KR20120102585A - 신속 용해 고체 투약 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구강 내에서 생물학적 활성 물질의 방출에 적합한 고체 투약 제형을 제공하고, 상기 투약 제형이 적어도 하나의 생물학적 활성 물질과 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 포함하고, 상기 투약 제형이 구강 내에서 사실상 용해한다. 본 발명은 또한 고체 투약 제형을 제조하는 방법 및 이를 포함하는 키트도 제공한다.

Description

신속 용해 고체 투약 제형{Fast Dissolving Solid Dosage Form}
본 발명은 환자에게 투여하기에 적합한 투약 제형에 관한 것이다. 투약 제형은 신속한 용해 속도를 갖는 것이 바람직하다.
정제는 경구 투여를 통해 인간에게 약제를 전달하기 위한 통상의 투약 제형이다. 구강 점막, 예를 들면 혀밑 점막을 통한 약물 전달은, 단순 확산에 의해 약물을 신속하게 용해하여 직접 목 정맥을 통해 체순환(systemic circulation)으로 흡수시킴으로써 위장관과 간의 초회 통과(first-pass) 작용을 우회시킨다. 혀밑 경로는 통상적으로 빠르고 신뢰성 있는 온셋(onset) 작용을 발현시키고, 투약 제형의 빠른 용해를 위해 더욱 적합하다.
의료 분야에서, 구강 내에서 신속한 용해 속도를 갖는 투약 제형은 미충족 분야이다. 고체 투약 제형과 관련된 문제를 해결하기 위한 종래의 시도는 기포형성 (effervescent) 정제, 필름, 씹을 수 있는 정제, 분해 물질 및 심지제(wicking agent)를 제공하는 것이다. 이들 투약 제형은 음식물을 삼키는데 어려움이 있는 환자, 예를 들면 어린이 및 노인 환자에게 특히 유용하다. 이러한 투약 제형을 제조하는 데 이용되는 몇 가지 기술은, 이를테면 동결 건조, 분무 건조, 정제 성형 및 정제 압축이 있다.
동결 건조 공정은 신속하게 용해하는 고체 투약 제형을 제조하는 데 이용되어 왔다. 제조 공정에 따라 다르지만, 동결 건조 공정으로 얻어진 제품은, 활성제가 균일하게 분산되어 있는 지지(support) 매트릭스(즉, 만니톨, 글리신, 락토오스, 젤라틴 등)의 고 다공성 미세구조를 갖는 것이 특징이다. 이러한 기술에 의해, 물이나 구강에서 신속하게 용해하는 제품을 만들게 된다. 그러나, 그의 물리적 강도가 나빠서 제조 작업, 이를테면 블리스터(blister) 포장을 더 심각하게 제한하게 된다. 더우기, 이러한 투약 제형을 제조하기 위한 동결 건조 기술은, 각 동결 건조 싸이클(통상 24 내지 48 시간)이 길기 때문에 제조 비용이 많이 든다. 공장 시설이 복잡해지면, 정제를 신속하게 용해하는 기술을 개발하기 위해 대규모의 기술을 이용하는 또 다른 중요한 요소가 된다. 또한, 열 충격으로 인해, 각 동결 건조 싸이클의 직접적인 결과로서, 마이크로캡슐화 입자의 외부 멤브레인의 물리-화학적 성질을 물리적으로 변형시킬 수 있다.
동결 건조 과정에서, 젤라틴 및 기타 젤라틴-관련 물질은 투약 제형을 신속하게 용해하기 위한 약제를 제제화(formulate)하는 데 사용되어 왔다. 젤라틴은 담체 또는 구조-형성제이고, 통상적으로 여러 약물의 신속 용해 형태를 제공하는데 사용된다. 젤라틴은 투약 제형에 강도를 부여하므로, 투약 제형의 균열 및 파괴를 방지한다. 이러한 것은, 투약 제형이 블리스터 포장으로부터 제거될 때 특히 문제가 된다. 젤라틴은 투약 제형으로부터 신속 용해 약물에 유리한데, 그 이유는 투약 제형이 구강에 놓일 때, 투약 제형의 신속한 용해를 제공하기 때문이다.
젤라틴은 동물 콜라겐 조직, 이를테면 피부, 힘줄, 인대 및 뼈의 부분 가수분해에 의해 얻어지는 단백질이다. 그러나, 포유류-유도 젤라틴과 관련한 한 가지 심각한 문제는, 그것이 무미 건조한 맛(bland taste)을 갖는다는 것이다. 그 결과, 신속 용해 투약 제형은 젤라틴 성분의 맛을 숨기거나 가리기 위해서 감미제 및 향료를 사용할 필요가 있게 된다. 종래의 포유류-유도 젤라틴과 관련된 또 다른 문제는, 젤라틴 용액에 영향을 주도록 열을 이용할 필요가 있다는 것이다. 이러한 추가 단계는 제조 공정에서 시간과 비용을 더 들게 한다.
신속 용해 투약 제형 매트릭스로서 젤라틴계 물질을 사용하는 데 따른 또 다른 문제는, 젤라틴이 시간 경과에 따라 용액의 점도를 증가시킨다는 것이다. 이는 제조 공정을 어렵게 만들 수 있다. 더우기, 젤라틴은, 보유 기간 동안 젤라틴 용액과 관련한 균질성(homogeneity) 및 침강 문제를 야기할 수 있다. 젤라틴 제제의 기타 단점은, 박테리아를 증식시키는 경향이 있고, 일부 사람들은 그러한 박테리아 증식이 동물부터 원인이 온다는 사실을 싫어한다.
신속 용해 투약 제형에 젤라틴을 대신하여 사용되어 온 기타 물질은 전분 및 변형된 전분이다. 전분과 관련한 한 가지 문제점은, 환자의 입에 특별한 느낌을 갖게 하여 환자로 하여금 불만족스럽게 할 수 있다는 것이다. 변형된 수많은 전분은 또한 이러한 문제를 가져오므로, 비용이 많이 들게 된다.
그러므로, 본 기술에서는 경구 투여를 통해 환자에게 약물을 전달하고, 투약 제형이 환자의 구강 내에서 신속히 용해하고, 그리고 투약 제형이 포유류 젤라틴 또는 전분 또는 변형된 전분 물질의 실제적인 양을 사용하지 않는 신속 용해 투약 제형에 대한 필요성이 대두된다.
본 발명의 일 요지에 따라서, 구강 내에서 생물학적 활성 물질의 방출에 적합하고, 투약 제형이 (i) 적어도 하나의 생물학적 활성 물질, 및 (ii) 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 포함하고, 투약 제형이 구강 내에서 사실상 용해하는 신속 용해 고체 투약 제형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 요지에 따라서, 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 생물학적 활성 물질과 혼합하여 균질의 혼합물을 형성하는 단계 및 상기 혼합물을 동결 건조하는 단계를 포함하는 본 발명의 신속 고체 투약 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 요지에 따라서, 투약 제형이 (i) 적어도 하나의 생물학적 활성 물질, 및 (ii) 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 포함하고, 투약 제형이 구강 내에서 사실상 용해하는 신속 용해 고체 투약 제형을 포함하고, 그의 사용 지시서를 포함하는 키트를 제공한다.
발명의 효과
본 발명의 일 요지에 따라서, 구강 내에서 생물학적 활성 물질의 방출을 위해 적합하고, 투약 제형이 (i) 적어도 하나의 생물학적 활성 물질, 및 (ii) 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 포함하고, 투약 제형이 구강 내에서 사실상 용해하는 신속 용해 고체 투약 제형을 제공한다.
생물학적 활성 물질로는 활성 화합물, 및 동물 및 인간에게 사용하기 위한 화합물, 이를테면 약학적 활성제, 기능식품(neutraceuticals), 약용 화장품(cosmeceuticals), 화장품, 보조 의약, 자연 제품, 식품, 비타민, 영양제, 생물학적 제제, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 및 핵산이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 형태에서, 생물학적 활성 물질은 경구 투여에 적용된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 생물학적 활성 물질은 유기 화합물이다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 생물학적 활성 물질은 인간에게 사용하기 위한 유기, 치료 활성 화합물이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 생물학적 활성 물질은 무기 화합물이다. 생물학적 활성 물질이 약물인 경우, 그것은 중성 종(species), 염기성 또는 산성일 수 있을 뿐만 아니라 산이나 염기의 염일 수 있다. 본 발명은 약물 특이적 종류, 이용 분야, 화학적 형태 또는 기능적 그룹에 제한받지 않는다.
생물학적 활성 물질은, 통상적으로 본 분야의 기술자가 경구 투여를 위해 신속한 용해를 개선하기 위한 물질이다. 생물학적 활성 물질은 종래의 활성제 또는 약물일 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 생물학적 활성 물질의 예로는, 활성제, 생물 제제, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산, 및 이들의 유사체, 동종체 및 제1 순서 유도체가 있다. 생물학적 활성 물질은 다음과 같이 공지된 여러 종류의 약물로부터 선택될 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 항비만증 약물, 중추신경계 흥분제, 카로테노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타아제 억제제, 항진균제, 종양학 치료제(oncology therapies), 항구토제, 진통제, 심혈관제, 항염증제, 이를테면 NSAIDs 및 COX-2 억제제, 구충제, 항부정맥제, 항생제(페니실린 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항티로이드제, 항바이러스제, 항불안제, 안정제 (수면제 및 신경이완제), 아스트린젠트, 알파-아드레날린 수용체 차단제, β-아드레날린 수용체 차단제, 혈액제제 및 혈액 대체제, 심장수축 촉진제, 조영제, 기침 억제제(거담제 및 점액용해제), 진단 시약, 진단 영상제, 이뇨제, 도파민제 (항파킨슨 증후군제), 지혈제, 면역제, 지방 조절제, 근육이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사선-약품, 성호르몬 (스테로이드 포함), 항알레르기제, 각성제 및 식욕감퇴제, 교감신경성 약, 갑상샘 약, 혈관확장제, 및 크산틴.
