ES2318869T3 - Forma de dosificacion que presenta propiedades de dispersion rapida, metodos de uso y procedimiento para su fabricacion. - Google Patents
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Abstract
Forma galénica de dispersión rápida que libera sus ingredientes activos en un período inferior a noventa segundos. Estas formas galénicas poseen una forma tridimensional que conservan su integridad para una conservación adecuada, pero que se dispersan inmediatamente en presencia de un exceso de humedad. La invención también se refiere a procedimientos que sirven para administrar un medicamento y a un procedimiento que sirve para preparar formas galénicas de dispersión rápida.
Description
Forma de dosificación que presenta propiedades
de dispersión rápida, métodos de uso y procedimiento para su
fabricación.
La presente invención se refiere a formas de
dosificación de rápida dispersión, también conocidas como formas de
dosificación "de dosis rápida". En particular, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención liberan sus
ingredientes activos en un periodo de menos que aproximadamente
noventa segundos y son adecuadas para la administración a un sujeto
por medio de una variedad de rutas, preferiblemente mediante la
inserción en una cavidad corporal o aplicación a una superficie
corporal húmeda o herida abierta. La invención también se refiere a
métodos de administración de un medicamento y un procedimiento para
la preparación de formas de dosificación de rápida dispersión.
Los comprimidos y las píldoras se conocen bien.
Son generalmente los vehículos preferidos para la administración
oral tanto de medicamentos con receta médica como medicamentos de
venta libre. Hay ciertas situaciones, sin embargo, en que el uso de
comprimidos o píldoras no es deseable. Por ejemplo, individuos con
inflamación de laringe o trastornos esofágicos pueden tener
dificultad para tragar. En otros casos no hay líquido disponible
para ayudar a tragar. Los niños pequeños a menudo tienen
dificultades para tragar píldoras y/o pueden ahogarse en el
intento. Una alternativa a los comprimidos y píldoras es el uso de
medicamentos líquidos, por ejemplo, elixires y jarabes. Los
medicamentos líquidos tienen sus propios inconvenientes, sin
embargo, que incluyen la medida imprecisa de la dosis y, en el caso
de administración oral a niños pequeños, pérdida de algo o todo el
medicamento por medio del rechazo deliberado o accidental.
Una alternativa ideal sería una forma de
dosificación sólida que puede administrarse de forma oral, que se
dispersa rápidamente en la boca, y por tanto no necesita un gran
esfuerzo en tragar. Dicha propuesta idealizada minimiza la
posibilidad de rechazo, si se administra a un niño pequeño, y aún
permanece estable en composición y estructura durante un periodo
razonable de tiempo, es decir, tiene una vida útil adecuada. Las
formas de dosificación de rápida dispersión adecuadas podrían
usarse también en otras aplicaciones, que incluyen el tratamiento
de heridas y daños corporales y estados de enfermedad en que la
liberación del medicamento mediante humedad suministrada de forma
externa no es posible.
Ha habido intentos anteriores para hacer formas
de dosificación de dispersión rápida y estable. Las formas de
dosificación efervescente y recubrimientos de liberación rápida de
micropartículas insolubles se describen en las Patentes de EE.UU.
núms. 5.578.322 y 5.607.697. Las espumas y líquidos secos por
congelación se describen en las Patentes de EE.UU. núms. 4.642.903
y 5.631.023. El hilado por fusión de formas de dosificación se
describe en las Patentes de EE.UU. núms. 4.855.326, 5.380.473 y
5.518.730. Cada una de estas formas de dosificación tiene
inconvenientes que limitan su utilidad.
En particular, las formas de dosificación
efervescente, mientras proporcionan una rápida disolución, necesitan
que se use una combinación de un ácido y un álcali. Esto limita el
tipo de ingredientes activos (es decir, medicamentos) que pueden
incorporarse en la forma de dosificación a los que son insensibles a
los niveles de ácido o álcali. Además, el recubrimiento de las
micropartículas puede afectar a la liberación oral de las mismas
micropartículas, aunque no necesariamente a la liberación oral de la
forma libre del medicamento contenido en las micropartículas.
El secado por congelación es un procedimiento
complejo y limita el alcance de los medicamentos adecuados a
aquellos que tienen buena solubilidad y densidad relativamente baja.
Las formas de dosificación secas por congelación también son
frágiles y, por lo tanto, pueden necesitar un manejo y empaquetado
especial. Por otro lado, el hilado por fusión necesita que tanto el
medicamento como un transporte se fuercen a alta temperatura y
presión a través de un pequeño orificio, lo que necesita el uso de
medicamentos estables al elevado calor y da por resultado un
producto amorfo maleable mejor descrito como una lana o fibra.
Unos procedimientos alternativos de fabricación
es la fabricación sólida, de forma libre (SFF), que es una técnica
capaz de crear estructuras complejas por medio de un procedimiento
de formación de capas. Un ejemplo de SFF es la impresión
tridimensional (3DP) que emplea un diseño asistido por ordenador
(CAD) para construir componentes en un procedimiento de laminado
secuencial. La patente de EE.UU. núm. 5.490.962 se refiere al uso
de 3DP para la preparación de diversos dispositivos médicos. Esta
patente está en silencio, sin embargo, y no trata los problemas
asociados con la administración oral en las situaciones descritas
anteriormente, ni describe, enseña o sugiere la construcción de
formas de dosificación de dispersión rápida. Debe anotarse que esta
patente, además de cualquier otra referencia citada en la presente
solicitud, se incorpora por referencia en este documento en su
totalidad.
