.01％至约10％。优选地，缓冲剂是碳酸钠，其存在的浓度为组合物干重的约0.01％至约10％，优选0.1％-1％，最优选约0.3％。

当甘露醇存在于剂型中时，其浓度为剂型干重的约5％至约80％，优选约10％至约60％。

在一些实施方案中，组合物可以包括吸收增强剂。吸收增强剂可以是多糖并且可以带正电荷。优选，吸收增强剂是β-环状糊精或其衍生物。β-环状糊精或其衍生物的浓度可为剂型干重的约0.01％至约10％，优选0.2％-2％，最优选约1％。

本发明的快速溶解固体剂型可以包含在制造过程中保持基质中均匀分散的生物活性材料分配的絮凝剂。絮凝剂可以是树胶。优选地，树胶是黄原胶。黄原胶的浓度可为组合物干重的约0.01％至约10％，优选约0.2％-2％，最优选约1％。

为了有助于生物活性材料溶解到水环境中，可以将表面或活性剂作为湿润剂添加到溶液中。合适的表面活性剂包括阴离子去污剂，如十二醇硫酸钠、琥珀磺酸二辛钠(dioctyl sodium sulfosuccinate)以及磺酸二辛钠(dioctyl sodium sulfonate)。可以使用阳离子去污剂，其包括苯扎氯铵或苄索氯铵。可能的非离子去污剂的名录包括聚桂醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯，聚氧化乙烯氢化的蓖麻油10、50以及60，单硬脂酸甘油酯，聚山梨醇酯40、60、65以及80，蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素以及羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独存在于剂型中或以不同的比例作为混合物存在于剂型中。

潜在地增强化合物的吸收的添加剂是脂肪酸，如油酸、亚油酸以及亚麻酸。

为了增强快速溶解剂型对受试者的审美和味觉吸引，剂型可以含有着色剂，如FD&C染料蓝2号(FD&C dyes Blue No.2)和红40号(FD&C dyesRed No.40)；调味剂，如橙子、薄荷、覆盆子以及焦糖；和/或增甜剂，如阿斯巴甜和糖精。

本发明的快速溶解固体剂型适合受试者的口服给药。如上文所讨论的，剂型包含至少一种生物活性剂或材料。因此，将活性剂经由口腔粘膜送递给受试者并在相对短的时期进入全身的血液系统。在优选的实施方案中，生物活性剂的有效血浆浓度在不超过2个小时、优选30分钟内、最优选10分钟内达到。

此外，本发明的优势在于，在给予剂型后，快速溶解固体剂型在2秒至60秒、优选2秒至30秒、最优选2秒至10秒内完全溶解。在本发明高度优选的实施方案中，在给药后，不存在可被患者察觉的本发明剂型的残渣。因此，受试者不急于吞咽此剂型。

接受本发明快速溶解剂型的受试者可以是动物或人类。当受试者是人类时，其可以是成年人或儿童，包括老人和婴儿。特别地，受试者可以是不能吞咽或吞咽困难的受试者。

本发明人令人惊讶地发现，添加羧甲基纤维素改善快速溶解剂型的溶解速率。当羧甲基纤维素钠的量为剂型干重的约0.1％-15％时，糯米纸囊剂(wafer)快速地释放活性剂，而不在口腔中留下残留。另外，本发明人避免使用明胶，因此防止了给药后不期望的残留物留在口腔中。还发现添加乳糖或甘露醇对本发明的剂量制剂是有利的。

因此，在高度优选的实施方案中，本发明提供了适合将生物活性材料释放于口腔中的快速溶解固体剂型，其中所述剂型包含：(i)至少一种生物活性材料以及(ii)至少一种基质形成剂，其中所述剂型充分溶解于口腔中，其中所述剂型包含固体剂型干重的0.29％碳酸钠、0.59％羧甲基纤维素钠、1.48％PEG 2000、2.97％甘氨酸、5.93％微晶纤维素、14.84％支链淀粉、29.67％乳糖以及44.23％甘露醇，并且其不会导致基本上可察觉水平的残留物留在患者的口腔中。本发明人还发现，PEG 2000可以被PEG 1000替代，而具有与上文所述剂型相同的优势。

