KR102591869B1 - 산후 우울증 및 산후 불안 중 적어도 하나를 처치하거나 예방하기 위한 락트산 박테리아의 용도 - Google Patents
산후 우울증 및 산후 불안 중 적어도 하나를 처치하거나 예방하기 위한 락트산 박테리아의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 PND 및 PNA 중 적어도 하나, 및 이의 위험 및 후유증을 처치 또는 예방하기 위한 락토바실러스 람노스 HN001 또는 이의 유도체를 포함하는 용도, 조성물, 및 의약에 더하여, 락토바실러스 람노스 HN001 또는 이의 유도체를 투여함으로써, 산후 우울증(PND) 및 산후 불안(PNA) 중 적어도 하나, 및 이의 위험 및 후유증을 처치 또는 예방하는 방법을 제공하다.
Description
본 발명은 프로바이오틱 박테리아의 용도 및 구체적으로 산후 우울증(PND) 및 산후 불안(PNA) 중 적어도 하나를 처치 및/또는 예방하기 위한 락트산 박테리아 균주의 용도에 관한 것이다. 박테리아를 사용하는 방법 및 박테리아를 포함하는 조성물이 또한 제공된다.
임신 중 및 출산 후의 주우울증은 뉴질랜드 여성의 10 내지 15%에서 발생하고 이는 다른 서방 국가와 비슷한 비율이다(1). 산후 우울증(PND)은 지속적인 우울증, 및 심지어, 매년 몇 건의 경우에, 자살로 인한 사망과 관련된다(2). 이 장애는 신생아를 돌보고, 유대하는 모체의 능력뿐만 아니라 그녀의 삶의 질 및 일상의 기능에 영향을 미칠 수 있다(3). 추가로, 모체 우울증은 아동의 인지, 사회적-감정 및 건강 결과에 장기지속적인 영향을 초래할 수 있다(4, 5). PND를 예방하고 처치하기 위한 안전하고 효과적인 치료법(therapies)이 필요하다(6).
면역계, 시상하부 뇌하수체 부신 축(HPA 축) 및 내장을 중추 신경계에 연결시키는 구심성 및 원심성 신경의 방대한 네트워크를 포함하는, 다수의 양방향 경로를 통해 장내 미생물총의 건강을 뇌 화학 및 뇌 행동에 연결시키는 논문은, 증가하는 추세로, 장내 미생물총의 프로바이오틱 강화가 기분 결과를 개선할 수 있음을 시사한다 (7).
전-임상 연구는 마우스의 불안 표현형이 대변 이식을 이용하여 변화될 수 있으며 미생물총의 변화가 뇌 화학의 변화를 수반한다는 것을 입증하였다(8). 또한, 프로바이오틱 처치(treatment)는 또한 중추 신경계(9), HPA 축(10) 및 내장 내강 환경으로부터 CNS로 정보를 전달하는 미주 신경(11)의 특정 위치에서의 GABA 수용체 발현을 포함하는 매개 메커니즘을 이용하여 동물 연구(9, 10)에서 불안-유사 및 우울-유사 행동에 긍정적인 효과를 갖는 것으로 나타났다. 프로바이오틱 처치에 대한 임상 시험은 엇갈린 결과를 산출했으며 인간 실험에 대한 최근의 체계적인 검토는 기분에 대한 프로바이오틱스의 유익한 효과에 대한 증거가 일부 최근의 서술 연구가 주장한 것만큼 강력하지 않을 수 있다고 결론내렸다. 이는 추가의 무작위 배정 임상 시험(RCT)이 필요하다는 것을 시사한다(12).
PND 및 산후 불안의 현재 처치 또는 예방은 일반적으로 약리학 및 심리요법에 기반한다. 그러나, 많은 여성들은 모유로 전달되는 우울증 약물의 안전성을 평가하는 강력한 증거가 부족함을 우려한다. 또한, 일부 여성의 경우 심리적 처치를 구하는 것에 오명이 붙는다.
항우울제는 종종 PND 및 산후 불안에 대한 1 차 치료법 중 하나이다. 트리사이클릭 및 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)와 같은 종래의 항우울제가 통상적으로 처방된다. 그러나, 이들 종래의 항우울제를 PND에 사용하는 것과 관련된 많은 문제점이 있다. 첫째, 이들 종래의 항우울제는 전형적으로 이를 섭취하는 환자의 약 80% 이하에서 PND 상태를 완화시킨다. 둘째, 성공적인 경우에도, 이들 종래의 항우울제는 전형적으로 효과적이기 위해 8주까지 걸린다. 셋째, 모체는 트리사이클릭 및 SSRI와 관련된 전형적인 부작용을 경험할 것을 예상할 수 있다. 트리사이클릭 사용과 관련된 부작용으로는 구강 건조, 코 건조, 흐릿한 시야, 위장 운동 및 분비 감소가 포함된다. 항-우울제 사용은 또한 수유 모체의 졸음, 과민성, 및 모유 부족을 초래할 수 있다. 넷째, 드문 경우에, 항우울제를 이용한 처치는 PND 또는 산후 불안 증상의 악화, 또는 조증 또는 정신병의 발병으로 이어질 수 있다. 심리요법은 PND 및 산후 불안을 처치하는 데 항우울제만큼 효과적일 수 있지만, 개입은 제한된 기간(예를 들어, 10 내지 20주) 동안 이용 가능한 경향이 있고, 모든 지역에서 이용 가능하지 않을 수 있는 전문가 서비스 제공자를 필요로 하며, 장기적 이득은 여전히 불명확하다(22).
따라서 PND 및 PNA를 처치 및/또는 예방하는 데 유용한 방법 및 조성물, 구체적으로 처방 약물 및/또는 상담에 의존하지 않는 PND 및 PNA를 처치 또는 예방하기 위한 방법 및 조성물에 대한 필요가 여전히 있다. PND 및 PNA의 예방 또는 개선을 위한 방법 및 조성물 또한 바람직하다.
이들 필요물 중 하나 이상을 달성하는 것에 어느 정도 도움이 되거나 적어도 대중에게 유용한 선택 가능성을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
제1 양태에서 본 발명은 대상체의 산후 우울증(PND) 및 산후 불안(PNA) 중 적어도 하나를 처치 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 1997년 8월 18일자 AGAL 수탁 번호 NM97/09514, 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus) HN001을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 엘. 람노서스(L. rhamnosus) HN001은 생리학적으로 허용되는 희석제, 보조제, 담체 또는 부형제와 함께 조성물의 형태로 투여된다.
일 구현예에서, HN001은 투여되는 유일한 프로바이오틱 박테리아이다.
일 구현예에서, HN001은 하나 이상의 프리바이오틱스와 함께 투여된다.
일 구현예에서, 상기 생리학적으로 허용되는 희석제, 보조제, 담체 또는 부형제는 식품이다. 일 구현예에서, 식품은 발효유, 요구르트, 치즈, 유음료 또는 분유이다.
대안적으로 조성물은 약학적 조성물이고 상기 부형제 또는 희석제는 약학적으로 허용되는 희석제, 보조제, 담체 또는 부형제이다.
또다른 양태에서 본 발명은 PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험을 처치 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 위험은 대상체에게 태어난, 또는 태어날 영아에 대한 것이고, 방법은 1997년 8월 18일자 AGAL 수탁 번호 NM97/09514, 락토바실러스 람노서스 HN001을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 모체 조제식 또는 모체 보충제이다.
조성물은 조제식, 예를 들어 모체 조제식, 식이 제품, 및 그의 저자극성 구현예일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 방법은 엘. 람노서스 HN001을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 보충제, 조제식, 식이 제품 또는 식품이다.
소정 구현예에서, 엘. 람노서스 HN001은 생식적으로 생존 가능한 형태, 바람직하게는 생식적으로 생존 가능한 형태 및 양으로 존재한다. 다른 구현예에서, 엘. 람노서스 HN001은 사멸, 용해, 분별 또는 약화된다.
본 발명은 PND 또는 PNA 중 적어도 하나를 처치 또는 예방하기 위해, 또는 PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 하나 이상의 후유증을 처치 또는 예방하기 위한 엘. 람노서스 HN001을 추가로 제공한다.
본 발명은 PND 또는 PNA 중 적어도 하나를 처치 또는 예방하기 위한 또는 PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 하나 이상의 후유증을 처치 또는 예방하기 위한 조성물의 제조에서 엘. 람노서스 HN001을 추가로 제공한다. 조성물은, 예를 들어, 식품 또는 의약을 포함하는, 본원에 기재된 것과 같은 조성물일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물, 예를 들어 대상체의 PND 또는 PNA 중 적어도 하나를 처치 또는 예방하기 위한 조성물의 제조에서 엘. 람노서스 HN001의 사용을 고려함이 인식될 것이다.
일 구현예에서 조성물은 경구 투여에 적합하다. 다른 구현예에서, 조성물은 비경구 투여에 적합하다. 태아 대상체에서의 PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 하나 이상의 후유증을 예방하는 것과 관련된 구현예에서, 조성물은 임신 중인 임신부에게 경구 투여하기에 적합하다.
다양한 구현예에서, 방법은 PND 또는 PNA 중 하나 이상의 위험이 증가된 대상체에서 PND 또는 PNA 중 적어도 하나를 처치 또는 예방하는 방법이다. 일 구현예에서, 방법은 PND 또는 PNA 중 적어도 하나를 이전에 앓은 대상체에서 PND 또는 PNA 중 적어도 하나를 처치 또는 예방하는 방법이다.
추가의 구현예에서 대상체는 산전 우울증 또는 불안, 우울증의 개인 또는 가족 병력, 중등도 내지 중증의 월경전 증상, 산후 정신 불안정(maternity blue), 출산-관련 심리적 외상, 출산-관련 신체적 외상, 이전의 사산 또는 유산, 담배 흡연, 낮은 자존감, 육아 또는 생활 스트레스, 낮은 사회적 지원, 열악한 결혼 관계 또는 독신의 결혼 상태, 및 낮은 사회경제적 상태 중 하나 이상을 앓았거나, 경험했거나, 갖고 있거나 가졌다.
일 구현예에서, 방법은 PND 또는 PNA 중 적어도 하나를 이전에 앓은 대상체에서 PND 또는 PNA 중 적어도 하나의 재발을 예방하는 방법이며, 방법은 유효량의 HN001 또는 이의 유도체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 방법은 임신 첫 3개월 후 HN001의 투여를 시작하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, HN001의 투여는 임신 14 내지 16주 사이에 시작한다.
본 발명은 또한, 개별적으로 또는 집합적으로, 적용에 대한 명세서에서 언급되거나 시사된 부분, 요소 및 특징, 및 임의의 둘 이상의 상기 부분, 요소 또는 특징의 임의의 또는 모든 조합에 있는 것으로 광범위하게 언급될 수 있으며, 본 발명과 관련된 당업계에서 공지된 균등물을 갖는 구체적인 정수가 본원에 언급된 경우, 이러한 공지된 균등물은 개별적으로 제시된 것처럼 본원에 포함되는 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "포함하는"은 "적어도 부분적으로 구성되는"을 의미한다. 본 명세서에서 용어 "포함하는"을 포함하는 각각의 진술을 해석할 때, 그 용어로 시작하는 그것 또는 그것들 외의 특징 또한 존재할 수 있다. "포함한다" 및 "포함한다"와 같은 관련된 용어는 동일한 방식으로 해석되어야 한다.
특허 명세서, 다른 외부 문헌, 또는 다른 정보 출처를 참조한 본 명세서에서, 이것은 일반적으로 본 발명의 특징을 논의하기 위한 맥락을 제공하는 목적이다. 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 이러한 외부 문헌에 대한 참조는 이러한 문헌, 또는 이러한 정보 출처가, 임의의 관할권에서, 선행 기술이거나, 당업계의 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정으로 해석되어서는 안된다.
