JP2961184B2 - クロストリジウム・ディフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物 - Google Patents
クロストリジウム・ディフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物Info
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- JP2961184B2 JP2961184B2 JP2117267A JP11726790A JP2961184B2 JP 2961184 B2 JP2961184 B2 JP 2961184B2 JP 2117267 A JP2117267 A JP 2117267A JP 11726790 A JP11726790 A JP 11726790A JP 2961184 B2 JP2961184 B2 JP 2961184B2
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、クロストリジウム・ディフィシル下痢症お
よび偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物に関
するものである。
よび偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物に関
するものである。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） クロストリジウム・ディフィシル下痢症および偽膜性
大腸炎の治療は、原因菌であるクロストリジウム・ディ
フィシル（Clostridium difficile）に対して強い抗菌
力を有するバンコマイシン（Vancomycin（VCM）等によ
る化学療法が行なわれ、下痢等、腹部症状等が改善され
る。しかしながら、腸管内において芽胞を形成するクロ
ストリジウム・ディフィシルは、芽胞が抗菌剤耐性であ
りバンコマイシン等による長期間の化学療法によっても
容易に排除されず、治療の中止後に残存したクロストリ
ジウム・ディフィシルの芽胞が再び発芽増殖すること
で、本疾患の再発が診られる。また、長期間に及ぶバン
コマイシンの投与は、それ自体の抗菌性による宿主腸内
菌叢の一層の撹乱、乱れた菌叢下での新たな感染、病原
菌の薬剤耐性化等の危険を含んでいる。
大腸炎の治療は、原因菌であるクロストリジウム・ディ
フィシル（Clostridium difficile）に対して強い抗菌
力を有するバンコマイシン（Vancomycin（VCM）等によ
る化学療法が行なわれ、下痢等、腹部症状等が改善され
る。しかしながら、腸管内において芽胞を形成するクロ
ストリジウム・ディフィシルは、芽胞が抗菌剤耐性であ
りバンコマイシン等による長期間の化学療法によっても
容易に排除されず、治療の中止後に残存したクロストリ
ジウム・ディフィシルの芽胞が再び発芽増殖すること
で、本疾患の再発が診られる。また、長期間に及ぶバン
コマイシンの投与は、それ自体の抗菌性による宿主腸内
菌叢の一層の撹乱、乱れた菌叢下での新たな感染、病原
菌の薬剤耐性化等の危険を含んでいる。
一方、バンコマイシンの短期間投与では、芽胞の残存
率は高く、再発が繰り返すことで患者は著しく衰弱す
る。したがって、治療に当っては、バンコマイシン等の
抗菌剤投与を短期間とし、代って腸内菌叢の回復を妨げ
ず、残存する芽胞を速やかに排除できる新たな治療手段
が切望される。
率は高く、再発が繰り返すことで患者は著しく衰弱す
る。したがって、治療に当っては、バンコマイシン等の
抗菌剤投与を短期間とし、代って腸内菌叢の回復を妨げ
ず、残存する芽胞を速やかに排除できる新たな治療手段
が切望される。
したがって、本発明の目的は、新規なクロストリジウ
ム・ディフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防なら
びに治療用医薬組成物を提供することにある。
ム・ディフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防なら
びに治療用医薬組成物を提供することにある。
（課題を解決するための手段） 上記目的は、酪酸菌の菌体または芽胞およびバンコマ
イシンよりなるクロストリジウム・ディフィシル下痢症
および偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物に
より達成される。
イシンよりなるクロストリジウム・ディフィシル下痢症
および偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物に
より達成される。
（作用） 本発明者らは、クロストリジウム・ディフィシル下痢
症および偽膜性大腸炎の治療およびバンコマイシン等、
抗菌剤投与の短期化と再発の防止を目的とし、本疾患の
一般的に知られる病態モデルルである抗生物質のセファ
トリジン（Cefatrizine）（CFTと略記する。）をゴール
デンハムスタに投与した際に発症する下痢症をもとに、