Por lo tanto, permanece una necesidad en la
técnica de una forma de dosificación conveniente,
pre-medida, que sea estable, y aún sea adecuada
para la administración oral a niños pequeños y otros que tengan
dificultad para tragar. También hay una necesidad en la técnica de
una forma de dosificación adecuada para la colocación en una
cavidad corporal no oral, superficie corporal o área expuesta que
pueda efectuar la liberación rápida de un medicamento sin la
necesidad de aplicar (es decir, sin estar acompañada necesariamente
por) humedad suministrada de forma externa. Estas necesidades se
satisfacen mediante la forma de dosificación de la presente
invención, como se describe posteriormente de forma adicional.
Es, por consiguiente, un aspecto de la
invención, el proporcionar una forma de dosificación de rápida
dispersión adecuada para la colocación en una cavidad corporal, en
una superficie corporal o área expuesta, tal como una herida
abierta.
Es otro aspecto de la invención proporcionar una
forma de dosificación de rápida dispersión que puede dispersarse en
menos de aproximadamente cinco minutos, preferiblemente menos que
aproximadamente noventa segundos, más preferiblemente en menos que
aproximadamente treinta segundos y lo más preferiblemente en menos
que aproximadamente diez o quince segundos.
Es aún otro aspecto de la invención proporcionar
una forma de dosificación de rápida dispersión que puede incorporar
un amplio intervalo de medicamentos, y no está limitada por
consideraciones de procesado o necesidades de composición.
Es aún otro aspecto de la invención proporcionar
una forma de dosificación de rápida dispersión que pueda incorporar
dos o más medicamentos o bien como una mezcla o como dominios
separados dentro de la forma de dosificación.
Es aún otro aspecto de la invención proporcionar
una forma de dosificación de rápida dispersión que tenga
características superiores de dureza y friabilidad y que tenga una
vida útil de al menos aproximadamente un año.
Estos aspectos, y otros expuestos posteriormente
de forma más completa, que incluyen métodos de administración de un
medicamento, procedimientos para la preparación de ciertas formas de
dosificación de rápida dispersión y vehículos de reparto del
fármaco, se alcanzan por la presente invención.
En particular, una composición farmacéutica
impresa tridimensionalmente adecuada para la administración a un
sujeto, que comprende uno o más ingredientes activos y una matriz
sólida no comprimida, de rápida dispersión, que incluye dichos uno
o más ingredientes activos, teniendo dicha matriz una forma
tridimensional en capas con una micro-estructura
definida y que comprende un material a granel y un aglutinante,
comprendiendo dicho material a granel un compuesto
farmacéuticamente aceptable en forma de partículas y comprendiendo
dicho aglutinante una sustancia sustancialmente soluble en agua,
farmacéuticamente aceptable que tiene la capacidad de adherirse y
enlazar juntas a las partículas de dicho material a granel, para
mantener la forma tridimensional de dicha matriz en la ausencia de
humedad y permitir a dicha composición el mostrar características de
dureza y friabilidad adecuadas para el almacenamiento y
manipulación, con tal que dicha forma tridimensional se desbarate en
un periodo de tiempo de menos que aproximadamente noventa segundos
al entrar en contacto dicha composición con humedad, con la
liberación de dichos uno o más ingredientes activos a dicho
sujeto.
Dichas formas de dosificación también muestran
características de dureza y friabilidad suficientes para
proporcionar una vida útil comercialmente aceptable,
preferiblemente una vida útil de al menos aproximadamente un
año.
La Fig. 1 es una ilustración esquemática del
procedimiento para formar una forma de dosificación de rápida
liberación.
La Fig. 2 es un conjunto de fotografías que
ilustran una forma de dosificación completada y varias etapas de su
dispersión al entrar en contacto con agua.
Los métodos de fabricación sólida, de forma
libre (SFF) ofrecen diversas oportunidades únicas para la
construcción de formas de dosificación de rápida dispersión. Estas
formas de dosificación pueden estar construidas con una matriz que
tiene arquitectura tridimensional, que se dispersa rápidamente, se
desbarata, se desintegra o se disuelve de otra forma inmediatamente
de forma sustancial. Las formas de dosificación no convencionales
de la presente invención se construyen a través de un procedimiento
SFF, tal como 3DP. Las instrucciones para fabricar las formas de
dosificación, que incluyen todos los parámetros del procedimiento
necesarios, se comunican por medio del ordenador que controla la
operación de la máquina 3DP.
Ejemplos de técnicas de fabricación SFF útiles
incluyen, aunque no se limitan a la fabricación de partículas
balísticas descrita por Brown et al., en la Patente de EE.UU.
núm. 5.633.021, modelado por deposición por fusión descrita por
Penn y Crump et al., en las Patentes de EE.UU. núms.
5.260.009 y 5.503.785, o 3DP.
3DP se describe por Sachs et al., en la
Patente de EE.UU. núm. 5.204.055 y Cima et al., en la Patente
de EE.UU. núm. 5.490.962. Dispositivos de fabricación adecuados
incluyen tanto los que tienen un cabezal de impresión de chorro
continuo como los que tienen un cabezal de impresión de goteo según
demanda. Brevemente, 3DP se usa para crear un objeto sólido
imprimiendo gotas de fluido, usando el cabezal de impresión tanto de
chorro continuo como de goteo según demanda, en áreas seleccionadas
de capas de polvo depositadas secuencialmente.
