CN101998858A - 抗生素和益生元的药物组合物用于预防和治疗抗生素治疗中的微生态失调 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医学和药理学，尤其涉及包含下述抗微生物制剂的药物组合物：抗生素和磺胺类药物，与乳果糖形式的益生元组合。该组合物用于预防在用各种各样制剂进行抗生素治疗期间产生的肠内生态失调。本发明药物组合物包含抗生素或磺胺制剂和乳果糖，其中所述抗生素粒径为20至160微米，磺胺制剂粒径为40至150微米而乳果糖的粒径小于等于0.3mm并且纯度为至少97％，其中所述抗生素和乳果糖的重量比为1∶0.1至1∶100，而所述磺胺制剂与乳果糖的重量比为1∶12，所述组合物用于内服。本发明制剂通过对大肠内主要类型的微生物群比如乳酸杆菌和双歧杆菌的生长产生选择性益生作用来帮助维护被抗生素损伤的肠内菌群。
Description
技术领域
本组发明涉及医药，即药剂学和包含抗生素与益生元的药物制剂组合物的研究进展，用于改进抗生素治疗中的肠内微生态组成。
背景技术
应用广谱抗生素治疗感染和其他疾病通常伴有胃肠道副作用，这主要和抗生素制剂对肠道和其他腔道的负面影响相关。当口服时，抗生素消除的不仅有致病原，也包括消化道的固有微生物，导致自体平衡的紊乱并促成了微生态失调的发展和变态反应。肠道微生物群落的失衡在许多情况下导致免疫系统的混乱状况，以及在大肠粘膜定殖的单细胞真菌的活性增殖。
已知保持肠道正常菌群的活化状态不仅是营养消化和同化的必要条件，也是保持屏障防止肠道致病微生物移生增殖的必要条件。肠道微生物也参与了大量毒性物质的代谢解毒，也参与了矿物质同化和维他命的生物合成，并且限制了致病源和寄生在肠道的条件致病性微生物种类的增殖。
最有利的活化微生物群的状况出现在源自小肠末端的肠道，胃部分泌物和胰腺朊酶以及胆汁成份都不能到达这里，这里的抑菌和杀菌效果越靠近大肠越弱。在生态失调的环境下，肠道感染的病原体或进入体内迅速移生到小肠和大肠粘膜的条件致病性微生物群，破坏表皮细胞并且对固有的微生物群产生显著的对抗作用。感染形成，导致已知可用于抑制致病源微生物群生长的短链脂肪酸的产生减少。这个进程发生在广谱抗生素制剂口服治疗的过程中。
众多研究证实了甚至部分的肠道正常菌群的丧失都会导致机体组织的严重后果并需要特别的治疗。
肠道微生态的恢复常通过开出不同的益生菌种的处方来实现，其并不总是和典型的个体正常微生物相容，并且经过一些天可以从肠道中清除掉。至于使用这些制剂时发生的不良反应，是由益生素调整免疫性炎症的能力引起的。例如，已知在生产细菌制剂(益生素)和免疫制剂的工厂有10％的工人在接触细菌的若干年后产生变应性皮炎。
更多的保持肠道正常微生物的活性状态的方法是摄入益生元。益生元是食物中不消化的成份，其通过选择性刺激一或多种存在于大肠的优势细菌种的生长和/或代谢活性来促进健康提升。
益生元在胃中不吸收，并且穿过至大肠，保留在人体中，因为缺乏β-糖苷酶，它们不被同化，但作为营养物质被大肠中的微生物运用。益生元能够选择性地刺激乳酸杆菌和双歧杆菌的生长和增殖，即在正常人体肠微生物群组成中占优势的品种。
目前，数量持续增长的包含糖类和低聚糖，特别是乳果糖作为有效益生元的食品补充剂和功能性食品，出现在药品市场上，反映了此类对人体肠道微生物菌落紊乱进行调整的方向的良好前景。
乳果糖表现出益生元功效是因为其仅仅能被GI段较高区域的酶裂解并且不发生改变地达到大肠。在此其经历双歧杆菌的发酵过程并且充当其生长因子。发酵经由厌氧过程发生。乳果糖通过细菌酶的水解形成有机酸，主要是乳酸、乙酸、丙酸和丁酸。因此，肠道内容物被酸化并且大肠渗透压增加。
