KR102358879B1 - 자폐 스펙트럼 장애 및 관련된 증상을 치료하는 방법 - Google Patents

자폐 스펙트럼 장애 및 관련된 증상을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 ASD 환자의 장내 미생물총을 회복시켜 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)를 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 진행 중인 위장 증상이 있거나 없는 ASD 환자에게 사용될 수 있다. 치료을 필요로 하는 대상체의 ASD 치료 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 대변 미생물 또는 대변 미생물총 제제를 포함하는 치료 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하거나 그것으로 본질적으로 구성된다. 항생제를 인간 대상체에게 투여하는 단계; 상기 인간 대상체에 대해 장 세척을 수행하는 단계; 및 정제된 대변 미생물총을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 본 명세서에서 기재된 치료 시의 환자 증상 개선의 평가 및 정량적 특성규명이 또한 제공된다.

Description

자폐 스펙트럼 장애 및 관련된 증상을 치료하는 방법
관련 출원들에 대한 교차참조
본원은 2015년 5월 22일 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/165,556에 대한 우선권 이점을 주장하고, 이것은 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
본 개시내용은 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회적인 상호작용과 의사소통의 널리 퍼진 비정상뿐만 아니라 제한된 이해와 반복적인 행동으로 특성규명되는 복한 신경발달 상태이다. ASD는 전형적으로 생후 첫 3년 동안 나타나며 특징적인 증상이나 행동 특성을 나타낸다. ASD의 진단은 현재 개별적으로 진단되도록 사용한 몇 가지 조건: 자폐 장애, 전반적 발달 장애 비전형적 (PDD-NOS), 및 아스퍼거 증후군을 포함한다. 이들 모든 조건들은 현재 정신적 장애 제5 판(DSM-V)의 미국 정신과 회합의 진단 및 통계적인 매뉴얼에 제시된 자폐 스펙트럼 장애에 대한 진단 기준에 포함된다.
이들 주요한 진단 기준 내에서 관찰되는 증상의 범주에 부가하여, ASD 개체는 지적 장애, 간질 및 불안과 기분 장애를 포함한 광범위한 신경계 동반이환뿐만 아니라, 혈액 과세로토닌혈증, 면역 조절장애, 및 GI 기능이상 (예를 들면, 만성 변비, 설사, 복통, 및 위식도 역류)을 포함하는 비-신경계 동반이환을 나타낸다.
현재까지, 자폐 스펙트럼 장애의 코어 증상을 줄이거나 제거하기 위한 FDA-승인된 치료법은 없다. 자폐증을 치료하기 위해 FDA에서 승인된 유일한 두 가지 약물인, 리스페리돈(Risperdal®로 판매됨)과 아리피프라졸 (Abilify®로 판매됨)은 ASD가 있는 대상체에서 자극감수성을 줄이기 위해 구체적으로 처방된다. 따라서, 당해 기술에서 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 증상의 중증도 및 발병률을 치료 및 감소시키기 위한 개선된 방법에 대해 요구가 남아 있다. 본원은, 본 명세서에서 미생물총 이동 요법(MTT)으로 언급되는 치료법인, ASD 환자의 장내 미생물총을 대체, 복원 또는 재조정하도록 유익한 배설물 세균을 이동시킴에 의해 (GI 증상이 있거나 없는) ASD 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 시험 참가자에 대한 위장 증상 평가 척도 (GSRS) 데이터를 나타낸다.
도 2는 MTT 치료에 앞서("전") 그리고 치료에 따라("후") 수집된 GSRS 하위척도 데이터를 나타낸다.
도 3은 참가자의 평균 GSRS 및 평균 PGI-R 스코어 양자의 연속 개선을 나타낸다.
도 4는 MTT 시험 참가자에 대한 비정상적인 행동 체크리스트 (ABC) 데이터를 나타낸다.
도 5는 처리-사후 8주에 수집된 GSRS 스코어를 나타낸다.
도 6은 나이와 CARS 스코어 개선의 정도 사이의 상관관계의 결여를 입증하는 그래프이다.
도 7은 치료-의-종료 PGI-R 스코어가 나이와 거의 상관관계가 없다는 것을 입증하는 그래프이다.
도 8은 초기 GSRS 스코어와 CARS에 대한 개선의 정도 사이의 상관관계의 결여를 입증하는 그래프이다.
도 9 (패널 a 내지 e를 포함함)는 MTT로 치료된 18 ASD로 고통받는 소아의 GI- 및 코어 ASD-관련된 증상의 개선을 기술한다. 소아를 반코마이신으로 2주 동안 치료하고 그 다음 8주 동안 배설물 세균 조성물의 투여가 따르고, 치료 종료 8주 후에 단일 후속조치 평가를 한다. 패널 a, GSRS 스코어에서의 변화. GSRS는 1 (증상 없음)에서 7 (매우 중증 불편)까지 리커트 척도로 채점된다. 패널 b, PGI-R 스코어에서의 변화 (전반적인 자폐증/관련 증상). PGI-R은 기준치에 비교하여 -3 (매우 나쁨)부터, -2 (나쁨), -1 (약간 나쁨), 0 (변화 없음), 1 (약간 더 나음), 2 (더 나음), 3 (매우 더 나음)까지 채점된다. 패널 c, CARS 평가 치료-전, 치료 후 및 치료 후 8주. 패널 d, 총 SRS 스코어 치료-전, 치료 후 및 치료 후 8주. 패널 e, 총 ABC 스코어 치료-전, 치료 후 및 치료 후 8주. 데이터 포인트는 18명의 개별적 참가자를 나타내고, 일부 데이터 포인트는 박스 플롯에서 중첩한다. 별표 (박스-플롯의 최상부에서)는 개인 (각각의 시점에서)이 치료-전(0주) 이후 상당히 감소했는지 여부를 나타낸다. ns: 유의하지 않음, *: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001 (2-테일드 쌍으로 된 t-시험). GSRS 스코어에서 50% 미만 개선을 갖는 두 명의 참가자는 비-반응군으로 정의되고 그리고 회색으로 색상-지정되었다.
도 10 (패널 a 내지 c를 포함함)은 GSRS 성분의 분석과 환자에서 개선을 제공한다. a, 기준치에서 GSRS 서브스코어, MTT 치료 종료, 및 치료 후 8주. b, 매일의 배설물 기록의 결과, 2주에 걸친 평균. c, ABC의 하위척도 대 시간. *: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001 (2-테일드 쌍으로 된 t-시험).
도 11은 (도 10, 패널 a 및 b에서 도시된 데이터에 기초하여) GSRS와 PGI-R 사이의 상관관계를 입증한다. 피어슨 상관관계 시험은 r=-0.56 및 p<0.001을 나타냈다.
도 12는 상이한 하위척도와, 기준치 및 4개월 후 관찰의 종료에서 측정된, 모든 하위척도의 평균에 대한 바이랜드 발달성 나이(년으로)를 도시한다. 평균 생활 나이는 치료 시작시 10.9세였고, 그래서 기준치에서 모든 영역, 특히 언어 및 사회적 (대인관계) 능력의 코어 자폐증 영역에서 지연이 있었다는 것에 주의한다. *: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001 (2-테일드 쌍으로 된 t-시험).
도 13은 치료 종료(10주)시 PGI-R의 서브스코어를 도시한다. 그 크기는 3 (매우 더 나음)부터 2 (더 나음) 내지 1(약간 더 나음) 내지 0 (변화 없음) 내지 -3 (매우 나쁨)까지이다. 스코어는 무 치료의 8주 후(주 18)에 유사하였다. 데이터 포인트는 18명의 개별적 참가자를 나타내고, 일부 데이터 포인트는 박스 플롯에서 중첩한다.
요약
본원은 치료를 필요로 하는 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 ASD를 치료하는데 효과적인 약제학적 조성물의 양을 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 대변 미생물 제제를 포함하고, 상기 대상체는 치료의 개시 전과 비교하여, 치료 후에 ASD 증상 중증도의 적어도 10% 감소를 나타내는데, 소아기 자폐증 평정 척도 (CARS), 소아기 자폐증 평정 척도 2 - 표준 양식 (CARS2-ST), 소아기 자폐증 평정 척도 2 - 고기능 (CARS2-HF), 비정상적인 행동 체크리스트 (ABC), 사회적 반응성 척도 (SRS), 및 바이랜드 적응성 행동 척도 II (VABS-II)로 구성된 군으로부터 선택된 평가 시스템을 기준으로 한다.
자폐성 인간 대상체에서 자폐증 중증도를 감소시키는 방법이 본 명세서에서 또한 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함하거나 그것으로 본질적으로 구성된다: 항생제를 자폐성 인간 대상체에게 투여하는 단계; 상기 자폐성 인간 대상체에 대해 장 세척을 수행하는 단계; 및 상기 대변 미생물총 제제를 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계, 상기 인간 대상체는 상기 방법을 개시하기 전과 비교하여, 상기 방법 후에 자폐증 증상 중증도의 상당한 감소를 나타낸다.
치료가 필요한 인간 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)를 치료하는 방법이 본 명세서에서 추가로 제공되고, 상기 방법은 대변 미생물 또는 대변 미생물총을 포함하는 치료 조성물을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하거나 그것으로 본질적으로 구성되고, 상기 인간 대상체는 치료 개시 전의 평가시의 중증도에 비해 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 또는 VABS-II에 의한 평가시 자폐증 증상 중증도의 적어도 10% 또는 20 % 감소를 나타내고, 상기 인간 대상체는 추가로, 위장 (GI) 증상을 나타내고 상기 GI 증상 중증도는 치료 개시 전의 평가시의 중증도에 비해 위장 증상 평가 척도 (GSRS)에 의한 평가시 적어도 40%까지 감소된다.
치료가 필요한 인간 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함하거나 그것으로 본질적으로 구성된다: 항생제를 상기 인간 대상체에게 경구로 투여하는 단계; 상기 인간 대상체에 대해 장 세척을 수행하는 단계; 및 대변 미생물 또는 대변 미생물총을 포함하는 치료 조성물을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계, 상기 인간 대상체는 치료 개시 전의 평가시의 중증도에 비해 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 또는 VABS-II에 의한 평가시 자폐증 증상 중증도의 적어도 10% 또는 20 % 감소를 나타내고, 상기 인간 대상체는 추가로, 위장 (GI) 증상을 나타내고 상기 GI 증상 중증도는 치료 개시 전의 평가시의 중증도에 비해 GSRS에 의한 평가시 적어도 40%까지 감소된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 또한, 치료를 필요로 하는 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)의 치료용 약제의 제조에서의, 대변 미생물 또는 대변 미생물총 제제의 용도를 개시하고, 상기 대상체는 치료의 개시 전과 비교하여, 치료 후에 ASD 증상 중증도의 적어도 10% 감소를 나타내는데, 이는 소아기 자폐증 평정 척도 (CARS), 소아기 자폐증 평정 척도 2 - 표준 양식 (CARS2-ST), 소아기 자폐증 평정 척도 2 - 고기능 (CARS2-HF), 비정상적인 행동 체크리스트 (ABC), 사회적 반응성 척도 (SRS), 및 바이랜드 적응성 행동 척도 II (VABS-II)로 구성된 군으로부터 선택된 평가 시스템을 기준으로 한다.
본 개시내용은 또한, 치료가 필요한 인간 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)의 치료에서의, 대변 미생물 또는 대변 미생물총 제제의 용도를 개시하고, 상기 인간 대상체는 추가로, 위장 (GI) 증상을 나타내고, 상기 치료는 항생제를 인간 대상체에게 투여하는 단계; 상기 인간 대상체에 대해 장 세척을 수행하는 단계; 및 대변 미생물 또는 대변 미생물총을 포함하는 치료 조성물을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하거나 그것으로 본질적으로 구성되고, 상기 인간 대상체는 치료 개시 전의 평가시의 중증도에 비해, CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 또는 VABS-II에 의한 평가시 자폐증 증상 중증도의 12-주 미만의 치료 후에 적어도 10% 또는 20 % 감소를 나타내고, 상기 GI 증상 중증도는 치료 개시 전의 평가시의 중증도에 비해 GSRS에 의한 평가시 12-주 미만의 치료 후에 적어도 40%까지 감소된다.
상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공보, 특허, 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 편입되도록 표시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 편입된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥이 달리 명확히 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 어구 "실질적으로 모든 펩타이드의 배열"에서와 같은, 용어 "실질적으로"는 펩타이드의 배열의 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 99%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 99.9%를 지칭한다. 용어 "실질적으로"의 다른 사용은 유사한 정의를 포함한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재 값 및 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 개재 값은 본 개시내용 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있으며, 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 한계에 따라 본 개시내용 내에 또한 포함될 수 있다. 언급된 범위가 한도의 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이들 포함된 한도의 둘 모두 중 어느 하나를 제외한 범위도 본 개시내용에 또한 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 (i) 질환, 장애 또는 병태를 완전하게 또는 부분적으로 저해하는 것, 예를 들면 그의 전개를 억제하는 것; (ii) 예를 들면 질병, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 야기하는 질환, 장애 또는 병태를 완전하게 또는 부분적으로 완화시키는 것; 또는 (iii) 질병, 장애 또는 병태가 질환, 장애 및/또는 병태에 쉽게 걸릴 수 있지만 그것을 갖는 것으로 아직 진단되지 않은 환자에서 질병, 장애 또는 병태가 발생하는 것을 완전히 또는 부분적으로 방지하는 것을 지칭한다. 유사하게, "치료"는 치료적 처치 및 예방 또는 방지 조치 모두를 지칭한다. 자폐 스펙트럼 장애의 문맥에서, "치료한다" 및 "치료하는"은 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 경감, 완화, 발병을 지연, 진행을 억제 또는 중증도 감소하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대상체"는 인간 또는, 비제한적으로, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 닭, 설치류, 예를 들면, 랫트 및 마우스, 및 영장류, 예를 들면, 원숭이를 포함한 동물일 수 있다. 바람직한 대상체는 인간 대상체이다. 인간 대상체는 소아, 성인 또는 노인 대상체일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "미생물총" 및 "플로라"는 진핵생물, 고세균, 박테리아 및 바이러스(세균성 바이러스(즉, 파아지)를 포함함)를 포함하여, 유지가능하고 일시적으로 대상체의 신체 안 또는 그 위에 살고 있는 미생물의 군집을 지칭한다. "배설물 미생물총"또는 "배설물 미생물총 조제물"은 대상체의 배설물에 존재하거나 이로부터 제조된 미생물의 군집을 지칭한다. 비-선택적 배설물 미생물총은 선택 없이 이러한 배설물 샘플에서 발견되는 미생물 구성요소 및 개체군 구조와 실질적으로 유사한 공여자의 배설물 샘플에서 유래된 배설물 미생물의 군집 또는 혼합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료적으로 효과적인 양" 또는 "약제학적 활성 용량"은 명명된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 효과적인 조성물의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "단리된" 또는 "정제된"은 (1) (천연적으로든 실험적 설정으로든) 초기에 생성될 때 이것과 결합된 성분의 적어도 일부로부터 분리된, 및/또는 (2) 사람의 손에 의해 생산, 준비, 정제 및/또는 제조된 박테리움 또는 다른 독립체 또는 서브스턴스를 지칭한다. 단리된 또는 정제된 박테리아는 이들이 초기에 관련되는 다른 성분의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 그 이상으로부터 분리될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 박테리움 또는 임의의 다른 유기체 또는 독립체와 관련하여 용어들 "비-병원성"은 유기체 또는 독립체를 포함하는 숙주 유기체의 질환, 장애 또는 병태를 유발하거나 영향을 미칠 수 없는 임의의 이러한 유기체 또는 독립체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "포자" 또는 "포자"의 집단은 일반적으로 생존가능하고, 동일한 박테리아의 영양 형태보다 열 및 살균제와 같은 환경적 영향에 대해 보다 저항성이 있고 그리고 전형적으로 발아 및 외재-성장이 가능한 박테리아(또는 다른 단세포 유기체)를 포함한다. "포자-형성자" 또는 "포자를 형성할 수 있는" 박테리아는 적합한 환경 조건에서 포자를 생산하는 유전자 및 다른 필요한 능력을 함유하는 이들 박테리아이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "콜로니 형성 단위" (cfu)는 소정의 샘플에서 생존가능한 미생물 세포의 수의 평가를 지칭한다. cfu의 수는 샘플 내 생존가능한 박테리아 세포의 수를 결정하기 위한 표준 방법에서와 같이 우무평판 상의 콜로니의 수를 계수함으로써 평가될 수 있다 .
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "생존가능한"은 증식에 대한 능력을 소유하는 것을 의미한다. 박테리아 집단의 생존력은 세포의 막 완전성의 기능으로서 모니터링될 수 있다. 손상된 멤브레인을 갖는 세포는 죽거나 죽어있는 것으로 간주되고, 반면에 손상되지 않은 멤브레인을 갖는 세포는 생존 것으로 간주된다. 예를 들면, SYTO 9 및 프로피듐 아이오다이드는 생존 및 죽은 박테리아를 염색하고 분화시키는데 사용된다. 문헌 [Stocks, Cytometry A. 2004 Oct; 61 (2) : 189-95] 참고. 세포 생존력은 또한 생존 세포와 관련된 핵산을 불활성화된 세포와 관련된 것들과 구별할 수 있는, 분자 생존력 분석, 예를 들면, PCR-기반 접근법을 통해 평가될 수 있다. 문헌 [Cangelosi 및 Mescheke, Appl Environ Microbiol. 2014 Oct; 80(19): 5884-5891] 참고.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "섀넌 다양성 지수"는 식
Figure 112017124088027-pct00001
,을 사용하여 소정의 공동체에 존재하는 종의 존재도 및 평탄성을 설명하는 다양성 지수를 지칭하고, 여기서 H는 섀넌 다양성 지수이고, R은 공동체에서 종의 총 수이고, pi는 i번째 종으로 구성된 R의 비율이다. 값이 높을수록 다양하고 동등하게 분포된 공동체를 나타내며, 0의 값은 소정의 공동체에 단 하나의 종만 존재함을 나타낸다. 추가의 참조는 문헌 [샤넌 and Weaver, (1949) The mathematical theory of communication. The University of Illinois Press, Urbana. 117pp.] 참고.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "항생제"는 박테리아를 죽이거나, 박테리아의 성장을 억제하거나, 또는 박테리아의 생존력을 감소시킴으로써 박테리아 감염을 치료 및/또는 예방하는데 사용되는 물질을 지칭한다.
