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Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine bakterielle Lipase, zur Behandlung von Pankreaserkrankungen.
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Die Bauchspeicheldrüse, auch das Pankreas genannt, ist eine gleichzeitig endokrin und exokrin wirkende Drüse. Sie bildet Verdauungsenzyme, die in den Zwölffingerdarm abgegeben werden (exokrine Drüse), die Fette, Kohlenhydrate und Eiweiße der Nahrung im Darm in eine von der Darmschleimhaut aufnehmbare Form spalten. Als „Verdauungsenzyme” werden also üblicherweise Enzyme bezeichnet, die bevorzugt den drei Enzymklassen entstammen, die für die Verdauung der drei Grundbestandteile der Nahrung erforderlich sind – Lipasen für Fette, Amylasen für Kohlenhydrate, Proteasen für Proteine. Als solche sind diese beim Gesunden in ausreichender Menge im exokrinen Bauchspeicheldrüsensekret enthalten. Darüber hinaus werden in der Bauchspeicheldrüse Hormone gebildet, die direkt in das Blut überführt werden (endokrine Drüse). Dieser endokrine Anteil der Bauchspeicheldrüse umfasst die sog. Langerhans-Inseln, die vor allem den Blutzuckerspiegel über die Hormone Insulin und Glucagon steuern sowie für die Regulation von Verdauungsprozessen verantwortlich sind. Die häufigste Störung des endokrinen Anteils ist die Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus).
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Eine Erkrankung, die auch den exokrinen Anteil betrifft, ist beispielsweise die Pankreatitis. Bei der Pankreatitis oder Entzündung der Bauchspeicheldrüse kommt es durch die freiwerdenden Verdauungsenzyme zu einer Selbstverdauung des Organs (auch als Autodigestion oder Autolyse bezeichnet) und dadurch zu einer starken Entzündungsreaktion. Hierbei werden Verdauungsenzyme, wie z. B. Trypsinogen oder Phospholipase A, in der Bauchspeicheldrüse zu früh aktiviert. Eine Hauptrolle wird dabei der zu frühen Aktivierung von Trypsinogen zugeschrieben, da der Nachfolger, das Trypsin, seinerseits andere Verdauungsenzyme aktiviert. Da es die Aufgabe dieser Enzyme ist, Fette, Kohlenhydrate und Proteine zu verdauen, beginnt eine Selbstverdauung des Organs.
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Die ungenügende Bildung von Bauchspeicheldrüsenenzymen bezeichnet man als exokrine Pankreasinsuffizienz. Es ist eine nachlassende Bildung der Verdauungsenzyme, wodurch die Nahrung nicht mehr ausreichend aufgeschlossen werden kann. Diese kann beispielsweise durch Verlust von Bauchspeicheldrüsengewebe bei chronischer Pankreatitis oder Bauchspeicheldrüsenkrebs erworben, aber auch durch genetisch bedingte Erkrankungen, wie Mukoviszidose, angeboren sein. Die exokrine Pankreasinsuffizienz führt zu Verdauungsproblemen mit Steatorrhoe (Fettdurchfall) und wird in der Regel durch Verabreichung von Pankreatin mit den Mahlzeiten behandelt.
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Die Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, bei der die Zusammensetzung aller Sekrete exokriner Drüsen verändert wird. Aufgrund eines veränderten Gens auf dem Chromosom Nummer 7 (CFTR-Gen) ist der Salz- und Wassertransport der Zellen gestört. Daher sind u. a. die von der Bauchspeicheldrüse gebildeten Verdauungssäfte zäher als normal und verstopfen die Ausführungsgänge der Drüse. Die sich anstauenden Verdauungssäfte führen zu einer Reizung und schließlich einer Schädigung der Bauchspeicheldrüse. Weiterhin wird durch die fehlenden Verdauungsenzyme im Darm die Aufnahme von Nährstoffen erschwert. Unterernährung und Wachstumsstörungen sind die Folge. Hierbei wird eine Enzymersatztherapie angewendet, wobei häufig die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K zusätzlich verabreicht werden müssen. Die vorliegende exokrine Pankreasinsuffizienz wird üblicherweise mit der bekannten Therapie durch Verabreichung von Pankreatin behandelt.