バンコマイシン治療後の再発モデルを新たに作成し、酪
酸菌の一つであるクロストリジウム・ブチリカム・ミヤ
イリ588（Clostridium butyricum MIYAIRI 588）（CbM
と略記する。）を経口的に摂取せしめ、その治療を行な
ったところ、良好な結果を知見し、本発明を完成するに
至った。
症および偽膜性大腸炎の治療およびバンコマイシン等、
抗菌剤投与の短期化と再発の防止を目的とし、本疾患の
一般的に知られる病態モデルルである抗生物質のセファ
トリジン（Cefatrizine）（CFTと略記する。）をゴール
デンハムスタに投与した際に発症する下痢症をもとに、
バンコマイシン治療後の再発モデルを新たに作成し、酪
酸菌の一つであるクロストリジウム・ブチリカム・ミヤ
イリ588（Clostridium butyricum MIYAIRI 588）（CbM
と略記する。）を経口的に摂取せしめ、その治療を行な
ったところ、良好な結果を知見し、本発明を完成するに
至った。
次に本発明に至る詳細な経過を今少し述べると、使用
した再発モデルで便状態の改善を目安にバンコマイシン
投与を終了した場合（３日間投与）、排便中のクロスト
リジウム・ディフィシルは培養陰性化せず芽胞として検
出された。その後10日間前後で動物は下痢を発生し、死
亡した。死亡した動物の腸管内容物中には毒素産生なク
ロストリジウム・ディフィシルとその毒素を検出し、本
疾患の再発を認めた。また、便状態の改善が見られた
後、さらにバンコマイシン投与を続けた場合（10日間投
与）ではクロストリジウム・ディフィシルの培養陰性化
にもかかわらず、その後５日間前後で再発が認められ
た。
した再発モデルで便状態の改善を目安にバンコマイシン
投与を終了した場合（３日間投与）、排便中のクロスト
リジウム・ディフィシルは培養陰性化せず芽胞として検
出された。その後10日間前後で動物は下痢を発生し、死
亡した。死亡した動物の腸管内容物中には毒素産生なク
ロストリジウム・ディフィシルとその毒素を検出し、本
疾患の再発を認めた。また、便状態の改善が見られた
後、さらにバンコマイシン投与を続けた場合（10日間投
与）ではクロストリジウム・ディフィシルの培養陰性化
にもかかわらず、その後５日間前後で再発が認められ
た。
一方、３日間のバンコマイシン投与を終了した後、一
日当り108CFU程度のCbM芽胞を摂取できるようにCbMの乾
燥菌末を混合した飼料を、動物に20日間続けて与え、そ
の後CbMを含まない飼料で飼育した場合では再発率の顕
著な低下とクロストリジウム・ディフィシルの培養陰性
化が達成された。CbMは嫌気性の有芽胞菌であり、嫌気
的条件下、一般的な培地で増殖し、芽胞形成する。例え
ばコーンスターチ２％添加普通ブイヨン等が適当であ
る。これらのことからクロストリジウム・ディフィシル
下痢症および偽膜性大腸炎の治療は、クロストリジウム
・ディフィシルに対して強い抗菌力を有するバンコマイ
シン等抗菌剤により異常増殖したクロストリジウム・デ
ィフィシルを殺菌する。ついで、CbMの芽胞の一日量109
CFU/kg程度を含むCbM乾燥菌末を与える治療が有効であ
る。
日当り108CFU程度のCbM芽胞を摂取できるようにCbMの乾
燥菌末を混合した飼料を、動物に20日間続けて与え、そ
の後CbMを含まない飼料で飼育した場合では再発率の顕
著な低下とクロストリジウム・ディフィシルの培養陰性
化が達成された。CbMは嫌気性の有芽胞菌であり、嫌気
的条件下、一般的な培地で増殖し、芽胞形成する。例え
ばコーンスターチ２％添加普通ブイヨン等が適当であ
る。これらのことからクロストリジウム・ディフィシル
下痢症および偽膜性大腸炎の治療は、クロストリジウム
・ディフィシルに対して強い抗菌力を有するバンコマイ
シン等抗菌剤により異常増殖したクロストリジウム・デ
ィフィシルを殺菌する。ついで、CbMの芽胞の一日量109
CFU/kg程度を含むCbM乾燥菌末を与える治療が有効であ
る。
前記バンコマイシンは、酪酸菌の菌体または芽胞108C
FUに対して1mg〜10g配合される。また、本発明による医
薬組成物は、ヒトの体重1kg当り酪酸菌の菌体または芽
胞として106〜109CFU投与される。また、該組成物は、
必要により医薬的に許容される担体を配合して経口的に
投与される。
FUに対して1mg〜10g配合される。また、本発明による医
薬組成物は、ヒトの体重1kg当り酪酸菌の菌体または芽
胞として106〜109CFU投与される。また、該組成物は、
必要により医薬的に許容される担体を配合して経口的に
投与される。
酪酸菌は、その代謝産物として酪酸を産生する微生物
をさすが、特にクロストリジウム・ブチリウムが好まし
い。
をさすが、特にクロストリジウム・ブチリウムが好まし
い。
本発明による医薬組成物は、急性ならびに慢性毒性が
極めて低い。
極めて低い。
（実施例） 以下、実施例により本発明を詳細に説明する。なお、
実験に使用したクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイ
リ588（Clostridium butyricum MIYAIRI588）は受託番