도 1은 실시예 섹션에 기재된 PIP 연구에서 적격인, 모집된 및 할당된 수를 나타낸다. *여성들은 임신 합병증, 모체 건강 불량, 조산, 거부를 포함하는 다양한 이유로 심리적 결과 설문지를 완료하지 않았으며 연락할 수 없었다.
본 발명은 PND 또는 PNA 중 적어도 하나의 발생률 및 중증도에 대한 락트산 박테리아 엘. 람노서스 HN001 투여의 유익한 효과를 처음으로 인식한다.
따라서, 제1 양태에서 본 발명은 대상체에서 PND 또는 PNA 중 적어도 하나를 처치 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 1997년 8월 18일자 AGAL 수탁 번호 NM97/09514, 락토바실러스 람노서스 HN001 또는 이의 유도체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 대상체에서 PND 및 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 하나 이상의 후유증을 처치 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 락토바실러스 람노서스 HN001 또는 이의 유도체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 구현예에서 방법은 PND 및 PNA 둘 모두 또는 이의 관련된 위험 또는 후유증을 처치 또는 예방한다.
대상체에서 PND 중 적어도 하나와 관련된 증상으로는, 예를 들어, 슬픔, 절망, 울음 삽화, 낮은 자존감, 과민성, 죄책감, 압도감, 수면 패턴의 변화, 섭식 패턴의 변화, 위안받을 수 없음, 소진, 공허함, 일반적으로 즐겁다고 여겨지는 활동으로부터 즐거움을 경험할 수 없음, 사회적 침잠, 에너지가 낮거나 없음, 쉽게 좌절, 아기를 돌보는 것에 있어서 부족함을 느낌, 성욕 감소, 가끔의 또는 빈번한 불안, 정상적인 모체-영아 결합의 방해가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
대상체에서 PNA 중 적어도 하나와 관련된 증상으로는, 예를 들어, 생각을 지배하기 시작하는 두려움 및 걱정의 느낌, 짜증감, 불안감, 긴장감, 초조한 느낌, 심장이 뜀/강한 심계항진, 공황 발작, 걱정하는 생각의 재발, 통제 불능의 느낌, 일을 제대로 하고 있지 않다는 느낌, 끔찍한 일이 일어날 것이라는 느낌, 불면증, 나쁜 일이 일어날 것이라는 두려움에 상황을 회피함이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
태아, 신생아, 영아, 아동 또는 성인 대상체(구체적으로, 생모가 PND 및 PNA 중 적어도 하나를 앓은 대상체)에서 PND 및 PNA 중 적어도 하나와 관련된 위험, 및 이의 후유증으로는 예를 들어, 더 높은 비율의 정서적 문제, 행동 문제, 정신과 진단(반항성 장애 및 행실 장애와 같은), 및 과잉행동이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
다양한 투여 경로 및 방법이 고려되지만, 경구 투여에 적합한 조성물 내와 같은, 엘. 람노서스 HN001의 경구 투여가 현재 바람직하다. 물론 다른 투여 경로 및 방법이 일정 환경에서 이용되거나 바람직할 수 있음이 인식될 것이다. 예를 들어, 비경구 경로는 사멸된 또는 약화된 엘. 람노서스 HN001 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물을 이용하여 이용될 수 있다.
용어 "경구 투여"는 경구, 버칼(buccal), 장관 및 위내 투여를 포함한다.
용어 "비경구 투여"는 국소(피부, 표피 또는 점막 표면으로의 투여 포함), 피하, 정맥내, 복강내, 및 근육내 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 포유류 반려 동물 또는 인간이다. 바람직한 반려 동물로는 고양이, 개 및 말이 포함된다. 일 구현예에서 인간은 성인, 바람직하게는 여성 성인, 보다 바람직하게는 임신한 여성 성인이다.
추가의 구현예에서, 대상체는 아이가 태어나면 모유 수유를 할 의도를 가지고 있다. 추가의 구현예에서, 대상체는 현재 아이에게 모유 수유를 하고 있다.
일 구현예에서 태어나지 않은, 또는 태어난 아이의 아버지는 천식, 고초열 및 습진 중 적어도 하나의 이력을 갖는다. 추가의 구현예에서 천식, 고초열 및 습진 중 적어도 하나는 의약을 필요로 하였다.
용어 "처치하다" 및 이의 파생어는 가능한 가장 넓은 맥락에서 해석되어야 한다. 용어는 대상체가 완전한 회복까지 처치된다고 암시하는 것으로 받아들여져서는 안된다. 따라서, "처치하다"는 광범위하게 구체적인 질병의 증상 중 적어도 하나의 발병, 또는 이의 중증도의 개선 및/또는 예방을 포함한다.
일 구현예에서 PND의 처치 또는 예방은 산후 우울증의 위험을 평가하는 데 널리 사용되는 에딘버러 산후 우울증 척도(Edinburgh Postnatal Depression Scale, EPDS) 선별 설문지(14)에서 13 미만, 바람직하게는 12 미만, 보다 바람직하게는 11 미만, 보다 바람직하게는 10 미만, 보다 바람직하게는 9 미만, 보다 바람직하게는 8 미만, 보다 바람직하게는 7 미만, 보다 바람직하게는 6 미만, 보다 바람직하게는 5 미만, 보다 바람직하게는 4 미만, 보다 바람직하게는 3 미만, 보다 바람직하게는 2 미만, 보다 바람직하게는 1 미만의 점수를 초래한다.
추가의 구현예에서 PND의 처치 또는 예방은 불안의 위험을 평가하는 데 널리 사용되는 선별 설문지로서 검증된 상태 특성 불안 척도(State Trait Anxiety Inventory) 6 항목 버전(STAI6) 6 항목 척도(15)에서 15 미만, 바람직하게는 14 미만, 보다 바람직하게는 13 미만, 보다 바람직하게는 12 미만, 보다 바람직하게는 11 미만, 보다 바람직하게는 10 미만, 보다 바람직하게는 9 미만, 보다 바람직하게는 8 미만, 보다 바람직하게는 7 미만, 보다 바람직하게는 6 미만, 보다 바람직하게는 5 미만, 보다 바람직하게는 4 미만, 보다 바람직하게는 3 미만, 보다 바람직하게는 2 미만, 보다 바람직하게는 1 미만의 점수를 초래한다.
상태 특성 불안 척도 6 항목 버전(STAI6): STAI6는 더 긴 상태 특성 불안 척도에 기반하여 불안 선별 설문지로서 검증된 짧은 6 항목 척도이다(15). 임상적으로 유의미한 수준의 불안의 지표로서 15 초과의 점수 컷-오프가 사용되었다.
처치는 예를 들어, PND 또는 PNA 중 적어도 하나의 예상되거나 확립된 증가된 위험을 갖는 대상체 및/또는 임신을 시도하거나 최근에 임신한 대상체와 같은 대상체의 예방적 처치, 또는 조성물을 태아 대상체의 모체에 투여함으로써 본 발명의 조성물의 간접 투여에 의한 태아 대상체에서 PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 하나 이상의 후유증의 예방적 처치와 같은, 예방적 처치를 포함하는 것으로 인식될 것이다.
또다른 예에서, PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 하나 이상의 후유증의 예방적 처치는 조성물을 대상체의 모유 수유하는 모체에 투여함으로써 본 발명의 조성물의 간접 투여에 의한 신생아, 영아 또는 아동 대상체에 대한 것이다.
처치는, 예를 들어, 조성물을 대상체의 모체에게 투여함으로써 본 발명의 조성물의 간접 투여에 의한 신생아, 영아 또는 아동 대상체의 처치를 포함하여, 예를 들어, PND 및 PNA 중 적어도 하나 또는 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 하나 이상의 증상 또는 이와 관련된 위험의 처치와 같은, 치료적 처치(therapeutic treatment)를 포함하는 것으로 추가로 인식될 것이다.
따라서, 본 발명은 임신한 대상체에서 PND 및 PNA 중 적어도 하나를 처치 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 임신한 대상체로의 엘. 람노서스 HN001 또는 엘. 람노서스 HN001을 포함하는 조성물 투여를 포함한다.
소정 구현예에서, 임신한 대상체는 35 세 이상이다.
소정 구현예에서, 임신한 대상체는 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 이력을 갖는다.
소정 구현예에서, 엘. 람노서스 HN001 또는 엘. 람노서스 HN001을 포함하는 조성물은 임신 14 내지 16주부터 분만까지 투여된다.
소정 구현예에서, 엘. 람노서스 HN001 또는 엘. 람노서스 HN001을 포함하는 조성물은 임신 14 내지 16주부터 산후 6개월까지 투여된다.
따라서, 본 발명은 태아 대상체에서 PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 하나 이상의 후유증을 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체의 모체로의 엘. 람노서스 HN001 또는 엘. 람노서스 HN001을 포함하는 조성물의 투여를 포함한다.
신생아, 영아, 또는 아동 대상체에서 PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 하나 이상의 후유증을 처치 또는 예방하는 방법이 또한 제공되며, 방법은 대상체의 모체로의 엘. 람노서스 HN001 또는 엘. 람노서스 HN001을 포함하는 조성물의 투여를 포함한다.
엘. 람노서스 HN001로 구성되거나 이로 필수적으로 구성되는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 영아 또는 아동 대상체에서 PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 하나 이상의 후유증을 처치하는 방법이 또한 고려된다.
소정 구현예에서, 영아 또는 아동은 영아 또는 아동의 모체에서의 PND 또는 PNA 중 적어도 하나의 사전 발생으로 인해 PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 하나 이상의 후유증의 위험이 있는 것으로 여겨진다.
1.
락토바실러스 람노서스
HN001
본 출원인의 PCT 국제 출원 PCT/NZ98/00122(WO 99/10476으로 공개되고 그 전체가 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 락토바실러스 람노서스 HN001의 동결-건조된 배양물은 1997년 8월 18일 호주 정부 분석 실험실(Australian Government Analytical Laboratories, AGAL), 호주 NSW 2073, 핌블, 수아킨 스트리트 1, 뉴 사우스 웨일즈 지역 실험실(The New South Wales Regional Laboratory, 1 Suakin Street, Pymble, NSW 2073, Australia)에 기탁되었고 수탁 번호 NM97/09514를 부여받았다. 부다페스트 조약으로 인정된 이 기탁기관은 현재 더 이상 AGAL로 지칭되지 않고 호주 국립 측정 연구소(National Measurement Institute of Australia, NMIA)로 지칭된다. 엘. 람노서스 HN001의 게놈 서열은 진뱅크(Genebank)에서 수탁 번호:NZ_ABWJ00000000으로 이용 가능하다.
1.1 형태학적 특성
엘. 람노서스 HN001의 형태학적 특성은 이하에 기재된다.
MRS 배양액에서 성장할 때, 일반적으로 0.7 x 1.1 x 2.0 내지 4.0 μm의, 끝이 각진 짧은 내지 중간 길이 간상체가 사슬 형태.
최적 성장 온도가 37±1℃이고 최적 pH는 6.0 내지 6.5인 그람 양성, 비-이동성, 비-포자 형성, 카탈라제 음성 조건적 혐기성 간상체. 이들은 조건적으로 이상발효 박테리아이며 글루코스로부터 기체가 생성되지 않는다.
1.2 발효 특성
API 50 CH 당 발효 키트를 사용하여 엘. 람노서스 HN001의 탄수화물 발효 패턴을 결정하고, 5757177의 점수를 산출하였다(22개의 중요 당의 점수에 기반 - PCT/NZ98/00122 참고).