如上文所讨论的，本发明的药物可以包括一种或多种药物可接受载体。使用这些介质和试剂制造药物是本领域熟知的。除了当任何常规介质或试剂与药物可接受材料不相容外，还考虑了其在本发明药物组合物的制造中的用途。

本发明的药物可接受载体可以包括下述实例中的一种或多种：

(1)表面活性剂和聚合物，包括但不限于：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚醋酸乙烯酯共聚物、纤维素衍生物、羟基丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧基甲基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇及它们的聚合物、乳化剂、糖胶(sugar gum)、淀粉、有机酸及它们的盐、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯；和/或

(2)粘合剂，如各种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；和/或

(3)填充剂，如乳糖一水化物、无水乳糖、微晶纤维素以及各种淀粉；和/或

(4)润滑剂，如对待压缩的粉末的流动性发挥作用的试剂，包括胶态二氧化硅、云母、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶；和/或

(5)增甜剂，如任何天然或人工增甜剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、环磺酸盐、阿斯巴甜以及安赛蜜(accsulfame K)；和/或

(6)调味剂；和/或

(7)防腐剂，如山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其盐，对羟基苯甲酸的其他酯，如尼泊金丁酯，醇，如乙醇或苄醇，酚类化学品，如苯酚，或四元化合物，如苯扎氯铵；和/或

(8)缓冲剂；和/或

(9)稀释剂，如药物可接受惰性填充剂，如微晶纤维素、乳糖、二碱式磷酸钙、糖和/或上述任意的混合物；和/或

(10)湿润剂，如玉米淀粉(corn starch)、马铃薯淀粉、玉米淀粉(maizestarch)和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧基乙酸淀粉钠和它们的混合物；和/或

(11)崩解剂；和/或

(12)泡腾剂，如泡腾对(effervescent couples)，如有机酸(如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、延胡索酸、己二酸、琥珀酸以及海藻酸和酸酐和酸性盐)或碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、氨基乙酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐以及精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(如，碳酸氢钠或碳酸氢钾)；和/或

(13)其他药物可接受赋形剂。

适合用于动物特别是人类的本发明的药物在制造和存储的条件下必须是无菌和稳定的。可以将包含生物活性材料的本发明的药物配制成适合适应口服递送的高药物浓度的固体、脂质体或其他有序结构。

在本发明的药物中生物活性材料的实际剂量强度可以根据生物活性材料的性质以及提供和给予生物活性材料所导致的效率的增加而改变。因此本文所用的“治疗有效量”指在受试者中实现治疗反应所需的生物活性材料的量。对这一用途有效的量将取决于：期望的治疗效果、生物活性材料的效能、期望的治疗持续时间、所治疗的疾病的阶段和严重性、患者的体重和一般健康状况以及处方医师的判断。

在另一实施方案中，可以将生物活性材料与另一种生物活性材料甚至同样生物活性材料组合成药物。在后一实施方案中，获得提供不同释放性质的药物，即从生物活性材料早期释放和从更大平均大小的生物活性材料后期释放。

可以将本发明的药物口服给予受试者。用于口服给药的固体剂型包括糯米纸囊剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、小球剂、膜剂以及颗粒剂。此外，并入任何通常使用的赋形剂，例如上文所列的赋形剂，以及通常0.1％-95％的生物活性剂，更优选浓度为0.1％-75％的生物活性剂，将形成药物可接受非毒性口服给药。

尽管本发明的快速溶解剂型可以口服给予，但是本发明的口服剂型也适合用喷雾器，喷射或超声波来使用，并且会通常包含悬浮于水中的剂型。本发明的剂型还可以包括缓冲剂和简单糖类(如用于蛋白稳定和调节渗透压)。喷雾制剂也可以含有表面活性剂，以减少或防止在形成气雾剂的过程中溶液的雾化所引起的化合物的表面诱导聚集。

