AT407008B - Formulierungen mit probiotisch wirksamen mikroorganismen - Google Patents

Formulierungen mit probiotisch wirksamen mikroorganismen Download PDF

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft Formulierungen mit probiotisch wirksamen Mikroorganismen. 



   Als probiotisch wirksame Mikroorganismen (häufiges Synonym "Probiotika") werden nach einer modernen Definition (Havenaar et al., "Probiotics : A General View" in : "The Lactic Acid Bacteria, Volume 1", B. J.B. Wood ed. (1992), Elsevier Applied Science, 155/156) Einzel- oder Mischkulturen lebender Mikroorganismen bezeichnet, die an Mensch und Tier angewendet werden und den Wirt durch die Unterstützung der Eigenschaften der natürlich vorhandenen intestinalen Mikroflora vorteilhaft beeinflussen. Das bedeutet, dass nur Produkte die Darmphysiologie positiv beeinflussen konnen, die lebende oder lebensfähige Mikroorganismen enthalten, z.B. als gefriergetrocknete Zellen, den Gesundheitsstatus von Mensch und Tier verbessern und die ihre Wirkung im Mund oder dem gastrointestinalen Trakt entfalten können. 



   Besonders aus der Gruppe der Milchsäurebakterien (MSB) sind nach intensiven Forschungen spezielle Keime, die humanspezifisch und lebensmitteltechnologisch wertvolle Eigenschaften aufweisen, in das wissenschaftliche Interesse gerückt. 



   In pharmazeutischen Präparationen und Nahrungs-Ergänzungen sind nach derzeitigem Wissensstand und geltender Taxonomie Milchsäurebakterien der Gattungen Lactobacillus, Streptococcus, Lactococcus, Leuconostoc, Enterococcus, Bifidobacterium, Carnobacterium und Sporolactobacillus (Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, IX; Aufl.) zunehmend zu finden. 



  Von den Gattungen Lactobacillus, Bifidobacterium und Enterococcus gelten viele Subspecien als notwendige natürliche Darmbewohner von Mensch und Tier. Sie kommen - in Abhängigkeit vom Ernährungsstatus, Alter, Gesundheitszustand und Darmabschnitt - in sich dynamisch ändernden Mengen vor. 



   Milchsäurebakterien werden analog zu anderen Mikroorganismen nach ihren Fähigkeiten beurteilt. Diese sind: 
1. biochemische (z. B. die Verwertung von Kohlehydratverwertung) 
2. physiologische (z. B. die Stimulation der Darmperistaltik) 
3. antimikrobielle (z. B. die Hemmung anderer Mikroorganismen) 
4. kompetitive (z. B. die Hemmung bzw. den Abbau von Enterotoxinen). 



   (Volker Rusch, "Mikrobiologische Therapie", Therapeutikum 6 (1992), Seiten 292-298; K. 



  Zimmermann, "Magen-Darm-Passage Mikrobiologische Präparate und ihr Zugang zum    Immunsystem bei oraler Verabreichung", top-medizin 8 (1994), Seiten 29-31 ; PetraKolb-Jaeckel,   "Die Mikrobiologische Therapie und ihre Möglichkeiten bei entzündlichen Darmerkrankungen", Erfahrungsheilkunde 43 (9) (1994), Seiten 502-504. 



   Die Mikroflora des Darmes kann durch die Applikation bestimmter MSB über medizinale Indikationen oder den Weg der Nahrungs-Ergänzung zielgerichtet unterstützt werden. Im Vordergrund stehen heute sowohl diätetische als auch prophylaktische und therapeutische Indikationen, wie u. a. bei Reisediarrhoe, Behandlung von Ostipationen, Restitution einer gestörten Darmflora nach Antibiotikaeinnahme, regulierende Funktion bei Stress-Situationen, Erniedrigung des Cholesterinspiegels, Krebstherapie, Zahnfleischentzündungen, Ergänzung von Diätformen, etc.. 



   Die Funktionalität lebensfähiger bzw. lebender MSB ist nur dann gesichert, wenn die bevorzugt verabreichten Keime in hoher Dichte in den Darm gelangen. Natürliche physiologische Barrieren können Mikroorganismen bei ungeschützten Aufnahmeformen abtöten. Insbesondere bei der direkten peroralen Verabreichungsform lebensfähiger Mikroorganismen ist zu beachten, dass je nach Gattung bzw. Stamm der grösste Teil der Bakterien bereits im Magen, der mit seinem sauren Milieu eine natürliche Barriere für fast alle Gattungen von Bakterien darstellt, zerstört wird. 



