ITMI20110792A1 - Ceppi di batteri appartenenti al genere bifidobacterium per uso nel trattamento della ipercolesterolemia. - Google Patents

Ceppi di batteri appartenenti al genere bifidobacterium per uso nel trattamento della ipercolesterolemia. Download PDF

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ITMI20110792A1
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Description

DESCRIZIONE dell'invenzione avente per titolo:
"Ceppi di batteri appartenenti al genere Bifidobacterium per uso nel trattamento della ipercolesterolemia"
La presente invenzione si riferisce a selezionati ceppi di batteri appartenenti al genere Bifidobacterium per uso nel trattamento della ipercolesterolemia. In particolare, la presente invenzione si riferisce a una composizione alimentare o un prodotto integratore o una composizione farmaceutica comprendente detti ceppi di batteri in associazione con steroli e/o stanolì e/o glucomannano e/o gomma konjac e/o fibre prebiotiche.
E' noto che tutte le cellule dell'organismo sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dell 'acetilcoenzima A, ma la maggior parte del colesterolo viene prodotto nei perossìsomi delle cellule epatiche che lo trasferiscono al sangue per il trasporto in tutto l'organismo.
Quando in medicina si parla di "colesterolo", non si intende il colesterolo come prodotto chimico, ma si parla in effetti di una classe di lipoproteine (chilomicroni, aggregati di trasporto) che circolano nel sangue. La concentrazione delle suddette lipoproteine si chiama colesterolemia . A seconda della composizione in colesterolo, fosfolipidi, proteine, trigliceridi e acidi grassi, questi aggregati vengono ulteriormente distinti in varie classi (a seconda del peso specifico compreso tra 0,98 e 1,17 g/cm<3>): VLDL (lipoproteine a densità molto bassa) , IDL (lipoproteine a densità intermedia), LDL (lipoproteine a densità bassa), HDL2 e HDL3.
La biosintesi del colesterolo e" regolata dalla concentrazione intracellulare di colesterolo e dagli ormoni insulina e glucagone, per cui il colesterolo viene sintetizzato solo in caso di necessità", per non sprecare energia. Infatti, un'elevata concentrazione di colesterolo^intracellulare associata agli ormoni insulina e glucagone inibisce l'enzima HMG-CoA riduttasi bloccando la biosintesi di nuovo colesterolo. Per questo la quantità" di colesterolo sintetizzato e" inversamente proporzionale alla quantità" di colesterolo assunto con la dieta.
Nel caso di una dieta ipercolesterolemica la quantità di colesterolo sintetizzato dalla biosintesi del colesterolo diminuisce ma ciò non toglie che i parametri analìtici dì controllo del colesterolo possano superare i valori di soglia raccomandati dall'organizzazione mondiale della sanità: colesterolemia totale inferiore a 200 mg/dl e un rapporto colesterolo totale/HDL inferiore a 5 (per gli uomini) e inferiore a 4,5 (per le donne). Indicativamente viene riconosciuta una:
i) Colesterolemia normale con un valore minore di 200 mg/dl colesterolemia normale.
ii) Ipercolesterolemia lieve con un valore compreso da da 200 a 249 mg/dl.
ili) Ipercolesterolemìa moderata con un valore compreso da 250 a 299 mg/dl.
iv) Ipercolesterolemìa grave con un valore maggiore di 300 mg/dl.
Il superamento dei valori di soglia dei parametri analitici di controllo del colesterolo (200 mg/dl) limita molte persone nella scelta dei cibi da mangiare e nello stile di vita da mantenere. Queste limitazioni/privazioni possono avere conseguenze anche sull'umore delle persone stesse le quali si vedono private della libertà di poter scegliere cosa mangiare liberamente in quanto sono coscienti del fatto che la scelta di mangiare un piatto ad elevato contenuto di colesterolo implica o una serie di rinunce nei giorni successivi o, in alcuni casi, un senso di colpa per aver "disubbidito" o contribuito ad aumentare i valori di colesterolemia .
Pertanto, sarebbe utile ed auspicabile poter disporre di una composizione in grado di poter normalizzare i parametri analitici di controllo del colesterolo in soggetti che adottano, occasionalmente, una dieta ipercolesterolemica .
E' nota l'esistenza di farmaci, come ad esempio le statine, che inibiscono la sintesi del colesterolo endogeno agendo sull'enzima 3 -idrossi-3-metilglutaril -CoA reduttasi, enzima che converte la molecola del 3-idrossi -3-metilglutaril-CoA in acido Mevalonico, un precursore del colesterolo.
Un problema derivante dall'assunzione di detti farmaci, ad esempio delle statine, Ã ̈ dato dal fatto che detti farmaci, riducendo il livello di colesterolo endogeno, contribuiscono ad aumentare la biosintesi del colesterolo intracellulare.
