JP7072966B2

JP7072966B2 - 機能性身体症候群の予防又は改善用剤及びそれを含む組成物

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Publication number: JP7072966B2
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Authority: JP
Inventors: 勝太郎永田
Original assignee: LIFE QUALITY KENKYUJYO CO., LTD.
Current assignee: LIFE QUALITY KENKYUJYO CO., LTD.
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Filing date: 2020-11-26
Publication date: 2022-05-23
Anticipated expiration: 2040-11-26
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Description

本発明は、機能性身体症候群を予防、治療又は改善するための剤及び組成物に関し、さらに具体的には、乳酸菌及び／又は乳酸菌由来成分を有効成分とする機能性身体症候群の予防、治療又は改善用剤及びそれを含む組成物に関する。

機能性身体症候群（Functional Somatic Syndromes、以降、ＦＳＳとも記載する）は、新しい疾患概念であり、適切な診察や検査を行っても、器質的疾患（病理学的所見の認められる疾患）の存在を明確に説明できない病態と定義されている（非特許文献１）。ＦＳＳは、より具体的には、下記のように定義されており、一つの症候群として扱われている（非特許文献２）。
１）多彩な身体症状を訴える（主に、慢性疲労、慢性疼痛）；
２）その症状を説明できる病理学的異常や検査所見を欠く；
３）精神疾患を併発することが多い（精神疾患に誤認されやすい）；
４）効果的な治療法に乏しい。

従来は、医学的に説明できない身体症状は、medically unexplained symptoms（ＭＵＳ）として知られており、その症状の主なものとしては、慢性疲労、慢性疼痛（頭痛、関節痛、筋肉痛、腹痛など）、その他（動悸、めまい、下痢、便秘など）が挙げられている。日常診療でこうした病因不明の症状の頻度は、関節痛３７％、背部痛３２％、疲労感２５％、頭痛２５％、腹痛２４％、めまい２３％といわれている（非特許文献３）。こうした症状の中には器質的疾患を有している人もいるため診断には十分な検査が必要であるが、検査をしてもどこにも異常が見つからない症状をＭＵＳと称していた。近年は、上述のＦＳＳと称している。

ＦＳＳには、具体的には以下の各疾患が含まれる。消化器系では過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性ディスペプチア；呼吸器系では過換気症候群、気管支喘息様気管支炎；循環器系では、狭心症、不整脈、低血圧；神経系では慢性頭痛、慢性腰痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、頸肩腕症候群；リウマチ系では線維筋痛症（ＦＭＳ）、筋痛性脳症/慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）；アレルギー系では化学物質過敏症（ＭＣＳ）；婦人科系では月経前症候群（ＰＭＳ）、更年期障害；歯科では顎関節症などである。そして、これらをＦＳＳと総称している。

このようにＦＳＳは多様な疾患を包含するが、以下の理由から一つの疾患概念として捉えられている。
１．各疾患の診断基準が類似し、共通する症状が多い。
２．ＦＳＳのある疾患は、ＦＳＳの他の疾患の診断基準を満たす。
３．ＦＳＳでは、疾患の間に合併が認められる。例えばＣＦＳの６０％はＩＢＳを合併し、ＦＭＳの７５％は顎関節症を合併する。
４．抑うつ、不安などの精神症状を高率に伴う。
５．患者は女性に多い。
６．医師との人間関係が難しい。
７．同じ治療に反応する。

ＦＳＳの診断に際しては、十分な問診と一般的な検査により器質的疾患を除外し、更に問診、行動観察、心理検査により精神疾患を除外する。更に、自律神経検査、内分泌検査、免疫検査により、ホメオスタシス状態を評価し、生活習慣やストレス状態を詳細に検討する必要があり、特に慢性疲労、慢性疼痛、不眠状態を評価する。

このように多様な疾患を包含するＦＳＳに対しては、従来は自律神経作動薬、向精神薬（抗うつ剤、抗不安剤）、漢方方剤等による薬物療法；ライフスタイルの改善を図る生活療法；カウンセリング、ストレスコントロール、運動療法、鍼灸療法、温泉療法等などの心理療法・物理療法が行われているが、現在、十分な改善効果は得られておらず、ＦＳＳに対して十分な効果を有すると共に安全な予防又は改善用剤が求められている。

