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Die Erfindung betrifft ein Getränk, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Verdauungsstörungen.
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Verdauungsprobleme sind mittlerweile weit verbreitet. Die moderne Ernährungsweise und mangelnde Bewegung sind die Hauptgründe für diese Entwicklung. Häufig auftretende Verdauungsprobleme sind Blähungen, Verstopfung und Durchfall. Meist gehen diese Verdauungsprobleme schnell vorüber. Wenn diese sich aber häufen, bestehen gesundheitliche Risiken, dass andauernde Verdauungsprobleme entstehen, die sich in schweren Erkrankungen manifestieren können, wie beispielsweise einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis). Mit andauernden Problemen bei der Verdauung können weitere Symptome einhergehen, wie Blut im Stuhl, Krämpfe, starke Schmerzen oder ein Gewichtsverlust, welche auf bereits bestehende Krankheiten hinweisen können.
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Eine Ursache von Verdauungsstörungen sind Stoffwechsel- oder Magen-Darm-Erkrankungen, die mit dem Mangel oder Fehlen wirksamer Enzyme einhergehen. So kann z. B. eine Unausgeglichenheit der Lipasesekretion Verdauungsstörungen mit einer Vielzahl von Symptomen hervorrufen, inklusive Maldigestion und folglich Malabsorption von Fetten. Bei Patienten, die unter Mukoviszidose, chronischer Pankreatitis und anderen Erkrankungen leiden, welche die exokrine Pankreasfunktion beeinträchtigen, tritt eine derartige Malabsorption von Fetten auf. Gewöhnlich beobachtete Folgen der Malabsorption von Fetten sind Unterleibsbeschwerden, Steatorrhoe (Fettdurchfall), Mangel an essentiellen Fettsäuren, an fettlöslichen Vitaminen (beispielsweise A, D, E und K) und allgemeine Entwicklungsstörung.
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Die derzeit übliche Behandlung von Erkrankungen mit Lipaseinsuffizienz sind peroral verabreichte Lipaseenzyme, meistens Produkte auf der Basis von Schweinepankreas, das entfettet, getrocknet und zerkleinert wurde. Das hierbei entstehende Produkt „Pankreatin”, im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) als „Pankreas-Pulver” (Pancreas Powder), im US-amerikanischen Arzneibuch (USP) als „Pancreatin” bzw. „Pancrelipase” monographiert, enthält mehrere Enzyme, insbesondere Lipasen, Amylasen und Proteasen. Diese drei Enzymklassen umfassen die für die Verdauung der drei Grundbestandteile der Nahrung – Fette (durch Lipasen), Kohlenhydrate (durch Amylasen) und Proteine (durch Proteasen) – erforderlichen Enzyme, die üblicherweise als „Verdauungsenzyme” bezeichnet werden. Allgemein verfügbare Verabreichungsformen für Pankreatin sind üblicherweise überzogene Tabletten, Mikrotabletten, Mikrodragees, Kapseln, Pulver und Granulate bzw. Pellets, bevorzugt mit magensaftresistentem Filmüberzug, da die Pankreasenzyme, insbesondere die Pankreatin-Lipase, im sauren Magensaft instabil sind.
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Menschen, die unter Verdauungsproblemen leiden oder Krankheiten mit Verdauungsstörungen haben, müssen vor, während oder nach dem Essen häufig eine große Menge an einzelnen Arzneimitteln, wie beispielsweise Kapseln oder Tabletten, schlucken. Je nach den Arzneimitteln muss hierbei eine große Anzahl an Kapseln oder Tabletten eingenommen werden; pro Mahlzeit können dies in Einzelfällen bis zu 8–15 Tabletten oder Kapseln sein. Dies ist unangenehm und führt Patienten-seitig häufig zu Compliance-Problemen, insbesondere wenn die Tabletten oder Kapseln aufgrund ihrer Größe nicht auf einmal eingenommen werden können, sondern nacheinander, einzeln, jeweils mit einem Schluck Flüssigkeit, geschluckt werden müssen. Zudem stellt dies eine Unterbrechung des Essens dar und wirkt störend. Zum Teil schmecken die Tabletten unangenehm, worunter der Appetit leiden kann.