   Hinzu kommt, dass lebende Mikroorganismen schwer zu stabilisieren sind. In Präparationen werden sie üblicherweise getrocknet als lebensfähige, lyophilisierte Mikroorganismen angewendet. 



  Die Darstellung obliegt den Kulturenherstellern. Die kontinuierliche Produktion der Mikroorganismen in den geforderten Qualitäten, sowie deren Weiterverarbeitung zu physiologisch wirksamen Formulierungen und die anschliessende Lagerperiode entscheiden über die biologische Aktivität des Materials (Brennan et al., J. Food Prot. 46 (1983), 887-892). 



   Eine Verabreichung solcher probiotisch wirksamer Präparationen in flüssiger Form, beispielsweise in Getränken, wurde bislang noch nicht in Erwägung gezogen, da solche Kulturen im Magenbereich derart inaktiviert werden, dass sie im Darm keine positiven Wirkungen mehr hervorrufen können. Weiters können gebrauchsfertige Probiotika nicht über ausreichend lange 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Zeiträume in flüssiger Form gelagert werden.

   Das Vorsehen von Mikroorganismen in Gemengen   mit (trockenen) Brausepulvern (Weinsäure oder Zitronensäure ; von CO2 aus Natrium-   hydrogencarbonat) wurde bis jetzt auch nicht in Betracht gezogen, da es beim Auflösungsvorgang von Brausepulvern zu aziden Reaktionen kommen kann, bei welchen die Mikroorganismen - analog zur Magenpassage - irreversibel geschädigt werden, 
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Formulierungen, enthaltend probiotisch wirksame Mikroorganismen, zur Verfügung zu stellen, welche bei vorschriftsmässiger Verabrei- chung in suspendierter Form garantieren, dass physiologisch relevante Keimgehalte in den menschlichen bzw. tierischen Darm gelangen und die daher darmphysiologisch hochwirksam sein können. Verbunden ist die Aufgabe des Erhalts der Lebensfähigkeit der Probiotika, insbesondere der MSB, im Produkt selbst. 



   Die Formulierungen selbst sind als medizinische Formulierungen für therapeutische Indikationen oder aber als zusätzlich oder vorbeugend verabreichbare Nahrungs-Ergänzung für Mensch und Tier grosstechnologisch und reproduzierbar herstellbar. 



   Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch eine Formulierung umfassend Brausegrundlagen, umfassend Puffersubstanzen, und durch Lyophilisation stabilisierte Mikroorganismen und gegebenenfalls technologisch notwendige Hilfsstoffe, wobei die durch Lyophilisation stabilisierten Mikroorganismen trocken mit einem   aw-Wert   von 0,2 oder darunter in die Brausegrundlagen, enthaltend matrixbildende Puffersubstanzen, eingearbeitet sind und diese Formulierungen trocken, z. B. entweder in Pulverform oder als Tabletten, ausgeformt sein können. 



  Ihre Wirkung entfalten die erfindungsgemässen Präparate, welche vorwiegend in Pulverform oder als Tablette vorliegen, nach entsprechender Auflösung und Einnahme durch den Patienten bzw. 



  Konsumenten. Überraschenderweise kann mit Hilfe der Puffersubstanzen die Phase des Zerfalls der Formulierung z. B. in Wasser durchgeführt werden, ohne dass es zu einem wesentlichen Verlust der Keimzahl kommt, selbst wenn beim Auflösen azide Reaktionen auftreten. Offenbar reicht der (räumlich) enge Kontakt zwischen Mikroorganismen und Puffersubstanzen aus, um selbst die aziden Prozesse beim Auflösungsvorgang zu überstehen, wenn die erfindungsgemässe Formulierung als Brausepulver formuliert ist und Substanzen, wie organische Säuren (z.B. Wein- säure, Zitronensäure), Säuerungsmittel, verschiedene (säurehaltige) Aromen, etc., enthalten. 



  Weiters sind die Puffersubstanzen auch in der Lage, bei der Magenpassage ebenfalls diese protektive Wirkung auszuüben. 



   Die erfindungsgemässe Formulierung garantiert nach der Dispergierung in Wasser oder anderen zweckmässigen Flüssigkeiten den durch Lyophilisation stabilisierten Mikroorganismen einen Schutz vor der natürlichen Säure-Barriere des Magens, wobei die Mikroorganismen nach deren Rekonstitution durch die Wirkung der Puffersubstanzen der Formulierung geschützt werden. 



  Mit den erfindungsgemässen Formulierungen gelangen daher die Mikroorganismen nach Verabreichung und nachfolgender Magenpassage in lebensfähiger Form in den Darm, wo sie ihre Wirksamkeit entfalten können. 