Los actuales inventores han encontrado que la
impresión tridimensional o 3DP se ajusta idealmente para la
preparación de formas de dosificación de rápida dispersión (es
decir, liberación rápida, interrupción, desintegración o disolución
en menos de aproximadamente noventa segundos, preferiblemente
treinta segundos, más preferiblemente quince segundos, lo más
preferiblemente diez segundos). La capacidad de 3DP para construir
características microestructurales complejas dentro de estructuras
macroscópicas permite la fabricación de espacios vacíos dentro de
un dispositivo o vehículo, tal como una forma de dosificación
farmacéutica sólida (es decir, no un líquido).
Pueden emplearse los excipientes
farmacéuticamente más aceptables, tanto moléculas pequeñas como
polímeros, lo que permite a un ingrediente farmacéuticamente activo
estar libremente revestido de una estructura porosa que está sujeta
a rápida dispersión en presencia de un disolvente apropiado (por
ejemplo, fluidos corporales, que incluyen aunque no están limitados
a sangre, sudor, lágrimas, saliva, semen, secreciones vaginales,
orina, plasma, pus y similares). Algunos de estos excipientes,
adecuados para usar en el procedimiento de impresión tridimensional
de la invención, se enumeran en el Handbook of Pharmaceutical
Excipents (Eds. A. Wade y P. J. Weller, Segunda edición, American
Pharmaceutical Association, The Pharmaceutical Press, Londres,
1994).
El procedimiento de impresión tridimensional,
que puede usarse para la preparación de las formas de dosificación
de rápida dispersión de la invención, se puede llevar a cabo
normalmente a temperaturas ambiente. El procedimiento puede
utilizar una variedad de fluidos, que incluyen disolventes orgánicos
biológicamente compatibles y acuosos. El procedimiento es aditivo,
por lo cual las características microscópicas se incorporan capa a
capa, permitiendo que se construya un amplio intervalo de
arquitecturas posibles de forma precisa en una escala
sub-milimétrica. Usando la impresión tridimensional
para controlar simultáneamente tanto las características
microscópicas como la forma macroscópica, se obtienen los sistemas
únicos de reparto de fármaco de la presente invención.
Porque 3DP es una técnica de fabricación sólida,
de forma libre (SFF) en que los objetos se construyen en una forma
laminada mediante la adición secuencial de capas finas estampadas,
permite el control tanto sobre la estructura como la composición de
los sistemas de reparto de fármaco de la presente invención. Este
control se alcanza a tres niveles: 1) formas macroscópicas (al
nivel de cm); 2) características intermedias, tal como tamaño y
orientación de los poros y canales (al nivel de \sim100 \mum); y
3) características microscópicas, que incluyen la porosidad en las
paredes estructurales de la forma de dosificación (al nivel de
\sim10 \mum). La información necesaria para formar estos
segmentos bidimensionales se obtiene calculando la intersección de
una serie de planos con una interpretación del objeto por diseño
asistido por ordenador (CAD). Un esquema de un aparato 3DP útil
para llevar a cabo la invención se ilustra por la Fig. 1, en la que
el aparato se indica generalmente por el número 10.
Un extensor de polvo 12 se coloca adyacente al
borde superior 14 de una caja de polvo 16. La caja de polvo 16
contiene una capa de polvo 18 sostenido por una base 20 y un pistón
móvil 22. La superficie superior 24 de la capa de polvo 18 está
sustancialmente a ras del borde superior 14 de la caja de polvo 16.
Por encima de la superficie superior 14 y espaciado del mismo está
un montaje de cabezal de impresión 25 que incluye un módulo
dispensador 26 para dispensar una corriente 28 de gotas de fluido.
El módulo dispensador 26 puede colocarse en una plano
x-y paralelo a la superficie superior 24 usando un
sistema de posicionamiento x-y, tal como una
rejilla 30.
En la operación, el extensor de polvo 12
extiende una capa fina de polvo 18 en la caja 16 para mantener una
superficie superior nivelada 24. El montaje de cabezal de impresión
25 hace una exploración entonces sobre la superficie superior 24 y
deposita gotas en regiones seleccionadas 32 de la superficie
superior 24. En las regiones seleccionadas 32, el aglutinante une
partículas individuales de polvo para formar capas 24 que contienen
regiones sólidas, cuyo espesor varía como una función de las
propiedades del aglutinante y la cantidad de fluido aplicado por
área unitaria. Una vez que el montaje del cabezal de impresión 25 ha
completado una exploración, el suelo de la caja de polvo baja, y se
extiende una nueva capa de polvo. La información para la siguiente
capa se transmite del ordenador y después se imprime. El
procedimiento de extender el polvo y depositar gotas se repite
hasta que el número deseado de capas para la forma de dosificación
está completo.
El espesor total de la forma de dosificación
será una función del número y espesor de las capas individuales. La
evaporación de disolvente durante el procedimiento de secado deja
una matriz que tiene una arquitectura tridimensional que comprende
el material a granel enlazado por un aglutinante solidificado y los
otros componentes, que incluyen uno o más ingredientes activos y
cualquier excipiente opcional farmacéuticamente aceptable.
