RU2763172C2 - Применение молочнокислых бактерий для лечения или предупреждения по меньшей мере одного состояния из числа послеродовой депрессии и послеродовой тревожности - Google Patents
Применение молочнокислых бактерий для лечения или предупреждения по меньшей мере одного состояния из числа послеродовой депрессии и послеродовой тревожности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2763172C2 RU2763172C2 RU2019144344A RU2019144344A RU2763172C2 RU 2763172 C2 RU2763172 C2 RU 2763172C2 RU 2019144344 A RU2019144344 A RU 2019144344A RU 2019144344 A RU2019144344 A RU 2019144344A RU 2763172 C2 RU2763172 C2 RU 2763172C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- subject
- rhamnosus
- composition
- pnd
- treatment
- Prior art date
Links
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 title claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title description 24
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 title description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 163
- 241000254697 Lactobacillus rhamnosus HN001 Species 0.000 claims abstract description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 72
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 22
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 20
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 19
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 19
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 17
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 claims description 10
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 claims description 8
- -1 carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 claims description 7
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 claims description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014048 cultured milk product Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 64
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 64
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 64
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 17
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 17
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 14
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 12
- 206010021746 Infantile colic Diseases 0.000 description 11
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 11
- 239000000306 component Substances 0.000 description 10
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 9
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 9
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 9
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 8
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 8
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 6
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 6
- 241000186604 Lactobacillus reuteri Species 0.000 description 6
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 6
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 6
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 6
- 229940001882 lactobacillus reuteri Drugs 0.000 description 6
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 5
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 4
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 4
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 3
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000917009 Lactobacillus rhamnosus GG Species 0.000 description 3
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 3
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 3
- 229940059406 lactobacillus rhamnosus gg Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N (2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 description 2
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 2
- 229920002670 Fructan Polymers 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 2
- 240000002129 Malva sylvestris Species 0.000 description 2
- 235000006770 Malva sylvestris Nutrition 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010071368 Psychological trauma Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010043169 Tearfulness Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 235000013569 fruit product Nutrition 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 235000014168 granola/muesli bars Nutrition 0.000 description 2
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 2
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 2
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 2
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000020121 low-fat milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 208000024196 oppositional defiant disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000002254 stillbirth Diseases 0.000 description 2
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 2
- 235000008924 yoghurt drink Nutrition 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010004954 Birth trauma Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- 206010028740 Nasal dryness Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 235000019742 Vitamins premix Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007529 anxiety like behavior Effects 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000015155 buttermilk Nutrition 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 1
- 108010067454 caseinomacropeptide Proteins 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000003568 cytokine secretion assay Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000007267 depressive like behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015092 herbal tea Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000021268 hot food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 235000021125 infant nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000009092 lines of therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000026438 poor feeding Diseases 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 235000021489 probiotic drink Nutrition 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000575 proteomic method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000004549 water soluble granule Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
- A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/11—Lactobacillus
- A23V2400/175—Rhamnosus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/225—Lactobacillus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pediatric Medicine (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного состояния из числа послеродовой депрессии (PND) и послеродовой тревожности (PNA) у субъекта, представляющего собой взрослого человека женского пола, и способ лечения или предупреждения возникновения одного или более рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA или являющихся его последствием, у субъекта, который представляет собой плод, новорожденного, младенца или ребенка, включающие введение Lactobacillus rhamnosus HN001 AGAL NM97/09514 субъекту, представляющему собой мать плода, новорожденного, младенца или ребенка, нуждающемуся в этом; применение Lactobacillus rhamnosus HN001 AGAL NM97/09514 в получении композиции или лекарственного средства для лечения или предупреждения по меньшей мере одного из PND и PNA или одного или более рисков, связанных с PND и PNA, или их последствий (варианты). Изобретения обеспечивают снижение распространенности симптомов депрессии и тревожности во время беременности и после родов. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к применению пробиотических бактерий и, в частности, применению штамма молочнокислых бактерий для лечения и/или предупреждения по меньшей мере одного состояния из числа послеродовой депрессии (PND) и послеродовой тревожности (PNA). Также предусмотрены способы применения бактерий и композиции, содержащие бактерии.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Большая депрессия во время беременности и после родов встречается у 10-15% женщин в Новой Зеландии, на уровне, сравнимом с другими западными странами (1). Послеродовая депрессия (PND) связана с устойчивой депрессией и даже, в нескольких случаях ежегодно, смертью в результате самоубийства (2). Это расстройство может повлиять на способность матери заботиться о своем новом ребенке и испытывать привязанность к нему, а также на качество ее жизни и повседневную деятельность (3). Кроме того, материнская депрессия может оказывать длительное воздействие на когнитивные, социально-эмоциональные и медицинские показатели у детей (4, 5). Необходимы безопасные и эффективные средства терапии для предупреждения и лечения PND (6).
[0003] Все чаще появляется литература, связывающая здоровье микробиоты в кишечнике с химическими процессами и поведением мозга посредством множества двунаправленных путей, включая иммунную систему, гипофизарную надпочечниковую ось (ось HPA) и обширную сеть афферентных и эфферентных нервов, связывающих кишечник с центральной нервной системой, что дает основание предполагать, что пробиотическое усиление кишечной микробиоты может улучшить показатели настроения (7).
[0004] Доклинические исследования показали, что фенотип тревожности у мышей может быть изменен при трансплантации фекальных масс и что изменения в микробиоте сопровождаются изменениями в химических процессах мозга (8). Кроме того, было показано, что пробиотическое лечение оказывает положительное влияние на тревожноподобное и депрессивноподобное поведение в исследованиях на животных (9, 10) с помощью опосредующих механизмов, включая экспрессию рецептора GABA в определенных местах центральной нервной системы (9), оси HPA (10) и блуждающего нерва, который передает информацию из среды кишечного просвета в CNS (11). Клинические испытания пробиотического лечения дали неоднозначные результаты, и недавний систематический обзор испытаний на людях привел к выводу, что доказательства о положительном влиянии пробиотиков на настроение могут быть не такими убедительными, как заявлялось в некоторых недавних нарративных исследованиях. Они дают основания предполагать, что необходимы дополнительные рандомизированные контролируемые испытания (RCT) (12).
[0005] Современное лечение или предупреждение PND и послеродовой тревожности обычно основаны на фармакологии и психотерапии. Однако многие женщины обеспокоены отсутствием убедительных доказательств, подтверждающих безопасность лекарственных средств от депрессии, которые попадают в грудное молоко. Кроме того, у некоторых женщин существуют предрассудки, связанные с обращением за психологическим лечением.
[0006] Антидепрессанты часто являются одной из первых линий терапии против PND и послеродовой тревожности. Обычно назначаются традиционные антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты и избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI). Однако существует много проблем, ассоциированных с применением этих традиционных антидепрессантов для PND. Во-первых, эти традиционные антидепрессанты обычно облегчают состояние PND не более чем у приблизительно 80% пациентов, принимающих их. Во-вторых, даже в случае успеха этим традиционным антидепрессантам обычно требуется до 8 недель для достижения эффективности. В-третьих, мать может ожидать испытывание типичных побочных эффектов, связанных с трициклическими антидепрессантами и SSRI. Побочные эффекты, связанные с применением трициклических антидепрессантов, включают сухость во рту, сухость в носу, нечеткость зрения, снижение моторики и секреции желудочно-кишечного тракта. Применение антидепрессантов также может приводить к сонливости, раздражительности и плохому кормлению у кормящих матерей. В-четвертых, в редких случаях лечение антидепрессантами может привести к ухудшению PND или симптомов послеродовой тревожности или развитию мании или психоза. Хотя психотерапия может быть столь же эффективной, как антидепрессанты при лечении PND и послеродовой тревожности, вмешательства, как правило, доступны в течение ограниченных периодов времени (например, от 10 до 20 недель), требуют специализированных поставщиков услуг, которые могут быть недоступны во всех областях, и долгосрочные преимущества остаются неясными (22).
[0007] Таким образом, остается потребность в способах и композициях, пригодных для лечения и/или предупреждения PND и PNA, и, в частности, в способах и композициях для лечения или предупреждения PND и PNA, которые не зависят от рецептурного лекарственного средства и/или консультирования. Способы и композиции для предупреждения или снижения тяжести PND и PNA также необходимы.
[0008] Задачей настоящего изобретения является поиск какого-либо пути к достижению одного или нескольких из этих желаемых результатов или по меньшей мере предоставление общественности применимого выбора.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения по меньшей мере одного состояния из числа послеродовой депрессии (PND) и послеродовой тревожности (PNA) у субъекта, включающий введение Lactobacillus rhamnosus HN001, номер депонирования в AGAL NM97/09514, датированный 18 августа 1997 г., субъекту, нуждающемуся в этом.
[0010] В одном варианте осуществления L. rhamnosus HN001 вводят в форме композиции с физиологически приемлемым разбавителем, вспомогательным средством, носителем или вспомогательным веществом.
[0011] В одном варианте осуществления HN001 является единственной введенной пробиотической бактерией.
[0012] В одном варианте осуществления HN001 вводят с одним или несколькими пребиотиками.
[0013] В одном варианте осуществления указанные физиологически приемлемые разбавитель, вспомогательное средство, носитель или вспомогательное вещество представляют собой пищевой продукт. В одном варианте осуществления пищевой продукт представляет собой кисломолочный продукт, йогурт, сыр, молочный напиток или молочный порошок.
[0014] Альтернативно, композиция представляет собой фармацевтическую композицию, а указанные вспомогательное вещество или разбавитель представляют собой фармацевтически приемлемые разбавитель, вспомогательное средство, носитель или вспомогательное вещество.
[0015] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения возникновения одного или нескольких рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, где риску подвержен младенец, рожденный или который должен родиться у субъекта, при этом способ включает введение Lactobacillus rhamnosus HN001, номер депонирования в AGAL NM97/09514, датированный 18 августа 1997 г., нуждающемуся в этом субъекту.
[0016] В одном варианте осуществления композиция представляет собой смесь для беременных и кормящих или добавку для беременных и кормящих.
[0017] Композиция может представлять собой смесь, например, смесь для беременных и кормящих, диетический продукт и их гипоаллергенные варианты осуществления.
[0018] В предпочтительных вариантах осуществления способ включает введение субъекту композиции, содержащей L. rhamnosus HN001. Предпочтительно композиция представляет собой добавку, молочную смесь, диетический продукт или пищевой продукт.
[0019] В некоторых вариантах осуществления L. rhamnosus HN001 находится в репродуктивно жизнеспособной форме, предпочтительно в репродуктивно жизнеспособной форме и количестве. В других вариантах осуществления L. rhamnosus HN001 является убитым, лизированным, фракционированным или ослабленным.
[0020] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает L. rhamnosus HN001 для лечения или предупреждения по меньше мере одного из PND или PNA или для лечения или предупреждения возникновения одного или нескольких рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий.
[0021] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает L. rhamnosus HN001 для изготовления композиции для лечения или предупреждения по меньшей мере одного из PND или PNA, или для лечения или предупреждения возникновения одного или нескольких рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий. Композиция может представлять собой композицию, такую как описанная в данном документе, включая, например, пищевой продукт или лекарственный препарат.
[0022] Понятно, что в настоящем изобретении также рассматривается применение L. rhamnosus HN001 в изготовлении композиции по настоящему изобретению, например, композиции для лечения или предупреждения по меньшей мере одного из PND или PNA у субъекта.
[0023] В одном варианте осуществления композиция подходит для перорального введения. В других вариантах осуществления композиция подходит для парентерального введения. В вариантах осуществления, касающихся предупреждения возникновения одного или нескольких рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий у субъекта-плода, композиция подходит для перорального введения беременной матери во время гестации.
[0024] В различных вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного из PND или PNA у субъекта, имеющего повышенный риск по меньшей мере одного из PND или PNA. В одном варианте осуществления способ представляет собой способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного из PND или PNA у субъекта, который ранее страдал от по меньшей мере одного из PND или PNA.
[0025] В дополнительном варианте осуществления субъект страдал, испытал, у него имеется или имелось одно или несколько из предродовой депрессии или тревожности, депрессии в личном или семейном анамнезе, от умеренной до тяжелой степени тяжести предменструальных симптомов, послеродовой подавленности, психологической травмы, связанной с родами, физической травмы, связанной с родами, предшествующего мертворождения или невынашивания, курения сигарет, низкой самооценки, стресса в результате ухода за ребенком или жизненных условий, низкой социальной поддержки, плохих семейных взаимоотношений или одинокого семейного положения и низкого социально-экономического статуса.
[0026] В одном варианте осуществления способ представляет собой способ предупреждения рецидива по меньшей мере одного из PND или PNA у субъекта, который ранее страдал от по меньшей мере одного из PND или PNA, при этом способ включает введение эффективного количества HN001 или его производного субъекту, нуждающемуся в этом.
[0027] В одном варианте осуществления способ включает начало введения HN001 после первого триместра беременности. В одном варианте осуществления введение HN001 начинают от 14 до 16 недели гестации.
