CN103648512B - 用于高胆固醇血症的治疗的属于双歧杆菌属的细菌菌株 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于高胆固醇血症的治疗的属于双歧杆菌属的选定细菌菌株。特别地，本发明涉及包含所述细菌菌株的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，所述菌株与胆固醇类或植物胆固醇类、和/或甾烷醇类或植物甾烷醇类和/或葡甘露聚糖和/或魔芋胶和/或益生元纤维和/或已发酵的红米和/或β‑葡聚糖(来自燕麦、燕麦麸、大麦、大麦麸)和/或冻干形式的木立芦荟胶联用。

Description

用于高胆固醇血症的治疗的属于双歧杆菌属的细菌菌株
技术领域
本发明涉及用于高胆固醇血症的治疗的属于双歧杆菌(Bifidobacterium)属的选定细菌菌株。特别地，本发明涉及包含与胆固醇类或植物胆固醇类、和/或甾烷醇(stanols)类或植物甾烷醇类、和/或葡甘露聚糖、和/或魔芋胶、和/或益生元纤维、和/或已发酵的红米、和/或β-葡聚糖(来自燕麦、燕麦麸、大麦、大麦麸)、和/或冻干形式的木立芦荟胶联用的所述细菌菌株的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物。
背景技术
众所周知，身体的所有细胞都能够由乙酰辅酶A合成胆固醇，但是大部分胆固醇是在肝细胞的过氧化物酶体中生产的，肝细胞将其转移至血液以运送遍及全身。
当我们在医学上谈及“胆固醇”时，我们不是意味着将胆固醇作为化学产物，而是实际上讨论一类在血液中循环的脂蛋白(乳糜微粒，运输聚集体(transportaggregates))。上述脂蛋白的浓度称为血胆固醇。根据它们的胆固醇、磷脂质、蛋白质、甘油三酯和脂肪酸的组成，这些聚集体进一步区分为在几个类别(根据比重，在0.98至1.17g/cm3的范围)：VLDL(极低密度脂蛋白，very low density lipoproteins)，IDL(中间密度脂蛋白，intermediate density lipoproteins)，LDL(低密度脂蛋白，low densitylipoproteins)、HDL3和HDL3。
胆固醇的生物合成可通过胆固醇的细胞内浓度和通过激素胰岛素和胰高血糖素来调节，以使得胆固醇只在需要的情况下合成从而避免浪费能量。实际上，分子内高浓度的与激素胰岛素和胰高血糖素相关的胆固醇抑制酶HMG-CoA还原酶，从而阻塞了新胆固醇的生物合成。由于这个原因，合成的胆固醇的量与通过饮食摄入胆固醇的量成反比。
在高胆固醇血症饮食的情况下，通过胆固醇生物合成而合成的胆固醇的量减少，但尽管如此胆固醇测试参数可超过世界卫生组织推荐的阈值：总血胆固醇低于200mg/dl和总胆固醇/HDL比小于5(男性)和小于4.5(女性)。大体上，已确认以下：
i)正常的血胆固醇水平，具有低于200mg/dl血胆固醇的值。
ii)轻度的高胆固醇血症，具有包含200至249mg/dl的值。
iii)中度的高胆固醇血症，具有包含250至299mg/dl的值。
iv)严重的高胆固醇血症，具有大于300mg/dl的值。
超过胆固醇测试参数的阈值(200mg/dl)的事实限制了很多人对他们可吃食物和他们可维持的生活方式的选择。这些限制/剥夺也可影响视自己被剥夺了选择吃什么的自由的人本身的心情，这是因为他们知道选择吃一盘高胆固醇含量的食物意味着在随后的几天里一系列的损失；或有时候意味着，“违背”的罪恶感或促进增加血胆固醇值的事实。
因此，具有能够使偶尔沉溺于高胆固醇食品的受试者的胆固醇测试参数正常化的组合物是有用的和期望的。
现存药物，如通过作用于可将3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A的分子转化成甲羟戊酸(胆固醇的前体)的酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶来抑制内源性胆固醇的合成的他汀类药物是众所周知的。
源于摄入所述药物(如，他汀类药物)的问题在于通过减少内源性胆固醇的水平所述药物有助于增加细胞内胆固醇的生物合成的事实。
细胞内胆固醇的生物合成的增加意味着，当患者停止服用他汀类药物时，例如，细胞内胆固醇的生物合成在中断摄入他汀类药物时不会立刻正常化(减少)，而是继续好像患者仍在服用该药物(被称为“过去记忆”(past memory))。
因此，例如，一旦中断摄入他汀类药物，细胞内胆固醇的生物合成在正常化之前(即，减少所述生物合成至开始摄入他汀类药物前存在的水平之前)需要一定时间。这种不可控和不必要的胆固醇产生代表严重的缺点。
因此，例如，期望具有作为他汀类药物的替代的治疗，而不是唯一的。需要的治疗必须是可由受试者自由中断的且没有任何进一步的胆固醇产生的治疗。实际上，期望具有以下新治疗，该新治疗一方面能减少胆固醇内源性水平，另一方面如果治疗本身中断，则能使细胞内胆固醇的生物合成正常化以使胆固醇的生理水平正常化。