如上文所述，可以将生物活性材料配制成固体剂型(例如用于口服给药、经皮给药或栓剂给药)。在这种情况下，因为研磨基质可有效充当固态稳定剂，因此可以需要添加少许或不需要添加稳定剂。

本发明药物的治疗用途适用于包括缓解疼痛、抗炎、偏头痛、哮喘以及需要给予高生物利用度的活性剂的其他病征。当需要生物活性材料的快速生物利用度时，主要领域之一是缓解疼痛。根据本发明，可以将辅助止痛剂，如环氧合酶抑制剂(阿斯匹林相关药物)或阿片样物质制备成药物。

心血管疾病的治疗也可以获益于本发明的生物活性材料，如心绞痛的治疗，特别是吗多明(molsidomine)可以获益于改善的生物利用度。本发明药物的其他治疗用途包括脱发的治疗、性功能障碍的治疗或牛皮癣的真皮治疗。

根据本发明的另一方面，提供了制备本发明的快速溶解剂型的方法，包括以下步骤：将至少一种基质形成剂与生物活性材料混合以形成混合物，然后冷冻干燥所述混合物以形成固体剂型。在本发明优选的实施方案中，(根据重量或体积)量取所述混合物并放入预成型的塑料或铝泡罩模具(个体剂量)中。将泡罩模具置于冷冻干燥器中24小时，随后用铝或塑料片密封所得的固体剂型(糯米纸囊剂)以防止水分吸收。

在本发明的一个实施方案中，所述方法需要将混合物的pH调整到pH3.0-8.0，优选6.4-7.8。如果需要，可以利用酸，如盐酸、磷酸、柠檬酸或碱性化合物如氢氧化钠、脱水磷酸二氢钠、磷酸氢钠、碳酸氢钠以及碳酸钠调整pH。

在另一实施方案中，所述方法包括使用诸如水的溶剂的步骤。如果使用水作为溶剂，则优选通过冷冻干燥将其除去。

在本发明的另一方面，提供了包含快速溶剂口服剂型以及其使用说明书的试剂盒，所述剂型包含：(i)至少一种生物活性材料,和(ii)至少一种基质形成剂，其中所述剂充分溶解于口腔中。