El número de capas impresas puede ser de 5 a 50.
Para una forma de dosificación oral típica, el número de capas
puede variar de aproximadamente 15 a aproximadamente 25.
Los comprimidos recién formados se secan en el
lecho de polvo durante una cantidad especificada de tiempo que
oscila de aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas, típicamente
aproximadamente 16 a aproximadamente 24 horas. Durante el
procedimiento de secado, el material volátil depositado con el
fluido se evapora. Después, los comprimidos secos se separan del
polvo suelto a mano por pequeños lotes. También pueden usarse medios
mecánicos para recoger comprimidos. Finalmente, se obtiene una
forma de dosificación completa 50.
La Fig. 2 muestra las fotografías de una forma
de dosificación completa y sus etapas de dispersión al entrar en
contacto con 500 \muL de agua. Durante el primer segundo, la forma
de dosificación absorbe agua, seguido de una rápida dispersión que
se completa en 5 segundos.
Lo siguiente son los parámetros preferidos para
la fabricación de formas de dosificación de rápida liberación
usando un cabezal de impresión de chorro continuo. Una capa de polvo
se extiende 100-300 \mum de profundidad,
típicamente aproximadamente 200 \mum. El cabezal de impresión hace
una exploración a una velocidad de aproximadamente 0,5 a 3,0
m/seg., y lo más preferiblemente a aproximadamente 1,75 m/seg. El
tamaño de las gotas de fluido repartidas por el cabezal de
impresión oscila de aproximadamente 15 \mum a aproximadamente 150
\mum de diámetro. El caudal del fluido repartido por el cabezal
de impresión varía de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 3,0
mL/min., preferiblemente aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,2
mL/min. El espaciado entre las líneas paralelas de impresión oscila
de 20 a aproximadamente 1000 \mum, y típicamente son 100 a 200
\mum.
De manera similar, la fabricación de formas de
dosificación de rápida dispersión usando un aparato de cabezal de
impresión de goteo por demanda puede alcanzarse usando los siguiente
parámetros. La capa de polvo se extiende 100-500
\mum de profundidad, típicamente aproximadamente 250 \mum. El
cabezal de impresión hace una exploración a una velocidad de 0,1 a
1 m/seg., lo más preferiblemente a aproximadamente 0,5 m/seg. El
cabezal de impresión reparte gotas de aproximadamente 50 \mum a
aproximadamente 500 \mum de diámetro. El caudal del fluido
repartido por el cabezal de impresión es de aproximadamente 0,2 a
aproximadamente 3 mL/min., preferiblemente aproximadamente 1 a
aproximadamente 1,5 mL/min. El espaciado entre líneas paralelas de
impresión oscila de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500
\mum, y típicamente son aproximadamente 500 a 750 \mum.
En general, se usan dos componentes para
construir la matriz de las formas de dosificación de rápida
dispersión. El primer componente es el material en polvo a extender
en capas. El segundo componente es el fluido (en algunos casos el
fluido puede ser también un aglutinante o contener un aglutinante)
que se reparte por el cabezal de impresión. El material en polvo
está comprendido por uno o más materiales a granel farmacéuticamente
aceptables, uno o más aglutinantes, uno o más compuestos activos, o
excipiente(s) opcional(es). El fluido repartido es un
disolvente o combinación de disolventes farmacéuticamente aceptables
y puede contener uno o más aglutinantes y compuestos activos.
Disolventes adecuados incluyen agua, un alcohol, tal como etanol o
metanol, y similares.
Para hacer formas de dosificación, los
materiales en polvo a granel incluyen, aunque no está limitado a,
lactosa, fructosa, sacarosa, dextrosa, sorbitol, manitol, xilitol
seco por pulverización, y celulosa microcristalina.
El aglutinante es un elemento esencial de la
invención, ya que produce la adhesión entre partículas del polvo y
el material aglutinante. Es esta adhesión la que permite a la forma
de dosificación el mantener las características de dureza y
friabilidad adecuada para permitir el manejo y el
almacenamiento.
El término adhesión significa el enlace o unión
de partículas del material a granel entre ellas o a partículas del
aglutinante. El aglutinante puede ser un disolvente para el material
a granel o una sustancia adicional que es capaz de enlazar a
partículas del compuesto a granel. La fortaleza y extensión de la
unión depende de la proporción del aglutinante o bien en la capa de
polvo o disuelto en el disolvente, y es una función de la cantidad
del fluido deposi-
tado.
tado.
El aglutinante puede incluirse o bien en el
material en polvo o en el fluido repartido a través del cabezal de
impresión. La adhesión de las partículas a y/o mediante el
aglutinante se da o bien cuando el aglutinante se pone en contacto
con el fluido del cabezal de impresión, o cuando está presente (es
decir, soluble) en el fluido. Materiales aglutinantes adecuados
incluyen, aunque no están limitados a, arabinogalactano,
polivinipirrolidona, sorbitol, manitol, xilitol y similares.
La correcta colocación de las gotas puede usarse
para controlar la composición local y para fabricar componentes con
gradientes composicionales tridimensionales reales.
Las formas de dosificación fabricadas usando 3DP
son capaces de liberar una gran variedad de agentes terapéuticos.