   Die Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung eignen sich hervorragend zur Herstellung von Präparaten für verschiedenste medizinische Indikationen und als zusätzlich oder vorbeugend verabreichbare Nahrungs-Ergänzung für Mensch und Tier. 



   Die durch Lyophilisierung stabilisierten Mikroorganismen enthalten vorzugsweise Hilfsstoffe zur Lyophilisation, sowie Nährbodenreste. Diese Lyophilisat-Kompositionen bedingen die hygrosko- pischen Eigenschaften des Lyophilisats. Bevorzugte Lyophilisate weisen nach dem Gefriertrocknungsprozess aw-Werte im Bereich von 0,1 bis 0,2 auf. Dadurch sind sie zwar lange haltbar, jedoch auch in der Lage, aus der Umgebungsluft Wasser rasch in grosser Menge aufzunehmen, was selbstverständlich bei der Lagerung unbedingt vermieden werden muss. Diese Problematik kann insoferne technologisch gelöst werden, indem unmittelbar nach der Einbringung von lyophilisierten Mikroorganismen in die Brausematrix die Weiterverarbeitung - Tablettierung, Abfüllung, Abpackung - erfolgt, sodass der Kontakt zur Umgebungsluft minimiert wird.

   Die Verpackung muss einen   aw-Wert   von 0,1 bis 0,2 langfristig erhalten, damit für aktive Lebensvorgänge in Zellen kein freies Wasser zur Verfügung steht. Geeignet sind hierfür besonders Verpackungen in Verbundfolien, Beuteln (Sachets) bzw. für Tabletten in Aluminium-Hülsen mit Trocknungsmittel. Die Lagertemperatur sollte so gewählt werden, dass 20 C nicht überschritten werden. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Demgemäss weist die erfindungsgemasse Formulierung vorteilhafterweise einen aw-Wert von 0,1 bis 0,2, insbesondere von 0,1 bis 0,15, auf. Daher werden erfindungsgemäss auch bevorzugterweise Puffermatrices verwendet, die aus vollständig wasserfreien mineralischen 
Bestandteilen zusammengesetzt sind. Diese sind prinzipiell zwar leicht herzustellen, wurden aber bislang bei der Herstellung von probiotisch wirksamen Formulierungen nicht verwendet. 



   Bevorzugte Puffersysteme im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Phosphatpuffer, Citratpuffer, Carbonatpuffer, Malatpuffer sowie Tartratpuffer mit Alkalien und Erdalkalien (pH   4 - 7,5).   



   Als durch Lyophilisation stabilisierte bzw. haltbar gemachte Mikroorganismen werden im besonderen Stämme aus den Familien Lactobacillus, Enterococcus, Bifidobacterium und Enterobacteriaceae, vorzugsweise aus den Gattungen Enterobacter und Escherichia in den erfindungsgemässen Formulierungen verwendet, wobei die Arten Lactobacillus   delbrückii   subsp. bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei GG, Lactobacillus casei subsp. casei, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus lactis, Lactobacillus sativarius, Lactobacillus plantarum, Streptococcus salivarius subsp.

   thermophilus, Enterococcus faecium, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Bififobacterium longum (sowie weitere Bifidobacterium-Arten) und physiologisch bedeutame Subspecies von Escherichia coli sowie Mischungen von zwei oder mehreren Arten dieser Mikroorganismen besonders bevorzugt sind. 



   Weiters eignen sich Hefestämme, insbesondere Saccharomyces   boulardii   für den Human- Bereich, oder andere probiotisch wirksame Hefen, z.B. Kluyveromyces marxianus für Tiere, zur Herstellung der erfindungsgemässen Formulierungen. 



   Bei den erwähnten Arten ist ihre physiologisch bedeutsame Wirkung ("probiotische" Eigenschaften) schon hinlänglich beschrieben worden. Ihre Bedeutung macht sie zu bevorzugten Mikroorganismen im Rahmen der vorliegenden Erfindung. 



   Als Mikroorganismen eignen sich auch solche, deren Wirkung zu einer oralen aktiven Immunisierung verwendet werden kann. 



   Die erfindungsgemässen Formulierungen umfassen günstigerweise weitere Formulierungs- hilfsstoffe oder technisch notwendige Hilfsstoffkombinationen. Notwendig sein können je nach Mikroorganismenart Antioxidantien und Aminosäuren. Die genannten Stoffklassen sind typischerweise Bestandteil in allen natürlichen Systemen organischen Ursprungs, und werden daher auch grosstechnisch gewonnen und als Zusatzstoffe verwendet. Sie sind in den für die erfindungsgemässe Formulierung angewendeten Konzentrationen unter den in Medikationen und Nahrungs-Ergänzungen zugelassenen Grenzwerten vorhanden und vollkommen unbedenklich. 