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Dieser Wirkstoff
„Pankreatin" – im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) als „Pankreas-Pulver" (Pancreas Powder), im US-amerikanischen Arzneibuch (USP) als „Pancreatin” bzw. „Pancrelipase” monographiert – wird durch Extraktion aus Schweine-Pankreas gewonnen und enthält dementsprechend ein Gemisch aktiver Verdauungsenzyme. Die Hauptinhaltsstoffe von Pankreatin sind demnach Lipasen, Amylasen und verschiedene Proteasen. Wichtigster therapeutischer Bestandteil von Pankreatin sind die Lipasen, die die Aufspaltung der Nahrungsfette bewirken, den Ernährungszustand eines Patienten verbessern und gleichzeitig unangenehme Begleiterscheinungen einer mangelnden Fettverdauung, wie zum Beispiel Fettstuhl, vermeiden helfen.
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Die spezifischen Enzymaktivitäten, insbesondere der Pankreas-Lipasen, sind allerdings relativ niedrig. Für den Patienten führt dies in der therapeutischen Praxis zu der unangenehmen Erfordernis, zu jeder Mahlzeit eine erhebliche Anzahl i. d. R. sehr großformatiger Pankreatin-haltiger Arzneiformen schlucken zu müssen. Dies ist bereits für sich grundsätzlich belastend und führt bei den ohnehin schwerwiegenden Erkrankungen zu weiteren Einschränkungen in der Lebensqualität der Patienten. Im Falle von Patienten, die großformatige Arzneiformen nicht schlucken können oder wollen, u. a. Patienten mit künstlicher Ernährung, Kleinkinder, Säuglinge und ältere Patienten, ergeben sich erhebliche zusätzliche Hürden bei der Verabreichung. Das Zerstoßen der festen Verabreichungsform als sonst in solchen Fällen gängige Option ist hier zu unterlassen, denn es führt zur Zerstörung des schützenden magensaftresistenten Films, so dass die Enzyme ungeschützt dem sauren Magensaft ausgeliefert sind und in diesem Milieu inaktiviert werden können. In diesen Fällen werden die Kapseln, die beispielsweise Pankreasenzymzubereitungen enthalten, geöffnet und die darin enthaltenen, festen, magensaftresistent überzogenen, multipartikulären Einheiten auf oder in der Mahlzeit, z. B. Apfelbrei, verteilt. Bei einer solchen peroralen Einnahme kann durch Kauen die Integrität des funktionell-magensaftresistenten Überzugs zerstört werden und die Enzyme an falscher Stelle, insbesondere vor der Magenpassage, freigesetzt, denaturiert und damit unwirksam gemacht werden. Darüber hinaus können einzelne multipartikuläre Einheiten in den Wangentaschen hängen bleiben und dort zu Reizungen und Schädigungen der Schleimhaut, schlimmstenfalls zu Geschwüren (Ulzerationen), führen.
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Bekanntermaßen sind Pankreas-Lipasen also zudem säurelabil. Daher werden Pankreatin-haltige Arzneimittel in der Regel magensaftresistent überzogen, um die Enzyme vor der Magensäure zu schützen. Die allgemein verfügbaren Verabreichungsformen von Pankreatin sind üblicherweise, insbesondere mit magensaftresistentem Film überzogene, Tabletten, Mikrotabletten, Mikropellets/Granulate, Mikrodragées und Kapseln sowie Pulver. Nach der Magenpassage und dem pH-Wert-Anstieg beim Eintritt in den Dünndarm löst sich der magensaftresistente Schutzfilm dann auf und gibt den Wirkstoff frei, der dann im Nahrungsbrei seine enzymatische Wirkung entfalten kann. Pankreatin-haltige Arzneimittel müssen direkt mit der Mahlzeit eingenommen werden, damit sie zusammen mit der aufgenommenen Nahrung im Dünndarm ankommen, um dort wirken zu können.
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Zur Verbesserung der Wirksamkeit dieser bekannten Therapie ist es üblich und häufig notwendig, den Patienten zusätzlich säuresupprimierende Medikamente, wie z. B. Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs) oder H2-Rezeptor-Antagonisten, zur Hemmung der Magensäuresekretion zu geben. Diese bewirken im Magen und nachfolgend im Darmlumen einen höheren pH-Wert und führen damit zur besseren Wirkstofffreisetzung aus den in der Regel funktionell-magensaftresistent beschichteten Pankreatin-Zubereitungen. Jedoch zeigen säuresupprimierende Medikamente in der Langzeitanwendung erhebliche Nebenwirkungen mit zum Teil chronischen, irreversiblen Schäden, wie Auftreten von Osteoporose oder erhöhtes Risiko für einen Myokardinfarkt.