近年、健康の維持及び改善において機能性乳酸菌が注目されており、多数の菌株が単離され、それらの有用性が検討されている。ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティスＫＬＡＢ－４株（Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis KLAB-4）は、発酵乳から分離された菌株であり、ラクトバチルス属デルブリッキー種亜種ラクティスに属する新規な乳酸菌として、独立行政法人製品評価技術基盤機構（日本国千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８）に寄託されている（原寄託日２００７年８月９日の国内寄託株をブダペスト条約に基づく国際寄託へ移管（２００８年９月２２日））。この乳酸菌は、優れた抗アレルギー機能を有し、さらに抗自己免疫疾患機能、糖尿病改善機能及び低血糖改善機能を有することが知られている（特許文献１及び２、非特許文献４）。

特許第５５５４９９４号公報特許第６７４７７２４号公報

Wessely, S. et al., "Functional somatic syndromes: one or many?", Lancet 354 (9182):936-9, 1999 Manu, P. (ed.), "Functional Somatic Syndromes", Cambridge University Press, New York, 1998 Kroenke, K. and Price, R.K., "Symptoms in the community", Arch Intern Med 153(21):2474-80, 1993 「乳酸菌の健康機能」、立垣愛郎、全人的医療 17(1)、8-19(2018)

本発明は、安全性及び有効性が高く、副作用が少なく、長期連用の可能な機能性身体症候群の予防又は改善用剤を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の乳酸菌が、優れたＦＳＳの予防又は改善作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
本発明によれば、
〔１〕乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス又はその乳酸菌由来成分を有効成分とする機能性身体症候群の予防又は改善用剤；
〔２〕前記乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティスＫＬＡＢ－４株及びその変異体からなる群から選択される乳酸菌を含む、前記〔１〕記載の機能性身体症候群の予防又は改善用剤；
〔３〕水溶性食物繊維成分をさらに含有する、又は水溶性食物繊維成分と併用される、前記〔１〕又は〔２〕記載の機能性身体症候群の予防又は改善用剤；
〔４〕前記水溶性食物繊維成分が、グルコマンナン、ペクチン、グアーガム、アルギン酸、ポリデキストロース、βグルカン、フルクタン、イヌリン、レバン、グラミナン、アラビアガム、マルチトール、サイリウム、難消化性オリゴ糖、難消化性デキストリン、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、フコイダン、ポルフィラン、ラミナラン、海藻、及び寒天からなる群から選択される、前記〔３〕記載の機能性身体症候群の予防又は改善用剤；
〔５〕前記水溶性食物繊維成分が、グルコマンナンである、前記〔４〕記載の機能性身体症候群の予防又は改善用剤；
〔６〕前記機能性身体症候群が、過敏性腸症候群、機能性ディスペプチア、過換気症候群、気管支喘息様気管支炎、狭心症、不整脈、低血圧、慢性頭痛、慢性腰痛、複合性局所疼痛症候群、頸肩腕症候群、線維筋痛症、筋痛性脳症／慢性疲労症候群、慢性疲労症候群、化学物質過敏症、月経前症候群、更年期障害、及び顎関節症からなる群から選択される、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項記載の機能性身体症候群の予防又は改善用剤；
〔７〕前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項記載の機能性身体症候群の予防又は改善用剤を含む、組成物；
〔８〕前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項記載の機能性身体症候群の予防又は改善用剤を含む、医薬品組成物；
〔９〕前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項記載の機能性身体症候群の予防又は改善用剤を含む、飲食品組成物；
〔１０〕前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項記載の機能性身体症候群の予防又は改善用剤を含む、動物用飼料又は動物用医薬品組成物；
〔１１〕前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項記載の機能性身体症候群の予防又は改善用剤、あるいは前記〔７〕～〔１０〕のいずれか１項記載の組成物を、対象に投与することを含む、機能性身体症候群の予防又は改善方法；
が提供される。