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Nicht nur die Zahl der einzunehmenden festen Arzneiformen, auch deren Größe kann Probleme bei der Einnahme bereiten. So ist es unangenehm, große Tabletten oder Kapseln zu schlucken. Insbesondere im Fall von Patienten, die künstliche Ernährung benötigen oder die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, wie kleine Kinder, sind diese Verabreichungsformen nur schwer anwendbar. Das Zerstoßen der festen Verabreichungsform als sonst in solchen Fällen gängige Option ist hier zu unterlassen, denn es führt zur Zerstörung des schützenden magensaftresistenten Films, so dass die Enzyme ungeschützt dem sauren Magensaft ausgeliefert sind und in diesem Milieu inaktiviert werden können. Die geringe Löslichkeit und/oder die zu große Partikelgröße des zerkleinerten Produktes können zur Verstopfung einer Ernährungssonde führen.
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Noch problematischer sind die Verdauungsprobleme bei Säuglingen und Kleinkindern zu behandeln. Kleinkinder, insbesondere aber Säuglinge, können in der Regel keine Kapseln schlucken. Daher werden die Kapseln, die beispielsweise Pankreasenzymzubereitungen enthalten, geöffnet und die darin enthaltenen festen, magensaftresistent überzogenen, multipartikulären Einheiten auf oder in der Mahlzeit, z. B. Apfelbrei, verteilt. Bei einer solchen peroralen Einnahme kann durch Kauen die Integrität des funktionell-magensaftresistenten Überzugs zerstört werden und die Enzyme an falscher Stelle, insbesondere vor der Magenpassage, freigesetzt, denaturiert und damit unwirksam gemacht werden. Darüber hinaus können einzelne multipartikuläre Einheiten in den Wangentaschen hängen bleiben und dort zu Reizungen und Schädigungen der Schleimhaut, schlimmstenfalls zu Geschwüren (Ulzerationen), führen.
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Flüssige Formulierungen von Verdauungsenzymen sind bereits bekannt und beispielsweise in der
EP 0826375 oder der
US 2006/0128587 beschrieben. In diesen Patentanmeldungen werden die Enzyme entweder mit Zusätzen stabilisiert oder durch Modifizierung der Enzyme selbst. In beiden Fällen jedoch müssen die Enzymlösungen frisch vor der Verabreichung zubereitet werden, was weniger bequem ist, als ein gebrauchsfertiges flüssiges Präparat. Außerdem müssen die Wirkungen von Zusätzen auf den Wirkstoff, die Wirksamkeit und die Sicherheit in Betracht gezogen werden.
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Bekannte Pankreatin-Produkte, die eingesetzt werden können, haben zahlreiche Nachteile: Die enthaltene spezifische Lipase-Aktivität ist regelmäßig sehr gering, so dass ein Patient hiervon große Mengen einnehmen muss. Die Pankreatin-Produkte werden aus Schweine-Pankreas gewonnen und enthalten damit eine Pankreas-Lipase, die in einem pH-Bereich von 5 bis 9 aktiv und daher während des Magendurchganges inaktiv ist. Diese Pankreas-Lipase ist zudem gegenüber niedrigem pH-Wert empfindlich und muss daher vor den sauren pH-Bedingungen im Magen, beispielsweise durch magensaftresistenten Überzug der Tabletten, geschützt werden. Zudem sind die in Pankreatin-Produkten stets vorliegenden Proteasen und Amylasen bei einigen Behandlungen unerwünscht: Der Amylase-Gehalt ist bei Kindern mit Mukoviszidose besonders nachteilig. Proteasen sind bei Patienten mit akuter Pankreatitis oder aktiven Phasen chronischer Pankreatitis kontraindiziert (siehe
US 5 645 832 ).