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Zudem wurde festgestellt, dass häufig die Verbesserung der Fettverdauung selbst bei Patienten mit höchster empfohlener Dosis an Pankreatin dennoch nicht ausreichend ist.
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Ein Grund für die unzureichende Fettverdauung bei Patienten trotz Höchstdosis an Pankreatin kann beispielsweise eine zu geringe Menge an Lipasen im Pankreatin sein. Es besteht daher ein Bedarf, die bekannten Nachteile aus dem Stand der Technik zu vermeiden. Insbesondere soll eine Therapie bereitgestellt werden, die eine zuverlässige und effektive Verbesserung der Fettverdauung bei Patienten bewirkt und dabei die Nebenwirkungen und Nachteile der bislang üblichen Therapie weitestgehend vermeidet.
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Erfindungsgemäß wird die oben geschilderte Aufgabe durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, enthaltend eine bakterielle Lipase, zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Pankreatin.
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Die Erfindung betrifft auch ein Kit, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung, die bakterielle Lipase aufweist, zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Pankreatin.
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In überraschender Weise wurde gefunden, dass durch eine Kombinationstherapie von bakterieller Lipase und Pankreatin die beschriebenen Nachteile aus dem Stand der Technik vermieden werden und diese Kombination zu einer deutlich gesteigerten Fettverdauung beiträgt.
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Unter einer „Kombinationstherapie” wird in der vorliegenden Erfindung eine Behandlung mit zwei verschiedenen Wirksubstanzen verstanden: Die eine Wirksubstanz ist das bekannte Pankreatin, das in einer seiner bekannten Verabreichungsformen zum Einsatz kommen kann. Die andere Wirksubstanz ist eine bakterielle Lipase. Im Gegensatz hierzu steht eine Behandlungsform in Form einer Monotherapie, die sich auf die Behandlung mit einem Wirkstoff beschränkt.
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Bakterien produzieren eine Vielzahl lipolytisch aktiver Enzyme. In der
US 5 645 832 oder der
US 5 489 530 wurde bereits eine aus Bakterien gewonnene Lipase im Einzelnen beschrieben. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, wenn als bakterielle Lipase „Burlulipase” eingesetzt wird. Burlulipase ist eine Triacylglycerolacylhydrolase (EC 3.1.1.3), die eine mit den durch Burkholderia plantarii und Burkholderia glumae produzierten Lipasen übereinstimmende Aminosäuresequenz aufweist. Die Burlulipase wird hergestellt durch einen klassischen Fermentationsprozess, in dem Burkholderia plantarii, ein nicht-rekombinantes, gramnegatives Bakterium als Produktionsstamm eingesetzt wird.
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Reine Burlulipase kann eine spezifische Aktivität von mehr als 3.500 U/mg (Tributyrin-Einheiten pro Milligramm Protein) aufweisen. Aufgrund dieser hohen lipolytischen Aktivität ist Burlulipase zur Unterstützung der Verdauungsleistung bei gesunden und kranken Menschen besonders geeignet. Die Lipase-Konzentration von Burlulipase ist sehr hoch, so dass nur geringe Substanzmengen (d. h. eine geringere Masse bzw. ein geringeres Volumen an Lösung) verabreicht werden müssen. Der pH-spezifische Aktivitätsbereich von Burlulipase liegt zwischen 4 und 9, wobei das Molekül im gesamten pH-spezifischen Aktivitätsbereich stabil ist und erst bei pH-Werten unterhalb von 3 bereits nach kurzer Zeit zunehmend inaktiviert wird. Damit überwindet Burlulipase als Wirkstoff die Einschränkungen hinsichtlich Aktivität und Stabilität von Pankreatin aus Schweine-Pankreas. Der pH-spezifische Aktivitätsbereich der Pankreas-Lipase liegt zwischen 5 und 9, bei deutlicher, säurebedingter Inaktivierung bereits unterhalb von pH 4. Dies bedeutet, dass mittels Burlulipase eine lipolytische Wirkung im Magen-Darm-Trakt in mehrfacher Hinsicht deutlich effektiver zu erzielen ist, als mit den für die Therapie von Maldigestion auf dem Markt bislang erhältlichen Produkten.
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Burlulipase ist also in einem weiten pH-Bereich enzymatisch aktiv und beständig.