本発明の機能性身体症候群の予防又は改善用剤及びそれを含む組成物は、機能性身体症候群を有効に改善することができる。本発明の、機能性身体症候群の改善用剤及びそれを含む組成物は、安全性が高い乳酸菌又はその乳酸菌由来成分を有効成分とするため、長期的に投与又は摂取しても、副作用の心配がなく安全性が高い。また、水溶性食物繊維成分、例えばグルコマンナンもまた、人間にとって長年の食経験がある有益成分であり、安全性が高い。したがって、本発明の機能性身体症候群の改善用剤及びそれを含む組成物は、予防的に使用することも可能であり、治療に使用することも可能である。

図１は、疲労ＶＡＳの投与前後での変化を比較した図である。「＊＊」は、前値に対しｐ＜０．０１、「＊＊＊」は、前値に対しｐ＜０．００１を表す。図２は、疲労ＶＡＳの投与前後での変化率を比較した図である。「＊＊」は、Ｐ群に対しｐ＜０．０１、「＊＊＊」は、Ｐ群に対しｐ＜０．００５を表す。「※※」は、Ｌ群に対しｐ＜０．０１を表す。図３は、疼痛ＶＡＳの投与前後での変化を比較した図である。「＊＊」は、前値に対しｐ＜０．０１、「＊＊＊」は、前値に対しｐ＜０．００１を表す。図４は、疼痛ＶＡＳの投与前後での変化率を比較した図である。「＊＊」は、Ｐ群に対しｐ＜０．０１、「＊＊＊」は、Ｐ群に対しｐ＜０．００５を表す。「※※」は、Ｌ群に対しｐ＜０．０１を表す。

本発明の機能性身体症候群の予防又は改善用剤は、乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス又はその乳酸菌由来成分を有効成分とする。したがって、本発明の剤は、乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス又はその乳酸菌由来成分のみからなることができ、他の有効成分を含むこともできる。

＜乳酸菌＞
本発明において使用される乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティスは、発酵乳又はチーズなどの発酵食品などから単離することができ、あるいは、単離された菌株を入手して使用することもできる。本発明において使用される乳酸菌としては、ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティスＫＬＡＢ－４株（Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis KLAB-4、以下「ＫＬＡＢ－４株」ともいう）及びその変異体からなる群から選択される乳酸菌を含むことが望ましい。

ＫＬＡＢ－４株は、特許文献１（特許第５５５４９９４号公報）に詳細に記載されている菌株である。この菌株は、その１６ｓｒＲＮＡ遺伝子の５'末端の塩基より５４４番目の塩基までの配列が、ラクトバチルス属デルブリッキー種亜種ラクティス標準株と９０％以上の相同性を有することが確認されたため、ラクトバチルス属デルブリッキー種亜種ラクティスと同定された。

本発明における使用に関して好ましい乳酸菌は、ＫＬＡＢ－４株だけでなく、その変異体であってもよい。このような変異体は、特に限定されず、自然突然変異によるもの、放射線や突然変異誘導物質への曝露などの公知の方法で人為的に突然変異を誘導させて得られたものなどであることができる。変異体は、ＫＬＡＢ－４乳酸菌と比較して同等の特性（特に、機能性身体症候群の予防又は改善作用）を有するものであれば、本発明において使用することができる。

乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティス、例えばＫＬＡＢ－４株又はその変異体は、公知の一般的な培地及び方法により培養することができる。これらの乳酸菌は、これらの菌が生育可能な培地、例えば、ＭＲＳ培地を用い、一般的な培養条件下で、通常使用される発酵ジャー、試験管、ボトル、フラスコ等の容器で通常の乳酸菌培養を行うことにより、培養することができる。

本発明において使用される乳酸菌は、生菌であってもよく、死菌であってもよい。生菌とは、生きている菌体を指し、死菌とは、加熱、加圧、薬物などによる処理で殺菌された菌体を指す。