号2789号、クロストリジウム・ディフィシルHa.16（Clo
stridium difficile Ha.16）は受託番号2877号として微
生物工業技術研究所に保存されている。
実験に使用したクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイ
リ588（Clostridium butyricum MIYAIRI588）は受託番
号2789号、クロストリジウム・ディフィシルHa.16（Clo
stridium difficile Ha.16）は受託番号2877号として微
生物工業技術研究所に保存されている。
実施例 １ 再燃性クロストリジウム・ディフィシル下痢症の病態
モデルの作成は、５匹のゴールデンハムスタ（60g、雄
性）にCFTの4.5mg力価を0.2ml精製水に懸濁し、ゾンデ
で経口投与した。CFT処理後、動物を飼育観察し、下
痢、軟便等便性異常を呈した個体は直ちに3mg力価のバ
ンコマイシンを0.2ml精製水に溶解してゾンデで12時間
毎に連続６回経口投与した。処理したすべての動物を飼
育観察すると共に、その直腸内便を経時的に採取してCC
FA培地を用い、嫌気的にクロストリジウム・ディフィシ
ルの分離培養（37℃,72hr）を行ない、分離したクロス
トリジウム・ディフィシルについてはBHIブロスに採取
後、再び培養（37℃、48hr）して得た培養液で、その毒
素産生能をラテックス試薬［クロストリジウム・ディフ
ィシル Ｄ−１毒素の検出は500ng/ml（試料）で可
能。］を使用して試験した。さらに、ハムスタの下痢
便、死亡個体の腸管内容物においても毒素の有無を試験
した。
モデルの作成は、５匹のゴールデンハムスタ（60g、雄
性）にCFTの4.5mg力価を0.2ml精製水に懸濁し、ゾンデ
で経口投与した。CFT処理後、動物を飼育観察し、下
痢、軟便等便性異常を呈した個体は直ちに3mg力価のバ
ンコマイシンを0.2ml精製水に溶解してゾンデで12時間
毎に連続６回経口投与した。処理したすべての動物を飼
育観察すると共に、その直腸内便を経時的に採取してCC
FA培地を用い、嫌気的にクロストリジウム・ディフィシ
ルの分離培養（37℃,72hr）を行ない、分離したクロス
トリジウム・ディフィシルについてはBHIブロスに採取
後、再び培養（37℃、48hr）して得た培養液で、その毒
素産生能をラテックス試薬［クロストリジウム・ディフ
ィシル Ｄ−１毒素の検出は500ng/ml（試料）で可
能。］を使用して試験した。さらに、ハムスタの下痢
便、死亡個体の腸管内容物においても毒素の有無を試験
した。
結果は表１に示した通り、死亡したハムスタ腸管内容
物中はクロストリジウム・ディフィシル Ｄ−１毒素、
健常ハムスタに対する致死活性、および表２に示す性状
をもつ毒素産生な分離株（Clostridium difficile Ha.1
6）を1.4×108CFU/gをそれぞれ認めた。さらに、表３に
示した通り、６回のバンコマイシン投与では便性状の改
善は認められるが、クロストリジウム・ディフィシルの
培養陰性化には至っておらず、バンコマイシン投与終了
６〜11日間後に全ての動物は再び下痢を発生、死亡し
た。ただし、糞便からのクロストリジウム・ディフィシ
ル分離培養の検出限界は400CFU/g（糞便）であった。
物中はクロストリジウム・ディフィシル Ｄ−１毒素、
健常ハムスタに対する致死活性、および表２に示す性状
をもつ毒素産生な分離株（Clostridium difficile Ha.1
6）を1.4×108CFU/gをそれぞれ認めた。さらに、表３に
示した通り、６回のバンコマイシン投与では便性状の改
善は認められるが、クロストリジウム・ディフィシルの
培養陰性化には至っておらず、バンコマイシン投与終了
６〜11日間後に全ての動物は再び下痢を発生、死亡し
た。ただし、糞便からのクロストリジウム・ディフィシ
ル分離培養の検出限界は400CFU/g（糞便）であった。
実施例 ２ 再燃性クロストリジウム・ディフィシル下痢症の防止
と腸管内からのクロストリジウム・ディフィシルの速や
かな排除を行なうために、バンコマイシンの長期間投与
ならびにCbM投与を試験した。実験は実施例１（Ａ
群）、実施例１に示すように処理した動物を引続いて14
回のVCM投与をする５匹（Ｂ群）、実施例１に示すよう
に処理した動物を引続いて一日当たり１−５×108CFUの
CbM芽胞を摂取できるようにCbMの乾燥菌末を混合した飼
料を17日間与え、その後CbMを含まない通常の飼料で飼
育する５匹（Ｃ群）を設定して処理したすべての動物を
飼育観察すると共に、その直腸内便中からのクロストリ
ジウム・ディフィシルの分離、およびＤ−１毒素の検出
を試みた。CbMの分離培養はCbM用５％馬血液BL寒天培地
（シクロセリン（Cycloserine）350mg、カナマイシン
（kanamycin）1mg、クリンダマイシン（Clindamycin）7
5μｇ、トリメトプリム（Trimethoprim）12mgそれぞれ
培地1Lに添加。）を用いて嫌気的に培養（37℃,72hr）