L'aumento della biosintesi del colesterolo intracellulare comporta che quando il paziente smette di assumere, ad esempio le statine, la biosintesi del colesterolo intracellulare non si normalizza (riduce) immediatamente con l'interruzione dell'assunzione delle statine, ma continua come se il paziente stesse ancora assumendo il farmaco (si dice che vi sia una "memoria pregressa" ).
Quindi, una volta interrotta l'assunzione, ad esempio delle statine, la biosintesi del colesterolo intracellulare impiega un certo lasso di tempo prima di normalizzarsi, cioà ̈ prima di ridurre detta biosintesi ai livelli precedenti l'inizio dell'assunzione del farmaco a base di statine. Questa incontrollata e non necessaria produzione di colesterolo rappresenta un grave inconveniente .
Pertanto, sarebbe auspicabile poter disporre di un trattamento alternativo, per esempio, alle statine ma non solo. Il trattamento richiesto dev'essere un trattamento che può essere interrotto liberamente, dal soggetto, senza alcuna ulteriore produzione di colesterolo. In pratica, sarebbe auspicabile poter disporre di un nuovo trattamento che, da un lato, sia in grado di ridurre il livello endogeno di colesterolo e, dall'altro lato, in caso di interruzione del trattamento stesso sia in grado di normalizzare la biosintesi del colesterolo intracellulare in grado da normalizzare il livello fisiologico di colesterolo.
Forma oggetto della presente invenzione un ceppo di batteri appartenente al genere Bifidobacterium, avente le caratteristiche riportate nell'unita rivendicazione.
In una realizzazione preferita, detto ceppo appartiene alla specie Bifidobacterium bifidum.
La Richiedente ha eseguito una selezione su molti ceppi di batteri appartenenti alla specie Bifidobacterium bifidum .
I ceppi selezionati per le loro proprietà sono:
(i) Bifidobacterium bifidum BB06 depositato dalla Società' Probiotical s.p.A di Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.03.2011, con il numero di accesso DSM 24688. (ìi) Bifidobacterium bifidum MB109 depositato dalla Società' Probiotical s.p.A di Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.06.2010, con il numero di accesso DSM 23731.
In un'altra realizzazione preferita, detto ceppo appartiene alla specie Bifidobacterium lactis.
La Richiedente ha eseguito una selezione su molti ceppi di batteri appartenenti alla specie Bifidobacterium lactis .
I ceppi selezionati per le loro proprietà sono:
(i) Bifidobacterium lactis MB2409 depositato dalla Società' Probiotical s.p.A dì Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.06.2010, con il numero di accesso DSM 23733. (ii) Bifidobacterium lactis BS07 (MB243) depositato dalla Società' Probiotical s.p.A di Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.03.2011, con il numero di accesso DSM 24690.
In un'altra realizzazione preferita, detto ceppo appartiene alla specie Bifidobacterium breve.
La Richiedente ha eseguito una selezione su molti ceppi di batteri appartenenti alla specie Bifidobacterium breve .
Il ceppo selezionato per le sue proprietà à ̈ il Bifidobacterium breve MB113 depositato dalla Società' Probiotical s.p.A di Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.06.2010, con il numero di accesso DSM 23732.
La Richiedente ha eseguito una selezione su molti ceppi di batteri appartenenti alla specie Bifidobacterium infantis .
Il ceppo selezionato per le sue proprietà à ̈ il Bifidobacterium infantis BI02 (MB287) depositato dalla Società' Probiotical s.p.A di Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.03.2011, con il numero di accesso DSM 24687.
Nel contesto della presente invenzione i batteri possono essere presenti in forma isolata o con il relativo supernatante. Possono essere presenti in forma di batteri vivi o morti o loro componenti o come estratto cellulare o come estratto enzimatico.
Forma oggetto della presente invenzione una composizione alimentare o un prodotto integratore o una composizione farmaceutica, avente le caratteristiche riportate nell'unita rivendicazione.
In una realizzazione preferita, la composizione alimentare o il prodotto integratore o la composizione farmaceutica comprende una miscela di ceppi di batteri consistente di almeno un ceppo di batteri appartenente al genere Bifidobacterium avente l'abilità di ridurre il livello di colesterolo nel sangue, in particolare del colesterolo LDL.
In un'altra realizzazione preferita, detto almeno un ceppo di batteri à ̈ scelto dal gruppo comprendente i ceppi di batteri appartenenti alle specie Bifidobacterium bifidum, Bifidobacerium lactis, Bifidobacterium breve e Bifidobacterium infantis.
La composizione alimentare o il prodotto integratore o la composizione farmaceutica comprende una miscela di ceppi di batteri consistente di almeno un ceppo di batteri scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di:
(1) Bifidobacterium bifidum BB06 (MB107) depositato dalla Società" Probiotical s.p.A di Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.03.2011, con il numero di accesso DSM 24688.