发明内容
本申请人在深入研究活动后提供了上述需求的答案，最后确认，从极大量的菌株中，选择了属于双歧杆菌属的细菌菌株。所述菌株显示对减少血胆固醇水平，特别是LDL胆固醇水平的显著能力。
本发明的主题涉及属于双歧杆菌属并具有如在所附权利要求中公开的特征的细菌菌株。
所述菌株属于两歧双歧杆菌种。本申请人对属于两歧双歧杆菌种的很多细菌菌株进行了选择。由其性能而选择的菌株为：
(i)两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)BB06，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2011年03月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM24688。
(ii)两歧双歧杆菌MB109，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2010年06月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM23731。
本申请人对属于乳双歧杆菌种的很多细菌菌株进行了选择。因其性能而选择的菌株为：
(i)乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)MB2409，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2010年06月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM23733。
(ii)乳双歧杆菌BS07(MB243)，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2011年03月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM24690。
本申请人对属于短双歧杆菌种的很多细菌菌株进行了选择。因其性能而选择的菌株为短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)MB113，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2010年06月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM23732。
本申请对属于婴儿双歧杆菌种的很多细菌菌株进行了选择。因其性能而选择的菌株为婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)BI02(MB287)，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2011年03月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM24687。
在本发明的上下文中，细菌可以以分离形式或以相应的上清液存在。它们可以以活细菌或死细菌或其组分或作为细胞提取物或酶提取物的形式存在。
本发明的主题涉及具有在所附权利要求中公开的特征的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物。
所述食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物包含由属于具有减少血胆固醇(特别是LDL胆固醇)水平的能力的双歧杆菌属的至少一种细菌菌株组成的细菌菌株混合物。
在另一个优选实施方案中，所述至少一种细菌菌株为选自包含属于两歧双歧杆菌种、乳双歧杆菌种、短双歧杆菌种和婴儿双歧杆菌种的细菌菌株的组。
所述食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物包含由至少一种细菌菌株组成的细菌菌株混合物，所述至少一种细菌菌株选自包含以下菌株的组、或可选择地由以下菌株组成的组：
(1)两歧双歧杆菌BB06(MB107)，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2011年03月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM24688；和/或
(2)两歧双歧杆菌MB109，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2010年06月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM23731；和/或