자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회적 상호작용 및 의사소통에서의 손상, 제한된 관심 및 반복적 행동에 의해 특성규명된 신경발달 장애이다. 자폐 스펙트럼에 있는 개체는 경도에서 중증까지 다양한 정도와 유형의 손상을 널리 경험한다. 비록 조기 검출 및 개입은 이점을 극대화하고 증상의 중증도를 감소시키도록 권장되지만, 임의의 연령의 개체는 증상을 줄이고 기술 및 능력을 향상시킬 수 있는 개입 및 요법으로부터 유익할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 방법에 대한 적절한 대상체는 비제한적으로, 자폐 스펙트럼 장애가 있거나 의심되는 것으로 진단된 인간을 포함한다. 일부 경우에, 본 명세서에서 제공된 방법에 대한 적절한 대상체는 ASD를 전개하는 증가된 위험(예를 들면, 중간 정도의 또는 고위험)에 있는 것으로 간주된다. 일부 경우에, 대상체는 DSM-V에 제시된 바와 같은 ASD에 대한 진단 기준을 충족하는 상태를 갖는 것으로 진단되었다. 다른 사례에서, 대상체는 자폐 장애, 아스퍼거의 장애, 또는 비전형적인 전반적 발달 장애 (PDD-NOS)의 잘-확립된 DSM-IV 진단을 갖는다.
본 명세서에서 제공된 방법은 비제한적으로, 여기에 제한되지는 않지만, 시각적 자극에 대한 반응에서 눈 추적, 피부 전도도 및/또는 EEG 측정, 사회적 상호작용에 관여하고 반응하는 어려움, 반복적인 행동, 지적 장애, 운동 협응에서 어려움, 주의력 사안, 수면 방해, 및 물리적 건강 문제 예컨대 위장 장애를 포함하는 ASD의 하나 이상의 지표 또는 증상에서의 검출가능한 개선을 달성하는 것을 초래하거나 달성하는 것을 목표로 한다.
대상체의 사회적 및 의사소통 발달을 평가하기 위한 몇 개의 선별 기기가 당해 기술에 공지되어 있고, 따라서 자폐 스펙트럼 장애의 의사소통 기술, 사회적 상호작용 및 제한적이고 반복적이며 고정관념이 있는 패턴의 행동 특징에서의 손상의 중증도의 변화를 선별하고 검출하는 데 보조로서 사용될 수 있다. 평가는 심층적인 인지 및 언어 시험과 함께, 신경 및 유전자 평가를 포함할 수 있다. 자폐증을 진단 및 평가하기 위해 특별하게 개발된 추가 조치는 자폐증 진단 인터뷰-개정 (ADI-R), 자폐증 진단 관찰 스케줄 (ADOS-G) 및 소아기 자폐증 평가 척도 (CARS)를 포함한다.
CARS에 따르면, 평가자는 15개 영역 각각에서 1 내지 4의 척도로 대상체를 평가한다: 사람에 관함; 모방; 정서적 반응; 신체 사용; 개체 사용; 변화에 대한 적응; 시각적 반응; 반응 듣기; 맛, 냄새 및 촉감 반응 및 사용; 무서움; 언어적 의사소통; 비언어적 의사소통; 활동; 지적 반응의 수준 및 일관성; 및 일반적인 인상.
소아기 자폐증 평가 척도 - 2 또는 CARS-2로 공지된, CARS의 제2 판은 Schopler 등에 의해 개발되었다 (소아기 자폐증 평가 척도 - 제2 판(CARS2) 문헌 [Manual. Los Angeles: Western Psychological Services, 2010]). 최초 CARS는 주로 공동-병적인 지적 기능을 가진 개인들로 개발되었으며 ASD가 있는 기능이 더 높은 개인을 정확히 식별하지 못하여 비판을 받았다. CARS-2는 더 젊거나 더 낮은 기능이 있는 개인(현재 "표준형"에 대한 CARS2-ST로 재명명됨)과 함께 사용하기 위해 최초 CARS 형식을 유지했을 뿐만 아니라, 더 높은 기능이 있는 개인들에게 사용하기 위한 별개의 평가 척도 및 CARS2ST 및 CARS2-HF 등급을 만들기에 유용성을 갖는 채점되지 않은 정보-수집 척도("부모 또는 간병인을 위한 설문지" 또는 CARS2-QPC)를 포함한다.
본 명세서에서 제공된 방법에 따라 치료 전, 동안, 또는 후의 증상 중증도에서의 변화를 평가하는데 유용한 또 다른 증상 등급 기기는 비정상적인 행동 체크리스트 (ABC)이다. 문헌 [Aman등, Psychometric characteristics of the aberrant behavior checklist. Am J MentDefic.　1985 Mar;89(5):492-502] 참고. ABC는 다양한 설정에서 소아 및 성인의 문제 행동을 평가하고 분류하는 데 사용되는 증상 등급 체크리스트이다. ABC는 5개의 하위척도로 해결되는 58개의 항목을 포함한다: (1) 자극감수성/동요, (2) 무기력/사회적 위축, (3) 정형 행동, (4) 과잉행동/비순응도, 및 (5) 부절적한 언어.
본 발명자들은 동반이환 위장 장애의 존재 또는 부재에 무관하게 자폐증 개인이 신경전형 개체와 비교하여 소화관 박테리아의 보다 소수의 종을 갖는다는 것을 관측했다. 본 발명자들은 또한 소화관 박테리아의 종 다양성을 회복시키는 것이 그것을 필요로 하는 환자에서 자폐증 증상을 치료하는데 도움이 된다는 것을 발견했다. 일 측면에서, 본원은 그것을 필요로 하는 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 ASD를 치료하는데 효과적인 양의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 약제학적 조성물은 배설물 미생물 제제를 포함하고, 상기 대상체는 치료를 시작하기 전과 비교하여 치료 후 ASD 증상 중증도에서 적어도 10% 감소를 나타낸다. 일 측면에서, ASD 증상 중증도는 소아기 자폐증 평가 척도 (CARS)에 의해 평가된다. 또 다른 측면에서, ASD 증상 중증도는 소아기 자폐증 평가 척도 2 - 표준 양식 (CARS2-ST)에 의해 평가된다. 추가 측면에서, ASD 증상 중증도는 소아기 자폐증 평가 척도 2 - 고기능 (CARS2-HF)에 의해 평가된다. 일 측면에서, ASD 증상 중증도는 비정상적인 행동 체크리스트 (ABC)에 의해 평가된다. 또 다른 측면에서, ASD 증상 중증도는 사회적 반응성 척도 (SRS)에 의해 평가된다. 또 다른 측면에서, ASD 증상 중증도는 바이랜드 적응성 행동 척도 II (VABS-II)에 의해 평가된다. 일 측면에서, 치료는 ASD 환자에 있어서 Leiter 국제 성능 척도 (문헌 [Roid, G. H., & Miller, L. J. (1997). Leiter International Performance Scale - Revised. Wood Dale, IL: Stoelting]참조)에 기초하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 개선을 초래한다. 또 다른 측면에서, Leiter 스코어 개선이 치료의 적어도 8, 16, 24, 32, 40, 50, 60, 또는 80주 후에 측정되고, 치료 전의 Leiter 스코어에 비교된다.
당해 분야의 숙련가는 전술한 평가 시스템이 ASD-관련된 사회적 및 인지 증상을 평가하기 위한 단지 예시적인 도구라는 것을 이해한다. 코어 ASD-관련된 증상을 평가하기 위해 다른 유사한 도구가 사용되거나 또는 설계될 수 있다. 예를 들면, 일 측면에서, 치료는 자폐증 치료 평가 체크리스트 (ATEC)에 기반하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 개선을 초래한다. 문헌 [Rimland and Edelson: Autism Treatment Evaluation Checklist: Statistical Analyses. Autism Research Institute 2000] 참고. 또 다른 측면에서, 치료는 전반적 발달 장애 행동 목록 (PDD-BI)에 기반하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 개선을 초래한다. 문헌 [Cohen 등, The PDD Behavior Inventory: a rating scale for assessing response to intervention in children with pervasive developmental disorder.　J Autism Dev Disord. 2003　33(1):31-45] 참고. 또 다른 측면에서, 치료는 자폐증　척도의 중증도 (SAS)에 기반하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 개선을 초래한다. 문헌 [Adams 등, The severity of autism is associated with toxic metal body burden and red blood cell glutathione levels. J Toxicol. 2009, 2009:532640] 참고. 추가 측면에서, 자폐증-관련된 증상의 개선 또는 증상 중증도 감소는 문헌 [Aman 등, Outcome Measures for Clinical Drug Trials in Autism, CNS Spectr. 9(1): 36-47 (2004)]에서 언급된 시스템 또는 척도 중 임의의 하나에 기반하여 평가된다. 추가 측면에서, 자폐증-관련된 증상의 개선 또는 증상 중증도 감소는 표 1에 열거된 증상 특성규명 시스템 중 임의의 하나에 기반하여 평가된다. 일 측면에서, 전술한 시스템 중 임의의 하나에 대한 증상 개선은 치료의 적어도 8, 16, 24, 32, 40, 50, 60, 또는 80주 후에 측정되고 치료 전의 Leiter 스코어에 비교된다. 일 측면에서, 전술한 시스템 중 임의의 하나에 대한 증상 개선은 적어도 2, 4, 6, 8, 10 또는 그 이상 주 동안 치료를 중단 후에 측정되고 치료 전의 측정에 비교된다.
표 1: 코어 ASD-관련된 사회적 및 인지 증상을 모니터링하기 위해 사용될 수 있는 선택된 결과 측정기준.
Figure 112017124088027-pct00002
Figure 112017124088027-pct00003
일 측면에서, ASD 증상 중증도가 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 및 VABS-II로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된 경우, 치료는 치료를 개시하기 전에 비교하여 2 이상 주간의 치료 후에 ASD 증상 중증도에서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 달성한다. 일 측면에서, ASD 증상 중증도가 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 및 VABS-II로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된 경우, 치료는 치료를 개시하기 전에 비교하여 4 이상 주간의 치료 후에 ASD 증상 중증도에서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 달성한다. 일 측면에서, ASD 증상 중증도가 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 및 VABS-II로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된 경우, 치료는 치료를 개시하기 전에 비교하여 6 이상 주간의 치료 후에 ASD 증상 중증도에서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 달성한다. 일 측면에서, ASD 증상 중증도가 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 및 VABS-II로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된 경우, 치료는 치료를 개시하기 전에 비교하여 8 이상 주간의 치료 후에 ASD 증상 중증도에서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 달성한다.
또 다른 측면에서, 본 치료는 치료의 개시 전과 비교하여 8주 이상의 치료 후에, ASD 증상 중증도의 10% 내지 20%, 10% 내지 30%, 10% 내지 40%, 10% 내지 50%, 10% 내지 60%, 10% 내지 70%, 10% 내지 80%, 10% 내지 90%, 20% 내지 30%, 20% 내지 40%, 20% 내지 50%, 20% 내지 60%, 20% 내지 70%, 20% 내지 80%, 20% 내지 90%, 30% 내지 40%, 30% 내지 50%, 30% 내지 60%, 30% 내지 70%, 30% 내지 80%, 30% 내지 90%, 40% 내지 50%, 40% 내지 60%, 40% 내지 70%, 40% 내지 80%, 40% 내지 90%, 50% 내지 60%, 50% 내지 70%, 50% 내지 80%, 또는 50% 내지 90% 감소를 달성한다, 상기 ASD 증상 중증도는 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 및 VABS-II로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다. 또 다른 측면에서, 본 치료는 치료의 개시 전과 비교하여 8주 이상의 치료 후에, ASD 증상 중증도의 10% 내지 90%, 20% 내지 80%, 30% 내지 70%, 또는 40% 내지 60% 감소를 달성하고, 상기 ASD 증상 중증도는 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 및 VABS-II로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다. 또 다른 측면에서, 본 치료는 치료의 개시 전과 비교하여 치료한 지 12주 이상 후에, ASD 증상 중증도의 10% 내지 90%, 20% 내지 80%, 30% 내지 70%, 또는 40% 내지 60% 감소를 달성하고, 상기 ASD 증상 중증도는 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 및 VABS-II로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다. 또 다른 측면에서, 본 치료는 치료의 개시 전과 비교하여 18주 이상의 치료 후에 ASD 증상 중증도의 10% 내지 90%, 20% 내지 80%, 30% 내지 70%, 또는 40% 내지 60% 감소를 달성하고, 상기 ASD 증상 중증도는 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 및 VABS-II로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다. 또 다른 측면에서, 본 치료는 치료의 개시 전과 비교하여 24주 이상의 치료 후에 ASD 증상 중증도의 10% 내지 90%, 20% 내지 80%, 30% 내지 70%, 또는 40% 내지 60% 감소를 달성하고, 상기 ASD 증상 중증도는 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 및 VABS-II로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다.
일 측면에서, 본 치료는 ASD 증상 중증도의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 달성하고, 치료를 중단한 지 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28 주 후에 상기 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하고, 상기 ASD 증상 중증도는 CARS에 의해 평가된다. 일 측면에서, 본 치료는 ASD 증상 중증도의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 달성하고, 치료를 중단한 지 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28 주 후에 상기 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하고, 상기 ASD 증상 중증도는 CARS2-ST에 의해 평가된다. 일 측면에서, 본 치료는 ASD 증상 중증도의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 달성하고, 치료를 중단한 지 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28 주 후에 상기 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하고, 상기 ASD 증상 중증도는 평가된 by CARS2-HF. 일 측면에서, 본 치료는 ASD 증상 중증도의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 달성하고, 치료를 중단한 지 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28 주 후에 상기 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하고, 상기 ASD 증상 중증도는 ABC에 의해 평가된다. 일 측면에서, 본 치료는 ASD 증상 중증도의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 달성하고, 치료를 중단한 지 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28 주 후에 상기 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하고, 상기 ASD 증상 중증도는 SRS에 의해 평가된다. 일 측면에서, 본 치료는 ASD 증상 중증도의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 달성하고, 치료를 중단한 지 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28 주 후에 상기 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하고, 상기 ASD 증상 중증도는 VABS-II에 의해 평가된다.
일 측면에서, ASD 치료될 대상체는 치료 개시 전에 위장 (GI) 증상을 나타내지 않는다. 또 다른 측면에서, ASD 치료될 대상체는 치료 개시 전에 1종 이상의 GI 증상을 나타낸다. 일 측면에서, ASD 치료될 대상체는 치료의 개시 전과 비교하여 치료 후에 GI 증상 중증도의 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 나타낸다. 일 측면에서, GI 증상 중증도는 위장 증상 평가 척도 (GSRS)에 의해 평가된다. 또 다른 측면에서, 본 치료는 치료의 개시 전과 비교하여 8주 이상의 치료 후에 ASD 환자에서의 GI 증상 중증도의 20% 내지 30%, 20% 내지 40%, 20% 내지 50%, 20% 내지 60%, 20% 내지 70%, 20% 내지 80%, 20% 내지 90%, 30% 내지 40%, 30% 내지 50%, 30% 내지 60%, 30% 내지 70%, 30% 내지 80%, 30% 내지 90%, 40% 내지 50%, 40% 내지 60%, 40% 내지 70%, 40% 내지 80%, 40% 내지 90%, 50% 내지 60%, 50% 내지 70%, 50% 내지 80%, 또는 50% 내지 90% 감소를 달성하고, 상기 GI 증상 중증도는 GSRS에 의해 평가된다.
일 측면에서, (예를 들면, ASD 증상, GI 증상, 또는 둘 모두에 대한) 증상 중증도 감소는 치료 동안에 진행중이거나 치료를 종료하거나 중단한 후에 지속된다. 일 측면에서, 증상 중증도 감소 (예를 들면, for ASD 증상, GI 증상, 또는 둘 모두)는 치료 동안 또는 후의 특정 시점에서, 예를 들면, 치료를 개시한 지약 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 32, 40, 48 주 후에, 또는 치료를 종료하거나 중단한 지 약 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 32, 40, 48 주 후에 평가된다.
일 측면에서, 본 방법은 추가로, 대변 미생물 제제를 포함하는 약제학족 조성물을 투여하기 전에, 항생제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 방법은 추가로, 대상체에 대해 장 세척을 수행하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 명세서에서 사용된 약제학적 조성물은 비-선택적 및 실질적으로 완전한 대변 미생물총을 포함하는데, 이것에는 프레보텔라, 데설포비브리오, 코프로코쿠스, 및 클로스트리듐으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 생존가능한, 비-병원성 미생물이 보충된다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에서 사용된 약제학적 조성물은 예정된 균무리의 합성 대변 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에서 사용된 약제학적 조성물은 예정된 균무리는 정상 건강한 인간 대변 균무리와 닯은 비례 함량의 생존가능한 균무리의 제제를 포함하고, 항생제 저항성 집단을 포함하지 않는다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에서 사용된 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 및 과립으로 구성된 군으로부터 선택된 고형 복용 형태로서 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에서 사용된 약제학적 조성물은 내산성 캡슐로서 제형화된다.
또 다른 측면에서, 인간 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 예시적인 측면에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하거나 그것으로 본질적으로 구성된다: 항생제를 인간 대상체에게 투여하는 단계; 상기 인간 대상체에 대해 장 세척을 수행하는 단계; 및 정제된 대변 미생물총을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계, 여기서 자폐 스펙트럼 장애는 인간 대상체에서 치료된다.