(2) Bifidobacterium bifidum MB109 depositato dalla Società" Probiotical s.p.A di Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.06.2010, con il numero di accesso DSM 23731.
(3) Bifidobacterium lactis MB2409 depositato dalla Società" Probiotical s.p.A di Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.06.2010, con il numero di accesso DSM 23733.
(4) Bifidobacterium lactis BS07 (MB243) depositato dalla Società" Probiotical s.p.A di Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.03.2011, con il numero di accesso DSM 24690.
(5) Bifidobacterium breve MB113 depositato dalla Società" Probiotical s.p.A di Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.06.2010, con il numero di accesso DSM 23732.
(6) Bifidobacterium infantis BI02 (MB287) depositato dalla Società' Probiotical s.p.A di Novara (Italia) presso il DSMZ il 29.03.2011, con il numero di accesso DSM 24687.
Vantaggiosamente, la composizione alimentare o il prodotto integratore o la composizione farmaceutica comprende una miscela di ceppi di batteri comprendente o, alternativamente, consistente di almeno due ceppi di batteri . Almeno un primo ceppo deve avere un meccanismo di adsorbimento aspecifico del colesterolo (adsorbimento del colesterolo sulla parete superficiale cellulare del batterio) , mentre almeno un secondo ceppo deve avere un'attività' enzimatica specifica della BSH (Bile Salts Hydrolase - idrolisi dei Sali biliari).
La composizione alimentare o il prodotto integratore o la composizione farmaceutica della presente invenzione trova valida applicazione nel trattamento preventivo o curativo dei disordini o delle patologie connesse con elevati valori di colesterolo nel sangue, valori di colesterolo maggiori di 200 mg/dl; nel trattamento dell'ipercolesterolemia .
Le composizioni sopra descritte, oggetto della presente invenzione, trovano valida applicazione per ridurre il livello di colesterolo nel sangue, in particolare del colesterolo LDL.
In una realizzazione preferita, la composizione alimentare o il prodotto integratore o la composizione farmaceutica della presente invenzione comprende inoltre almeno una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di steroli e stanoli . La quantità di steroli/stanoli per dose giornaliera di composizione dev'essere maggiore di 0,8 g, preferibilmente da 1 g a 3 g, ad esempio da 1,5 a 2,0
g.
In una realizzazione preferita, la composizione alimentare o il prodotto integratore o la composizione farmaceutica della presente invenzione comprende inoltre almeno una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente, o alternativamente consistente di, glucomannano e gomma konjac. La quantità di glucomannano/gomma di konjac per dose giornaliera di composizione dev'essere maggiore di 4 g, preferibilmente da 5 g a 10 g, ad esempio da 6 a 8 g.
In una realizzazione preferita, la composizione alimentare o il prodotto integratore o la composizione farmaceutica della presente invenzione comprende inoltre almeno una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente, o alternativamente consistente di, steroli e stanoli in associazione con almeno un'altra sostanza di origine vegetale scelta dal gruppo comprendente, o alternativamente consistente dì, glucomannano e gomma konjac. Le dosi giornaliere consigliate sono sopra indicate .
In una realizzazione preferita, la composizione alimentare o il prodotto integratore o la composizione farmaceutica della presente invenzione comprende inoltre almeno una fibra prebiotica scelta dal gruppo comprendente ,o alternativamente consistente di FOS, GOS, XOS , Inulina.
In una realizzazione preferita, la composizione alimentare o il prodotto integratore o la composizione farmaceutica della presente invenzione comprende inoltre almeno una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente, o alternativamente consistente di, steroli e stanoli in associazione con almeno una fibra prebiotìca scelta dal gruppo comprendente, o alternativamente consistente di, FOS, GOS, XOS, Inulina.
In una realizzazione preferita, la composizione alimentare o il prodotto integratore o la composizione farmaceutica della presente invenzione comprende inoltre almeno una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente, o alternativamente consistente di, glucomannano e gomma konjac in associazione con almeno una fibra prebiotica scelta dal gruppo comprendente ,o alternativamente consistente di, FOS, GOS, XOS, Inulina.
In una realizzazione preferita, la composizione alimentare o il prodotto integratore o la composizione farmaceutica della presente invenzione comprende inoltre almeno una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente, o alternativamente consistente di, steroli e stanoli in associazione con almeno una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente, o alternativamente consistente di, glucomannano e gomma konjac in associazione con almeno una fibra prebiotica scelta dal gruppo comprendente, o alternativamente consistente di, FOS, GOS, XOS, Inulina.