(3)乳双歧杆菌MB2409，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2010年06月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM23733；和/或
(4)乳双歧杆菌BS07(MB243)，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2011年03月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM24690；和/或
(5)短双歧杆菌MB113，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2010年06月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM23732；和/或
(6)婴儿双歧杆菌BI02(MB287)，其由诺瓦腊(意大利)的益生菌股份公司于2011年03月29日保藏于DSMZ，保藏号为DSM24687。
本发明的主题涉及食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其用于高胆固醇血症的预防性或治愈性治疗，其包含由(i)属于能在表面细胞壁(surface cellwall)上吸附胆固醇的两歧双歧杆菌种的至少一种细菌菌株，和(ii)属于能在细胞内水平和/或细胞外水平水解胆汁盐乳双歧杆菌种、短双歧杆菌种或婴儿双歧杆菌种的至少一种细菌菌株组成的细菌组合物。
所述食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物意欲用于减少血液中LDL胆固醇的水平。此外，属于两歧双歧杆菌种的所述菌株选自由细菌菌株两歧双歧杆菌BB06(MB107)DSM24688和细菌菌株两歧双歧杆菌(MB109)DSM23731组成的组。此外，属于乳双歧杆菌种的所述菌株选自由细菌菌株乳双歧杆菌(MB2409)DSM23733和细菌菌株乳双歧杆菌BS07(MB243)DSM24690组成的组。此外，属于短双歧杆菌种的所述菌株为细菌菌株短双歧杆菌(MB113)DSM23732。此外，属于婴儿双歧杆菌种的所述菌株为细菌菌株婴儿双歧杆菌BI02(MB287)DSM24687。
该食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物进一步包含属于能由亚油酸(LA)生产共轭亚油酸(CLA)的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)种的细菌菌株。此外，属于长双歧杆菌种的所述菌株为长双歧杆菌(BL04)DSM23233。
本发明的主题涉及包含由至少一种属于两歧双歧杆菌种的细菌菌株、至少一种属于乳双歧杆菌种的细菌菌株和至少一种属于长双歧杆菌种的细菌菌株组成的细菌组合物的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其用于高胆固醇血症的预防性或治愈性治疗。属于两歧双歧杆菌种的所述菌株选自由细菌菌株两歧双歧杆菌BB06(MB107)DSM24688和细菌菌株两歧双歧杆菌(MB109)DSM23731组成的组；优选其为细菌菌株两歧双歧杆菌(MB109)DSM23731。此外，属于乳双歧杆菌种的所述菌株选自由细菌菌株乳双歧杆菌(MB2409)DSM23733和细菌菌株乳双歧杆菌BS07(MB243)DSM24690组成的组；优选其为细菌菌株乳双歧杆菌(MB2409)DSM23733。此外，属于长双歧杆菌种的所述菌株为长双歧杆菌(BL04)DSM23233。
在该食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物中进一步包含至少一种植物物质(其选自包含胆固醇类或植物胆固醇类、甾烷醇类或植物甾烷醇类、葡甘露聚糖、魔芋胶的组)、和/或至少一种益生元纤维(其选自包含低聚果糖-FOS、低聚半乳糖-GOS、低聚木糖-XOS、菊粉、落叶松纤维(larchfibre)或阿拉伯半乳聚糖的组)、和/或已发酵的红米、和/或β-葡聚糖(来自燕麦、燕麦麸、大麦、大麦麸)、和/或冻干形式的木立芦荟胶。
在食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物中进一步包含：(i)选自包含胆固醇类或植物胆固醇类、和/或甾烷醇类或植物甾烷醇类的组的至少一种植物物质，其与选自包含葡甘露聚糖、魔芋胶、已发酵的红米、β-葡聚糖(来自燕麦、燕麦麸、大麦、大麦麸)和冻干形式的木立芦荟胶的组的至少一种植物物质联用；
(ii)选自包含胆固醇类或植物胆固醇类、和/或甾烷醇类或植物甾烷醇类的组的至少一种植物物质，其与选自包含葡甘露聚糖、魔芋胶、已发酵的红米、β-葡聚糖(来自燕麦、燕麦麸、大麦、大麦麸)和冻干形式的木立芦荟胶的组的至少一种植物物质联用，并与选自包含FOS、GOS、XOS、菊粉、落叶松纤维或阿拉伯半乳聚糖的组的至少一种益生元纤维联用。