이들 분류의 활성제와 각 분류 내에 있는 종의 리스트는 본 명세서에서 참고로 하고 있는 「Martindale's The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1996)」에 기술되어 있다. 활성제의 또 다른 공급원은 본 기술분야의 숙련자에게 익숙한 「Physicians Desk Reference (60thEd., 2005)」이다. 활성제는 시중에서 구입할 수 있거나 및/또는 본 분야의 공지된 기술로 제조될 있다.
추가적으로 적당한 약물의 예로는 다음과 같은 것들이 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다:
진통제 및 항염증제: 알록시프린, 오라노픔, 아자프로파존, 벤노릴레이트, 디플루니잘, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜 칼심, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 설린닥.
구충제: 알벤다졸, 베페늄 히드록시나프토에이트, 캄벤다졸, 디클로로펜, 이베르멕틴, 메벤다졸, 옥삼니퀸, 옥스펜다졸, 옥산텔 엠보네이트, 프라지콴텔, 피란텔 엠보네이트, 티아벤다졸.
항부정맥 약: 아미오다론 HCl, 디소피라미드, 플레카이니데 아세테이트, 퀴니딘 설페이트.
항균제: 벤타민 페니실린, 시녹사신, 시프로플록사신 HCl, 클라리트로마이신, 클로파지민, 클록사실린, 데메클로시클린, 독시시클린, 에리트로마이신, 에티온아미드, 이미페넴, 날리딕식산, 니트로프란토인, 리팜피신, 스피라마이신, 설파벤자미드, 설파독신, 설파메라진, 설파아세트아미드, 설파디아진, 설파푸라졸, 설파메톡사졸, 설파피리딘, 테트라시클린, 트리메토프림.
항응집제: 디쿠마롤, 디피리다몰, 니쿠말론, 페니디온.
항억제제: 아목사핀, 시클라진돌, 마프로틸린 HCl, 미안세린 HCl, 노트리프틸린 HCl, 트라조돈 HCl, 트리미프라민 말레에이트.
항당뇨제: 아세토엑사미드, 클로르프로프아미드, 글리벤클아미드, 글리클아지드, 글리피지드, 토라즈아미드, 톨부트아미드.
항간질제: 베클라미드, 카바마제핀, 클로나제팜, 에토토인, 메토인, 메트숙시미드, 메틸페노바비톤, 옥스카르바제핀, 파라메타디온, 펜아세미드, 페노바르비톤, 페니토인, 펜숙시미드, 프리미돈, 설티암, 발프로산.
항진균제: 암포테리신, 부토코나졸 니트레이트, 클로트리마졸, 에코나졸 니트레이느, 플루코나졸, 프루시토신, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나타마이신, 니스타틴, 설코나졸 니트레이트, 테르비나핀 HCl, 테르코나졸, 티오코나졸, 운데세노산.
항통풍제: 알로푸리놀, 프로벤시드, 설핀피라존.
항고혈압제: 암로디핀, 베니디핀, 다로디핀, 디리타젬 HCl, 디아족시드, 펠로디핀, 구아나벤즈 아세테이트, 인도라민, 이스라디핀, 미녹시딜, 니카르디핀 HCl, 니페디핀, 니모디핀, 페녹시벤자민 HCl, 프라조신 HCl, 레스퍼핀, 테라조신 HCl.
항말라리아제: 아모디아퀸, 클로로퀸, 클로르프로구아닐 HCl, 할로판트린 HCl, 메플로퀸 HCl, 프로구아닐 HCl, 피리메타민, 퀴닌 설페이트.
항편두통제: 디하이드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르타레에트, 메티세르기드 말레에이트, 피조티펜 말레에이트, 서마트립탄 숙시네이트.
항무스카린제: 아트로핀, 벤즈헥솔 HCl, 비페리덴, 에토프로파진 HCl, 히소신 부틸 브로마이드, 히소시아민, 메펜졸레이트 브로마이드, 오르펜아드린, 옥시펜실시민 HCl, 트로피카미드.
항종양제 및 면역억제제: 아미노글루테티미드, 암사크린, 아지티오프린, 부설판, 클로람부실, 시클로스포린, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토포시드, 로무스틴, 멜팔란, 메르캅토루린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, 프로카바진 HCl, 타목시펜 시트레이트, 테스토락톤.
항원충병 약( Anti - protazoal agents ): 벤즈니다졸, 플리오퀴놀, 데코퀴네이트, 디요도히드록시퀴놀린, 딜옥사니드 푸로에이트, 디니토리미드, 푸르졸리돈, 메트로니다졸, 니모라졸, 니트로푸라존, 오르니다졸, 티니다졸.
항갑상샘 약: 카르비마졸, 프로필티오우라실.
항불안제: 안정제, 수면제 및 신경이완제: 알프라졸람, 아밀로바르비톤, 바르비톤, 벤타제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브롬페리돌, 브로티졸람, 부토바르비톤, 카르브로말, 콜로르디아제폭시드, 클로르메티아졸, 클로르플마진, 클로바잠, 클로티아제팜, 클로자핀, 디아제팜, 드로페리돌, 에티나메이트, 플루나니손, 플루니트라제팜, 플루오프로마진, 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루펜아진, 데카노에이트, 플루라제팜, 할로페리돌, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 펜토바르비톤, 퍼페나진 피모지드, 프로클로르페라진, 설피리드, 테마제팜, 티오리다진, 트리아졸람, 조피클론.
β-차단제: 아세토부톨, 알프레놀올, 아테놀올, 라베탈올, 메토프롤올, 나돌올, 옥스프레놀올, 핀돌올, 프로프라놀올.
심장 근육 수축제: 암리논, 디지톡신, 디곡신, 에녹심온, 라나토시드 C, 메디곡신.
코르티코스테로이드: 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 코티손 아세테이트, 데속시메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루니솔리드, 플루코르톨론, 플루티카손 프로피오네이트, 히듸로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론.
이뇨제: 아세타졸아미드, 아밀로리드, 벤드로플루아지드, 부메타니드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 에타크린산, 프루세미드, 메톨라존, 스피로놀락톤, 트리암테렌.
항파킨슨증후군 약: 브로모크립틴 메실레이트, 리수리드 말레에이트.
위장관 약: 비사코딜, 시메티딘, 시사프리드, 디페녹실레이트 HCl, 도리페리돈, 파모티딘, 로페르아미드, 메살라진, 니자티딘, 오메프라졸, 온단세트론 HCl, 라니디딘 HCl, 설파살라진.
히스타민 H-수용체 길항제: 아크리바스틴, 아스테미졸, 신나리진, 시클리진, 시프로헵타딘 HCl, 디멘히드리네이트, 플루나리진 HCl, 로라타딘, 메클로진 HCl, 옥사토미드, 테르페나딘, 트리프롤리딘.
지방 조절제: 베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 프로부콜.
국소성 마취제: 신경근육 약: 피리도스티그민.
니트레이트 및 기타 항협심증 약: 아밀 니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트.
영양제: 베타카로텐, 비타민 A, 비타민 B2, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K.
아편 진통제: 코데인, 덱스트로프로피옥시펜, 디아모르핀, 디히드로코데인, 멥타지놀, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 펜타조신, 메다졸람, 펜타닐.
경구용 백신: 다음에 열거한 질병(그러나 이들에 한정되지 않음)의 증상을 예방 또는 감소하도록 고안된 백신: 인플루엔자, 결핵, 수막염, 간염, 백일해, 회색질척수염, 파상풍, 디프테리아, 말라리아, 콜레라, 포진, 장티프스, HIV, AIDS, 풍진, 라임질환, 여행자설사, 간염 A, B 및 C, 중이염, 뎅기열, 광견병, 파라인플루엔자, 풍진, 황열, 이질, 리지오넬라 병, 톡소포자충증, Q-열, 출혈열, 아르헨티나 출혈열, 우식, 샤가스병, 대장균에 의해 야기된 요로감염증, 폐렴구균성 질환(Pneumococcal Disease), 볼거리, 및 치쿤구냐.
다음에 열거한 질병(그러나 병원 유기체를 배제하는 것이 아님)의 증상을 예방 또는 감소하는 백신: 비브리오 종, 살모넬라 종, 보르데텔라 종(Bordetella species), 헤모필루스 종(Haemophilus species), 톡소프라스모시스 곤디(Toxoplasmosis gondii), 시토메갈로바이러스(Cytomegalovirus), 클라미디아 종(Chlamydia species), 스트렙토코칼 종(Streptococcal species), 노워크 바이러스(Norwalk Virus), 대장균, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 로타바이러스(Rotavirus), 네이세리아 고노라에(Neisseria gonorrhae), 네이세리아 (Neisseria) 수막염, 아데노바이러스(Adenovirus), 엡스타인 바 바이러스 (Epstein Barr Virus), 일본 뇌염 바이러스, 폐포자충(Pneumocystis carini), 단순헤르페스(Herpes simplex), 클로스트리디아 종(Clostridia species), 호흡기 신시티움바이러스(Respiratory Syncytial Virus), 클렙시엘라 종(Klebsiella species), 시겔라 종(Shigella species), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 파르보바이러스 (Parvovirus), 캄필로박터 종(Campylobacter species), 릭켓트시아 종(Rickettsia species), 수두대상포진(Varicella zoster), 예르시니아 종(Yersinia species), 로스리버 바이러스(Ross River Virus), 제이씨 바이러스(J. C. Virus), 로도코쿠스 이퀴(Rhodococcus equi), 모락셀라카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 보렐리아 버그도르페리(Borrelia burgdorferi) 및 라스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica). 또 다른 특정 예로는 아편(opioids), 이를테면 펜타닐 또는 미다졸람이 있다.
비-감염 면역-조절 질병 병태, 이를테면 국소 및 전신 알레르기 병태, 이를테면 헤이피버(Hayfever), 천식, 류마트스 관절염 및 암종(Carcinomas)에 대한 백신.