Las formas de dosificación de la presente invención pueden contener
agentes farmacéuticos en cantidades que oscilan de microgramos a
cientos de miligramos dependiendo de (1) las propiedades físicas y
químicas del fármaco, (2) la elección del material en polvo a
granel, aglutinante y combinación de disolventes, y (3) el tamaño y
forma total del mecanismo. Ejemplos de agentes que se pueden
repartir por las formas de dosificación de la presente invención
incluyen compuestos farmacéuticos sin receta, compuestos
farmacéuticos con receta, y otras moléculas que muestran actividad
biológica tales como vitaminas o nutrientes.
En una realización preferida, las formas de
dosificación de la invención actual incorporan agentes usados
normalmente para el alivio de síntomas del catarro común o ayudas
para dormir. Dichos agentes incluyen, aunque no están limitados a,
maleato de clorfeniramina, hidrocloruro de
pseudo-efedrina, hidrocloruro de difenhidramina,
succinato de doxilamina, hidrobromuro de dextrometorfano,
acetaminofeno o sus combinaciones.
Las composiciones de la presente invención,
fabricándose con una dosificación precisa pero sin restringirse a
una dimensión física particular, pueden usarse adicionalmente en
otras cavidades distintas a la cavidad oral. Cualquier cavidad que
se da de forma natural o no natural, tal como resultante de un daño
traumático o intervención quirúrgica, puede ser un sitio diana para
el reparto de dosificación pre-medida mediante
contacto con las formas de dosificación de la presente
invención.
Las formas de dosificación de la presente
invención pueden adicionalmente darse forma para facilitar el
montaje en un mecanismo que se diseña para la colocación en el
cuerpo de un mamífero. Una realización tal puede ser una forma
parecida a un barquillo destinado para la colocación tópica y pegado
a un parche adhesivo o tirita.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica adecuada para la administración a un
sujeto que comprende uno o más ingredientes activos y una matriz
sólida no comprimida, de rápida dispersión, que guarda uno o más
ingredientes activos, teniendo la matriz una forma tridimensional y
comprendiendo un material a granel y un aglutinante, comprendiendo
el material a granel un compuesto farmacéuticamente aceptable en
forma de partícula y comprendiendo el aglutinante una sustancia
esencialmente soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, que
tiene la capacidad de adherirse a y enlazar juntas a las partículas
del material a granel, para mantener la forma tridimensional de la
matriz en ausencia de humedad y permitir a la composición el mostrar
características de dureza y friabilidad adecuadas para el
almacenamiento y manejo. En particular, la composición actual
muestra una forma tridimensional que se desbarata en un periodo de
tiempo de menos que aproximadamente noventa segundos al entrar en
contacto la composición con la humedad, con liberación del uno o más
ingredientes activos al sujeto. Preferiblemente, el periodo de
tiempo en el que la composición de la invención se dispersa es
menos que aproximadamente sesenta segundos, más preferiblemente
menos que aproximadamente treinta segundos, lo más preferiblemente
menos que aproximadamente quince, diez o cinco segundos.
En una realización particular de la invención,
la composición de interés se caracteriza adicionalmente como
mostrando una densidad a granel que oscila de aproximadamente 150
(mg/mL) a aproximadamente 1300 (mg/mL), preferiblemente de
aproximadamente 400 (mg/mL) a aproximadamente 1000 (mg/mL). Además,
composiciones preferidas de la invención pueden caracterizarse como
mostrando una porosidad que oscila de aproximadamente 10% a
aproximadamente 90% del volumen de la forma de dosificación,
preferiblemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 70% del
volumen de la forma de dosificación.
Otras características de las composiciones de la
invención incluyen una dureza que oscila de aproximadamente 1,0 kp
a aproximadamente 20 kp, preferiblemente de aproximadamente 3 kp a
aproximadamente 10 kp, una friabilidad de menos que aproximadamente
25%, preferiblemente menos que aproximadamente 10%.
Dependiendo de las aplicaciones buscadas, la
composición farmacéutica de la invención muestra una forma
tridimensional que se dispersa en el periodo de tiempo deseado en
que se pone en contacto la composición con la humedad encontrada en
una cavidad corporal del sujeto, que incluye la boca, el ojo, la
nariz, la vagina, el recto y heridas abiertas. Además, puede usarse
una amplia variedad de sustancias como el material a granel y el
aglutinante, que incluye polímeros sintéticos solubles en agua. (El
material a granel y el aglutinante pueden incluso comprender el
mismo polímero sintético soluble en agua, tal como
polivinilpirrolidona). Preferiblemente, el material a granel
comprende lactosa seca por pulverización y el aglutinante comprende
polivinilpirrolidona.
También se contempla un método para administrar
un medicamento que comprende uno o más ingredientes activos a un
sujeto. Las etapas del método comprende (a) proporcionar una forma
de dosificación no comprimida, de rápida dispersión, del
medicamento, comprendiendo la forma de dosificación una matriz
sólida farmacéuticamente aceptable que incluye un compuesto en
forma de polvo, cuyas partículas se unen juntas mediante un
aglutinante, y (b) insertar la forma de dosificación en una cavidad
corporal que contiene humedad, siendo la humedad capaz de disolver
el aglutinante y dispersar la forma de dosificación en un periodo de
tiempo que oscila de aproximadamente uno a aproximadamente noventa
segundos, con liberación del medicamento a la cavidad corporal del
sujeto.