有利地，食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物包括含至少两种细菌菌株，或，由至少两种菌株组成的细菌菌株混合物。至少第一菌株必须具有胆固醇的非特异性吸附(胆固醇吸附至细菌的表面细胞壁上)的机理，而至少第二菌株必须具有特异性BSH(胆汁盐水解酶)酶活性。
本发明的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物已经有效的应用于与高胆固醇水平(即，胆固醇水平超过200mg/dl)相关的紊乱或疾病的预防性或治愈性治疗；且应用于高胆固醇血症的治疗。
本发明涉及的上述组合物已有效的应用于降低血胆固醇(特别是LDL胆固醇)的水平。
优选的实施方案中，本发明的食品组合物或增补剂产品或药物组合物进一步包含至少一种植物物质，所述至少一种植物物质选自包含胆固醇类或植物胆固醇类和/或甾烷醇类或植物甾烷醇类的组、或可选地由胆固醇类或植物胆固醇类和/或甾烷醇类或植物甾烷醇类组成的组。胆固醇类/甾烷醇类的量(基于组合物的每日剂量)必须大于0.8g，优选1g至3g，例如，1.5g至2.0g。
在优选的实施方案中，本发明的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物进一步包含至少一种植物物质，所述至少一种植物物质选自包含、或可选地由葡甘露聚糖、魔芋胶、已发酵的红米、β-葡聚糖(来自燕麦、燕麦麸、大麦、大麦麸)和冻干形式的木立芦荟胶组成的组。葡甘露聚糖/魔芋胶的量(基于组合物的每日剂量)必须大于4g，优选5g至10g，例如，6至8g。
如果使用的是来自燕麦、燕麦麸、大麦或大麦麸的β-葡聚糖，必须确保每天3克的摄入以有助于维持正常的血胆固醇水平。
在优选的实施方案中，本发明的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物进一步包含至少一种植物物质，所述至少一种植物物质选自包含、或可选地由胆固醇类和甾烷醇类组成的组，所述至少一种植物物质与选自包含、或可选地由葡甘露聚糖和魔芋胶组成的组的来源于植物的至少一种其它物质联用。日推荐剂量如上所示。
在优选的实施方案中，本发明的食品组合物或增补剂产品或药物组合物进一步包含至少一种益生元纤维，所述至少一种益生元纤维选自包含，或可选地由FOS、GOS、XOS和菊粉组成的组。
在优选的实施方案中，本发明的食品组合物或增补剂产品或药物组合物进一步包含至少一种植物物质，所述至少一种植物物质选自包含、或可选地由胆固醇类和甾烷醇类组成的组，所述至少一种植物物质与选自包含、或可选地由FOS、GOS、XOS和菊粉组成的组的至少一种益生元纤维联用。
在优选的实施方案中，本发明的食品组合物或增补剂产品或药物组合物进一步包含至少一种植物物质，所述至少一种植物物质选自包含、或可选地由葡甘露聚糖和魔芋胶组成的组，所述至少一种植物物质与选自包含、或可选地由FOS、GOS、XOS和菊粉组成的组的至少一种益生元纤维联用。
在优选的实施方案中，本发明的食品组合物或增补剂产品或药物组合物进一步包含至少一种植物物质，所述至少一种植物物质选自包含、或可选地由胆固醇类和甾烷醇类组成的组，所述至少一种植物物质与选自包含、或可选地由葡甘露聚糖和魔芋胶组成的组的至少一种植物物质联用，并与选自包含、或可选地由FOS，GOS，XOS，菊粉组成的组的至少一种益生元纤维联用。
上述组合物有效应用于治疗，血胆固醇水平在正常范围内、但由于饮食中一定量脂肪的摄入导致血胆固醇水平偶尔增加从而引起“临时的”高胆固醇血症的健康受试者。在这种情况下，这些受试者摄入的根据本发明的组合物可使血胆固醇水平回到正常范围内，这是因为过量胆固醇的减少。
此外，上述组合物也有效应用于平常具有高血胆固醇水平的受试者的治疗。在这种情况下，这些受试者摄入的根据本发明的组合物可限制血胆固醇水平的增加。
如下述酸化曲线中所示，菌株BL04优选植物物质如FOS、落叶松纤维或阿拉伯半乳聚糖和GOS-Gal，菌株MB2409优选植物物质如FOS和GOS-Galè，和菌株MB109优选植物物质如FOS和菊粉。
具体实施方式
实验部分
本申请人为选择细菌菌株进行了深入的研究活动。
“体内”研究
将总计32只大鼠圈于笼子中。适应饮食习惯几天后(T0)，全部大鼠开始接受相同的100%高胆固醇饮食(100%hypercholesterolemizing diet)。这种饮食15天后(T15)，将大鼠随机地分成4个亚组(每个亚组8只大鼠)。大鼠开始接受T15至T45的区别治疗。这些治疗持续30天直至处死(T45)：
组1：30%高胆固醇饮食和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)NCIMB701359(Kandler等；1982)，1×109/天(参照)。已知该菌株具有降低胆固醇水平的能力(参照)。