예시적인 측면에서, ASD의 치료는 ASD의 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 또는 그 초과 개의 증상 특징의 중증도를 경감, 완화, 그것의 개시를 지연, 그 진행을 억제, 또는 그것을 감소시키는 것을 포함한다. 일 측면에서, 치료는 1종 이상의 사회적 및 인지 핵심 ASD-관련된 증상의 중증도를 경감, 완화, 그 개시의 지연, 그 진행을 억제하거나 감소시킨다. 일부 측면에서, 증상(들)은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: (i) 동일성 도는 변화에 대한 저항에 대한 고집; (ii) 필요성 표현의 어려움; (iii) 정상적이고 빠른 언어 대신에 단어 또는 어구 반복; (iv) 다른 사람들에게 분명하기 않은 이유로 웃고, 울고, 고통을 표시함; (v) 혼자 또는 냉담한 방식 선호; (vi) 짜층; (vii) 다른 사람과 교류 어려움; (viii) 포용하거나 껴안기를 원하지 않을 가능성; (ix) 눈 접촉이 거의 없거나 전혀 없음; (x) 정상적인 규서법에 반응 없음; (xi) 지속된 이상한 장난; (xii) 통증에 대한 분명한 과민감성 또는 저-민감성; (xiii) 위험의 두려움이 거의 또는전혀 없음; (xiv) 현저한 신체적 과-활동 또는 극단적인 저-활동; (xv) 고르지 못한 대근육/소근육 운동 능력; 및/또는 (xvi) 구두 신호에 대한 비-반응성. 일부 측면에서, 상기 증상(들)은 강박성 행동, 의례적 행동, 제한된 행동, 상동증, 동일성, 또는 자해로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 명세서에서 기재된 방법은 전술한 증상의 임의의 족합의 개선으로 이어질 수 있다.
예시적인 측면에서, 인간 대상체는 ASD 평가 척도에 따라 평가시 자폐증 증상 중증도의 상당한 감소를 나타낸다. 일부 경우에, 예를 들면, 인간 대상체는 본 방법의 개시 전에 평가된 중증도에 비해 소아기 자폐증 평정 척도 (CARS)에 의한 평가시 자폐증 증상 중증도의 적어도 10% 또는 20 % 감소를 나타낸다.
본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료에 적절한 대상체는 본 명세서에서 제공된 바와 같은 방법의 개시 전에 위장 고통 증상을 제공할 수 없거나 보고할 수도 없다. 일부 경우에, 예를 들면, 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료에 적절한 인간 대상체는 치료가 시작되기 전 또는 시작될 때 위장 증상을 나타내지 않는다. 일 측면에서, 본 명세서에서 치료된 ASD 대상체는 복통, 역류, 소화불량, 과민성 장 증후군, 만성 지속적 설사, 설사, 고창, 변비, 및 교대 변비/설사로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 또는 2종 이상의 GI 증상을 나타낸다.
위장 고통 증상의 존재 또는 부재와는 무관하게, 본 명세서에서 제공된 방법에 적절한 인간 대상체는 전형적으로, 신경전형 인간과 비교하여 상기 치료 방법 전에 상당히 적은 종의 소화관 박테리아를 갖는다. 일부 경우에, 본 방법에 의해 치료될 인간 대상체는 신경전형 인간과 비교하여 정제된 대변 미생물총 복용량의 투여 전에 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 적은 종의 소화관 박테리아를 나타낸다.
자폐성 인간 대상체에서 자폐증 중증도를 감소시키는 방법이 본 명세서에서 또한 제공된다. 예시적인 측면에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하거나 그것으로 본질적으로 구성된다: 경구로-비-흡수성 항생제를 자폐성 인간 대상체에게 투여하는 단계; 상기 자폐성 인간 대상체에 대해 장 세척을 수행하는 단계; 및 신경전형 인간 공여체로부터의 정제된 대변 미생물총을 인간 대상체에게 투여하는 단계, 상기 인간 대상체는 상기 방법을 개시하기 전과 비교하여 상기 방법 후에, 소아기 자폐증 평정 척도 (CARS)에 의한 평가시 자폐증 증상 중증도의 상당한 감소를 나타낸다. 일부 경우에, 인간 대상체는 본 방법의 개시 전에 평가된 중증도에 비해 소아기 자폐증 평정 척도 (CARS)에 의한 평가시 자폐증 증상 중증도의 적어도 10% 또는 20 % 감소를 나타낸다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 방법에서 사용된 대변 미생물총 제제는 공여체의 전체 또는 실질적으로 완전한 미생물총을 포함한다. 일 측면에서, 대변 미생물총 제제는 비-선택적 대변 미생물총을 포함한다. 또 다른 측면에서, 대변 미생물총 제제는 생존한 비-병원성 대변 박테리아의 단리된 또는 정제된 집단을 포함한다. 추가 측면에서, 대변 미생물총 제제는 단일 공여체로부터 비-선택적 및 실질적으로 완전한 대변 미생물총 제제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에서 사용된 치료 조성물은 생존한, 비-병원성, 합성 박테리아 또는 생존한, 비-병원성, 정제된 또는 추출된, 대변 미생물총의 혼합물을 포함한다.
일 측면에서, 대변 미생물총 제제의 준비는 에탄올 치료, 세제 치료, 열처리, 조사, 및 초음파처리, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 치료를 수반한다. 일 측면에서, 대변 미생물총 제제의 준비는 에탄올 치료, 세제 치료, 열처리, 조사, 및 초음파처리로 구성된 군으로부터 선택된 치료를 수반하지 않는다. 일 측면에서, 대변 미생물총 제제의 준비는 필터링, 체질(sieving), 밀도 구배, 여과, 크로마토그래피, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 분리 단게를 수반한다. 일 측면에서, 대변 미생물총 제제의 준비는 필터링, 체질, 밀도 구배, 여과, 및 크로마토그래피로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 분리 단계를 필요로 하지 않는다. 일 측면에서, 대변 미생물총 제제는 비-생물이 실질적으로 없다. 일 측면에서, 대변 미생물총 제제는 잔류 섬유, DNA, 바이러스성 코트 물질, 및 비-생존가능한 물질로 구성된 군으로부터 선택된 무세포성 물질이 실질적으로 없다. 일 측면에서, 대변 미생물총 제제는 대변 미생물총의 공여체로부터 진핵 세포가 실질적으로 없다.
일 측면에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 ASD를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 기재된 치료 조성물의 약제학적 활성 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 ASD를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 기재된 치료 조성물의 약제학적 활성 용량을 매일 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 치료 조성물은 적어도 2일 연속 동안 매일 적어도 1회 치료가 필요한 환자에게 투여된다. 일 측면에서, 치료 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속 일 동안 매일 적어도 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 주 동안 매일 적어도 1회 투여된다. 일 측면에서, 치료 조성물은 많아야 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속 일 또는 주 동안 매일 적어도 1회 투여된다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 많아야 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 주 또는 개월 동안 매일 적어도 1회 투여된다. 추가 측면에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속적인 개월 또는 년 동안, 만성적으로 대상체의 전체 수명, 또는 무한 기간 동안 적어도 1회 투여된다.
일 측면에서, 치료 조성물은 적어도 2일 연속 동안 적어도 2회 매일 치료가 필요한 환자에게 투여된다. 일 측면에서, 치료 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속 일 동안 매일 적어도 2회 투여된다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 주 동안 매일 적어도 2회 투여된다. 일 측면에서, 치료 조성물은 많아야 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속 일 또는 주 동안 매일 적어도 2회 투여된다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 많아야 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 주 또는 개월 동안 매일 적어도 2회 투여된다. 추가 측면에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속적인 개월 또는 년 동안, 만성적으로 대상체의 전체 수명, 또는 무한 기간 동안 적어도 2회 투여된다.
일 측면에서, 치료 조성물은 적어도 2일 연속 동안 매일 적어도 3회 치료가 필요한 환자에게 투여된다. 일 측면에서, 치료 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속 일 동안 매일 적어도 3회 투여된다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 주 동안 매일 적어도 3회 투여된다. 일 측면에서, 치료 조성물은 많아야 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속 일 또는 주 동안 매일 적어도 3회 투여된다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 많아야 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속 주 또는 개월 동안 매일 적어도 3회 투여된다. 추가 측면에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속적인 개월 또는 년 동안, 만성적으로 대상체의 전체 수명, 또는 무한 기간 동안 적어도 3회 투여된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 ASD를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 생존한, 비-병원성, 합성 박테리아 혼합물 또는 생존한, 비-병원성, 정제된 또는 추출된, 대변 미생물총을 포함하는 치료 조성물의 약제학적 활성 용량을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 용량은 적어도 3 연속 일 또는 주 동안 매일 적어도 1회 또는 2회의 투여 계획으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 용량은 1 내지 12 주, 2 내지 12 주, 3 내지 12 주, 4 내지 12 주, 5 내지 12 주, 6 내지 12 주, 7 내지 12 주, 8 내지 12 주, 9 내지 12 주, 10 내지 12 주, 1 내지 2 주, 2 내지 3 주, 3 내지 4 주, 4 내지 5 주, 5 내지 6 주, 6 내지 7 주, 7 내지 8 주, 8 내지 9 주, 9 내지 10 주, 또는 10 내지 11 주의 기간 동안 매일 적어도 1회, 2회, 또는 3회 투여된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물을 투여하여 치료를 필요로 하는 대상체에서 ASD를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 제1 투여 계획 그 다음 제2 투여 계획을 포함한다. 일 측면에서, 제1 투여 계획은 치료 또는 유도 용량을 포함한다. 일 측면에서, 제1 투여 계획은 연속 투여 계획을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 계획은 제1 투여 계획의 약제학적 활성 용량 이하의 유지 용량을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 계획은 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96 개월 동안 지속된다. 일 측면에서, 제2 투여 계획은 치료된 환자의 전체 수명, 또는 무한 기간 동안 연구적으로 지속된다. 일 측면에서, 제2 투여 계획는 연속 투여 계획이다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 계획는 간헐적 투여 계획이다. 추가 측면에서, 제2 투여 계획는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 일의 치료 기간 그 다음 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 일의 휴지 기간을 포함하는 간헐적 투여 계획이다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 계획은 두 번째 용량 (예를 들면, 유지 용량)을 하루 걸러, 이틀마다, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8 일 마다 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 유지 용량은, 적정이 있거나 없이 (또는 달리 복용량 또는 투여 계획의 변화) 연장된 기간 동안 투여된다. 일 측면에서, 제1과 제2 투여 계획 사이의 간격은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 주이다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 계획 (예를 들면, 유지 용량은)은 제1 투여 계획 (예를 들면, 초기 치료 용량)에서 사용된 복용량보다 약 2, 5, 10, 50, 100, 200, 400, 800, 1000, 5000 또는 그 초과 배 더 낮은 복용량을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 계획 (예를 들면, 유지 투여 계획)은 제1 투여 계획 (예를 들면, 초기 치료 투여 계획)와 같거나 더 적은 투여 빈도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 제2 투여 계획 (예를 들면, 유지 투여 계획)은 제1 투여 계획 (예를 들면, 초기 치료 투여 계획)보다 더 높은 투여 간격을 갖는다.
일 측면에서, 방법에서 사용될 제1 및 제2 투여 계획은 1주일에 1회, 1주일에 2회, 또는 1주일에 3회일 수 있다. 용어 "1주일에 1회"는, 용량이 1주일에 1회, 바람직하게는 매주의 동일한 날에 투여된다는 것을 의미한다. "1주일에 2회"는, 용량이 1주일에 2회, 바람직하게는 매주 기간의 동일한 2일 투여된다는 것을 의미한다. "1주일에 3회"는, 용량이 1주일에 3회, 바람직하게는 매주 기간의 동일한 3일 투여된다는 것을 의미한다.
일 측면에서, 치료될 대상체는 장애 (예를 들면, ASD)를 아미 가지고 있는 대상체이다. 개시된 치료 조성물의, 유전자 상으로 취약하거나 장애 (예를 들면, ASD)에 걸리기 쉬운 위한 임상적으로, 무증상 인간 대상체에게의 투여는 또한 임상 증상의 개시를 예방하는데 유용하다. 유전자 상으로 취약하거나 ASD에 걸리기 쉬운 인간 대상체는 장애 (예를 들면, ASD)를 나타내거나 앓고 있는 가까운 가족 일원 또는 친척을 가지는 인간 대상체일 수 있다. 또 다른 측면에서, 치료될 대상체는, ASD가 예방될 대상체이다. 또 다른 측면에서, 치료될 대상체는 장애 (예를 들면, ASD)에 취약하거나 민감하다. 또 다른 측면에서, 치료될 대상체는 장애 (예를 들면, ASD)를 가지고 있는 것으로 진단된 대상체이다. 일 측면에서, 치료될 대상체는 치료가 필요한 환자이다.
일 측면에서, 치료될 대상체는 인간 환자이다. 일 측면에서, 환자는 남성 환자이다. 일 측면에서, 환자는 여성 환자이다. 일 측면에서, 환자는 미성숙한 신생아이다. 일 측면에서, 환자는 용어 신생아이다. 일 측면에서, 환자는 신생아이다. 일 측면에서, 환자는 영아이다. 일 측면에서, 환자는 유아이다. 일 측면에서, 환자는 유아이다. 일 측면에서, 환자는 아동이다. 일 측면에서, 환자는 청소년이다. 일 측면에서, 환자는 소아 환자이다. 일 측면에서, 환자는 노인 환자이다. 일 측면에서, 인간 환자는 약 18, 15, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 또는 1 세 미만의 아동 환자이다. 또 다른 측면에서, 인간 환자는 성인 환자이다. 또 다른 측면에서, 인간 환자는 나이든 환자이다. 추가 측면에서, 인간 환자는 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95 세 초과의 환자이다. 또 다른 측면에서, 환자는 약 1 내지 5, 2 내지 10, 3 내지 18, 21 내지 50, 21 내지 40, 21 내지 30, 50 내지 90, 60 내지 90, 70 내지 90, 60 내지 80, 또는 65 내지 75 세이다. 일 측면에서, 환자는 젊어보이는 노령 환자 (65-74 년)이다. 일 측면에서, 환자는 중간 노령 환자 (75-84 년)이다. 일 측면에서, 환자는 노령 환자 (>85 년)이다.
일 측면에서, 본 방법은 치료 조성물을 경구로, 관장으로, 또는 직장 좌약을 통해 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 약제학적 조성물은 겔탭(geltab), 알약, 마이크로캡슐, 캡슐, 또는 정제로서 제형화된다. 일 측면에서, 치료 조성물은 장용 코팅된 캡슐 또는 마이크로캡슐, 산-저항성 캡슐 또는 마이크로캡슐로서 제형화되거나, 또는 음식, 식품 첨가물, 낙농 제품, 대두-기재 생성물 또는 그것의 유도체, 젤리, 또는 요거트의 일부로서 제형화되거나 그것과 함께 투여된다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 산-저항성 장용 코팅된 캡슐로서 제형화된다. 치료 조성물은 음식 또는 음료와 함께 판매하기 위해 분말로서 제공될 수 있다. 음식 또는 음료는 낙농 제품 또는 대두-기재 생성물일 수 있다. 또 다른 측면에서, 음식 또는 음식 보충물은 치료 조성물을 함유하는 장용 코팅된 및/또는 산-저항성 마이크로캡슐을 함유한다.
일 측면에서, 치료 조성물은 액체 배양물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 동결건조되고, 분쇄되고 분말화된다. 그 다음, 관장으로서 염수와 같은 것에서 주입되고, 용해될 수 있다. 대안적으로 분말은 경구 투여를 위해 장용 코팅된 및/또는 산-저항성 캡슐로서 캡슐화될 수 있다. 이들 캡슐은 장용 코팅된 및/또는 산-저항성 마이크로캡슐의 형태를 취할 수 있다. 분말은 바람직하게는 음료용으로 재구성하거나 식품 첨가물로서 재구성하기 위해 맛있는 형태로 제공될 수 있다. 추가 측면에서, 음식는 요거트. 일 측면에서, 분말은 비-십이지장 주입을 통해 주입되도록 재구성될 수 있다.
또 다른 측면에서, 치료 조성물은 액체, 냉동된, 냉동-건조된, 및, 분무-건조된, 동결건조된, 또는 분말 제형 내에 있다. 추가 측면에서, 치료 조성물은 지연된 또는 점진적인 장용성 방출 형태로서 제형화된다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 부형제, 염수, 완충액, 완충제, 또는 유체-글루코오스-셀로비오스 한천 (RGCA) 매질을 포함한다.
일 측면에서, 치료 조성물은 추가로, 산 억제제, 제산제, H2 길항제, 양성자 펌프 억제제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 측면에서, 치료 조성물은 비-생물이 실질적으로 없다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 잔류 섬유, DNA, 바이러스성 코트 물질, 및 비-생존가능한 물질로 구성된 군으로부터 선택된 무세포성 물질이 실질적으로 없다.
일 측면에서, 치료 조성물은 동결보호제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 동결보호제는 하기를 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성된다: 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코오스, 푸룩토오스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로오스, 락토오스, 리보오스, 트레할로오스, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 글리세롤, 또는 이들의 조합.
또 다른 측면에서, 치료 조성물은 동결건조보호제를 포함한다. 일 측면에서, 동일한 서브스턴스 또는 동일한 서브스턴스 조합은 동결보호제 및 동결건조보호제 둘 모두로서 사용된다. 예시적인 동결건조보호제는 하기를 포함한다: 당류 예컨대 수크로오스 또는 트레할로오스; 아미노산 예컨대 모노나트륨 글루타메이트 또는 히스티딘; 메틸아민 예컨대 베타인; 리요트로픽 염 예컨대 황산마그네슘; 폴리올 예컨대 3가 또는 더 높은 당 알코올,　예를 들면 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨, 및 만니톨; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 플루로닉스; 및 이들의 조합. 일 측면에서, 동결건조보호제는 비-환원 당, 예컨대 트레할로오스 또는 수크로오스. 일 측면에서, 동결보호제 또는 동결건조보호제는 본 단락 및 상기 단락에서 언급된 1종 이상의 서브스턴스로 본질적으로 구성되거나 구성된다.