Le composizioni sopra descritte trovano valida applicazione nel trattamento di soggetti sani aventi un valore di colesterolemia nella norma che occasionalmente, a seguito di un'assunzione di una quantità' di grassi nella dieta, può' aumentare a dare una ipercolesterolemia "temporanea". In questo caso, l'assunzione da parte dì questi soggetti di una composizione della presente invenzione consente di riportare il valore di colesterolemia nella norma in quanto si ha una riduzione dell'eccesso di colesterolo.
Inoltre, le composizioni sopra descritte trovano valida applicazione anche nel trattamento di soggetti che normalmente hanno un valore di colesterolemia alto. In questo caso, l'assunzione di una composizione della presente invenzione da parte di questi soggetti consente di contenere l'aumento del valore di colesterolemia.
Parte sperimentale
La Richiedente ha eseguito un'intensa attività di ricerca allo scopo di selezionare i ceppi di batteri.
Studio in vivo
Un totale di 32 ratti, sono stati stabulati. Dopo alcuni giorni di acclimatazione alla dieta abituale (T0) i ratti hanno iniziato a ricevere tutti la stessa dieta ipercolesterolemizzante 100%. Dopo 15 giorni di tale dieta (T15), i ratti sono stati casualmente divisi in 4 sottogruppi (8 ratti per ciascuno sottogruppo). I ratti da T15 a T45 hanno incominciato a ricevere trattamenti differenziant i. Tali trattamenti si sono protratti per 30 giorni fino al sacrificio (T45):
Gruppo 1: dieta ipercolesterolemizzante 30% e Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 (Kandler et al.; 1982), 1x10<9>/dìe (riferimento). Questo ceppo e' noto per la sua capacita' di abbassare i livelli di colesterolo (riferimento);
Gruppo 2: dieta ipercolesterolemizzante 30% e miscela di probiotici [B. lactis MB2409 DSM 23733 (0,33x10<9>/die), B. breve MB113 DSM 23732 (0,33xl0<9>/die) e B. bifidum MB109 DSM 23731 (0,33x10<9>/die)];
Gruppo 3: dieta ipercolesterolemizzante 30% (controllo).
La dose giornaliera/ratto à ̈ rappresentata da 1 mi di sospensione contenente (1x10<9>CFU/ml) dei ceppi di batteri sopra indicati. La dose e' stata somministrata ai ratti tramite sondino gastrico.
A T0, T15 e T45 sono stati effettuati i prelievi ematici a digiuno. Dal sangue ottenuto e' stato separato il siero sul quale sono stati determinati i seguenti parametri: a) colesterolo LDL, b) colesterolo HDL, c) colesterolo totale e d) trigliceridi.
Fasi dello studio
Fase I. Dieta normale preliminare per tutti i ratti per 7 giorni (T-7).
Fase II. Dieta ipercolesterolemizzante al 100% per tutti i ratti dal giorno zero (T0) al quindicesimo giorno (T15).
Fase III. Dieta differenziata, come sopra riportato, per i 4 gruppi dal sedicesimo giorno al quarantacinquesimo giorno (T45).
Risultati sperimentali
1) Variazione di peso corporeo
Il primo parametro esaminato e' stato la crescita ponderale dei ratti al fine di verificare un'assunzione di cibo corretta. I dati dimostrano che i ratti hanno assunto il cibo in maniera corretta.
2) Effetto della dieta ipercolesterolemizzante
Poiché' in questa prima fase tutti i ratti hanno ricevuto la stessa dieta, essi sono stati raggruppati tutti assieme. Sono stati quindi confrontati i valori di colesterolo LDL, colesterolo HDL, colesterolo totale e trigliceridi ematici al tempo zero (T0) e dopo 15 giorni (T15). E'stato inoltre calcolato il rapporto HDL/LDL, vedi Tabella 1.
Tabella 1
Parametri ematici T0 T15
Colesterolo LDL 18,52±1,07 22,31±3,86°
(mg/di)
Colesterolo HDL 65,22±3,10 21,85±4,50*
(mg/di)
HDL/LDL 3 ,54±0,25 1,00±0,22*
L'analisi statistica à ̈ stata eseguita con il test del "t" di Studenti º p<0,01; * p<0,001.
I dati riportati in Tabella 1 mostrano che la dieta ipercolesterolemizzante ha determinato un significativo aumento del colesterolo LDL (colesterolo cattivo) ed un ancor piu' significativo calo del colesterolo HDL (colesterolo buono) . Il rapporto HDL/LDL, che in condizioni normali dovrebbe essere maggiore di 3, risulta diminuito dalla dieta ipercolesterolemizzante.