다음과 같은 동물의 질병에 대한 백신: 콕시디아증(Coccidiosis), 뉴캣슬병(Newcastle Disease), 동물지방 폐렴(Enzootic pneumonia), 고양이 백혈병(Feline leukaemia), 위축비염 (Atrophic rhinitis), 얕은연조직염(Erysipelas), 족구병(Foot and Mouth disease), 돼지 폐렴, 및 기타 질병 병태 및 기타 감염증 및 자가 면역 질환 병태 affecting 동료 및 농장 동물.
단백질, 펩티드 및 재조합 약물: 인슐린 (헥사머/다이머/모노머 형태), 글루카곤, 성장 호르몬(소마토트로핀), 폴리펩티드 또는 이들의 유도체, (바람직하게는 분자량 1,000 내지 300,000), 칼시토닌 및 그의 합성 변형물, 엔케팔린, 인터페론(특히, 일반 감기 치료용 알파-2 인터페론), LHRH 및 유사체 (나파렐린, 부세렐린, 졸리덱스), GHRH (성장 호르몬을 분비하는 호르몬), 세크레틴, 브라디킨 길항제, GRF (성장 분비 인자), THF, TRH (티로트로핀 분비 호르몬), ACTH 유사체, IGF (인슐린 형 성장 인자), CGRP (칼시토닌 유전자 관련 펩티드), 심방나트륨이뇨펩티드, 바소프레신 및 유사체 (DDAVP, 리프레신), 인자 VIII, G-CSF (과립구-콜로니 자극 인자), EPO (에리트로포이틴).
성 호르몬: 클로미펜 시트레이트, 다나졸, 에티닐로에스트라디올, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 메틸테스토스테론, 노레티스테론, 노르게스트렐, 오에스트라디올, 콘주게이티드 오에스트로겐, 프로게스테론, 스타노졸올, 스티보에스트롤, 테스토스테론, 티볼론.
살정자제: 노녹시놀 9.
각성제: 암페타민, 덱삼페타민, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 마진돌, 페몰린.
본 발명에 따른 방법의 일반적인 이용성에도 불구하고, 생물학적 활성 물질의 또 다른 특정 예로는 다음과 같은 것들이 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다: 할로페리돌(도파민 길항제), DL 이소프로테레놀 하이드로클로라이드 (β-아드레날린 촉진제), 테르페나딘 (H1-길항제), 프로프라놀올 하이드로클로라이드 (β-아드레날린 길항제), 데시프라민 하이드로클로라이드 (항우울제), 실데나필 시트레이트, 타다라필 및 바르데나필. 부(minor) 진통제 (사이클로옥시게나제 억제제), 페남산, 피록시캄, Cox-2 억제제, 및 나프록센 등이 모두 제조에 유리할 수 있다.
또 다른 예로서 다음과 같은 것들이 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다: 알팍살론, 아세틸 디곡신, 아시클로비르 유사체, 알프로스타딜, 아미노포스틴, 아니파밀, 안티트롬빈 III, 아테놀올, 아지도티미딘, 베클로브레이트, 베클로메타손, 벨로마이신, 벤조카인 및 유도체, 베타 카로텐, 베타 엔돌핀, 베타 인터페론, 베자피브레이트, 비노붐, 비페리덴, 브로마제팜, 브로모크립틴, 부신돌올, 부플로메딜, 부피바카인, 부설판, 카드랄라진, 캄프토테신, 칸탁산틴, 캅토프릴, 카르바마제핀, 카르보프로트, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세파제돈, 세플루오르옥심, 세피넨옥심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프설로딘, 세프티족심, 클로람부실, 크로모글리신산, 시클로니케이트, 시글리타존, 클로니딘, 코르텍솔론, 코르티코스테론, 코르티솔, 코르티손, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A 및 기타 시클로스포린, 시타라빈, 데소크립틴, 데소게스트렐, 덱사메타손 에스테르, 이를테면 아세테이트, 데조신, 디아제팜, 디클로페낙, 디데옥시아대노신, 디데옥시이노신, 디지톡신, 디곡신, 디하이드로에르고카민, 디하이드로에르고톡신, 딜티아젬, 도파민 길항제, 독소루비신, 에코나졸, 엔드랄라진, 엔케팔린, 에날라프릴, 에포프로스테놀, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토피브레이느, 에토포시드, 인자 ix, 인자 viii, 펠바메이트, 펜벤다졸, 페노피브레이트, 펙소페네딘, 플루나리진, 플루르비프로펜, 5-플루오로우라실, 플루라제팜, 포스포마이신, , 푸로세미드, 갈로파밀, 감마 인터페론, 겐카마이신, 게페프린, 글리클아지드, 글리피지드, 리세오풀빈, 합토글로불린, B형 간염 백신, 히드랄아진, 하이드로클로로티아지드, 하이드로코티손, 이부프로펜, 이부프록삼, 인디나비르, 인도메타신, 요오드화 방향족 X-선 조영제, 이를테면 요오드아미드, 이프라트로피움 브로마이드, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티렌, 케토티펜 푸마레이트, K-스트로판틴, 라베탈올, 락토바실루스 백신, 요오도카인, 리도카인, 리오플라진, 리서라이드, 리서라이드 수소 말레에이트, 로라제팜, 로바스타인, 메페남산, 멜팔란, 메만틴, 메설러진, 메터골린, 메토트렉세이트, 메틸 디곡신, 메틸프레드니솔론, 메트로니다졸, 메티소프레놀, 메티프라놀올, 메트케파미드, 메톨라존, 메트로프롤올, 메토프롤올 타르타레이트, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 미녹시딜, 미소니다졸, 몰시도민, 나돌올, 나피베린, 나파자트롬, 나프록센, 천연 인슐린, 네사피딜, 니카르디핀, 니코란딜, 니페디핀, 힐루디핀, 니모디핀, 니트라제팜, 니트렌디핀, 니트로캄프토테신, 9-니트로캄포테신, 올란자핀, 옥사제팜, 옥시테트라실린, 페니실린, 이를테면 페니실린 G 베네타민, 페네실린 O, 페닐부타존, 피코타미드, 핀돌올, 피포설판, 피레타니드, 피리베딜, 피록시캄, 피르프로펜, 플라스미노제니시 활성제, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레그네놀온, 프로카르바신, 프로카테롤, 프로게스테론, 프로인슐린, 프로파페논, 프로판놀올, 프로펜토필린, 프로포폴, 프로프라놀올, 랄옥시펜, 리파펜틴, 심바스타틴, 반-합성 인슐린, 소브레롤, 소마스토틴 및 그 유도체, 소마트로핀, 스틸아민, 설피날올 하이드로클로라이드, 설핀피라존, 설록티딜, 서프로펜, 설프로스톤, 합성 인슐린, 탈리놀올, 탁솔, 탁소테레, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 테트라칸 HI, 티아라미드 HCl, 톨메틴, 트라닐라스트, 트리퀼라, 트로만타딘 HCl, 우로키나제, 알리움, 베라파밀, 비다라빈 포스페이트 나트륨 염, 빈블라스틴, 빈부린, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 빈포세틴, 비타민 A, 비타민 E 숙시네이트, 및 X-선 조영제.
또한, 새로운 화학적 엔티티 (NCE) 및 본 발명의 방법에 적합한 기타 활성제가 앞으로 제조되거나 시중에서 구입할 수 있게 될 것으로 기대된다.
생물학적 활성 물질의 정확한 양은 물질, 이를테면 선택된 약물에 따라 달라진다. 그러나, 활성물질은 투약 제형 조성물 중 일반적으로 0.02 내지 95 건조 중량%, 바람직하게는 0.02 내지 20 건조 중량% 또는 더욱 바람직하게는 0.1 내지 75 건조 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 신속 용해 고체 투약 제형은 또한 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 포함한다. 종래의 동결 건조 시스템에서, 젤라틴은 그의 벽(well)-형성 능력 때문에 가장 일반적으로 사용되는 담체 또는 구조물 형성제이다. 젤라틴은 물에서 활성 의약 성분과 혼합될 때와 같이 수용성 중합체이며; 시간이 경과함에 따라 용액의 점도가 증가하여 혼합물 중에 있는 난용성 약물의 용해성을 감소시키고, 그에 따라 젤라틴 매트릭스 중에 약물을 현탁시키게 된다. 이로 인해 상분리를 일으키며; 무정형 또는 결정 형태의 약물은 매트릭스 내에 균질로 분산되지 않을 수 있으며, 결국에는 최종 생성물의 용해 및 흡수에 영향을 미치게 된다.
본 발명자들은, 매트릭스를 형성하는 데 적합한 기타 중합체 물질들이 약물 전달 분야, 특히 싸이트(site)-특이성 약물 전달 시스템, 이를테면 구강 내에 특수 이용을 위해 선택될 수 있다는 것을 알아냈다. 본 발명의 매트릭스 형성제는, 비포유류성 젤라틴, 덱스트린, 콩 단백질, 밀 단백질, 프실륨(psyllium) 씨 단백질, 아카시아 검, 구아르 검, 아가르 검, 크산틴 검, 폴리사카리드; 알기네이트; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 카라지넌; 덱스트란; 펙틴; 슈가; 아미노산; 전분; 변형된 전분; 카르복시메틸셀릴로오스; 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 히드록시프로필 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스 무기염; 합성 중합체; 아밀로펙틴, 폴리펩티드/단백질 또는 폴리-사카리드 복합체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
카르보하이드레이트인 적어도 하나의 매트릭스 형성제의 예로는 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 갈락토오스, 트레할로오스 및 시클로덱스트린이 있다. 무기염인 매트릭스 형성제의 예로는 나트륨 포스페이트, 염화나트륨 및 알루미늄 실리케이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한 적어도 하나의 매트릭스 형성제는 아미노산일 수 있다. 적당한 아미노산의 예로는 글리신, L-알라닌, L-아스파르틱산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신 및 L-페닐알라닌이 있다.