组2：30%高胆固醇饮食和益生菌混合物[乳双歧杆菌MB2409DSM23733(0.33×109/天)、短双歧杆菌MB113DSM23732(0.33×109/天)和两歧双歧杆菌MB109DSM23731(0.33×109/天)]；
组3：30%高胆固醇饮食(对照)。
每只大鼠的日剂量为1ml包含如上所示菌株(1×109CFU/ml)的悬浮液。通过胃管(gastric probe)将该剂量投与大鼠。
空腹后，在T0、T15和T45采取血样。从获得的血液分离出血清并测定以下血清参数：a)LDL胆固醇，b)HDL胆固醇，c)总胆固醇和d)甘油三酯。
研究阶段
阶段I.给全部大鼠7天(T-7)的正常初步饮食(normal preliminary diet)。
阶段II.从0(T0)至15天(T15)给全部大鼠100%高胆固醇饮食。
阶段III.如上所述，从16至45天(T45)给4个组区别饮食。
实验结果
1)体重变化
检查的第一参数为大鼠的体重增长以确认恰当的进食。数据证明大鼠以恰当的方式摄取了食品。
2)高胆固醇饮食的效果
由于全部大鼠在第一阶段接受了相同饮食，所以将他们全部集合在一起。然后，对0(T0)时和15天(T15)后的LDL胆固醇、HDL胆固醇、总胆固醇和血甘油三酯进行比较。还计算HDL/LDL比，参见表1。
表1
血液参数 T0 T15
LDL胆固醇(mg/dl) 18.52±1.07 22.31±3.86°
HDL胆固醇(mg/dl) 65.22±3.10 21.85±4.50*
HDL/LDL 3.54±0.25 1.00±0.22*
用学生t检验(Student’s t-test)进行统计分析：°p<0.01；*p<0.001。
表1提供的数据显示高胆固醇饮食引起LDL胆固醇(有害胆固醇)显著的增加和HDL(有益胆固醇)甚至更显著的减少。高胆固醇饮食减少了HDL/LDL比(正常条件下应大于3)。
3)不同治疗(组1-3)对LDL胆固醇的效果
治疗1和2(组1和2)引起LDL胆固醇相对于T15时的值显著减少(p<0.001)。治疗3(组3)中，其仅基于30%高胆固醇饮食，LDL胆固醇水平相对于T15没有变化。
通过两种机理减少胆固醇的量：
i)机理1：非特异性胆固醇吸附(至细菌的表面细胞壁上)
ii)机理2：BSH(胆汁盐水解酶)的特异性酶活性。
本申请人通过评价BSH的细胞内活性对极大量的细菌进行了筛选。
实际上来说，将各细菌菌株在MRS培养基+半胱氨酸(0.05%重量/体积)中培养过夜，然后离心以收集细胞颗粒。用0.1M的pH6的磷酸钠缓冲液洗涤该颗粒两次以清除细胞外的BSH。
将细胞重悬浮于1ml的pH6的磷酸钠缓冲液；在4℃下，用玻璃球以最大速度通过三个5分钟涡流循环使细胞裂解并用冰孵育十分钟。第三循环结束时，样品以13000rpm离心5分钟并沉淀所有细胞碎片和大分子从而可使用仍包含蛋白质的上清液。
上清液经过分析以量化包含于其中的总蛋白质。
为了这个目的，使用劳里法(Lowry method)测定提取物中存在的蛋白质的总量。实际上来说，一毫升的劳里试剂加入至200微升的提取物中，适当稀释。
原液：
劳里A：(0.1M NaOH中的Na2CO3(高压釜)，
劳里B：H2O中CuSO41%(过滤灭菌)，
劳里C：H2O中2%酒石酸钾钠四水合物(过滤灭菌)。
劳里试剂(每50ml-50样品)：劳里A49ml+劳里B0.5ml+劳里C0.5ml。
将200μl的适当稀释的样品+1ml的劳里试剂在室温下组合。将它们在室温下孵育10分钟然后加入100微升的在水中1:1稀释的福林-塞克脱(Folin-Cicalteau)试剂。30分钟孵育后，在500nm下测定吸光度。将所得数据内插在用BSA的回归曲线中。然后测定提取物的蛋白总含量并用mg/ml表示。
滴定BSH的比活度(总蛋白的BSH/mg的单位)以测定存在于具有BSH酶活性的细胞提取物的蛋白质部分。
为了这个目的，将20微升包含牛黄脱氧胆酸(TDCA)-TCDA样品-或甘氨胆酸(GCA)-GCA样品的物质加入至20微升的200mM浓度的上述提取物中。加入360微升0.1M的pH6的磷酸钠缓冲液。用20微升提取物和380微升0.1M的pH6的磷酸钠缓冲液-空白样品表示试验空白。
在37℃孵育样品(TDCA样品，GCA样品和空白样品)。对从各菌株获得的提取物重复该过程。
孵育10和30分钟后，收集100微升的上述样品，然后加入100微升的TCA(15%三氯乙酸)以沉淀蛋白质。接着在13000rpm下离心5分钟以获得酸性混合物，并收集包含氨基酸甘氨酸和牛磺酸的上清液。