3) Effetto dei diversi trattamenti (Gruppi 1-3) sul colesterolo LDL
I trattamenti 1 e 2 (Gruppi 1 e 2) hanno determinato una significativa riduzione del colesterolo LDL (p<0,001) rispetto ai valori a T15. Nel trattamento 3 (Gruppo 3) solo a base di dieta ipercolesterolemizzante 30%, i livelli di LDL non si modificano rispetto a T15.
II colesterolo à ̈ stato ridotto in quantità' mediante due meccanismi :
i) Meccanismo 1: Adsorbimento aspecifico del colesterolo (sulla parete superficiale cellulare del batterio)
ii) Meccanismo 2: Attività' enzimatica specifica della BSH (Bile Salts Hydrolase - idrolisi dei Sali biliari).
La Richiedente ha eseguito uno screening su un gruppo molto vasto di batteri mediante valutazione dell'attività intracellulare di BSH.
In pratica, ciascun ceppo di batterio à ̈ stato cresciuto overnight in terreno di crescita MRS cisteina 0,05% peso/volume ed à ̈ stato quindi centrifugato per raccogliere un pellet di cellule. Tale pellet à ̈ stato lavato 2 volte con tampone sodio fosfato 0,1 M a pH 6 per eliminare la BSH extracellulare.
Le cellule sono state risospese in 1 mi di tampone sodio fosfato a pH 6; lisate con sfere di vetro mediante 3 cicli da 5 minuti su Vortex alla massima velocità a 4°C e incubate con ghiaccio per 10 minuti. Al termine del terzo ciclo, il campione à ̈ stato centrifugato a 13000 rpm per 5 minuti precipitando tutti i detriti cellulari e le macromolecole al fine di utilizzare il sovranatante che contiene anche le proteine.
Il sovranatante à ̈ stato sottoposto ad una quantificazione delle proteine totali in esso contenute.
A tale scopo à ̈ stato applicato il metodo di Lowry per determinare la quantità totale di proteine presenti nell'estratto. In pratica, si addiziona a 200 microlitri di estratto, opportunamente diluito, un millilitro di reagente di Lowry.
Soluzioni stock:
Lowry A: (Na2C03in NaOH 0,1 M (Autoclave),
Lowry B: CuS041% in H20 (Sterilizzare per filtrazione), Lwry C: Na-K tartrato tetraidrato 2% in H20 (Sterilizzare per filtrazione).
Reagente di Lowry (per 50ml-50 campioni): Lowry A 49 mi Lowry B 0,5 mi Lowry C 0,5 mi.
A temperatura ambiente si unisce 200 Î1⁄4l di campione opportunamente diluito 1 mi di reagente di Lowry . Poi si lascia in incubazione per 10 minuti a temperatura ambiente e quindi si aggiungono 100 microlitri di reagente Folin-Cìcalteau diluito 1:1 in acqua. Si lascia in incubazione per 30 minuti e poi si misura l'assorbanza a 500 nm. Si interpola i dati ottenuti su una retta di regressione con BSA. Quindi si determina il contenuto totale di proteine presenti nell'estratto esprimendolo in mg/ml.
L'attività specifica della BSH viene titolata (unità dì BSH/mg di proteine totali) andando a determinare la quota di proteine presenti nell'estratto cellulare che possiede l'attività enzimatica BSH.
A questo scopo, a 20 microlitri dell'estratto di cui sopra si addizionano 20 microlitri di un substrato contenente acido taurodesossicolico (TDCA) - campione TDCA o acido glicocolico (GCA) - campione GCA ad una concentrazione di 200 mM . Si aggiungono 360 microlitri di tampone sodio fosfato 0,1 M pH 6. Il bianco sperimentale à ̈ rappresentato da 20 microlitri di estratto e da 380 microlitri di tampone sodio fosfato 0,1 M a pH 6 - campione bianco.
I campioni (campione TDCA, campione GCA e campione bianco) vengono incubati a 37°C. Questo viene ripetuto per l'estratto ottenuto da ciascun ceppo.
Si prelevano dopo 10 e 30 minuti di incubazione 100 microlitri dei campioni di cui sopra e si aggiungono 100 microlitri di TCA (tricloro acetico al 15%) che fa precipitare le proteine. Poi centrifugo a 13000 rpm per 5 minuti, attenere una miscela acida e si prende il sovranatante che conterrà gli amminoacidi glieina e taurina .
50 microlitri di miscela acida (per ciascuna miscela acida ottenuta ovvero campione bianco, campione TDCA e campione GCA) prelevati a 10 e 30 minuti sono stati analizzati tal quali e diluiti 1:5. Nel dettaglio, il tal quale à ̈ stato valutato seguendo i rapporti 50 microlitri di miscela acida e 950 microlitri di mix ninidrina, mentre il diluito 1:5 à ̈ stato valutato addizionando 10 microlìtri di miscela acida a 40 microlitri di acqua demineralìzzata aggiungendo 950 microlitri di mix ninidrina. Il mix di ninidrina à ̈ stato preparato come segue: 2 millilitri di ninidrina all'1% in tampone citrato 0,5 M e pH 5,5; 4,8 millilitri di glicerolo e 0,8 millilitri di tampone citrato 0,5 M e pH 5,5. I campioni sono stati bolliti per 14 minuti e raffreddati per 3 minuti in acqua. Di ogni campione à ̈ stata letta l'assorbanza a 570 nanometri.