包含乳果糖的组合处方的治疗被定向于消除生态失衡、大肠粘膜的萎缩过程，以及改变营养不良的上皮组织并恢复其功能。然而，在至少一半的病例中抗生素和乳果糖在不同时间给药并不能消除抗生素导致的肠道微生物菌落的损伤。大多数的情况下，益生元仅仅在微生态失调发展到出现了腹泻和肠胃气胀的症状时才采用。作为结果，乳果糖开始被使用时是在抗生素治疗被实施后，有用的微生物菌群实质上已被破坏或实际上失去活性。
因此，在抗生素治疗中提供选择性利于有用菌群胜过致病原或条件致病性细菌种类的物质实际上是很紧迫的。所以尝试通过单一药物组合物的形式同时给予抗生素和乳果糖提供固有肠道菌群的保护。
现在已知包含药品和糖类(乳果糖)的药物组合物，其制备方法和其应用方法。活性组分和糖类被制备成特定的药物制剂形式，以可溶解于有机酸的聚合物材料包衣。此组合物中糖类被肠道菌发酵形成有机酸，活化了药物制剂。组合物的特征在于高度的选择性释放药物于大肠的远端(RU No.2155605，2000)。
所述组合物的缺点包括应用范围窄，有限的药物制剂的品种仅在大肠有效，缺乏抗生素活性因此不能用于治疗因传染性物质导致或并发的疾病，对主要的固有微生物菌落品种刺激活性的低特异性，非最佳重量比(缺乏平衡)的药品和乳果糖，非最佳乳果糖分散度，导致发酵度减少和组合物的预防-治疗效果降低，以及不充足的钙吸收和骨矿化作用，在血凝系统存在副作用(主要是延长了部分凝血酶原时间和纤维蛋白原水平的下降)，变态反应的高发生率，和制备应用过程中的复杂性。
现在已知的药物组合物，其制备方法和其应用方法，包括益生元乳果糖和选择如下组的抗生素：青霉素、头孢菌素、四环素、林可胺类、大环内酯类(RU No.2284832，公布于10.10.2006，现有技术)。
组合物的缺点是应用范围窄，非最佳组分的组合物的制备涉及抗生素和乳果糖的非最佳(在所述出版物中列出的不确定的大范围)重量比(即其缺乏平衡)，所以产品的抗菌活性减少并且变态反应发生频率增加，并且制备和应用的复杂性增加了。消极方面是纯度的不确定性，即目前的大部分本地制造商的乳果糖，混合了(最多40％)乳糖、果糖和半乳糖，刺激了肠道类致病菌和条件致病菌的生长。此外，由于乳果糖和所述抗生素的不平衡组方导致的组合物的过度泻下作用，减少了肠内容物的通过时间并且相应减少了营养物的吸收和同化作用，并且因此可能发生一些菌群失调的外部症状，例如腹泻。
组合物功效的缺陷也归结于组合物推荐使用的抗生素成分，因为它们(青霉素和头孢霉素)更常用于注射剂，其时它们产生全身性的作用而且并不导致肠道微生物菌群的可见的损害。然而，这些抗生素(四环素和青霉素)已被确认了超过五十年的时间并在很大程度上失去了临床意义，这与广泛的细菌对青霉素(产生β-内酰胺酶)的耐药性和对四环素(带有Tc基因的R质粒)的耐药性有关，但是它们正在导致越来越多的变态反应。
发明内容
本组发明的技术目的，以通常的发明定义来界定，是有效的药物组合物和防止肠道微生物失衡的方法的发明，并且扩展药物组合物的内容及预防肠道微生态失衡的方法。
实现该目的的技术包含实质上扩展乳果糖和抗生素组合物的应用范围，在组合物中加入更有效的抗生素口服制剂(氟喹诺酮，安沙霉素等)并且消除了副作用。另外，通过高均一度(纯度)的乳果糖提供组合物的益生元组方在肠道中的有效利用，阻止了致病源和条件致病性细菌的生长，同时提供了最佳的抗生素和乳果糖比率的应用和最佳的组合物颗粒分散度的应用。