매우 바람직한 실시양태에서, 적어도 하나의 매트릭스 형성제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스이다. 적어도 하나의 매트릭스 형성제가 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스일 때, 중합체는 고체 투약 제형 중 약 0.1 내지 약 19 건조 중량%의 농도로 존재한다. 바람직한 실시양태에서, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스는 약 0.1 내지 약 15 건조 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스는 고체 투약 제형 중 약 0.1 내지 약 1.0 건조 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 신속 용해 투약 제형은 적어도 하나의 매트릭스 형성제로서 아밀로펙틴을 포함한다. 아밀로펙틴은 제제(formulation) 분해를 촉진함으로서 생물학적 활성제의 방출을 증가시킬 수 있다. 아밀로펙틴은 고체 투약 제형 중 약 2 내지 20 건조 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, 아밀로펙틴은 투약 제형 중 약 2% 내지 약 17 건조 중량% 의 양으로 존재한다.
약물의 신속한 용해를 위하여, 적어도 하나의 매트릭스 형성 물질로서 희석제를 첨가할 수 있다. 희석제로는 미세결정질(microcrystalline) 셀룰로오스 (예를 들면, Avicel PH 101® 및 Avicel PH 102®), 락토오스, 전분 및 소르비톨이 있다. 이들 희석제는 단독으로 또는 서로 다른 비의 혼합물로서 투약 제형에 존재할 수 있고, 그 함량은 개별적으로 또는 합산하여 약 1% 내지 약 80%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 50%이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명의 신속 용해 투약 제형은 적어도 하나의 매트릭스 형성제로서 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다. 미세결정질 셀룰로오스는 본 발명의 투약 제형에서 충전제 및 결합제(binder)로서 작용할 수 있다. 미세결정질 셀룰로오스는 최소의 압축력으로 콤팩트하게 하는 성능을 갖고 있고, 그 결과 단단하고, 안정성이 있으며 신속한 용해 투약 제형을 얻게된다. 그의 큰 표면적과 높은 내부 기공성 때문에, 미세결정질 셀룰로오스는 다량의 물을 흡수 및 유지할 수 있어 본 발명의 투약 제형에 바람직할 수 있다. 본 발명의 고체 투약 제형이 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 경우, 그것은 투약 제형 중에 약 1 내지 약 10 건조 중량%, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 8 건조 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 신속 용해 투약 제형의 효과는 전신 순환계로 흡수되기 전에, 이를테면 구강 내에서처럼 소량의 액체에 용해하는 약물에 달려있다. 그러므로, 투약 제형의 용해 속도는 중요하다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 투약 제형은 적어도 하나의 매트릭스 형성 물질로서 슈퍼-분해제를 포함한다.
본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 신속 용해 투약 제형은 글리신을 포함한다. 글리신은 습윤성이 우수한 아미노산이며, 신속 용해 제제에 적합하다. 투약 제형의 용해 속도를 조절하기 위해서 본 발명의 제제에는 적은 양의 글리신이 사용될 수 있다. 또한, 글리신은, 제조 과정에서나 포장 후에 투약 제형이 수축되지 않게 하는 붕해방지제(anti-collapsing agent)로서 사용될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명의 투약 제형은 투약 제형의 약 0.5 내지 약 5 건조 중량% 를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 신속 용해 고체 투약 제형은 매트릭스 형성제, 이를테면 만니톨을 포함할 수 있다. 만니톨은 투약 제형의 경도를 부여하고 결정질 구조를 형성하는 데 도움을 줄 수 있는 성분이다. 만니톨이 투약 제형에 존재할 때, 그것은 투약 제형의 약 5 내지 약 80 건조 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 건조 중량%의 농도로 존재한다.
또한, 본 발명의 신속 용해 투약 제형은 윤활제, 이를테면 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 1000, 2000, 4000 및 6000, 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 또는 오일을 포함할 수 있다. 이들 윤활제를 사용하는 데 따른 유리한 점은 몰드로부터 투약 제형의 이탈을 돕는다. 이들 윤활제는 투약 제형에 단독 또는 서로 다른 비율의 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 그 양은 개별적으로 또는 합산하여 0.05% 내지 5%, 바람직하게는 0.1% 내지 2%, 더욱 바람직하게는 약 1.5%로 존재할 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 조성물은 투약 제형 중 0.05 내지 5 건조 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 2000, 바람직하게는 0.1 내지 2 건조 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 2000, 바람직하게는 약 1.5 건조 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 2000 또는 여러 글리콜의 혼합물 형태로서 포함한다.
본 발명의 또 다른 요지는, 약 염기 화합물, 구강에서 용해될 때 pH 7.0 내지 7.8의 타액을 형성하는 고체 완충 시약을 포함하는 조성물의 혀밑 흡착을 개선하는 것에 관한 것이다. 약 염기 화합물 용액의 pH를 증가시키면, 비이온화 내지 이온화의 비를 증가시켜 혀밑 흡수를 촉진시키게 된다. 고체 완충 시약의 예로는 나트륨 이수소 포스페이트 데하이드레이트, 나트륨 수소 포스페이트, 나트륨 수소 카보네이트 및 탄산나트륨이 있으며, 이들은 투약 제형 중에 조성물의 약 0.01 내지 약 10 중량%의 농도로서 단독으로 존재하거나 또는 서로 다른 비의 혼합물로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 완충 시약은 탄산나트륨이며, 이는 조성물의 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.3 중량%의 농도로 존재할 수 있다.
만니톨이 투약 제형에 존재할 때, 그의 농도는 투약 제형 중, 약 5 내지 80 건조 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 60 건조 중량%이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 흡수 촉진제를 포함할 수 있다. 흡수 촉진제는 다당류이어도 좋고, 양으로 대전될 수 있다. 바람직하게는, 흡수 촉진제는 β-시클로덱스트린 또는 그의 유도체이다. β-시클로덱스트린 또는 유도체의 농도는 투약 제형 중 약 0.01 내지 약 10 건조 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 2 건조 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 1 건조 중량%일 수 있다.
본 발명의 신속 용해 고체 투약 제형은, 제조 공정 과정에서 매트릭스 내에 균일하게 분산된 생물학적 활성 물질의 방출(disbursement)을 유지하기 위해 응집제를 포함할 수 있다. 응집제는 검일 수 있으며, 바람직한 검은 크산탄 검이다. 크산탄 검은 조성물 중 약 0.01 내지 약 10 건조 중량%, 바람직하게는 약 0.2 내지 2 건조 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 1 건조 중량%의 농도로 존재할 수 있다.
생물학적 활성 물질이 수성 환경에 용해되는 것을 돕기 위해서, 계면활성제는 습윤제로서 용액에 첨가될 수 있다. 적당한 계면활성제는 음이온성 세제, 이를테면 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트 및 디옥틸 나트륨 설포네이트이다. 양이온성 세제가 사용될 수 있으며, 그 예로는 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤제토뮴 클로라이드가 있다. 비이온성 세제의 예로는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스가 있다. 이들 계면활성제는 투약 제형에 단독으로 또는 서로 다른 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화합물의 흡수를 잠재적으로 촉진하는 첨가제는 지방상, 이를테면 올레산, 리놀레산, 및 리놀렌산이다.
본 발명의 신속 용해 투약 제형을 투여하는 환자에게 심미감 및 맛을 촉진하기 위해서, 투약 제형은 또한 착색제, 이를테면 FD & C 염료 Blue No. 2 및 Red No. 40; 향료, 이를테면 오렌지, 민트, 라습베리 및 카라멜; 및/또는 감미제, 이를테면 아스파르탐 및 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명의 신속 용해 고체 투약 제형는 환자에게 경구 투여하는데 적당하다. 상술한 바와 같이, 투약 제형은 적어도 하나의 생물학적 활성제 또는 활성 물질을 포함한다. 그러므로, 활성제는, 비교적 단 시간 내에 구강 점막을 통해 환자의 전신 혈액 계로 전달된다. 바람직한 실시양태에서, 생물학적 활성제의 유효 플라즈마 농도는 2 시간 이내, 바람직하게는 30 분 내, 및 가장 바람직하게는 10 분 내에 도달한다.
또한, 본 발명의 장점은, 본 발명에 따른 신속 용해 고체 투약 제형이 투약 제형의 투여 후 2 초 내지 60 초, 바람직하게는 2 초 내지 30 초, 및 가장 바람직하게는 2 초 내지 10 초 내에 완전 용해한다는 것이다. 본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, 투여 후 환자에게서 검출될 수 있는, 본 발명의 투약 제형의 남아있는 잔류물이 없다. 이와 같이, 환자는 투약 제형을 삼킬 필요가 없다.
본 발명의 신속 용해 투약 제형을 투여받는 객체는 동물 또는 인간일 수 있다. 투여받는 객체가 인간일 때, 그 사람은 노인 및 유아를 포함하여 어른이나 어린이어도 무방하다. 특히 삼킬 수 없거나 삼키기 힘든 환자에게도 무방하다.
본 발명자들은, 놀랍게도 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 첨가할 경우 본 발명의 신속 용해 고체 투약 제형의 용해 속도를 증진시킬 수 있다는 사실을 알아냈다. 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스의 양이 투약 제형의 약 0.1% 내지 15 건조 중량%일 때, 웨이퍼는 구강 내에서 잔류물을 남기지 않고 활성제를 급속히 방출한다. 또한, 본 발명에서는 젤라틴을 사용하지 않기 때문에, 투여 후 구강 내에 남아있는 원치않는 잔류물을 방지한다. 또한 락토오스 및/또는 만니톨을 첨가하면 본 발명의 투약 제형화에 유리한 것으로 밝혀졌다.