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Aufgrund der hohen spezifischen Aktivität und Wirksamkeit von Burlulipase kann die Dosis an sonst zu verabreichendem Pankreatin abgesenkt werden, was zu einer besseren Verträglichkeit bei den Patienten beiträgt.
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Erfindungsgemäß wird daher eine Zusatztherapie oder auch add on-Therapie eingesetzt, bei der bakterielle Lipase, vorzugsweise Burlulipase, in Kombination mit Pankreatin verabreicht wird. Unter „Pankreatin” soll in der vorliegenden Erfindung jegliche bekannte pharmazeutische Zusammensetzung verstanden werden, die Pankreatin oder ein hiervon abgeleitetes oder in Zusammenhang stehendes Produkt enthält oder hieraus besteht.
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Die Erfindung bezieht sich daher auf eine pharmazeutische Zusammensetzung oder ein Kit, wie beschrieben, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Pankreaserkrankungen, wie Pankreatitis, insbesondere exokriner Pankreasinsuffizienz.
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Die Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf eine pharmazeutische Zusammensetzung oder ein Kit, wie beschrieben, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Pankreaserkrankungen im Zusammenhang mit Mukoviszidose, bevorzugt Pankreatitis, insbesondere exokriner Pankreasinsuffizienz.
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Gegenstand der Erfindung istauch die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend eine bakterielle Lipase, bevorzugt in Form von Burlulipase, in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Pankreatin.
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Die Art der Verabreichung kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung in zwei von einander getrennt vorliegenden Verabreichungsformen erfolgen oder in einer Verabreichungsform in Form eines Kombinationspräparats, das beide Wirksubstanzen zusammen aufweist. Bevorzugt werden beide Wirksubstanzen getrennt voneinander in zwei (gleichen oder voneinander verschiedenen) Verabreichungsformen verabreicht. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die bakterielle Lipase, in einer flüssigen, halbflüssigen oder festen Verabreichungsform vorliegen, und die pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Pankreatin, kann in einer festen Verabreichungsform vorliegen. Andere Verabreichungsformen sind ebenfalls möglich.
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Die pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine bakterielle Lipase, vorzugsweise in Form von Burlulipase, kann simultan (gleichzeitig) mit dem Pankreatin oder getrennt hiervon, vor oder nach Verabreichung des Pankreatins, (sequenziell) verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Gabe beider Wirksubstanzen kann auch ein Kombinationspräparat zum Einsatz kommen.
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Es wurde nun festgestellt, dass die Verwendung von bakterieller Lipase, insbesondere Burlulipase, besondere Vorteile in der Kombinationstherapie der vorliegenden Erfindung hat. So führt die zusätzlich Verabreichung von bakterieller Lipase, insbesondere Burlulipase, dazu, dass der Anteil an Lipasen deutlich erhöht und damit die Fettverdauung signifikant gesteigert wird. Gleichzeitig kann die Menge an zu verabreichendem Pankreatin je nach den therapeutischen Erfordernissen entweder im Rahmen der empfohlenen Höchstdosis verbleiben oder soweit abgesenkt werden, dass noch eine ausreichende Versorgung mit Amylasen und Proteasen erreicht wird. Dies kann insgesamt zu einer besseren Compliance beim Patienten beitragen.
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Die eingesetzte bakterielle Lipase, vorzugsweise in Form von Burlulipase, wird vorzugsweise nicht chemisch modifiziert, so dass ein natürliches Produkt zum Einsatz kommt, das keinen weiteren chemischen Modifikationen oder Behandlungen unterzogen wurde. Zusätzlich ist die bakterielle Lipase ein Produkt, das nicht vom Tier stammt, so dass die Gefahr möglicher, auf tierische Quellen zurückzuführender Erkrankungen, wie beispielsweise Virus-Erkrankungen, generell ausgeschlossen wird.
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Weiterhin ist die bevorzugt verwendete Burlulipase ausreichend säurestabil, so dass hierfür keine magensaftresistente Umhüllung verwendet werden muss. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann daher die zusätzliche Verabreichung von säuresupprimierenden Medikamenten (wie PPIs) entfallen, wodurch die geschilderten zu erwartenden Nebenwirkungen durch diese Präparate wegfallen.