应用该组合物不仅在抗生素治疗中创建了固有菌生长和保护的环境，也有效改善了血液成份、心血管系统状态，在肠中产生利于有益微生物生长并抑制条件致病性菌和致病菌的选择性优势。
依照第一实施方案，就口服应用的药物组合物而言，本发明实质是，包含抗生素和乳果糖，抗生素粒径从20到160μm，并且乳果糖粒径最大至0.3mm并且纯度至少97％，此外抗生素和乳果糖的重量比从1∶0.1到1∶100。
优选的，其包含抗生素选自由β-内酰胺类和细菌β-内酰胺酶抑制剂的组合、氟喹诺酮类、氮杂内酯类、氯霉素类(amphenicols)、糖肽类、安沙霉素类、硝基呋喃类、膦酸衍生物组成的组并进一步包括选自填充剂、矫味剂、调味剂和芳香剂的药学可接受量的辅料；组合物制备成药学适宜口服的剂型，选自胶囊、片剂、粉末、丸剂、糖包衣丸、颗粒剂、囊剂、凝胶剂、糊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂和溶液；药学组合物日口服2-3次。
依照第二实施方案，就药物组合物的口服应用而言，本发明实质是，其含有磺胺制剂和乳果糖，磺胺制剂粒径从40到150μm，乳果糖粒径最大至0.3mm并且纯度至少97％，磺胺制剂和乳果糖重量比是1∶12。
优选的，其包括磺胺二甲嘧啶(sulfadimezine)/磺胺嘧啶(sulfazine)作为磺胺制剂并另外包括选自填充剂、矫味剂、调味剂和芳香剂的药学可接受量的辅料，并且制备成适宜口服的药剂形式，选自胶囊、片剂、粉末、丸剂、糖包衣丸、颗粒剂、囊剂、凝胶剂、糊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂和溶液；药学组合物日口服2-3次。
依照第一实施方案，药物组合物的制备方法是通过混合粉末形式的抗生素和乳果糖实现的，所述药物组合物包括抗生素和乳果糖，抗生素粒径从20到160μm，乳果糖粒径最大至0.3mm且纯度至少97％，抗生素和乳果糖比例从1∶0.1到1∶100；此外抗生素为粉末形式，粒径从20到160μm，乳果糖粉末最大至0.3mm且纯度至少97％，抗生素和乳果糖重量比从1∶0.1到1∶100。优选的，方法中进一步包括混合选自填充剂、矫味剂、调味剂和芳香剂物质的辅料。
依照第一实施方案，药物组合物的制备方法是通过混合粉末形式的磺胺制剂和乳果糖实现的，所述药物组合物包括磺胺制剂和乳果糖，磺胺制剂粒径为40到150μm，乳果糖粒径最大至0.3mm且纯度至少97％，磺胺制剂和乳果糖比例为1∶12；此外粉末状的磺胺制剂粒径从40到150μm，粉末状的乳果糖粒径最大至0.3mm且纯度至少97％，磺胺制剂和乳果糖重量比为1∶12。优选的，方法进一步包括混合选自填充剂、矫味剂、调味剂和芳香剂物质的辅料。
应当记住人体是多脏器系统，其各部分专门用于实现不同功能。复杂的神经体液调节和包括代谢和其他因子的相互调节机制实现了各个组织的相互作用。许多单独的机制调节着细胞内外的相互作用并施加相反的影响，它们相互平衡。这保持机体内部环境的稳定并使系统作为一个整体保持相对的动态的平衡，对环境的变化产生反应并在活化的进程中发生转换。生理平衡的干扰，包括了相关的微生态平衡的扰乱，可能表现在不同器官的疾病形式。所提议的组合物的目的是排除或有效减少肠道微生物状态被抗生素型破坏因子影响的状态下的任何生理平衡的偏差。
糖分解的肠微生物(乳酸杆菌和双歧杆菌)通过糖苷酶发酵乳果糖，导致酶产物的增加和糖分解活性的增加，呈现出乳果糖剂量依赖性的益菌保护效应。