일 측면에서, 동결건조된 제형은 트레할로오스를 포함한다. 일 측면에서, 동결건조된 제형은 2% 내지 30%, 3% 내지 25%, 4% 내지 20%, 5% 내지 15%, 6% 내지 10%, 2% 내지 30%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 2% 내지 15%, 또는 2% 내지 10% 트레할로오스를 포함한다. 일 측면에서, 동결건조된 제형은 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 또는 15% 트레할로오스를 포함한다. 일 측면에서, 동결건조된 제형은 많아야 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 또는 15% 트레할로오스를 포함한다. 일 측면에서, 동결건조된 제형은 약 5% 트레할로오스를 포함한다. 일 측면에서, 동결건조된 제형은 트레할로오스 및 수크로오스를 포함한다. 일 측면에서, 동결건조된 제형은 약 8% 내지 12% 트레할로오스를 약 1.5% 내지 3.5% 수크로오스 및 약 0.5% 내지 1.5% NaCl과 함께 포함한다.
일 측면에서, 치료 조성물은 또한, 폴리올, 프룩토올리고사카라이드 (FOSs), 올리고푸룩토오스, 이눌린, 갈락토올리고사카라이드 (GOSs), 자일로올리고사카라이드 (XOSs), 폴리덱스트로오스, 모노사카라이드, 타가토스, 및/또는 만노올리고사카라이드로 구성된 군으로부터 선택된 프리바이오틱 영양소를 포함하거나 그것으로 보충된다.
일 측면에서, 본 방법은 추가로, 치료 박테리아 또는 미생물총 조성물을 투여하기 전에 대상체를 항생제 조성물로 예비치료하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 항생제 조성물은 리파부틴, 클라리트로마이신, 클로파지민, 반코마이신, 리팜피신, 니트로이미다졸, 클로르암페니콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 항생체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 항생제 조성물은 리팍시민, 리파마이신 유도체, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 리팔라질, 비코자마이신, 아미노글리코시드, 겐타마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 파로모마이신, 베르다미신, 뮤타미신, 시소마이신, 네틸마이신, 레티미신, 카나마이신, 아즈트레오남, 아즈트레오남 매크롤라이드, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 아지트로마이신, 비스무트 서브살리실레이트, 반코마이신, 스트렙토마이신, 피닥소마이신, 아미카신, 아베카신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 토브라마이신, 아프라마이신, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 항생제를 포함한다. 추가 측면에서, 본 방법은 추가로, 치료 박테리아 또는 미생물총 조성물의 투여 전에 대상체를 항-염증성 약물로 예비치료하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 매 약 200mg의 약제학적 조성물은 약리적 활성 용량을 포함한다. 일 측면에서, 매 약 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1000, 1500, 또는 2000 mg의 약제학적 조성물은 약리적 활성 용량을 포함한다.
일 측면에서, 약제학적 활성 또는 치료 효과적인 용량은 적어도 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 또는 1013 cfu를 포함한다. 또 다른 측면에서, 약제학적 활성 치료 효과적인 용량은 많아야 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 또는 1013 cfu를 포함한다. 추가 측면에서, 약리적 활성 치료 효과적인 용량은 108 cfu 내지 1014 cfu, 109 cfu 내지 1013 cfu, 1010 cfu 내지 1012 cfu, 109 cfu 내지 1014 cfu, 109 cfu 내지 1012 cfu, 109 cfu 내지 1011 cfu, 109 cfu 내지 1010 cfu, 1010 cfu 내지 1014 cfu, 1010 cfu 내지 1013 cfu, 1011 cfu 내지 1014 cfu, 1011 cfu 내지 1013 cfu, 1012 cfu 내지 1014 cfu, 및 1013 cfu 내지 1014 cfu로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 측면에서, 약제학적 조성물은 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0 그램의 단위 중량, 또는 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0 밀리리터의 단위 용적으로 전술한 약제학적 활성 또는 치료 효과적인 용량을 포함한다.
일 측면에서, 약제학적 활성 또는 치료 효과적인 용량은 적어도 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 또는 1013 개의 세포 또는 포자를 포함한다. 또 다른 측면에서, 약제학적 활성 또는 치료 효과적인 용량은 많아야 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 또는 1013 개의 총 세포 또는 포자를 포함한다. 추가 측면에서, 약리적 활성 또는 치료 효과적인 용량은 108 내지 1014, 109 내지 1013, 1010 내지 1012, 109 내지 1014, 109 내지 1012, 109 내지 1011, 109 내지 1010, 1010 내지 1014, 1010 내지 1013, 1011 내지 1014, 1011 내지 1013, 1012 내지 1014, 및 1013 내지 1014 세포 또는 포자로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 측면에서, 약제학적 활성 또는 치료 효과적인 용량 세포수는 생존 세포로 지향된다. 일 측면에서, 약제학적 조성물은 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0 그램의 단위 중량, 또는 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1.0 밀리리터의 단위 용적으로 전술한 약제학적 활성 또는 치료 효과적인 용량을 포함한다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재되고 사용된 치료 조성물은 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 또는 5 또는 그 초과 개의 단리된, 정제된, 또는 배양된 미생물을 포함하고, 이 미생물은 클로스트리듐, 바실러스, 콜린셀라, 박테로이데스, 유박테륨, 푸소박테리움, 프로피오니박테리움, 락토바실러스, 루미노코쿠스, 에스케리치아 콜라이, 젬미거, 데설포모나스, 펩토스트렙토코쿠스, 비피도박테리움, 코프로코쿠스, 도레아, 및 모닐리아로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재된 대변 미생물총 제제는 정제된 또는 재구성된 대변 박테리아 혼합물을 포함한다. 일 측면에서, 본 명세서에서 기재되고 사용된 대변 미생물총 제제는 1 이상, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 또는 5 또는 그 초과 개의 생존한 대변 미생물을 포함하고, 이 미생물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 악시다미노코쿠스, 악케르만시아, 알리스티페스, 아나에로트룬쿠스, 박테로이데스, 비피도박테리움, 블라우티아, 부티리비브리오, 클로스트리듐, 콜린셀라, 코프로코쿠스, 코라이네박테리움, 도레아, 엔테로코쿠스, 에스케리치아, 유박테륨, 파에칼리박테리움, 헤모필루스, 홀데마니아, 락토바실러스, 모락셀라, 파라박테로이데스, 프레보텔라, 프로피오니박테리움, 라오울텔라, 로세부리아, 루미노코쿠스, 스타필로코쿠스, 연쇄상구균, 서브돌리그라널럼, 및 베일로넬라. 일 측면에서, 대변 미생물총 제제는 1 이상, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 또는 5 또는 그 초과 개의 생존한 대변 미생물을 포함하고, 이 미생물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 박테로이데스 프라길리스 ssp. 불가투스, 콜린셀라 아에로파시엔스, 박테로이데스 프라길리스 ssp. 테타이오타오마이크론, 펩토스트렙토코쿠스 프로덕투스 II, 파라박테로이데스 디스타소니스, 파에칼리박테리움 프라우스니트지이, 코프로코쿠스 에우탁투스, 펩토스트렙토코쿠스 프로덕투스 I, 루미노코쿠스 브로미이, 비피도박테리움 아돌레센티스, 젬미거 포르미실리스, 비피도박테리움 론구움, 유박테륨 시라에움, 루미노코쿠스 토르쿠에스, 유박테륨 렉탈레, 유박테륨 엘리겐, 박테로이데스 에게르티이, 클로스트리듐 렙툼, 박테로이데스 프라길리스 ssp. A, 유박테륨 비포르메, 비피도박테리움 인판티스, 유박테륨 렉탈레, 코프로코쿠스 코메스, 슈도플라보니프락토르 카필로서스, 루미노코쿠스 알부스, 도레아 포르미시게네란스, 유박테륨 할리이, 유박테륨 벤트리오섬 I, 푸소박테리움 루씨, 루미노코쿠스 오베움, 유박테륨 렉탈레, 클로스트리듐 라모섬, 락토바실러스 레이크만니, 루미노코쿠스 칼리두스, 부티리비브리오 크로소투스, 악시다미노코쿠스 페르멘탄스, 유박테륨 벤트리오섬, 박테로이데스 프라길리스 ssp. 프라길리스, 코프로코쿠스 카투스, 아에로스피페스 하드루스, 유박테륨 실린드로이데스, 유박테륨 루미난티움, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 유박테륨 리모섬, 티시렐라 프라에아쿠타, 푸소박테리움 모르티페럼 I, 푸소박테리움 나비포르메, 클로스트리듐 인노쿠움, 클로스트리듐 라모섬, 프로피오니박테리움 아크네스, 루미노코쿠스 플라베파시엔스, 박테로이데스 프라길리스 ssp. 오바투스, 푸소박테리움 뉴클레아툼, 푸소박테리움 모르티페럼, 에스케리치아 콜라이, 제멜라 보빌로룸, 피네골디아 마그누스, 연쇄상구균 인테르메디우스, 루미노코쿠스 락타리스, 유박테륨 테누에, 유박테륨 라물러스, 박테로이데스 클로스트리디이포르미스 ssp. 클로스트리들리포르미스, 박테로이데스 코아굴란스, 프레보텔라 오랄리스, 프레보텔라 루미니콜라, 오도리박터 스플란치니쿠스, 및 데수이포모나스 피그라.
일 측면에서, 본 명세서에서 기재되고 사용된 대변 미생물총 제제는 1 이상, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 또는 5 또는 그 초과 개의 생존한 대변 미생물이 결핍되거나 실질적으로 결여되어 있고, 상기 미생물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 악시다미노코쿠스, 악케르만시아, 알리스티페스, 아나에로트룬쿠스, 박테로이데스, 비피도박테리움, 블라우티아, 부티리비브리오, 클로스트리듐, 콜린셀라, 코프로코쿠스, 코라이네박테리움, 도레아, 엔테로코쿠스, 에스케리치아, 유박테륨, 파에칼리박테리움, 헤모필루스, 홀데마니아, 락토바실러스, 모락셀라, 파라박테로이데스, 프레보텔라, 프로피오니박테리움, 라오울텔라, 로세부리아, 루미노코쿠스, 스타필로코쿠스, 연쇄상구균, 서브돌리그라널럼, 및 베일로넬라. 일 측면에서, 대변 미생물총 제제는 1 이상, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 또는 5 또는 그 초과 개의 생존한 대변 미생물이 결핍되거나 실질적으로 결여되어 있고, 상기 미생물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 박테로이데스 프라길리스 ssp. 불가투스, 콜린셀라 아에로파시엔스, 박테로이데스 프라길리스 ssp. 테타이오타오마이크론, 펩토스트렙토코쿠스 프로덕투스 II, 파라박테로이데스 디스타소니스, 파에칼리박테리움 프라우스니트지이, 코프로코쿠스 에우탁투스, 펩토스트렙토코쿠스 프로덕투스 I, 루미노코쿠스 브로미이, 비피도박테리움 아돌레센티스, 젬미거 포르미실리스, 비피도박테리움 론구움, 유박테륨 시라에움, 루미노코쿠스 토르쿠에스, 유박테륨 렉탈레, 유박테륨 엘리겐, 박테로이데스 에게르티이, 클로스트리듐 렙툼, 박테로이데스 프라길리스 ssp. A, 유박테륨 비포르메, 비피도박테리움 인판티스, 유박테륨 렉탈레, 코프로코쿠스 코메스, 슈도플라보니프락토르 카필로서스, 루미노코쿠스 알부스, 도레아 포르미시게네란스, 유박테륨 할리이, 유박테륨 벤트리오섬 I, 푸소박테리움 루씨, 루미노코쿠스 오베움, 유박테륨 렉탈레, 클로스트리듐 라모섬, 락토바실러스 레이크만니, 루미노코쿠스 칼리두스, 부티리비브리오 크로소투스, 악시다미노코쿠스 페르멘탄스, 유박테륨 벤트리오섬, 박테로이데스 프라길리스 ssp. 프라길리스, 코프로코쿠스 카투스, 아에로스피페스 하드루스, 유박테륨 실린드로이데스, 유박테륨 루미난티움, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 유박테륨 리모섬, 티시렐라 프라에아쿠타, 푸소박테리움 모르티페럼 I, 푸소박테리움 나비포르메, 클로스트리듐 인노쿠움, 클로스트리듐 라모섬, 프로피오니박테리움 아크네스, 루미노코쿠스 플라베파시엔스, 박테로이데스 프라길리스 ssp. 오바투스, 푸소박테리움 뉴클레아툼, 푸소박테리움 모르티페럼, 에스케리치아 콜라이, 제멜라 보빌로룸, 피네골디아 마그누스, 연쇄상구균 인테르메디우스, 루미노코쿠스 락타리스, 유박테륨 테누에, 유박테륨 라물러스, 박테로이데스 클로스트리디이포르미스 ssp. 클로스트리들리포르미스, 박테로이데스 코아굴란스, 프레보텔라 오랄리스, 프레보텔라 루미니콜라, 오도리박터 스플란치니쿠스, 및 데수이포모나스 피그라.
또 다른 측면에서, 치료 조성물은 대변 미생물로 추가로 보충되고, 스파이팅되거나 향상된 대변 미생물총을 포함한다. 일 측면에서, 대변 미생물총은 클로스트리듐, 콜린셀라, 도레아, 루미노코쿠스, 코프로코쿠스, 프레보텔라, 베일로넬라, 박테로이데스, 바실러스, 또는 이들의 조합의 비-병원성 (또는 약화된 병원성) 박테리움으로 보충된다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 베일로넬라세아에, 피르미쿠테스, 감마프로테오박테리아, 박테로이데테스, 또는 이들의 조합의 종으로 추가로 보충되고, 스파이킹되거나, 향상된 대변 미생물총을 포함한다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 대변 박테리아 포자로 추가로 보충된 대변 미생물총을 포함한다. 일 측면에서, 대변 박테리아 포자는 클로스트리듐 포자, 바실러스 포자, 또는 둘 모두이다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 박테로이데스 종으로 추가로 보충되고, 스파이킹되거나, 향상된 대변 미생물총을 포함한다: 박테로이데스 코프로콜라, 박테로이데스 플레베이우스, 박테로이데스 마스실리엔시스, 박테로이데스 불가투스, 박테로이데스 헬코게네스, 박테로이데스 파이오제네스, 박테로이데스 텍투스, 박테로이데스 유니포르미스, 박테로이데스 스테르코리스, 박테로이데스 에게르티이, 박테로이데스 파인골디, 박테로이데스 테타이오타오마이크론, 박테로이데스 오바투스, 박테로이데스 악시도파시엔스, 박테로이데스 칵카에, 박테로이데스 노르디이, 박테로이데스 살리에르시애, 박테로이데스 프라길리스, 박테로이데스 인테스티날리스, 박테로이데스 코프로수이스, 박테로이데스 디스타소니스, 박테로이데스 골드스테이니, 박테로이데스 메르다에, 박테로이데스 포르시서스, 박테로이데스 스플란치니쿠스, 박테로이데스 카필로서스, 박테로이데스 셀룰로솔벤스, 및 박테로이데스 우레올리티쿠스.
일 측면에서, 치료 조성물은 인간, 소, 젖송아지, 반추동물, 양, 염소, 또는 사슴로 구성된 군으로부터 선택된 대상체로부터의 대변 미생물총을 포함한다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 인간, 소, 젖송아지, 반추동물, 양, 염소, 또는 사슴으로 구성된 군으로부터 선택된 대상체에게 투여될 수 있다. 일 측면에서, 치료 조성물은 실질적으로 또는 거의 무악취이다.
일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 치료 조성물은 0.3이상, 0.4이상, 0.5이상, 0.6이상, 0.7이상, 0.8이상, 0.9이상, 1.0이상, 1.1이상, 1.2이상, 1.3이상, 1.4이상, 1.5이상, 1.6이상, 1.7이상, 1.8이상, 1.9이상, 2.0이상, 2.1이상, 2.2이상, 2.3이상, 2.4이상, 2.5이상, 3.0이상, 3.1이상, 3.2이상, 3.3이상, 3.4이상, 3.5이상, 3.6이상, 3.7이상, 3.8이상, 3.9이상, 4.0이상, 4.1이상, 4.2이상, 4.3이상, 4.4이상, 4.5 이상, 또는 5.0 이상의 샤넌 다양성 지수를 포함하는 대변 미생물총 제제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 0.1 내지 3.0, 0.1 내지 2.5, 0.1 내지 2.4, 0.1 내지 2.3, 0.1 내지 2.2, 0.1 내지 2.1, 0.1 내지 2.0, 0.4 내지 2.5, 0.4 내지 3.0, 0.5 내지 5.0, 0.7 내지 5.0, 0.9 내지 5.0, 1.1 내지 5.0, 1.3 내지 5.0, 1.5 내지 5.0, 1.7 내지 5.0, 1.9 내지 5.0, 2.1 내지 5.0, 2.3 내지 5.0, 2.5 내지 5.0, 2.7 내지 5.0, 2.9 내지 5.0, 3.1 내지 5.0, 3.3 내지 5.0, 3.5 내지 5.0, 3.7 내지 5.0, 31.9 내지 5.0, 또는 4.1 내지 5.0의 샤넌 다양성 지수를 포함하는 대변 미생물총을 포함한다. 일 측면에서, 샤넌 다양성 지수는 문(phylum) 수준에서 계산된다. 또 다른 측면에서, 샤넌 다양성 지수는 계열 수준에서 계산된다. 일 측면에서, 샤넌 다양성 지수는 속 수준에서 계산된다. 또 다른 측면에서, 샤넌 다양성 지수는 종 수준에서 계산된다. 추가 측면에서, 치료 조성물은 정상 건강한 인간 대변 균무리와 닯은 비례 함량으로 균무리의 제제를 포함한다.