   Bevorzugt genutzte Hilfsstoffe sind L-Ascorbinsäure und L-Cystein. 



   Der entscheidende technologische Schritt für die erfindungsgemässen Formulierungen liegt in der Verwendung von Puffersubstanzen, die nach der Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Fruchtsäften, Mineralwässern, etc., den bis dahin ebenfalls trocken vorliegenden Mikroorganismen optimale Bedingungen zur Zellwandrekonstitution bieten und diesen in weiterer Folge eine Passage durch den oberen Verdauungskanal, insbesondere den Magen, ermöglichen, wobei insbesondere die im Magen vorhandene Salzsäure kurzfristig abgepuffert wird. Ein unbeschadeter und rascher Durchtritt der mit der Lösung aufgenommenen Mikroorganismen in den Dünndarm wird damit gewährleistet. 



   Bevorzugterweise wird die erfindungsgemässe Formulierung zu einer etwa isotonen Lösung (zwischen 150 und 350 mosmol, insbesondere 300 mosmol) aufgelöst. 



   Vorzugsweise sollte beim Dispergieren der Arzneiform eine Zusammensetzung entstehen, die der jeweils gültigen WHO-Rezeptur für die Rehydratation während oder nach Diarrhöe entspricht. 



   Die erfindungsgemässe Formulierung wird als Brause zur Verfügung gestellt. Beim Zerfall der erfindungsgemässen Formulierung bildet sich CO2, das den in der Lösung vorhandenen Sauerstoff verdrängt, und somit zu günstigeren Überlebensbedingungen für anaerobe und mikroaerophile Keime führt. 



   Die Puffergranulate werden nach den technologisch üblichen Granulierungsmethoden hergestellt, so z. B. durch thermische Granulierung in heizbaren Mischern, durch Granulierung mit reaktiven oder nicht reaktiven Flüssigkeiten in geeigneten handelsüblichen Geräten, wobei auch im Vakuum granuliert werden kann (z. B. evakuierbare Mischer mit Zerhacker mit anschliessender Trocknung und Siebung, dem   TOPO#-   Verfahren oder der Wirbelschicht-Granulierung). Versetzt 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 mit den vorgesehenen Mikroorganismen können diese Granulate anschliessend tablettiert oder in Sachets abgefüllt werden. 



   Vorzugsweise enthält die erfindungsgemässe Formulierung ein oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere einen antidiarrhöetisch wirksamen Bestandteil, wodurch ein überadditiver, antidiarrhöetischer Effekt durch die Kombination dieser Substanzen bei gleichzeitiger Wiederherstellung einer gesunden Darmflora entsteht. Pharmazeutische Wirkstoffe für die erfindungsgemässe Formulierung können z. B. Loperamid, Domperidon und Ofloxacin sein, die selbst keine keimschädigende Wirkung auf Milchsäurebakterien ausüben. 



   Die erfindungsgemässe wirksame Formulierung umfasst vorzugsweise in der Regel - 0,1- 30 Gew.% durch Lyophilisation stabilisierte Mikroorganismen, insbesondere 0,1 bis 
5 Gew.%, und - 10- 99,9 Gew. %, insbesondere 70 bis 99 Gew.%, Brausegrundlagen, umfassend Puffer- substanzen, sowie bei Bedarf - 0- 80 Gew.%, insbesondere 0 bis 2 Gew.%, Hilfsstoffe. Die Puffersubstanzen, aber auch Hilfsstoffe und Lyophilisate, liegen vorzugsweise in granulierter Form oder in 
Pulverform vor. 



   Eine besonders bevorzugte Formulierung beinhaltet durch Lyophilisation stabilisierte Mikroorganismen der Gattung Lactobacillus casei GG. 



   Gemäss einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemässen darmphysiologisch wirksamen Formulierungen zur Herstellung von Präparationen für medizinische Indikationen, insbesondere für Magen-/Darm-Erkrankungen, bzw. als Nahrungs-Ergänzung und Tiernahrungs-Ergänzung. 



   Besonders geeignet sind die erfindungsgemässen Formulierungen bei allen Fällen, in denen die natürliche Darmflora beeinträchtigt bzw. zerstört worden ist, beispielsweise bei der effektiven Be- gleit- und Nachbehandlung während bzw. nach einer Antibiotikagabe. 