由于益生元-乳果糖依照本发明以特定的形式和本发明组合物中的抗生素按必需的重量比组合，在抗生素清除了致病源微生物的同时，大肠固有的微生物不被破坏，但是同时获得的二糖水解(发酵)后者形成有效量的有机酸(乳酸、丁酸、乙酸和丙酸)，其酸化了大肠的内容物。大肠渗透压增加到6.6-8.0atm并且pH下降到5.0以下，可靠保持着肠粘膜生物膜的正常选择性穿透能力，保留铵离子，并使得氨从血液向大肠的移动，因此在大肠内腔创建了一个完全不适宜致病菌例如沙门氏菌生长的环境。
形成的酸产物和其他代谢物抑制蛋白水解微生物群。作为结果，肠腔中的致病菌和毒性代谢物(氨、臭粪素、吲哚等)数量下降。
在有效的保持自体平衡的环境下，没有什么会阻碍被保护的自然肠道有益微生物的生长刺激和足够的繁殖。随着环境酸性的增加，酸通过捕获OH离子与蛋白质氨基进行反应，这促进带正电蛋白质产生，抑制因为外部原因或作为潜在疾病的并发症可以在大肠中发展的炎症过程。
提议的组合物的制备过程涉及其制备特定量的粉末化抗生素和粉末化的供应商担保的纯度至少97％的乳果糖，预干燥到水份2-3％并以本发明特定比例混合。在混合物中加入抗结添加剂、矫味剂、调味剂和芳香剂，去除静电荷。
接下来，依照剂量和药物形式进行包装。
组合物制备中加入下述组合成分。
乳果糖和一种酰胺醇，低聚糖(在下文中：乳果糖)为粉末形式，粒径为0.1-0.3mm，并且抗生素为粉末形式，粒径在50-150μm，所用抗生素和乳果糖重量比为1∶0.2。
乳果糖与一种氟喹诺酮，低聚糖为粉末形式，粒径为0.1-0.3mm，并且抗生素为粉末形式，粒径为20-90μm，所用抗生素和乳果糖重量比1∶3。
乳果糖和一种糖肽，低聚糖为粉末形式，粒径0.1-0.3mm，并且抗生素为粉末形式，粒径30-100μm，所用抗生素和乳果糖重量比1∶40。
乳果糖和一种安沙霉素，低聚糖为粉末形式，粒径0.1-0.3mm，并且抗生素为粉末形式，粒径20-110μm，所用抗生素和乳果糖重量比1∶60。
乳果糖和一种膦酸衍生物(磷霉素)，低聚糖为粉末形式，粒径0.1-0.3mm，并且抗生素为粉末形式，粒径20-90μm，所用抗生素和乳果糖重量比1∶95。
乳果糖和一种硝基呋喃，乳果糖粉末粒径0.1-0.3mm，并且抗性素为粉末形式，粒径60-160μm，所用抗生素和乳果糖重量比1∶5.5。
乳果糖和一种磺胺制剂(磺胺二甲嘧啶)，乳果糖粉末粒径0.2-0.3mm，并且磺胺制剂粉末粒径40-150μm，所用磺胺制剂和乳果糖重量比1∶12。
组合物制备成适宜于口服使用的药物形式，特别是胶囊、片剂、粉末、丸剂、糖包衣丸、颗粒剂、囊剂、凝胶剂、糊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂和溶液。组合物包括药学可接受量的赋型剂用于改善感官评定，特别是，填充剂、矫味剂、调味剂和芳香剂物质。
为了研究组合物获得的治疗活性并确定其是否适宜作为治疗剂或治疗-预防剂，研究了其对于患有不同疾病的患者的作用效果。包括评估制剂对患者一般条件的作用，生理活性，心血管系统状况，神经状况等。
在实验组中，检测了84位年龄从18岁到65岁患者：32名男性和52名女性。门诊病人的诊断评估基于医学检查，实验室室和生化检查结果，心电图数据和超声心动图等。
28名患者被诊断为胃炎，十二指肠炎或胃溃疡；34名患者被诊断为心绞痛和自身免疫性风湿病；25名女性进行了妇科诊断。许多患者曾有长期胃肠道紊乱症状(大肠炎、小肠结肠炎、IBS等)。在前期治疗中，使用的抗生素包括青霉素、头孢霉素、四环素、林可胺类和大环内酯都没有效果，而且通常导致了变态反应。