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Aus der
WO 2010/085975 ist weiterhin bekannt, ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend Lipase bakteriellen Ursprungs, für die perorale Verabreichung bereitzustellen. Jedoch wird die spezielle Verabreichungsform als Getränk nicht beschrieben und auch die Besonderheiten, die hierbei eine Rolle spielen, werden nicht berücksichtigt.
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Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Nachteile aus dem Stand der Technik zu vermeiden. Insbesondere soll eine Darreichungsform bei Verdauungsstörungen bereitgestellt werden, welche in einfacher Weise eingenommen und dosiert werden kann. Diese soll auch für Kleinkinder und Säuglinge sowie für Erwachsene, insbesondere ältere Patienten, mit Schluckstörungen oder Schluckverweigerung geeignet sein.
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Erfindungsgemäß wird die oben geschilderte Aufgabe durch ein Getränk gelöst, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein Verdauungsenzym, bevorzugt eine Lipase, besonders bevorzugt eine bakterielle Lipase, ganz besonders bevorzugt Burlulipase (INN), aufweist oder hieraus besteht, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Verdauungsstörungen.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird als Verdauungsenzym die bakterielle Lipase Burlulipase (INN) eingesetzt. Bekanntermaßen produzieren Bakterien eine Vielzahl lipolytisch aktiver Enzyme. In der
US 5 645 832 oder der
US 5 489 530 wurde bereits eine aus Bakterien gewonnene Lipase im Einzelnen beschrieben. Burlulipase ist eine Triacylglycerolacylhydrolase (EC 3.1.1.3), die eine mit den durch Burkholderia plantarii und Burkholderia glumae produzierten Lipasen übereinstimmende Aminosäuresequenz aufweist. Die Burlulipase wird hergestellt durch einen klassischen Fermentationsprozess, in dem Burkholderia plantarii, ein nicht-rekombinantes, gramnegatives Bakterium als Produktionsstamm eingesetzt wird.
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Reine Burlulipase kann eine spezifische Aktivität von mehr als 3.500 U/mg (Tributyrin-Einheiten pro Milligramm Protein) aufweisen. Aufgrund dieser hohen lipolytischen Aktivität ist Burlulipase zur Unterstützung der Verdauungsleistung bei gesunden und kranken Menschen besonders geeignet. Die Lipase-Konzentration von Burlulipase ist sehr hoch, so dass nur geringe Substanzmengen (d. h. eine geringere Masse bzw. ein geringeres Volumen an Lösung) verabreicht werden müssen. Der pH-spezifische Aktivitätsbereich von Burlulipase liegt zwischen 4 und 9, wobei das Molekül im gesamten pH-spezifischen Aktivitätsbereich stabil ist und erst bei pH-Werten unterhalb von 3 bereits nach kurzer Zeit zunehmend inaktiviert wird. Damit überwindet Burlulipase als Wirkstoff die Einschränkungen hinsichtlich Aktivität und Stabilität von Pankreatin aus Schweine-Pankreas. Dies bedeutet, dass mittels Burlulipase eine lipolytische Wirkung im Magen-Darm-Trakt in mehrfacher Hinsicht deutlich effektiver zu erzielen ist, als mit den für die Therapie von Maldigestion auf dem Markt bislang erhältlichen Produkten.
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Burlulipase ist also in einem weiten pH-Bereich enzymatisch aktiv und beständig sowie in geeigneter wässriger Lösung und Verpackung über mehrere Monate lagerstabil.
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Überraschenderweise ist es ausreichend, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung im Getränk nur ein Verdauungsenzym, im vorliegenden Fall eine Lipase, nämlich Burlulipase, aufweist, um entsprechende Verdauungsstörungen wirksam zu behandeln. Andere Enzyme, wie Proteasen oder Amylasen müssen dann nicht vorhanden sein.