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Zudem wird der pH-Wert des Magens oder Darms durch die bakterielle Lipase, insbesondere Burlulipase, nicht verändert, so dass hierdurch ebenfalls keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorgerufen werden und keine zusätzlichen Arzneimittel zur Kontrolle oder Einstellung des pH-Werts des Magen-/Darm-Bereichs eingenommen werden müssen.
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Die pharmazeutische Zusammensetzung ist insbesondere für eine perorale Verabreichung geeignet.
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Die bakterielle Lipase kann als flüssige pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, wodurch eine einfachere Dosierung und Verabreichung für den Patienten resultiert. Insbesondere im Fall von Patienten, die nicht in der Lage sind, großformatige feste Arzneiformen zu schlucken, wie kleine Kinder, oder solche, die künstliche Ernährung benötigen, spielt dies eine Rolle, da hierfür andere Verabreichungsformen nicht oder nur bedingt anwendbar sind.
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Eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung bietet zudem die Möglichkeit einer bequemen Dosierung sowie einer homogenen Verteilung des Enzyms in der Nahrung, und auch eine Anwendung bei künstlicher Ernährung ist möglich.
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Bei der flüssigen Formulierung kann es sich beispielsweise handeln um: Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Suspension bezeichnet dabei vorzugsweise ein Zweiphasensystem, das aus fester innerer Phase, z. B. dem ungelösten Wirkstoff Burlulipase, besteht, die in einer Flüssigkeit dispergiert ist. Flüssige Verabreichungsformen werden in der Regel von Kindern und älteren Menschen bevorzugt eingenommen.
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Flüssige Verabreichungsformen können entweder dadurch zubereitet werden, dass die in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltene bakterielle Lipase, wie Burlulipase, direkt als flüssige Arzneiform formuliert und diese dann ggf. noch verwendungsgerecht verdünnt wird, durch Lösen der pharmazeutischen Zusammensetzung in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel oder durch Suspendieren bzw. Emulgieren der pharmazeutischen Zusammensetzung in einem geeigneten Dispersionsmedium. Als flüssige Verabreichungsform für die, in der pharmazeutische Zusammensetzung enthaltene bakterielle Lipase, insbesondere Burlulipase, kommt demzufolge grundsätzlich jegliche bekannte flüssige Arzneiform in Betracht. Beispielsweise genannt seien: Lösungen, auch Infusionslösungen und Injektionslösungen, Suspensionen, Emulsionen, Öle, Säfte, Sirupe, Tinkturen, Tropfen, Wässer, aromatische Wässer, wässrige Säuren, Tees und dergleichen.
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Flüssige Verabreichungsformen, wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, von bakterieller Lipase sind aus einer Reihe von Gründen vorteilhaft. Die Konzentration kann bei Bedarf noch durch einfach zu handhabende Verdünnung exakt und verwendungsgerecht eingestellt werden, so dass eine fein abgestufte Dosierung ermöglicht wird – ggf. können sogar einzelne Tropfen beispielsweise mit einer Tropfvorrichtung verabreicht werden. Die flüssige perorale Form kann leicht Kindern oder Menschen verabreicht werden, die unfähig sind, großformatige feste Arzneiformen zu schlucken.
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Die bakterielle Lipase in Form von Burlulipase (INN) kann in der pharmazeutischen Zusammensetzung als flüssige Verabreichungsform bevorzugt in einer Konzentration von 0,001 mg/ml bis 50 mg/ml bezogen auf das Burlulipase-Protein vorliegen, besonders bevorzugt liegt Burlulipase in einer Konzentration von 0,01 mg/ml bis 5 mg/ml vor und ganz besonders bevorzugt liegt Burlulipase in einer Konzentration von 0,05 bis 2 mg/ml vor.
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Die bakterielle Lipase kann auch als feste pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden. Beispielhafte Verabreichungsformen sind Tabletten, wie Mikrotabletten, Pellets, wie Mikropellets, Dragées, wie Mikrodragées, Kapseln, Pulver und Granulate. Eine flüssige Verabreichungsform ist jedoch bevorzugt.
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Die pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise enthaltend Burlulipase, kann ein oder mehrere Lösungsmittel und/oder einen oder mehrere Hilfsstoffe aufweisen. Die Lösungsmittel und/oder Hilfsstoffe sind vorzugsweise ausgewählt aus
- – Wasser
- – Salzen
- – organischen Säuren
- – Aminosäuren
- – Detergentien
- – Zuckern
- – Ölen
- – Viskositätsregulierungsmitteln.