El método para administrar un medicamento puede
comprender además la aplicación de la forma de dosificación en una
superficie corporal húmeda, siendo capaz la humedad en la superficie
corporal húmedo de disolver el aglutinante y dispersar la forma de
dosificación en un periodo de tiempo que oscila de aproximadamente
uno a aproximadamente noventa segundos, con la liberación del
medicamento a la superficie corporal del sujeto.
Por consiguiente, sería evidente que la
invención también contempla un procedimiento para la preparación de
una forma de dosificación de rápida dispersión que comprende uno o
más ingredientes activos, que comprende las etapas de: (a)
proporcionar un compuesto en polvo farmacéuticamente aceptable, un
aglutinante farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes
activos, junto con cualquier excipiente opcional farmacéuticamente
aceptable; (b) combinar el compuesto, aglutinante, uno o más
ingredientes activos y excipientes opcionales usando una técnica de
fabricación sólida, de forma libre, para proporcionar una forma de
dosificación sólida no comprimida, que tiene una forma
tridimensional, capaz la forma de dosificación sólida de mantener su
forma tridimensional en ausencia de humedad y mostrar
características de dureza y friabilidad adecuadas para el
almacenamiento y el manejo, y con tal que la forma de dosificación
sólida se disperse en un periodo de tiempo de menos que
aproximadamente noventa segundos al entrar en contacto la forma de
dosificación sólida con la humedad, con liberación del uno o más
ingredientes activos. Dichos ingredientes activos puede incluir
adicionalmente un agente enmascarante del sabor, un estimulante de
la glándula salival, un refrescador del aliento o un
descongestionante nasal.
Los siguientes ejemplos se exponen en este
documento para describir adicionalmente la invención, incluyendo
métodos para fabricar las formas de dosificación de rápida
dispersión.
Los siguientes experimentos se llevan a cabo
para demostrar la viabilidad de la fabricación de formas de
dosificación oral de rápida dispersión usando una combinación de
lactosa y celulosa microcristalina (MCC).
El programa especifica 170 \mum de espaciado
de línea y condiciones variables de velocidad entre cuatro hileras
de comprimidos diferentes; las velocidades varían entre 0,75, 1,0,
1,25 o 1,5 m/seg. El caudal se mantiene a 1,22 mL por min.
Se imprime un comprimido de 20 capas con las
dimensiones de 1 cm. de diámetro y 3,5 mm de altura.
Se usan dos mezclas de polvos, cuyas
composiciones se muestran en la Tabla 1, posterior; el fluido es
agua destilada. En estas composiciones, una combinación de lactosa
(un carbohidrato soluble en agua) y celulosa microcristalina (un
polímero insoluble en agua) se usa como el material a granel en
polvo, que comprende más que 50% en peso de la composición final
del comprimido. El material en polvo también incluye un aglutinante,
tal como almidón o arabinogalactano. La deposición de gotas de agua
del cabezal de impresión en las capas de polvo que facilita la
adhesión entre partículas.
Los comprimidos producidos anteriormente se
desintegran en 12 segundos en 100 \muL de agua.
Las dimensiones y peso de los comprimidos se
muestran en la Tabla 2.
Diversas marchas de fabricación se llevan a cabo
en las que se usan los mismos parámetros de impresión, aunque la
composición y fuente del material a granel es variada.
Las propiedades mecánicas de las diversas
composiciones se analizan por su resistencia a la rotura usando el
ensayo de friabilidad del comprimido (protocolo USP <1216>).
El término friabilidad es la tendencia a perder material de los
bordes y superficies exteriores por daño mecánico. El ensayo emplea
un tambor que tiene las dimensiones de 285 mm de diámetro y 39 mm
de profundidad (VanKel Industries, Inc. Edison, NJ) que se rota a
25 rpm durante 100 revoluciones. Un número mínimo de 20 comprimidos
se caen en cada revolución por una proyección curvada que se
extiende desde la mitad del tambor a la pared exterior. Así, a cada
vuelta se provoca que los comprimidos rueden o se deslicen y caigan
aproximadamente 130 mm en el tambor o unas contra otras. Todo el
polvo suelto se separa de los comprimidos y se pesan de forma
colectiva antes y después de las 100 revoluciones.
La fortaleza o dureza de los comprimidos se mide
por un ensayo de fractura. Se usa un Analizador de Dureza de
Comprimidos VK200 (VanKel Industries, Edison, NJ). Un comprimido se
centra entre las mandíbulas del analizador y se aplica fuerza hasta
que el comprimido se rompe. La carga a la fractura se vuelve en
kilopondios (kp). Un kilopondio es una unidad métrica de medida de
fuerza, siendo 1 kp equivalente a 9,807 Newtons.
Los comprimidos resultantes tienen la propiedad
de rápida dispersión y muestran dureza y friabilidad suficiente
para manejarse y almacenarse. Los comprimidos que contienen celulosa
microcristalina se dispersan rápidamente, aunque aparentemente por
la insolubilidad de la celulosa microcristalina deja partículas
finas en disolución. Estas partículas de celulosa pueden
considerarse indeseables en una forma de dosificación oral, sin
embargo.