[0028] Можно также сказать, что настоящее изобретение в широком смысле состоит из частей, элементов и признаков, упомянутых или указанных в описании заявки, по отдельности или вместе, и любых или всех комбинаций любых двух или более указанных частей, элементов или признаков, и где в данном документе упоминаются конкретные целые числа, которые имеют известные эквиваленты в области техники, к которой относится настоящее изобретение, такие известные эквиваленты считаются включенными в данный документ, как если бы они были изложены отдельно.
[0029] Термин “содержащий”, используемый в данном описании, означает “состоящий по меньшей мере частично из”. При интерпретации каждого утверждения в настоящем описании, которое включает термин “содержащий”, также могут присутствовать отличные от него признаки или признаки, предшествующие этому термину. Связанные термины, такие как “содержат” и “содержит”, должны интерпретироваться аналогичным образом.
[0030] В настоящем описании, где была сделана ссылка на патентные описания, другие внешние документы или другие источники информации, это обычно делается с целью обеспечения контекста для обсуждения особенностей настоящего изобретения. Если конкретно не указано иное, ссылка на такие внешние документы не должна рассматриваться как признание того, что такие документы или такие источники информации в любой юрисдикции являются предшествующим уровнем техники или образуют часть общих знаний в данной области техники.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0031] На фигуре 1 показано число удовлетворяющих критериям субъектов, набранных и распределенных в исследовании PIP, описанном в разделе “Примеры”. * Женщины не завершили анкету для психологических показателей по различным причинам, включая осложнения при беременности, плохое здоровье матери, преждевременные роды, отказ и отсутствие возможности связаться.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0032] В настоящем изобретении впервые признаны полезные эффекты введения молочнокислых бактерий L. rhamnosus HN001 в отношении частоты и степени тяжести по меньшей мере одного из PND или PNA.
[0033] Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного из PND или PNA у субъекта, включающий введение Lactobacillus rhamnosus HN001, номер депонирования в AGAL NM97/09514, датированный 18 августа 1997 г., или его производного субъекту, нуждающемуся в этом.
[0034] В дополнительном аспекте изобретение также предусматривает способ лечения или предупреждения возникновения одного или нескольких рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий у субъекта, при этом способ включает введение Lactobacillus rhamnosus HN001 или его производного субъекту, нуждающемуся в этом.
[0035] В предпочтительном варианте осуществления способ обеспечивает лечение или предупреждение как PND, так и PNA, или связанных с ними рисков или их последствий.
[0036] Симптомы, ассоциированные с по меньшей мере одним из PND у субъекта включают, например, без ограничения: грусть, безнадежность, эпизоды плаксивости, низкую самооценку, раздражительность, чувство вины, чувство подавленности, изменения в характере сна, изменения в привычках питания, неспособность к возможности утешения, истощение, опустошенность, неспособность испытывать удовольствие от действий, которые обычно считаются приятными, социальное отчуждение, низкий уровень энергии или отсутствие энергии, быстрое приобретение чувства расстроенности, чувство неполноценности при осуществлении заботы о ребенке, снижение сексуального влечения, периодическую или частую тревожность, нарушение нормальной эмоциональной связи матери и младенца.
[0037] Симптомы, ассоциированные с по меньшей мере одним из PNA у субъекта, включают, например, без ограничения: чувства страха и беспокойства, которые начинают доминировать над мышлением, ощущение раздражения, ощущение беспокойства, ощущение напряжения, ощущение нахождения “на грани”, учащенное сердцебиение/сильно учащенное сердцебиение, панические атаки, повторяющиеся тревожные мысли, чувство отсутствия контроля, чувство, что что-то неправильно делается, чувство, что произойдет что-то ужасное, бессонница, избегание ситуаций по причине страха, что случится что-то плохое.
[0038] Риски, связанные с по меньшей мере одним из PND или PNA, или их последствия у субъекта, представляющего собой плод, новорожденного, младенца, ребенка или взрослого (в частности, у субъектов, у которых родная мать страдала от по меньшей мере одного из PND или PNA), включают, например, без ограничения: более высокие показатели частоты эмоциональных проблем, поведенческих проблем, психиатрических диагнозов (таких как оппозиционно-вызывающее расстройство и расстройство поведения) и гиперактивность.
[0039] Хотя рассматриваются различные пути и способы введения, в настоящее время предпочтительным является пероральное введение L. rhamnosus HN001, например, в композиции, подходящей для перорального введения. Конечно, будет понятно, что в определенных обстоятельствах могут быть применены или являются предпочтительными другие пути и способы введения. Например, парентеральный путь можно применять в случае композиции, содержащей убитую или ослабленную L. rhamnosus HN001 или его производное.
[0040] Термин “пероральное введение” включает пероральное, трансбуккальное, энтеральное и внутрижелудочное введение.
[0041] Термин “парентеральное введение” включает без ограничения местное (включая введение в отношении любой дермальной, эпидермальной или слизистой поверхности), подкожное, внутривенное, внутрибрюшинное и внутримышечное введение.
[0042] “Субъектом” является животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно млекопитающее, представляющее собой животное-компаньона, или человек. Предпочтительные животные-компаньоны включают кошек, собак и лошадей. В одном варианте осуществления человек является взрослым, предпочтительно взрослой женщиной, более предпочтительно беременной взрослой женщиной.
[0043] В дополнительном варианте осуществления субъект намерен кормить грудью своего ребенка после рождения. В дополнительном варианте осуществления субъект в настоящее время кормит грудью своего ребенка.
[0044] В одном варианте осуществления отец нерожденного или рожденного ребенка имеет в анамнезе по меньшей мере одно из астмы, сенной лихорадки, экземы. В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере одно из астмы, сенной лихорадки и экземы требовало лечения лекарственными препаратами.
[0045] Термин “лечить” и его производные должны интерпретироваться в своем самом широком возможном контексте. Термин не должен подразумевать, что субъект подвергается лечению до полного выздоровления. Соответственно, “лечить” в широком смысле включает облегчение и/или предупреждение возникновения по меньшей мере одного из симптомов конкретного состояния или его тяжести.
[0046] В одном варианте осуществления лечение или предупреждение PND приводит к баллу менее 13, предпочтительно менее 12, более предпочтительно менее 11, более предпочтительно менее 10, более предпочтительно менее 9, более предпочтительно менее 8, более предпочтительно менее 7, более предпочтительно менее 6, более предпочтительно менее 5, более предпочтительно менее 4, более предпочтительно менее 3, более предпочтительно менее 2, более предпочтительно менее 1 в скрининговой анкете согласно Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS), широко применяемой для оценки риска послеродовой депрессии (14).
[0047] В дополнительном варианте осуществления лечение или предупреждение PND приводит к баллу менее 15, предпочтительно менее 14, более предпочтительно менее 13, более предпочтительно менее 12, более предпочтительно менее 11, более предпочтительно менее 10, более предпочтительно менее 9, более предпочтительно менее 8, более предпочтительно менее 7, более предпочтительно менее 6, более предпочтительно менее 5, более предпочтительно менее 4, более предпочтительно менее 3, более предпочтительно менее 2, более предпочтительно менее 1 в опроснике состояния и свойства тревожности версии с 6 пунктами (STAI6) со шкалой из 6 пунктов, утвержденном в качестве широко применяемой скрининговой анкеты для оценки риска возникновения тревожности (15).
[0048] Опросник состояния и свойства тревожности версии с 6 пунктами (STAI6): STAI6 является короткой оценочной шкалой с 6 пунктами, утвержденной в качестве скрининговой анкеты в отношении тревожности на основе более длинного опросника состояния и свойства тревожности (15). Максимально допустимый уровень показателей >15 применяли в качестве показателя клинически значимых уровней тревожности.
[0049] Будет понятно, что лечение включает профилактическое лечение, такое как, например, профилактическое лечение субъекта, такого как субъект, имеющий ожидаемый или установленный повышенный риск по меньшей мере одного из PND или PNA, и/или субъект, который пытается забеременеть или недавно забеременел, или профилактическое лечение одного или нескольких рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий у субъекта-плода путем опосредованного введения композиции по настоящему изобретению с помощью введения композиции матери субъекта-плода.
[0050] В другом примере профилактическое лечение одного или нескольких рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий относится к субъекту, который представляет собой новорожденного, младенца или ребенка, путем опосредованного введения композиции по настоящему изобретению с помощью введения композиции кормящей матери субъекта.
[0051] Дополнительно будет понятно, что лечение включает терапевтическое лечение, такое как, например, лечение по меньшей мере одного из PND и PNA или одного или нескольких симптомов или рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND и PNA, включая, например, лечение субъекта, который представляет собой новорожденного, младенца или ребенка, путем опосредованного введения композиции по настоящему изобретению с помощью введения композиции матери субъекта.
[0052] Соответственно, настоящее изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного из PND и PNA у субъекта-беременной, при этом способ включает введение L. rhamnosus HN001 или композиции, содержащей L. rhamnosus HN001, субъекту-беременной.
[0053] В некоторых вариантах осуществления субъекту-беременной 35 лет или больше.
[0054] В определенных вариантах осуществления у субъекта-беременной в анамнезе имеется по меньшей мере одно из PND и PNA.
[0055] В определенных вариантах осуществления L. rhamnosus HN001 или композицию, содержащую L. rhamnosus HN001, вводят в течение периода от 14-16 недели гестации до родов.
[0056] В определенных вариантах осуществления L. rhamnosus HN001 или композицию, содержащую L. rhamnosus HN001, вводят в течение периода от 14-16 недели гестации до 6 месяцев после родов.
[0057] Соответственно, настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения возникновения одного или нескольких рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий у субъекта-плода, при этом способ включает введение L. rhamnosus HN001 или композиции, содержащей L. rhamnosus HN001, матери субъекта.
[0058] Также предусмотрен способ лечения или предупреждения возникновения одного или нескольких рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий у субъекта, который представляет собой новорожденного, младенца или ребенка, при этом способ включает введение L. rhamnosus HN001 или композиции, содержащей L. rhamnosus HN001, матери субъекта.
[0059] Также рассматривается способ лечения одного или нескольких рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий у субъекта, который представляет собой младенца или ребенка, включающий введение композиции, состоящей или по существу состоящей из L. rhamnosus HN001.
[0060] В определенных вариантах осуществления считается, что младенец или ребенок подвержены риску возникновения одного или нескольких рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий вследствие предшествующей встречаемости по меньшей мере одного из PND или PNA у младенца или матери ребенка.
1 Lactobacillus rhamnosus HN001
[0061] Как описано в международной заявке согласно PCT PCT/NZ98/00122 (опубликованной как WO 99/10476 и полностью включенной в данном документе), лиофилизированная культура Lactobacillus rhamnosus HN001 была депонирована в Аналитических лабораториях правительства Австралии (AGAL), Региональной лаборатории Нового Южного Уэльса, 1 Suakin Street, Pymble, NSW 2073, Australia, 18 августа 1997 г., и ей был присвоен номер депонирования NM97/09514. Этот депозитарий, признанный в Будапештском договоре, теперь больше не называется AGAL, а вместо этого называется Национальным институтом измерений Австралии (NMIA). Последовательность генома L. rhamnosus HN001 доступна в Genebank под номером доступа: NZ_ABWJ00000000.
1.1 Морфологические свойства
[0062] Морфологические свойства L. rhamnosus HN001 описаны ниже.
[0063] Короткие или средние палочки с концами квадратной формы в цепочках, обычно 0,7×1,1×2,0-4,0 мкм, при выращивании в бульоне MRS.
[0064] Грамположительные, неподвижные, не образующие спор каталазоотрицательные факультативные анаэробные палочки с оптимальной температурой роста 37±1°C и оптимальным значением pH 6,0-6,5. Это факультативно гетероферментативные бактерии, и из глюкозы не вырабатывается газ.
1.2 Ферментативные свойства
[0065] Набор для ферментации сахара API 50 CH применяли для определения характера ферментации углеводов L. rhamnosus HN001 с получением оценки в баллах 5757177 (на основании баллов 22 основных сахаров - см. PCT/NZ98/00122).
1.3 Дальнейшая характеристика
[0066] Штамм L. rhamnosus HN001 может быть дополнительно охарактеризован с помощью функциональных признаков, раскрытых в PCT/NZ98/00122, включая его способность прилипать к эпителиальным клеткам кишечника человека, а также с помощью показателей улучшения в отношении функции фагоцитов, ответов антител, активности естественных клеток-киллеров и в пролиферации лимфоцитов, вызванной диетическим потреблением или в модельных системах in vitro. Будет понятно, что специалистам в данной области техники известен и доступен широкий спектр способов, которые можно применять для подтверждения идентичности L. rhamnosus HN001, где иллюстративные способы включают ДНК-фингерпринтинг, геномный анализ, секвенирование и родственные геномные и протеомные методы.
[0067] Как описано в данном документе, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения используют живой L. rhamnosus HN001. В других вариантах осуществления используют производное L. rhamnosus HN001.