1.3 추가의 특징 확인
엘. 람노서스 균주 HN001은 인간 장 상피 세포에 부착하는 능력을 포함하는, PCT/NZ98/00122에 개시된 기능적 특징, 및 식세포 기능, 항체 반응, 자연 살해 세포 활성, 및 식이 섭취에 의해 또는 시험관내 모델 시스템에서 유도되는 림프구 증식의 개선을 추가의 특징으로 할 수 있다. 엘. 람노서스 HN001의 동일성을 확인하는 데 사용될 수 있는 당업자에게 공지되고 이용 가능한 매우 다양한 방법이 있으며, 여기서 예시적인 방법은 DNA 핑거프린팅, 게놈 분석, 서열 분석, 및 관련된 게놈 및 프로테옴 기술을 포함한다는 것이 인식될 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 소정 구현예는 살아있는 엘. 람노서스 HN001을 이용한다. 다른 구현예에서, 엘. 람노서스 HN001 유도체가 사용된다.
박테리아에 관하여 사용되는 경우(엘. 람노서스 HN001과 같은 특정 균주의 박테리아에 관한 사용을 포함하여) 본원에 사용된 용어 "유도체" 및 그의 문법적 균등물은 박테리아의 또는 이로부터 유래된 돌연변이체 및 동족체, 열-사멸, 용해, 분별, 압력-사멸, 방사선 조사, 및 UV- 또는 광-처리된 박테리아와 같으나 이에 한정되지 않는 사멸 또는 약화된 박테리아, 및 박테리아 세포벽 조성물, 박테리아 세포 용해물, 동결 건조된 박테리아, 박테리아 유래의 프로바이오틱 인자 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 박테리아 유래 물질을 고려하며, 여기서 유도체는 프로바이오틱 활성을 보유한다. 엘. 람노서스 HN001의 하나 이상의 돌연변이체 또는 하나 이상의 프로바이오틱 인자와 같으나 이에 한정되지 않는 유도체, 특히 대상체에게 투여하기에 적합한 유도체(예를 들어, 조성물 중에 있음)를 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
상기 기재된 것들과 같은 엘. 람노서스 HN001을 확인하기에 적합한 방법은, 예를 들어 엘. 람노서스 HN001의 돌연변이체 또는 동족체, 또는 예를 들어 엘. 람노서스 HN001 유래의 프로바이오틱 인자를 포함하는, 엘. 람노서스 HN001의 유도체를 확인하기에도 유사하게 적합한 것으로 인식될 것이다.
용어 "프로바이오틱 인자"는 박테리아 DNA 모티프, 표면 단백질, 작은 유기산, 다당류, 또는 리포테이코산 및 펩티도글리칸과 같은 세포벽 성분, 또는 이 중 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는, 프로바이오틱 활성을 매개하는 데 원인이 되는 박테리아 분자를 지칭한다. 상기 언급된 바와 같이, 이들 분자는 명확하게 확인되지 않았고, 임의의 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, 프로바이오틱 생물이 존재하면 이러한 분자는 존재할 것이다.
용어 "프로바이오틱 활성"은 면역계를 자극하는 일정 미생물의 능력을 지칭한다. 프로바이오틱 미생물의 유형 및 활성 수준을 측정하는 것은 당업자에게 공지되어 있으며; 예를 들어 문헌[Mercenier et al.(2004), Leyer et al.(2004), 또는 Cummings et al.(2004)]을 참고한다. 예를 들어, 프로바이오틱 활성은 PBMC 사이토카인 분비 분석에 의해 평가될 수 있다.
프로바이오틱 활성을 보유하는 것에 대한 언급은, 프로바이오틱 미생물의 돌연변이체 또는 동족체 또는 약화 또는 사멸된 프로바이오틱 미생물과 같은, 프로바이오틱 미생물의 유도체가 여전히 유용한 프로바이오틱 활성을 가지거나, 프로바이오틱 미생물 또는 이의 유도체을 포함하는 조성물이 유용한 프로바이오틱 활성의 유지를 지원할 수 있다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 프로바이오틱 활성을 매개하는 데 원인이 되는 박테리아 분자는 명확하게 확인되지 않았지만, 가능한 후보로서 제안된 분자로는 박테리아 DNA 모티프, 표면 단백질, 작은 유기산, 다당류, 및 리포테이코산 및 펩티도글리칸과 같은 세포벽 성분이 포함된다. 이들은 숙주 면역계의 성분과 상호 작용하여 면역-조절 효과를 제공하는 것으로 가정되었다. 바람직하게는, 보유된 활성은 처리되지 않은(즉, 살아있는 또는 비-약화된) 대조군 활성의 적어도 약 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 또는 100%이고, 유용한 범위는 이들 값 중 임의의 것 사이에서(예를 들어, 약 35 내지 약 100%, 약 50 내지 약 100%, 약 60 내지 약 100%, 약 70 내지 약100%, 약 80 내지 약 100%, 및 약 90 내지 약 100%) 선택될 수 있다.
당업계에 잘 알려진 통상적인 고체 기질 및 액체 발효 기술을 사용하여, 엘. 람노서스 HN001은 본원에서 고려되는 용도를 가능하게 하기에 충분한 양으로 성장될 수 있다. 예를 들어, 엘. 람노서스 HN001은, 예를 들어 WO99/10476에 기재된 조건 하에서, 영양 필름 또는 침지 배양물 성장 기술을 사용하여 제형 용도로 대량으로 생산될 수 있다. 간략하게, 성장은 생물의 성장에 만족스러운 임의의 온도에서 호기성 조건 하에서 달성된다. 예를 들어, 엘. 람노서스 HN001의 경우 30 내지 40℃, 바람직하게는 37℃의 온도 범위가 바람직하다. 성장 배지의 pH는 약간 산성, 바람직하게는 약 6.0 내지 6.5이다. 인큐베이션 시간은 단리물이 정지 성장기에 도달하기에 충분하다.
엘. 람노서스 HN001 세포는 당업계에 잘 알려진 방법, 예를 들어 통상적인 여과 또는 침전 방법론(예를 들어 원심 분리)에 의해 수확되거나 사이클론 시스템을 사용하여 건조 수확될 수 있다. 엘. 람노서스 HN001 세포는 즉시 사용되거나 표준 기술을 사용하여 필요한 만큼 동안 저장, 바람직하게는 동결-건조 또는 -20 내지 6℃, 바람직하게는 -4℃에서 냉각될 수 있다.
2 조성물
본원에서 유용한 조성물은 식품, 음료, 식품 첨가제, 음료 첨가제, 식이 보충제, 영양 제품, 의료 식품, 장관 또는 비경구 공급 제품, 식사 대체물, 약용 화장품, 기능 식품, 또는 제약으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 그 기술 및 본 명세서의 교시와 관련하여 당업자에 의해 생산될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에서 유용한 조성물은 박테리아 또는 박테리아 유도체를 운반할 수 있는 임의의 식용 소비자 제품을 포함한다. 적합한 식용 소비자 제품의 예로는 분말, 액체, 초콜릿, 젤, 아이스크림을 포함하는 과자류 제품, 재구성된 과일 제품, 스낵 바, 푸드 바, 뮤즐리 바, 스프레드, 소스, 딥, 요구르트 및 치즈를 포함하는 유제품, 유제품 및 비-유제품 기반 음료를 포함하는 음료(유음료 및 요구르트 음료와 같은), 분유, 유제품 및 비-유제품 기반 스포츠 보충제를 포함하는 스포츠 보충제, 단백질 스프링클(sprinkle)과 같은 식품 첨가제, 일상 보충제 정제를 포함하는 식이 보충제 제품, 이유식 및 요구르트, 및 이러한 조성물의 저자극성 구현예를 포함하는, 분말 또는 액체 형태의, 모체 조제식과 같은 조제식이 포함된다. 이 구현예 내에서, 본원에서 유용한 바람직한 조성물은 분말 또는 액체 형태의 모체 조제식일 수 있다. 본원에서 유용한 적합한 기능 식품 조성물은 유사한 형태로 제공될 수 있다.
분말 또는 액체 형태의, 모체 조제식과 같은 조제식의 예는 다음을 포함한다. 다음의 제형은 단지 참고이며 이러한 제품을 제형화하기 위한 공지된 원리에 따라 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 단백질의 비-유제품 공급원은 나열된 유제품 단백질에 대해 보충될 수 있다. 마찬가지로, 단백질 공급원이 완전히 또는 부분적으로 가수 분해되는 이들 제품의 저자극성 구현예가 제공될 수 있다. 이러한 가수분해물은 당업계에 공지되어 있다. 본원에서 유용한, 모체 조제식의 일례는
30 내지 60% 락토스
15 내지 35% 식물성 오일
0 내지 40% 탈지분유
0 내지 40% 유청 단백질, 예를 들어 WPC 또는 WPI, 바람직하게는 80% WPC(WPC80)
0.001 내지 50%의 엘. 람노서스 HN001을 포함한다(w/w).
본원에서 유용한 모체 조제식의 또다른 예는
40 내지 60% 락토스
20 내지 30% 식물성 오일
10 내지 15% 탈지분유
6 내지 8% 유청 단백질, 바람직하게는 WPC80
0.001 내지 10%의 엘. 람노서스 HN001을 포함한다(w/w).
본원의 모체 조제식의 또다른 예는
40 내지 60% 락토스
20 내지 30% 식물성 오일
10 내지 15% 탈지분유
6 내지 8% 유청 단백질, 바람직하게는 WPC80
0.001 내지 5%의 엘. 람노서스 HN001을 포함한다(w/w).
본원에서 유용한 모체 조제식의 또다른 예는
40 내지 60% 락토스
20 내지 30% 식물성 오일
10 내지 15% 탈지분유
6 내지 8% 유청 단백질, 바람직하게는 WPC80
0.001 내지 2%의 엘. 람노서스 HN001을 포함한다(w/w).
이들 중 임의의 조제식은 또한 비타민 프리믹스(premix), 미네랄 프리믹스, 레시틴, 하나 이상의 산화 방지제, 하나 이상의 안정화제, 또는 하나 이상의 뉴클레오티드, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합 중 하나 이상을 0.1 내지 4% w/w, 바람직하게는 2 내지 4% w/w 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 영아 조제식은 2700 내지 3000 kJ/L를 제공하도록 제형화될 수 있다.
유제품 기반 음료(유음료 및 요구르트 음료와 같은)와 같은, 본 발명의 식용 소비자 제품의 예는 엘. 람노서스 HN001 또는 이의 유도체에 추가하여, 전형적으로 단백질 공급원(유제품 단백질 공급원과 같은), 지질 공급원, 탄수화물 공급원을 포함할 것이며 이로 구성될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 향미제, 착색제, 및 다른 첨가제, 담체 또는 부형제가 또한 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 식용 소비자 제품의 추가의 예는, 각각 그 전체가 본원에 포함된, PCT 국제 출원 PCT/AU2007/000265(WO 2007/098564로 공개됨) 및 PCT 국제 출원 PCT/AU2007/001698(WO 2008/055296으로 공개됨)에 기재된 Unistraw?? 전달 시스템(Unistraw International Limited, Australia)이다. 엘. 람노서스 HN001 및 이의 유도체는, 선택적으로 하나 이상의 추가의 프로바이오틱 인자 또는 프로바이오틱 제제와 함께, 이러한 전달 시스템에서의 사용을 위한 기질(예를 들어, 수용성 비드) 상에 코팅될 수 있음이 당업자에게 인식될 것이다.