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Das Getränk, das erfindungsgemäß die pharmazeutische Zusammensetzung mit mindestens einem Verdauungsenzym, bevorzugt einer Lipase, besonders bevorzugt einer bakteriellen Lipase, ganz besonders bevorzugt Burlulipase, enthält, ist erfindungsgemäß nicht weiter beschränkt. Es kann jedes dem Fachmann bekannte Getränk zum Einsatz kommen. Extrem saure Getränke, wie Apfelsaft oder Cola, sind allerdings nicht bevorzugt, da diese u. U. die Enzymaktivität vermindern könnten. Besonders bevorzugt hingegen ist Wasser, insbesondere Leitungswasser oder Mineralwasser, ganz besonders bevorzugt ist Mineralwasser mit und ohne Geschmack, oder Mineralwasser mit und ohne Kohlensäure. Andere auf dem Markt erhältliche Getränke können ebenfalls herangezogen werden, je nach gewünschter Geschmacksrichtung des Patienten.
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Durch Bereitstellung eines Getränks, enthaltend mindestens ein Verdauungsenzym, insbesondere Burlulipase, wird die Einnahme erheblich erleichtert. Es liegen optimale Voraussetzungen für eine gute Durchmischung des Getränks mit dem Nahrungsbrei im Magen vor, wenn es über die Mahlzeit verteilt, schluckweise getrunken werden kann. Hierdurch gelingt es, Verdauungsproblemen bereits während des Essens vorzubeugen oder diese zumindest deutlich abzuschwächen.
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Das Getränk, enthaltend mindestens ein Verdauungsenzym, insbesondere Burlulipase, stellt eine optimale Verabreichungsform dar, die nicht als Einnahme eines Arzneimittels angesehen werden muss, sondern vielmehr als Getränk, das in üblicher Weise zum Essen getrunken wird. Dies steht im Einklang mit den üblichen Essgewohnheiten. Weiterhin kann Burlulipase als lagerstabiles Verdauungsenzym in geeigneter Form bereitgestellt werden, beispielsweise in fester, halbfester oder bereits flüssiger Form. Bevorzugt wird eine konzentrierte Burlulipase-Lösung, besonders bevorzugt eine konzentrierte wässrige Burlulipase-Lösung, bei angemessener Verdünnung in ein geeignetes Getränk, beispielsweise auf Wasser-Basis, überführt und anschließend getrunken. Die Applikation des/der Verdauungsenzyms/e erfolgt dann durch schluckweise, über die Mahlzeit verteilte Aufnahme dieses Getränks, was eine optimale Durchmischung der Medikation mit dem Speisebrei gewährleistet.
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Es ist bevorzugter Weise vorgesehen, dass das Getränk eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung mehrere Verdauungsenzyme enthalten kann bzw. in das Getränk auch eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mehrere Verdauungsenzyme eingebracht werden kann. Dabei entstammen die Verdauungsenzyme bevorzugt den drei Enzymklassen, die für die Verdauung der drei Grundbestandteile der Nahrung erforderlich sind – Lipasen für Fette, Amylasen für Kohlenhydrate, Proteasen für Proteine. Die Verdauungsenzyme müssen hierbei nicht zur selben Enzymklasse gehören.
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Die perorale Verabreichung des Getränks, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein Verdauungsenzym, insbesondere Burlulipase, aufweist, ist auch bei Säuglingen und Kleinkindern ohne die oben geschilderten Nachteile und Risiken möglich.
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Neben festen oder halbfesten Arzneiformen kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch bereits in flüssiger Form vorliegen. Insbesondere kann das Getränk nach Einbringen der pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer flüssigen Suspension, Emulsion oder Lösung vorliegen. Eine Suspension bezeichnet dabei ein Zweiphasensystem, das aus fester innerer Phase, z. B. dem ungelösten Wirkstoff Burlulipase, besteht, die in einer Flüssigkeit dispergiert ist. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ein oder mehrere Lösungsmittel und/oder ein oder mehrere Hilfsstoffe aufweisen. Die Lösungsmittel und/oder Hilfsstoffe sind vorzugsweise ausgewählt aus
- – Wasser
- – Salzen
- – organischen Säuren
- – Aminosäuren
- – Detergentien
- – Zuckern
- – Ölen
- – Viskositätsregulierungsmitteln.