Per quantificare la taurina e la glieina occorre una retta di taratura specifica a concentrazione standard di taurina o di glieina.
Determinazione dell'unità di attività enzimatica della BSH per mi di estratto:
- U/ml = micromoli di taurina o glieina liberate al minuto / mi = [[Abs 570 del campione incognito -Abs 570 del bianco]/IO minuti]· 1/[(1,25 x 1000) (fattore di diluizione 1 o 5)]
Le unità di BSH (U) / mi di estratto vengono convertite in unità di BSH (U) / mg di proteine totali sulla base della determinazione della concentrazione delle proteine totali effettuata con il metodo di Lowry.
Al termine di questo screening eseguito su tutti i ceppi (mediante la determinazione dell'attività specifica della BSH (Lowry e ninidrina) ) à ̈ stata condotta un'ulteriore analisi consistente nella determinazione della bio-trasformazione del GCA con cellule intere in quanto essa rappresenta "un'attività extracellulare".
In pratica, si fa una brodo coltura overnìght in MRS cisteina allo 0,05% peso/volume e poi si misura l'OD a 600 nanometri al fine di standardizzare la concentrazione cellulare.
Si prepara un bianco contenente MRS cisterna allo 0,05%. A 1 mi di ogni campione, si aggiungo 20 microlitri di una soluzione 200 mM di acido glicocolìco (GCA) e si incuba a 37°C per 20 minuti. Successivamente, si prelevano 100 microlitri e si aggiungono 100 microlitri di acido tricloro acetico al 15% al fine dì interrompere la rezione. Poi i campioni si centrifugano a 12000 rpm per 5 minuti allontanando le cellule intere e le proteine; sì diluisce 25 volte con acqua demineralizzata e si iniettano HPLC-MS per calcola la % di conversione rispetto al bianco.
Condizioni operative HPLC:
Colonna: Zorbax Eclipse,
Flusso: 0,2 ml/min,
Iniezione: 1 Î1⁄4Î ,
A = 200 nm,
Solvente: A = dd H20; B = ACN,
Gradiente: B% T (min); 10%, 5 min; 100%, 30 min; 100%, 50 min; 10%, 55 min.
Tempo di ritenzione: GCA (MW = 464):33,04 min; CA (MW = 407) :35,41 min
Condizioni operative MS (spettroscopia di massa):
Polarità: negativa,
Ac. Time: 300,
Capillary current: 3500 V,
Nebulizer: 30 psi,
Dry gas: 8,0 l/min,
Dry temp.: 325 °C,
T (min): 0-30, 30-40, 40-55.
Si arriva a calcolare una % di conversione, cioà ̈ quanto CA e GCA sono presenti, al fine di determinare la presenza di BSH extracellulare.
Pertanto, i 32 ceppi iniziali sono stati screenati considerando il valore di BSH intracellulare (metodo di Lowry e saggio con la Ninidrina) e il valore di bioconversione del GCA in CA - BSH extracellulare (cromatografia HPLC+ MS), vedi Tabella 2.
Tabella 2
Batterio o3⁄4 †0, Attività Dev. Std Bio Bio intracellulare conversione conversione BSH vs GCA (Attività GCA media media extracellulare
BSH)
L. 98 82,7 90,4 1,12 0,13 reuteri
NCIMB
701359
B. 100 100 100 0,59 0,15 lactis
DSM
24690
B. 19,8 63,9 71,9 0,77 0,20 lactis
DSM
23733
B. 64,2 71,2 67,7 0,10 0,03 bifidum
DSM
23731
B. breve 14,7 14,7 14,7 1,18 0,29 DSM
23732
B. 6,6 6,9 6,8 0,67 0,06 infantis
DSM
24687
B. 0,15 0,07 Bifidum
DSM
24688
Successivamente, i ceppi sono stati testati al fine di determinare la loro capacità di ridurre il colesterolo per adsorbimento.