现在参考下述非限制性实施例描述本发明。实施例的描述绝非限制本说明书的前述段落，而是为举例说明本发明的方法和组合物。

附图说明

图1.批次号为071501B和071502B的糯米纸囊剂的表面扫描电镜图。

图2.批次号为0820A和0820B的糯米纸囊剂的表面扫描电镜图。

图3.批次号为0905MD的糯米纸囊剂的表面扫描电镜图。

图4.批次号为071501B和071502B的糯米纸囊剂的截面扫描电镜图。

图5.批次号为0820A和0820B的糯米纸囊剂的截面扫描电镜图。

图6.批次号为0905MD的糯米纸囊剂的截面扫描电镜图。

图7.批次号为071501A和071502B的糯米纸囊剂的粉末X射线衍射图谱。

图8.批次号为0820A和0820B的糯米纸囊剂的粉末X射线衍射图谱。

图9.批次号为0905MD的糯米纸囊剂的粉末X射线衍射图谱。

图10.[A]4.05μg/mL的标准咪达唑仑样品的典型HPLC层析谱(n＝3)；

[B]在1分钟和5分钟时的咪达唑仑粉末溶解样品；

[C]在10分钟时的咪达唑仑粉末溶解样品；

[D]在15分钟时的咪达唑仑粉末溶解样品；以及

[E]8.1μg/ml的标准咪达唑仑样品。

图11.在45秒和1分钟时溶解糯米纸囊剂样品S1的典型HPLC层析谱。

图12.在10分钟时溶解糯米纸囊剂样品S1的典型HPLC层析谱。

图13.在5分钟和10分钟时溶解糯米纸囊剂样品S2的典型HPLC层析谱。

图14.在30秒和2分钟时溶解糯米纸囊剂样品S2的典型HPLC层析谱。

图15.在20秒和1分钟时溶解糯米纸囊剂样品S3的典型HPLC层析谱。

图16.1.01μg/mL的标准咪达唑仑样品的典型HPLC层析谱。

图17.在30秒时咪达唑仑粉末溶解样品的典型HPLC层析谱。

图18.在1分钟和5分钟时溶解糯米纸囊剂1的典型HPLC层析谱。

图19.在5分钟、10分钟和15分钟时溶解糯米纸囊剂1的典型HPLC层析谱。

图20.编号为1的药物装载测试糯米纸囊剂样品的典型HPLC层析谱。

图21.在30秒时溶解糯米纸囊剂2的典型HPLC层析谱。

图22.在1分钟和5分钟时溶解糯米纸囊剂2的典型HPLC层析谱。

图23.在10分钟、15分钟和30分钟时溶解糯米纸囊剂2的典型HPLC层析谱。

图24.编号为2的药物装载测试糯米纸囊剂样品的典型HPLC层析谱。

图25.在30秒时的溶解糯米纸囊剂3的典型HPLC层析谱。

图26.在1分钟和5分钟时溶解糯米纸囊剂3的典型HPLC层析谱。

图27.在10分钟和15分钟时溶解糯米纸囊剂3的典型HPLC层析谱。

图28.在30分钟、45分钟和60分钟时溶解糯米纸囊剂3的典型HPLC层析谱。

图29.编号为3的药物装载测试糯米纸囊剂样品的典型HPLC层析谱。

图30.咪达唑仑(1-32.4μg/mL)的标准HPLC校准曲线。

图31.在37℃，在磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)中从糯米纸囊剂和咪达唑仑散剂释放的咪达唑仑的累积浓度。

图32.芬太尼(0.5-10μg/mL)的标准HPLC校准曲线。

图33.在37℃，芬太尼糯米纸囊剂在磷酸盐缓冲液中的溶解图(n＝4)。

图34A-E.在0.5分钟、1分钟、5分钟、10分钟、15分钟和20分钟的取样时间下，芬太尼糯米纸囊剂的溶解样品1-3的典型HPLC层析谱。

图35A-J.在1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、7分钟和10分钟的取样时间下芬太尼糯米纸囊剂的溶解样品的典型HPLC层析谱。

具体实施方式

概述

本领域技术人员应当认识到，除了明确描述的之外，本文所述的本发明能进行各种改变和修改。应当理解到，本发明包括所有这类改变和修改。本发明还包括本说明书所单独或共同提到的所有步骤、特征、组成和材料以及所述步骤或特征的任何和所有组合或任何两个或更多个所述步骤或特征。

本发明并非限于本文所述具体实施方案的范围，所述实施方案仅用于举例说明。功能上等同的产品、组合物和方法显然落入本文所述的发明的范围内。

本文所述的本发明包括一个或多个范围值(例如大小、浓度等)。应当将值的范围理解为包括该范围内的所有值，包括限定该范围的值，以及邻近该范围、导致与直接邻近限定边界或该范围的值相同或基本上相同结果的值。

本文所引用的所有出版物(包括专利、专利申请、期刊文章、实验室手册、书或其他文献)的全部公开内容特此通过援引并入本文。包含并非承认，任何文献构成现有技术或是本发明所述技术领域技术人员公知常识的一部分。

在本说明书中，除非另有要求，词语“包含(comprise)”或变形如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应理解为，表示包括所述整数或整数组，但不排斥任何其他整数或整数组。还应当指出，在本公开特别是权利要求和/或段落中，诸如“包含(comprises)”、“包含(comprised)”、“包含(comprising)”等具有美国专利法归属其的意义，例如，它们可以表示“包括(includes)”,“包括(included)”、“包括(including)”等。

对于治疗方法以及特别是药物剂量而言，本文所用的“治疗有效量”应表示提供特定药物反应的剂量，为了所述剂量，将药物给予需要此类治疗的大量受试者。需强调的是，在特定情况下给予具体受试者的“治疗有效量”并非总是有效治疗本文所述疾病的量，即使此类剂量被本领域技术人员认为是“治疗有效量”。还应理解到，在具体情况下，参考血液中所测量的药物水平，将药物剂量按口服剂量测定。