在依照所述组合物使用抗生素组合乳果糖之前，所有的患者接受一般性的血液检查并且进行血浆样品的生化分析：AST和ALT-活性，肌氨酸酐浓度、葡萄糖、钙、总胆红素、蛋白质、血浆离子、TIBC、钠、钾、胆固醇、尿酸、尿素、白蛋白；碱型磷酸酯酶的的活性、GGT、甘油三酯、β-脂蛋白，并且还进行附加的尿分析、肠内容物的微生物分析和粪的微生物研究。
患者每天服用2-3次制剂，依照制剂标签上的特定的量和特定感染疾病的标准治疗方案在饮食同时或餐后服用。通常的，抗生素和乳果糖依照每个实施方案分给5-8名患者组成的实验小组。每8-10天检测试验，共持续2个月。
另外，第一对照组-48名相似年龄相似生理状况的具有相同疾病的患者-接受抗生素加安慰剂(代替乳果糖)，第二对照组-44名相似年龄和生理状况的具有相同疾病的患者-接受抗生素加乳果糖的单独给药，间隔2-2.5小时。
所有组中的患者，在开始服用组合物的数日期间，他们的评估状况不满意，观察到体温升高、虚弱、抑郁、肠胃胀气、便秘或腹泻(后者的发生是前期抗生素治疗的结果)。大部分实验组患者一般状况的明显改善出现在服用组合物5-8天后。在开始治疗后的6-9天，对照组有关基础疾病的患者的状况也有改善，但第一组76％的患者和第二组52％的患者在肠道微生态(生态失衡)上具有明显的抗生素副作用症状，表现为不适、沿大肠的轻微疼痛，便秘和腹泻。在一些患者中，生态失衡导致食欲减少和睡眠紊乱。
组合物治疗的后期，所有试验组患者状况得到全面改善。43名患者状况具有戏剧性的改善，组中其他患者的主要疾病症状几乎消失。在22名患有动脉硬化的患者中，12例有头痛减少，9例眩晕减少，8例耳鸣减少，14例心脏痛减少，16例动脉血压正常。
实验组的妇产科患者，在开始之前和完全完成治疗之后评估治疗效果，使用子宫颈粘膜的活组织切片，细胞学和微生物研究。在使用制剂的最初四周，注意到糜烂的边缘上皮化的最初位置形成，并且乳酸杆菌和双歧杆菌在阴道出现微生物共生，分泌物相当程度的减少并且疼痛感完全消失。停止使用药剂后的形态学研究显示鳞状上皮几乎完全替代了柱状上皮。涂片显示炎症迹象减少。
几乎实验组所有患者中，胃肠道功能状态正常化，并且肌纤维、脂肪、脂肪酸、粪便标本中未消化的纤维素的量在正常范围内。生化动力学数量指标分析显示胆红素、β-脂蛋白、甘油三酯、ALT、AST显著下降。血浆蛋白结构-功能的改变导致白蛋白结合能力的提高，并且增加了补体系统蛋白和抗体的活性。生化研究的结果和外围血的细胞计数也表明了此进程的正相动力学。
同时，尿素合成数量也增加，表明氨基酸进入肝部的再胺化和转氨化进程得到改善，即，解毒代谢过程正常化。
可观察到几乎实验组所有患者生活质量得到改善，身体活力增加，情绪和睡眠改善，食欲和肠功能正常化。在治疗或后续过程中没有发现使用抗生素的组合物的不利的副作用。
在第一对照组中，患者接受抗生素加安慰剂，尽管因为抗生素的作用其主要疾病的严重症状降低了，但87％的病例的肠内稳态平衡数据没有显示出改善的明显的趋势。在第二个对照组中，患者分别接受抗生素加乳果糖，仅仅有53％的病例的肠内稳态平衡数据与实验组接近。
观测接受了所提议制剂的实验组的大部分患者的状况，在接下来的18个月持续进行观测，确定其急性呼吸病毒性疾病的减少，行为能力增加，睡眠正常化，基础疾病复发率降低，生活质量稳步改善，特别在肠道排泄活性方面。
当与发病的平均年龄指数相比较时，在实验组患者中发现其减少了肿瘤疾病，心血管疾病，肌与骨骼系统疾病的几率，同时减少了韧带、骨骼和关节小损伤的恢复时间。