추가 측면에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 상이한 과(family)로부터의 대변 박테리아를 포함한다. 일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 치료 조성물은 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10% 이하의 대변-유래된 비-생존 물질과 대변-유래된 생물학적 물질 사이의 중량비를 포함하는 대변 미생물총을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에서 제공된 치료 조성물은 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이하의 대변-유래된 비-생존 물질과 대변-유래된 생물학적 물질 사이의 중량비를 포함하는 대변 미생물총을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에서 제공된 치료 조성물은 체, 배제, 또는 2.0 mm, 1.0 mm, 0.5 mm, 0.25 mm, 0.212 mm, 0.180 mm, 0.150 mm, 0.125 mm, 0.106 mm, 0.090 mm, 0.075 mm, 0.063 mm, 0.053 mm, 0.045 mm, 0.038 mm, 0.032 mm, 0.025 mm, 0.020 mm, 0.01 mm, 또는 0.2 mm의 필터 크기를 갖는 체, 칼럼, 또는 유사한 여과 장치를 통과하는 대변 샘플의 비-생존 물질의 입자 및/또는 입자 생물학적 물질의 입자를 포함하고, 그것으로 구성되거나, 본질적으로 구성된다. "비-생존 물질"은 부형제, 예를 들면, 약제학적으로 불활성 서브스턴스, 예컨대, 가공된 대변 물질에 첨가된 동결보호제를 포함하지 않는다. "생물학적 물질"은 대변 물질 내의 살아있는 물질을 지칭하고, 원핵 세포, 예컨대 박테리아 및 고세균 (예를 들면, 포자를 형성하여 살아있는 원핵 세포로 될 수 있는 살아있는 원핵 세포 및 포자), 진핵 세포 예컨대 원생동물 및 진균, 및 바이러스를 포함하는 미생물을 포함한다. 일 측면에서, "생물학적 물질"은 살아있는 물질, 예를 들면, 정상 건강한 인간의 결장에서 존재하는 미생물, 진핵 세포, 및 바이러스를 지칭한다. 일 측면에서, 치료 조성물 인간 대변의 추출물을 제공하거나 그것을 포함하고, 상기 조성물은 실질적으로 무악취이다. 일 측면에서, 치료 조성물은 동결건조된, 조물질, 세미-정제된 또는 정제된 제형내에 대변 물질 또는 대변 균무리 제제를 제공하거나 포함한다.
일 측면에서, 치료 조성물 중 대변 미생물총은, 예를 들면, 비-균무리 대변 물질이 실질적으로 없는 고도로 정제된 또는 정제된 대변 균무리를 포함한다. 일 측면에서, 대변 미생물총은, 예를 들면, 체질 전, 후 또는 그 전에 미세여과를 겪도록 추가로 가공될 수 있다. 또 다른 측면에서, 고순도 대변 미생물총 생성물은 대분자를 제거하기 위해 초고-여과되지만, 치료 마이크로플로라, 예를 들면, 박테리아를 보유한다.
또 다른 측면에서, 본 명세서에서 사용된 치료 조성물 중 대변 미생물총은 적어도 약 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9% 단리되거나 순수하거나, 또는 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9% 또는 1.0% 이하의 더 많은 비-대변 균무리 물질을 갖는 대변 균무리의 단리물이거나 (포함하는) 실질적으로 단리된 또는 정제된 대변 균무리 또는 전체 (또는 실질적으로 전체) 미생물총; Sadowsky 등(WO 2012/122478 A1), 또는 Borody 등(WO 2012/016287 A2)에서 기재된 바와 같은 실질적으로 단리된, 정제된, 또는 실질적으로 전체 미생물총을 포함하거나 그것으로 본질적으로 구성된다. 일 측면에서, 대변 미생물총 제제는 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이하의 대변-유래된 비-생존 물질과 대변-유래된 생물학적 물질 사이의 중량 비를 포함한다.
일 측면에서, 치료 조성물 중 대변 미생물총은 공여체의 실질적으로 전체 또는 비-선택적 대변 미생물총, 재구성된 대변 물질, 또는 합성 대변 물질을 포함한다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물 중 대변 미생물총은 항생제 저항성 집단을 포함하지 않는다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 대변 미생물총을 포함하고 이질적인 물질 (예를 들면, 무세포 물질 예컨대 잔류 섬유를 포함하는 비-생물, DNA, RNA, 바이러스성 코트 물질, 비-생존가능한 물질; 및 생물 예컨대 대변 물질의 공여체로부터의 진핵 세포)이 크게 없다.
일 측면에서, 본 명세서에서 사용된 치료 조성물 중 대변 미생물총은 질환-선별된 신선한 상동성 대변 또는 냉동-건조되고 재구성된 대변으로부터의 동등물 유래된다. 일 측면에서, 신선한 상동성 대변은 항생제 저항성 집단을 포함하지 않는다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물 중 대변 미생물총은 합성 대변 조성물로부터 유래된다. 일 측면에서, 합성 대변 조성물은 항생제 저항성 집단을 포함하지 않는 정상 건강한 인간 대변 균무리과 비례 함량으로 닯은 생존가능한 균무리의 제제를 포함한다. 적합한 미생물은 하기로부터 선택될 수 있다: 하기:　박테로이데스, 유박테륨, 푸소박테리움, 프로피오니박테리움, 락토바실러스, 루미노코쿠스, 에스케리치아 콜라이, 젬미거, 클로스트리듐, 데설포모나스, 펩토스트렙토코쿠스, 비피도박테리움, 콜린셀라, 코프로코쿠스, 도레아, 및 루미노코쿠스.
일 측면에서, 치료 조성물은 위에서 박테리아 불활성화를 약화시키기 위해 다른 아쥬반트 예컨대 제산제와 조합된다. (예를 들면, 미란타, 뮤카인, 가스트로겔). 또 다른 측면에서, 위에서의 산 분비는 또한 H2-길항제 또는 양성자 펌프 억제제를 약리적으로 억제될 수 있다. H2-길항제의 예는 라니티딘이다. 양성자 펌프 억제제의 예는 오메프라졸이다. 일 측면에서, 산 억제제는 치료 조성물의 투여 전에 투여되거나 그것과 함께 투여된다.
일 측면에서, 치료 조성물은 하기의 형태로 투여된다: 적절한 희석제로 재구성될 수 있는 관장 조성물; 장용 코팅된 캡슐; 장용 코팅된 마이크로캡슐; 산-저항성 정제; 산-저항성 캡슐; 산-저항성 마이크로캡슐; 비-장용성 주입 또는 결장경 주입을 위해 적절한 희석제로 재구성하기 위한 분말; 경구 섭취를 위해 적절한 희석제, 풍미제 및 위산 억제제로 재구성하기 위한 분말; 음식 또는 음료로 재구성하기 위한 분말; 또는 조성물, 분말, 젤리, 또는 액체의 장용 코팅된 및/또는 산-저항성 마이크로캡슐을 포함하는 음식 또는 음식 보충물.
일 측면에서, 치료 방법은 치유, 증상의 감소, 또는 장애 (예를 들면, ASD)의 증상의 백분율 감소에 영향을 준다. 균무리의 변화는 바람직하게는 가능한한 "거의-완전한" 것이고 균무리는 임의의 남은 최초 균무리를 떼어낼 생존가능 유기체에 의해 대체된다. 전형적으로 장용성 균무리의 변화는 예정된 균무리의 어레이의 위-장계로의 도입 시스템을 포함하고, 따라서 바람직한 형태에서 상기 치료 방법은 그와 같은 치료가 필요한 환자에서 병원성 장용성 균무리를 실질적으로 또는 완전히 치환시키는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 치료 조성물은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 제공될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 캐리어"는 무독성 용매, 분산제, 부형제, 아쥬반트, 또는 약제학적 조성물의 형성을 허용하기 위해 생존한 박테리움과 혼합된 다른 물질, 예를 들면, 환자에게 투여될 수 있는 복용 형태를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 캐리어는 액체 (예를 들면, 염수), 겔 또는 고형 형태의 희석제, 아쥬반트, 부형제 또는 내산성 캡슐화된 성분일 수 있다. 적합한 희석제 및 부형제는 생리적 염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘, 및 기타 동종의 것, 및 이들의 조합의 약품 등급을 포함한다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 보조 물질 예컨대 습윤 또는 유화제, 안정화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 일 측면에서, 치료 조성물은 약 1%-5%, 5%-10%, 10%-15%, 15-20%, 20%-25%, 25-30%, 30-35%, 40-45%, 50%-55%, 1%-95%, 2%-95%, 5%-95%, 10%-95%, 15%-95%, 20%-95%, 25%-95%, 30%-95%, 35%-95%, 40%-95%, 45%-95%, 50%-95%, 55%-95%, 60%-95%, 65%-95%, 70%-95%, 45%-95%, 80%-95%, 또는 85%-95%의 활성 성분을 함유한다. 일 측면에서, 치료 조성물은 약 2%-70%, 5%-60%, 10%-50%, 15%-40%, 20%-30%, 25%-60%, 30%-60%, 또는 35%-60%의 활성 성분을 함유한다.
일 측면에서, 치료 조성물은 정제, 드렌치, 볼러스, 캡슐 또는 사전혼합물에 편입될 수 있다. 이들 활성 성분의 그와 같은 복용 형태로의 제형은 약제학적 제형 분야에서 잘 알려진 방법의 수단에 의해 달성될 수 있다. 참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 4,394,377. 임의의 요망된 형태의 활성 성분으로 젤라틴 갭슐을 충전하면 캡슐을 쉽게 생성할 수 있다. 요망하는 경우, 이들 물질은 불활성 분말화된 희석제, 예컨대 당, 전분, 분말화된 밀크, 정제된 결정성 셀룰로오스, 등으로 희석되어 캡슐을 충전하기 위한 용적을 편리하게 증가시킬 수 있다.
일 측면에서, 종래의 제형 공정은 치료 조성물을 함유하는 정제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 활성 성분 외에, 정제는 기재(base), 붕해제, 흡수제, 결합제, 및 윤활제를 함유할 수 있다. 전형적인 염기는 락토오스, 당, 염화나트륨, 전분 및 만니톨을 포함한다. 전분은 또한 알긴산 만큼 양호한 붕해제이다. 표면-활성제 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸 나트륨 설포석시네이트가 또한 때때로 사용된다. 통상적으로 사용된 흡수제는 전분 및 락토오스를 포함한다. 탄산마그네슘이 유성 서브스턴스에 또한 유용하다. 사용될 수 있는 결합제로서, 예를 들면, 젤라틴, 검, 전분, 덱스트린, 폴리비닐 피롤리돈 및 다양한 셀룰로오스 유도체. 통상적으로 사용된 윤활제 중에는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 파라핀 왁스, 다양한 금속 비누, 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
일 측면에서, 고형 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 활성 성분는 약제학적 캐리어, 예를 들면, 종래의 정제화 성분 예컨대 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산제2칼슘 또는 검, 또는 다른 약제학적 희석제, 예를 들면 물과 혼합되어, 본 개시내용의 조성물의 균질한 혼합물을 함유하는 고형 사전제형 조성물을 형성한다. 균질한 것으로 이들 사전제형 조성물을 언급할 때, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어, 이로써 본 조성물은 동등하게 효과적인 단위 복용 형태 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 고형 사전제형 조성물은 이때 활성 성분의 요망된 양 (예를 들면, 적어도 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 또는 1013 cfu)을 함유하는 상기에 기재된 유형의 단위 복용 형태로 세분된다. 본 명세서에서 사용된 치료 조성물은 풍미가 있을 수 있다.
일 측면에서, 치료 조성물은 정제 또는 알약일 수 있다. 일 측면에서, 정제 또는 알약은 코팅되거나 달리 화합되어 지속 작용의 이점을 부여하는 복용 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 알약은 내부 복용량 및 외부 복용량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 대해 엔빌로프의 형태이다. 2 성분은 레지스트 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장으로 온전한 채로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 그와 같은 장용층 또는 코팅물에 대해 사용될 수 있고, 그와 같은 물질은 수많은 고분자산 및 고분자산과, 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트과 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.
일 측면에서, 치료 조성물은 지연된 또는 점진적인 장용성 방출 형태로서 제형화된다. 일 측면에서, 지연된 또는 점진적인 장용성 방출 제형은 셀룰로오스 아세테이트, 폴리에틸렌 글리세롤, 또는 둘 모두의 사용을 포함한다. 일 측면에서, 지연된 또는 점진적인 장용성 방출 제형은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 미세결정성 셀룰로오스 (MCC), 마그네슘 스테아레이트, 또는 이들의 조합의 사용을 포함한다. 일 측면에서, 지연된 또는 점진적인 장용성 방출 제형은 폴리(메트)아크릴레이트, 메타크릴산 코폴리머 B, 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴산 에스테르, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), PVP-K90, 또는 이들의 조합의 사용을 포함한다. 일 측면에서, 지연된 또는 점진적인 장용성 방출 제형은 2개 외층 사이에 낀 고형 내부층의 사용을 포함하고; 상기 고형 내부층은 약제학적 조성물, 및 붕해제, 폭발제, 발포제 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 또 다른 성분을 포함하고; 상기 외층은 실질적으로 수용성, 결정성 폴리머, 또는 둘 모두를 포함한다. 일 측면에서, 지연된 또는 점진적인 장용성 방출 제형은 비-팽윤성 확산 매트릭스의 사용을 포함한다.
또 다른 측면에서, 지연된 또는 점진적인 장용성 방출 제형은 c 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 윤활제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제1 층, 및 폴리에틸렌 옥사이드, 카복시-메틸셀룰로오스, 또는 둘 모두를 포함하는 제2 삼투 푸시 층을 포함하는 이중층 정제 또는 캡슐의 사용을 포함한다. 일 측면에서, 지연된 또는 점진적인 장용성 방출 제형은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 방출-지연 매트릭스 물질의 사용을 포함한다: 아크릴 폴리머, 셀룰로오스, 왁스, 지방산, 셸락, 제인, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 피마자유, 폴리비닐피롤리딘, 비닐 아세테이트 코폴리머, 비닐 알코올 코폴리머, 폴리에틸렌 옥사이드, 아크릴산 및 메타크릴산 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에톡시에틸 메타크릴레이트 폴리머, 시아노에틸 메타크릴레이트 폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 코폴리머, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트 폴리머, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 코폴리머, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 글리시딜 메타크릴레이트 코폴리머, 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 가교결합된 하이드록시프로필셀룰로오스, 천연 왁스, 합성 왁스, 지방 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드, 수소화된 지방, 탄화수소 왁스, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 밀랍, 글리코왁스, 캐스터 왁스, 카르나우바 왁스, 폴리락트산, 폴리글리콜 산, 락트산 및 글라이콜산의 코-폴리머, 카복시메틸 전분, 칼륨 메타크릴레이트/디비닐벤젠 코폴리머, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 비-가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 코폴리머, 또는 이들의 임의의 조합. 일 측면에서, 지연된 또는 점진적인 장용성 방출 제형은 미세환경 pH 조절제의 사용을 포함한다.
일 측면에서, 치료 조성물은 드렌치(drench)일 수 있다. 일 측면에서, 드렌치는 염수-현탁된 형태의 치료 조성물을 선택하여 제조된다. 수용성 형태의 하나의 성분은 다른 성분의 수용액으로 하나의 성분의 현탁액을 제조하여 수-불용성 형태의 다른 성분과 함께 사용될 수 있다. 수-불용성 형태의 활성 성분 중 하나는 현탁액으로서 또는 일부 생리적으로 허용가능한 용매 예컨대 폴리에틸렌 글리콜에서 제조될 수 있다. 수-불용성 형태의 활성 성분 중 하나의 현탁액은 특정 활성 성분의 용해도에 따라 오일 예컨대 땅콩, 옥수수, 참께 오일 등에서; 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜에서; 또는 물에서 제조될 수 있다. 적합한 생리적으로 허용가능한 아쥬반트는 활성 성분의 현탁을 유지하는데 필요할 수 있다. 아쥬반트는 증점제, 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 및 알기네이트를 포함하고 그 중에서 선택될 수 있다. 계면활성제는 일반적으로 활성 성분, 특히 지방-가용성 프로피오네이트-향상 화합물을 현탁시키는 역할을 할 것이다. 액체 비용매에서 현탁액을 제조하는데 가장 유용한 것은 알킬페놀 폴리에틸렌 옥사이드 부가물, 나프탈렌설포네이트, 알킬벤젠-설포네이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르이다. 또는 액체의 친수성, 밀도 및 표면 장력에 영향을 주는 많은 서스브턴스는 개별적인 사례에서 현탁액을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 예를 들면, 실리콘 소포제, 글리콜, 소르비톨, 및 당류는 유용한 현탁화제일 수 있다.
일 측면에서, 치료 조성물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상, 2 이상, 3 이상, 또는 4 또는 그 초과 개의 클로스트리듐 종의 비-병원성 포자를 포함한다: 클로스트리듐 압소눔, 클로스트리듐 아르게티넨세, 클로스트리듐 바라이티, 클로스트리듐 보툴리늄, 클로스트리듐 카다베리스, 클로스트리듐 카르니스, 클로스트리듐 셀라툼, 클로스트리듐 차우보에이, 클로스트리듐 클로스트리디오포르메, 클로스트리듐 코클레아리움, 클로스트리듐 팔락스, 클로스트리듐 펠시네움, 클로스트리듐 고니, 클로스트리듐 글라이콜리쿰, 클로스트리듐 하에폴리티쿰, 클로스트리듐 하스티포르메, 클로스트리듐 히스톨리티쿰, 클로스트리듐 인돌리스, 클로스트리듐 이레굴라레, 클로스트리듐 리모섬, 클로스트리듐 말레노미나툼, 클로스트리듐 노뷔이, 클로스트리듐 오로티쿰, 클로스트리듐 파라푸트리피쿰, 클로스트리듐 페르프린겐스, 클로스트리듐 필리포르메, 클로스트리듐 푸트레파시엔스, 클로스트리듐 푸트리피쿰, 클로스트리듐 사르디니엔스, 클로스트리듐 사르타고포르메, 클로스트리듐 신덴스, 클로스트리듐 셉티쿰, 클로스트리듐 솔르델리이, 클로스트리듐 스페노이데스, 클로스트리듐 스피로포르메, 클로스트리듐 스포로게네스, 클로스트리듐 서브테르미날레, 클로스트리듐 심바이오섬, 클로스트리듐 테르티움, 클로스트리듐 테타니, 클로스트리듐 웰치이, 및 클로스트리듐 빌로섬. 일 측면에서, 치료 조성물은 하기의 군으로부터 선택된 1 이상, 2 이상, 3 이상, 또는 4 또는 그 초과 개의 비-병원성 박테로이데스 종을 포함한다: 박테로이데스 코프로콜라, 박테로이데스 플레베이우스, 박테로이데스 마스실리엔시스, 박테로이데스 불가투스, 박테로이데스 헬코게네스, 박테로이데스 파이오제네스, 박테로이데스 텍투스, 박테로이데스 유니포르미스, 박테로이데스 스테르코리스, 박테로이데스 에게르티이, 박테로이데스 파인골디, 박테로이데스 테타이오타오마이크론, 박테로이데스 오바투스, 박테로이데스 악시도파시엔스, 박테로이데스 칵카에, 박테로이데스 노르디이, 박테로이데스 살리에르시애, 박테로이데스 프라길리스, 박테로이데스 인테스티날리스, 박테로이데스 코프로수이스, 박테로이데스 디스타소니스, 박테로이데스 골드스테이니, 박테로이데스 메르다에, 박테로이데스 포르시서스, 박테로이데스 스플란치니쿠스, 박테로이데스 카필로서스, 박테로이데스 셀룰로솔벤스, 및 박테로이데스 우레올리티쿠스. 전술한 클로스트리듐 및 박테로이데스는 배양되거나 정제될 수 있고, 상승작용 효과를 위해 단일 조합으로 사용될 수 있다.