术语"抑制"被定义为包括其通常所接受的涵义，其包括抑制、预防、遏制以及降低、终止或逆转进程或严重性，以及对所产生征状的这类作用。因此，如果合适，本发明包括医药治疗性给药和预防性给药。

术语“生物活性材料”被定义为表示生物活性化合物或包含生物活性化合物的物质。在该定义中，化合物通常认为表示不同的化学实体，其中可以使用一个或多个化学式描述所述物质。然而，在文献中，这类化合物并非必须通过独特的分类系统如CAS编号来鉴定。一些化合物可以具有更多的复合物且具有混合的化学结构。对于这类化合物，它们可以仅具有经验式或定性鉴定。化合物通常是纯材料，尽管预计高达10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％的物质可以是其他杂质。然而，生物活性化合物的实例是，但并非限于：杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、种子处理剂(seedtreatment)、药妆品、化妆品、互补性药物、天然产物、维生素、营养物、营养制品、药物活性剂、生物制剂、氨基酸、蛋白质、肽、核苷酸、核酸、添加剂、食品和食品组分以及其类似物、同系物和一阶衍生物。含有生物活性化合物的物质是具有生物活性化合物作为其组分之一的任何物质。然而，含有生物活性化合物的物质的实例是，但并非限于：药物制剂和产品、化妆品制剂和产品、工业制剂和产品、农业制剂和产品、食品、种子、可可和可可粉、咖啡、草药、调味料、其他植物材料、矿物质、动物产品、壳体(shell)以及其他骨架材料。

术语“生物活性”、“活性”、“活性材料”中的任何术语都具有与生物活性材料相同的涵义。

本文所用“药物可接受载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂以及生理相容的那些载体。优选，载体适用于口服给药。

实施例

实施例1

根据下表1所列方法和组分制备本发明的制剂：

表1：快速溶解固体剂型制剂的组成

组分	量(g)	重量％
			碳酸钠BP/USP	10	0.075
羧甲基纤维素钠BP/USP	20	0.149
			聚乙二醇2000BP/USP	50	0.374
甘氨酸BP/USP	100	0.747
			微晶纤维素BP/USP	200	1.495
支链淀粉BP/USP	500	3.737
			乳糖BP/USP	1000	7.474
甘露醇BP/USP	1500	11.211
			纯化水BP/USP	10000	74.738

通过用搅拌器彻底混合，将羧甲基纤维素钠和支链淀粉添加于一部分纯化水中。然后将混合物加热至50℃，持续10分钟，从而允许聚合物溶解。一旦溶液降至室温，则单独添加聚乙二醇2000、甘氨酸、碳酸钠、微晶纤维素、乳糖以及甘露醇，同时搅拌，从而获得均匀的溶液。利用Brookfield数字式粘度计(Brookfield Engineering Laboratories Inc,MA,USA)，在25℃测量溶液的粘度。

将所得混合物用移液管转移并准确称重于预成型的泡罩包装中，随后转移到冷冻箱(-30℃)中，持续约24小时。冷冻后，将样品冷冻干燥(DYNAVAC,Australia)24小时。将制备的样品在室温下保存在干燥器中的硅胶上。

利用上文所列方法制备下述其他制剂。本质上，样品1-6基于上文所述的制剂，同时添加调味剂和/或着色剂。

样品1.样品1还含有调味剂

组分	量(g)	重量％
			碳酸钠	1	0.08
羧甲基纤维素钠	2	0.15
			聚乙二醇2000	5	0.37
橙子调味剂	10	0.74
			甘氨酸	10	0.74
微晶纤维素	20	1.48
			支链淀粉	50	3.71
乳糖	100	7.42
			甘露醇	150	11.13
纯化水	1000	74.18

样品2.样品2还含有着色剂和pH调节剂(柠檬酸)