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Andere Lösungsmittel und/oder Hilfsstoffe, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind, können ebenfalls zum Einsatz kommen, insbesondere wenn die pharmazeutische Zusammensetzung nicht in flüssiger, sondern in fester oder halbfester Form vorliegt.
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Insbesondere kann das Getränk in einem Behälter in vordosierter Menge vorliegen, so dass die Flüssigkeit im Behälter entweder bereits selbst als Darreichungsform des Arzneimittels eingenommen werden kann oder erst nach entsprechender Verdünnung mit einem oder mehreren Lösungsmitteln, bevorzugt Wasser, das Getränk darstellt.
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Das Getränk, enthaltend die pharmazeutische Zusammensetzung, kann in einem Behälter in vordosierter Menge bereitgestellt werden, so dass die Flüssigkeit im Behälter entweder direkt als Darreichungsform des Arzneimittels eingenommen werden kann oder in entsprechend verdünnter Form das Getränk ergibt. Hierdurch kann das Getränk idealerweise bereits in einer derartigen Menge bereitgestellt werden, dass eine vollständige Aufnahme während einer Mahlzeit problemlos möglich ist und so eine optimale Verdauungsunterstützung resultiert. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Getränk daher in einem Behälter in vordosierter Menge derart vor, dass die enthaltene Menge die für eine Mahlzeit erforderliche Dosis darstellt.
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf ein Konzentrat zur Herstellung eines Getränks, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein Verdauungsenzym, bevorzugt eine Lipase, besonders bevorzugt eine bakteriellen Lipase, ganz besonders bevorzugt Burlulipase aufweist oder hieraus besteht, in einer konzentrierten flüssigen Form. Das Getränk der vorliegenden Erfindung wird dann beispielsweise hergestellt durch: Verdünnen des Konzentrats mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln, wie Wasser, oder alternativ durch Einbringen des Konzentrats in ein bereits vorliegendes Getränk, wie Wasser, und Vermischen mit diesem.
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Beispielsweise kann eine flüssige, konzentriertere Burlulipase-Lösung in einem Behälter bereitgestellt werden. Dann kann entweder der Behälter mit beispielsweise 50 ml Wasser aufgefüllt werden, oder der Inhalt des Behälters wird in ein Glas umgefüllt und beispielsweise 50 ml Wasser werden zugegeben und die resultierende Lösung als Getränk während einer Mahlzeit getrunken. Das Wasser kann Mineralwasser oder Leitungswasser sein, bevorzugt ist Mineralwasser mit oder ohne Kohlensäure. Es besteht auch die Möglichkeit, das Getränk vor dem Trinken zu schütteln, damit sich die Burlulipase in der Lösung besser verteilt. Extrem saure Getränke, wie Apfelsaft oder Cola, sind allerdings nicht bevorzugt, da diese u. U. die Enzymaktivität vermindern könnten.
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Sofern das Konzentrat nicht ohnehin in geeignet vorportionierten Einheiten (entsprechend dem Bedarf für eine Mahlzeit) zur Verfügung steht, wird die Burlulipase-Lösung vorteilhafterweise in konzentrierter Form portioniert, bestimmungsgemäß gelagert und erst unmittelbar vor dem Verzehr auf die geeignete Verdünnung gebracht. Hierdurch wird eine besonders gute Wirkung der Burlulipase gewährleistet. Wenn das fertige Getränk bereits in der geeigneten Verdünnung im Voraus hergestellt wird, ist es unter den hierfür vorgesehenen Bedingungen bis zur Verwendung bestimmungsgemäß zu lagern.