   Weiters können erfindungsgemässe Formulierungen auch Glucose und/oder Oligosaccharide und/oder andere für das Keimwachstum im Darmlumen günstige Saccharide sowie Polysaccharide und artverwandte Stoffe (Inuline, Ballaststoffe) umfassen. 



   Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, auf die sie selbstverständlich nicht beschränkt sein soll, näher erläutert. 



   Beispiel 1 : Stabile Formulierungen von Brausegranulaten (-tabletten) mit Milchsäure- bakterien als wirksames Prinzip 
Mischung 1.1. : 
Lactobacillus casei GG (LGG, Valio, Finnland) ca. 108 CfU (Colonv   formina     UnitsVDosis   
 EMI4.1 
 
<tb> Natriumhydrogencarbonat <SEP> 984 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Kaliumhydrogencarbonat <SEP> 900 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Zitronensäure <SEP> 1416 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
<tb> Dinatriumhydrogenphosphat <SEP> 180 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
<tb> Natriumcarbonat <SEP> 600 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Aroma <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 Mischung 1.2 :

   Enterococcus faecium   (Ef)   (Stamm M74, Medipharm, Schweden) ca. 108   CfU/Dosis   
 EMI4.2 
 
<tb> Natriumhydrogencarbonat <SEP> 984 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Kaliumhydrogencarbonat <SEP> 900 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Zitronensäure <SEP> 1416 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
<tb> Dinatriumhydrogenphosphat <SEP> 180 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
<tb> Natriumcarbonat <SEP> 600 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Aroma <SEP> 120 <SEP> mg
<tb> 
 Mischung 1.3 : Bifidobacterium lactis (Stamm Bb 12, Hansen's Biosystems/ Dänemark) ca. 1010 CfU/Dosis 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
<tb> Glucose <SEP> 2953 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Natriumcarbonat <SEP> 1107 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Zitronensäure <SEP> 1036 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
<tb> Kaliumcarbonat <SEP> 203 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Dinatriumhydrogenphosphat <SEP> 584 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Aroma <SEP> 94 <SEP> mg
<tb> 
 
Beispiel 2 :

   Inkubation der erfindungsgemässen Formulierungen in artifiziellem Magen- saft (aMS) 
Im Rahmen der vorliegenden Beispiele werden jeweils die Puffersubstanzen mit Bakterienlyophilisaten im Gewichtsverhältnis 249 : 1 gemischt. Ein Teil Lyophilisat genügt, um eine Keimdichte von etwa 108-109 CfU/g Formulierungs-Masse zu erzielen. Mit modernen Lyophilisaten werden Keimdichten in Bereichen über   1012   CfU/g erzielt, die selbstverständlich bei erfindungsgemässen Handelsprodukten bevorzugt sind. 



   Die Inkubation wird bei Körpertemperatur von 37 C durchgeführt, um möglichst physiologische Bedingungen zu simulieren. 



   Die Inkubation in aMS wird durch Mischung der erfindungsgemässen Präparate mit 150 ml Wasser und 100 ml aMS (= 100 ml 0,1 normale HCI) gestartet und unter Bewegung im Schüttelwasserbad (SWB) durchgeführt. 



   Eine Probe, die nur in Wasser inkubiert wird, nicht jedoch in aMS, dient als Referenzprobe (REF). 



   Beispiel 2.1: 
Die Lactobacillus casei GG enthaltende Zubereitung (Formulierungsmasse = 4,20 g) gemäss Mischung 1.1, wird hinsichtlich ihrer stabilisierenden Wirkung gegenüber den Mikroorganismen während Inkubation in aMS untersucht. Der Verlauf der Keimzahlreduktion ist in Tabelle 1 dargestellt. 



   Tabelle 1 
 EMI5.2 
 Magensaft 
 EMI5.3 
 
<tb> Inkubationszeit <SEP> LGG <SEP> CfUlml <SEP> LGG <SEP> REF <SEP> CfU/ml <SEP> LGG <SEP> Lyo <SEP> in <SEP> aMS
<tb> in <SEP> min
<tb> 
 
 EMI5.4 
 
 EMI5.5 
 
<tb> 30 <SEP> 2,52 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 0
<tb> 
<tb> 60 <SEP> 2,27 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 0
<tb> 
<tb> 90 <SEP> 2,66 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 0
<tb> 
<tb> 120 <SEP> 3,05 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 2,95 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 0
<tb> 
 
In Spalte 2 der Tabelle 1 ist der Keimzahlverlauf dargestellt, wie er sich aus dem erfindungsgemässen Einsatz der Puffersubstanz und LGG bei Inkubation in aMS ergibt. In Spalte 3 sind die Daten der REF enthalten. Spalte 4 zeigt, wie sich aMS auf ungeschützte Milchsäurebakterien in Form eines Lyophilisates (Lyo) auswirkt. 