이와 같이, 본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 구강에서 생물학적 활성 물질을 방출하는데 적합하고, 신속하게 용해하는 고체 투약 제형을 제공하는데, 여기서 투약 제형은 (i) 적어도 하나의 생물학적 활성 물질 및 (ii) 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 포함하고, 투약 제형은 구강에서 사실상 용해하고, 투약 제형은, 고체 투약 제형의 건조 중량으로, 0.29% 탄산나트륨, 0.59% 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 1.48% PEG 2000, 2.97% 글리신, 5.93% 미세결정질 셀룰로오스; 14.84% 아밀로펙틴, 29.67% 락토오스 및 44.23% 만니톨을 포함하고, 이는 환자의 구강 내에 남아있는 잔류물의 사실상 검출 가능한 양으로 되지 않는다. 본 발명자들은 또한 PEG 2000 대신에 PEG 1000을 사용하여도 상술한 경구 투약 제형과 동일한 장점을 가질 수 있다는 사실을 알았다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 약제로는 1 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 담체가 있다. 약제를 제조하기 위한 매질 및 약물은 본 기술 분야에서 공지되어 있다. 약학적으로 허용되는 물질과 화합되지 못하는 종래의 매질 또는 약물을 제외하고는, 본 발명에 따른 의약 조성물의 제조에 그것을 사용하는 것에 대해 고려하고 있다.
본 발명에 따라 약학적으로 허용되는 담체는 다음 예 (1) 내지 (13) 중 1 이상을 포함할 수 있다:
(1) 계면활성제 및 중합체(그러나 이들에 한정되지 않음): 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐피롤리돈 , 폴리비닐알코올, 크로스포비돈(crospovidone), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 유도체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 우레아, 슈가, 폴리올, 및 이들의 중합체, 유화제, 슈가 검, 전분, 유기 산 및 이들의 염, 비닐 피롤리돈 및 비닐. 아세테이트; 및/또는
(2) 결합제, 이를테면 여러 셀룰로오스 및 가교 폴리비닐피롤리돈, 미세결정질 셀룰로오스; 및/또는
(3) 충전제, 이를테면 락토오스 일수염, 락토오스 무수물, 미세결정질 셀룰로오스 및 여러 전분류; 및/또는
(4) 윤활제, 이를테면 압축할 분말의 유동성에 영향을 미치는 약제: 콜로이달 이산화규소, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 실리카 겔; 및/또는
(5) 감미제, 이를테면 천연 또는 인조 감미제, 예를 들면, 수크로스, 자일리톨, 나트륨 사카린, 시클라메이트, 아스파르탐, 및 악설팜 K; 및/또는
(6) 향료; 및/또는
(7) 보존제, 이를테면 칼륨 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 파라히드록시벤조산의 기타 에스테르, 이를테면 부틸파라벤, 알코올 이를테면 에틸 또는 벤질 알코올, 페놀성 화합물, 이를테면 페놀, 또는 4급 화합물, 이를테면 벤잘코늄 클로라이드; 및/또는
(8) 완충제; 및/또는
(9) 희석제, 이를테면 약학적으로 허용되는 불활성 충전제, 이를테면 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 당류, 및/또는 상기 화합물들 상호간의 혼합물; 및/또는
(10) 습윤제, 이를테면 옥수수 전분, 감자 전분, 옥수수(maize) 전분, 및 변형된 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물; 및/또는
(11) 분해제; 및/또는
(12) 거품 형성제(effervescent agents), 이를테면, 기포 커플(couples), 이를테면 유기산 (예를 들면, 구연산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산 및 무수물 및 산염), 또는 탄산염 (예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 나트륨 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트, 및 알기닌 카보네이트) 또는 중탄산염 (예를 들면, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨); 및/또는
(13) 기타 약학적으로 허용되는 부형제.
동물 및 특히 인간에게 사용하기에 적합한 본 발명의 약제는 통상적으로 무균 상태이어야 하며, 제조 및 저장 상태에서 안정하여야 한다. 생물학적 활성 물질을 포함하는 본 발명의 약제는 고체, 리포좀(liposome), 또는 경구 투여에 이용되는 고 농도의 약물에 적합한 기타 주문된 구조로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제에 있어서 생물학적 활성 물질의 실제적인 투약 강도는 생물학적 활성 물질의 성질뿐만 아니라, 생물학적 활성 물질을 제공하고 투여하는 장점으로 인해 잠재적으로 증가된 효능에 따라 달라질 수 있다. 본 명세서에서 "치료 유효량"이란 용어는 환자의 치료 응답을 일으키는데 요구되는 생물학적 활성 물질의 양을 의미한다. 이와 같이 사용하는데 유효한 양은 요구되는 치료 효과; 생물학적 활성 물질의 효능; 요구되는 치료 기간; 치료할 질병의 단계와 중증도; 환자의 체중과 일반적인 건강 상태; 처방 의사의 진단에 따라 달라진다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 생물학적 활성 물질은 또 다른 생물학적 활성 물질, 심지어는 동일한 생물학적 활성 물질과 함께 약제 속으로 혼합될 수 있다. 상기 실시양태에서, 서로 다른 방출 특성- 생물학적 활성 물질로부터의 조기 방출, 및 더 큰 평균크기의 생물학적 활성 물질로부터의 나중 방출을 제공하는 약제가 얻어질 수 있다.
본 발명의 약제는 환자에게 경구투여될 수 있다. 경구투여용 고체 투약 제형의 예로는 웨이퍼, 캡슐, 정제, 알약, 분말, 펠릿, 필름 및 과립이 있다. 또한, 일반적으로 이용되는 부형제, 이를테면 상기에서 열거한 것들, 및 생물학적 활성제 중 어느 하나를 0.1% 내지 95%, 더욱 바람직하게는 0.1% 내지 75%의 농도로 혼입하면 약학적으로 허용되는 비독성 경구투여를 할 수 있다.
본 발명의 신속 용해 투약 제형이 경구투여될 수 있을지라도, 본 발명의 경구 투약 제형은 또한 제트 분무기나 초음파 분무기에 사용하기에 적당하고, 통상적으로 물에 현탁된 투약 제형을 포함한다. 본 발명의 투약 제형은 또한 완충제 및 단순당(simple sugar) (예를 들면, 단백질 안정화 및 삼투압 조절을 위해)을 포함할 수 있다. 분무기 제형은 또한 에어졸을 형성하기 위한 용액의 분무(atomization)에 의해 야기된 화합물의 표면-유발 응집을 감소 또는 방지하도록 계면활성제를 함유할 수 있다.
상술한 바와 같이, 생물학적 활성 물질은 고체 투약 제형 (예를 들면, 경구 투여, 피부 투여 또는 항문 투여)에 배합될 수 있다. 이 경우에, 그라인딩(grinding) 매트릭스가 고체-상태의 안정화제로서 효과적으로 작용할 수 있기 때문에, 안정화제를 첨가할 필요가 거의 없거나 전혀 없을 수 있다.
본 발명에 따른 약제의 치료적 용도는, 통증 경감, 항염증작용, 편두통, 천식, 및 높은 생체이용율을 위해 활성제를 투여할 필요가 있는 기타 질병에 대한 통증을 완화하는 것이다. 생물학적 활성 물질의 신속한 생물학적 이용성이 요구되는 주 영역중 하나는 통증의 해소이다. 소수의 진통제, 이를테면 시클로옥시게나아제(cyclooxgenase) 억제제 (아스피린 관련 약물) 또는 아편제제(opioids)가 본 발명에 따른 약제로서 제조될 수 있다.
심장혈관 질병은 또한 본 발명에 따른 생물학적 활성 물질로 유리하게 치료되며(예를 들면 협심증 치료), 특히 몰시도민(molsidomine)은 생체이용율을 개선시킬 수 있다. 본 발명에 따른 약제의 기타 치료 용도는 탈모, 성기능장애 또는 건선 피부의 치료이다.
본 발명의 또 다른 요지에 따라서, 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 생물학적 활성 물질과 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및 그 다음 상기 혼합물을 동결 건조하여 고체 투약 제형을 형성하는 단계를 포함하는, 본 발명의 신속 용해 투약 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 혼합물의 중량이나 부피를 측정하여 미리 성형된 플라스틱 또는 알루미늄 블리스터 몰드(개별 투여량)에 넣는다. 블리스터 몰드를 동결 건조기에 24 시간 동안 놓고, 그 결과 얻어진 고체 투약 제형 (웨이퍼)를 알루미늄 또는 플라스틱 포일로 밀봉하여 수분 흡수를 방지한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 혼합물의 pH를 3.0 내지 8.0, 바람직하게는 6.4 내지 7.8로 조절하는 방법이 요구된다. 필요한 경우, pH는 산, 이를테면 염산, 인산 또는 구연산; 또는 염기성 화합물, 이를테면 수산화나트륨, 나트륨 이수소 포스페이트 데하이드레이트, 나트륨 수소 포스페이트, 탄산수소나트륨 및 탄산나트륨을 사용함으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 용매, 이를테면 물을 사용하는 단계를 포함할 수 있다. 물이 용매로서 사용되는 경우, 물은 동결 건조에 의해 제거되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 요지에서, 본 발명의 신속 용해 고체 경구 투약 제형과 그의 사용에 대한 지시서를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 투약 제형은 (i) 적어도 하나의 생물학적 활성 물질, 및 (ii) 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 포함하고, 투약 제형이 구강에서 사실상 용해한다.
본 발명은 다음 실시예를 참고로 상세히 설명되지만, 본 발명이 다음 실시예에 한정되는 것은 아니다. 실시예의 설명은 어디까지나 본 발명의 방법 및 조성물에 대해 예증하기 위해 제공되는 것이며 본 명세서의 상기 설명을 제한하는 것은 아니다.
도 1은 뱃치 번호 071501 B 및 071502B 로부터의 웨이퍼 표면에 대한 주사 전자현미경 사진이다.
도 2는 뱃치 번호 0820A 및 0820B 로부터의 웨이퍼 표면에 대한 주사 전자현미경 사진이다.
도 3은 뱃치 번호 0905MD 로부터의 웨이퍼 표면에 대한 주사 전자현미경 사진이다.
도 4는 뱃치 번호 071501 B 및 071502B 로부터의 웨이퍼 횡단면에 대한 주사 전자현미경 사진이다.
도 5는 뱃치 번호 0820A 및 0820B 로부터의 웨이퍼 횡단면에 대한 주사 전자현미경 사진이다.