Se prueban combinaciones que usan MCC como el
material a granel en polvo y disoluciones acuosas de
arabinogalactano o sorbitol, en un ensayo de
pre-fabricación en el que mezclas secas de los
polvos que previamente se han humedecido previamente con disolución
de arabinogalactano o sorbitol acuoso, se someten a una disolución
en 50 \mul de agua. Estos experimentos demuestran que las
disoluciones acuosas tanto de arabinogalactano como de sorbitol son
agentes aglutinantes adecuados cuando se depositan a través del
cabezal de impresión.
Otra estrategia implica incluir un agente
aglutinante en disolución en el fluido. Esta disolución de
aglutinante puede usarse para imprimir en polvo de lactosa solo o
una mezcla de polvos que contiene lactosa y un agente aglutinante
adicional. El agente aglutinante en la disolución aglutinante puede
ser el mismo que el del polvo o puede ser diferente. La inclusión
del agente aglutinante en la disolución aglutinante dará por
resultado una microestructura interna diferente de los comprimidos,
particularmente el tamaño de poro. En la impresión, cuando el
disolvente se evapora, dejará detrás un residuo sólido del agente
aglutinante, que ocupará el espacio hueco entre las partículas de
polvo. La estructura resultante tendrá mayor densidad en comparación
con los comprimidos fabricados sin el agente aglutinante en la
disolución aglutinante. Esto se ilustra en el siguiente ejemplo
usando polivinilpirrolidona (Kollidon 25) como el material
aglutinante tanto en el polvo como en el fluido.
- Polvo:
- 95:5 mezcla de lactosa:Kollidon 25
- Aglutinante:
- 20% (peso/volumen) Kollidon 25 en un disolvente que comprende 50:50 de etanol y agua
- Caudal de aglutinante:
- 1,2 mL/min
- Espesor de la capa:
- 200 \mum
- Espaciado de línea:
- 170 \mum
- Número de capas:
- 18
- Diámetro del hueco de la plantilla:
- 1 cm
- Velocidades de impresión:
- 1,00, 1,25, 1,50, 1,75 y 2,00 m/s
\vskip1.000000\baselineskip
Un aumento en la velocidad de impresión de 1,0
m/s a 2,0 m/s reduce el volumen total de la disolución aglutinante
depositada en los comprimidos a la mitad. A partir de la Tabla 4,
puede verse que cuando la velocidad de impresión aumenta, la
densidad a granel (teórica, calculada a partir del peso y
dimensiones del comprimido) disminuye. También se ve una
disminución simultánea en las dimensiones y peso de los comprimidos.
Esta disminución se atribuye al hecho de que una disminución en el
volumen total de gotas de aglutinante depositadas en el polvo da
por resultado una disminución en la extensión de la disolución
aglutinante extendida en el polvo. Como se espera, reduciendo la
velocidad de impresión también disminuye el tiempo de secado y la
dureza y aumenta la friabilidad de los comprimidos. Este resultado
se obtiene porque la proporción de Kollidon 25 disminuye en los
comprimidos cuando la velocidad de impresión aumenta (véase Tabla
5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A partir de la Tabla 6, puede verse que un
aumento en la velocidad de impresión también aumenta el volumen
vacío dentro de los comprimidos, como se ilustra por un aumento en
el porcentaje de volumen de los comprimidos penetrado por mercurio
a 30 psi (% de intrusión).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una estrategia ligeramente más compleja implica
la fabricación de comprimidos variando la cantidad de aglutinante
depositado entre diferentes capas o dentro de diferentes regiones
predefinidas dentro de la misma capa. Esta táctica ayuda a crear
secciones dentro de un comprimido con diferentes propiedades
mecánicas. Este planteamiento se usa para diseñar comprimidos en
que la composición de la capa de arriba y la de abajo es diferente
de las capas del medio. Lo siguiente es un ejemplo de dicho diseño
en que se usan dos grados diferentes de polivinilpirrolidona
(Kollidon 25 y Plasdone C-15).
\vskip1.000000\baselineskip
Cada comprimido se diseña para contener 30 mg de
hidrocloruro de pseudo-efedrina y 2 mg de maleato de
clorfeniramina.
- Polvo:
- 96:4 mezcla de lactosa:Kollidon 25
- Aglutinante 1:
- 200 g/L de Plasdone C-15 en agua, usado para doble impresión de las 2 capas de arriba y de abajo
- Aglutinante 2:
- disolución que contiene 341 g/L de hidrocloruro de pseudo-efedrina, 22,73 g/L de maleato de clorfeniramina, y disolución de 50 g/L de Plasdone C-15 (polivinilpirrolidona K-15) en agua DI, usada para la impresión sencilla de las 14 capas intermedias.
- Caudal de aglutinante:
- 1,0 mL/min.
- Espesor de capa:
- 200 \mum
- Espaciado de línea:
- 170 \mum
- Número de capas:
- 18
- Diámetro del hueco de la plantilla:
- 1,2 cm.
- Velocidad de impresión:
- 1,75 m/s
\newpage
Las propiedades físicas de diez comprimidos de
muestra se muestran en la Tabla 7 posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este diseño permite a los comprimidos tener las
capas de arriba y abajo más fuertes, aumentando así la dureza y
reduciendo la friabilidad, y una parte intermedia grande con menor
dureza, que permite al comprimido dispersarse rápidamente. El
contenido de fármaco tiene un promedio de 99,2 \pm 1,3% para el
hidrocloruro de pseudo-efedrina y 97,7 \pm 1,1%
para el maleato de clorfeniramina de los valores esperados,
respectivamente.