일 측면에서, 치료 조성물은 정제된, 단리된, 또는 배양된 생존가능한 비-병원성 클로스트리듐 및 복수의 정제된, 단리된, 또는 배양된 생존가능한 비-병원성 미생물 1종 이상의 속을 포함하고, 이러한 속은 콜린셀라, 코프로코쿠스, 도레아, 유박테륨, 및 루미노코쿠스로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 복수의 정제된, 단리된, 또는 배양된 생존가능한 비-병원성 미생물 1종 이상의 속을 포함하고, 이러한 속은 클로스트리듐, 콜린셀라, 코프로코쿠스, 도레아, 유박테륨, 및 루미노코쿠스로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 치료 조성물은 콜린셀라, 코프로코쿠스, 도레아, 유박테륨, 및 루미노코쿠스로 구성된 군으로부터 선택된 2종 이상의 속을 포함한다. 또 다른 측면에서, 치료 조성물은 코프로코쿠스, 도레아, 유박테륨, 및 루미노코쿠스로 구성된 군으로부터 선택된2종 이상의 속을 포함한다. 추가 측면에서, 치료 조성물은 코프로코쿠스 카투스, 코프로코쿠스 코메스, 도레아 롱기카테나, 유박테륨 엘리겐, 유박테륨 하드룸, 유박테륨 할리이, 유박테륨 렉탈레, 및 루미노코쿠스 토르쿠에스로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 또는 5 또는 그 초과 개의 종을 포함한다.
일 측면에서, 약제학적 조성물은 혐기성 포장 또는 용기 내에 있다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 추가로, 산소 포착제를 포함한다. 일 측면에서, 용기는, 예를 들면, 미국 특허 번호 7,541,091에서 기재된 바와 같이 예를 들면, 상기 용기에 내장된 또는 자른 산소-소거 기전, 예를 들면, 산소 소거 펠렛를 편입시켜서 무산소로 만들어질 수 있다. 또 다른 측면에서, 용기 자체는 산소 소거 물질, 예를 들면, 정제되고 변형된 층상 점토를 산소-소거 철의 성능-향상 캐리어로서 사용하는 산소 소거 철(예를 들면, O2BLOCK™에 기재됨) 또는 동등물로 만들어진다; 활성 철은 폴리머 내에 직접적으로 분산된다. 일 측면에서, 산소-소거 폴리머는, 예를 들면, 산소-소거 활성을 나타내는, 1종 이상의 불포화된 올레핀성 호모폴리머 또는 코폴리머; 1종 이상의 폴리아미드 호모폴리머 또는 코폴리머; 1종 이상의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 호모폴리머 또는 코폴리머를 갖는 폴리머 블렌드를 기재하고 있는 미국 특허 출원 공개 20110045222에서 기재된 바와 같이 용기 자체를 제조하거나 상기 용기를 코팅하기 위해, 또는 첨가될 펠렛으로서 사용된다. 일 측면에서, 산소-소거 폴리머는 용기 자체를 제조하거나 상기 용기를 코팅하거나, 또는 첨가될 펠렛으로서 사용되고; 예를 들면, 폴리에스테르, 코폴리에스테르 에테르 및 산화 촉매를 포함하는 조성물을 기재하고 있는 미국 특허 출원 공개 20110008554에서 기재된 바와 같이, 상기 코폴리에스테르 에테르는 폴리(테트라메틸렌-코-알킬렌 에테르)를 포함하는 폴리에테르 세그먼트를 포함한다. 일 측면에서, 산소-소거 폴리머는, 예를 들면, 폴리머 매트릭스 내에 분산된 철/염 입자, 및 산소 소거 미립자를 갖는 산소 소거 필름을 기재하고 있는 미국 특허 출원 공개 201000255231에서 기재된 바와 같이 용기 자체를 제조하거나 상기 용기를 코팅하기 위해, 또는 첨가될 펠렛으로서 사용된다.
바람직한 측면에서, 정제된 대변 미생물총은 주의하여 선별된, 건강한, 신경전형 인간 공여체로부터 수득된다. 미생물총은 건강한 공여체로부터 수집된 대변 물질로부터 분리되고, 동결보존제와 혼합되고, 동결보존제와의 냉동된 액체 현탁액로서 보관되고, 액체 형태로 투여되기 전에 해동된다. 투여 경로를 기준으로, 정제된 대변 미생물총은 신선한, 냉동된-해동된, 또는 동결건조된 생존 미생물총로서 제공될 수 있다. 일부 경우에, 정제된 대변 미생물총은 경구 용량의 형태로 인간 대상체에게 투여된다. 다른 사례에서, 정제된 대변 미생물총은 직장 용량의 형태로 투여된다.
일부 경우에, 복용 형태는 임의의 적합한 형태의 생존 미생물총 (신선한, 냉동된, 동결건조된, 등)을 포함하고, 인간 대상체에게 경구로, 경비위관으로, 결장경검사로, 또는 항문으로 투여하기 위해 제형화된다. 일부 경우에, 복용량은 용액으로서 투여된다. 다른 사례에서, 복용량은 고형 복용 형태 예컨대, 예를 들면, 캡슐, 정제, 분말, 및 과립으로서 투여된다. 그와 같은 고형 복용 형태에서, 정제된 대변 미생물총은 적어도 1종의 불활성 부형제 (또는 캐리어), 충전제 또는 증량제 (예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 규산), 결합제 (예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 또는 아카시아), 휴멕턴트 (예를 들면, 글리세롤), 붕해제 (예를 들면, 한천, 탈산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 실리케이트, 탄산나트륨), 흡수 가속제, 습윤제 (예를 들면, 세틸 알코올 또는 글리세롤 모노스테아레이트), 흡착제 (예를 들면, 카올린 또는 벤토나이트), 및/또는 윤활제 (예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물)와 혼합된다. 캡슐 및 정제의 경우에, 복용 형태는 또한, 완충제를 포함할 수 있다.
정제된 대변 미생물총을 포함하는 정제는, 예를 들면, 활성 성분을, 선택적으로 1종 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 만들어질 수 있다. 압축 정제는, 적합한 디바이스에서, 결합제, 윤활제, 부형제, 계면 활성제, 및 분산제 중 하나 이상과 선택적으로 혼합된, 분말 또는 과립 제제와 같은 자유 흐름 형태의 활성 성분을 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는, 적합한 디바이스에서, 활성 성분, 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 및 혼합물을 습윤시키는 적어도 충분한 액체의 혼합물을 성형하여 만들어질 수 있다. 예시적인 측면에서, 복용 형태는 동결건조 ("냉동 건조")에 의해 제조된 분말을 포함함으로써, 상기 공정은 극도의 저압에서 물을 정제된, 냉동된 대변 미생물총으로부터 제거하는 것을 수반한다.
사용될 수 있는 특정 복용량 및 복용 범위는 수많은 인자에 좌우되고, 특정 환자에 대한 복용 범위 및 최적의 복용량의 결정은 본 개시내용에 비추어 당업자의 통상적인 기술 내에 있다. 그러나, 임의의 특정 인간에 대한 특정 용량 수준은 특정 화합물의 활성, 인간의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 다이어트, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 임의의 약물 조합체, 및 치료될 임의의 장애의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것으로 추가로 이해된다.
예시적인 측면에서, 정제된 대변 미생물총은 다중 용량으로 대상체에게 투여된다. 예를 들면, 정제된 대변 미생물총은 약 2 일 내지 약 8 주의 기간에 걸쳐 다중 용량으로 본 명세서에서 제공된 방법에 따라 대상체에게 투여될 수 있다.
정제된 대변 미생물총의 투여 전에, 임의의 적합한 항생제가 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 예시적인 측면에서, 항생제는 비-흡수된 또는 최소로-흡수된 항생제 예컨대, 예를 들면, 반코마이신 또는 리팍시민이다. 항생제는 임의의 적절한 전달 경로를 통해 상기 대상체에게 투여된다. 당해 분야의 숙련가는 적절한 용량 전달 방법을 개발할 수 있다. 바람직하게는, 항생제는 상기 대상체에게 경구로 투여된다. 또 다른 측면에서, ASD 치료 방법은 항생제 예비치료를 필요로 하지 않는다. 추가 측면에서, ASD 치료 방법은 장 제제 또는 장 세척을 필요로 하지 않는다. 또 다른 측면에서, ASD 치료 방법은 대변 미생물총 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기 전에 항생제 예비치료도 장 세척도 필요로 하지 않는다.
일부 경우에, 항생제는, 장 세척이 수행되기 전에 다중 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 상기 항상제의 투여는 장 세척의 적어도 7 일 (예를 들면, 적어도 7, 9, 10, 12, 14, 18, 또는 21 일) 전에 개시된다. 바람직한 측면에서, 장 세척은 인간 대상체의 공복에 선행된다.
항생제의 투여 다음에, 상기 대상체는 장 세척를 겪는다. 예시적인 측면에서, 장 세척은 상기 대상체에게 제품 예컨대 결장경검사용 상업적 장 제제인 MoviPrep®를 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 장 세척은 잔류 반코마이신을 제거하고 하부 위장관을 세척한다.
예시적인 측면에서, 본 방법은 추가로, 상기 대상체에게 위산 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 제공된 방법에 따라 사용하기에 적합한 위산(gastric acid) 억제제로 공지된 위산(Stomach acid) 억제제는, 비제한적으로, 양성자 펌프 억제제 (PPIs) 및 히스타민 차단제를 포함한다. 일부 경우에, 위산 억제제는 프릴로섹이고, 정제된 대변 미생물총의 경구 투여에 앞서 1일 이상 상기 대상체에게 투여된다. 일부 경우에, 위산 억제제는 정제된 대변 미생물총의 경구 투여 1주 전에 투여된다.
또 다른 측면에서, 정제된 대변 미생물총를 포함하는 단위 복용 형태가 본 명세서에서 제공된다. 일부 경우에, 본 명세서에서 기재된 단위 복용 형태는 키트의 일부로서 제공된다. 그와 같은 키트는 정제된 대변 미생물총 복용량 및, 선택적으로, 상기 조성물을 상기 대상체에게 투여하기 위한 전달 장치 또는 적절한 전달 경로를 통해 대상체에세 복용량을 투여하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 복용 형태는 임의의 적합한 형태 생존 미생물총 (신선한, 냉동된, 동결건조된, 등)를 포함하고, 경구로, 경비위관에 의해, 결장경검사에 의해, 또는 항문으로 인간 대상체에게 투여하기 위해 제형화된다. 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 본 명세서에서 제공된 키트에 적합한 복용 형태는, 비제한적으로, 액체 용액, 캡슐, 정제, 분말, 과립, 및 동결건조된 형태를 포함한다.
추가 측면에서, 자폐 스펙트럼 장애를 치료하거나 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 정제된 조성물의 용도가 본 명세서에서 제공된다.
본 명세서에서 기재된 조성물, 복용 형태, 및 약제는, 1종 이상의 추가 화합물 또는 약물이 정제된 대변 미생물총 조성물에 첨가되거나 달리 그것과 공-투여되는 약제학적 조성물의 조합인 것으로 인정될 것이다.
본 명세서에서 사용된 단수 표현은 물품의 문법적 목적물 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭한다. 예로써, "하나의 요소는"는 적어도 하나의 요소를 의미하고, 하나 초과의 요소를 포함할 수 있다.
하기 단락은 예시적인 구현예의 하위세트를 열거한다.
구현예 1. 인간 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은,
(a) 항생제를 인간 대상체에게 투여하는 단계;
(b) 상기 인간 대상체에 대해 장 세척을 수행하는 단계; 및
(c) 정제된 대변 미생물총을 상기 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 자폐 스펙트럼 장애는 인간 대상체에서 치료된다.
구현예 2. 구현예 1의 방법으로서, 상기 항생제는 상기 인간 대상체에게 경구된 투여된 비-흡수성 항생제이다.
구현예 3. 구현예 1 또는 2의 방법으로서, 상기 항생제는 반코마이신이다.
구현예 4. 이전 구현예 1 내지 3 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항생제는 장 세척 전에 다중 용량으로 투여된다.
구현예 5. 이전 구현예 1 내지 4 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항상제의 투여는 상기 장 세척 적어도 7 일 전에 개시된다.
구현예 6. 이전 구현예 1 내지 4 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항상제의 투여는 상기 장 세척 적어도 14일 전에 개시된다.
구현예 7. 이전 구현예 1 내지 6 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 장 세척은 인간 대상체의 공복에 선행된다.
구현예 8. 이전 구현예 1 내지 7 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 정제된 대변 미생물총은 신경전형 인간 공여체로부터 수득된다.
구현예 9. 이전 구현예 1 내지 8 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 정제된 대변 미생물총은 경구 용량의 형태로 인간 대상체에게 투여된다.
구현예 10. 구현예 9의 방법으로서, 상기 방법은 상기 정제된 대변 미생물총의 투여 전에 산 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 11. 이전 구현예 1 내지 8 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 정제된 대변 미생물총은 직장 용량의 형태로 인간 대상체에게 투여된다.
구현예 12. 이전 구현예 1 내지 11 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 정제된 대변 미생물총은 다중 용량으로 투여된다.
구현예 13. 구현예 12의 방법으로서, 상기 정제된 대변 미생물총은 약 2일 내지 약 8주의 기간에 걸쳐 다중 용량으로 투여된다.
구현예 14. 이전 구현예 1 내지 13 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 정제된 대변 미생물총은 신선한, 냉동된-해동된, 또는 동결건조된 생존 미생물총의 형태이다.
구현예 15. 이전 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 인간 대상체는 상기 방법을 개시하기 전과 비교하여 상기 방법 후에, 소아기 자폐증 평정 척도 (CARS)에 의한 평가시 자폐증 증상 중증도의 상당한 감소를 나타낸다.
구현예 16. 이전 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 인간 대상체는 상기 방법을 개시하기 전과 비교하여 상기 방법 후에, 소아기 자폐증 평정 척도 (CARS)에 의한 평가시 자폐증 증상 중증도의 적어도 10% 감소를 나타낸다.
구현예 17. 이전 구현예 1 내지 14 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 인간 대상체는 상기 방법을 개시하기 전과 비교하여 상기 방법 후에, 소아기 자폐증 평정 척도 (CARS)에 의한 평가시 자폐증 증상 중증도의 적어도 20% 감소를 나타낸다.
구현예 18. 이전 구현예 1 내지 17 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 상기 방법에 의해 치료된 인간 대상체는 신경전형 인간과 비교하여 상기 치료 방법 전에 상당히 적은 종의 소화관 박테리아에 의해 특성규명된다.
구현예 19. 이전 구현예 1 내지 17 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 상기 방법에 의해 치료된 인간 대상체는 신경전형 인간과 비교하여 상기 치료 방법 전에 약 20% 더 적은 종의 소화관 박테리아에 의해 특성규명된다.
구현예 20. 이전 구현예 1 내지 19 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 인간 대상체는 상기 방법을 개시하기 전에 위장 고통 증상을 제공하지 않는다.
구현예 21. 인간 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애의 중증도를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은,
(a) 경구로-비-흡수성 항생제를 자폐성 인간 대상체에게 투여하는 단계;
(b) 상기 자폐성 인간 대상체에 대해 장 세척을 수행하는 단계; 및
(c) 신경전형 인간 공여체로부터의 정제된 대변 미생물총을 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 인간 대상체는 상기 방법을 개시하기 전과 비교하여 상기 방법 후에, 소아기 자폐증 평정 척도 (CARS)에 의한 평가시 증상 중증도의 상당한 감소를 나타낸다.
구현예 22. 구현예 21의 방법으로서, 상기 인간 대상체는 상기 방법을 개시하기 전과 비교하여 상기 방법 후에, 소아기 자폐증 평정 척도 (CARS)에 의한 평가시 자폐증 증상 중증도의 적어도 10% 감소를 나타낸다.
구현예 23. 구현예 21의 방법으로서, 상기 인간 대상체는 상기 방법을 개시하기 전과 비교하여 상기 방법 후에, 소아기 자폐증 평정 척도 (CARS)에 의한 평가시 자폐증 증상 중증도의 적어도 20% 감소를 나타낸다.
구현예 24. 구현예 20 내지 22 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 인간 대상체는 상기 방법을 개시하기 전에 위장 고통 증상을 제공하지 않는다.
구현예 25. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나의 방법에 따라 인간 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애를 치료하기 위해 사용되는 정제된 대변 미생물총 복용량.
구현예 26. 구현예 21 내지 24 중 어느 하나의 방법에 따라 인간 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애 증상의 중증도를 감소시키기 위해 사용되는 정제된 대변 미생물총 복용량.