した。
と腸管内からのクロストリジウム・ディフィシルの速や
かな排除を行なうために、バンコマイシンの長期間投与
ならびにCbM投与を試験した。実験は実施例１（Ａ
群）、実施例１に示すように処理した動物を引続いて14
回のVCM投与をする５匹（Ｂ群）、実施例１に示すよう
に処理した動物を引続いて一日当たり１−５×108CFUの
CbM芽胞を摂取できるようにCbMの乾燥菌末を混合した飼
料を17日間与え、その後CbMを含まない通常の飼料で飼
育する５匹（Ｃ群）を設定して処理したすべての動物を
飼育観察すると共に、その直腸内便中からのクロストリ
ジウム・ディフィシルの分離、およびＤ−１毒素の検出
を試みた。CbMの分離培養はCbM用５％馬血液BL寒天培地
（シクロセリン（Cycloserine）350mg、カナマイシン
（kanamycin）1mg、クリンダマイシン（Clindamycin）7
5μｇ、トリメトプリム（Trimethoprim）12mgそれぞれ
培地1Lに添加。）を用いて嫌気的に培養（37℃,72hr）
した。
結果は表３に示す通りＢ群、すなわちバンコマイシン
長期投与群では、投与終了48時間後においてＡ群と比較
した場合、便性状の改善、クロストリジウム・ディフィ
シルの検出率（５匹中１匹）低下を認めた。しかしなが
ら、全例においてバンコマイシン長期投与後５〜８日後
に再発した。これはバンコマイシン長期投与により準無
菌化した腸管内で、通常では腸内菌叢に増殖の抑制を受
ける少数の芽胞が容易に発芽増殖したためであり、再発
の防止も含めた本疾患の完全な治療には至らなかった。
一方、表４に示すようにＣ群、すなわちCbM投与群では
５匹中２匹に再発が認められるが最終的に生存率60％で
クロストリジウム・ディフィシルは培養陰性化され、バ
ンコマイシンの短期投与ののちに、CbMを連続的に投与
することは、腸内菌叢を破壊することなく腸内に残存す
るクロストリジウム・ディフィシル芽胞の発芽増殖を抑
制し、再発の防止も含めた本疾患の完全な治療に有効で
ある。
長期投与群では、投与終了48時間後においてＡ群と比較
した場合、便性状の改善、クロストリジウム・ディフィ
シルの検出率（５匹中１匹）低下を認めた。しかしなが
ら、全例においてバンコマイシン長期投与後５〜８日後
に再発した。これはバンコマイシン長期投与により準無
菌化した腸管内で、通常では腸内菌叢に増殖の抑制を受
ける少数の芽胞が容易に発芽増殖したためであり、再発
の防止も含めた本疾患の完全な治療には至らなかった。
一方、表４に示すようにＣ群、すなわちCbM投与群では
５匹中２匹に再発が認められるが最終的に生存率60％で
クロストリジウム・ディフィシルは培養陰性化され、バ
ンコマイシンの短期投与ののちに、CbMを連続的に投与
することは、腸内菌叢を破壊することなく腸内に残存す
るクロストリジウム・ディフィシル芽胞の発芽増殖を抑
制し、再発の防止も含めた本疾患の完全な治療に有効で
ある。
（発明の効果） 以上述べたように、本発明は、酪酸菌の菌体または芽
胞およびバンコマイシンよりなるクロストリジウム・デ
ィフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防ならびに治
療用医薬組成物であるから、これを投与することにより
前記症状が予防ないし治療され、しかも毒性が極めて低
いという利点がある。
胞およびバンコマイシンよりなるクロストリジウム・デ
ィフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防ならびに治
療用医薬組成物であるから、これを投与することにより
前記症状が予防ないし治療され、しかも毒性が極めて低
いという利点がある。
Claims (1)
- 【請求項１】酪酸菌の菌体または芽胞およびバンコマイ
シンよりなるクロストリジウム・ディフィシル下痢症お
よび偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2117267A JP2961184B2 (ja) | 1990-05-07 | 1990-05-07 | クロストリジウム・ディフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物 |
| HU911188A HUT61464A (en) | 1990-05-07 | 1991-04-11 | Preventive and curative pharmaceutical composition for curing diarrhoea and pseudomembranous colitis caused by clostridium difficile |
| EP91303989A EP0456418B1 (en) | 1990-05-07 | 1991-05-02 | Treatment of clostridium difficile diarrhoea and pseudomembranous colitis |