さらに、乳酸菌から得られる乳酸菌由来成分も、同等の機能を有する限り、菌体と同様に本発明において使用することができる。乳酸菌由来成分とは、菌体の部分又は成分、あるいはそれらのいずれかを含むものをいい、例えば、乳酸菌に磨砕、破砕、抽出、分画、乾燥、加熱、凍結、冷却、濃縮、希釈などの処理の少なくとも一つを施して得られる菌体処理物などをいう。乳酸菌由来成分は、液体、ペースト、粉末、顆粒など、いずれの形態であってもよい。菌体から何らかの成分を抽出した後の残渣を使用してもよく、例えば、熱水抽出後の残渣を使用してもよい。

ＫＬＡＢ－４株乳酸菌粉末は、商品名「乳酸菌ＬＡＢ４」（株式会社カネカ製）として市販されているので、これを使用してもよい。

＜水溶性食物繊維成分＞
本発明の機能性身体症候群の予防又は改善用剤には、上記のとおりの乳酸菌又は乳酸菌由来成分に加えて、水溶性食物繊維成分を含ませることができる。このような成分をさらに含むことにより、本発明の剤の効果が増強されることが見出された。

水溶性食物繊維成分とは、水溶性食物繊維、又はそれを含む食品／医薬品もしくは食品／医薬品素材をいう。水溶性食物繊維成分の具体例としては、例えば、グルコマンナン、ペクチン、グアーガム、アルギン酸、ポリデキストロース、βグルカン、フルクタン、イヌリン、レバン、グラミナン、アラビアガム、マルチトール、サイリウム、難消化性オリゴ糖、難消化性デキストリン、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、フコイダン、ポルフィラン、ラミナラン、ならびに海藻及び寒天などの、天然又は合成の水溶性食物繊維又は水溶性食物繊維含有材料が挙げられる。

水溶性食物繊維成分は、本発明の剤に含有させておいてもよく、投与又は摂取時に乳酸菌又は乳酸菌由来成分と一緒にしてもよい。あるいは、それぞれを含有する別々の調製物として投与又は摂取することもでき、その場合、両方を同時に、又は時間的に前後して投与又は摂取してもよい。言い換えれば、本発明の剤又は組成物は、乳酸菌又は乳酸菌由来成分と、水溶性食物繊維成分とを同一の組成物中に含む場合だけでなく、別々の剤又は組成物として、同時又は前後して投与又は摂取してもよい。例えば、カプセルに封入された形態の本発明の剤を、水溶性食物繊維成分を含む飲料で服用させることができる。

本発明の剤に水溶性食物繊維成分を含有させる場合又は本発明の剤と水溶性食物繊維成分とを併用する場合、その割合（重量比）は、特に限定されないが、例えば乳酸菌又は乳酸菌由来成分１部に対し、水溶性食物繊維成分０．１～２部程度が好ましい。

水溶性食物繊維成分によって乳酸菌の効果が増強される作用機序は不明であり、本発明は、特定の作用機序に拘束されるものではない。例えば、グルコマンナンは、親水性が高く、グルコマンナンの重量に対して約１００倍の重量の水を吸収することができるため、グルコマンナンは胃内で吸水することにより約１００倍に体積が増加して、胃粘膜に薄い膜が張られた状態となると考えられる。したがって、一つの可能性として、水溶性食物繊維成分が存在することにより乳酸菌の吸収を調節することができると考えられる。

＜その他の成分＞
本発明の機能性身体症候群の予防又は改善用剤は、上記のとおりの乳酸菌又は乳酸菌由来成分を唯一の必須成分とするが、水溶性食物繊維成分のような他の有効成分を含有又は併用することができる。本発明の機能性身体症候群の予防又は改善用剤を含む組成物は、本発明の剤に加えて、一以上の他の成分を含む。

本発明の組成物は、医薬品組成物、飲食品組成物、動物用飼料組成物又は動物用医薬品組成物などであることができ、それらの具体的な形態は、特に限定されない。例えば、本発明の組成物を医薬品組成物として用いる場合は、その形態又は剤型として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、ドリンク剤、シロップ剤、注射剤、輸液、点鼻剤、点眼剤、座薬、貼付剤、噴霧剤などが挙げられる。本発明の組成物を飲食品組成物として用いる場合は、各種の食品原材料又は成分と共に一般食品の形態にしてもよく、また、カプセル剤又は錠剤などの形態のサプリメントなどの機能性食品とすることもできる。