본 개시내용은 본 개시내용의 예시로 제공된, 하기 비-제한적인 예를 참고로 보다 잘 이해될 것이다. 하기 실시예는 본 개시내용의 바람직한 측면을 보다 완전히 예시하기 위해 제시된 것이며, 결코 본 개시내용의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 따라서, 첨부된 청구항들의 범위는 본 명세서에 포함된 측면의 설명에 제한되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1: 미생물총 이동 요법 (MTT)을 사용한 자폐성 소아 치료
FDA 및 ASU의 Human Subject Board는 위장 미생물총 기능을 개선함에 의해 자폐증의 증상을 줄이기 위해 설계된 배설물 미생물총-기반 치료의 안전성 및 내성을 평가하는 시험에 참여하도록, 7-17세의 자폐성 소아 20명의 파일럿 연구를 승인했다. 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 이 치료는 건강한 사람으로부터 자폐 스펙트럼 장애로 진단된 소아에게 정제된 소화관 박테리아의 전달을 포함한다.
일반적인 연구 설계는 자폐증 진단 인터뷰-개정판(ADI-R)에 의해 진단되고 보통 내지 중증 위장 문제를 가진 ASD가 있는 18명 소아(7-17세)를 포함한 개방-표지 임상시험이었다. 각각의 아동은, 10주 치료와 치료 중단 후 후속 8주 관찰 기간인, 총 18주 동안 연구에 참여하였다. 배설 물질 이식(FMT) 치료를 위해, 본 발명자는 초기 용량에 대해 구강 대 직장인, 두 개의 투여를 비교하였고, 그 다음 7-8 주 동안 경구로 제공된 더 낮은 유지 복용량을 비교했다.
프로토콜은 FDA (조사 신규 약물 번호 15886) 및 애리조나 주립 대학의 기관 검토 위원회 (ASU IRB 프로토콜 #: 00001053)에 의해 승인되었다. 본 연구는 애리조나 주립 대학에 있는 자폐증/아스퍼거의 연구 프로그램과 그레이트 피닉스의 자폐증 학회의 접촉 목록을 사용하여, 애리조나에 있는 대략 2500명의 ASD 가족에게 전자 우편으로 광고되었다. 연구 참여 및 제외 기준에 부합하는 소아가 있는 가정에서는 연구를 논의하기 위해 1-시간의 개별 전화가 있었다. 전화 후, 부모 승인서와 아동 동의서에 서명한 가족들에게 초기 설문지가 제공되어 완성되었다. 본 발명자들은 또한 그들의 개인 의사가 그것의 약물을 이중-확인하고 의사가 반코마이신, 프릴로섹, 및 배설물 이식의 투여를 인식하도록 하는 편지를 보냈다.
유익한 박테리아 (비-선택적 배설물 미생물총 제제)가 인간 공여자 대변으로부터 제조되었다. 배설물 샘플은 주의하여-선별된 건강한 공여자(일반 인구의 90%가 거부됨)로부터 수집되었으며, 단지 박테리아만 보유하도록 광범위하게 정제되었다. 구체적으로, 미생물총은 주의하여 선별된, 건강한 공여자로부터 수집된 배설물질로부터 분리되었고, 동결보존제로 냉동된 액체 현탁액 중의 동결보존제에 저장되고, 액체 형태로 투여하기 전에 해동되었다. 유익한 박테리아의 각각의 정제된 샘플은 1000 이상의 박테리아 종을 함유했다. 그에 비해 표준 상업적으로 입수가능한 프로바이오틱스는 1 내지 10 박테리아 종을 포함한다.
실시예 2: 대상체 모집
본 연구는 자폐증 진단 인터뷰-개정판 (ADI-R)을 이용한 자폐 스펙트럼 진단의 입증으로 시작되었고, 이것은 본 발명자들의 ADI-R 평가자와 부모의 전화 인터뷰를 포함한다. 연구 의사는 참가자와의 초기 30분 미팅 및 제외 기준을 확인하기 위해 참가자의 지난 2년간의 의료 기록 및 신장/체중/성장 차트의 광범위한 검토를 통해 일반적인 신체적 건강을 평가했다. 참가자 제외 기준은 지난 6개월 내에 항생제 및 지난 3개월 내 프로바이오틱스, 단일-유전자장애, 주요 뇌 기형, 튜브 공급, 즉각적인 치료를 요하는 (생명-위협하는)중증 GI 문제, 궤양성 대장염, 크론병, 진단된 소아 지방변증, 호산성 위장염, 중증으로 체중미달/영양실조, 최근/계획된 수술을 포함한다. 신경유형 소아 중 누구도 ASD, ADHD, 우울증, 및 불안을 포함하는 정신적 장애로 진단되지 않았고, 신경유형 소아는 ASD가 있는 개인의 일차 친척도 가지지 않았다. 참가자들로부터, 본 발명자들은 초기 혈액, 소변 및 대변 샘플을 채취했으며 부모들은 연구의 시작시에 1주일 동안 그들 아동의 다이어트 일기를 작성하도록 요청받았다. 참가자들은 주로 애리조나 지역 그레이트 피닉스에서 모집되었지만 3명 참가자는 그 지역 밖에 있었다. 신경유형 가족은 ASD 가족과 ASD 가족과 함께 일하는 전문가의 친구들로부터 모집되었다.
실시예 3: 실험 참가자:
18명 자폐증 참가자 (각각 다른 가족으로부터)는 보통 내지 중증 GI 문제 및 보통 내지 높은 인지 기능을 갖는 7-17세 연령이다. 20명 참가자가 연구에 모집되었지만 두 명은 치료가 개시되기 전에 본 연구의 치료 단계에 진입하지 않았다. 한 참가자는 약물에서 변화로 인해 실격되었고 한 명은 참여하지 않기로 결정했다. 18명 연구 참여자의 특성과 이들의 병력이 표 2에 열거되어 있다. 치료 단계에 진입한 18명 참가자 모두가 19-주 실험을 완료했다. 본 명세서에 제시된 치료-후 데이터는 이들 18명 참가자 중 13명에 대해 수집되었다. 또한, 13명 가족(6명 가족은 1명의 신경유형 환자가 있었고, 7명 가족은 2명의 신경유형 환자가 있음)으로부터 20명의 나이- 및 성별-매칭된 신경유형 소아가 모집되었다. 이들 20명 신경유형 소아는 18주 동안 모니터링되었지만 치료되지는 않았다.
표 2. 연구 참가자 및 이들의 병력의 특징.
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실시예 4: 실험 프로토콜
참가자에게 병원성 박테리아의 수준을 낮추기 위해 2주 동안 경구 반코마이신(GI 관에 머무는 비-흡수성 광범위 항생제)이 주어졌고 그런 다음 1일간 저-용량 대장내시경 제제인 MoviPrep®(남아 있는 소화관 박테리아 및 반코마이신 대부분을 제거하기 위해, 장을 씻어내어 드링크)이 제공되어 잔류 반코마이신 및 대변을 제거한다. 반코마이신은 유해한 박테리아를 죽이기 위한 것이었고, 금식은 임의의 잔류 박테리아를 제거하고 다른 내강 배설물 물질을 최소화하기 위한 것이었으며, 그리고 결장 세적은 반코마이신을 제거하고 하부 GI 관을 세척하는 데 도움이 되었다.
반코마이신 치료 및 장 세척에 이어, 참가자는 2일간 고용량 경구 미생물총 이동 요법(MTT, 초코렛 우유, 우유 대체품 또는 쥬스에 혼합됨)(1일당 2.5×1012 CFU의 복용량) 또는 직장 MTT의 단일 용량(관장에 유사하게 제공된 것에 대해 2.5×1012 CFU의 복용량) 중 어느 하나를 투여받았다. 직장 용량은 연구 의사의 직접적인 감독하에 투여되었고, 제1 경구 용량은 의사의 참여하에서 유사하게 투여되었다. 참가자는 경구 또는 직장 투여 경로 중 하나에 무작위로 배정되었다. 만일 한 가지 투여 경로가 용인되지 않거나 또는 가족이 다른 경로를 선호하는 경우, 참가자는 다른 경로를 시도할 선택을 가졌다. 초기 경구 용량을 가진 참가자의 경우, 대부분 경구 초기 용량 직후 8주 동안 낮은 경구 유지 용량(2.5×109 CFU)이 따랐다. 반면에, 대부분 직장 초기 용량은 1주간의 대기 기간이 따랐고 그 다음 7주간의 낮은 경구 유지 용량(2.5×109 CFU)이 따랐다. 유지 SHGM 용량은 최대 10주까지 매일 경구로 자기-투여되었다. 치료가 중단된 후, 참가자들은 또 다른 8주 동안 모니터링되었다.
프릴로섹(오메프라졸)이 위산을 감소시키기 위해 매일 투여되었고, 이로써 경구 반코마이신 치료의 12일째에 시작하고 유지 용량의 종료까지 계속하여, MTT의 생존력을 증가시킨다. 표 3은 일반적인 치료 일정을 제공한다.
표 3. MTT 치료 일정 요약.
Figure 112017124088027-pct00005
* 반코마이신: 1일당 40mg/kg P.O.로, 세번 용량으로 분할되고, 1일당 2gm을 초과하지 않음; 프릴로섹: 20mg PO QD; MoviPrep: 반코마이신 및 대변의 장을 세척하기 위해, 표준 키트는 복용량의 절반이 대략 오전 10시에 그리고 다른 절반이 단지 15일 오후 4시에 투여되도록 사용되었다. 복용량은 체질량에 기초하여 비례적으로 변한다.
** 초기 경구 경로: 처음 2일 동안 복용량은 1일3회로 8.3×1011 세포로 될 것이고, 16 및 17일에 대해서만, 2.5 × 1012 세포/1일의 총 1일 용량이 될 것이다; 초기 직장 경로: 2.5 × 1012 세포, 1× (16일에만)
*** 유지 용량: 2.5 × 109 세포, 1x/1일 P.O.
실시예 5: MTT에 대해 사용된 배설물 미생물총 제제
인간 배설물로부터 고순도 표준화된 추출물을 포함하는 인간 미생물총 제제(또한 소위 표준화된 인간 장내 미생물총 (SHGM))가 사용되었다. 이것은 매우 건강한 공여자의 소화관에 존재하는 모든 박테리아를 함유한 전체-스펙트럼 생성물이다. 첫째로, 공여자들은 광범위한 건강 설문지와 광범위한 의료 검사를 사용하여 최적의 GI와 전반적인 건강을 보장하도록 주의하여 선별되었다; 선별 과정은 엄격하여 공여자의 90%가 제거되어, 집단 중 10%의 가장 건강한 부분만 남았다. 공여된 물질은 그런 다음 FDA 양호한 제조 공정 (GMP)에 따라 광범위하게 여과되고 표준화된다. 최종 생성물은 냉동될 수 있는 액체 형태이며, C. 디피실레를 치료하는데 매우 효과적인 것으로 입증되었다(문헌 [Hamilton 등, Am J Gastroenterol.　2012 May;107(5):761-7] 참고). SHGM은 -80℃ 냉동고에 저장되었고, 그 다음 연구 동안 매주 드라이아이스로 가족에게 전달되었다. 가족들은 SHGM을 드라이아이스가 담긴 용기에 보관하고 사용 직전에 해동하도록 지시받았다.
두 개의 상이한 용량의 SHGM이 사용되었다; 높은 주요 용량과 낮은 유지 용량. 고-용량 SHGM은 2.5 × 1012 세포의 1일 복용량이었다. 고용량의 2일 동안에 대한 근거는 MoviPrep과 1일 절식 후가 짐작컨대 신규한 유익한 박테리아를 제공하는 가장 결정적인 시기이다는 것이었다. 저-용량 SHGM은 2.5 × 109 세포의 복용량이었다.
실시예 6: 연구 약물의 허용
반코마이신: 반코마이신은 2가지 유형의 부작용 사례와 관련된다. 1명 아동은 경구 반코마이신의 투여시 알러지성 발진이 발생하였으나 오렌지 향이 없는 반코마이신으로 전환되었고 발진이 사라졌다. 18명 소아 중 12명이 반코마이신에 대한 행동 반응을 보였으며, 반코마이신의 시작 후 1-4일에 시작하여, 비록 1명의 참가자가 3주간 지속되는 증상을 나타냈지만 대개의 경우 1-3일 지속하였다. 7 사례에서, 증상은 과잉행동에서 경도 내지 중간 정도 증가가 있었으며, 그리고 5 사례에서는 증상은 역정/공격에서 경도 내지 중간 정도 증가가 있었다. 이들 행동 증상이 사라진 후, GI 증상 및 자폐증 증상이 호전되기 시작했다. 유사한 결과가 이전의 연구(Sandler, 2000)에서 보고되었으며, 본 연구 대상의 부모는 이를 예상한다는 것이 통지되었다. 본 반응은 반코마이신이 유해한 박테리아를 죽이기 때문에 박테리아 독소의 방출에 기인할 수 있다.
프릴로섹: 이것은 일반적으로 잘-용인되었다.
MoviPrep®: 많은 소아들이 맛에 기인하여 이 약물을 섭취하는데 어려움을 가졌다.
미생물총 이동 요법 (MTT)의 직장 투여: 이것은 6 수령자 중의 6명에 의해 놀랍게도 잘-용인되었다.
고-용량 MTT의 경구 투여: 이것은 13 수령자 중의 12명에 의해 잘-용인되었지만, 1명 참가자는 구토를 경험하여 직장 경로로 교체되었다.
유지 용량 MTT의 경구 투여: 이것은 모든 참가자에게 잘-용인되었다.
CBC/ChemPanel: 일반 혈액 검사 (CBC) 또는 혈액 화학 패널 (CBC)에서의 변화에 대한 주요한 관심은 없었다. 하기 사소한 변화가 관찰되었다. 치료 시작부터 종료까지 칼륨이 5% 감소했지만 (p=0.01), 모든 수준은 정상 범위를 유지했다. 반코마이신 후(연구의 2차 주), 혈소판이 8% 증가했다 (p=0.03). 4명 대상자가 시작시 상승된 수준을 가졌고, 단지 2명만이 반코마이신 후에 상승된 수준을 가졌다. 혈액 요소 질소 (BUN)에서 26% 하락이 있었지만 (p=0.002), 그러나 모두 정상 범위에 머물렀다. 1명이 약간 상승되는 것으로, 알부민 대 글로불린 (A/G) 비에서 6% 증가율이 있었다(p=0.03). 아스파르테이트 아미노 전달효소 (AST)에서 17% 증가율이 있었지만 (p=0.01), 그러나 모두 정상 범위 내에 있었다. 알라닌 아미노 전달효소 (ALT)에서 24% 증가율이 있었지만 (p=0.003), 1명은 상승 유지되었고 2명은 약간 상승되었다. 이들 모든 값 (혈소판, BUN, A/G, AST, ALT)은 3차 및 4차 시험에서 기준치와 유사하게 회복되었다. 적혈구 지수 (평균 혈구 용적 (MCV), 평균 혈구 헤모글로빈 (MCH), 평균 혈구 헤모글로빈 농도 (MCHC), 및 적혈구 분포 폭 (RDW))에서의 약간의 변화 (1-2%)가 관측되었다.
실시예 7: 역효과
ASD가 있는 소아는 반코마이신 치료의 초기에 일시적인 역효과를 경험하였다. 표 4에 열거된 바와 같이, ASD가 있는 18명 소아 중 한 명 참가자 (5%)가 광범위한 발진을 전개했지만, 반코마이신을 천연 오렌지 풍미에서 무풍미의 형태로 전환했을 때 발진이 사라졌다. 반코마이신의 시작 후 1-4일 이내에, ASD가 있는 12명 소아가 과잉행동 (12 중 7 사례; 39%) 또는 역정/공격 (12 중 5 사례; 28%) 중 어느 하나를 포함하여 반코마이신에 일시적 행동 반응을 가졌다. 3주 동안 지속하는 증상을 가진 1명 참가자를 제외하고, 대개의 경우에서 증상은 1-3일 지속했다. 증상이 사라진 후, GI 증상 및 행동 증상이 개선되기 시작하여, 문헌 [Sandler 등, Journal of Child Neurology 15, 429-35, (2000)]이 자폐증이 있는 소아에 대한 그것의 경구 반코마이신 요법에 대해 보고한 것에 유사하다. 단 하나의 참가자만이 초기 고-용량 경구 SHGM (메스꺼움/구토)을 견뎌 내지 못하고 초기 직장 투여로 전환되었다.
표 4. 역효과.
Figure 112017124088027-pct00006
* 증상의 중증도는 경도 내지 중간 정도의 범위였다.
실시예 8: 위장 증상의 평가
위장 증상 평가 척도 (GSRS)는 15개 질문을 기초로 이전의 주 동안 GI 증상의 평가로, 그런 다음 5개의 영역: 복통, 역류, 소화 불량, 설사, 및 변비에서 채점된다. 본 발명자들은 그 영역에 질문 내에서 평균에 기초하여 각각의 영역에 대해 점수를 보고한다. 최초 GSRS는 4-점 척도를 사용했지만, 본 발명자들은 더 간단한 언어를 또한 갖는 7-점 리커트 척도를 포함하는 개정된 버전을 사용했다. GSRS는 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 74, 및 130일에 평가되었다. 당해 분야의 숙련가는 GSRS는 GI 증상을 평가하는 단 하나의 방법이다는 것을 이해한다. GI 증상을 평가하기 위해 다른 유사한 도구가 사용되거나 설계될 수 있다.
매일의 대변 기록 (DSR)은 치료 단계 동안 매일 2주 동안, 그리고 관찰 기간의 마지막 2주 동안 기준치에서 수집되었다. 이들 기록은 Bristol 대변 형태 척도(1=매우 단단함, 7=액체)를 사용하여 대변의 등급을 포함했다.
실시예 9: 자폐증 및 관련된 증상의 평가
자폐증 진단 인터뷰-개정판 (ADI-R)은 2-시간 구조화된 인터뷰이며 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애의 임상 진단에 사용되는 주요 도구 중 하나이다. 이것은 자폐증 중증도의 측정으로 설계되지는 않았지만, 더 높은 점수는 더 중증 증상과 일반적으로 일치한다. ADI-R은 본 연구에 인정을 위한 ASD의 진단을 확인하기 위해 사용되었다.