도 6은 뱃치 번호 0905MD 로부터의 웨이퍼 횡단면에 대한 주사 전자현미경 사진이다.
도 7은 뱃치 번호 071501 A 및 071502B 로부터의 웨이퍼에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 8은 뱃치 번호 0820A 및 0820B 로부터의 웨이퍼에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 9는 뱃치 번호 0905MD 로부터의 웨이퍼에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 10a는 4.05 μg/mL (n=3)에서 표준 미다졸람(midazolam) 샘플의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 10b는 1 분 및 5 분에서 미다졸람 분말 용해 샘플의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 10c는 10 분에서 미다졸람 분말 용해 샘플의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 10d는 15분에서 미다졸람 분말 용해 샘플의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 10e는 8.1 μg/ml에서 표준 미다졸람 샘플의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 11은 45 초 및 1 분에서 용해 웨이퍼 샘플 S1의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 12는 10 분에서 용해 웨이퍼 샘플 S1의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 13은 5 분 및 10 분에서 용해 웨이퍼 샘플 S2의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 14는 30 초 및 2 분에서 용해 웨이퍼 샘플 S2의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 15는 20 초 및 1 분에서 용해 웨이퍼 샘플 S3의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 16은 1.01 μg/mL에서 표준 미다졸람 샘플에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 17은 30초에서 미다졸람 분말 용해 샘플에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 18은 1분 및 5분에서 용해 웨이퍼 1에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 19는 5, 10 및 15 분에서 용해 웨이퍼 1에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 20은 약물 로딩 시험 웨이퍼 샘플 번호 1의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 21은 30 초에서 용해 웨이퍼 2에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 22는 1분 및 5분에서 용해 웨이퍼 2에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 23은 10분, 15분 및 30분에서 용해 웨이퍼 2에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 24는 약물 로딩 시험 웨이퍼 샘플 번호 2의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 25는 30초에서 용해 웨이퍼 3에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 26은 1분 및 5분에서 용해 웨이퍼 3에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 27은 10분 및 15분에서 용해 웨이퍼 3에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 28은 30, 45 및 60 분에서 용해 웨이퍼 3에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 29는 약물 로딩 시험 웨이퍼 샘플 번호 3의 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 30은 미다졸람 (1 내지 32.4 μg/mL)의 표준 HPLC 표준화 곡선(calibration curve)이다.
도 31은 37 ℃의 포스페이트 완충 용액 (pH 6.8) 중에서 웨이퍼 및 미다졸람 분말로부터 방출된 미다졸람의 누적 농도를 나타낸다.
도 32는 펜타닐 (0.5 내지 10 μg/mL)의 표준 HPLC 표준화 곡선을 나타낸다.
도 33은 37℃의 포스페이트 완충 용액 (pH 6.8) 중 펜타닐 웨이퍼의 용해 프로파일을 나타낸다(n=4).
도 34 a 내지 e는 0.5, 1, 5, 10, 15 및 20 분의 샘플링 시간에서 펜타닐 웨이퍼의 용해 샘플 1 내지 3에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
도 35 a 내지 j는 1, 2, 3, 4, 5, 7 및 10 분에서 펜타닐 웨이퍼의 용해 샘플 4 내지 6에 대한 통상적인 HPLC 크로마토그램이다.
일반적 사항
본 발명의 기술 분야에서 숙련자라면, 본 발명이 구체적으로 설명된 이외로 변형 및 변경할 수 있는 것으로 이해하여야 할 것이다. 본 발명은 이러한 변형 및 변경을 모두 포함하는 것으로 또한 이해하여야 한다. 또한 본 발명은 단계, 특징, 조성물 및 명세서에 개별적으로 또는 집합적으로 언급하고 나타낸 물질 및 어떠한 조합, 또는 2 또는 그 이상의 단계 또는 특징을 모두 포함한다.
본 발명은 특정 실시양태에 의해 한정되는 것이 아니고 그것은 예증 목적으로만 제공되는 것이다. 기능적으로 균등한 생성물, 조성물 및 방법은 본 명세서에서 설명한 본 발명의 범위 내에 분명히 포함되는 것이다.
본 발명은 1 또는 그 이상의 값(예를 들면, 크기, 농도 등)을 포함할 수 있다. 그 값의 범위는 범위 내에 있는 모든 값, 이를테면 범위를 한정하는 값, 범위에 경계를 한정하는 값에 매우 인접한 값과 동일하거나 사실상 동일한 결과를 가져오는 범위에 인접한 값을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 명세서에서 인용된 모든 문헌(특허, 특허 출원, 저어널 논문, 실험실 매뉴얼, 책 또는 기타 문서 포함)의 설명은 본 명세서에서 참고로 하고 있다. 허용을 구성하지 않는 포함은, 참고문헌의 어떠한 것도 종래 기술을 구성하거나 본 발명에 관한 기술 분야의 일반적인 지식의 일부라고 인정된다.
명세서 전체를 통하여, 별도 언급이 없는 한, "포함한다" 라는 단어 또는 그의 변형, 이를테면 "포함하는"이라는 단어는 나타내진 정수, 또는 정수의 그룹을 포함하지만 어떠한 기타 정수나 정수의 그룹을 배제하는 것이 아닌 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서, 특히 특허청구범위 및/또는 그 문구에서, “포함하다(comprise)”, “포함되다(comprised)”, “포함하는(comprising)” 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 규정된 의미를 가질 수 있고, 예를 들면, 그들은 "포함한다(includes)", "포함되다(included)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있다는 것을 주지하여야 한다.
본 명세서에서 치료방법 및 특히 약물 투여량과 관련하여 사용된 "치료 유효량"이란 표현은, 치료를 요하는 많은 환자에게 약물이 투여되는 경우 특이한 약물학적 응답을 제공하는 투여량을 의미한다. 특정한 경우에 특정 환자에게 투여된 "치료 유효량"은, 그러한 투여량이 본 발명의 기술 분야에서 숙련된 자들에게 "치료 유효량"으로 간주될지라도, 여기서 설명하는 질병을 치료하는데 항상 유효한 것이 아니라는 것이 강조되어야 한다. 또한 약물 투여량은 특별한 경우에 경구 투여량으로 측정되거나 혈액에서 측정된 약물의 양과 관련된다는 것을 이해하여야 한다.
"억제한다"라는 용어는 질병의 진행 또는 중증 및 질병의 증상들에 대한 금지, 예방, 방지, 제한, 저감, 중지 또는 반전하는 것을 포함하여 일반적으로 허용되는 의미이다. 이와 같이 본 발명은, 적절한 경우, 의학적 치료 및 예방 투여 모두를 포함한다. "생물학적 활성 물질"이란 용어는 생물학적 활성 화합물 또는 생물학적 활성 화합물을 포함하는 물질을 의미하는 것으로 정의한다. 이러한 정의에서, 화합물이란 화학식이 물질을 설명하는 데 사용될 수 있는 분명한 화학적 실체를 의미한다. 그러나 이러한 화합물은 일반적으로 독특한 분류 시스템, 이를테면 CAS 번호에 의해 반드시 문헌에서 확인할 필요가 없다. 일부 화합물들은 더욱 복잡할 수 있으며 혼합된 화학식을 가질 수 있다. 이러한 화합물들은 오직 실험식만을 갖거나 정성적으로(qualitatively) 확인될 수 있다. 물질의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이하가 기타 불순물일 것을 예상할지라도, 화합물은 일반적으로 순수한 물질이다. 생물학적 활성 화합물의 예로는 다음과 같은 것들이 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 살진균제, 살충제, 살초제, 종자 처리제, 약용 화장품, 화장품, 보완 약제, 천연 생성물, 비타민, 영양제, 기능식품, 의약 활성제, 생물제제, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산, 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 이들의 유사체, 동종체 및 제1 순서(first order) 유도체. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질은 그의 성분들중 하나로서 생물학적 활성 화합물을 갖는 모든 물질이다. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질의 예로는 다음과 같은 것들이 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다: 제약학적 제제 및 생성물, 화장품 제제 및 생성물, 공업적 제제 및 생성물, 농업적 제제 및 생성물, 식품, 씨, 코코아 및 코코아 고체, 커피, 허브, 향미료, 기타 식물성 물질, 무기물, 동물 제품, 쉘 및 기타 골격 물질.
"생물학적(으로) 활성", "활성", "활성 물질"과 같은 용어는 모두 생물학적 활성 물질과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 물리적으로 양립할 수 있는 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장(isotonic) 및 흡수 지연제 등을 포함하는 의미이다. 바람직하게는, 담체는 경구 투여에 적합한 것이다.
실시예 1
본 발명의 제제는 하기 표 1에 나타낸 성분 및 방법에 따라 제조되었다:
신속 용해 고체 투약 제형 제제의 조성
성 분 양 (g) 중량%
탄산나트륨
BP/USP		 10 0.075
나트륨 카르복시메틸셀룰로오스
BP/USP		 20 0.149
폴리에틸렌 글리콜 2000
BP/USP		 50 0.374
글리신 BP/USP 100 0.747
미세결정 셀룰로오스
BP/USP		 200 1.495
아밀로펙틴 BP/USP 500 3.737
락토오스 BP/USP 1000 7.474
만니톨 BP/USP 1500 11.211
정제수 BP/USP 10000 74.738
나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 아밀로펙틴을 교반기로 완전 혼합함으로써 정제수의 일부에 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃까지 10분 동안 가열하여 중합체를 용해하였다. 용액을 실온까지 냉각한 후, 폴리에틸렌 글리콜 2000, 글리신, 탄산나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스 및 만니톨을 교반 하에 각각 첨가하여 균질의 용액을 얻었다. 브룩필드 디지털 점도계 (Brookfield Engineering Laboratories Inc, MA, USA)를 사용하여 25℃에서 용액의 점도를 측정하였다.