照此分析50微升在10分钟和30分钟时收集的酸性混合物(对于各所得的酸性混合物，即，空白样品、TDCA样品和GCA样品)并稀释1:5。具体地，使用50微升酸性混合物和950微升茚三酮混合物的比例去评价同样的样品，然而通过加入10微升的酸性混合物至40微升的脱矿质水中并加入950微升茚三酮混合物来评价1:5稀释液。如下制备茚三酮混合物：2毫升1%茚三酮的0.5M pH5.5柠檬酸盐缓冲液；4.8毫升甘油和0.8毫升0.5M pH5.5柠檬酸盐缓冲液。将样品煮沸14分钟，然后在水中冷却三分钟。在570纳米处读取各样品的吸光度。
量化牛磺酸和甘氨酸需要标准浓度的牛磺酸或甘氨酸的特定校正曲线。
每ml提取物的BSH酶活性的单位的测定：
-U/ml=每分钟释放的牛磺酸或甘氨酸的毫摩尔/ml=[[未知样品的570吸光度–空白样品的570吸光度]/10分钟]·1/[(1.25×1000)·(稀释因子1或5)]
将提取物的BSH单位(U)/ml转变成基于使用劳里法测定的总蛋白质浓度的总蛋白质的BSH单位(U)/mg。
在对全部菌株进行的这种筛选结束时(通过测定BSH的特定活性(劳里和茚三酮))，进行进一步分析，该分析由用全细胞的GCA生物转化的测定组成，这是由于它表示“细胞外活性”。
实际上来说，在MRS+0.05%(重量/体积)半胱氨酸中进行过夜肉汤培养，测定600纳米处的OD以使细胞浓度标准化。
制备包含MRS+0.05%甘氨酸的空白。将20微升的甘氨胆酸(GCA)的200mM溶液加入至1ml的各样品中；然后在37℃下孵育20分钟。随后，收集100微升且将100微升的15%三氯乙酸加入以中断反应。然后，将样品在12000rpm下离心5分钟从而分离全细胞和蛋白质；用脱矿质水将它们稀释25倍，然后注射入HPLC-MS以计算相对于空白样品的转化%。
HPLC操作条件：
柱：Zorbax Eclipse，
流速：0.2ml/min，
注射：1μl，
Λ=200nm，
溶剂：A=dd H20；B=ACN，
梯度：B%T(min)；10%，5min；100%，30min；100%，50min；10%，55min。
保留时间：GCA(MW=464)：33.04min；CA(MW=407)：35.41min
MS(质谱)操作条件：
极性：负性，
Ac.Time：300，
毛细管电流(Capillary current)：3500V，
喷雾器：30psi，
干气：8.0l/min，
干燥温度：325℃，
T(min)：0-30，30-40，40-55。
计算转化%，即，存在多少CA和GCA，从而测定细胞外BSH的存在。
因此，考虑到细胞内BSH值(劳里法和茚三酮分析)和GCA到CA-细胞外BSH的生物转化(HPLC色谱+MS)，筛选了32种初始菌株，参见表2。
表2
随后检测菌株以测定它们通过吸附减少胆固醇的能力。
通过在加入100毫克/升胆固醇的MRS培养基+半胱氨酸中培养菌株来评价胆固醇吸附能力。在37℃下孵育培养基48小时。孵育开始后24小时和48小时时，取样并用HPLC分析留在上清液中的胆固醇。计算细胞上吸附的胆固醇并与未接种的对照(MRS培养基+半胱氨酸+100mg/l的胆固醇)比较。由于这个比例表示细胞在其膜上吸附胆固醇的能力，还认为吸附的胆固醇的%与培养基的光密度有关(吸附的胆固醇/OD的%)。通过已知胆固醇浓度(0.00mg/l至100mg/l)的校正曲线测定未知样品的胆固醇浓度。
HPLC方法
柱：Zorbax Eclipse XBD-C18快速分辨HT4.6×50mm1.8μm，
流动相：ACN，
DAD流通(DAD flow)：200nm，
Rt胆固醇：4.0min
培养条件
培养基
葡萄糖：20g/l，
Bacto眎蛋白胨(Proteose Peptone)3号，10g/l，Bacto牛肉提取物：10g/l，
Bacto酵母提取物：5g/l，
醋酸钠5g/l，
K2HPO3：2g/l，
柠檬酸铵：2g/l，
MgSO4：0.1g/l，
MnSO4：0.05g/l，
半胱氨酸：0.5g/l，
吐温80–胆固醇混合物
高压釜110℃下30分钟。
生长条件
10%来自过夜培养的接种物，
T=37℃
气体中缺氧条件，
初始胆固醇0.08g/l
时间=18小时
胆固醇吸附值示于表3。
表3
两歧双歧杆菌BB06(MB107)DSM24688和两歧双歧杆菌MB109DSM23731显示高胆固醇吸附能力。这两种菌株与参照罗伊氏乳杆菌NCIMB701359相比吸附了大量的胆固醇。
在优选的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种菌株、或可选地由至少一种菌株组成，所述至少一种菌株具有高胆固醇吸附能力且选自包含以下、或可选地由以下组成的组：两歧双歧杆菌BB06(MB107)DSM24688和两歧双歧杆菌MB109DSM23731(其显示高胆固醇吸附能力)，上述两歧双歧杆菌与选自包含、或可选地由乳双歧杆菌MB2409DSM23733、短双歧杆菌MB113DSM23732、婴儿双歧杆菌BI02(MB287)DSM24687和乳双歧杆菌BS07(MB243)DSM24690组成的组的具有细胞内和/或细胞外BSH活性的至少一种菌株联用。所述组合物可进一步包含如上所述的胆固醇类和/或甾烷醇类和/或葡甘露聚糖和/或魔芋胶和/或益生元纤维。