本発明の組成物に含まれる任意の成分は、組成物の性質、形態、製造方法などに応じて適宜選択することができ、製薬、食品、化粧品などの業界で公知の種々の成分や添加剤であることができる。本発明の組成物が含んでいてもよい添加剤としては、薬剤学的に許容される、又は製薬、食品、化粧品などの業界で日常的に使用されている、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、流動性促進剤、着色剤、溶剤、増粘剤、分散剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、安定化剤、保存料、香料などを挙げることができる。

これらの添加剤は、所望の剤型などに応じて、適宜選択される。例えば、本発明の医薬品組成物又は飲食品組成物などの組成物が、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの形態である場合には、用いる賦形剤としては、乳糖、蔗糖、グルコース、ソルビトール、ラクチトールなどの単糖又は二糖類、コーンスターチ、ポテトスターチのような澱粉類、結晶セルロース、無機物としては軽質シリカゲル、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素などがある。また、必要に応じ、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、酸化防止剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、防湿剤、着色料、香料などを適宜使用することができる。

結合剤としては、例えば、澱粉、デキストリン、アラビアガム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩、メチルセルロース、結晶性セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。

崩壊剤としては、澱粉類、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩、ポリビニルピロリドンなどがある。

界面活性剤としては、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステルなどが、滑沢剤としては、タルク、ロウ、蔗糖脂肪酸エステル、水素添加植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどが、流動性促進剤としては、無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウムなどが、それぞれ挙げられる。

本発明の組成物を動物用飼料又は動物用医薬品組成物として用いる場合も、上記と同様であり、各種飼料原材料又は薬剤学的に許容される成分を使用して、飼料、サプリメント、医薬などの所望の形態又は剤型にすることができる。

本発明の剤又は組成物は、単独で投与又は使用してもよく、他の薬剤と併用してもよい。また、本発明の剤又は組成物を他の薬剤と併用する場合は、両者を同時に用いてもよく、前後して用いてもよい。

本発明の機能性身体症候群の予防又は改善用剤、あるいは組成物の投与（又は摂取もしくは適用）経路は、例えば、経口、経皮、経腸、直腸内経路などから適宜選択することができる。機能性身体症候群の予防又は改善に有効な本発明の剤又は組成物の１日当たりの投与（又は摂取もしくは適用）量は、その製剤形態、投与などの方法や経路、対象者の年齢及び体重、疾患の重症度などによって異なるが、例えば経口経路の場合、ヒトでは、一般的には、有効成分の乳酸菌又は乳酸菌由来成分量として約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１ｍｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約２ｍｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一度に又は分割して、投与又は摂取することができる。投与又は摂取のタイミングは、特に限定されず、例えば、食事と同時、食直後、食直前、睡眠前などであることができる。

本発明の剤又は組成物は、非常に安全性が高いので、患者だけでなく健常者に与えることもできる。また、本発明の剤又は組成物は、対象、具体的にはヒト及びヒト以外の動物、好ましくは哺乳類に同様に投与（又は摂取もしくは適用）することができる。ヒト以外の動物の例としては、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどの家畜、及びイヌ、ネコなどのコンパニオン動物が挙げられる。投与量については上記と同様の量を基準として、動物の特性に応じて調整することができる。例えば、小動物の場合、乳酸菌又は乳酸菌由来成分量として、約０．０１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．１～約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日に相当する投与又は摂取量になるよう調整して与えることができる。

本発明の剤又は組成物により、機能性身体症候群が改善されたか否かは、投与又は摂取の前と後、又は投与又は摂取中もしくは後などの異なる時点において、前の時点と比較して後の時点において、例えば後述する疼痛ＶＡＳ又は疲労ＶＡＳの値が増減したか否か等により、評価することができる。

以下に例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

１．カプセル剤の製造
乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティスとして、ＫＬＡＢ－４乳酸菌粉末（商品名「乳酸菌ＬＡＢ４」（株式会社カネカ製））を、水溶性食物繊維成分としてグルコマンナン（商品名「レオレックスＲＳ」（清水化学株式会社製））を使用し、以下の３種のカプセル剤を製造した。