样品3.还含有调味剂和着色剂

组分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.15
聚乙二醇2000	5	0.37
			葡萄调味剂	9.9	0.74
甘氨酸	10	0.74
			微晶纤维素	20	1.48
支链淀粉	50	3.71
			乳糖	100	7.42
甘露醇	150	11.13
			纯化水	1000	74.18

样品4.还含有调味剂、着色剂以及吸收增强剂

组分	量(g)	重量％
			FD&C蓝	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.15
β-环状糊精	5	0.37
			聚乙二醇2000	5	0.37
葡萄调味剂	9.9	0.73
			甘氨酸	10	0.74
微晶纤维素	20	1.48
			支链淀粉	50	3.71
乳糖	100	7.42
			甘露醇	145	10.76
去离子水	1000	74.19

样品5.还含有着色剂和增甜剂

样品6.还含有着色剂和pH调节剂

组分	量(g)	重量％
			FD&C红	0.1	0.01
碳酸钠	1	0.07
			羧甲基纤维素钠	2	0.15
碳酸氢钠	5	0.37
			聚乙二醇2000	5	0.37
覆盆子调味剂	9.9	0.73
			甘氨酸	10	0.74
微晶纤维素	20	1.48
			支链淀粉	50	3.71
乳糖	100	7.42
			甘露醇	145	10.76
去离子水	1000	74.19

基于表1所示配方和实施例1所述的制备方法来制备各种批次的快速溶解固体剂型。批次号和组分列于表2中。

表2：用于研究的制剂的组成

总的观察结果

重复实施例1的程序，区别是使用聚乙二醇1000而非聚乙二醇2000，从而产生快速溶解剂型。本发明人发现，使用聚乙二醇1000或聚乙二醇2000并没有明显差别(结果未显示)。本发明人发现，添加淀粉会产生坚硬的糯米纸囊剂，并且较不适合本发明的快速溶解固体剂型。

重量的均匀性

快速溶解剂型(糯米纸囊剂)的重量均匀性根据British Pharmacopoeia(BP)2009(英国药典(BP)2009)测试来测试。也就是说，单独对上文表2所列每一配方的20个糯米纸囊剂称重，并计算平均重量和相对标准差。不同配方所制备的所有糯米纸囊剂均位于0.25-2％的可接受的重量变化内。

硬度

还测试了表2所列剂量制剂的硬度。片剂的机械强度称为“硬度”。利用ErwekaHardness Tester(德国)测定糯米纸囊剂的硬度。不同制剂的硬度值为0.5-4.0kg。观察到，当将Avicel(微晶纤维素)添加于制剂中时，制剂的硬度增加(结果未显示)。

易碎性

测量快速溶解固体剂型(糯米纸囊剂)的强度，即它们从固体物质减小为更小片的能力。根据BP 2009方法(即未包衣片剂的易碎性)，利用Erweka易碎性测试仪(Germany)进行测试。将20个糯米纸囊剂的样品准确称重并置于所述设备中。使用25rpm下4分钟的旋转时间。取出糯米纸囊剂并再称重，并计算重量损失百分比。发现20个糯米纸囊剂的重量损失为8-20％。尽管该重量损失不符合压缩片剂约1％重量损失的BP 2009标准，但是在BP或USP专题中没有糯米纸囊剂的这类标准。

水分分析

在冻干后，利用870Karl Fisher Titrino Plus(Metrohm Ag,Germany)分析糯米纸囊剂的水分含量。结果表明，对于不同的制剂而言，残留的水分含量在1％-5％之间变动。

扫描电镜分析

利用扫描电镜(SEM)(Zeiss,EVO 40XVP,the Oxford Instrument,UK)，观察所选糯米纸囊剂制剂的表面形态和截面。截面样品利用解剖刀切割糯米纸囊剂的薄片来制备。在检查之前用碳包衣该样品。加速电压为10kV。

图1-6所示的SEM图像说明糯米纸囊剂的表面和内部结构的高多孔性。显然，不同制剂之间存在形态差异。这些差异表明，所用的赋形剂影响糯米纸囊剂的显微结构。另外，显微结构可能解释由不同配方制备的糯米纸囊剂的不同硬度、易碎性、崩解试剂以及甚至溶解图。