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Es hat sich als besonders vorteilhaft herausgestellt, mit der Einnahme des Getränks erst anzufangen, nachdem mit der Mahlzeit bereits begonnen wurde. Bevorzugt wird erst mit dem Trinken begonnen, nachdem etwa ¼ der Mahlzeit verzehrt wurde und/oder wobei das Getränk schluckweise über die restliche Mahlzeit verteilt eingenommen wird. Dadurch kann sich die Wirkung eines Verdauungsenzyms, insbesondere der Burlulipase, bei der Unterstützung der Verdauung besonders gut entfalten
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Das Getränk der vorliegenden Erfindung stellt eine vereinfachte und sichere Verabreichungsform, insbesondere auch bei Säuglingen und Kleinkindern, zur Verfügung, mit der eine deutliche Verbesserung der Verdauung erhalten wird. Durch Einnahme des/der Verdauungsenzyme über ein Getränk können optimale Voraussetzungen für eine gute Durchmischung der Medikation mit dem Nahrungsbrei bereits im Magen geschaffen werden.
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Das Getränk ist insbesondere zur Verwendung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Verdauungsproblemen bei Erwachsenen, Kleinkindern und Säuglingen geeignet.
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Insbesondere die Verwendung von Burlulipase als Verdauungsenzym zeigt hierbei besondere Vorteile: So führt die Verabreichung von Burlulipase, dazu, dass der Anteil an Lipasen bei der Verdauung deutlich erhöht und damit die Fettverdauung signifikant gesteigert wird. Dies kann insgesamt zu einer besseren Compliance beim Patienten beitragen.
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Die eingesetzte Burlulipase wird bevorzugt nicht chemisch modifiziert, so dass ein natürliches Produkt zum Einsatz kommt, das keinen weiteren chemischen Modifikationen oder Behandlungen unterzogen wurde. Zusätzlich ist die Burlulipase ein Produkt, das nicht vom Tier stammt, so dass die Gefahr möglicher, auf tierische Quellen zurückzuführender Erkrankungen, wie beispielsweise Virus-Erkrankungen, generell ausgeschlossen wird.
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Von Vorteil ist auch, dass die zusätzliche Verabreichung von Burlulipase offenbar eine gut verträgliche, nebenwirkungsarme therapeutische Option darstellt.. Zudem wird der pH-Wert des Magens oder Darms durch die Burlulipase nicht verändert, so dass hierdurch ebenfalls keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorgerufen werden und keine zusätzlichen Arzneimittel zur Kontrolle oder Einstellung des pH-Werts des Magen-/Darm-Bereichs eingenommen werden müssen. In einer klinischen Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit von Burlulipase wurden keine negativen Aussagen der Patienten bezüglich der Verabreichung der Burlulipase-Medikation als Getränk gemacht.
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Das Getränk der vorliegenden Erfindung ermöglicht eine einfache Dosierung und Verabreichung an einen Patienten. Insbesondere im Fall von Patienten, die nicht in der Lage oder willens sind, großformatige feste Arzneiformen zu schlucken, wie kleine Kinder oder Erwachsene mit Schluckbeschwerden oder Schluckschwierigkeiten, oder solche, die künstliche Ernährung benötigen, spielt dies eine Rolle, da hierfür andere Verabreichungsformen nicht oder nur bedingt anwendbar sind. Ein Getränk bietet zudem die Möglichkeit einer bequemen Dosierung, einer homogenen Verteilung des/der Verdauungsenzyme in der Nahrung, und auch eine Anwendung bei künstlicher Ernährung ist möglich.
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Flüssige Verabreichungsformen werden von Kindern und älteren Menschen in der Regel bevorzugt eingenommen. Das Getränk kann leicht Kindern, älteren Menschen oder Kranken verabreicht werden, die unfähig sind, feste Verabreichungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, zu schlucken.
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Das Getränk kann dadurch zubereitet werden, dass mindestens ein Verdauungsenzym, insbesondere Burlulipase, direkt in der angemessenen Verdünnung als flüssige Darreichungsform einnahmefertig formuliert wird. Es kann jedoch auch eine pharmazeutische Zubereitung mindestens eines Verdauungsenzyms als konzentrierte flüssige Arzneiform vorliegen und diese, beispielsweise durch Zugabe von Wasser, entsprechend verdünnt werden. Schließlich kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch in einer festen oder halbfesten, mindestens ein Verdauungsenzym enthaltenden Arzneiform bestehen, die durch Einbringen in ein Getränk unter Auflösen/Dispergieren in die trinkbare Form überführt wird.