대안적인 구현예에서, 본원에서 유용한 조성물은 경구 또는 비경구(국소, 피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 임의의 선택된 경로에 의해 대상체에게 투여하는 것이 가능하도록 제형화될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따라 사용하기 위한 기능 식품 조성물은 식이 보충제(예를 들어, 캡슐, 미니-백, 또는 정제) 또는 식품(예를 들어, 우유(milk), 주스, 청량 음료, 허브 티-백, 또는 과자류)일 수 있다. 조성물은 또한, 단백질, 탄수화물, 비타민, 미네랄, 또는 아미노산과 같은 다른 영양소를 포함할 수 있다. 조성물은, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 또는 시럽과 같은, 경구 사용에 적합한 형태; 또는 프로필렌 글리콜 수용액, 또는 완충된 수용액과 같은, 비경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 기능 식품 조성물 중 활성 성분의 양은 대상체의 구체적인 요구에 크게 좌우된다. 양은 또한, 당업자가 인식하는 바와 같이, 투여 경로, 및 다른 프로바이오틱 인자 또는 프로바이오틱 제제의 가능한 공동-사용에 따라 달라진다.
소정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 원하는 칼로리 함량을 갖도록, 예를 들어 원하는 양의 에너지 또는 일일 권장 에너지 섭취의 원하는 백분율을 전달하도록 제형화될 수 있음이 인식될 것이다. 예를 들어, 식용 소비자 제품은 1 회당 약 200 내지 약 2000 kJ, 또는 1 회당 약 500 kJ 내지 약 2000 kJ, 또는 1 회당 약 1000 내지 약 2000 kJ을 제공하도록 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 유용한 약학적 조성물은 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 실무와 관련하여 선택된 적절한 약학적으로 허용되는 담체(부형제, 희석제, 보조제, 및 이들의 조합을 포함)를 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따르는 유용한 조성물은 분말, 액체, 정제 또는 캡슐로서 경구로, 또는 연고, 크림 또는 로션으로서 국소 투여될 수 있다. 적합한 제형은 유화제, 산화 방지제, 향미제 또는 착색제를 포함하여, 필요한 추가의 제제를 함유할 수 있으며, 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스형- 또는 제어-방출을 위해 조정될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하나 이에 한정되지 않는 담체를 지칭하는 것으로 의도되고, 약학적으로 허용되는 담체는, 조성물의 활성을 감소시키지 않고 본원에서 유용한 화합물 또는 조성물의 유효량을 전달하기에 충분한 투여량으로 투여될 때 독성이 없는, 본원에 기재된 조성물의 성분으로서 대상체에 투여될 수 있는, 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 및 등장성 및 흡수 지연제 또는 이의 조합을 포함한다. 제형은 경구로, 코로 또는 비경구로(국소, 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여될 수 있다.
소정 구현예에서, 본 발명의 조성물(예를 들어, 본 발명의 기능 식품 또는 약학적 조성물과 같은은 캡슐로서 제공될 수 있다. 캡슐은 젤라틴 또는 셀룰로스와 같은 임의의 표준의 약학적으로 허용되는 물질을 함유할 수 있다. 고체 담체 및 활제와 활성 성분의 혼합물을 압축함으로써 통상적인 절차에 따라 정제가 제형화될 수 있다. 고체 담체의 예로는 전분 및 당 벤토나이트가 포함된다. 활성 성분은 또한 결합제, 예를 들어 락토스 또는 만니톨, 통상적인 충전제, 및 타정제를 함유하는 경질 쉘 정제 또는 캡슐 형태로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 또한 비경구 경로를 통해 투여될 수 있다. 비경구 투약 형태의 예로는 활성 제제의 수용액, 등장성 식염수 또는 5%의 글루코스, 또는 다른 공지된 약학적으로 허용되는 부형제가 포함된다. 사이클로덱스트린, 또는 당업자에게 공지된 다른 가용화제가 치료제(therapeutic agent)의 전달을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
소정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 살아있는 엘. 람노서스 HN001을 포함한다. 이러한 조성물을 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 이러한 방법 하나가 본원에서 실시예에 예시되어 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 엘. 람노서스 HN001 유도체를 포함한다. 또한, 이러한 조성물을 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 표준 미생물학적 및 약학적 실무를 이용할 수 있다.
예를 들어 박테리아 생존력을 개선 또는 보존하거나 엘. 람노서스 HN001 또는 하나 이상의 엘. 람노서스 HN001 유도체의 치료 효능을 증가시키기 위해, 광범위한 첨가제 또는 담체가 이러한 조성물에 포함될 수 있음이 인식될 것이다. 예를 들어, 계면활성제, 침윤제, 습윤제, 접착제, 분산제, 안정화제, 침투제, 및 박테리아 세포 활력, 성장, 복제 및 생존 가능성을 개선시키기 위한 소위 스트레스 첨가제(포타슘 클로라이드, 글리세롤, 소듐 클로라이드 및 글루코스와 같은)와 같은 첨가제뿐만 아니라 말토덱스트린과 같은 동결보호제가 포함될 수 있다. 첨가제는 또한 장기 저장에서 미생물 생존력을 유지하는 데 도움을 주는 조성물, 예를 들어 정제되지 않은 옥수수 오일, 또는 외부에 오일 및 왁스의 혼합물, 및 내부에 물, 소듐 알지네이트 및 박테리아를 함유하는 "반전" 에멀젼을 포함할 수 있다.
소정 구현예에서, 엘. 람노서스 HN001은 생식적으로 생존 가능한 형태 및 양으로 존재한다.
조성물은 예를 들어 수크로스, 프럭토스, 글루코스, 또는 덱스트로스를 포함하는 이당류와 같은, 탄수화물 공급원을 포함할 수 있다. 바람직하게는 탄수화물 공급원은 엘. 람노서스 HN001에 의해 호기적 또는 혐기적으로 이용될 수 있는 것이다.
이러한 구현예에서, 조성물은 바람직하게는 약 2주 초과, 바람직하게는 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 초과, 보다 바람직하게는 약 6개월 초과, 가장 바람직하게는 적어도 약 2년 내지 약 3년 이상의 기간 동안 엘. 람노서스 HN001의 생식 생존력을 지원할 수 있다.
소정 구현예에서, PND 또는 PNA 중 적어도 하나, 또는 PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 하나 이상의 후유증을 처치 또는 예방하기 위한 조성물은 엘. 람노서스 HN001 및 프리바이오틱, 예를 들어 프럭토올리고당, 갈락토올리고당, 인간 젖 올리고당 및 이들의 조합을 포함하는 프로바이오틱을 포함한다.
또다른 구현예에서, 대상체에서 PND 또는 PNA 중 적어도 하나, 또는 PND 또는 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 하나 이상의 후유증을 처치 및 예방하는 방법은 엘. 람노서스 HN001 및 프리바이오틱, 예를 들어 프럭토올리고당, 갈락토올리고당, 인간 젖 올리고당 및 이들의 조합을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 소정 구현예에서, 경구 조성물은 섭취시 대상체의 위장관에서 개체군을 확립하기에 충분한 양의 엘. 람노서스 HN001의 투여가 가능하도록 제형화된다. 확립된 개체군은 일시적이거나 영구적인 개체군일 수 있다.
이론적으로 하나의 콜로니 형성 단위(cfu; colony forming unit)는 대상체에서 엘. 람노서스 HN001의 개체군을 확립하기에 충분해야 하지만, 실제 상황에서는 그러기 위해서 단위의 최소 개수가 요구된다. 따라서, 생존 가능하고, 살아있는 프로바이오틱 박테리아 개체군에 의존하는 치료 메커니즘의 경우, 대상체에게 투여되는 단위의 개수는 치료 효능에 영향을 미칠 것이다.
본원 실시예에 제시된 바와 같이, 본 출원인은 1일당 6 x 109 cfu 엘. 람노서스 HN001의 투여량 비율이 인간 대상체의 위장관에서 개체군을 확립하기에 충분하다고(그러나 필수적이지 않을 수 있음) 결정하였다. 따라서, 일 예에서, 투여용으로 제형화된 조성물은 1일당 적어도 약 6 x 109 cfu 엘. 람노서스 HN001을 제공하기에 충분할 것이다.
대상체의 위장관에서의, 엘. 람노서스 HN001과 같은, 장내 균총 개체군의 존재를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 이러한 방법의 예는 본원에 제시되어 있다. 소정 구현예에서, 엘. 람노서스 HN001개체군의 존재는, 예를 들어 대상체로부터 수득된 하나 이상의 샘플을 분석하고, 상기 샘플에서 엘. 람노서스 HN001의 존재 또는 양을 결정함으로써, 직접 결정될 수 있다. 다른 구현예에서, 엘. 람노서스 HN001개체군의 존재는, 예를 들어 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 증상의 감소, 또는 대상체로부터 수득된 샘플에서의 다른 장내 균총의 수 감소를 관찰함으로써, 간접적으로 결정될 수 있다. 이러한 방법의 조합 또한 예상된다.
본 발명에 따른 유용한 조성물의 효능은 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 평가될 수 있다. 예를 들어 하기 실시예 참고. 간략하게, 조성물은 PND 및 PNA 중 적어도 하나를 예방 또는 처치하는 능력에 대해 테스트될 수 있다. 생체내 연구의 경우, 조성물은 동물 모델(예를 들어, 마우스)에 공급되거나 주사되거나 인간 대상체(임신한 여성 포함)에게 투여될 수 있고 PND 및 PNA 중 적어도 하나 및 관련된 상태의 발생률 및 중증도에 미치는 효과가 그 후 평가된다. 결과에 기반하여, 적절한 투여량 범위 및 투여 경로가 결정될 수 있다.
적절한 투여량을 계산하는 방법은 조성물 내 활성 제제의 특성에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 조성물이 살아있는 엘. 람노서스 HN001을 포함하는 경우, 투여량은 존재하는 살아있는 박테리아의 수와 관련하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 본원 실시예에 기재된 바와 같이 투여량은 1일당 투여되는 콜로니 형성 단위(cfu)의 수를 참조하여 확립될 수 있다. 조성물이 하나 이상의 엘. 람노서스 HN001 유도체를 포함하는 예에서, 투여량은 존재하는 엘. 람노서스 HN001 유도체의 양 또는 농도를 참조하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 엘. 람노서스 HN001 세포 용해물을 포함하는 조성물의 경우, 투여량은 조성물에 존재하는 엘. 람노서스 HN001 세포 용해물의 농도를 참조하여 계산될 수 있다.
일반적인 예로서, 1일당 체중 kg 당 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 1012 cfu의 엘. 람노서스 HN001, 바람직하게는 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 1011 cfu/kg/일, 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 1010 cfu/kg/일, 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 109 cfu/kg/일, 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 108 cfu/kg/일, 약 1 x 106 cfu 내지 약 5 x 107 cfu/kg/일, 또는 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 107 cfu/kg/일의 투여가 고려된다. 바람직하게는, 1일당 체중 kg 당 약 5 x 106 cfu 내지 약 5 x 108 cfu의 엘. 람노서스 HN001, 바람직하게는 약 5 x 106 cfu 내지 약 4 x 108 cfu/kg/일, 약 5 x 106 cfu 내지 약 3 x 108 cfu/kg/일, 약 5 x 106 cfu 내지 약 2 x 108 cfu/kg/일, 약 5 x 106 cfu 내지 약 1 x 108 cfu/kg/일, 약 5 x 106 cfu 내지 약 9 x 107 cfu/kg/일, 약 5 x 106 cfu 내지 약 8 x 107 cfu/kg/일, 약 5 x 106 cfu 내지 약 7 x 107 cfu/kg/일, 약 5 x 106 cfu 내지 약 6 x 107 cfu/kg/일, 약 5 x 106 cfu 내지 약 5 x 107 cfu/kg/일, 약 5 x 106 cfu 내지 약 4 x 107 cfu/kg/일, 약 5 x 106 cfu 내지 약 3 x 107 cfu/kg/일, 약 5 x 106 cfu 내지 약 2 x 107 cfu/kg/일, 또는 약 5 x 106 cfu 내지 약 1 x 107 cfu/kg/일의 투여가 고려된다.