粉末X射线衍射(XRD)

利用Bruker D8Advance(Germany)和检测器LynEye进行X射线衍射实验。所用的辐射是镍过滤CuKα，其利用40kV的加速电压和40mA的阴极电流产生。在7.5°-70°的2θ范围内和每1秒0.02度的计数时间扫描样品。

在X射线衍射图谱中，糯米纸囊剂中材料的物理状态是明显的。根据表2制备的3种不同制剂的图谱显示在图7-9中。观察到所制备的糯米纸囊剂的所有粉末衍射图主要是位于9.58°、19°、68°以及20.05°的2θ的强散射峰(其表示晶体性质)。这种发现还得到SEM所产生的数据的支持(参见图1-6)。实际上，制剂中所用的赋形剂，如甘氨酸、乳糖、甘露醇以及微晶纤维素实质上是晶体。观察到固体分散中存在最小的物理状态变化。

崩解和溶解分析

利用设备I(BP 2009，Basket设备)进行崩解和溶解测试。Erweka溶解设备(Hesenstamm，Germany)用于两种测试。将介质的温度保持在37±0.5℃。

对于崩解测试，将糯米纸囊剂置于圆柱形的篮中，并且在圆柱形容器中通过与蒸馏水接触在下面进行湿润。记录每一糯米纸囊剂的总溶解时间，并且计算平均值。

对于溶解测试：

(i)按照BP篮和USP桨法，用含有咪达唑仑的糯米纸囊剂(批号0905MD)作为模型药物来确定从系统释放的机制(参见图17)。溶解介质为500mL磷酸盐缓冲溶液(pH值接近6.8的唾液)，桨旋转速度为75rpm。以给定的间隔(如0.5、1、2、3、5 10 15、20和30min)，对2mL溶液取样，并将其用等体积的新鲜介质代替，以维持恒定的总体积。将样品过滤过0.2μmMillipore过滤器。利用HPLC测量释放的药物。

HPLC系统由Waters 1525泵、Waters Symmetry C₁₈柱(5μm,150×4.6mm)以及Waters UV 484检测器组成。流动相为乙腈：10mM醋酸铵缓冲液(40:60,v/v,pH 4.10)，环境温度下的流速为1.2ml/min。记录220nm的峰，且定量的限度为约1ng/ml。浓度1-32.4μg/mL的校准曲线(6点校准)为线性的[y＝870714x+52057(r＝0.9998)，y表示咪达唑仑的峰面积且x表示样品的浓度]。

咪达唑仑的标准HPLC校准曲线显示于图30中。图31所示的结果表明，平均崩解时间小于15秒；且溶解研究还表明咪达唑仑的快速释放速率，几乎75％的咪达唑仑在1分钟内溶解。粗咪达唑仑粉末相当缓慢。这可能表示糯米纸囊剂中咪达唑仑晶体形式的变化，所示变化在X射线中也是明显的。X射线图谱指出了冷冻干燥过程中咪达唑仑的无定形化。

对根据表1制备的各种制剂样品的HPLC分析结果显示在图11-29中。图10A-10E说明标准咪达唑仑样品和咪达唑仑粉末溶解样品的HPLC。图11-16是溶解糯米纸囊剂样品1-3(S1、S2和S3，BP篮法)的HPLC层析谱。简而言之，样品1、2和3根据表1制备，并且是同一制剂的一式三份样品。图17说明批次0905MD的HPLC层析谱，此批次含有咪达唑仑作为模型药物。

图18-29反映了另一批3个溶解糯米纸囊剂样品的HPLC层析谱(USP桨法)。如上文所讨论的，测量了含有测试药物咪达唑仑的糯米纸囊剂的溶解速率。在0.5分钟、1分钟、5分钟、10分钟以及15分钟取样。