La capacità di adsorbimento del colesterolo à ̈ stata valutata facendo crescere le colture in terreno MRS cisteina addizionato con una quantità di colesterolo pari a 100 milligrammi/litro. Le colture sono state incubate a 37°C per 48 ore. Dopo 24 e 48 ore dall'inizio dell'incubazione sono stati eseguiti dei prelievi ed à ̈ stato analizzato tramite HPLC il colesterolo rimasto nel surnatante . Il colesterolo adsorbito dalle cellule à ̈ stato calcolato rispetto ad un controllo non inoculato (terreno MRS cisteina addizionato di colesterolo 100 mg/1) . La % di colesterolo adsorbita à ̈ stata rapportata anche alla densità ottica della coltura (% di colesterolo adsorbito/OD) per esprimere la capacità della cellula di adsorbire il colesterolo in membrana. Le concentrazioni di colesterolo dei campioni incogniti sono state determinate mediante una retta di taratura con concentrazioni note di colesterolo (da 0,00 mg/1 a 100 mg/1).
Metodo HPLC
Colonna: Zorbax Eclipse XBD-C18 Risoluzione rapida HT 4,6 x 50 mm 1,8 um,
Fase mobile: ACN,
Flusso DAD : 200 nm,
Tr colesterolo: 4,0 min
Condizioni di coltura
Terreno
Glucosio: 20 g/1,
Bacto proteose peptone n.°3, 10 g/1,
Bacto beef extract: 10 g/1,
Bacto yeast extract: 5 g/1,
Sodio acetate 5 g/1,
K2HP03:2 g/1,
Ammonio citrato: 2 g/1,
MgS04 :0,1 g/1,
MnS04 :0,05 g/1,
Cisteina: 0,5 g/1,
Mix Tween 80 - colesterolo
Autoclave a 110 °C per 30 minuti.
Condizioni di crescita
Inoculo 10% da una coltura overnight,
T = 37°C
Condizioni di anaerobiosi in gas,
Colesterolo iniziale 0,08 g/1
Tempo = 18 ore
I valori di adsorbimento del colesterolo sono riportati in Tabella 3.
Tabella 3
OD % Adsorb % Adsorb/OD
Batterio 1 2 1 2 1 2 Media
L. 6,5 5,5 19,1 18,5 2,9 3,4 3,1 reuteri
NCIMB
701359
B. 1,6 1,5 55,9 43,5 34,4 29,9 32 ,2 bifidum
DSM
24688
B. 2,3 3,4 49,4 46 ,9 21,1 14,0 20,1 bifidum
DSM
23731
B. 2,7 2,2 18,6 17, 7 6,8 8,2 7,5 lactis
DSM
2373,3
B. 1,0 1,3 6,9 8,9 7,3 6,6 7,0
breve
DSM
23732
B. 10,4 9,8 32,9 28,1 3,2 2,9 3,0 infantis
DSM
24687
B. 2,1 2,2 18,4 13 ,0 8,8 6,0 7,4 lactis
DSM
24690
Il ceppo B. bifidum BB06 (MB107) DSM 24688 e il ceppo B. bifidum MB109 DSM 23731 mostrano una grande capacità di adsorbire il colesterolo. Questi due ceppi absorbono molto in confronto al riferimento L. reuteri NCIMB 701359
In una realizzazione preferita, la composizione della presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste di almeno un ceppo avente una grande capacità di adsorbire il colesterolo scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di B. bifidum BBO6 (MB107) DSM 24688 e B. bifidum MB109 DSM 23731 mostrano una grande capacità di adsorbire il colesterolo in associazione con almeno un ceppo avente un'attività intracellulare e/o extracellulare di BSH scelto dal gruppo comprendente o,alternativamente , consistente di B. lactis MB2409 DSM 23733, B. breve MB113 DSM 23732, B. infantis BI02 (MB287) DSM 24687 e B. lactis BS07 (MB243) DSM 24690. Detta composizione può inoltre comprendere steroli e/o stanoli e/o glucomannano e/o gomma konjac e/o fibre prebiotiche, come sopra descritto .
In una realizzazione preferita, la composizione della presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste di almeno un ceppo avente una grande capacità di adsorbire il colesterolo scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di B. bifidum BBO6 (MB107) DSM 24688 e B . bifidum MB109 DSM 23731 mostrano una grande capacità di adsorbire il colesterolo in associazione con almeno un ceppo avente un'attività intracellulare e/o extracellulare di BSH scelto dal gruppo comprendente o,alternativamente , consistente di B. lactis MB2409 DSM 23733 (attività intracellulare ed extracellulare di BSH) e B. breve MB113 DSM 23732 (elevata attività intracellulare di BSH) . Detta composizione può inoltre comprendere steroli e/o stanoli e/o glucomannano e/o gomma konjac e/o fibre prebiotiche, come sopra descritto.
In una realizzazione preferita, la composizione comprende o, alternatamente, consiste di B. bifidum MB109 DSM 23731 in associazione con B. lactis MB2409 DSM 23733. Detta composizione può inoltre comprendere steroli e/o stanoli e/o glucomannano e/o gomma konjac e/o fibre prebiotiche, come sopra descritto.