그 결과 얻어진 혼합물의 무게를 피펫으로 정확하게 측정한 후, 그 혼합물을 미리 형성된 블리스터(blister) 팩에 넣은 다음, 냉동기 (-30℃)로 옮겨 약 24 시간 동안 유지하였다. 냉동 후, 샘플을 24 시간 동안 동결건조 하였다(DYNAVAC, Australia). 제조된 샘플을 실온에서 데시케이터 내의 실리카겔 상에 저장하였다.
하기 추가적인 제제는 상술한 방법에 의해 제조되었다. 샘플 1 내지 6은, 향료 및/또는 착색제를 첨가하고 상술한 제제를 기준으로 하였다.
샘플 1. 향료를 추가로 함유
Figure pct00001
샘플 2. 향료 및 pH 조절제(구연산)를 추가로 함유.
Figure pct00002
샘플 3. 향료 및 착색제를 추가로 함유
Figure pct00003
샘플 4. 향료, 착색제 및 흡수 촉진제를 추가로 함유.
Figure pct00004
샘플 5. 착색제 및 감미제를 추가로 함유
Figure pct00005
샘플 6. 착색제 및 pH 조절제를 추가로 함유
Figure pct00006
본 발명에 따른 신속 용해 고체 투약 제형의 여러 뱃치를 표 1에 타나낸 제제를 기준으로 그리고 상시 실시예 1의 방법대로 제조하였다. 뱃치 수와 성분들을 하기 표 2에 나타냈다.
조사에 사용된 제제의 조성
뱃치
071501B		 뱃치
071502B		 뱃치
0820A		 뱃치
0820A		 뱃치
0905MD		 뱃치
1003FEN
성분 양
(g)		 양
(g)		 양
(g)		 양
(g)		 양
(g)		 양
(g)
아밀로펙틴 1.0 1.0 1.0 0.00 1.0 0.5
만니톨 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 1.5
락토오스 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 1.0
글리신 0.2 0.2 0.5 0.3 0.2 0.1
PEG 2000 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.05
나트륨
카르복시메틸
셀룰로오스		 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.02
탄산나트륨 0 0.02 0 0 0.02 0.01
전분 1.0 0 0 0 0 0
아비셀 0.2 0.2 0.00 0.2 0.2 0.1
활성 의약 성분 0 0 0 0 0.255
미다졸람
(염기)		 0.004
펜타닐
구연산염
(2.5 mg)
(펜타닐 염기)
정제수 40 40 40 40 40 20
일반적인 관찰
폴리에틸렌 글리콜 2000 대신에 폴리에틸렌 글리콜 1000을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 과정을 동일하게 반복하여 본 발명의 신속 용해 고체 투약 제형을 얻었다. 본 발명자들은 폴리에틸렌 글리콜 1000 또는 폴리에틸렌 글리콜 2000을 사용함에 있어 큰 차이가 없음을 발견하였다(결과 도시하지 않음). 또한 본 발명자들은 전분을 첨가할 경우 단단한 웨이퍼가 얻어지고, 본 발명의 신속 용해 고체 투약 제형에 덜 적합하다는 것을 알아냈다.
중량의 일치성
본 발명의 신속 용해 고체 투약 제형(웨이퍼)에 대한 중량의 일치성을 「British Pharmacopoeia (BP) 2009」 시험법에 따라 시험하였다. 즉, 상기 표 2에 열거된 제제의 각각으로부터 얻어진 20 웨이퍼를 개별적으로 중량을 측정하고, 및 평균 중량과 상대 표준을 계산하였다. 서로 다른 제제로부터 얻어진 모든 웨이퍼는 0.25 내지 2% 사이의 허용 중량 범위 내에 있다.
경도
표 2에 열거한 투약 제제의 경도도 또한 시험하였다. 정제의 기계적 강도를 “경도”라 한다. 웨이퍼의 경도는 "Erweka" 경도 시험기(독일)를 사용하여 측정되었다. 서로 다른 제제로부터 얻어진 경도 값은 0.5 내지 4.0 kg이었다. 아비셀(Avicel)이 제제에 첨가되었을 때 제제의 경도가 증가되었음이 관찰되었다(결과 나타내지 않음).
부서짐성
본 발명에 따른 신속 용해 고체 투약 제형 (웨이퍼)의 강도, 즉, 고체 물질로부터 더 작은 조각으로 감소되는 능력을 측정하였다. 이 시험은 "BP 2009 법"(즉, 코팅되지 않은 정제의 부서짐성)에 따라 "Erweka" 부서짐성(friability) 시험기(독일)를 이용하여 실시되었다. 20 웨이퍼의 샘플에 대한 무게를 정확히 측정하여 시험 장치에 넣었다. 25 rpm에서 4분 동안 회전하였다. 웨이퍼를 꺼내어 다시 무게를 측정하여 중량 손실율(%)을 계산하였다. 20 웨이퍼의 중량 손실은 8 내지 20%인 것으로 밝혀졌다. 이러한 중량 손실이 압축된 정제의 약 1 % 중량 손실의 BP 2009 기준과 일치하지 않을지라도, BP 또는 USP 모노그래프(monograph)에서 웨이퍼에 대해 그러한 기준은 없다.
수분 분석
웨이퍼의 수분 함량은 「870 Karl Fisher Titrino Plus」 (Metrohm Ag, 독일)을 이용하여 동결건조 한 후에 분석되었다. 그 결과, 잔류 수분 함량은 서로 다른 제제에 대해 1% 내지 5%이었다.
주사 전자 현미경 분석
주사 전자현미경 (SEM) (Zeiss, EVO 40 XVP, Oxford Instrument, UK)을 사용하여 선택된 웨이퍼 제제의 표면 모폴로지(morphology) 및 횡단면을 관찰하였다. 외과용 메스를 사용하여 웨이퍼를 얇은 슬라이스 형으로 절단함으로써 횡-절단면을 갖는 샘플을 제조하였다. 시험하기 전에 샘플을 탄소로 코팅하였다. 가속 전압은 10 kV이었다.
도 1 내지 6에 나타낸 SEM 사진은 표면 및 내부 표면 모두에 웨이퍼의 높은 다공성 성질을 나타낸다. 분명히, 서로 다른 제제들 사이에는 형태학(morphological)적인 차이들이 있다. 이러한 차이들은 사용된 부형제가 웨이퍼의 미세구조에 영향을 미친다는 것을 나타낸다. 또한, 미세구조는 서로 다른 경도, 부서짐성, 분해 시간, 그리고 심지어는 서로 다른 제제로부터 제조된 웨이퍼의 용해 프로파일에 대한 설명을 제공한다.
분말 X-선 회절 ( XRD )
X-선 회절 실험은 Bruker D8 Advance (독일)를 사용하여 검출기 "LynEye"로 실시되었다. 이용된 조사선(radiation)은 40 kV의 가속 전압과 40 mA의 음극 전류를 이용하여 발생된 니켈 여과된 CuKα이었다. 샘플은 2 세타 범위의 7.5 내지 70°상에서 스캔하고, 그리고 0.02°당 1초에서 시간을 카운트하였다.
웨이퍼 내의 물질에 대한 물리적 상태는 X-선 회절 스펙트럼에 의해 분명히 나타났다. 표 2에 따라 제조된 3개의 서로 다른 제제에 대한 스펙트럼을 도 7 내지 9에 나타냈다. 제조된 웨이퍼의 모든 분말 패턴은 9.58°, 19.68° 및 20.05°의 2-세타 근처에 위치한 집중 분산 피크(intense scattering peaks)에 의해 두드러지게 나타나는 것이 관찰되었는데, 이는 결정질 성질을 나타낸다. 이러한 발견은 또한 SEM (도 1 내지 6 참조)으로부터 발생된 데이터에 의해 지지되었다. 참으로, 제제에 사용된 부형제, 이를테면 글리신, 락토오스, 만니톨 및 미세결정질 셀룰로오스는 결정질 성질을 갖는다. 고체 분산액의 물리적 상태가 최소한으로 변화되었음이 관찰되었다.
분해 및 용해 분석
분해 및 용해 시험은 장치 I (BP 2009, 바스켓 장치)를 사용하여 실시되었다. "Erweka" 용해 장치 (Hesenstamm, 독일)가 2 시험에 대해 사용되었다. 매질의 온도는 37 ± 0.5℃로 유지되었다.
분해 시험을 위해, 웨이퍼를 원통형 바스켓에 넣고, 원통형 용기 내의 증류수와 접촉시킴으로써 하부에서 습윤시켰다. 각 웨이퍼의 총 용해 시간을 측정하여 평균값을 계산하였다.
용해 시험을 위해:
(i) 모델 약물로서 미다졸람을 함유하는 웨이퍼 (Batch 0905MD)을 사용하여 BP 바스켓 및 USP 패들(paddle)법(도 17 참조) 모두를 따르는 시스템으로부터 약물 방출의 메카니즘을 결정하였다. 용해 매질은 500 mL 포스페이트 완충 용액 (pH 값은 타액에 가까운 6.8이다)이었으며, 패들 회전 속도는 75 rpm이었다. 지정된 시간 간격(예를 들면, 0.5, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20 및 30 분)에서, 2 mL의 용액을 샘플링하여 동일한 부피의 새로운 매질로 교체하여 총 부피를 일정하게 유지하였다. 샘플을 0.2 ㎛ 밀리포어(Millipore) 필터로 여과하였다. 방출된 약물은 HPLC에 의해 측정되었다.
HPLC 시스템은 Waters 1525 펌프, Waters Symmetry C18 컬럼(5 μm, 150 x 4.6 mm), 및 Waters UV 484 검출기로 이루어져 있다. 이동 상(mobile phase)은 아세토니트릴과 10 mM 암모늄 아세테이트 완충액의 혼합액(40 : 60, v/v, pH 4.10)이었고, 그리고 유속은 실온에서 1.2 ml/분이었다. 피크는 220 nm로 기록되었고, 그리고 정량 한계치는 약 1 ng/ml이었다. 농도 1-32.4 μg/mL에 대한 표준화 곡선 (6-지점 측정)은 선형이었다 [y=870714x + 52057 (r=0.9998), 여기서 y는 미다졸람의 피크 영역을 나타내고, x는 샘플의 농도를 나타낸다].