在这些时间限制内，糯米纸囊剂1-3(批次0905MD)的结果显示在图18-29中。对于另一批3个糯米纸囊剂(批次0905MD)还进行了药物装载测试。

表明本发明的糯米纸囊剂能在约15秒内完全溶解，并且不在原处留下任何残留物。

(ii)采用BP篮法，用含有芬太尼的糯米纸囊剂(批次1003FEN)作为药物模型来确定药物从系统释放的机制。糯米纸囊剂的溶解速率以小体积测定(10mL磷酸盐缓冲溶液，pH6.8)，篮旋转速度为50rpm。以给定的间隔(如0.5、1、2、3、4、5、7、10以及15min)，对0.5mL溶液取样，并用等体积的新鲜介质代替。利用HPLC测量释放的药物。

流动相为甲醇:0.4％磷酸(50:50,v/v,pH 2.3)，环境温度下的流速为1.2ml/min。监测波长为210nm。浓度0.5-10μg/mL的校准曲线(8点校准)是线性的[y＝316668x+4675.7,(r＝0.9999)，y表示芬太尼的峰面积，而x表示样品的浓度]。测定标准曲线显示在图32中。

制备的芬太尼糯米纸囊剂(批次1003FEN)表现出±2.55％的重量变化，并且糯米纸囊剂中芬太尼含量的平均百分比为91.32％(均匀性含量限度的BP标准：85-115％)。平均崩解时间小于15秒；且溶解研究还表明芬太尼的快速释放速率。几乎90％的芬太尼在1分钟内溶解。溶解图显示在图33中。

收集6个芬太尼糯米纸囊剂的溶解样品的HPLC层析谱，并将其显示在图34A-E(样品1-3)和图35A-J(样品4-6)中。对于溶解样品1-3，在0.5、1、5、10、15以及20分钟的时间进行每一测试糯米纸囊剂的取样，对于溶解样品4-6，在1、2、3、4、5、7以及10分钟的时间进行每一测试糯米纸囊剂的取样。

快速溶解剂型是进入多孔基质的药物的固体分散体。在给药后，该剂型在口腔中迅速崩解，并允许快速溶解的药物通过扩散被直接吸收到体循环中，并避免首过作用。本发明可为药物给药提供另一条途径并且产生更低比率的副作用。

Claims (6)

1.用于将生物活性材料释放于口腔中的、具有多孔基质的快速崩解和溶解的多孔冻干糯米纸囊剂固体剂型，其中所述剂型包含：

(a) 生物活性材料，所述生物活性材料的含量为所述固体剂型干重的0.02-95重量%；

(b) 支链淀粉，所述支链淀粉的含量为所述固体剂型干重的2%至17重量%；

(c) 碳水化合物，所述碳水化合物选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖和海藻糖，所述碳水化合物的含量为所述固体剂型干重的5%至80重量%；

(d) 羧甲基纤维素钠，所述羧甲基纤维素钠的含量为所述固体剂型干重的0.1-19重量%；

(e) 至少一种缓冲剂；

其中所述剂型在小于15秒的时段内在口腔中崩解并在小于1分钟的时段内溶解于所述口腔中；

其中所述生物活性材料通过扩散被直接吸收到体循环中；

其中所述生物活性材料选自包括以下的列表：蛋白、肽、抗炎剂、抗焦虑药、镇静剂、抗心律失常剂、抗高血压剂、胃肠剂、组胺H-受体拮抗剂、营养剂、血管扩张剂和止痛剂，且

其中所述剂型不包含明胶。

2.如权利要求1所述的固体剂型，其中所述止痛剂为阿片样物质止痛剂或抗偏头痛剂。

3.如权利要求1所述的固体剂型，其中所述镇静剂为催眠药或安定药。

4.如权利要求2所述的固体剂型，其中所述阿片样物质止痛剂为芬太尼，含量为所述剂型组合物干重的0.02-20重量%。

5.如权利要求1所述的固体剂型，其中所述抗焦虑药为咪达唑仑(midazolam)，含量为所述剂型组合物干重的0.02-20重量%。

6.如权利要求1所述的固体剂型，其中所述剂型一旦被置于口腔中，则在小于50秒的时段内溶解。

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