从前面所述能够有理由地得出结论，所提出的组合物是对感染剂引起的疾病具有有效治疗作用的安全的制剂，此外，组合物在肠道微生态方面无害，对乳酸杆菌和双歧杆菌具有刺激效应并且抑制外源微生物的生长繁殖，从而发挥预防作用。
因而创建了有效的药物组合物和预防肠道微生态失衡的方法，并且扩展了药物组合物的内容及预防肠道微生态失衡的方法。
进一步，抗生素和乳果糖组合物的应用范围得到扩展，其组合物中包括了更有效的抗生素口服制剂(氟喹诺酮、安沙霉素等)，消除了副作用。此外，通过使用抗生素和乳果糖的最佳比例和组合物粒径的最佳分散度来提供组合物中益生菌成份在肠道中的有效应用。进而，药物组合物在免疫系统具有刺激效应，促进炎症减少，活化矿物质代谢和维他命的合成，使肠道活性正常化，即，提供了预防作用。
工业实用性
本发明通过使用工业广泛应用的普通设备来实现。
Claims (12)
1.一种预防抗生素治疗中肠内生态失调的药物组合物，特征在于其包含抗生素和乳果糖，其中的抗生素粒径为20-160μm，乳果糖粒径最大至0.3mm并且纯度至少为97％，抗生素和乳果糖的重量比为1∶0.1至1∶100。
2.如权利要求1所述的药物组合物，特征在于其中抗生素选自由β-内酰胺和细菌β-内酰胺酶抑制剂的组合、氟喹诺酮类、氮杂内酯类、氯霉素类、糖肽类、安沙霉素类、硝基呋喃类和膦酸衍生物组成的组。
3.权利要求1-2任一项所述的药物组合物，特征在于进一步包含了选自填充剂、矫味剂、调味剂和芳香剂的药学可接受量的辅料。
4.权利要求1-2任一项所述的药物组合物，特征在于制成适宜口服的药物形式，所述药物形式选自胶囊、片剂、粉剂、丸剂、糖包衣丸、颗粒剂、囊剂、凝胶剂、糊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂和溶液，该药物组合物一日口服2-3次。
5.一种预防抗生素治疗中肠内生态失调的药物组合物，特征在于包含磺胺制剂和乳果糖，磺胺制剂的粒径为40-150μm，乳果糖粒径最大至0.3mm并且纯度至少为97％，磺胺制剂和乳果糖的重量比为1∶12。
6.如权利要求5所述的药物组合物，特征在于包含磺胺二甲嘧啶作为磺胺制剂。
7.如权利要求5或6所述的药物组合物，特征在于进一步包含了选自填充剂、矫味剂、调味剂和芳香剂的药学可接受量的辅料。
8.如权利要求5或6所述的药物组合物，特征在于制成适宜口服的药物形式，选自胶囊、片剂、粉剂、丸剂、糖包衣丸、颗粒剂、囊剂、凝胶剂、糊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂和溶液，该药物组合物一日口服2-3次。
9.一种制备如权利要求1所述的药物组合物的方法，包括混合全部是粉末形式的抗生素和乳果糖；另外，该粉末形式抗生素的粒径为20-160μm，并且乳果糖粒径最大至0.3mm并且纯度至少为97％，抗生素和乳果糖的重量比为1∶0.1至1∶100。
10.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，进一步包括混合选自填充剂、矫味剂、调味剂和芳香剂的辅料。
11.一种制备如权利要求5所述的药物组合物的方法，包括混合全部是粉末形式的磺胺制剂和乳果糖；另外，粉末形式磺胺制剂的粒径为40-150μm，并且乳果糖粒径最大至0.3mm并且纯度至少为97％，磺胺制剂和乳果糖的重量比为1∶12。
12.如权利要求11所述的药物组合物的制备方法，进一步包括混合选自填充剂、矫味剂、调味剂和芳香剂的辅料。
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