Le composizioni sopra descritte, oggetto della presente invenzione, trovano valida applicazione per ridurre il livello di colesterolo nel sangue, in particolare del colesterolo LDL.
Le composizioni sopra descritte, oggetto della presente invenzione, trovano valida applicazione nel trattamento preventivo o curativo dei disordini o delle patologie connesse con elevati valori di colesterolo nel sangue, valori di colesterolo maggiori di 200 mg/dl; nel trattamento dell'ipercolesterolemia .

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1 . Un ceppo di batteri appartenente al genere Bifidobacterium avente l'abilita' di ridurre il livello di colesterolo nel sangue, in particolare del colesterolo LDL.
  2. 2. Il ceppo secondo la rivendicazione 1, in cui detto ceppo appartiene alla specie Bifidobacterium bifidum ed à ̈ scelto dal gruppo comprendente il ceppo di batteri B. bifidum BB06 (MB107) DSM 24688 e il ceppo di batteri B. bifium MB109 DSM 23731.
  3. 3. Il ceppo secondo la rivendicazione 1, in cui detto ceppo appartiene alla specie Bifidobacterium breve, preferibilmente à ̈ il ceppo di batteri B. breve MB113 DSM 23732 .
  4. 4. Il ceppo secondo la rivendicazione 1, in cui detto ceppo appartiene alla specie Bifidobacterium lactis ed à ̈ scelto dal gruppo comprendente il ceppo di batteri B. lactis MB2409 DSM 23733 e il ceppo di batteri B. lactis BS07 (MB243) DSM 24690.
  5. 5. Il ceppo secondo la rivendicazione 1, in cui detto ceppo appartiene alla specie Bifidobacterium infantis, preferibilmente à ̈ il ceppo di batteri B. infantis BI02 (MB287) DSM 24687.
  6. 6. Una composizione alimentare o un prodotto integratore o una composizione farmaceutica comprendente almeno un ceppo di batteri in accordo con almeno una delle rivendicazioni 1-5, per uso nel trattamento preventivo o curativo dei disordini o delle patologie connesse con elevati valori di colesterolo nel sangue , preferìbilmente per uso per il trattamento dell' ipercolesterolemia .
  7. 7. La composizione secondo la rivendicazione 6, in cui detta composizione comprende: (i) almeno un ceppo di batteri avente la capacità di adsorbire il colesterolo sulla sua parete cellulare superficiale; preferibilmente detto ceppo di batterio essendo scelto dal gruppo comprendente B. bifidum BB06 (MB107) DSM 24688 e B. bifidum MB109 DSM 23731, in associazione con; (ii) almeno un ceppo di batteri avente un'attività idrolitica intracellulare e/o extracellulare dei sali biliari regolata dall'enzima BSH; preferibilmente detto ceppo di batteri essendo scelto dal gruppo comprendente B . lactis MB2409 DSM 23733, B. breve MB113 DSM 23732, B. infantis BI02 (MB287) DSM 24687 e B. lactis BS07 (MB243) DSM 24690.
  8. 8. La composizione secondo la rivendicazione 7, in cui detta composizione comprende: (i) almeno un ceppo di batteri avente la capacità di adsorbire il colesterolo sulla sua parete cellulare superficiale; preferibilmente detto ceppo di batteri essendo scelto dal gruppo comprendente B. bifidum BB06 (MB107) DSM 24688 e B. bifidum MB109 DSM 23731, in associazione con; (ii) almeno un ceppo di batteri avente un'attività idrolitica intracellulare e/o extracellulare dei sali biliari regolata dall'enzima BSH; preferibilmente detto ceppo di batteri essendo scelto dal gruppo comprendente B. lactis MB2409 DSM 23733 e B. breve MB113 DSM 23732; preferibilmente detta composizione comprende il ceppo B. bifidum MB109 DSM 23731 in associazione con B. lactis MB2409 DSM 23733.
  9. 9. La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti 6-8, in cui detta composizione inoltre comprende una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente steroli, stanoli, glucomannano , gomma konjac e/o una fibra prebiotica scelta dal gruppo comprendente frutto-oligosaccaridi -FOS, galattooligosaccaridi -GOS, xilo-oligosaccaridi -XOS e Inulina.
  10. 10. La composizione secondo la rivendicazione 9, in cui detta composizione inoltre comprende: (i) almeno una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente steroli e stanoli in associazione con almeno una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente glucomannano e gomma konjac; o (ii) almeno una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente steroli e stanoli in associazione con almeno una sostanza vegetale scelta dal gruppo comprendente glucomannano e gomma konjac in associazione con almeno una fibra prebiotica scelta dal gruppo comprendente FOS, GOS, XOS, Inulina.
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