製造例１：
１カプセル当たり、乳酸菌粉末１００ｍｇ、グルコマンナン粉末５０ｍｇ、結晶セルロース粉末１７．５ｍｇ、ステアリン酸カルシウム粉末２ｍｇ、二酸化ケイ素粉末０．５ｍｇを混合、撹拌して均一にした後、市販のカプセル（商品名「ブタゼラチンクリア３号」（クオリカプス株式会社製））に充填した。
製造例２：
１カプセル当たり、乳酸菌粉末１００ｍｇ、乳糖５０ｍｇ、結晶セルロース粉末１７．５ｍｇ、ステアリン酸カルシウム粉末２ｍｇ、二酸化ケイ素粉末０．５ｍｇを混合、撹拌して均一にした後、製造例１で使用したものと同じ市販のカプセルに充填した。
比較例：
乳酸菌粉末及びグルコマンナン粉末の代わりに、乳糖１５０ｍｇを含む以外は製造例１と同じカプセル剤を製造した。

これら３種のカプセル剤は、外見、味、匂いともに差がなく、区別がつかないものであった。

２．ＦＳＳに対する効果の試験
本研究は、（公財）国際全人医療研究所の倫理委員会の承認のうえで、十分なインフォームド・コンセントを得て実施した（２０１７年）。

＜被験者＞
ＦＳＳと診断された患者９９例（男性３３例、女性６６例）を、封筒法によって、プラセボ（Ｐ）群、乳酸菌（Ｌ）群、及び乳酸菌＋グルコマンナン（Ｍ）群の３群に分け、二重盲検法により、本発明の剤のＦＳＳに対する改善効果を検討した。

各群の被験者の年齢及び性別に統計学的有意差はなかった。各群を構成する被験者の内訳を表１に示す。

Ｐ群、Ｌ群、又はＭ群に、それぞれ、上記のとおりの比較例、製造例２、又は製造例１のカプセルを、１日３カプセル（１回１カプセル）の量で食直後に服用させた。投与期間は、３カ月であった。

＜ＦＳＳの評価＞
得られた結果の評価は、国際的に一般的に用いられているＶＡＳ（visual analogue scale）法、すなわち１００mmの線分を用い、最大の疼痛・疲労を１００mmとし、まったく疼痛・疲労のない状態を０mmとして、測定日の状態を被験者に線分に記入してもらう方法によって行った。本法は、疼痛・疲労など客観的指標のない症状の評価によく用いられる方法である。

統計数字は、平均値±標準偏差で表現し、ＭＡＣ版、統計ソフトＳＳＭＣにより解析した。

結果を図１～４に示す。
図１は、疲労ＶＡＳの投与前後での変化を比較した図である。投与前の各群間の疲労ＶＡＳ値には有意差はなかった。Ｐ群については、投与前後に有意差はなかった。一方、Ｌ群及びＭ群では、投与前と比較して投与後において有意差があった。Ｍ群のほうが、有意差は大きかった。「＊＊」は、前値に対しｐ＜０．０１、「＊＊＊」は、前値に対しｐ＜０．００１を表す。

図２は、疲労ＶＡＳの投与前後での変化率を比較した図である。変化率は、［（投与後の疲労ＶＡＳ－投与前の疲労ＶＡＳ）／投与前の疲労ＶＡＳ］×１００（％）として算出した。Ｌ群、Ｍ群では、Ｐ群に比し、疲労ＶＡＳ値は有意に低下した。Ｌ群とＭ群の比較では、Ｍ群のほうがより有意に低下した。「＊＊」は、Ｐ群に対しｐ＜０．０１、「＊＊＊」は、Ｐ群に対しｐ＜０．００５を表し、「※※」は、Ｌ群に対しｐ＜０．０１を表す。

図３は、疼痛ＶＡＳの投与前後での変化を比較した図である。投与前の各群間の疼痛ＶＡＳ値には有意差はなかった。Ｐ群については、投与前後に有意差はなかった。一方、Ｌ群及びＭ群では、投与前と比較して投与後において有意差があった。Ｍ群のほうが、有意差は大きかった。「＊＊」は、前値に対しｐ＜０．０１、「＊＊＊」は、前値に対しｐ＜０．００１を表す。