在优选的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种菌株、或可选地由至少一种菌株组成，所述至少一种菌株具有高胆固醇吸附能力且选自包含以下、或可选地由以下组成的组：两歧双歧杆菌BB06(MB107)DSM24688和两歧双歧杆菌MB109DSM23731(其显示高胆固醇吸附能力)，上述两歧双歧杆菌与选自包含、或可选地由乳双歧杆菌MB2409DSM23733(BSH的细胞内和细胞外活性)和短双歧杆菌MB113DSM23732(BSH的高细胞内活性)组成的组的具有BSH细胞内和/或细胞外活性的至少一种菌株联用。有利地，所述组合物包含与乳双歧杆菌MB2409DSM23733联用的菌株两歧双歧杆菌MB109DSM23731。所述组合物可进一步包含如上所述的胆固醇类、和/或甾烷醇类、和/或葡甘露聚糖、和/或魔芋胶、和/或益生元纤维。
在优选的实施方案中，组合物包含与乳双歧杆菌MB2409DSM23733联用的两歧双歧杆菌MB109DSM23731、或可选地由与乳双歧杆菌MB2409DSM23733联用的两歧双歧杆菌MB109DSM23731组成。所述组合物可进一步包含如上所述的胆固醇类、和/或甾烷醇类、和/或葡甘露聚糖、和/或魔芋胶、和/或益生元纤维。
本发明涉及的上述组合物有效应用于减少血胆固醇(特别是LDL胆固醇)水平。
本发明涉及的上述组合物有效应用于与高血胆固醇水平(胆固醇水平高于200mg/dl)相关的紊乱或疾病的预防性或治愈性治疗；和高胆固醇血症的治疗。
临床研究
使用包含果糖-低聚糖(FOS)和二氧化硅的安慰剂片剂(总粉末/胶囊=280.6mg)和包含乳双歧杆菌MB2409DSM23733、两歧双歧杆菌MB109DSM23731和长双歧杆菌BL04DSM23233和二氧化硅的片剂(总粉末/胶囊=280.6mg)进行临床疗效研究。
基本上，组合具有高胆固醇活性的两种菌株和最好地将亚油酸(LA)转化成共轭亚油酸(CLA)的菌株。
研究的类型：双盲随机交叉与安慰剂。计划在75天后进行交叉(15天用2胶囊/天，60天用1胶囊/天)。研究的总历时为150天。阶段结束时保证装载量：10亿/菌株/胶囊。供各治疗的研究所用的剂量(有效的和安慰剂)如下：前15天为2胶囊/天，接下来的60天为1胶囊/天；交叉后，前15天再次为2胶囊/天，接下来的60天为1胶囊/天。临床研究确证检测细菌组合物的减少血胆固醇水平多达25%的疗效。
对于两歧双歧杆菌MB109DSM23731、乳双歧杆菌MB2409DSM23733和长双歧杆菌 BL04DSM23233的酸化曲线的测定(表4、5、6和图1、2、3)。
实验前通过在TPY+1%Cys-HCl中继代培养来再活化菌株MB109、MB2409和BL04并在厌氧37℃下孵育。实验前用过夜孵育重复三次再活化步骤。第三次再活化步结束时使细胞颗粒化，在接种至补充纤维的培养基前，用无菌水洗涤和重悬。使用的培养基是基于分别补充以下的无糖MRS(碳源)：
-葡萄糖(通过热处理(121℃15’)灭菌的溶液)，对照培养基
-FOS(通过过滤(0.20μl过滤器)灭菌的溶液)
-GOS-Glu-具有葡萄糖残基的低聚半乳糖(通过过滤(0.20μl过滤器)灭菌的溶液)。
-GOS-Gal-具有半乳糖残基的低聚半乳糖(通过过滤(0.20μl过滤器)灭菌的溶液)
-XOS(通过过滤(0.20μl过滤器)灭菌的溶液)
-Larex–落叶松纤维或阿拉伯半乳聚糖(通过热处理(121℃15’)灭菌的溶液)
-菊粉(通过热处理(121℃15’)灭菌的溶液)。
对于全部培养基的碳源的最终浓度为20g/l。然后将因此组成的培养基接种4%的菌株MB109、MB2409和BL04(外加1%Cys-HCl)，在37℃需氧下孵育。在0时和在3、6、8和10小时时测定pH值从而构建图表中所示的酸化曲线。
表4
表5
表6

Claims (12)

1.一种食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其用于高胆固醇血症的预防性或治愈性治疗，其包含：
-属于能够在表面细胞壁上吸附胆固醇的两歧双歧杆菌种的至少一种细菌菌株，其中属于两歧双歧杆菌种的所述菌株选自由保藏编号是DSM 24688的细菌菌株两歧双歧杆菌BB06和保藏编号是DSM 23731的细菌菌株两歧双歧杆菌MB109组成的组，和
-属于能够在细胞内和/或细胞外水平上水解胆汁盐的乳双歧杆菌种、短双歧杆菌种、或婴儿双歧杆菌种的至少一种细菌菌株。