환자 전반적인 인상 - III는 PGI-R의 확장된 버전으로서 여기에 도입된다. 문헌 [Adams 등, Effect of Vitamin/Mineral Supplement on Children with Autism, BMC Pediatrics, 11:111(2011)] 참고. PGI-III는 17개 영역 (도 13 참조)에서, 그리고 전반적으로, "훨씬 더 나쁨"에서 "훨씬 더 나음"까지의 범위인 7-점 척도를 사용하여 변화를 평가한다. "평균 변화"는 PGI-2-Final의 18개 점수 모두에서 평균을 계산함에 의해 계산된다. 이 도구는 시작 및 종료시에 증상 중증도를 추정하는 것보다 관측된 변화에 대해 부모에게 직접적으로 물어보고 그런 다음 차이를 계산하는 것이 더 신뢰할 수 있는 것이 밝혀졌기 때문에 선택되었다. 또한 변화를 감지하기 위해 7-점 척도의 사용은 변화에 대한 높은 민감도를 생성하는 것으로 여겨진다.
소아기 자폐증 평정 척도(CARS)는 자폐증 및 ASD 양자를 진단하고 증상의 전반적인 중증도를 평가하는데 사용될 수 있는 15-항목 척도이다. CARS 평가는 동일한 평가자에 의한 ADIR 평가 이후에 수행되었다.
비정상적인 행동 체크리스트(ABC)는 자극감수성, 무기력, 상동증, 과잉행동, 및 부절적한 언어를 포함하여, ASD를 가진 소아에게 공통적인 5가지 영역에서 문제 행동을 평가한다.
사회적 반응성 척도 (SRS)는 사회 인식, 사회적 정보 처리, 상호 사회적 의사 소통에 대한 능력, 사회적 불안/회피, 및 자폐증의 편견과 특성을 포함하는 자폐증에서의 핵심 사안인 사회적 손상을 평가하는 65-항목 척도이다. 문헌 [Constantino 등,　Validation of brief quantitative measure of autistic traits: comparison of the　social　responsivenessscale　with the autism diagnostic interview-revised.　J Autism Dev Disord.　2003 Aug;33(4):427-33] 참고.
바이랜드 적응성 행동 척도 II (VABS-II)는: 커뮤니케이션, 일상 생활 기술, 사회화 및 운동 기능, 및 11개 서브-도메인의 네 가지 상이한 영역에서 기능 수준의 측정이다. 원점수는 연령 상당 점수로 전환되었다. 이것은 문제 행동을 평가하는 ABC를 보완한다. 문헌 [Sara 등, Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition (Vineland™-II), Pearson Publishing, 2005] 참고.
GSRS 및 PGI-R3는 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 74, 및 130일에 평가되었다. 대변 기록은 치료 동안 매일 평가되었다. CARS, ABC 및 SRS는 기준치, 치료 종료, 및 관찰 기간의 종료 시점에서 평가되었다. VABS-II는 기준치 및 관찰 기간의 종료 시점에서만 평가되었으며, 이는 이것이 특정 적응 기술에서의 변화를 평가하기 때문에 시간이 오래 걸리고 단기간에 민감하지 않다고 본 발명자들이 판단했기 때문이다. CARS는 전문 평가자에 의해 평가되었고, GSRS, PGI-R2, ABC, SRS 및 VABS-II는 부모에 의해 평가되었다.
실시예 10: 초기 관찰
GI 증상 : 반코마이신의 2주와 그 다음 유익한 박테리아의 8주 동안, 대부분의 소아에서 GI 증상의 급속한 개선이 있었다. 치료 종료시 위장 증상 평가 척도(GSRS) 상에 평균 점수에서 82% 감소가 있었다(도 1 및 도 3). 도 2 및 도 5에서 나타낸 바와 같이, 모든 4개 GSRS 하위척도 영역(복통, 소화 불량, 설사, 변비)에서 거의 동일하게 감소한다. 소아의 누구도 상당한 역류 문제가 없었기 때문에 역류 하위척도에서 변화는 없었다. 18명의 소아 중 16명이 70% 이상 감소했고, 1명은 30% 감소했고, 1명은 변화를 나타내지 않았다. 직장-투여군과 경구-투여군 양자에서 유사한 결과가 수득되었다.
자폐증 증상 : 치료 단계의 종료까지, 부모들은 다음과 같이 부모 전반적인 인상의 전체 척도로 그들의 자녀의 자폐증 증상을 평가했다: 매우 더 나음 - 4; 더 나음 - 8; 약간 더 나음 - 5; 거의/전혀 변화없음 - 1. 최대 개선은 GI, 대화, 사교성, 수용 언어, 인지, 자극감수성/기분, 불안, 및 놀이 기술(도 3)에서 있었다. 본 발명자들의 경험 있는 평가자에 의해 평가된 소아기 자폐증 평가 척도 (CARS)의 경우, CARS 점수에서 22% 감소, p<0.001가 있었으며, 이는 부모에 의한 관찰과 일치된다. 비정상적인 행동 체크리스트 (ABC)의 경우, 총 점수에서 27% 감소, p=0.001가 있었다(도 4). 직장-투여군과 경구-투여군 양자에서 유사한 결과가 수득되었다.
치료-후 : 8-주 치료-후 관찰 기간을 마친 처음 5명의 참가자 중, 치료를 받지 않은 2개월 후에, 평균적으로 GI 증상의 개선에서 변화는 관측되지 않았다(시작에 대비 치료 종료시 GSRS에서 73% 감소; 시작에 대비 치료 없이 8주 후 71% 감소). 치료-후 자폐증 증상과 관련하여, PGI-점수는 치료 종료시 수집된 것보다 계속 개선되어, 3명의 참가자에서 중등 내지 큰 개선과 2명의 참가자는 변화를 감지하지 못하였다(도 7). 치료-후 CARS 점수와 관련하여, 이들 5명의 소아는 치료 종료 시점에서 CARS 점수에서 16% 감소를 하였고, 무-치료(관찰) 기간의 종료 시점에서 기준치에 비교해 25% 감소했다. 따라서, 치료가 중단된 후에도 증상에서 놀라운 계속된 개선이 있는 것으로 보인다.
이들 데이터는 단지 10주의 병용 요법 후에 소아기 자폐증 평가 척도(CARS)를 사용하여 배정된 자폐증 중증도 점수에서 22% 감소를 입증한다(도 3). CARS의 개선 정도는 연령과 상호 관련되는 것으로 나타나지 않았다(도 6). 이것은 치료가 어린 소아 및 성인 모두에게 유용하다는 것을 시사한다. 더욱이, CARS의 개선 정도는 초기 GSRS 점수와 상호 관련되지 않았다(도 8). 이는 본 치료가 온화한 GI증상이 있는 이들뿐만 아니라 GI 증상이 없는 이들에게 도움이 된다는 것을 시사한다. 환언하면, 본 치료는 GI 증상의 유무에 무관하게 자폐증 증상을 줄이는데 효과적인 것으로 나타난다. 이 관찰은 이전 연구(문헌 [Kang 등, PLOS One 8(7): e68322 (2013)])에서 보고된 데이터와 일치하며, 이로부터 본 발명자들은 ASD가 소아는 그들의 위장 증상과는 독립적인 소화관 박테리아의 낮은 다양성을 갖는다는 결론을 얻었다.
실시예 11: 최종 결과 및 분석
임상적으로, 이 연구는 광범위하게 성공적이었다. 첫째로, 모든 ASD 참가자는 18-주간의 연구를 완료했다. 둘째로, 위장 증상 평가 척도 (GSRS)로 평가된 GI 증상은 복통, 소화 불량, 설사 및 변비로 상당히 개선되어, 평균 GSRS 점수는 치료 시작부터 종료까지 82% 하락하여 치료가 중단된 후 8주에서 개선 유지되었다(기준치로부터 77% 감소)(각각, 2-테일드 쌍으로 된 t-시험 t=-9.45, p<0.001, t=-7.64, p<0.001) (도 9, 패널　a). 복통, 소화 불량, 설사 및 변비를 포함하는 GSRS 평가의 대부분의 영역에서 지속적이고 큰 정도의 개선(도 10, 패널 a)이 관측되었다. 연구의 시작 시점에 소아가 상당한 역류를 가지지 않았으므로 역류에서는 변화가 거의 없었다. 현저히, 두 가지의 외견상으로 반대인 GI 증상 - 설사와 변비 - 이 MTT 치료에 효과적으로 반응했다.
유사하게, 매일 배설물 기록 (DSR)은 비정상이거나 대변이 없는 날의 수에서 상당한 감소를 나타냈고, 이들 개선은 치료 없이 8주 후에도 유지되었다(표 5, 도 10, 패널 b). 매일 배설물 기록 (DSR)은 연구 도중 대변 경도/유연도의 변화를 평가하기 위해 수집되고 이것은 2주에 걸쳐 평균되었다. 전반적으로, 본 발명자들은 10-주간의 MTT 치료 동안 62%에서 34%로 단단한, 부드러운/액체 및 변 없음의 % 날수를 조합한 "비정상 대변의 % 날수"에서 상당한 감소를 관측했다 (표 5 및 도 10, 패널 b). 개선은 관찰 기간 동안 이후 8주 동안 안정적으로 유지되었다. 상세하게는, "된 변의 % 날수"(유형 1 또는 2)와 "부드러운/액체 대변의 % 날수"(유형 6 또는 7) 양자는 10-주간의 MTT 치료 동안 상당히 감소했지만, "무 대변의 % 날수"에서의 감소는 유의성이 없었다(표 5).
표 5. 매일 대변 기록 (DSR)과 Bristol 대변 형태 척도에 기반한 대변이 없는 날의 퍼센트, 대변의 경도 및 유연도.
Figure 112017124088027-pct00007
셋째로, 반코마이신 치료(표 4)로부터의 단지 일시적인 역효과(주로 경도 내지 중간 정도 과잉행동 및 역정/공격)만이 있었지만, 혈액 화학 또는 장기간의 역효과에는 주요한 변화가 없었다.
이들 GI 개선 이외에도, ASD 관련 행동이 또한 MTT 후에 개선되었다. 첫째로, 17개 ASD-관련된 증상을 평가하는 환자 전반적인 인상 (PGI-R) 평가는 치료 동안 상당한 개선을 나타냈고 그리고 치료가 종료된 후 8주 동안 복귀가 없었다(도 9, 패널 b). 또한, GSRS와 PGI-R 사이의 상당한 음성 상관관계(스피어만 상관관계 시험은 r=-0.59 및 p<0.001을 나타냄, 도 11)는 GI 증상이 ASD 행동에 영향을 미치며 이들이 MTT를 통해 변경될 수 있음을 시사한다. 10주에서 MTT 치료의 종료에 의해, 부모들은 PGI-R을 사용하여 그들의 자녀의 자폐증 증상에서의 변화를 평가했으며, 최대 개선은 PGI-R의 17개 하위척도 중 GI 서브스코어와 "전체 자폐증/관련된 증상"에서 있었다(도 12). 구체적으로, PGI-R의 전체 척도는 매우 더 나음: n= 4 (22%); 더 나음: n= 8 (44%); 약간 더 나음: n=5 (28%); 거의/전혀 변화 없음: n=1 (6%)으로 평가되었다. 다른 하위 척도에서의 개선은 도 12에 도시되어 있다.
둘째로, 핵심 ASD 증상을 평가하는 소아기 자폐증 평가 척도 (CARS)는 치료를 시작한 후부터 치료 종료까지 22% 그리고 치료하지 않은 8주 후까지는 (기준치에 비교하여) 24% 감소하였다(p<0.001, 도 9, 패널 c).
셋째로, ASD에 걸린 소아는 사회적 기술 결손(도 9, 패널 d)을 평가하는 사회적 반응성 척도 (SRS)와 자극감수성, 과잉행동, 무기력, 상동증, 및 비정상적인 발언(도 9, 패널 e)을 평가하는 비정상적인 행동 체크리스트 (ABC)에서 이들의 점수에서 개선을 나타냈다. 도 10의 패널 c는 ASD가 있는 소아에게 공통적인 행동: 자극감수성, 무기력, 상동증, 과잉행동, 및 부절적한 언어에 대한 치료 효과를 평가하기 위한 ABC 분석의 보다 상세한 분석을 도시한다. 모든 다섯 가지 하위-척도에서, 치료 종료 시점에서 상당한 감소가 관측되었다.
넷째로, 바이랜드 적응성 행동 척도 II (VABS-II) 평점은; 최종 VABS-II 점수는 여전히 그들의 생활 나이보다 낮았지만, MTT 동안 평균 발달 연령이 1.4년(p<0.001, VABS-II) 및 모든 서브-도메인 영역(도 13)에 걸쳐 증가한다는 것을 밝혔다. VABS-II는 11 서브-도메인에 기반하여, 네 가지 상이한 영역: 커뮤니케이션, 일상 생활 기술, 사회화 및 운동 기능에서의 기능 수준을 측정이다. 11개의 하위척도 중에서, 미세 및 총 운동 기능은 제외되었는데, 이는 바이랜드에 대한 이들 두 개의 하위척도는 최대 6.8 년까지만 계산되고 ASD를 가진 대부분의 소아는 척도의 한계에 가깝게 개선되었기 때문이다. 다른 9개 하위척도와 그것의 평균은 기준치와 연구의 종료 시점 사이에서 비교되었다. MTT 치료는 평균 발달 연령이 기준치에서 5.4년에서 연구의 종료 시점에서 6.8년으로 유의미한 증가를 초래했다(p<0.001). 연구 18주 이내에 1.4세의 증가는 실질적인 증가이지만, 그들은 여전히 10.9세의 그것의 생활 나이 아래에 머물렀다. 대인관계 기술(2.2세), 개인 생활 기술(1.8세) 및 대처 기술(1.7세)에서의 최대 증가를 갖는 9개 하위척도 영역 모두에서 상당한 개선이 또한 관측되었다(도 13). ASD에서의 주요 손상, 즉 수용 언어, 표현 언어 및 대인 관계 기술은 각각 3.1년, 4.5년, 및 2.9년의 초기 발달 연령으로 최저 초기 점수였고; 세 분야 모두 각각 1.3, 1.1, 2.2년의 실질적인 개선이 있었다.
마지막으로, MTT는 젊은 및 늙은 사람 모두에 걸쳐 유익한 것으로 나타났고 (나이와 GSRS 또는 CARS 개선 사이에 상당한 상관관계가 없음) 그리고 초기 MTT가 경구로 섭취되었든 또는 직장으로 되었든 유익한 것으로 나타났다. 본 발명자들의 샘플 크기하에서는, MTT가 초기에 직장으로 또는 경구로 투여되었는지 여부에 따른 치료 또는 임상 결과의 효능에서 차이는 관측되지 않았다.
이들 발견은 MTD가 18명의 ASD를 앓고 있는 소아의 연령-다양성 집단에 걸쳐서 안전하고 잘-용인된다는 것을 함께 보여준다. MTT는 이것이 치료 후 적어도 8주 지속되는 GI- 및 행동-관련된 증상 모두에서 상당한 개선을 초래함으로서 또한 효과적이다.

Claims (20)

  1. 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 관련된 사회적 상호작용에서의 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 관련된 사회적 상호작용에서의 장애의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 치료가
    제1 투여 계획에 따라 상기 약제학적 조성물의 유도 용량을 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계로서, 상기 약제학적 조성물이 신경전형 인간 공여체의 대변 샘플로부터의 대변 미생물총을 포함하는 대변 미생물 제제를 포함하는 단계; 및
    그 후, 제2 투여 계획에 따라 상기 약제학적 조성물의 유지 용량을 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계
    를 포함하고,
    상기 치료가 상기 대상체의 사회적 상호작용에서의 장애의 중증도를 감소시키고;
    상기 유지 용량이 상기 유도 용량보다 낮은 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 투여 계획 또는 상기 제2 투여 계획이, 적어도 매일 1회, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제2 투여 계획이, 적어도 1개월 동안 적어도 매일 1회, 상기 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 투여 계획이, 적어도 2일 동안 적어도 매일 1회, 상기 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 투여 계획이, 적어도 7일 동안 적어도 매일 1회, 상기 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도 용량이 적어도 1x1011 개의 콜로니 형성 단위를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 유지 용량이 적어도 1x1010 개의 콜로니 형성 단위를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 적어도 12 주 연속 투여되는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가, 상기 치료의 중단 후 적어도 8주 동안, 상기 대상체의 상기 사회적 상호작용에서의 장애의 감소에 효과적인 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도 용량의 상기 투여 전에, 항생제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 항생제가 반코마이신인 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사회적 상호작용에서의 장애의 중증도의 감소가 적어도 부분적으로, 소아기 자폐증 평가 척도 (CARS), 소아기 자폐증 평가 척도 2 - 표준 양식 (CARS2-ST), 소아기 자폐증 평가 척도 2 - 고기능 (CARS2-HF), 비정상적인 행동 체크리스트 (ABC), 바인랜드 적응성 행동 척도 II (VABS-II), 사회적 반응성 척도 (SRS) 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 평가 시스템을 이용하여 얻어진 측정을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 치료의 개시 전에 하나 이상의 위장 (GI) 증상을 나타내고, 상기 치료가 위장 증상 평가 척도 (GSRS)를 이용하여 얻어진 측정을 기준으로 하여, 상기 하나 이상의 GI 증상의 중증도를 감소시키는 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 캡슐, 정제, 분말, 및 과립으로 이루어진 군에서 선택되는 고형 제형으로서 투여되는 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코오스, 푸룩토오스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로오스, 락토오스, 리보오스, 트레할로오스, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 글리세롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 동결보호제를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 동결보호제가 트레할로오스인 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 사회적 상호작용에서의 장애의 중증도의 감소가, 바인랜드 적응성 행동 척도 (VABS) 또는 부모 전반적인 인상 (PGI)에 의해 얻어지는 측정을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 적어도 10 주 연속 투여되는 약제학적 조성물.
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