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Das Getränk kann somit nicht nur von Gesunden, sondern auch Kranken vorteilhafterweise verwendet werden.
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Die Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf das Getränk zur Verwendung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Verdauungsproblemen.
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Das Getränk kann auch zur Vorbeugung von Verdauungsproblemen und/oder Behandlung von Patienten mit Pankreasinsuffizienz, beispielsweise bei Mukoviszidose oder anderen Pankreaserkrankungen, dienen.
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Die Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf das Getränk zur Verwendung in einem Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Pankreaserkrankungen, wie Pankreatitis, insbesondere exokriner Pankreasinsuffizienz.
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Die Erfindung bezieht sich vorzugsweise das Getränk zur Verwendung in einem Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Pankreaserkrankungen im Zusammenhang mit Mukoviszidose, bevorzugt Pankreatitis, insbesondere exokriner Pankreasinsuffizienz.
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Im Falle einer Burlulipase-Lösung mit ausreichend langer Stabilität bei Raumtemperatur kann der Patient diese pharmazeutische Zusammensetzung in Form vorportionierter Einzeldosen bedarfsgerecht und bequem mit sich führen, wodurch eine große Flexibilität hinsichtlich der Einnahme resultiert.
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Burlulipase kann im Getränk bevorzugt in einer Konzentration von 0,001 mg/ml bis 50 mg/ml bezogen auf das Burlulipase-Protein vorliegen, besonders bevorzugt liegt Burlulipase in einer Konzentration von 0,01 mg/ml bis 5 mg/ml vor und ganz besonders bevorzugt liegt Burlulipase in einer Konzentration von 0,05 bis 2 mg/ml vor.
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Die zusätzliche Verabreichung von Burlulipase in einem Getränk erhöht die Menge an verfügbaren Lipasen für die Fettverdauung, welche für Menschen mit Verdauungsproblemen i. d. R. entscheidend ist. So wird eine Optimierung der Fettverdauung und -resorption durch Steigerung der Gesamt-Lipaseaktivität erzielt.
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Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung anhand einer Studie in Einzelheiten beschrieben, die die Erfindung jedoch nicht beschränken soll.
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Klinische Studie
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– Nachweis der Wirksamkeit von Burlulipase bei der Fettverdauung –
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Es wurde eine multizentrische, randomisierte Doppelblind-Crossover-Machbarkeitsstudie durchgeführt. Hierzu wurde eine Patientengruppe ausgewählt, die aus Kindern ab 12 Jahren sowie Erwachsenen bestand, wobei sich diese ungefähr zu 1/3 aus Frauen und 2/3 aus Männern zusammensetzte. Alle Studienteilnehmer litten unter Mukoviszidose und exokriner Pankreasinsuffizienz (EPI). Typische Symptome der Studienteilnehmer vor Behandlung waren Durchfall, Blähungen sowie Fettstuhl. Es gab keine Kontrollgruppe, sondern jeder Studienteilnehmer stellte seine eigene Kontrolle dar.
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Die teilnehmenden Patienten wurden auf eine fettreiche Kost gesetzt und im Krankenhaus für 2 aufeinanderfolgende 72-stündige Behandlungsperioden aufgenommen. Während der Behandlungsdauer wurde die übliche Standard-Enzymersatz-Therapie der Studienteilnehmer durch Burlulipase (Verum) oder Placebo ersetzt. Die Verum-Dosierung betrug 360 mg Burlulipase-Protein pro Tag für jeden Studienteilnehmer, verteilt auf drei Hauptmahlzeiten und zwei Zwischenmahlzeiten (90 mg pro Hauptmahlzeit und 45 mg pro Zwischenmahlzeit). Eine konzentrierte Burlulipase-Lösung (15 mg/ml) wurde hierzu in 50 ml Wasser getropft und von den Studienteilnehmern schluckweise zum Essen eingenommen. Diese Art der Verabreichung als Getränk führt zu einer guten Durchmischung der Burlulipase-Lösung mit der Nahrung.