[0068] Применяемый в данном документе термин “производное” и его грамматические эквиваленты при использовании в отношении бактерий (включая применение в отношении конкретного штамма бактерий, такого как L. rhamnosus HN001) подразумевает мутанты и гомологи или полученные из бактерий убитые или ослабленные бактерии, такие как без ограничения убитые нагреванием, лизированные, фракционированные, убитые под давлением, облученные и обработанные УФ или светом бактерии, а также материал, полученный из бактерий, включая без ограничения композиции на основе бактериальных клеточных стенок, лизаты бактериальных клеток, лиофилизированные бактерии, пробиотические факторы из бактерий и т. п., где производное сохраняет пробиотическую активность. Способы получения таких производных, например, без ограничения одного или нескольких мутантов L. rhamnosus HN001 или одного или нескольких пробиотических факторов, и особенно производных, подходящих для введения субъекту (например, в композиции), хорошо известны в данной области техники.
[0069] Будет понятно, что способы, подходящие для идентификации L. rhamnosus HN001, такие как описанные выше, аналогичным образом подходят для идентификации производных L. rhamnosus HN001, включая, например, мутанты или гомологи L. rhamnosus HN001 или, например, пробиотические факторы из L. rhamnosus HN001.
[0070] Термин “пробиотический фактор” относится к бактериальной молекуле, отвечающей за опосредующую пробиотическую активность, включая без ограничения бактериальные ДНК-мотивы, поверхностные белки, небольшие органические кислоты, полисахариды или компоненты клеточной стенки, такие как липотейхоевые кислоты и пептидогликан, или смесь любых двух или более из них. Хотя, как отмечено выше, эти молекулы не были четко идентифицированы, и без ограничения какой-либо теорией такие молекулы будут присутствовать, если присутствует пробиотический организм.
[0071] Термин “пробиотическая активность” относится к способности определенных микроорганизмов стимулировать иммунную систему. Измерение типа и уровня активности пробиотического микроорганизма известно специалистам в данной области техники; см., например, Mercenier et al. (2004), Leyer et al. (2004) или Cummings et al. (2004). Например, пробиотическую активность можно оценивать с помощью анализа секреции цитокинов РВМС.
[0072] Ссылка на сохранение пробиотической активности предназначена для обозначения того, что производное пробиотического микроорганизма, такое как мутант или гомолог пробиотического микроорганизма или ослабленный или убитый пробиотический микроорганизм, все еще обладает полезной пробиотической активностью, или что композиция, содержащая пробиотический микроорганизм или его производное, способна поддерживать сохранение полезной пробиотической активности. В то время как бактериальные молекулы, отвечающие за опосредующую пробиотическую активность, не были четко идентифицированы, молекулы, которые были предложены в качестве возможных кандидатов, включают бактериальные ДНК-мотивы, поверхностные белки, небольшие органические кислоты, полисахариды и компоненты клеточной стенки, такие как липотейхоевые кислоты и пептидогликан. Было высказано предположение, что они взаимодействуют с компонентами иммунной системы хозяина, обеспечивая иммуномодулирующий эффект. Предпочтительно сохранившаяся активность составляет по меньшей мере приблизительно 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 или 100% от активности необработанного (т. е. живого или неослабленного) контроля, и применимые диапазоны могут быть выбраны между любыми из этих значений (например, от приблизительно 35 до приблизительно 100%, от приблизительно 50 до приблизительно 100%, от приблизительно 60 до приблизительно 100%, от приблизительно 70 до приблизительно 100%, от приблизительно 80 до приблизительно 100% и от приблизительно 90 до приблизительно 100%).
[0073] С применением традиционных технологий твердофазной и жидкой ферментации, хорошо известных в данной области техники, L. rhamnosus HN001 можно выращивать в достаточных количествах, чтобы обеспечить применение, предусмотренное в данном документе. Например, L. rhamnosus HN001 можно получать в массе для составления с применением методик питательной пленки или выращивания в погруженной культуре, например, в условиях, описанных в WO99/10476. Вкратце, рост обеспечивается в аэробных условиях при любой температуре, достаточной для роста организма. Например, для L. rhamnosus HN001 температурный диапазон от 30 до 40°C, предпочтительно 37°C, является предпочтительным. Значение рН среды для выращивания является слабокислым, предпочтительно от приблизительно 6,0 до 6,5. Время инкубирования является достаточным для достижения изолятом стационарной фазы роста.
[0074] Клетки L. rhamnosus HN001 можно собирать с применением способов, хорошо известных в данной области техники, например, с помощью традиционных методик фильтрации или осаждения (например, центрифугирования), или собирать в сухом виде с применением циклонной установки. Клетки L. rhamnosus HN001 можно использовать немедленно или хранить, предпочтительно лиофилизированными или охлажденными при температуре от -20° до 6°С, предпочтительно -4°С, в течение необходимого периода с применением стандартных методик.
2 Композиции
[0075] Композиция, применяемая в данном документе, может быть составлена в виде пищевого продукта, напитка, пищевой добавки, добавки к напитку, диетической добавки, питательного продукта, продукта лечебного питания, продукта для энтерального или парентерального кормления, заменителя пищи, космецевтического, нутрицевтического или фармацевтического препарата. Соответствующий состав может быть получен специалистом в данной области техники в отношении данного навыка и идеи настоящего описания.
[0076] В одном варианте осуществления композиции, применяемые в данном документе, включают любой пищевой потребительский продукт, который способен переносить бактерии или производное бактерий. Примеры подходящих пищевых потребительских продуктов включают порошки, жидкости, кондитерские продукты, включая шоколад, виды желе, виды мороженого, восстановленные фруктовые продукты, энергетические батончики, пищевые концентраты, батончики мюсли, спреды, соусы, соусы для макания, молочные продукты, включая йогурты и сыры, напитки, включая напитки на молочной и немолочной основе (такие как молочные напитки и йогуртовые напитки), виды сухого молока, спортивные добавки, включая спортивные добавки на молочной и немолочной основе, пищевые добавки, такие как протеиновые посыпки, продукты, представляющие собой биологически активную добавку, включая таблетки для ежедневного употребления, смеси и йогурты для докорма после отъема от груди и смеси, такие как смеси для беременных и кормящих, в форме порошка или жидкости, включая гипоаллергенные варианты осуществления таких композиций. В данном варианте осуществления предпочтительная композиция, применимая в данном документе, может представлять собой смесь для беременных и кормящих в форме порошка или жидкости. Подходящие нутрицевтические композиции, применимые в данном документе, могут быть предусмотрены в аналогичных формах.
[0077] Примеры смесей, таких как смесь для беременных и кормящих, в форме порошка или жидкости, включают следующее. Следует понимать, что следующие составы являются только ориентировочными и допустимы вариации в соответствии с известными принципами составления таких продуктов. Например, можно дополнить с помощью немолочных источников белка перечисленные молочные белки. В равной степени могут быть предусмотрены гипоаллергенные варианты осуществления этих продуктов, в которых источник белка полностью или частично гидролизован. Такие гидролизаты известны в данной области техники. Один пример смеси для беременных и кормящих, применимой в данном документе, содержит (вес/вес):
30-60% лактозы,
15-35% растительных масел,
0-40% сухого обезжиренного молока,
0-40% сывороточного белка, такого как WPC или WPI, предпочтительно 80% WPC (WPC80),
0,001-50% L. rhamnosus HN001.
[0078] Другой пример смеси для беременных и кормящих, применимой в данном документе, содержит (вес/вес):
40-60% лактозы,
20-30% растительных масел,
10-15% сухого обезжиренного молока,
6-8% сывороточного белка, предпочтительно WPC80,
0,001-10% L. rhamnosus HN001.
[0079] Другой пример смеси для беременных и кормящих в данном документе содержит (вес/вес):
40-60% лактозы,
20-30% растительных масел,
10-15% сухого обезжиренного молока,
6-8% сывороточного белка, предпочтительно WPC80,
0,001-5% L. rhamnosus HN001.
[0080] Другой пример смеси для беременных и кормящих, применимой в данном документе, содержит (вес/вес):
40-60% лактозы,
20-30% растительных масел,
10-15% сухого обезжиренного молока,
6-8% сывороточного белка, предпочтительно WPC80,
0,001-2% L. rhamnosus HN001.
[0081] Любая из этих смесей может также содержать от 0,1 до 4% вес/вес, предпочтительно от 2 до 4% вес/вес одного или нескольких витаминных премиксов, минерального премикса, лецитина, одного или нескольких антиоксидантов, одного или нескольких стабилизаторов или одного или нескольких нуклеотидов или комбинации любых двух или более из них. В некоторых вариантах осуществления эти детские смеси первого уровня могут быть составлены для обеспечения от 2700 до 3000 кДж/л.
[0082] Примеры пищевых потребительских продуктов по настоящему изобретению, таких как напитки на молочной основе (такие как молочные напитки и йогуртовые напитки), как правило, будут содержать и могут состоять из источника белка (такого как источник молочного белка), источника липидов, источника углеводов в дополнение к L. rhamnosus HN001 или его производному. Также могут быть включены ароматизаторы, красители и другие добавки, носители или вспомогательные вещества, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
[0083] Дополнительным примером пищевого потребительского продукта, пригодного для применения в настоящем изобретении, является система доставки Unistraw™ (Unistraw International Limited, Австралия), описанная в международной заявке согласно PCT PCT/AU2007/000265 (опубликованной как WO 2007/098564) и международной заявке согласно PCT PCT/AU2007/001698 (опубликованной как WO 2008/055296), каждая из которых включена в данном документе в своей полноте. Специалистам в данной области техники будет понятно, что L. rhamnosus HN001 и его производные, необязательно вместе с одним или несколькими дополнительными пробиотическими факторами или пробиотическими средствами, могут быть нанесены на субстрат (например, водорастворимую гранулу) для применения в таких системах доставки.
[0084] В альтернативных вариантах осуществления композиции, применимые в данном документе, могут быть составлены для обеспечения введения субъекту любым выбранным путем, включая без ограничения пероральное или парентеральное (включая местное, подкожное, внутримышечное и внутривенное) введение.
[0085] Например, нутрицевтическая композиция для применения согласно настоящему изобретению может представлять собой биологически активную добавку (например, капсулу, минипакет или таблетку) или пищевой продукт (например, молоко, сок, безалкогольный напиток, травяной чай в пакетиках или кондитерское изделие). Композиция также может включать другие питательные вещества, такие как белок, углевод, витамины, минералы или аминокислоты. Композиция может быть в форме, подходящей для перорального применения, такой как таблетка, твердая или мягкая капсула, водная или масляная суспензия или сироп; или в форме, подходящей для парентерального применения, такой как водный раствор пропиленгликоля или забуференный водный раствор. Количество активного ингредиента в нутрицевтической композиции в значительной степени зависит от конкретной потребности субъекта. Количество также варьируется, как известно специалистам в данной области техники, в зависимости от пути введения и возможного совместного применения других пробиотических факторов или пробиотических средств.
[0086] Будет понятно, что в определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут быть составлены так, чтобы иметь необходимую калорийность, например, чтобы доставлять необходимое количество энергии или необходимый процент ежедневного рекомендуемого потребления энергии. Например, пищевой потребительский продукт может быть составлен с обеспечением от приблизительно 200 до приблизительно 2000 кДж на порцию, или от приблизительно 500 кДж до приблизительно 2000 кДж на порцию, или от приблизительно 1000 до приблизительно 2000 кДж на порцию.
[0087] Таким образом, фармацевтическая композиция, применимая в соответствии с настоящим изобретением, может быть составлена с подходящим фармацевтически приемлемым носителем (включая вспомогательные вещества, разбавители, вспомогательные средства и их комбинации), выбранным с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Например, композицию, применимую согласно настоящему изобретению, можно вводить перорально в виде порошка, жидкости, таблетки или капсулы или местно в виде мази, крема или лосьона. Подходящие составы могут содержать при необходимости дополнительные средства, включая эмульгирующие, антиоксидантные, ароматизирующие или окрашивающие средства, и могут быть адаптированы для немедленного, отсроченного, модифицированного, замедленного, импульсного или контролируемого высвобождения.
[0088] Термин “фармацевтически приемлемый носитель” предназначен для обозначения носителя, включая без ограничения вспомогательное вещество, разбавитель или вспомогательное средство, фармацевтически приемлемый носитель включает растворитель, дисперсионную среду, покрытие, антибактериальное и противогрибковое средство, а также изотоническое и замедляющее всасывание средство или их комбинацию, которые можно вводить субъекту в качестве компонента композиции, описанной в данном документе, который не снижает активность композиции и не токсичен при введении в дозах, достаточных для доставки эффективного количества соединения или композиции, применимой в данном документе. Составы можно вводить перорально, назально или парентерально (включая местно, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно и внутривенно).
[0089] В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению (такая как, например, нутрицевтическая или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, может быть предусмотрена в виде капсулы. Капсулы могут содержать любые стандартные фармацевтически приемлемые вещества, такие как желатин или целлюлоза. Таблетки могут быть составлены в соответствии с традиционными процедурами путем прессования смесей активных ингредиентов с твердым носителем и смазывающим средством. Примеры твердых носителей включают крахмал и сахарный бентонит. Активные ингредиенты также можно вводить в форме таблетки с твердой оболочкой или капсулы, содержащей связующее средство, например, лактозу или маннит, обычный наполнитель и таблетирующее средство. Фармацевтические композиции также можно вводить парентеральным путем. Примеры парентеральных лекарственных форм включают водные растворы, изотонический солевой раствор или 5% раствор глюкозы активного средства или другие хорошо известные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Циклодекстрины или другие солюбилизирующие средства, хорошо известные специалистам в данной области техники, можно применять в качестве вспомогательных веществ для доставки терапевтического средства.