図４は、疼痛ＶＡＳの投与前後での変化率を比較した図である。変化率は、［（投与後の疼痛ＶＡＳ－投与前の疼痛ＶＡＳ）／投与前の疼痛ＶＡＳ］×１００（％）として算出した。Ｌ群、Ｍ群では、Ｐ群に比し、疼痛ＶＡＳ値は有意に低下した。Ｌ群とＭ群の比較では、Ｍ群のほうがより有意に低下した。「＊＊」は、Ｐ群に対しｐ＜０．０１、「＊＊＊」は、Ｐ群に対しｐ＜０．００５を表し、「※※」は、Ｌ群に対しｐ＜０．０１を表す。

＜安全性の検討＞
各群について、投与開始前及び投与終了後に、血液及び尿検体を採取し、血算（赤血球、白血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板）、Ａｌｂ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、ＡｌＰ、γ－ＧＴＰ、アミラーゼ、ＢＵＮ、クレアチニン、血糖値、ヘモグロビンＡ１ｃ、尿（蛋白、糖、ウロビリノーゲン）の検査を行って、結果を比較した。

投与の前後にわたって、これらの血液及び尿検査の異常は、どの群にも認められなかった。副作用としては、軟便がＰ群に１例、Ｌ群に３例、Ｍ群に３例、観られた。

本研究の結果によれば、本発明の機能性身体症候群の予防又は改善用剤を投与された群では、Ｌ群及びＭ群のいずれにおいても、疲労ＶＡＳ及び疼痛ＶＡＳが改善され、その改善効果は、Ｍ群、すなわち、乳酸菌ＬＡＢ４及びグルコマンナンを投与された群において特に顕著であった。いずれの群においても、副作用としては少数の被験者に若干の軽微な軟便が見られただけであり、本発明の剤及び組成物は非常に安全性が高いことが確認された。

この出願は、２０１９年１２月２日出願の日本特許出願、特願２０１９－２１８２１９に基づくものであり、特願２０１９－２１８２１９の明細書及び特許請求の範囲に記載された内容は、すべてこの出願明細書に包含される。

Claims

乳酸菌ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティスを有効成分とする機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用剤。
前記乳酸菌が、ラクトバチルス・デルブリッキー・サブスピーシーズ・ラクティスＫＬＡＢ－４株を含む、請求項１記載の機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用剤。
水溶性食物繊維成分をさらに含有する、又は水溶性食物繊維成分と併用される、請求項１又は２記載の機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用剤。
前記水溶性食物繊維成分が、グルコマンナン、ペクチン、グアーガム、アルギン酸、ポリデキストロース、βグルカン、フルクタン、イヌリン、レバン、グラミナン、アラビアガム、マルチトール、サイリウム、難消化性オリゴ糖、難消化性デキストリン、アガロース、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、フコイダン、ポルフィラン、ラミナラン、海藻、及び寒天からなる群から選択される、請求項３記載の機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用剤。
前記水溶性食物繊維成分が、グルコマンナンである、請求項４記載の機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用剤。
前記機能性身体症候群が、過敏性腸症候群、機能性ディスペプチア、過換気症候群、気管支喘息様気管支炎、狭心症、不整脈、低血圧、慢性頭痛、慢性腰痛、複合性局所疼痛症候群、頸肩腕症候群、線維筋痛症、筋痛性脳症／慢性疲労症候群、慢性疲労症候群、化学物質過敏症、月経前症候群、更年期障害、及び顎関節症からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項記載の機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用剤。
請求項１～６のいずれか１項記載の機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用剤を含む、機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用組成物。
請求項１～６のいずれか１項記載の機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用剤を含む、機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用医薬品組成物。
請求項１～６のいずれか１項記載の機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用剤を含む、機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用飲食品組成物。
請求項１～６のいずれか１項記載の機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用剤を含む、機能性身体症候群に起因する疲労又は疼痛の予防又は改善用動物用飼料又は動物用医薬品組成物。