소정 구현예에서, 주기적 투여량이 대상체의 체중 또는 다른 특징에 따라 변할 필요는 없다. 이러한 예에서, 1일당 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 1013 cfu의 엘. 람노서스 HN001, 바람직하게는 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 1012 cfu/일, 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 1011 cfu/일, 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 1010 cfu/일, 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 109 cfu/일, 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 108 cfu/일, 약 1 x 106 cfu 내지 약 5 x 107 cfu/일, 또는 약 1 x 106 cfu 내지 약 1 x 107 cfu/일의 투여가 고려된다. 바람직하게는, 1일당 체중 kg 당 약 5 x 107 cfu 내지 약 5 x 1010 cfu의 엘. 람노서스 HN001, 바람직하게는 약 5 x 107 cfu 내지 약 4 x 1010 cfu/일, 약 5 x 107 cfu 내지 약 3 x 1010 cfu/일, 약 5 x 107 cfu 내지 약 2 x 1010 cfu/일, 약 5 x 107 cfu 내지 약 1 x 1010 cfu/일, 약 5 x 107 cfu 내지 약 9 x 109 cfu/일, 약 5 x 107 cfu 내지 약 8 x 109 cfu/일, 약 5 x 107 cfu 내지 약 7 x 109 cfu/일, 약 5 x 107 cfu 내지 약 6 x 109 cfu/일, 약 5 x 107 cfu 내지 약 5 x 109 cfu/일, 약 5 x 107 cfu 내지 약 4 x 109 cfu/일, 약 5 x 107 cfu 내지 약 3 x 109 cfu/일, 약 5 x 107 cfu 내지 약 2 x 109 cfu/일, 또는 약 5 x 107 cfu 내지 약 1 x 109 cfu/일의 투여가 고려된다.
예를 들어, 본원 실시예에 제시된 바와 같이, 유효 투여량의 동결-건조된 엘. 람노서스 HN001은 1일당 6 x 109 cfu 인 것으로 결정되었다.
조성물은 바람직하게는 유효 투여량의 엘. 람노서스 HN001 또는 이의 하나 이상의 유도체의 투여가 가능하도록 제형화되는 것으로 인식될 것이다. 투여되는 조성물의 투여량, 투여 기간, 및 일반적인 투여 요법은 대상체의 증상의 중증도, 처치될 장애의 유형, 선택된 투여 방식, 및 대상체의 연령, 성별 및/또는 일반적인 건강 상태와 같은 변수에 따라 대상체들 간에 상이할 수 있다. 또한, 상기 기재된 바와 같이 적절한 투여량은 조성물 중 활성 제제의 특성 및 제형의 방식에 의해 좌우될 수 있다. 예를 들어, 조성물이 살아있는 엘. 람노서스 HN001을 포함하는 경우, 투여량은 존재하는 살아있는 박테리아의 수를 참조하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 본원 실시예에 기재된 바와 같이 투여량은 1일당 투여되는 콜로니 형성 단위(cfu)의 수를 참조하여 확립될 수 있다. 조성물이 하나 이상의 엘. 람노서스 HN001 유도체를 포함하는 예에서, 투여량은 1일당 투여되는 엘. 람노서스 HN001 유도체의 양 또는 농도를 참조하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 엘. 람노서스 HN001 세포 용해물을 포함하는 조성물의 경우, 투여량은 조성물에 존재하는 엘. 람노서스 HN001 세포 용해물의 농도를 참조하여 계산될 수 있다.
바람직한 조성물은 편리한 형태 및 양으로 유효 투여량을 제공하도록 제형화됨이 인식될 것이다. 주기적 투여량이 대상체의 체중 또는 다른 특징에 따라 변할 필요가 없는 것과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 소정 구현예에서, 조성물은 단위 투여량 용으로 제형화될 수 있다. 투여는 단일 일일 투여량 또는 적절할 수 있는 다수의 개별 분할 투여량의 투여를 포함할 수 있음이 인식되어야 한다. 예를 들어, 본원 실시예에 제시된 바와 같이, 유효 투여량의 엘. 람노서스 HN001은 경구 투여용 캡슐로 제형화될 수 있다.
그러나, 일반적인 예로서, 본 발명자들은 1일당 체중 kg 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 본원에서 유용한 조성물, 바람직하게는 1일당 kg 당 약 50 내지 약 500 mg, 대안적으로 약 150 내지 약 410 mg/kg/일 또는 약 110 내지 약 310 mg/kg/일의 투여를 고려한다. 일 구현예에서, 본 발명자들은 본원에서 유용한 조성물의 체중 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 250 mg의 투여를 고려한다.
영아 조제식, 이행기(follow-on) 조제식, 또는 성장기(growing-up) 조제식의 예가 본원에 제시되어 있다. 이들과 같은 조성물은 조성물에 존재하는 엘. 람노서스 HN001의 농도가 용이하게 측정 가능한 양의 조성물을 사용하여 유효 투여량이 제조될 수 있도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조성물이 영아 조제식인 것과 같은 소정 구현예에서, 엘. 람노서스 HN001은, 예를 들어, 계량 스푼 또는 통상적으로 영아 조제식을 제공하는 것과 유사한 것을 이용하는 것과 같이, 투여를 위해 조제식을 제조할 때, 부모 또는 보호자에 의해 쉽게 측정될 수 있는 양의 조제식으로 유효 투여량을 공급하기에 충분한 농도로 제공된다. 이러한 조성물에 사용하기 위한 엘. 람노서스 HN001의 예시적인 비-제한적 농도로는 조제식 그램 당 약 5 x 105 cfu 내지 조제식 그램 당 약 109 cfu, 또는 조제식 그램 당 약 106 cfu 내지 조제식 그램 당 약 108 cfu가 포함된다.
일 구현예에서 본원에서 유용한 조성물은 적어도 약 0.1, 0.2, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99.5, 99.8 또는 99.9 중량%의 엘. 람노서스 HN001 또는 이의 유도체를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되며 유용한 범위는 이들 전술한 값 중 임의의 것 사이에서 선택될 수 있다(예를 들어, 약 0.1 내지 약 50%, 약 0.2 내지 약 50%, 약 0.5 내지 약 50%, 약 1 내지 약 50%, 약 5 내지 약 50%, 약 10 내지 약 50%, 약 15 내지 약 50%, 약 20 내지 약 50%¸ 약 25 내지 약 50%, 약 30 내지 약 50%, 약 35 내지 약 50%, 약 40 내지 약 50%, 약 45 내지 약 50%, 약 0.1 내지 약 60%, 약 0.2 내지 약 60%, 약 0.5 내지 약 60%, 약 1 내지 약 60%, 약 5 내지 약 60%, 약 10 내지 약 60%, 약 15 내지 약 60%, 약 20 내지 약 60%¸ 약 25 내지 약 60%, 약 30 내지 약 60%, 약 35 내지 약 60%, 약 40 내지 약 60%, 약 45 내지 약 60%, 약 0.1 내지 약 70%, 약 0.2 내지 약 70%, 약 0.5 내지 약 70%, 약 1 내지 약 70%, 약 5 내지 약 70%, 약 10 내지 약 70%, 약 15 내지 약 70%, 약 20 내지 약 70%¸ 약 25 내지 약 70%, 약 30 내지 약 70%, 약 35 내지 약 70%, 약 40 내지 약 70%, 약 45 내지 약 70%, 약 0.1 내지 약 80%, 약 0.2 내지 약 80%, 약 0.5 내지 약 80%, 약 1 내지 약 80%, 약 5 내지 약 80%, 약 10 내지 약 80%, 약 15 내지 약 80%, 약 20 내지 약 80%¸ 약 25 내지 약 80%, 약 30 내지 약 80%, 약 35 내지 약 80%, 약 40 내지 약 80%, 약 45 내지 약 80%, 약 0.1 내지 약 90%, 약 0.2 내지 약 90%, 약 0.5 내지 약 90%, 약 1 내지 약 90%, 약 5 내지 약 90%, 약 10 내지 약 90%, 약 15 내지 약 90%, 약 20 내지 약 90%¸ 약 25 내지 약 90%, 약 30 내지 약 90%, 약 35 내지 약 90%, 약 40 내지 약 90%, 약 45 내지 약 90%, 약 0.1 내지 약 99%, 약 0.2 내지 약 99%, 약 0.5 내지 약 99%, 약 1 내지 약 99%, 약 5 내지 약 99%, 약 10 내지 약 99%, 약 15 내지 약 99%, 약 20 내지 약 99%¸ 약 25 내지 약 99%, 약 30 내지 약 99%, 약 35 내지 약 99%, 약 40 내지 약 99%, 및 약 45 내지 약 99%).
일 구현예에서 본 발명에 유용한 조성물은 적어도 약 0.001, 0.01, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19 그램의 엘. 람노서스 HN001 또는 이의 유도체를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되며 유용한 범위는 이들 전술한 값 중 임의의 것 사이에서 선택될 수 있다(예를 들어, 약 0.01 내지 약 1 그램, 약 0.01 내지 약 10 그램, 약 0.01 내지 약 19 그램, 약 0.1 내지 약 1 그램, 약 0.1 내지 약 10 그램, 약 0.1 내지 약 19 그램, 약 1 내지 약 5 그램, 약 1 내지 약 10 그램, 약 1 내지 약 19 그램, 약 5 내지 약 10 그램, 및 약 5 내지 약 19 그램).
일 구현예에서 엘. 람노서스 HN001 또는 이의 유도체를 포함하는 본원에서 유용한 조성물은 추가로 약 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 99, 또는 99.9 중량%의 신선한 전유 또는 우유(milk) 유도체를 포함하고 유용한 범위는 이들 전술한 값 중 임의의 것 사이에서 선택될 수 있다(예를 들어, 약 0.1 내지 약 50%, 약 0.2 내지 약 50%, 약 0.5 내지 약 50%, 약 1 내지 약 50%, 약 5 내지 약 50%, 약 10 내지 약 50%, 약 15 내지 약 50%, 약 20 내지 약 50%¸ 약 25 내지 약 50%, 약 30 내지 약 50%, 약 35 내지 약 50%, 약 40 내지 약 50%, 및 약 45 내지 약 50%). 우유 유도체는 바람직하게는 재조합, 분말 또는 신선한 탈지유, 재조합 또는 재구성된 전체 또는 탈지 분유, 탈지유 농축물, 탈지유 잔류물, 농축유, 한외여과 유 잔류물, 유 단백질 농축물(MPC), 유 단백질 단리물(MPI), 칼슘 감손된 유 단백질 농축물(MPC), 저지방유, 저지방유 단백질 농축물(MPC), 카제인, 카제이네이트, 유지방, 크림, 버터, 게(ghee) 버터, 무수 유지방(AMF), 버터유, 버터 혈청, 베타 혈청, 경유 지방 분획, 연유 지방 분획, 스핑고지질 분획, 유지방 구상 막 분획, 유지방 구상 막 지질 분획, 인지질 분획, 복합 지질 분획, 초유, 초유 분획, 초유 단백질 농축물(CPC), 초유 유청, 초유 유래 면역글로불린 분획, 유청(단 유청, 락트산 유청, 미네랄 산 유청, 또는 재구성된 유청 분말 포함), 유청 단백질 단리물(WPI), 유청 단백질 농축물(WPC), 임의의 우유(milk) 또는 초유 가공 스트림으로부터 유래된 조성물, 임의의 우유 또는 초유 가공 스트림의 한외여과 또는 미세여과에 의해 수득된 잔류물 또는 투과물로부터 유래된 조성물, 임의의 우유 또는 초유 가공 스트림의 크로마토그래피(이온 및 겔 투과 크로마토그래피를 포함하나 이에 한정되지 않음) 분리에 의해 수득된 관류 또는 흡착된 분획으로부터 유래된 조성물, 다단계 분별, 차등 결정화, 용매 분별, 초임계 분별, 근임계 분별, 증류, 원심 분별, 또는 개질제(예를 들어, 비누 또는 유화제)를 이용한 분별에 의해 제조된 추출물을 포함하는 이들 우유(milk) 유도체 중 임의의 것의 추출물, 이들 유도체 중 임의의 것의 가수분해물, 가수분해물의 분획, 및, 가수분해된 및/또는 비-가수분해된 분획의 조합을 포함하는, 이들 유도체 중 임의의 둘 이상의 임의의 조합으로부터 선택된다. 이들 유도체의 공급원은 우유(milk) 또는 초유 또는 이들의 조합일 수 있음이 이해되어야 한다.