[0090] В определенных вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит живую L. rhamnosus HN001. Способы получения таких композиций хорошо известны в данной области техники, и один из таких способов приведен в качестве примера в данном документе в примерах.
[0091] В других вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько производных L. rhamnosus HN001. Опять же, способы получения таких композиций хорошо известны в данной области техники и могут предусматривать стандартные микробиологические и фармацевтические практики.
[0092] Будет понятно, что в такие композиции может быть включен широкий спектр добавок или носителей, например, для улучшения или сохранения жизнеспособности бактерий или для повышения терапевтической эффективности L. rhamnosus HN001 или одного или нескольких производных L. rhamnosus HN001. Например, можно включать добавки, такие как поверхностно-активные вещества, смачиватели, увлажнители, клейкие вещества, диспергирующие средства, стабилизаторы, пенетранты и так называемые стрессовые добавки для улучшения энергии, роста, репликации и выживаемости бактериальных клеток (такие как хлорид калия, глицерин, хлорид натрия и глюкоза), а также криопротекторы, такие как мальтодекстрин. Добавки могут также включать композиции, которые способствуют поддержанию жизнеспособности микроорганизмов при длительном хранении, например, нерафинированное кукурузное масло, или “инвертные” эмульсии, содержащие смесь масел и восков снаружи и воду, альгинат натрия и бактерии внутри.
[0093] В определенных вариантах осуществления L. rhamnosus HN001 находится в репродуктивно жизнеспособной форме и количестве.
[0094] Композиция может содержать источник углеводов, такой как дисахарид, включая, например, сахарозу, фруктозу, глюкозу или декстрозу. Предпочтительно источником углеводов является источник, который может быть аэробно или анаэробно использован L. rhamnosus HN001.
[0095] В таких вариантах осуществления композиция предпочтительно способна поддерживать репродуктивную жизнеспособность L. rhamnosus HN001 в течение периода более чем приблизительно двух недель, предпочтительно более чем приблизительно одного месяца, приблизительно двух месяцев, приблизительно трех месяцев, приблизительно четырех месяцев, приблизительно пяти месяцев, более предпочтительно более чем приблизительно шести месяцев, наиболее предпочтительно от по меньшей мере приблизительно 2 лет до приблизительно 3 лет или больше.
[0096] В определенных вариантах осуществления композиция для лечения или предупреждения по меньшей мере одного из PND или PNA, или одного или нескольких факторов риска, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий содержит пробиотик, предусматривающий L. rhamnosus HN001, и пребиотик, например, фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, олигосахариды человеческого грудного молока и их комбинации.
[0097] В другом варианте осуществления способ лечения и предупреждения по меньшей мере одного из PND или PNA, или одного или нескольких факторов риска, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или одного или нескольких их последствий у субъекта включает введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей L. rhamnosus HN001 и пребиотик, например, фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, олигосахариды человеческого грудного молока и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления композиция для перорального применения составлена для обеспечения введения достаточного количества L. rhamnosus HN001 для образования популяции в желудочно-кишечном тракте субъекта при приеме внутрь. Образовавшаяся популяция может быть временной или постоянной популяцией.
[0098] Теоретически одной колониеобразующей единицы (КОЕ) должно быть достаточно для образования популяции L. rhamnosus HN001 у субъекта, но в действительных ситуациях для осуществления этого необходимо минимальное количество единиц. Следовательно, для терапевтических механизмов, которые зависят от жизнеспособной живой популяции пробиотических бактерий, количество единиц, введенных субъекту, будет влиять на терапевтическую эффективность.
[0099] Как представлено в данном документе в примерах, заявители определили, что уровень дозы 6×109 КОЕ L. rhamnosus HN001 в день является достаточным (но может и не быть необходимым) для образования популяции в желудочно-кишечном тракте субъектов-людей. Соответственно, в одном примере композиция, составленная для введения, будет достаточной для обеспечения по меньшей мере приблизительно 6×109 КОЕ L. rhamnosus HN001 в день.
[00100] Способы определения наличия популяции кишечной флоры, такой как L. rhamnosus HN001, в желудочно-кишечном тракте субъекта хорошо известны в данной области техники, и примеры таких способов представлены в данном документе. В некоторых вариантах осуществления наличие популяции L. rhamnosus HN001 можно определить непосредственно, например, путем анализирования одного или нескольких образцов, полученных от субъекта, и определения наличия или количества L. rhamnosus HN001 в указанном образце. В других вариантах осуществления наличие популяции L. rhamnosus HN001 можно определить косвенно, например, путем наблюдения уменьшения симптомов по меньшей мере одного из PND и PNA или снижения количества другой кишечной флоры в образце, полученном от субъекта. Комбинации таких способов также предусмотрены.
[00101] Эффективность композиции, применимой согласно настоящему изобретению, может быть оценена как in vitro, так и in vivo. См., например, примеры ниже. Вкратце, композицию можно исследовать в отношении ее способности обеспечивать предупреждение или лечение по меньшей мере одного из PND и PNA. В случае исследований in vivo композицию можно скармливать или инъецировать животной модели (например, мыши) или вводить субъектам-людям (включая беременных женщин), а затем оценивать ее эффекты в отношении частоты и тяжести по меньшей мере одного из PND и PNA и связанных состояний. На основании результатов можно определить соответствующий диапазон доз и путь введения.
[00102] Способы расчета подходящей дозы могут зависеть от природы активного средства в композиции. Например, если композиция содержит живую L. rhamnosus HN001, доза может быть рассчитана с учетом количества присутствующих живых бактерий. Например, как описано в данном документе в примерах, дозу можно установить исходя из количества колониеобразующих единиц (КОЕ), которое подлежит введению в день. В примерах, где композиция содержит одно или несколько производных L. rhamnosus HN001, дозу можно рассчитать исходя из количества или концентрации присутствующего производного L. rhamnosus HN001. Например, для композиции, содержащей клеточный лизат L. rhamnosus HN001, дозу можно рассчитать исходя из концентрации клеточного лизата L. rhamnosus HN001, присутствующего в композиции.
[00103] В качестве общего примера рассматривается введение от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×1012 КОЕ L. rhamnosus HN001 на кг массы тела в день, предпочтительно от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×1011 КОЕ/кг/день, от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×1010 КОЕ/кг/день, от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×109 КОЕ/кг/день, от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×108 КОЕ/кг/день, от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 5×107 КОЕ/кг/день или от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×107 КОЕ/кг/день. Предпочтительно рассматривается введение от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 5×108 КОЕ на кг массы тела L. rhamnosus HN001 в день, предпочтительно от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 4×108 КОЕ/кг/день, от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 3×108 КОЕ/кг/день, от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 2×108 КОЕ/кг/день, от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 1×108 КОЕ/кг/день, от приблизительно 5×106 КОЕ до от приблизительно 9×107 КОЕ/кг/день, от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 8×107 КОЕ/кг/день, от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 7×107 КОЕ/кг/день, от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 6×107 КОЕ/кг/день, от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 5×107 КОЕ/кг/день, от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 4×107 КОЕ/кг/день, от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 3×107 КОЕ/кг/день, от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 2×107 КОЕ/кг/день или от приблизительно 5×106 КОЕ до приблизительно 1×107 КОЕ/кг/день.
[00104] В определенных вариантах осуществления периодическая доза не должна варьироваться в зависимости от массы тела или других характеристик субъекта. В таких примерах рассматривается введение от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×1013 КОЕ L. rhamnosus HN001 в день, предпочтительно от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×1012 КОЕ/день, от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×1011 КОЕ/день, от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×1010 КОЕ/день, от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×109 КОЕ/день, от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×108 КОЕ/день, от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 5×107 КОЕ/день или от приблизительно 1×106 КОЕ до приблизительно 1×107 КОЕ/день. Предпочтительно рассматривается введение от приблизительно 5×107 КОЕ до приблизительно 5×1010 КОЕ на кг массы тела L. rhamnosus HN001 в день, предпочтительно от приблизительно 5×107 КОЕ до приблизительно 4×1010 КОЕ/день, от приблизительно 5×107 КОЕ до приблизительно 3×1010 КОЕ/день, приблизительно от 5×107 КОЕ до приблизительно 2×1010 КОЕ/день, приблизительно от 5×107 КОЕ до приблизительно 1×1010 КОЕ/день, от приблизительно 5×107 КОЕ до приблизительно 9×109 КОЕ/день, от приблизительно 5×107 КОЕ до приблизительно 8×109 КОЕ/день, от приблизительно 5×107 КОЕ до приблизительно 7×109 КОЕ/день, от приблизительно 5×107 КОЕ до приблизительно 6×109 КОЕ/день, от приблизительно 5×107 КОЕ до приблизительно 5×109 КОЕ/день, от приблизительно 5×107 КОЕ до приблизительно 4×109 КОЕ/день, от приблизительно 5×107 КОЕ до приблизительно 3×109 КОЕ/день, от приблизительно 5×107 КОЕ до приблизительно 2×109 КОЕ/день или от приблизительно 5 х 107 КОЕ до приблизительно 1×109 КОЕ/день.
[00105] Например, как представлено в данном документе в примерах, эффективная доза лиофилизированной L. rhamnosus HN001 была определена как 6×109 КОЕ в день.
[00106] Будет понятно, что композиция предпочтительно составлена таким образом, чтобы обеспечить введение эффективной дозы L. rhamnosus HN001 или одного или нескольких ее производных. Доза введенной композиции, период введения и общая схема введения могут различаться между субъектами в зависимости от таких переменных, как тяжесть симптомов у субъекта, тип расстройства, подлежащего лечению, выбранный способ введения и возраст, пол и/или общее состояние здоровья субъекта. Более того, как описано выше, соответствующая доза может зависеть от природы активного средства в композиции и характера состава. Например, если композиция содержит живую L. rhamnosus HN001, доза может быть рассчитана с учетом количества присутствующих живых бактерий. Например, как описано в данном документе в примерах, дозу можно установить исходя из количества колониеобразующих единиц (КОЕ), которое подлежит введению в день. В примерах, где композиция содержит одно или несколько производных L. rhamnosus HN001, доза может быть рассчитана исходя из количества или концентрации производного L. rhamnosus HN001, которое подлежит введению в день. Например, для композиции, содержащей клеточный лизат L. rhamnosus HN001, дозу можно рассчитать исходя из концентрации клеточного лизата L. rhamnosus HN001, присутствующего в композиции.
[00107] Будет понятно, что предпочтительные композиции составлены для обеспечения эффективной дозы в удобной форме и количестве. В определенных вариантах осуществления, таких как без ограничения те, где периодическая доза не должна варьироваться в зависимости от массы тела или других характеристик субъекта, композиция может быть составлена для стандартной дозы. Понятно, что введение может включать однократную ежедневную дозу или введение ряда отдельных разделенных доз, что может быть подходящим. Например, как представлено в данном документе в примерах, эффективная доза L. rhamnosus HN001 может быть составлена в капсуле для перорального введения.
[00108] Однако в качестве общего примера авторы изобретения предполагают введение от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг на кг массы тела композиции, применимой в данном документе, в день, предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг на кг в день, альтернативно от приблизительно 150 до приблизительно 410 мг/кг/день или от приблизительно 110 до приблизительно 310 мг/кг/день. В одном варианте осуществления авторы изобретения предполагают введение от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 250 мг на кг массы тела композиции, применимой в данном документе.
[00109] Примеры детской смеси первого уровня, детской смеси второго уровня или детской смеси третьего уровня представлены в данном документе. Композиции, такие как эти, могут быть составлены таким образом, чтобы концентрация L. rhamnosus HN001, присутствующей в композиции, была таковой, чтобы эффективная доза могла быть получена с применением легко измеряемого количества композиции. Например, в определенных вариантах осуществления, таких как, например, где композиция представляет собой детскую смесь первого уровня, L. rhamnosus HN001 предусмотрен в концентрации, достаточной для обеспечения эффективной дозы в количестве смеси, которое может легко отмерить родитель или попечитель при приготовлении смеси для введения, таким образом как, например, с помощью мерной ложки или тому подобного, что обычно предоставлено в детских смесях первого уровня. Иллюстративные неограничивающие концентрации L. rhamnosus HN001 для применения в таких композициях включают от приблизительно 5×105 КОЕ на грамм смеси до приблизительно 109 КОЕ на грамм смеси или от приблизительно 106 КОЕ на грамм смеси до приблизительно 108 КОЕ на грамм смеси.