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Die Kombinationstherapie ist besonders vorteilhaft, da die Kombination der beiden Wirksubstanzen die erwünschten Effekte verstärkt, um eine effektivere therapeutische Wirkung zu erzielen und so die behandelte Erkrankung positiv zu beeinflussen. Die zusätzliche Verabreichung von bakterieller Lipase, insbesondere Burlulipase, erhöht die Menge an verfügbaren Lipasen und verbessert somit die Fettverdauung, welche für Patienten mit Verdauungsproblemen i. d. R. entscheidend ist. Anders als bei bekannten Kombinationstherapien, bei denen häufig zahlreichere und stärkere Nebenwirkungen als bei den entsprechenden Monotherapien vorliegen, ist dies bei den für die erfindungsgemäße Kombinationstherapie verwendeten Wirksubstanzen nicht zu erwarten.
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Durch die vorliegende Erfindung wird eine Optimierung der Wirksamkeit der beiden Wirksubstanzen durch Steigerung der Gesamt-Lipaseaktivität erzielt, bei gleichzeitiger Limitierung der Pankreatin-Dosis. Zudem kann eine säuresupprimierende Medikation entfallen bzw. abgesetzt werden, unter Vermeidung von Langzeitschäden durch diese Co-Medikation.
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Die Kombinationstherapie der vorliegenden Erfindung dient als wirksame Behandlung von Patienten, die unter einer exokrinen Pankreasinsuffizienz z. B. bei Pankreatitis oder Mukoviszidose leiden. Die Verdauung kann hierdurch deutlich verbessert werden, des Weiteren kann eine deutliche Verringerung von ansonsten auftretendem Fettdurchfall erzielt werden.
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Nachfolgend wird eine Studie in Einzelheiten beschrieben, die die Erfindung jedoch nicht beschränken soll.
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Klinische Studie
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– Nachweis der Wirksamkeit von Burlulipase bei der Fettverdauung –
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Es wurde eine multizentrische, randomisierte Doppelblind-Crossover-Machbarkeitsstudie durchgeführt. Hierzu wurde eine Patientengruppe ausgewählt, die aus Kindern ab 12 Jahren sowie Erwachsenen bestand, wobei sich diese ungefähr zu 1/3 aus Frauen und 2/3 aus Männern zusammensetzte. Alle Studienteilnehmer litten unter Mukoviszidose und exokriner Pankreasinsuffizienz (EPI). Typische Symptome der Studienteilnehmer vor Behandlung waren Durchfall, Blähungen sowie Fettstuhl. Es gab keine Kontrollgruppe, sondern jeder Studienteilnehmer stellte seine eigene Kontrolle dar.
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Die teilnehmenden Patienten wurden auf eine fettreiche Kost gesetzt und im Krankenhaus für 2 aufeinanderfolgende 72stündige Behandlungsperioden aufgenommen. Während der Behandlungsdauer wurde die übliche Standard-Enzymersatz-Therapie der Studienteilnehmer durch Burlulipase (Verum) oder Placebo ersetzt. Die Verum-Dosierung betrug 360 mg Burlulipase-Protein pro Tag für jeden Studienteilnehmer, verteilt auf drei Hauptmahlzeiten und zwei Zwischenmahlzeiten (90 mg pro Hauptmahlzeit und 45 mg pro Zwischenmahlzeit). Eine konzentrierte Burlulipase-Lösung (15 mg/ml) wurde hierzu in 50 ml Wasser getropft und von den Studienteilnehmern schluckweise zum Essen eingenommen. Diese Art der Verabreichung führt zu einer guten Durchmischung der Burlulipase-Lösung mit der Nahrung.
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Das Burlulipase-haltige Getränk sollte von den Studienteilnehmern nicht vor dem Essen, sondern schluckweise verteilt zur Mahlzeit eingenommen werden, um eine gleichmäßige Durchmischung mit dem Nahrungsbrei zu ermöglichen. Auch eine Aufnahme der Medikation durch Vermischen mit Bestandteilen der Mahlzeit war dementsprechend in der Studie nicht zulässig, um unkontrollierte Wechselwirkungen zwischen Enzym-haltiger Medikation und Mahlzeit bereits vor Nahrungsaufnahme auszuschließen. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrungsmitteln und Getränken mit extrem saurem pH-Wert, wie Apfelsaft oder Cola, zusammen mit der Burlulipase-haltigen Medikation sollte ebenfalls vermieden werden, da ein nachteiliger Einfluss auf die Aktivität der Burlulipase nicht vollständig ausgeschlossen werden konnte und die Ergebnisse der Studie hierdurch verfälschten werden würden. Daher wurde für die Studie die Verabreichung in handelsüblichem, in Flaschen abgefülltem Wasser gewählt.