투여용으로 제형화된 조성물에서 엘. 람노서스 HN001 또는 이의 하나 이상의 유도체의 농도는, 예를 들어 유통 또는 저장용으로 제형화된 조성물의 그것보다 더 낮을 수 있고, 저장 및 투여에 적합한 조성물로의 후속 제형화를 위해 제형화된 조성물의 농도는 상기 투여용 조성물이 또한 치료적으로 유효한 투여량으로 투여될 수 있도록 충분히 농축되는 것이 가능하도록 하기에 적합해야 한다.
본원에서 유용한 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 치료제는 식품, 음료, 식품 첨가제, 음료 첨가제, 식품 성분, 음료 성분, 식이 보충제, 영양 제품, 의료 식품, 기능 식품, 의약 또는 제약일 수 있다. 치료제는 프로바이오틱 제제 또는 프로바이오틱 인자일 수 있으며, 바람직하게는 PND 및 PNA 중 적어도 하나 또는 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 하나 이상의 증상, 또는 PND 및 PNA 중 적어도 하나와 관련된 하나 이상의 위험, 또는 이의 후유증을 처치, 예방 또는 약화시키는 데 효과적이다.
또다른 치료제와 조합하여 사용될 때, 본원에서 유용한 조성물 및 다른 치료제의 투여는 동시 또는 순차적일 수 있다. 동시 투여는 모든 성분을 포함하는 단일 투약 형태의 투여 또는 실질적으로 동시에 개별적인 투약 형태의 투여를 포함한다. 순차적 투여는 상이한 스케줄에 따른 투여를 포함하며, 바람직하게는 본원에서 유용한 조성물 및 다른 치료제가 제공되는 기간에서의 중첩이 존재하도록 한다.
본원에서 유용한 조성물과 함께 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있는 적합한 제제로는 하나 이상의 프로바이오틱 제제, 하나 이상의 프리바이오틱 제제, 하나 이상의 인지질, 하나 이상의 강글리오사이드, 당업계에 알려진 다른 적합한 제제, 및 이들의 조합이 포함된다. 유용한 프리바이오틱스로는 갈락토올리고당(GOS), 단쇄 GOS, 장쇄 GOS, 프럭토올리고당(FOS), 인간 젖 올리고당(HMO), 단쇄 FOS, 장쇄 FOS, 이눌린, 갈락탄, 프럭탄, 락툴로스, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 임의의 혼합물이 포함된다. 일부 프리바이오틱스는 본원에 참조로서 포함된, 문헌[Boehm G 및 Moro G(Structural and Functional Aspects of Prebiotics Used in Infant Nutrition, J. Nutr.(2008) 138(9):1818S-1828S)]에 의해 검토되어 있다. 다른 유용한 제제로는 완전 또는 부분 불용성 또는 소화 불능 식이 섬유와 같은 식이 섬유가 포함될 수 있다. 따라서, 일 구현예에서 엘. 람노서스 HN001 또는 이의 유도체는 하나 이상의 프로바이오틱스, 하나 이상의 프리바이오틱스, 하나 이상의 식이 섬유 공급원, 하나 이상의 갈락토올리고당, 하나 이상의 단쇄 갈락토올리고당, 하나 이상의 장쇄 갈락토올리고당, 하나 이상의 프럭토올리고당, 하나 이상의 단쇄 갈락토올리고당, 하나 이상의 장쇄 갈락토올리고당, 하나 이상의 인간 젖 올리고당, 이눌린, 하나 이상의 갈락탄, 하나 이상의 프럭탄, 락툴로스, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 임의의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에서 유용한 조성물은 유청 단백질, 유청 단백질 분획(산성 또는 염기성 유청 단백질 분획 또는 이들의 조합 포함), 글리코마크로펩타이드, 락토페린, 철-락토페린, 기능성 락토페린 변이체, 기능성 락토페린 단편, 비타민 D 또는 칼슘, 또는 이들의 조합과 같은 우유(milk) 성분을 포함하거나 이와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 유용한 우유 성분-함유 조성물은 식품, 음료, 식품 첨가제, 음료 첨가제, 식이 보충제, 영양 제품, 의료 식품 또는 기능 식품과 같은 조성물을 포함한다. 이들 성분이 강화된 우유(milk) 분획이 또한 사용될 수 있다. 유용한 락토페린, 단편 및 조성물은 국제 특허 출원 WO 03/082921 및 WO 2007/043900에 기재되어 있으며, 둘 모두는 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
상기 나열된 추가의 치료제(식품 기반 및 제약 제제 둘 모두)는 본원에서 유용한 조성물과 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 함께 투여되는 본 발명에 따른 방법에서 또한 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.
일 구현예에서 본원에서 유용한 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 또다른 구현예에서 조성물은 식품, 음료, 식품 첨가제, 음료 첨가제, 식이 보충제, 영양 제품, 의료 식품, 장관 공급 제품, 비경구 공급 제품, 식사 대체물, 약용 화장품, 기능 식품, 의약, 또는 제약이거나 이로 제형화된다. 일 구현예에서 조성물은 정제, 당의정, 환제, 경질 또는 연질 캡슐 또는 트로키제 형태이다. 일 구현예에서 조성물은 카세제, 분말, 분배 가능한 분말, 과립, 현탁액, 엘릭시르, 액체, 또는 예를 들어 물, 우유(milk) 또는 과일 주스를 포함하여, 음식 또는 음료에 첨가될 수 있는 임의의 다른 형태의 형태이다. 일 구현예에서 조성물은 저장 동안 또는 투여 후 조성물의 분해를 방지하거나 감소시키는 하나 이상의 구성 성분(산화 방지제와 같은제)을 추가로 포함한다. 이들 조성물은 열-사멸된, 압력-사멸된, 용해된, UV- 또는 광-처리된, 방사선 조사된, 분별된 또는 달리 사멸되거나 약화된 박테리아를 포함하는, 박테리아 또는 박테리아 유도체를 운반할 수 있는 임의의 식용 소비자 제품을 포함할 수 있다. 적합한 식용 소비자 제품의 예로는 수성 제품, 구운 제품, 초콜릿, 젤, 아이스크림을 포함하는 과자류 제품, 재구성된 과일 제품, 스낵 바, 푸드 바, 뮤즐리 바, 스프레드, 소스, 딥, 요구르트 및 치즈를 포함하는 유제품, 유제품 및 비-유제품 기반 음료를 포함하는 음료, 우유(milk), 분유, 유제품 및 비-유제품 기반 스포츠 보충제를 포함하는 스포츠 보충제, 과일 주스, 단백질 스프링클과 같은 식품 첨가제, 일상 보충제 정제를 포함하는 식이 보충제 제품, 이유식 및 요구르트, 및 분말 또는 액체 형태의, 영아 조제식, 이행기 조제식, 또는 성장기 조제식과 같은 조제식이 포함된다. 본원에서 유용한 적합한 기능 식품 조성물은 유사한 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 상이한 조성물은 구체적인 대상체 군으로의 투여에 대한 관점을 갖고 제형화될 수 있음이 인식될 것이다. 예를 들어, (예를 들어, 태아 대상체 또는 모유 수유 신생아, 영아, 또는 아동 대상체로의 간접 투여를 위하여) 임신한 모체에게 투여되기에 적합한 조성물의 제형은 대상체에 직접 투여되는 조성물의 그것과 상이할 수 있다. 또한 예방적으로 투여되는 조성물의 제형은 PND 및 PNA 중 적어도 하나 또는 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 하나 이상의 증상이 존재할 때 투여용으로 제형화된 조성물의 그것과 상이할 수 있음이 인식되어야 한다.
일 구현예에서 예방적 사용을 위한 조성물은 하기의 프로바이오틱 제제를 추가로 포함할 수 있거나 엘. 람노서스 HN001은 락토바실러스 람노서스 GG, 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus)(예를 들어, 락토바실러스 애시도필러스(LAVRI-A1), 락토바실러스 로이테리(Lactobacillus reuteri)(예를 들어, 락토바실러스 로이테리 ATCC 55730) 또는 비피도박테리아 락티스(Bifidobacteria lactis) (예를 들어, 비피도박테리아 락티스 균주 HN019 또는 비피도박테리아 락티스 균주 BB12) 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합과 같은 프로바이오틱 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일 구현예에서 예방적 투여, 구체적으로 예방적 간접 투여를 위한 조성물은 하기의 프로바이오틱 제제를 추가로 포함할 수 있거나 엘. 람노서스 HN001은 락토바실러스 람노서스 GG, 락토바실러스 애시도필러스(예를 들어, 락토바실러스 애시도필러스(LAVRI-A1), 락토바실러스 로이테리(예를 들어, 락토바실러스 로이테리 ATCC 55730) 또는 비피도박테리아 락티스(예를 들어, 비피도박테리아 락티스 균주 HN019 또는 비피도박테리아 락티스 균주 BB12) 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합과 같은 프로바이오틱 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방적" 및 문법적 균등물은 PND 및 PNA 중 적어도 하나 또는 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 증상이 명백해지기 전의 처치, 사용, 투여 등을 고려한다는 것이 인식될 것이다.
PND 및 PNA 중 적어도 하나, 또는 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 하나 이상의 증상을 갖는 대상체의 처치에 사용하기 위한 구현예에서, 조성물은 하기의 프로바이오틱 제제를 추가로 포함할 수 있거나 엘. 람노서스 HN001은 락토바실러스 람노서스 GG, 락토바실러스 애시도필러스(예를 들어, 락토바실러스 애시도필러스(LAVRI-A1), 락토바실러스 로이테리(예를 들어, 락토바실러스 로이테리 ATCC 55730) 또는 비피도박테리아 락티스(예를 들어, 비피도박테리아 락티스 균주 HN019 또는 비피도박테리아 락티스 균주 BB12) 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 조합과 같은 프로바이오틱 제제와의 조합일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료적" 및 문법적 균등물은 PND 및 PNA 중 적어도 하나 또는 이의 증상이 존재하는 경우에서의 처치, 사용 또는 투여를 고려한다.
본원에 개시된 숫자 범위(예를 들어, 1 내지 10)에 대한 언급은 또한 그 범위 내의 모든 유리수(예를 들어, 1, 1.1, 2, 3, 3.9, 4, 5, 6, 6.5, 7, 8, 9 및 10) 및 또한 그 범위 내의 임의의 유리수 범위(예를 들어, 2 내지 8, 1.5 내지 5.5 및 3.1 내지 4.7)에 대한 언급을 포함하고, 따라서 본원에 명백히 개시된 모든 범위의 모든 하위-범위는 이에 의해 명백히 개시되는 것으로 의도된다. 이들은 구체적으로 의도된 것의 예일 뿐이며 열거된 가장 낮은 값과 가장 높은 값 사이의 가능한 모든 수치 조합은 유사한 방식으로 본 출원에서 명시적으로 언급되는 것으로 고려되어야 한다.
3. 산후 우울증(PND)
출산후 우울증(postpartum depression, PPD)으로도 불리는, 산후 우울증(PND)은 출산 후 모체(및 부체)에 영향을 줄 수 있는 임상 우울증의 유형이다. 많은 여성들이 출산후 자기한정성의, 경미한 증상을 경험하지만, 증상이 심하고 2주 이상 지속되면 산후 우울증을 의심해야 한다.