[00110] В одном варианте осуществления композиция, применимая в данном документе, содержит, по существу состоит или состоит из по меньшей мере приблизительно 0,1, 0,2, 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99,5, 99,8 или 99,9% по весу L. rhamnosus HN001 или его производного, и применимые диапазоны могут быть выбраны из любого из этих вышеуказанных значений (например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50%, от приблизительно 0,2 до приблизительно 50%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 50%, от приблизительно 1 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 10 до приблизительно 50%, от приблизительно 15 до приблизительно 50%, от приблизительно 20 до приблизительно 50%, от приблизительно 25 до приблизительно 50%, от приблизительно 30 до приблизительно 50%, от приблизительно 35 до приблизительно 50%, от приблизительно 40 до приблизительно 50%, от приблизительно 45 до приблизительно 50%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 60%, от приблизительно 0,2 до приблизительно 60%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 60%, от приблизительно 1 до приблизительно 60%, от приблизительно 5 до приблизительно 60%, от приблизительно 10 до приблизительно 60, от приблизительно 15 до приблизительно 60%, от приблизительно 20 до приблизительно 60%, от приблизительно 25 до приблизительно 60%, от приблизительно 30 до приблизительно 60%, от приблизительно 35 до приблизительно 60%, от приблизительно 40 до приблизительно 60%, от приблизительно 45 до приблизительно 60%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 70%, от приблизительно 0,2 до приблизительно 70%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 70%, от приблизительно 1 до приблизительно 70%, от приблизительно 5 до приблизительно 70%, от приблизительно 10 до приблизительно 70%, от приблизительно 15 до приблизительно 70%, от приблизительно 20 до приблизительно 70%, от приблизительно 25 до приблизительно 70%, от приблизительно 30 до приблизительно 70%, от приблизительно 35 до приблизительно 70%, от приблизительно 40 до приблизительно 70%, от приблизительно 45 до приблизительно 70%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 80%, от приблизительно 0,2 до приблизительно 80%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 80%, от приблизительно 1 до приблизительно 80%, от приблизительно 5 до приблизительно 80%, от приблизительно 10 до приблизительно 80%, от приблизительно 15 до приблизительно 80%, от приблизительно 20 до приблизительно 80%, от приблизительно 25 до приблизительно 80%, от приблизительно 30 до приблизительно 80%, от приблизительно 35 до приблизительно 80%, от приблизительно 40 до приблизительно 80%, от приблизительно 45 до приблизительно 80%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 90%, от приблизительно 0,2 до приблизительно 90%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 90%, от приблизительно 1 до приблизительно 90%, от приблизительно 5 до приблизительно 90%, от приблизительно 10 до приблизительно 90%, от приблизительно 15 до приблизительно 90%, от приблизительно 20 до приблизительно 90%, от приблизительно 25 до приблизительно 90%, от приблизительно 30 до приблизительно 90%, от приблизительно 35 до приблизительно 90%, от приблизительно 40 до приблизительно 90%, от приблизительно 45 до приблизительно 90%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 99%, от приблизительно 0,2 до приблизительно 99%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 99%, от приблизительно 1 до приблизительно 99%, от приблизительно 5 до приблизительно 99%, от приблизительно 10 до приблизительно 99%, от приблизительно 15 до приблизительно 99%, от приблизительно 20 до приблизительно 99%, от приблизительно 25 до приблизительно 99%, от приблизительно 30 до приблизительно 99%, от приблизительно 35 до приблизительно 99%, от приблизительно 40 до приблизительно 99% и от приблизительно 45 до приблизительно 99%).
[00111] В одном варианте осуществления композиция, применимая в настоящем документе, содержит, по существу состоит или состоит из по меньшей мере приблизительно 0,001, 0,01, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19 граммов L. rhamnosus HN001 или его производного, и применяемые диапазоны могут быть выбраны между любыми из этих вышеупомянутых значений (например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 грамма, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 граммов, от приблизительно 0,01 до приблизительно 19 граммов, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 грамма, от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 граммов, от приблизительно 0,1 до приблизительно 19 граммов, от приблизительно 1 до приблизительно 5 граммов, от приблизительно 1 до приблизительно 10 граммов, от приблизительно 1 до приблизительно 19 граммов, от приблизительно 5 до приблизительно 10 граммов и от приблизительно 5 до приблизительно 19 граммов).
[00112] В одном варианте осуществления композиция, применимая в данном документе, содержащая L. rhamnosus HN001 или его производное, дополнительно содержит приблизительно 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 99 или 99,9% по весу свежего цельного молока или производного молока, и применяемые диапазоны могут быть выбраны между любыми из этих вышеупомянутых значений (например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50%, от приблизительно 0,2 до приблизительно 50%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 50%, от приблизительно 1 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 10 до приблизительно 50%, от приблизительно 15 до приблизительно 50%, от приблизительно 20 до приблизительно 50%, от приблизительно 25 до приблизительно 50%, от приблизительно 30 до приблизительно 50%, от приблизительно 35 до приблизительно 50%, от приблизительно 40 до приблизительно 50% и от приблизительно 45 до приблизительно 50%). Производное молока предпочтительно выбрано из рекомбинированного, сухого или свежего обезжиренного молока, рекомбинированного или восстановленного цельного или обезжиренного сухого молока, концентрата обезжиренного молока, ультраконцентрата обезжиренного молока, концентрированного молока, ультраконцентрата ультрафильтрованного молока, концентрата молочного белка (MPC), изолята молочного белка (MPI), концентрата молочного белка с пониженным содержанием кальция (MPC), молока с низким содержанием жира, концентрат молочного белка с низким содержанием жира (MPC), казеина, казеината, молочного жира, сливок, сливочного масла, топленого масла, безводного молочного жира (AMF), пахты, плазмы масла, бета-плазмы, твердых фракций молочного жира, мягких фракций молочного жира, фракций сфинголипидов, фракций глобулярных мембран молочного жира, фракций липидов глобулярных мембран молочного жира, фракций фосфолипидов, сложных липидных фракций, молозива, фракции молозива, концентрата белка молозива (CPC), сыворотки молозива, фракции иммуноглобулина из молозива, сыворотки (включая сладкую сыворотку, сыворотку из молочной кислоты, сыворотку из минеральной кислоты или восстановленный порошок сыворотки), изолята белка молочной сыворотки (WPI), концентрата белка молочной сыворотки (WPC), композиции, полученной из любого потока обработки молока или молозива, композиции, полученной из ультраконцентрата или пермеата, полученного ультрафильтрацией или микрофильтрацией любого потока обработки молока или молозива, композиции, полученной из проскока или адсорбированной фракции, полученной с помощью хроматографического (включая без ограничения ионную и гель-проникающую хроматографию) разделения любого потока обработки молока или молозива, экстрактов любого из этих производных молока, включая экстракты, полученные многостадийным фракционированием, дифференциальной кристаллизацией, фракционированием растворителем, сверхкритическим фракционированием, приблизительнокритическим фракционированием, дистилляцией, центробежным фракционированием или фракционированием с помощью модификатора (например, мыла или эмульгаторов), гидролизатов любого из этих производных, фракций гидролизатов и любой комбинации любых двух или более из этих производных, включая комбинации гидролизованных и/или негидролизованных фракций. Следует понимать, что источником этих производных может быть молоко или молозиво или их комбинация.
[00113] Понятно, что концентрация L. rhamnosus HN001 или одного или нескольких ее производных в композиции, составленной для введения, может быть меньше, чем концентрация в композиции, составленной, например, для распределения или хранения, и что концентрация композиции, составленной для хранения и последующего составления композиции, подходящей для введения, должна быть достаточной, чтобы также обеспечивать достаточную концентрацию указанной композиции для введения таким образом, чтобы ее можно было вводить в терапевтически эффективной дозе.
[00114] Композиции, применимые в данном документе, можно применять отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Терапевтическое средство может представлять собой пищевой продукт, напиток, пищевую добавку, добавку к напитку, пищевой компонент, питьевой компонент, биологически активную добавку, питательный продукт, продукт лечебного питания, нутрицевтик, лекарственный препарат или фармацевтическое средство. Терапевтическое средство может представлять собой пробиотическое средство или пробиотический фактор и предпочтительно является эффективным для лечения, предупреждения или ослабления по меньшей мере одного из PND и PNA, или одного или нескольких симптомов по меньшей мере одного из PND и PNA, или одного или нескольких факторов риска, связанных с по меньшей мере одним из PND и PNA, или их последствий.
[00115] При применении в комбинации с другим терапевтическим средством введение композиции, применимой в данном документе, и другого терапевтического средства может быть одновременным или последовательным. Одновременное введение включает введение однократной лекарственной формы, которая содержит все компоненты, или введение отдельных лекарственных форм по существу в одно и то же время. Последовательное введение включает введение в соответствии с различными графиками, предпочтительно таким образом, чтобы имело место частичное перекрывание периодов, в течение которых предоставляются композиция, применимая в данном документе, и другое терапевтическое средство.
[00116] Подходящие средства, с которыми композиции, применимые в данном документе, можно вводить отдельно, одновременно или последовательно, включают одно или несколько пробиотических средств, одно или несколько пребиотических средств, один или несколько фосфолипидов, один или несколько ганглиозидов, другие подходящие средства, известные в данной области техники, и их комбинации. Применимые пребиотики включают галактоолигосахариды (GOS), короткоцепочечные GOS, длинноцепочечные GOS, фруктоолигосахариды (FOS), олигосахариды человеческого грудного молока (HMO), короткоцепочечные FOS, длинноцепочечные FOS, инулин, галактаны, фруктаны, лактулозу и любые смеси любых двух или более из них. Некоторые пребиотики рассматриваются Boehm G and Moro G (Structural and Functional Aspects of Prebiotics Used in Infant Nutrition, J. Nutr. (2008) 138(9):1818S-1828S), включенной в данный документ посредством ссылки. Другие применымые средства могут включать пищевые волокна, такие как полностью или частично нерастворимые или неперевариваемые пищевые волокна. Соответственно, в одном варианте осуществления L. rhamnosus HN001 или его производное можно вводить отдельно, одновременно или последовательно с одним или несколькими средствами, выбранными из одного или нескольких пробиотиков, одного или нескольких пребиотиков, одного или нескольких источников пищевых волокон, одного или нескольких галактоолигосахаридов, одного или нескольких короткоцепочечных галактоолигосахаридов, одного или нескольких длинноцепочечных галактоолигосахаридов, одного или нескольких фруктоолигосахаридов, одного или нескольких короткоцепочечных галактоолигосахаридов, одного или нескольких длинноцепочечных галактоолигосахаридов, одного или нескольких олигосахаридов человеческого грудного молока, инулина, одного или нескольких галактанов, одного или нескольких фруктанов, лактулозы или любой смеси любых двух или более из них.
[00117] В одном варианте осуществления композиция, применимая в данном документе, включает молочные компоненты, такие как белок молочной сыворотки, фракции белка молочной сыворотки (включая кислотные или основные фракции белка молочной сыворотки или их комбинацию), гликомакропептид, лактоферрин, железо-лактоферрин, функциональный вариант лактоферрина, функциональный фрагмент лактоферрина, витамин D или кальций или их комбинации, или вводится одновременно или последовательно с ними. Применимые композиции, содержащие молочный компонент, включают композиции, такие как пищевой продукт, напиток, пищевая добавка, добавка к напитку, биологически активная добавка, питательный продукт, продукт лечебного питания или нутрицевтик. Молочные фракции, обогащенные этими компонентами, также можно применять. Применимые лактоферрины, фрагменты и композиции описаны в международных патентных заявках WO 03/082921 и WO 2007/043900, обе из которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.
[00118] Следует понимать, что перечисленные выше дополнительные терапевтические средства (как на основе пищевого продукта, так и фармацевтические средства) также можно применять в способе согласно настоящему изобретению, где их вводят отдельно, одновременно или последовательно с композицией, применимой в данном документе.
[00119] В одном варианте осуществления композиция, применимая в данном документе, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления композиция представляет собой или составлена в виде пищевого продукта, напитка, пищевой добавки, добавки к напитку, биологически активной добавки, питательного продукта, продукта лечебного питания, продукта для энтерального питания, продукта для парентерального питания, заменителя пищи, космецевтического, нутрицевтического, лекарственного препарата или фармацевтического препарата. В одном варианте осуществления композиция находится в форме таблетки, капсуловидной таблетки, пилюли, твердой или мягкой капсулы или пастилки. В одном варианте осуществления композиция находится в форме крахмальной капсулы, порошка, дозируемого порошка, гранул, суспензии, эликсира, жидкости или любой другой формы, которая может быть добавлена в пищевой продукт или напиток, включая, например, воду, молоко или фруктовый сок. В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит один или несколько компонентов (таких как антиоксиданты), которые предотвращают или уменьшают деградацию композиции во время хранения или после введения. Эти композиции могут включать любой пищевой потребительский продукт, который способен переносить бактерии или бактериальные производные, в том числе убитые нагреванием, убитые под давлением, лизированные, обработанные УФ или светом, облученные, фракционированные или иным образом убитые или ослабленные бактерии. Примеры подходящих пищевых потребительских продуктов включают водные продукты, хлебобулочные изделия, кондитерские продукты, включая шоколад, желе, виды мороженого, восстановленные фруктовые продукты, энергетические батончики, пищевые концентраты, батончики мюсли, спреды, соусы, соусы для макания, молочные продукты, включая йогурты и сыры, напитки, включая напитки на молочной и немолочной основе, молоко, сухое молоко, спортивные добавки, включая спортивные добавки на молочной и немолочной основе, фруктовые соки, пищевые добавки, такие как протеиновые посыпки, продукты, представляющие собой биологически активную добавку, включая таблетки для ежедневного употребления, смеси и йогурты для докорма после отъема от груди и смеси, такие как детская смесь первого уровня, детская смесь второго уровня или детская смесь третьего уровня, в форме порошка или жидкости. Подходящие нутрицевтические композиции, применимые в данном документе, могут быть предусмотрены в аналогичных формах.