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Die Burlulipase-Lösung wurde während der Studie im Kühlschrank gelagert und war auch nach anschließender Entnahme aus dem Kühlschrank bei Raumtemperatur bis zur Verabreichung über einen hierfür ausreichenden Zeitraum stabil.
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Durch die Verabreichung der Burlulipase-Lösung konnten die Symptome der Studienteilnehmer, wie Durchfall, Blähungen sowie Fettstuhl deutlich reduziert werden. Während der Studie wurde bei den Studienteilnehmern der Fettabsorptionskoeffizient (CFA), der Stickstoffabsorptionskoeffizient (CNA), die klinischen Symptome, die Sicherheit und die Verträglichkeit überprüft.
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Insbesondere der Fettabsorptionskoeffizient (CFA) der Studienteilnehmer in der Studie, der den Prozentsatz des absorbierten Nahrungsfettes unter Berücksichtigung von Fettaufnahme zu fäkaler Fettausscheidung angibt, ist aussagekräftig. Bei Patienten mit besonders schlechten Werten für den Fettabsorptionskoeffizienten (CFA) ergab sich durch die Burlulipase-Gabe eine deutliche Verbesserung. So ergab sich bei einigen Studienteilnehmern ein anfänglicher Fettabsorptionskoeffizient (CFA) von 45%, der sich durch die Verabreichung von Burlulipase durchschnittlich auf über 70% erhöhte (p < 0,001).
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Bei einigen Studienteilnehmern führte die Burlulipase-Lösung sogar zu Obstipation. Es versteht sich, dass diese durch einfache Einstellung und Kontrolle der Dosierung der Burlulipase-Lösung vermieden werden kann. In jedem Fall wurde hierdurch gezeigt, dass die Verabreichung von Burlulipase tatsächlich eine effektive Verbesserung der Fettverdauung ermöglicht und auch bei besonders gravierenden Fällen rasch zu einer Besserung beiträgt.
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Es ist daher absehbar, dass zum Beispiel Patienten, welche an Mukoviszidose leiden, nicht mehr die Höchstdosis an Pankreatin einnehmen müssen, da die Kombinationstherapie einen Austausch eines erheblichen Teils der Pankreatin-haltigen Medikation durch solche mit bakterieller Lipase, insbesondere Burlulipase, ermöglicht. Wegen der deutlich höheren spezifischen Aktivität beispielsweise von Burlulipase gegenüber der Pankreas-Lipase resultiert aus diesem Austausch eine erhebliche Reduzierung der insgesamt einzunehmenden Enzymersatz-Medikation nach Anzahl und Format. Für die Patienten bedeutet dies eine substanzielle Erleichterung bei der Einnahme der betreffenden Medikation (u. a. Schluckbarkeit) und somit einen erheblichen Zugewinn an Lebensqualität. Zudem ist eine Reduzierung Pankreatin-assoziierter Nebenwirkungen nach Schwere und Häufigkeit zu erwarten.
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Auch der Einsatz von Protonenpumpen-Inhibitoren, welche bislang häufig ergänzend gegeben werden mussten, kann unterbleiben, so dass die diesbezüglich bei Langzeiteinnahme zu erwartenden starken Nebenwirkungen vermieden werden können.
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Die Überwachung und Überprüfung der Eiweißverdauung vor und nach Einnahme der Burlulipase ergab – unter Berücksichtigung der Substratspezifität von Enzymen – erwartungsgemäß keinen Unterschied.
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Bei der Kombinationstherapie der vorliegenden Erfindung kann demnach ein Teil der Pankreatin-haltigen Medikation und der Protonenpumpen-Inhibitor durch die Verabreichung von bakterieller Lipase, vorzugsweise in Form von Burlulipase (INN), ersetzt werden. Dies führt in unerwarteter Weise zu besonders vorteilhaften Ergebnissen auch im Hinblick auf die Lebensqualität der Patienten, wobei zudem ansonsten auftretende Nebenwirkungen vermieden werden können.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- US 5645832 [0016]
- US 5489530 [0016]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- „Pankreatin” – im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) als „Pankreas-Pulver” [0006]