미다졸람에 대한 표준 HPLC 표준화 곡선을 도 30에 나타냈다. 도 31에 나타낸 바와 같이, 그 결과는 평균 분해 시간이 15 초 미만이었고; 그리고 용해 연구 결과 또한 미다졸람의 신속한 방출 속도를 나타냈다. 거의 75% 의 미다졸람이 1분 내에 용해하였다. 원료 미다졸람 분말은 훨씬 더 느렸다. 이는 웨이퍼 내에서 미다졸람 결정 행태의 변화를 나타내는 것이고, 또한 X-선에서 분명히 나타났다. X-선 스펙트럼은 동결-건조 과정 동안 미다졸람의 비정질화(amorphization) 경향을 나타냈다.
표 1에 따라 제조된 제제의 여러 샘플에 대한 HPLC 분석 결과를 도 11 내지 29에 나타냈다. 도 10 A 내지 10 E는 표준 미다졸람 샘플, 및 미다졸람 분말 용해 샘플의 HPLC를 나타낸다. 도 11 내지 16은 용해 웨이퍼 샘플 1 내지 3 (S1, S2 및 S3, BP 바스켓 방법)의 HPLC 크로마토그램이다. 간단히 말해서, 샘플 1, 2 및 3은 표 1에 따라 제조되었으며, 동일한 제제의 3 샘플로 하였다. 도 17은 모델 약물로서 미다졸람을 함유하는 "Batch 0905MD"의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 18 내지 29는 또 다른 3개의 용해 웨이퍼 샘플에 대한 HPLC 크로마토그램(USP 패들 방법)을 반영한다. 상술한 바와 같이, 시험 약물 미다졸람을 함유하는 웨이퍼의 용해 속도를 측정하였다. 0.5 분, 1 분, 5 분, 10 분 및 15 분 간격으로 샘플을 취하였다.
이들 시간 범위에 대한 웨이퍼 1 내지 3 (Batch 0905 D)의 결과를 도 18 내지 29에 나타냈다. 3개의 또 다른 웨이퍼 (Batch 0905MD)에 대한 약물 로딩(loading) 시험을 또한 실시하였다.
본 발명의 웨이퍼는 약 15 초 내에 완전 용해할 수 있었으며 어떠한 잔류물도 남기지 않았음이 밝혀졌다.
(ii) 모델 약물로서 펜타닐을 함유하는 웨이퍼 (Batch 1003FEN)는, BP 바스켓 법(BP basket method)에 따라, 시스템으로부터 약물의 방출 메카니즘을 결정하는데 사용되었다. 웨이퍼의 용해 속도는, 바스켓 회전속도 50 rpm에서 소량(10 mL 포스페이트 완충 용액, pH 6.8)으로 결정되었다. 지정된 시간 간격(예를 들면, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10 및 15 분)에서, 0.5 mL의 용액을 샘플로 취하고 동일한 부피의 새로운 매질로 대체하였다. 방출된 약물을 HPLC에 의해 측정하였다.
이동 상(mobile phase)은 메탄올: 0.4% 인산 (50 : 50, v/v, pH 2.3)이었고, 유속은 실온에서 1.2 ml/분이었다. 모니터링 파장은 210 nm이었다. 농도 0.5-10 μg/mL (8-지점 측정)에 대한 표준화 곡선은 선형[y=316668x + 4675.7, (r=0.9999), y는 펜타닐의 피크 영역을 나타내고, 그리고 x는 샘플의 농도를 나타냄]이었다. 분석 표준 곡선을 도 32에 나타냈다.
제조된 펜타닐 웨이퍼(뱃치 1003FEN)는 ± 2.55%의 중량 변화를 나타냈고, 웨이퍼의 평균 펜타닐 함량(%)은 91.32% (균일한 함량에 대한 BP 표준은 85 내지 115%임)이었다. 평균 분해 시간은 15 초 미만이었으며; 용해 연구 결과, 펜타닐의 방출 속도가 빠르게 나타났다. 거의 90%의 펜타닐이 1분 내에 용해되었다. 용해 프로필은 도 33에 나타냈다.
펜타닐 웨이퍼의 6개 용해 샘플의 HPLC 크로마토그램을 수집하여 도 34 A 내지 E (샘플 1 내지 3) 및 도 35 A 내지 J (샘플 4 내지 6)에 나타냈다. 각 시험 웨이퍼의 샘플을, 용해 샘플 1 내지 3에 대해서 0.5, 1, 5, 10, 15 및 20 분 동안 취하였고, 그리고 용해 샘플 4 내지 6에 대해서는 그 샘플을 1, 2, 3, 4, 5, 7 및 10 분 동안 취하였다.
본 발명의 신속 용해 고체 투약 제형은 다공성 매트릭스에 분산되는 약물의 고체 분산액이다. 투여 후, 이러한 투약 제형은 구강에서 즉시 분해되고, 약물을 급속히 용해함으로써 전신 순환계로 직접 확산 흡수되므로, 초회 통과 효과(first-pass effect)를 피할 수 있다. 본 발명은 대체 약물 투여 경로를 제공할 수 있어 부작용을 감소시킬 수 있다.

Claims (41)

  1. 구강 내에서 생물학적 활성 물질의 방출을 위해 적합한 신속 용해 고체 투약 제형에 있어, 상기 투약 제형이 하기 성분(a) 및 (b)를 포함하고, 사실상 구강에서 용해하는 신속 용해 고체 투약 제형:
    (a) 적어도 하나의 생물학적 활성 물질; 및
    (b) 적어도 하나의 매트릭스 형성제.
  2. 제 1항에 있어서, 적어도 하나의 생물학적 활성 물질이 투약 제형 조성물의 0.02 내지 95 건조 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 적어도 하나의 매트릭스 형성제가 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  4. 제 3항에 있어서, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스가 투약 제형 조성물의 0.1 내지 19 건조 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 매트릭스 형성제가 아밀로펙틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  6. 제 5항에 있어서, 아밀로펙틴이 투약 제형 조성물의 2 내지 17 건조 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 매트릭스 형성제가 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  8. 제 7항에 있어서, 미세결정질 셀룰로오스가 투약 제형 조성물의 1 내지 10 건조 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 매트릭스 형성제가 글리신을 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  10. 제 9항에 있어서, 글리신이 투약 제형 조성물의 0.5 내지 5 건조 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 매트릭스 형성제가 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  12. 제 11항에 있어서, 만니톨이 투약 제형 조성물의 5 내지 80 건조 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 윤활제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  14. 제 13항에 있어서, 적어도 하나의 윤활제가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 2000을 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  15. 제 14항에 있어서, PEG 2000이 투약 제형 조성물의 0.05 내지 5 건조 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 완충제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  17. 제 16항에 있어서, 적어도 하나의 완충제가 탄산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  18. 제 17항에 있어서, 탄산나트륨이 투약 제형 조성물의 0.01 내지 10 건조 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 흡수 촉진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  20. 제 16항에 있어서, 적어도 하나의 흡수 촉진제가 β-시클로덱스트린을 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  21. 제 20항에 있어서, β-시클로덱스트린이 투약 제형 조성물의 0.01 내지 10 건조 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 응집제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  23. 제 16항에 있어서, 적어도 하나의 응집제가 크산탄 검을 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  24. 제 23항에 있어서, 크산탄 검이 투약 제형 조성물의 0.01 내지 10 건조 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  26. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  27. 제 1항 내지 제 26항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 착색제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  28. 제 27항에 있어서, 적어도 하나의 착색제가 FD & C 염료 Blue No.2, Red No. 40, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  29. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 향료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  30. 제 29항에 있어서, 적어도 하나의 향료가 오렌지, 민트, 라습베리, 카라멜, 아스파르탐, 사카린, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  31. 제 1항 내지 제 30항 중 어느 하나에 있어서, 투약 제형이 웨이퍼, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 펠릿, 과립, 또는 필름인 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  32. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 하나에 있어서, 투약 제형이, 구강 내에 있을 때, 2 분 미만, 1 분 미만, 50 초 미만, 40 초 미만, 30 초 미만, 20 초 미만, 15 초 미만, 10 초 미만, 7.5 초 미만, 5 초 미만, 4 초 미만, 3 초 미만, 2 초 미만으로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 내에 사실상 용해하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  33. 제 32항에 있어서, 투약 제형이 환자에게 경구 투여한 후 완전 용해함으로써 환자로 하여금 투약 제형을 삼키지 않아도 되게 하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  34. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 신속 용해 고체 투약 제형.
  35. 하기 단계를 포함하며, 구강 내에서 생물학적 활성 물질의 방출에 적합한 신속 용해 고체 투약 제형을 제조하는 방법:
    (i) 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 생물학적 활성 물질과 혼합하여 균질의 혼합물을 형성하는 단계, 및
    (ii) 상기 혼합물을 동결 건조하여 고체 투약 제형을 형성하는 단계.
  36. 제 35항에 있어서, 미리 형성된 플라스틱 또는 알루미늄 블리스터 몰드(blister mould)에서 혼합물을 측정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 블리스터 몰드로부터 용매를 제거하기 위해 동결건조 기술이 이용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 고체 투약 제형을 플라스틱 또는 알루미늄 호일로 밀봉하여 수분 흡착을 방지하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 35항 내지 제 38항 중 어느 하나에 있어서, 혼합물의 pH를 3.0 내지 8.0으로 유지하기 위해 pH 조절제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 35항 내지 제 39항 중 어느 하나에 있어서, 용매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 구강 내에서 생물학적 활성 물질의 방출을 위해 적합한 신속 용해 고체 투약 제형과 그 사용 지시서를 포함하고; 상기 투약 제형이 (i) 적어도 하나의 생물학적 활성 물질, 및 (ii) 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 포함하고; 상기 투약 제형이 구강 내에서 사실상 용해하는 것을 특징으로 하는 키트.
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