| ES91303989T ES2091290T3 (es) | 1990-05-07 | 1991-05-02 | Tratamiento para la diarrea por clostridium difficile y colitis pseudomembranosa. |
| DE69122298T DE69122298T2 (de) | 1990-05-07 | 1991-05-02 | Behandlung von Clostridium difficile Diarrhöe und pseudomembraner Dickdarmentzündung |
| KR1019910007193A KR0149672B1 (ko) | 1990-05-07 | 1991-05-03 | 클로스트리듐 디피실레 하리증 및 위막성 대장염의 예방 및 치료용 의약조성물 |
| US07/918,883 US5266315A (en) | 1990-05-07 | 1992-07-23 | Composite for Clostridium difficile diarrhea and pseudomembranous colitis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2117267A JP2961184B2 (ja) | 1990-05-07 | 1990-05-07 | クロストリジウム・ディフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0413628A JPH0413628A (ja) | 1992-01-17 |
| JP2961184B2 true JP2961184B2 (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=14707530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2117267A Expired - Lifetime JP2961184B2 (ja) | 1990-05-07 | 1990-05-07 | クロストリジウム・ディフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0456418B1 (ja) |
| JP (1) | JP2961184B2 (ja) |
| KR (1) | KR0149672B1 (ja) |
| DE (1) | DE69122298T2 (ja) |
| ES (1) | ES2091290T3 (ja) |
| HU (1) | HUT61464A (ja) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5301399A (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-14 | Miyarisan Pharmaceutical Co.,Ltd. | Rugs comprising butyric acid-producing bacterium combined with bile acid component |
| JP4467190B2 (ja) | 1998-11-09 | 2010-05-26 | 大陽日酸株式会社 | 酸素同位体重成分の濃縮方法および装置 |
| AUPQ899700A0 (en) | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
| WO2002080947A1 (fr) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Kyodoken Institute For Animal Science Research & Development | Compositions contenant une bacterie pouvant convertir de l'acide lactique en acide butyrique, et methode utilisant ces compositions pour prevenir ou traiter l'hyperlactacidemie dans le systeme digestif ou le cancer du colon |
| AU2008298987B2 (en) * | 2007-09-12 | 2013-12-05 | Melinta Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting clostridium difficile by administration of oritavancin |
| CA2807242C (en) | 2010-08-04 | 2017-05-02 | Thomas Julius Borody | Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them |
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