Claims (24)
1. Una composición farmacéutica impresa
tridimensionalmente, adecuada para la administración a un sujeto que
comprende uno o más ingredientes activos y una matriz sólida no
comprimida, de rápida dispersión, que incluye dichos uno o más
ingredientes activos, teniendo dicha matriz una forma tridimensional
en capas con una microestructura definida y que comprende un
material a granel y un aglutinante, comprendiendo dicho material a
granel un compuesto farmacéuticamente aceptable en forma de
partículas y comprendiendo dicho aglutinante una sustancia
sustancialmente soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, que
tiene la capacidad de adherirse a un enlazarse junto a las
partículas de dicho material a granel, para mantener la forma
tridimensional de dicha matriz en ausencia de humedad y permitir a
dicha composición el mostrar características de dureza y friabilidad
adecuadas para el almacenamiento y manejo, con tal que dicha forma
tridimensional se desbarate en un periodo de tiempo de menos que
aproximadamente noventa segundos al entrar en contacto dicha
composición con la humedad, con liberación de dichos uno o más
ingredientes activos a dicho sujeto.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que se caracteriza adicionalmente por
mostrar una densidad a granel que oscila de aproximadamente 150
(mg/mL) a aproximadamente 1300 (mg/mL).
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 2, que se caracteriza adicionalmente por
mostrar una porosidad que oscila de aproximadamente 10% a
aproximadamente 90% del volumen de la forma de dosificación.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en que dicho periodo de tiempo es menor que
aproximadamente sesenta segundos.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en que dicho periodo de tiempo es menor que
aproximadamente treinta segundos.
6. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en que dicho periodo de tiempo es menor que
aproximadamente quince segundos.
7. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que tiene una dureza que oscila de aproximadamente
1,0 kp a aproximadamente 20 kp.
8. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que tiene una friabilidad de menos que
aproximadamente 25%.
9. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en que dicho material a granel se selecciona del
grupo que consiste en lactosa, fructosa, sacarosa, dextrosa,
sorbitol, manitol, xilitol seco por pulverización y celulosa
microcristalina.
10. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en que dicho aglutinante se selecciona del grupo
que consiste en arabinogalactano, polivinilpirrolidona, sorbitol,
manitol y xilitol.
11. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en que dichos uno o más ingredientes activos se
seleccionan del grupo que consiste en maleato de clorofeniramina,
hidrocloruro de pseudo-efedrina, hidrocloruro de
difenhidramina, succinato de doxilamina, hidrobromuro de
dextrometorfano, acetaminofeno o sus mezclas.
12. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que tiene una forma tridimensional que se
desbarata en dicho periodo de tiempo al entrar en contacto dicha
composición con la humedad encontrada en una cavidad corporal del
sujeto.
13. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en que dicho material a granel y dicho aglutinante
comprenden compuestos solubles en agua.
14. La composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en que dicho material a granel y dicho
aglutinante comprenden el mismo compuesto soluble en agua.
15. La composición farmacéutica según la
reivindicación 14 en que dicho compuesto comprende
polivinilpirrolidona.
16. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en que dicho material a granel comprende lactosa
seca por pulverización y dicho aglutinante comprende
polivinilpirrolidona.
17. Un procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación sólida de rápida dispersión que comprende uno
o más ingredientes activos, que comprende las etapas de: (a)
proporcionar un compuesto en polvo farmacéuticamente aceptable, un
aglutinante farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes
activos, junto con cualquier excipiente opcional farmacéuticamente
aceptable; (b) combinar dicho compuesto, aglutinante, uno o más
ingredientes activos y excipientes adicionales usando una técnica
de fabricación sólida, de forma libre, para proporcionar una forma
de dosificación sólida no comprimida, que tiene una forma
tridimensional, siendo capaz dicha forma de dosificación sólida de
mantener su forma tridimensional en ausencia de humedad y de mostrar
características de dureza y friabilidad adecuadas para el
almacenamiento y manejo, con tal que dicha forma de dosificación
sólida se disperse en un periodo de tiempo de menos que
aproximadamente noventa segundos al entrar en contacto dicha forma
de dosificación sólida con la humedad, con liberación de dichos uno
o más ingredientes activos.
18. El procedimiento según la reivindicación 17,
en que dicha técnica de fabricación se selecciona de la fabricación
de partícula balística o modelado por deposición por fusión.
19. El procedimiento según la reivindicación 17,
en que dicha técnica de fabricación es la impresión
tridimensional.
20. El procedimiento según la reivindicación 17,
en que dicho compuesto en polvo y aglutinante se combinan juntos
bajo condiciones que permiten la adherencia de las partículas del
compuesto al aglutinante para formar una forma tridimensional que
puede dispersarse en contacto con la humedad en dicho periodo de
tiempo.
21. Un vehículo de reparto de fármaco que
comprende la composición farmacéutica según la reivindicación 1.
22. El vehículo de reparto de fármaco según la
reivindicación 21, que incluye un agente enmascarante del sabor, un
estimulante de la glándula salival, un refrescador de aliento o un
descongestionante nasal.
23. El vehículo de reparto de fármaco según la
reivindicación 21, que puede aplicarse tópicamente en la superficie
corporal de un sujeto.
24. El vehículo de reparto de fármaco según la
reivindicación 23, en que dicho sujeto es un mamífero.
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