발병 및 지속 기간
PND는 일반적으로 출산 후 2주 내지 1개월 사이에 시작되며, 수 개월 또는 심지어 1년 지속될 수 있다.
증상
모체에서의 PND의 증상은 슬픔, 절망, 울음 삽화, 낮은 자존감, 과민성, 죄책감, 압도감, 수면 패턴의 변화, 섭식 패턴의 변화, 위안받을 수 없음, 소진, 공허함, 일반적으로 즐겁다고 여겨지는 활동으로부터 즐거움을 경험할 수 없음, 사회적 침잠, 에너지가 낮거나 없음, 쉽게 좌절, 아기를 돌보는 것에 있어서 부족함을 느낌, 성욕 감소, 가끔의 또는 빈번한 불안, 정상적인 모체-영아 결합의 방해가 포함될 수 있다.
영아에 대한 부정적 결과
PND는 또한 아동에게 부정적 결과를 초래할 수 있다. 아동은 정상적인 모체-영아 결합의 방해를 겪을 수 있다. PND는 모체로 하여금 육아에 부합되지 않도록 할 수 있다. PND를 가진 모체의 아동들은 더 높은 비율의 정서적 문제, 행동 문제, 정신과 진단(반항성 장애 및 행실 장애와 같은), 및 과잉행동을 갖는 것으로 밝혀졌다.
원인
PND의 원인은 잘 알려져 있지 않다. 호르몬 변화, 유전적, 및 주요 생활 사건이 잠재적 원인으로 가정되었다. 증거는 호르몬 변화가 역할을 할 수 있음을 시사한다. 연구된 호르몬으로는 에스트로겐, 프로게스테론, 갑상선 호르몬, 테스토스테론, 코르티코트로핀 방출 호르몬, 및 코르티솔이 포함된다.
위험 인자
PND의 위험을 증가시키는 것으로 제안된 인자로는 산전 우울증 또는 불안, 우울증의 개인 또는 가족 병력, 중등도 내지 중증의 월경전 증상, 산후 정신 불안정(maternity blue), 출산-관련 심리적 외상, 출산-관련 신체적 외상, 이전의 사산 또는 유산, 모유-수유보다는 조제식-수유, 담배 흡연, 낮은 자존감, 육아 또는 생활 스트레스, 낮은 사회적 지원, 열악한 결혼 관계 또는 독신의 결혼 상태, 및 낮은 사회경제적 상태, 영아 기질 문제 및 복통이 포함된다.
4. 산후 불안(PNA)
산후 불안 및 산후 우울증을 동시에 경험하는 것 또한 매우 통상적이다. 실제로, 사례의 50%까지에서 이들 두 가지 질병이 동시-발생한다.
발병 및 지속 기간
PND와 같이, PNA는 일반적으로 출산 후 2주 내지 1개월 사이에 시작되며, 수 개월 또는 심지어 1년 지속될 수 있다.
산후 불안의 모체 증상으로는 생각을 지배하기 시작하는 두려움 및 걱정의 느낌, 짜증감, 불안감, 긴장감, 초조한 느낌, 심장이 뜀/강한 심계항진, 공황 발작, 걱정하는 생각의 재발, 통제 불능의 느낌, 일을 제대로 하고 있지 않다는 느낌, 끔찍한 일이 일어날 것이라는 느낌, 불면증, 나쁜 일이 일어날 것이라는 두려움에 상황을 회피함이 포함된다.
산후 불안은 일반화된 불안 장애(GAD), 강박 장애(OCD), 공황 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 및 외상-후 스트레스 장애(PTSD)-예를 들어 외상성 출산과 관련-을 포함할 수 있다.
본 발명의 다양한 양태는 이제 다음의 실시예를 참조하여 비-제한적인 방식으로 예시될 것이다.
실시예
본 연구의 목적은 산후 기간의 모체 우울증 및 불안 증상에 대한 임신 중 및 산후에 제공되는 락토바실러스 람노서스 HN001의 효과를 평가하는 것이었다.
재료 및 방법
의료 종사자 및 임신 팩에 놓아둔 연구 정보를 통해 뉴질랜드 오클랜드 및 웰링턴의 임신한 여성들을 연구에 모집하였다. 여성이 임신 16주 미만, 영어 사용, 모유 수유를 생각하고 있거나 그들 또는 태아의 생물학적 아버지가 의약을 필요로 하는 천식, 고초열 또는 습진 병력을 갖는 경우 그들을 적격인 것으로 고려하였다. 여성이 16 세 미만이거나, 연구 기간 동안 연구 기관 외부로 이사할 계획이거나, 면역 장애 또는 약물, 심장 판막 질환 병력을 갖거나, 체외 수정이 필요하거나, 중대한 태아 기형이 있거나, 프로바이오틱 음료 또는 보충제를 사용하고 있거나, 또다른 무작위 배정 임상 시험(RCT)에 참가하거나, 임상 간병인의 통지를 거부하거나, 우유(cow's milk) 알레르기에 대한 아드레날린을 보유하거나 이식 또는 HIV 병력을 갖거나, 적어도 3개월 동안 지속적인 항생제 치료법을 사용했거나, 선별과 등록 사이에 유산했거나, 달리 부적합한 것으로 간주된 경우 연구로부터 제외하였다. 적격인 여성은 임신 14 내지 16주에 연구에 등록하였으며, 여기서 임신은 가장 빠른 첫 3개월 스캔에 기반하였으며, 이것이 이용 가능하지 않은 경우, 마지막 월경일에 기반하였다.
연구 설계
참가 여성이 등록부터 임신 내내 및 여전히 모유 수유하는 경우 산후 6개월까지 매일 복용할 HN001(6 x 109 콜로니 형성 단위(cfu)) 또는 위약(옥수수 유래 말토덱스트린, 외양 및 냄새에서 프로바이오틱과 동일)을 함유하는 캡슐을 받도록 무작위 배정하였다. HN001 분말은 폰치료 협동조합 그룹(Fonterra Co-operative Group Ltd)이 전술된 바와 같이 무균 발효, 농축 및 동결 건조를 이용하여 제조하였다(8). 위약 분말, 옥수수-유래 말토덱스트린,은 미국 오레곤의 그레인 프로세싱 코포레이션(Grain Processing Corp.)이 제조하였다. 여성들에게 캡슐을 냉장고에 보관하고 뜨거운 음식이나 유동물을 소비하고 10 분 이내에 이를 복용하는 것을 피하도록 지시하였다.
폰치료는 4℃에서 캡슐 샘플을 보유하였고 이를 시간에 따른 내용물의 생존 능력을 보장하기 위해 매월 테스트하였다. 현장에서 반환된 사용되지 않은 캡슐 중 선택물의 내용물 생존 능력은 3개월마다 테스트하였다. 생존 능력 손실은 0.1 로그(log) 미만이었고, 계수 방법의 불확실 한계 이내였다.
캡슐의 무작위 배정은 연구 조사자 또는 참가자와 접촉하지 않은 폰치료의 통계학자가 수행하였다. 연구 기관이 무작위 배정을 층화하고 컴퓨터-생성 무작위 배정 스케줄 및 1:1의 배정 비율에 따라 블록 20으로 수행하였다. 연구 직원이 참가자를 선별 및 등록하고, 적격의 참가자에게 다음에 사용 가능한 순차적으로-번호 표시된 캡슐 용기를 제공하였다. 모든 연구원, 실험실 직원 및 참가자는 연구 배정에 대해 알 수 없게 하였다.
수집한 기준 정보로는 연령, 인종, 출산 경력, 이전의 다낭성 난소 증후군(PCOS), 체질량 지수(BMI)(체중(kg)/신장(m)2), 허리 둘레, 등록 전의 임신 중 항생제 사용 및 참가자 또는 1 차(first-degree) 친척의 2 형 당뇨병이 포함된다. 이전의 임신 20주 초과의 여성들 사이에서, 본 발명자들은 또한 이전 GDM의 병력 및 이전 아기의 출생 체중을 수집하였다.
데이터 수집
모체 특징 및 인구 통계에 관한 정보를 수집하기 위해 기준선(임신 14 내지 16주)에서 모체를 인터뷰 하였다. 아동이 6개월 및 12개월령일 때 모체를 방문하여 아동이 1 내지 2개월령이었을 때로 돌아가 그들의 심리적 안녕 생각에 대한 설문지를 작성하도록 요청하였다. 설문지를 사용했을 때 아동이 12개월보다 더 나이가 많은 경우, 모체에게 설문지를 게시하거나 보안 링크를 통해 온라인으로 작성하도록 요청하였다. 모체 및 연구자들은 연구의 모든 후속 단계에서 참가자의 처치 배정에 대해 계속 알 수 없게 하였다.
결과
에딘버러 산후 우울증 척도(EPDS): EPDS는 모체의 기분을 평가하기 위해 널리 사용되는 10 항목 선별 설문지이다(14). 분석 목적으로, 산후 우울증의 위험이 더 높은 모체를 확인하기 위해 12 초과의 표준 컷-오프를 사용하였다.
상태 특성 불안 척도 6 항목 버전(STAI6): STAI6은 더 긴 상태 특성 불안 척도에 기반하여 불안 선별 설문지로서 검증된 짧은 6 항목 척도이다(15). 임상적으로 유의미한 수준의 불안의 지표로서 15 초과의 점수 컷-오프를 사용하였다.
EPDS 및 STAI6 둘 모두에 대해 아동이 1 내지 2개월령이었을 때를 기억하고 당시에 그들이 느낀 것에 기반하여 설문을 작성하도록 모체에게 요청했기 때문에 설문은 과거 시제를 사용하도록 변경하였다.
영아 복통: 아동이 출생에서 6개월령 사이 임의의 시점에 복통이 있어서 의료 종사자에게 연락했는지 여부를 모체에게 질문한 6개월 인터뷰에서 영아 복통을 평가하였다.
샘플 크기 및 통계 분석
각각의 군 샘플 크기를 200으로 탈퇴율을 13%로 하여 연구는 5%의 유의 수준에서 EPDS의 26% 감소를 검출하는 79%의 검정력을 가졌다.
통계 분석은 연속적 결과에 대한 일반화된 선형 모델 및 범주 결과에 대한 로지스틱 회귀를 사용하여 SAS 9.4로 수행하였다. 프로바이오틱 보충과 산후 우울증 및 불안 점수 사이의 관계에 대한 다변량 분석은, 설문이 작성된 출생 이후의 시간 및 영아 복통에 대해 조정하였다.
윤리
연구는 뉴질랜드 다지역 윤리 위원회(New Zealand Multiregional Ethics Committee)(MEC/11/09/77)로부터 윤리 승인을 받았다.
결과
응답자
도 1은 PIP 연구에서 적격인, 모집된 및 배정된 수를 나타낸다. 무작위 배정된 423 명의 여성 중, 382 명(90.3%)이 심리적 결과 측정을 완료하였다. 이 연구의 382 명의 참가자 중, 11 명은 6개월 영아 방문시 설문지를 작성했으며, 112 명은 12개월 영아 방문시 작성했고 나머지 259 명은 2.1 세의 아동 연령 중간값(IQR 1.8 내지 2.4)에서 온라인으로 측정을 완료하였다. 응답한 여성 중 총 195 명이 프로바이오틱 군에 있었고 187 명이 위약 군에 있었다.
우울증 및 불안 점수는 산후 1 내지 2개월과 설문이 작성되는 때 사이의 간격이 증가함에 따라 증가하는 경향이 있었다(우울증 점수는 매년 0.85 증가, p=0.065; 불안 점수는 매년 0.66 증가, p=0.060). 영아 복통은 더 높은 우울증(다변량 p<0.0001) 및 불안(다변량 p<0.0001) 점수와 유의하게 관련있었지만, 프로바이오틱 보충 군과는 유의하게 관련있지 않았다(p=0.456).