2.根据权利要求1所述的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其中属于乳双歧杆菌种的所述菌株选自由保藏编号是DSM 23733的细菌菌株乳双歧杆菌MB2409和保藏编号是DSM 24690的细菌菌株乳双歧杆菌BS07组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其中属于短双歧杆菌种的所述菌株为保藏编号是DSM 23732的细菌菌株短双歧杆菌MB113。
4.根据权利要求1或2所述的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其中属于婴儿双歧杆菌种的所述菌株为保藏编号是DSM 24687的细菌菌株婴儿双歧杆菌BI02。
5.一种食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其包含：
-属于能够在表面细胞壁上吸附胆固醇的两歧双歧杆菌种的至少一种细菌菌株，其中属于两歧双歧杆菌种的所述菌株选自由保藏编号是DSM 24688的细菌菌株两歧双歧杆菌BB06和保藏编号是DSM 23731的细菌菌株两歧双歧杆菌MB109组成的组，
-属于能够在细胞内和/或细胞外水平上水解胆汁盐的乳双歧杆菌种、短双歧杆菌种、或婴儿双歧杆菌种的至少一种细菌菌株，和
-属于能够由亚油酸生产共轭亚油酸的长双歧杆菌种的细菌菌株。
6.根据权利要求5所述的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其中属于长双歧杆菌种的所述菌株为保藏编号是DSM 23233的长双歧杆菌BL04。
7.根据权利要求1至2和5至6任一项所述的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其用于高胆固醇血症的预防性或治愈性治疗，其中所述食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物包含属于两歧双歧杆菌种的至少一种细菌菌株、属于乳双歧杆菌种的至少一种细菌菌株和属于长双歧杆菌种的至少一种细菌菌株。
8.根据权利要求7所述的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其中：
-属于两歧双歧杆菌种的所述菌株选自由保藏编号是DSM 24688的细菌菌株两歧双歧杆菌BB06和保藏编号是DSM 23731的细菌菌株两歧双歧杆菌MB109组成的组；
-属于乳双歧杆菌种的所述菌株选自由保藏编号是DSM 23733的细菌菌株乳双歧杆菌MB2409和保藏编号是DSM 24690的细菌菌株乳双歧杆菌BS07组成的组；和
-属于长双歧杆菌种的所述菌株为保藏编号是DSM 23233的长双歧杆菌BL04。
9.根据权利要求1至2和5至6任一项所述的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其中进一步包含至少一种植物物质、和/或至少一种益生元纤维、和/或已发酵的红米、和/或β-葡聚糖、和/或冻干形式的木立芦荟胶，所述至少一种植物物质选自包含胆固醇类、甾烷醇类、葡甘露聚糖、魔芋胶的组，所述至少一种益生元纤维选自包含低聚果糖-FOS、低聚半乳糖-GOS、低聚木糖-XOS、菊粉、落叶松纤维或阿拉伯半乳聚糖的组，所述β-葡聚糖为来自燕麦、燕麦麸、大麦、或大麦麸的β-葡聚糖。
10.根据权利要求9所述的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其中进一步包含：
(i)选自包含胆固醇类、和/或甾烷醇类的组的至少一种植物物质，其与选自包含葡甘露聚糖、魔芋胶、已发酵的红米、β-葡聚糖和冻干形式的木立芦荟胶的组的至少一种植物物质联用，所述β-葡聚糖为来自燕麦、燕麦麸、大麦、或大麦麸的β-葡聚糖；或
(ii)选自包含胆固醇类、和/或甾烷醇类的组的至少一种植物物质，其与选自包含葡甘露聚糖、魔芋胶、已发酵的红米、β-葡聚糖和冻干形式的木立芦荟胶的组的至少一种植物物质联用，并与选自包含FOS、GOS、XOS、菊粉、落叶松纤维或阿拉伯半乳聚糖的组的至少一种益生元纤维联用，所述β-葡聚糖为来自燕麦、燕麦麸、大麦、或大麦麸的β-葡聚糖。
11.根据权利要求8所述的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物，其中：
-属于两歧双歧杆菌种的所述菌株为保藏编号是DSM 23731的细菌菌株两歧双歧杆菌MB109，和/或
-属于乳双歧杆菌种的所述菌株为保藏编号是DSM 23733的细菌菌株乳双歧杆菌MB2409。
12.根据权利要求1至11任一项所述的食品组合物或增补剂产品或医疗设备或药物组合物在制备用于减少血液中LDL胆固醇的水平的药物中的用途。
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Granted publication date: 20180213

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