[00120] Понятно, что различные композиции по настоящему изобретению могут быть составлены с целью введения конкретной группе субъектов. Например, состав композиции, подходящей для введения беременной матери (например, для непрямого введения субъекту, представляющему собой плод, или субъекту, представляющему собой новорожденного на грудном вскармливании, младенца или ребенка), может отличаться от состава композиции, которая подлежит непосредственному введению субъекту. Следует понимать, что состав композиции, подлежащей профилактическому введению, может отличаться от состава композиции, составленной для введения, когда присутствует по меньшей мере одно из PND и PNA или один или несколько симптомов по меньшей мере одного из PND и PNA.
[00121] В одном варианте осуществления композиция для профилактического применения может дополнительно содержать пробиотическое средство, такое как Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus (например, Lactobacillus acidophilus (LAVRI-A1), Lactobacillus reuteri (например, Lactobacillus reuteri ATCC 55730) или Bifidobacteria lactis (например, штамм Bifidobacteria lactis HN019 или штамм Bifidobacteria lactis BB12) или комбинация любых двух или более из них, или L. rhamnosus HN001 можно применять в комбинации с ним.
[00122] В одном варианте осуществления композиции для профилактического введения и, в частности, для профилактического непрямого введения, могут дополнительно содержать пробиотическое средство, такое как Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus (например, Lactobacillus acidophilus (LAVRI-A1), Lactobacillus reuteri (например, Lactobacillus reuteri ATCC 55730) или Bifidobacteria lactis (например, штамм Bifidobacteria lactis HN019 или штамм Bifidobacteria lactis BB12) или комбинация любых двух или более из них, или L. rhamnosus HN001 можно применять в комбинации с ним.
[00123] Будет понятно, что термин “профилактический” и грамматические эквиваленты при использовании в данном документе подразумевают лечение, применение, введение и т. п. до того, как станут явными по меньшей мере одно из PND и PNA или симптомы по меньшей мере одного из PND и PNA.
[00124] В вариантах осуществления для применения при лечении субъекта, у которого имеется по меньшей мере одно из PND и PNA или один или несколько симптомов по меньшей мере одного из PND и PNA, композиция может дополнительно содержать пробиотическое средство, такое как Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus (например, Lactobacillus acidophilus (LAVRI-A1), Lactobacillus reuteri (например, Lactobacillus reuteri ATCC 55730) или Bifidobacteria lactis (например, штамм Bifidobacteria lactis HN019 или штамм Bifidobacteria lactis BB12) или комбинация любых двух или более из них, или L. rhamnosus HN001 можно применять в комбинации с ним.
[00125] При использовании в данном документе термин “терапевтический” и грамматические эквиваленты предполагают лечение, пути применения или введение, где присутствуют по меньшей мере одно из PND и PNA или их симптомы.
[00126] Предполагается, что ссылка на диапазон чисел, раскрытых в данном документе (например, от 1 до 10), также включает в себя ссылку на все рациональные числа в пределах этого диапазона (например, 1, 1,1, 2, 3, 3,9, 4, 5, 6, 6,5, 7, 8, 9 и 10), а также любой диапазон рациональных чисел в пределах этого диапазона (например, от 2 до 8, от 1,5 до 5,5 и от 3,1 до 4,7), и, следовательно, все поддиапазоны всех диапазонов, явно раскрытых в данном документе, тем самым явно раскрыты. Это только примеры того, что конкретно подразумевается, и все возможные комбинации числовых значений между перечисленными наименьшим значением и наибольшим значением должны рассматриваться как явно указанные в настоящей заявке аналогичным образом.
3 Послеродовая депрессия (PND)
[00127] Послеродовая депрессия (PND), также называемая постнатальной депрессией (PPD), представляет собой тип клинической депрессии , которая может поражать матерей (и отцов) после рождения ребенка. В то время как многие женщины испытывают самокупирующиеся симптомы в легкой форме в постнатальный период, следует заподозрить послеродовую депрессию, в случае если симптомы тяжелые и продолжались более двух недель.
Начало проявления и продолжительность
[00128] PND обычно начинается в период от двух недель до месяца после родов и может длиться несколько месяцев или даже год.
Симптомы
[00129] Симптомы PND у матерей могут включать грусть, безнадежность, эпизоды плаксивости, низкую самооценку, раздражительность, чувство вины, чувство подавленности, изменения в характере сна, изменения в привычках питания, неспособность к возможности утешения, истощение, опустошенность, неспособность испытывать удовольствие от действий, которые обычно считаются приятными, социальное отчуждение, низкий уровень энергии или отсутствие энергии, быстрое приобретение чувства расстроенности, чувство неполноценности при осуществлении заботы о ребенке, снижение сексуального влечения, периодическую или частую тревожность, нарушение нормальной эмоциональной связи матери и младенца.
Неблагоприятные исходы в отношении младенцев
[00130] PND также может привести к неблагоприятным исходам для ребенка. Ребенок может страдать от нарушения нормальной эмоциональной связи матери и младенца. PND может привести к тому, что матери будут не в состоянии заботиться о ребенке. Установлено, что у детей матерей с PND наблюдаются более высокие показатели частоты эмоциональных проблем, поведенческих проблем, психиатрических диагнозов (таких как оппозиционно-вызывающее расстройство и и расстройство поведения) и гиперактивности.
Причины
[00131] Причина PND не совсем понятна. Гормональные изменения, генетика и важные жизненные события предлагались в качестве потенциальных причин. Доказательства свидетельствуют о том, что могут играть роль гормональные изменения. Гормоны, которые были изучены, включают эстроген, прогестерон, тиреоидный гормон, тестостерон, кортикотропин-рилизинг-гормон, и кортизол.
Факторы риска
[00132] Факторы, которые, как предполагается, повышают риск PND, включают предродовую депрессию или тревожность, депрессию в личном или семейном анамнезе, предменструальные симптомы от умеренной до тяжелой степени тяжести, послеродовую подавленность, психологическую травму, связанную с родами, физическую травму, связанную с родами, предшествующее мертворождение или выкидыш, предпочтение кормления смесью грудному вскармливанию, курение сигарет, низкую самооценку, стресс в результате ухода за ребенком или жизненных условий, низкую социальную поддержку, плохие семейные взаимоотношения или одинокое семейное положение, низкий социально-экономический статус, проблемы, связанные с темпераментом младенца, и колики.
4 Послеродовая тревожность (PNA)
[00133] Также очень распространенным является переживание послеродовой тревожности и послеродовой депрессииодновременно. Фактически, в 50% случаев эти два состояния встречаются совместно.
Начало проявления и продолжительность
[00134] Как и PND, PNA обычно начинается в период от двух недель до месяца после родов и может длиться несколько месяцев или даже год.
[00135] Симптомы послеродовой тревожности у матери включают чувства страха и беспокойства, которые начинают доминировать над мышлением, ощущение раздражения, ощущение беспокойства, ощущение напряжения, ощущение нахождения “на грани”, учащенное сердцебиение/сильно учащенное сердцебиение, панические атаки, повторяющиеся тревожные мысли, чувство отсутствия контроля, чувство, что что-то неправильно делается, чувство, что произойдет что-то ужасное, бессонница, избегание ситуаций по причине страха, что случится что-то плохое.
[00136] Послеродовая тревожность может охватывать генерализованное тревожное расстройство (GAD), обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), паническое расстройство, социальную фобию, специфическую фобию и посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), например, связанное с травматическими родами.
[00137] Различные аспекты настоящего изобретения теперь будут проиллюстрированы неограничивающими способами посредством ссылки на следующие примеры.
ПРИМЕР
[00138] Целью данного исследования было оценить влияние Lactobacillus rhamnosus HN001, назначенного во время беременности и в послеродовый период, на симптомы материнской депрессии и тревожности в послеродовый период.
Материалы и способы
[00139] Беременные женщины в Окленде и Веллингтоне, Новая Зеландия, были привлечены к исследованию с помощью медицинских работников и информации об исследовании, помещенной в пакеты для беременных. Женщины считались удовлетворяющими критериям включения, если они были на сроке гестации менее 16 недель, были англоговорящими, намеревались кормить грудью и при условии, что у них или у биологического отца будущего ребенка имелась в анамнезе астма, сенная лихорадка или экзема, требующие лечения лекарственными препаратами. Женщины исключались из исследования, если они их возраст составлял менее 16 лет, планировали выехать вне исследовательских центров в течение срока исследования, имели в анамнезе иммунологические расстройства или лечение лекарственными препаратами, болезнь сердечного клапана, нуждались в оплодотворении in-vitro, имели серьезные аномалии развития плода, применяли пробиотические напитки или добавки, участвовали в другом рандомизированном контролируемом исследовании (RCT), отказывали на уведомление от своих клинических опекунов, переносили терапию с помощью адреналина при аллергии на коровье молоко, имели в анамнезе пересадку органов или ВИЧ, применяли продолжительную антибактериальную терапию в течение по меньшей мере 3 месяцев, переживали выкидыш между скринингом и включением в исследование или иным образом считались неподходящими. Женщины, удовлетворяющие критериям, были включены в исследование на сроке гестации 14-16 недель, при этом срок гестации был основан на самом раннем сканировании в первом триместре и, в случае если это было недоступно, на дате последнего менструального периода.
Схема исследования
[00140] Участвующих женщин рандомизировали для получения капсулы, содержащие либо HN001 (6X109 колониеобразующих единиц (КОЕ)), либо плацебо (полученный из кукурузы мальтодекстрин, идентичный пробиотику по виду и запаху) для ежедневного приема в период от момента включения на протяжении всей беременности и до шести месяцев после рождения, если все еще продолжали кормить грудью. Порошок HN001 был изготовлен Fonterra Co-operative Group Ltd с применением асептического ферментирования, концентрирования и лиофилизации, как описано ранее(8). Порошок плацебо, полученный из кукурузы мальтодекстрин, был изготовлен компанией Grain Processing Corp., Орегон, США. Женщин проинструктировали хранить капсулы в холодильнике и не принимать их в течение 10 минут после употребления горячей пищи или жидкости.
[00141] Fonterra сохраняла образцы капсул при 4°С, которые тестировались ежемесячно, чтобы удостовериться в жизнеспособности содержимого с течением времени. Жизнеспособность содержимого отобранных неиспользованных капсул, которые вернули с исследования, проверяли один раз в три месяца. Потеря жизнеспособности составляла менее 0,1 log и находилась в пределах уровня погрешности способа подсчета.
[00142] Рандомизацию капсул осуществлял специалист по статистике из Fonterra, который не имел контактов с исследователями или участниками исследования. Рандомизацию стратифицировал исследовательский центр, и ее проводили блоками по 20 в соответствии с компьютерным графиком рандомизации и коэффициентом распределения 1:1. Исследовательский персонал проводил скрининг и включал участников, предоставив участникам, удовлетворяющим критериям исследования, следующий по очереди контейнер с последовательно пронумерованными капсулами. Все исследователи, сотрудники лаборатории и участники не были осведомлены о результатах распределения.
[00143] Собранная информация на исходном уровне включала возраст, этническую принадлежность, количество родов в анамнезе, перенесенный синдром поликистозных яичников (PCOS), индекс массы тела (ИМТ) (масса (кг)/рост (м)2), окружность талии, применение антибиотиков во время беременности, но до включения в исследование и наличие сахарного диабета 2 типа у участника или его родственников первой степени родства. Среди женщин с наличием предыдущих беременностей более 20 недель авторы изобретения также собирали анамнез о предшествующем GDM и массе предыдущих детей при рождении.
Сбор данных
[00144] Матери были опрошены на исходном уровне (14-16 недель гестации), чтобы собрать информацию о характеристиках и анкетные данные матерей. Когда детям исполнялось 6 месяцев и 12 месяцев, матерей посещали и приглашали заполнить анкету об их психологическом состоянии на момент, когда их ребенку было 1-2 месяца. Если дети были старше 12 месяцев в момент заполнения анкеты, матерям отправляли анкету по почте или предлагали заполнить ее онлайн посредством безопасной ссылки. Матери и исследователи по-прежнему не были осведомлены о порядке назначения лечения участникам на всех последующих этапах исследования.
Исходы
[00145] Эдинбургская шкала послеродовой депрессии (EPDS). EPDS представляет собой скрининговую анкету из 10 пунктов, широко применяемую для оценки настроения матери (14). В целях анализа применяли стандартное пороговое значение >12 для выявления матерей с более высоким риском послеродовой депрессии.
[00146] Опросник состояния и свойства тревожности версии с 6 пунктами (STAI6): STAI6 является короткой оценочной шкалой с 6 пунктами, утвержденной в качестве скрининговой анкеты в отношении тревожности на основе более длинного опросника состояния и свойства тревожности (15). Максимально допустимый уровень показателей >15 применяли в качестве показателя клинически значимых уровней тревожности.