   Beispiel 2.2:
Die Enterococcus faecium enthaltende Zubereitung gemäss Mischung 1.2 (Formulierungsmasse 4,20 g) wird hinsichtlich ihrer stabilisierenden Wirkung gegenüber den Mikroorganismen während Inkubation in aMS untersucht. Der Verlauf der Keimzahlreduktion ist in Tabelle 2 dargestellt. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Tabelle 2 Überlebensraten von Enterococcus faecium-Bakterien nach Inkubation in artifiziellem Magensaft 
 EMI6.1 
 
<tb> Inkubationszeit <SEP> Ef <SEP> CfU/ml <SEP> Ef <SEP> REF <SEP> CfU/ml <SEP> Ef <SEP> Lyo <SEP> in <SEP> aMS
<tb> in <SEP> min
<tb> 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
<tb> 30 <SEP> 4,50 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 6,00 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 0
<tb> 
<tb> 60 <SEP> 5,10 <SEP> x <SEP> 10' <SEP> 3,00 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 0
<tb> 
<tb> 90 <SEP> 7,30 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 1,00 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 0
<tb> 
<tb> 120 <SEP> 5,53 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 6,00 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 0
<tb> 
 
Wie in Mischung 2. 1 bei LGG verhält sich Ef in vergleichbarer Weise. In Spalte 1 wird anhand der Keimzahl deutlich, dass nach Inkubation in aMS über 2 Stunden praktisch kein Keimverlust ein- trat. Ohne Puffersubstanzen (Spalte 4) können Ef-Keime in aMS nicht überleben. 



   Beispiel 2.3 : 
Die Bifidobacterium ssp. enthaltende Zubereitung (Formulierungsmasse 5,98 g) gemäss Mischung 1. 3 wird hinsichtlich ihrer stabilisierenden Wirkung gegenüber den Mikroorganismen während Inkubation in aMS untersucht. Der Verlauf der Keimzahlreduktion ist in Tabelle 3 dargestellt. 



   Tabelle 3 Überlebensraten von Bifidobacterium ssp. nach Inkubation in artifiziellem Magensaft 
 EMI6.4 
 
<tb> Inkubationszeit <SEP> Bb <SEP> CfU/ml <SEP> Bb <SEP> REF <SEP> CfU/ml <SEP> Bb <SEP> Lyo <SEP> in <SEP> aMS
<tb> in <SEP> min
<tb> 
 
 EMI6.5 
 
 EMI6.6 
 
<tb> 30 <SEP> 4,28 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 0
<tb> 
<tb> 60 <SEP> 1,61 <SEP> X <SEP> 107 <SEP> , <SEP> 0
<tb> 
<tb> 90 <SEP> 1,42 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 107 <SEP> 0
<tb> 
<tb> 120 <SEP> 1,00 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 1,06 <SEP> x <SEP> 107
<tb> 
 
Auch für Bifidobacterium ssp. ist bei einer Inkubation in aMS kein wesentlicher Keimverlust über 2 Stunden festzustellen. 



   Beispiel 2.4 : (Vergleich mit herkömmlichen Brauseformulierungen) 
Zusammensetzung der Brausemischung (gemäss Bauer et al. Pharmazeutische Technologie", 5. Auflage, Seite 316): 
 EMI6.7 
 
<tb> 1560 <SEP> mg <SEP> #Itronensaure
<tb> 
<tb> 940 <SEP> mg <SEP> NaHC03
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> mg <SEP> LGG
<tb> 
<tb> 
<tb> Anwendungsmenge <SEP> : <SEP> 2510 <SEP> mg
<tb> 
 
Für die Untersuchung in aMS wurden 2,510 g bakterienhältige Brausemischung in 150 ml   Wasser suspendiert und weitere 100 ml artifizieller Magensaft zugesetzt ; danacherfolgte die   Inkubation im SWB (37 C). 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Für die Referenzuntersuchung wurden 2,510 g bakterienhältige Brausemischung in 250 ml Wasser suspendiert und anschliessend bei 37 C im SWB inkubiert. 



   In der nachfolgenden Tabelle 4 sind die Überlebenskeimzahlen von LGG nach Inkubation in artifiziellem Magensaft sowie parallel dazu nach Inkubation in Wasser (REF) aufgelistet. 