프로바이오틱 처리 및 심리적 결과
아래 표 1은 프로바이오틱 처리 및 위약 군의 우울증 및 불안 점수의 평균 및 표준 편차를 나타낸다. 프로바이오틱 처리 군의 모체는 위약 군보다 유의하게 더 낮은 우울증 점수(p=0.035)와 불안 점수(p=0.014)를 보고했다. 영아 복통 및 설문이 작성된 출생 이후의 시간에 대해 제어한 후에, 프로바이오틱 보충은 우울증(p=0.037) 및 불안(p=0.014) 점수 감소와 계속해서 유의하게 관련있었다.
아래 표 2는 컷-오프 점 초과의 우울증 또는 불안 점수를 보고한 프로바이오틱 처리 및 위약 군의 여성의 수를 나타낸다. 컷-오프 점 초과의 우울증 점수를 보고한 여성의 수는 프로바이오틱 처리 및 위약 군 사이에 유의한 차이가 없었다(단변량 p=0.086, 다변량 p=0.106). 그러나, 프로바이오틱 처리 군의 여성은 위약 군보다 컷-오프 점 초과의 불안 점수를 가질 가능성이 유의하게 낮았으며(p=0.001), 이 연관성은 영아 복통 및 설문 작성 때의 출생 이후의 시간에 대해 제어한 후에도 여전히 통계적으로 유의했다(p=0.002).
논의
본 연구는 임신 도중 및 후에 프로바이오틱 HN001이 보충된 여성에서 위약이 제공된 이들보다 산후 우울증 및 불안 증상의 유병률이 유의하게 더 낮음을 입증하였다. 또한, 선별시 임상적으로 유의미한 수준의 불안을 보고하는 여성의 수는 프로바이오틱 군에서 유의하게 더 낮았다. 본 발명자들이 알기로는, 이것은 PND 및 불안을 평가한 프로바이오틱에 대한 최초의 이중-맹검 RCT이다. 추가로, 본 발명자들의 샘플 크기는 기분과 행동에 대한 프로바이오틱스의 이전에 보고된 많은 RCT보다 현저히 더 컸다. 프로바이오틱 임상 시험에 대한 체계적인 검토에서, 검토된 연구의 샘플 크기의 중간값은 60이었다(12).
프로바이오틱스로 보충된 여성이 산후 불안 및 우울증의 증상을 더 적게 갖는다는 발견은 상이한 집단에서의 기분에 대한 프로바이오틱스의 효과에 대한 2개의 이전 임상 연구와 일치한다. 3개의 프로바이오틱스 또는 위약의 조합으로 처리된 주 우울 장애를 갖는 40 명의 RCT는 또한 처리 군에서의 벡 우울 척도(Beck Depression Inventory, BDI) 상의 우울증 증상의 유의미한 감소를 발견했다(16). 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei) 또는 위약을 투여받기 위해 무작위 배정된 39 명의 만성 피로 환자의 샘플에서의 불안 증상의 감소가 또한 보고되었지만, 동일 연구는 처리 군에서의 BDI 상의 우울증 증상의 감소를 발견하지 못했다(17). 모든 연구가 기분 결과에 대한 프로바이오틱 처리의 유의미한 긍정적 효과를 입증하지는 않았다(12). 정신 분열병을 갖는 이들(18), 흡연자(19) 및 과민성 대장 증후군 환자(20)를 포함하는, 연구 집단의 다양성, 사용된 프로바이오틱 균주의 범위, 작은 샘플 크기 및 다양한 기분 측정은, 이들 연구의 임의의 메타-분석 착수를, 불가능하게 하지 않는 경우에는, 곤란하게 한다.
본 발명자들의 연구에서 영아 복통은 더 높은 우울증 및 불안 점수와 관련이 있었다. 프로바이오틱 보충이 영아 복통을 줄임으로써 모체 기분에 유익할 수 있다는 시사가 문헌에 있었다. 일 연구는 영아의 직접 프로바이오틱 보충은 영아 복통을 감소시켰으며 이것이 결국 더 낮은 비율의 모체 우울증과 관련이 있다고 보고했다(21). 본 발명자들 연구에서 영아는 자궁 내에서 또는 모유를 통해 간접적으로 일부 프로바이오틱에 노출되었을 가능성이 있지만 그들에게 프로바이오틱을 직접적으로 투여하지 않았고, 또한 본 발명자들은 영아 복통이 프로바이오틱과 위약 군 사이 상이하지 않음을 발견하였으며 다변량 분석은 프로바이오틱 보충과 영아 복통의 부재는 독립적으로 더 낮은 산후 우울증 및 불안 점수와 관련이 있음을 나타내었다.
본 연구에서 산후 1 내지 2개월에 우울증 및 불안의 유병률은 일반적으로 보고된 10% 내지 15%보다 더 높았다. 이것은 본 발명자들 연구에서 모체들이 회상하며 설문지를 작성했기 때문일 수 있다. 아마도 모체가 출산 후 1 내지 2개월에 어떻게 느꼈는지를 되돌아 생각할 때, 그들은 신생아를 돌보는 것이 얼마나 피곤할 수 있는지 깨닫는다. 초기 시점에 PND의 유병률을 조사한 연구에서, 여성은 기운이 소진되는 것을 예상하고 있기 때문에 자신을 우울하거나 불안하다고 평가할 가능성이 적을 수 있다.
결론적으로, 본 연구는 임신 중 및 산후의 엘. 람노서스 HN001을 이용한 프로바이오틱 보충이 PND 및 산후 불안의 증상 유병률을 감소시킨다는 증거를 제공한다. 모든 프로바이오틱 균주가 건강에 동일한 영향을 미치는 것은 아니며 엘. 람노서스 HN001을 사용하여 발견한 결과가 다른 프로바이오틱 균주에 일반화 가능성이 없을 수도 있다. 다른 연구에 의해 반복되는 경우 본 프로바이오틱은 산후 우울증 및 불안의 예방 또는 처치에 유용할 수 있다.
결론
프로바이오틱 엘. 람노서스 HN001을 투여받은 본 코호트의 모체는 산후 기간에 우울증 및 불안 점수가 유의하게 더 낮았다.
본 발명은 프로바이오틱 박테리아, 구체적으로 락토바실러스 람노서스 HN001 또는 이의 유도체의 용도, 특히 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 처치 또는 예방에서의 용도에 관한 것이다. 박테리아를 사용하는 방법 및 박테리아를 포함하는 조성물이 또한 제공된다.
참고문헌
Claims (24)
1997년 8월 18일자 AGAL 수탁 번호 NM97/09514, 엘. 람노서스 HN001를 포함하는 조성물에 있어서,
성인 여성 인간 대상체의 PND(postnatal depression) 및 PNA(postnatal anxiety) 중 하나 이상을 처치 또는 예방하는 데 사용되고,
상기 엘. 람노서스 HN001은 생식적으로 생존 가능한 형태인, 1997년 8월 18일자 AGAL 수탁 번호 NM97/09514, 엘. 람노서스 HN001를 포함하는 조성물.
성인 여성 인간 대상체의 PND(postnatal depression) 및 PNA(postnatal anxiety) 중 하나 이상을 처치 또는 예방하는 데 사용되고,
상기 엘. 람노서스 HN001은 생식적으로 생존 가능한 형태인, 1997년 8월 18일자 AGAL 수탁 번호 NM97/09514, 엘. 람노서스 HN001를 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 생리학적으로 허용되는 희석제, 보조제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 조성물.
상기 조성물은 생리학적으로 허용되는 희석제, 보조제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 식품이거나 식품을 포함하는, 조성물.
상기 조성물은 식품이거나 식품을 포함하는, 조성물.
제 3 항에 있어서,
상기 식품은 발효유, 요구르트, 치즈, 유음료 및 분유로부터 선택되는, 조성물.
상기 식품은 발효유, 요구르트, 치즈, 유음료 및 분유로부터 선택되는, 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 약학적으로 허용되는 희석제, 보조제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물인, 조성물.
상기 조성물은 약학적으로 허용되는 희석제, 보조제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물인, 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 조성물은,
a. 모체 조제식, 또는 모체 보충제, 또는
b. 보충제, 조제식, 식이 제품, 또는 음식인, 조성물.
상기 조성물은,
a. 모체 조제식, 또는 모체 보충제, 또는
b. 보충제, 조제식, 식이 제품, 또는 음식인, 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물이 임신 첫 3개월 후 투여되거나,
상기 조성물이 임신 14 내지 16주 사이에 투여되거나,
상기 조성물이 임신 14 내지 16주부터 분만까지 투여되거나, 또는
상기 조성물이 임신 14 내지 16주부터 산후 6개월까지 투여되는, 조성물.
상기 조성물이 임신 첫 3개월 후 투여되거나,
상기 조성물이 임신 14 내지 16주 사이에 투여되거나,
상기 조성물이 임신 14 내지 16주부터 분만까지 투여되거나, 또는
상기 조성물이 임신 14 내지 16주부터 산후 6개월까지 투여되는, 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 프리바이오틱을 포함하는, 조성물.
상기 조성물은 프리바이오틱을 포함하는, 조성물.
제 8 항에 있어서,
상기 프리바이오틱은 프럭토올리고당, 갈락토올리고당, 및 인간 젖 올리고당 중 하나 이상을 포함하는, 조성물.
상기 프리바이오틱은 프럭토올리고당, 갈락토올리고당, 및 인간 젖 올리고당 중 하나 이상을 포함하는, 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물의 투여에 의해 상기 성인 여성 인간 대상체의 에딘버러 산후 우울증 척도(EPDS: Edinburgh Postnatal Depression Scale)에서 13 미만의 점수 및 상기 성인 여성 인간 대상체의 상태 특성 불안 척도(State Trait Anxiety Inventory) 6 항목 버전(STAI6) 6 항목 척도에서 15 미만의 점수 중 하나 이상이 얻어지는, 조성물.
상기 조성물의 투여에 의해 상기 성인 여성 인간 대상체의 에딘버러 산후 우울증 척도(EPDS: Edinburgh Postnatal Depression Scale)에서 13 미만의 점수 및 상기 성인 여성 인간 대상체의 상태 특성 불안 척도(State Trait Anxiety Inventory) 6 항목 버전(STAI6) 6 항목 척도에서 15 미만의 점수 중 하나 이상이 얻어지는, 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처치는 예방적 처치이거나,
상기 처치는 PND 또는 PNA 중 하나 이상의 증가된 위험을 갖는 성인 여성 대상체의 예방적 처치이거나,
상기 처치는 임신을 시도하거나 최근에 임신한 성인 여성 대상체의 예방적 처치이거나,
상기 성인 여성 대상체는 임신부이거나,
상기 성인 여성 대상체는 35세 이상의 임신부이거나,
상기 성인 여성 대상체는 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 이력을 가진 임신부이거나,
상기 성인 여성 대상체는 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 이력을 가진 35세 이상의 임신부인, 조성물.
상기 처치는 예방적 처치이거나,
상기 처치는 PND 또는 PNA 중 하나 이상의 증가된 위험을 갖는 성인 여성 대상체의 예방적 처치이거나,
상기 처치는 임신을 시도하거나 최근에 임신한 성인 여성 대상체의 예방적 처치이거나,
상기 성인 여성 대상체는 임신부이거나,
상기 성인 여성 대상체는 35세 이상의 임신부이거나,
상기 성인 여성 대상체는 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 이력을 가진 임신부이거나,
상기 성인 여성 대상체는 PND 및 PNA 중 적어도 하나의 이력을 가진 35세 이상의 임신부인, 조성물.
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