[00147] Как для EPDS, так и для STAI6 вопросы изменяли, чтобы применять прошедшее время, поскольку матерей просили вспомнить события, когда их ребенку было 1-2 месяца, и отвечать на вопросы, основываясь на том, как они себя чувствовали в то время.
[00148] Младенческие колики: Младенческие колики оценивали при опросе в 6-месяцев, когда матерей спрашивали, обращались ли они к медицинскому работнику по причине того, что у их ребенка были колики в какой-либо момент времени от рождения до возраста шести месяцев.
Размер выборки и статистический анализ
[00149] При размере выборки 200 в каждой группе и уровнем отсева 13% исследование имело 79% статистическую мощность с выявлением снижения показателя EPDS на 26% при уровне достоверности 5%.
[00150] Статистический анализ проводили в SAS 9.4 с применением обобщенной линейной модели для непрерывных результатов и логистической регрессии для категориальных результатов. Мультивариантный анализ взаимосвязи между введением пробиотических добавок и баллами послеродовой депрессии и тревожности с поправкой на время с момента рождения, в которое были заполнены анкеты, и наличие младенческих колик.
Этика
[00151] Исследование получило одобрение Новозеландского межрегионального комитета по этике (MEC/11/09/77).
Результаты
Респонденты
[00152] На фигуре 1 показано число удовлетворяющих критериям исследования, набранных и распределенных в исследовании PIP. Из 423 рандомизированных женщин 382 (90,3%) заполнили данные в отношении психологических критериев результата. Из 382 участников данного исследования 11 заполнили анкеты при посещении в возрасте младенца 6 месяцев, 112 заполнили их при посещении в возрасте младенца 12-месяцев, а остальные 259 заполнили данные в отношении параметров онлайн при медианном значении возраста ребенка 2,1 года (IQR 1,8-2,4). В общей сложности 195 из ответивших женщин состояли в пробиотической группе и 187 состояли в группе плацебо.
[00153] Баллы депрессии и тревожности имели тенденцию к повышению с увеличением интервала между моментов 1-2 месяца после родов и временем заполнения анкеты (балл депрессии увеличивался на 0,85 в год, р=0,065; балл тревожности увеличивался на 0,66 в год, р=0,060). Младенческие колики значимо ассоциировались с более высокими показателями депрессии (мультивариантный показатель р<0,0001) и тревожности (мультивариантный показатель р<0,0001), но значимо не ассоциировались с группой, получавшей пробиотические добавки (р=0,456).
Пробиотическое лечение и психологические исходы
[00154] В таблице 1 показано среднее и стандартное отклонение баллов депрессии и тревожности в группах, получавших пробиотическое лечение и плацебо. Матери в группе пробиотического лечения сообщали о значительно более низких баллах депрессии (р=0,035) и баллах тревожности (р=0,014), чем в группе плацебо. После учета наличия младенческих колик и момента времени после рождения, когда анкеты были заполнены, введение пробиотических добавок оставалось значимо ассоциированным со снижением баллов депрессии (р=0,037) и тревожности (р=0,014).
Таблица 1. Баллы депрессии и тревожности в группах с пробиотического лечения и плацебо
| Среднее значение | Стандартное отклонение |
Унивариантный показатель
Значение P |
Мультивариантный показатель
Значение P |
||
| Баллы депрессии* | |||||
| HN001 | N=194 | 7,7 | 5,4 | 0,035 | 0,037 |
| Плацебо | N=187 | 9,0 | 6,0 | ||
| Баллы тревожности* | |||||
| HN001 | N=192 | 12,0 | 4,0 | 0,014 | 0,014 |
| Плацебо | N=187 | 13,0 | 4,3 |
*У трех участников были неполные данные по тревожности в STAI6, а у одного были неполные данные по депрессии в EPDS, поэтому баллы не могли быть рассчитаны.
[00155] В таблице 2 показано число женщин в группах пробиотического лечения и плацебо, которые сообщали о баллах депрессии или тревожности, превышающих пороговое значение. Число женщин, сообщавших о баллах депрессии, превышающих пороговое значение, значимо не отличалось между группами пробиотического лечения и плацебо (унивариантный показатель р=0,086, мультивариантный показатель р=0,106). Однако женщины в группе пробиотического лечения имели значимо меньшую вероятность превышения порогового значения баллов тревожности, чем в группе плацебо (р=0,001), эта связь оставалась статистически значимой после учета младенческих колик и момента времени с рождения при заполнении анкеты (р=0,002).
Таблица 2. Число и процент участников, имевших баллы на уровне или выше предельного значения в отношении депрессии и тревожности в группах с пробиотиками и плацебо.
|
HN001
N (%) |
Плацебо
N (%) |
Унивариантный показатель
Значение P |
Мультивариантный показатель
Значение P |
|
| Балл депрессии* | ||||
| С депрессией | 32 (16,5) | 44 (23,5) | 0,086 | 0,106 |
| Без депрессии | 162 (83,5) | 143 (76,5) | ||
| Балл тревожности* | ||||
| С тревожностью | 30 (15,6) | 55 (29,4) | 0,001 | 0,002 |
| Без тревожности | 162 (84,4) | 132 (70,6) |
*У трех участников были неполные данные по тревожности в STAI6, а у одного были неполные данные по депрессии в EPDS, поэтому баллы не могли быть рассчитаны.
Обсуждение
[00156] В этом исследовании продемонстрировано значительно более низкая распространенность симптомов депрессии и тревожности после родов у женщин, получавших пробиотическую добавку HN001 во время и после беременности, чем у тех, кому давали плацебо. Более того, число женщин, продемонстрировавших клинически значимые уровни тревожности при скрининге, было значительно ниже в группе с пробиотиком. Насколько авторам настоящего изобретения известно, это первое двойное слепое RCT пробиотиков, в котором оценили PND и тревожность. Кроме того, размер выборки у авторов изобретения был значительно больше, чем у многих ранее заявленных RCT пробиотиков по настроению и поведению. В систематическом обзоре клинических испытаний пробиотиков средний размер выборки в рассмотренных исследованиях составлял 60 (12).
[00157] Полученные данные о том, что у женщин, получавших пробиотические добавки, имелось меньше симптомов послеродовой тревожности и депрессии, согласуются с двумя предыдущими клиническими исследованиями влияния пробиотиков на настроение в разных популяциях. В RCT из 40 человек с большим депрессивным расстройством, подвергнутых лечению с помощью комбинации трех пробиотиков или плацебо, также обнаружено значительное уменьшение симптомов депрессии по шкале описания депрессий Бека (BDI) в группе лечения (16). Также сообщалось об уменьшении симптомов тревожности в выборке из 39 субъектов с хронической усталостью, рандомизированных для получения Lactobacillus casei или плацебо, но в том же исследовании не было обнаружено уменьшения симптомов депрессии согласно BDI в группе лечения (17). Но не во всех исследованиях продемонстрировано значимое положительное влияние пробиотического лечения в отношении настроения (12). Разнородность исследуемых популяций, в том числе популяций с шизофренией (18), курильщиков (19) и пациентов с синдромом раздраженного кишечника (20), диапазон применяемых пробиотических штаммов, малый размер выборки и различные показатели настроения затрудняют, если не делают невозможным, проведение любого метаанализа этих исследований.
[00158] В настоящем исследовании младенческие колики были ассоциированны с более высокими баллами депрессии и тревожности. В литературе было высказано предположение, что применение пробиотических добавок может улучшить настроение матери путем уменьшения младенческих колик. В одном исследовании сообщалось, что прямое применение пробиотических добавок у младенцев уменьшало младенческие колики, и это, в свою очередь, ассоциировалось с более низкими уровнями материнской депрессии (21). В то время как младенцы в настоящем исследовании, вероятно, подвергались воздействию некоторых пробиотиков косвенно либо внутриутробно, либо через грудное молоко, им непосредственно не вводили пробиотик, кроме того, авторы обнаружили, что показатель младенческих колик не различался между группами с пробиотиками и плацебо, и мультивариантный анализ показал, что применением пробиотических добавок и отсутствие младенческих колик независимо ассоциировались с более низкими баллами послеродовой депрессии и тревожности.
[00159] Распространенность депрессии и тревожности через 1-2 месяца после родов в настоящем исследовании была выше, чем 10-15%, заявляемые обычно. Это может быть связано с тем, что матери в настоящем исследовании заполняли анкету ретроспективно. Возможно, когда матери вспоминают, как они чувствовали себя через 1-2 месяца после родов, они понимают, насколько утомительным может быть уход за новорожденным младенцем. В исследованиях касательно распространенности PND в ранний момент времени женщины могут с меньшей вероятностью оценивать себя как находящиеся в состоянии депрессии или тревожности, поскольку они ожидают, что будут чувствовать себя истощенными.
[00160] В заключение, в этом исследовании предоставлены доказательства того, что применение пробиотических добавок с применением L. rhamnosus HN001 во время беременности и после родов снижает распространенность симптомов PND и тревожности после родов. Не все пробиотические штаммы обладают одинаковым эффектом на здоровье, и возможно, что результаты, полученные с применением L. rhamnosus HN001, не будут распространяться на другие пробиотические штаммы. При воспроизведении в других исследованиях этот пробиотик можно применять для предупреждения или лечения депрессии и тревожности после родов.
Заключение
[00161] Матери в данной когорте, которые получали пробиотик L. rhamnosus HN001, имели значимо более низкие баллы депрессии и тревожности в послеродовом периоде.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
[00162] Настоящее изобретение относится к применению пробиотических бактерий, в частности, Lactobacillus rhamnosus HN001 или ее производных, и, в частности, к лечению или предупреждению по меньшей мере одного из PND и PNA. Также предусмотрены способы применения бактерий и композиции, содержащие бактерии.
ССЫЛКИ
1. Abbott MW, Williams MM (2006): Postnatal depressive symptoms among Pacific mothers in Auckland: prevalence and risk factors. Aust N Z J Psychiatry 40: 230-8.
2. PMMRC (2014): Eighth annual report of the Perinatal and Maternal Mortality Review Committee: Reporting mortality 2012. Wellington: Health Quality & Safety Commission.
3. Da Costa D, Dritsa M, Rippen N, Lowensteyn , & Khalife S (2006): Health-related quality of life in postpartum depressed women. Arch Women’s Ment Health 9: 95-102.
4. Tronick E, Reck C (2009): Infants of depressed mothers. Harvard Rev Psychiatry 17:147-56.
5. Grace SL, Evindar A, & Stewart DE (2003): The effect of postpartum depression on child cognitive development and behavior: a review and critical analysis of the literature. Arch Women’s Ment Halth 6: 263-274.
6. Battle CL, Salisbury AL, Schofield CA, Ortiz-Hernandez S (2013): Perinatal antidepressant use: understanding women's preferences and concerns J Psychiatr Pract 19: 443-53.
7. Dinan TG, Cryan JF (2016): Mood by microbes: towards clinical translation. Genome Med 6:36-38.
8. Collins SM, Kassam Z, Bercik P (2013): The adoptive transfer of behavioral phenotype via the intestinal microbiota: experimental evidence and clinical implications. Curr Opin Microbiol 16: 240-5.
9. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. (2011): Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behaviour and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. PNAS 108: 16050-16059.
10. Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Kiely B, Cryan JF, Dinan TG (2010): Effect of the probiotic Bifidobacterium Infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience 170: 1179-1188.
11. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C (2015): The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol 28: 203-209.
12. Romijn AR, & Rucklidge, JJ (2015): Systematic review of evidence to support the theory of psychobiotics. Nutr Rev 73: 675-693.
13. Barthow C, Wickens K, Stanley T, Mitchell EA, Maude R, Abels P, et al. (2016): The Probiotics in Pregnancy Study (PIP Study): rationale and design of a double-blind randomised controlled trial to improve maternal health during pregnancy and prevent infant eczema and allergy. BMC Pregnancy Childbirth 16:133.
14. Cox JL, Holden J M & Sagovsky R (1987): Detection of postnatal depression. Development of the 10-item Edinburgh Postnatal Depression Scale. Br J Psychiatry 150: 782 -786.
15. Marteau TM, Bekker H (1992): The development of a six-item short-form of the state scale of the Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI). Br J Clin Psychol 31: 301-6.
16. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. (2016): Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition 32: 315-320.
17. Rao AV, Bested AC, Beaulne TM, Katzman MA, Iorio C, Beradi JM, et al. (2009): A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of a probiotic in emotional symptoms of chronic fatigue syndrome. Gut Pathog. 1: 1-6.
18. Dickerson FB, Stallings C, Origoni A, Katsafanas E, Savage CL, Schweinfurth LA, et al. (2014): Effects of probiotic supplementation on schizophrenia symptoms and association with gastrointestinal functioning: A randomised, placebo-controlled trial. Prim Care Companion CNS Disord 16. pii: PCC.13m01579.
19. Reale M, Boscolo P, Bellante V, Tarantelli C, Di Nicola M, Forcella L, et al. (2012): Daily intake of Lactobacillus casei Shirota increases natural killer cell activity in smokers. Br J Nutr 108: 308-314.
20. Dapoigny M, Piche T, Ducrote P, Lundard B, Cardot J, Bernalier-Donadille A (2012): Efficacy and safety profile of LCR35 complete freeze-dried culture in irritable bowel syndrome: a randomized double-blind study. World J Gastroenterol 18: 2067-2075.