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Das Burlulipase-haltige Getränk sollte von den Studienteilnehmern nicht vor dem Essen, sondern schluckweise verteilt zur Mahlzeit eingenommen werden, um eine gleichmäßige Durchmischung mit dem Nahrungsbrei zu ermöglichen. Auch eine Aufnahme der Medikation durch Vermischen mit Bestandteilen der Mahlzeit war dementsprechend in der Studie nicht zulässig, um unkontrollierte Wechselwirkungen zwischen Enzym-haltiger Medikation und Mahlzeit bereits vor Nahrungsaufnahme auszuschließen. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrungsmitteln und Getränken mit extrem saurem pH-Wert, wie Apfelsaft oder Cola, zusammen mit der Burlulipase-haltigen Medikation sollte ebenfalls vermieden werden, da ein nachteiliger Einfluss auf die Aktivität der Burlulipase nicht vollständig ausgeschlossen werden konnte und die Ergebnisse der Studie hierdurch verfälscht werden würden. Daher wurde für die Studie die Verabreichung in handelsüblichem, in Flaschen abgefülltem Wasser gewählt.
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Die Burlulipase-Lösung wurde während der Studie im Kühlschrank gelagert und war auch nach anschließender Entnahme aus dem Kühlschrank bei Raumtemperatur bis zur Verabreichung über einen hierfür ausreichenden Zeitraum stabil.
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Durch die Verabreichung der Burlulipase-Lösung konnten die Symptome der Studienteilnehmer, wie Durchfall, Blähungen sowie Fettstuhl deutlich reduziert werden. Während der Studie wurde bei den Studienteilnehmern der Fettabsorptionskoeffizient (CFA), der Stickstoffabsorptionskoeffizient (CNA), die klinischen Symptome, die Sicherheit und die Verträglichkeit überprüft.
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Insbesondere der Fettabsorptionskoeffizient (CFA) der Studienteilnehmer in der Studie, der den Prozentsatz des absorbierten Nahrungsfettes unter Berücksichtigung von Fettaufnahme zu fäkaler Fettausscheidung angibt, ist aussagekräftig. Bei Patienten mit besonders schlechten Werten für den Fettabsorptionskoeffizienten (CFA) ergab sich durch die Burlulipase-Gabe eine deutliche Verbesserung. So ergab sich bei einigen Studienteilnehmern ein anfänglicher Fettabsorptionskoeffizient (CFA) von 45%, der sich durch die Verabreichung von Burlulipase durchschnittlich auf über 70% erhöhte (p < 0,001).
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Bei einigen Studienteilnehmern führte die Burlulipase-Lösung sogar zu Obstipation. Es versteht sich, dass diese durch einfache Einstellung und Kontrolle der Dosierung der Burlulipase-Lösung vermieden werden kann. In jedem Fall wurde hierdurch gezeigt, dass die Verabreichung von Burlulipase in einem Getränk tatsächlich eine effektive Verbesserung der Fettverdauung ermöglicht und auch bei besonders gravierenden Fällen rasch zu einer Besserung beiträgt.
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Die Überwachung und Überprüfung der Eiweißverdauung vor und nach Einnahme der Burlulipase ergab – unter Berücksichtigung der Substratspezifität von Enzymen – erwartungsgemäß keinen Unterschied.
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Das Getränk, enthaltend Burlulipase, führte daher in unerwarteter Weise zu besonders vorteilhaften Ergebnissen und kann sowohl bei gesunden als auch kranken Menschen Verdauungsprobleme lindern oder sogar gänzlich beseitigen bzw. bereits deren Auftreten vermeiden.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- EP 0826375 [0008]
- US 2006/0128587 [0008]
- US 5645832 [0009, 0013]
- WO 2010/085975 [0010]
- US 5489530 [0013]