   Tabelle 4   Oberlebensraten   von Lactobacillus casei GG nach Inkubation in artifiziellem Magensaft und reinem Wasser 
 EMI7.1 
 
<tb> Inkubationsdauer <SEP> in <SEP> min <SEP> CfU/ml <SEP> in <SEP> aMS <SEP> CfU/ml <SEP> in <SEP> REF
<tb> 
<tb> 
<tb> 0 <SEP> 2,00 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 1,52 <SEP> x <SEP> 107
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 30
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 600
<tb> 
<tb> 
<tb> 90
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 120 <SEP> 0 <SEP> 3,05 <SEP> x <SEP> 105
<tb> 
 
Die Inkubation von Milchsäurebakterien in Lösungen, die nur Brausemischungen enthalten, zeigt, dass diese Hilfsstoffkomponenten alleine überhaupt keinen Schutz gegenüber artifiziellem 
Magensaft bieten. Darüberhinaus ist auch eine nicht ausreichende Stabilisierung der Keime nach 
Inkubation in reinem Wasser zu verzeichnen. 



   Beispiel 3 : Wirkung von Loperamid auf die Überlebensfähigkeit von Milchsäure- bakterien   Für die Untersuchung in aMS wurden 6,0 g Brausemischung (Mischung 1.3 ; jedochanstelle   von Bifidobacterium lactis LGG) und 2 mg Loperamid in 150 ml Wasser dispergiert und 100 ml   artifizieller Magensaft zugesetzt ; erfolgte die Inkubation im SWB (37 C).   



   Für die Referenzprobe wurden 6,0 g Brausemischung und 2 mg Loperamid in 250 ml Wasser dispergiert; anschliessend erfolgte die Inkubation im SWB (37 C). 



   Tabelle 5 Überlebensrate von Bifidobacterium lactis nach Inkubation in artifiziellem Magensaft in Anwesenheit von Loperamid 
 EMI7.2 
 
<tb> Inkubationsdauer <SEP> in <SEP> min <SEP> CfU/ml <SEP> in <SEP> aMS <SEP> CfUlml <SEP> in <SEP> REF
<tb> 
<tb> 0 <SEP> 2,70 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 2,70 <SEP> x <SEP> 107
<tb> 
<tb> 30 <SEP> 2,60 <SEP> x <SEP> 107
<tb> 
<tb> 60 <SEP> 2,60 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 
<tb> 
<tb> 90 <SEP> 2,60 <SEP> x <SEP> 107
<tb> 
 
 EMI7.3 
 
Aus Tabelle 5 ist ersichtlich, dass der Wirkstoff Loperamid keinen negativen Einfluss auf die   Überlebensfähigkeit   der Milchsäurebakterien während der Inkubation in reinem Wasser hat. Auch die von der Kombination von Loperamid und artifizellem Magensaft bedingt keinen negativen Einfluss auf die Keimzahl. 



   Beispiel 4 : Wirkung von Domperidon auf die Überlebensfähigkeit von Milchsäure- bakterien   Für die Untersuchung in aMS wurden 6,0 g Brausemischung (Mischung 1.3 ; jedochanstelle   von Bifidobacterium lactis LGG) und 10 mg Domperidon in 150 ml Wasser dispergiert und 100 ml 

 <Desc/Clms Page number 8> 

   artifizieller Magensaft zugesetzt ; erfolgte die Inkubation im SWB (37 C).   



   Für die Referenzprobe wurden 6,0 g Brausemischung und 10 mg Domperidon in 250 ml Wasser gelöst, anschliessend erfolgte die Inkubation im SWB (37 C). 



   Tabelle 6   Oberlebensraten   von LGG nach Inkubation in artifiziellem Magensaft in Anwesenheit von Domperidon 
 EMI8.1 
 
<tb> Inkubationsdauer <SEP> in <SEP> min <SEP> CfU/ml <SEP> in <SEP> aMS <SEP> CfUlml <SEP> in <SEP> REF
<tb> 
<tb> 0 <SEP> 2,50 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 2,60 <SEP> x <SEP> 107
<tb> 
<tb> 30 <SEP> 1,50 <SEP> X <SEP> 107 <SEP> 
<tb> 
<tb> 60 <SEP> 1,60 <SEP> x <SEP> 107
<tb> 
<tb> 90 <SEP> 1,50 <SEP> X <SEP> 107 <SEP> z07
<tb> 
<tb> 120 <SEP> 1,20 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 1,80 <SEP> x <SEP> 107
<tb> 
 
Tabelle 6 zeigt, dass der Wirkstoff Domperidon einen sehr geringen Einfluss auf die Überlebensfähigkeit der Milchsäurebakterien während der Inkubation hat. Die Kombination von Domperidon und artifizellem Magensaft bedingt eine geringfügig stärkere Abnahme der Keimzahl als Wasser. 