21. Mi G, Zhao L, Qiao D, Kang W, Tang M, & Xu J (2015): Effectiveness of Lactobacillus reuteri in infantile colic and colicky induced maternal depression: A prospective single blind randomized trial. Antonie van Leeuwenhoek 107: 154-155.
22. Craig M, and Howard, L (2009) Postnatal depression, BMJ Clin Evid, опубликовано оналайн 26 января 2009 г.
Claims (36)
1. Способ лечения или предупреждения по меньшей мере одного состояния из числа послеродовой депрессии (PND) и послеродовой тревожности (PNA) у субъекта, представляющего собой взрослого человека женского пола, включающий введение Lactobacillus rhamnosus HN001, номер депонирования в AGAL NM97/09514, субъекту, нуждающемуся в этом.
2. Способ лечения или предупреждения возникновения одного или более рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA или являющихся его последствием, у субъекта, который представляет собой плод, новорожденного, младенца или ребенка, включающий введение Lactobacillus rhamnosus HN001, номер депонирования в AGAL NM97/09514, субъекту, представляющему собой мать плода, новорожденного, младенца или ребенка, нуждающемуся в этом.
3. Способ по п. 1 или 2, причем способ включает введение композиции, содержащей L. rhamnosus HN001 и физиологически приемлемый разбавитель, адъювант, носитель или эксципиент.
4. Способ по любому из пп. 1-3, причем способ включает введение пищевой композиции, содержащей L. rhamnosus HN001.
5. Способ по п. 4, в котором пищевую композицию выбирают из кисломолочного продукта, йогурта, сыра, молочного напитка и сухого молока.
6. Способ по п. 1 или 2, причем способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей L. rhamnosus HN001 и фармацевтически приемлемый разбавитель, адъювант, носитель или эксципиент.
7. Способ по п. 1 или 2, причем способ включает введение композиции, содержащей L. rhamnosus HN001, и причем композиция представляет собой по меньшей мере одно из:
а) смеси для беременных и кормящих или добавки для беременных и кормящих, или
b) добавки, молочной смеси, диетического продукта или пищевого продукта.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором L. rhamnosus HN001 находится в репродуктивно жизнеспособной форме.
9. Способ по любому из пп. 1-7, в котором L. rhamnosus HN001 является убитым, лизированным, фракционированным или ослабленным.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором:
а) L. rhamnosus HN001 вводят после первого триместра беременности,
b) L. rhamnosus HN001 вводят между 14 и 16 неделями гестации,
c) L. rhamnosus HN001 вводят в течение периода от 14-16 недели гестации до родов, или
d) L. rhamnosus HN001 вводят в течение периода от 14-16 недели гестации до 6 месяцев после родов.
11. Способ по любому из пп. 1-10, причем способ включает введение композиции, содержащей L. rhamnosus HN001 и пребиотик.
12. Способ по п.11, в котором пребиотик включает фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды или олигосахариды грудного молока и их комбинации.
13. Способ по любому из пп. 1-12, причем способ дает результат менее 13 баллов по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS) у субъекта, представляющего собой взрослого человека женского пола, или у матери; и/или менее 15 баллов по 6-балльной шкале Государственного опросника тревожности (STAI6) у субъекта, представляющего собой взрослого человека женского пола, или у матери.
14. Способ по любому из пп. 2-13, в котором один или более рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND и PNA или являющихся его последствиями, у плода, новорожденного, младенца, ребенка или взрослого субъекта, выбраны из более высоких показателей частоты эмоциональных проблем, поведенческих проблем, психиатрических диагнозов и гиперактивности.
15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором
лечение представляет собой профилактическое лечение,
лечение представляет собой профилактическое лечение субъекта, имеющего ожидаемый или установленный повышенный риск по меньшей мере одного из PND или PNA,
лечение представляет собой профилактическое лечение субъекта, пытающегося забеременеть или недавно забеременевшего,
лечение представляет собой профилактическое лечение субъекта-плода путем введения композиции матери субъекта-плода,
лечение представляет собой профилактическое лечение новорожденного, младенца или ребенка путем введения композиции кормящей матери субъекта,
лечение представляет собой терапевтическое лечение новорожденного, младенца или ребенка путем введения композиции матери субъекта,
субъект является беременным,
субъект является беременным и имеет возраст 35 лет или старше,
субъект является беременным и имеет в анамнезе по меньшей мере одно из PND и PNA,
субъект является беременным, имеет возраст 35 лет или старше и имеет в анамнезе по меньшей мере одно из PND и PNA,
субъект является внутриутробным субъектом, и композицию вводят матери субъекта, или
субъект является новорожденным, младенцем или ребенком, и композицию вводят матери субъекта.
16. Способ по любому из пп. 1-8 или 10-15, причем способ включает введение L. rhamnosus HN001 в дозе по меньшей мере 6 × 109 КОЕ в день.
17. Применение L. rhamnosus HN001, номер депонирования в AGAL NM97/09514, в получении композиции или лекарственного средства для лечения или предупреждения по меньшей мере одного из PND и PNA или для лечения или предупреждения возникновения одного или более рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND или PNA, или их последствий.
18. Применение Lactobacillus rhamnosus HN001 в получении композиции для лечения или предупреждения возникновения риска, связанного с по меньшей мере одним из PND и PNA, или для лечения или предупреждения возникновения одного или более рисков, связанных с по меньшей мере одним из PND и PNA, или их последствий.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2017/053263 WO2018220429A1 (en) | 2017-06-02 | 2017-06-02 | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent at least one of postnatal depression and postnatal anxiety |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019144344A3 RU2019144344A3 (ru) | 2021-07-09 |
| RU2019144344A RU2019144344A (ru) | 2021-07-09 |
| RU2763172C2 true RU2763172C2 (ru) | 2021-12-28 |
Family
ID=64454470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019144344A RU2763172C2 (ru) | 2017-06-02 | 2017-06-02 | Применение молочнокислых бактерий для лечения или предупреждения по меньшей мере одного состояния из числа послеродовой депрессии и послеродовой тревожности |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11439674B2 (ru) |
| EP (1) | EP3634447A4 (ru) |
| JP (1) | JP7210032B2 (ru) |
| KR (1) | KR102591869B1 (ru) |
| CN (1) | CN110913879A (ru) |
| AU (1) | AU2017416677B2 (ru) |
| BR (1) | BR112019025381A2 (ru) |
| CA (1) | CA3065903C (ru) |
| MX (1) | MX2019014418A (ru) |
| MY (1) | MY197900A (ru) |
| NZ (1) | NZ759766A (ru) |
| PH (1) | PH12019502725A1 (ru) |
| RU (1) | RU2763172C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018220429A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11419903B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-08-23 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
| US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
| US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
| US11273187B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-03-15 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing depression in an individual |
| US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
| US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
| US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
| US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
| US11969445B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-04-30 | Seed Health, Inc. | Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH |
| CN109125357A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-01-04 | 南京益恒寿生命科技有限公司 | 一种治疗肠易激综合症的益生菌－粪菌液复合液 |
| KR102148707B1 (ko) * | 2019-02-22 | 2020-08-31 | 한국식품연구원 | 우울증 및 불안장애의 예방, 개선 또는 치료 효능을 갖는 김치 유산균 락토바실러스 사케아이 |
| WO2020250040A1 (en) * | 2019-06-14 | 2020-12-17 | Compagnie Gervais Danone | Composition for amelioration of anxiety and/or stress |
| FR3098396B1 (fr) * | 2019-07-10 | 2022-07-29 | Indigo Therapeutics | Composition pour le traitement des troubles des émotions |
| WO2023111270A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Biopolis, S. L. | Use of postbiotics in the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
| CN115400155A (zh) * | 2022-08-17 | 2022-11-29 | 中南大学 | 缓解产后抑郁的益生菌组合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2208632C2 (ru) * | 1997-08-21 | 2003-07-20 | Нью Зиланд Дэйри Борд | ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЙ ШТАММ Lactobacillus rhamnosus (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УСИЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА (ВАРИАНТЫ) |
| WO2010064930A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-10 | Julian Crane | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent eczema |
| US20110177044A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Thomas Debra L | Nutritional Formulas Containing Synbiotics |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110077044A1 (en) | 2008-08-20 | 2011-03-31 | Qualcomm Incorporated | Power control for wireless lan stations |
| CN102202527B (zh) * | 2008-11-03 | 2014-12-31 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 包含益生菌并改善睡眠模式的营养组合物 |
| CN101791125B (zh) * | 2010-01-29 | 2012-07-25 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种促进产后妇女泌乳及恢复的功能营养品及其制备方法 |
| CN102994432B (zh) | 2012-12-26 | 2014-07-09 | 光明乳业股份有限公司 | 一种鼠李糖乳杆菌及其用途 |
| AU2015337800B2 (en) * | 2014-10-28 | 2021-05-27 | Medlab Ip Pty Ltd | Treatment for depression and depressive disorders |
| WO2016198528A1 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Nestec S.A. | Dietary supplement |
| EP3478306B1 (en) * | 2016-07-01 | 2023-11-01 | Société des Produits Nestlé S.A. | Nutritional composition comprising a probiotic for the prevention and/or treatment of anxiety disorders and depression in a mammal |
-
2017
- 2017-06-02 JP JP2019566670A patent/JP7210032B2/ja active Active
- 2017-06-02 EP EP17912266.8A patent/EP3634447A4/en active Pending
- 2017-06-02 US US16/617,813 patent/US11439674B2/en active Active
- 2017-06-02 NZ NZ759766A patent/NZ759766A/en unknown
- 2017-06-02 WO PCT/IB2017/053263 patent/WO2018220429A1/en active Application Filing
- 2017-06-02 RU RU2019144344A patent/RU2763172C2/ru active
- 2017-06-02 CN CN201780092741.9A patent/CN110913879A/zh active Pending
- 2017-06-02 MY MYPI2019007090A patent/MY197900A/en unknown
- 2017-06-02 MX MX2019014418A patent/MX2019014418A/es unknown
- 2017-06-02 KR KR1020197039009A patent/KR102591869B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-02 CA CA3065903A patent/CA3065903C/en active Active
- 2017-06-02 AU AU2017416677A patent/AU2017416677B2/en active Active
- 2017-06-02 BR BR112019025381-5A patent/BR112019025381A2/pt active Search and Examination
-
2019
- 2019-12-02 PH PH12019502725A patent/PH12019502725A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2208632C2 (ru) * | 1997-08-21 | 2003-07-20 | Нью Зиланд Дэйри Борд | ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЙ ШТАММ Lactobacillus rhamnosus (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УСИЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА (ВАРИАНТЫ) |
| WO2010064930A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-10 | Julian Crane | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent eczema |
| US20110177044A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Thomas Debra L | Nutritional Formulas Containing Synbiotics |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH12019502725A1 (en) | 2020-07-13 |
| NZ759766A (en) | 2022-09-30 |
| US11439674B2 (en) | 2022-09-13 |
| WO2018220429A1 (en) | 2018-12-06 |
| JP7210032B2 (ja) | 2023-01-23 |
| KR20200032048A (ko) | 2020-03-25 |
| CA3065903C (en) | 2023-01-24 |
| US20200188454A1 (en) | 2020-06-18 |
| RU2019144344A3 (ru) | 2021-07-09 |
| MX2019014418A (es) | 2020-02-24 |
| MY197900A (en) | 2023-07-24 |
| CN110913879A (zh) | 2020-03-24 |
| BR112019025381A2 (pt) | 2020-06-16 |
| AU2017416677A1 (en) | 2020-01-02 |
| CA3065903A1 (en) | 2018-12-06 |
| KR102591869B1 (ko) | 2023-10-19 |
| JP2020528401A (ja) | 2020-09-24 |
| AU2017416677B2 (en) | 2022-09-29 |
| RU2019144344A (ru) | 2021-07-09 |
| EP3634447A1 (en) | 2020-04-15 |
| EP3634447A4 (en) | 2021-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2763172C2 (ru) | Применение молочнокислых бактерий для лечения или предупреждения по меньшей мере одного состояния из числа послеродовой депрессии и послеродовой тревожности | |
| US9737575B2 (en) | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent eczema | |
| US20220387527A1 (en) | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent gestational diabetes mellitus | |
| AU2019291666B2 (en) | Use of polar lipids to treat or prevent gestational diabetes mellitus | |
| Moreira et al. | Influence of drinking a probiotic fermented milk beverage containing Bifidobacterium animalis on the symptoms of constipation | |
| WO2011099875A1 (en) | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent rhinitis | |
| Bessa et al. | Kefir as a therapeutic agent in clinical research: a scoping review | |
| EP4136985A1 (en) | Use of lactic acid bacteria to treat or prevent gestational diabetes mellitus | |
| ES2929638T3 (es) | Uso de bacterias del ácido láctico para tratar o prevenir la diabetes mellitus gestacional | |
| EP2604123A1 (en) | Method and nutritional compositions for the treatment of diarrhea. | |
| TW202339778A (zh) | 食品補充劑 | |
| CN117693296A (zh) | 使用至少一种纤维和至少一种益生菌的组合来改善微生物组复原力的组合物和方法 |