   Beispiel 5 : Wirkung von Ofloxacin auf die Überlebensfähigkeit von Milchsäure- bakterien   Für die Untersuchung in aMS wurden 6,0 g Brausemischung (Mischung 1.3 ; jedochanstelle   von Bifidobacterium lactis LGG) und 200 mg Ofloxacin in 150 ml Wasser dispergiert und 100 ml   artifizieller Magensaft zugesetzt ; erfolgte die Inkubation im SWB (37 C).   



   Für die Referenzprobe wurden 6,0 g Brausemischung und 200 mg Ofloxacin in 250 ml Wasser dispergiert und anschliessend im SWB (37 C) inkubiert. 



   Tabelle 7 Überlebensraten von LGG nach Inkubation in artifiziellem Magensaft in Anwesenheit von Ofloxacin 
 EMI8.2 
 
<tb> Inkubationsdauer <SEP> in <SEP> min <SEP> CfU/ml <SEP> in <SEP> aMS <SEP> CfU/ml <SEP> in <SEP> REF
<tb> 
 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 
<tb> 30 <SEP> 9,40 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 60 <SEP> 9,90 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 90 <SEP> 8,80 <SEP> X <SEP> 106 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 120 <SEP> 8,80 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 7,80 <SEP> x <SEP> 105
<tb> 
 
Die Ergebnisse in Tabelle 7 zeigen, dass der Wirkstoff Ofloxacin die Milchsäurebakterien während der Inkubation in artifiziellem Magensaft nur geringfügig beeinflusst. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Formulierung, umfassend Puffersubstanzen und stabilisierte Mikroorganismen, wobei die 
Mikroorganismen trocken mit einem   aw-Wert   von 0,2 oder darunter in trockene
Brausegrundlagen, umfassend matrixbildende Puffersubstanzen, eingearbeitet sind.

Claims (1)

  1. 2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die stabilisierenden <Desc/Clms Page number 9> Mikroorganismen einen aw-Wert im Bereich von 0,1bis 0,2 aufweisen.
    3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Lyophilisation stabilisierten Mikroorganismen ausgewählt sind aus den Familien Lactobacteriaceae, vorzugsweise aus den Gattungen Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus und/oder Bifidobacterium, und Enterobacteriaceae, vorzugsweise aus den Gattungen Enterobacter und/oder Escherichia.
    4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Lyophilisation stabilisierten Mikroorganismen ausgewählt sind aus den Arten Lactobacillus delbrückii subsp. bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei GG, Lactobacillus casei subsp. casei, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus lactis, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus plantarum, Streptococcus salivarius subsp. thermophilus, Enterococcus faecium, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, physiologisch bedeutsamen subsp. von Escherichia coli, den Hefen Saccharomyces boulardii und Kluyveromyces marxianus sowie Mischungen von zwei oder mehreren dieser Arten.
    5. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie - 0,1 - 30 Gew.%, insbesondere 0,1 bis 5 Gew.%, durch Lyophilisation stabilisierte Mikroorganismen und - 10 - 99,9 Gew.%, insbesondere 70 bis 99 Gew.%, Brausegrundlagen, umfassend Puffersubstanzen und - 0- 80 Gew.%, insbesondere 0 bis 2 Gew.%, Hilfsstoffe umfasst.
    6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie Brausegrundlagen, umfassend Puffersubstanzen, und durch Lyophilisation stabilisierte Mikroorganismen der Gattung Lactobacillus casei GG und Hilfsstoffe, vorzugsweise L-Ascorbinsäure und/oder L-Cystein, enthält.
    7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Brausegrundlagen, umfassend Puffersubstanzen, derart bemessen ist, dass nach dem Zerfall eine isotonische Lösung entsteht.
    8 Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Glucose und/oder Oligosaccharide und/oder andere für das Keimwachstum im Darmlumen günstige Saccharide enthält.
    9. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung ein oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere einen antidiarrhöetisch wirksamen Bestandteil, vorzugsweise Loperamid, enthält.
    10. Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Präparationen zur Behandlung von Magen/Darm-Erkrankungen oder als Nahrungs- Ergänzung, wobei unerwünschte Keime in ihrem Wachstum gehemmt oder zurückgedrängt oder eliminiert werden.
    11. Medizinische Präparate, welche eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 umfassen, insbesondere zur peroralen aktiven Immunisierung.
    12. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, zur gleichzeitigen und/oder Nachbehandlung mit Antiinfektiva zur Stabilisierung der Darmflora.
    13. Lebensmittel bzw. Genussmittel, Getränke, insbesondere Reformprodukte, welche eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 umfassen.
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