RO122011B1 - Compoziţii farmaceutice cu dispersare rapidă - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la compoziţii farmaceutice cu dispersare rapidă şi, în special, la o formă de dozaj cu dispersare rapidă, uscată prin congelare, ce conţine gelatină din peşte. Compoziţia farmaceutică, conform invenţiei, cuprinde uningredient activ, de exemplu, un medicament, şi,ca purtător, gelatina de peşte. Compoziţia se prezintă ca o formă de dozaj cu dispersare rapidă, din care ingredientul activ este eliberat rapid la contactul cu un fluid, de exemplu, saliva, fluidele din corp şi altele asemenea, compoziţia fiind destinată, de preferinţă, administrării orale.

Description

Prezenta invenție se referă la compoziții farmaceutice cu dispersare rapidă. în special, invenția se referă la forme de dozaj cu dispersare rapidă, uscate prin congelare, care conțin gelatină din pește.

Formele de dozaj cu dispersare rapidă, care sunt destinate eliberării ingredientul activ în cavitatea orală sunt bine cunoscute și pot fi utilizate pentru eliberarea unui număr mare de medicamente. Multe asemenea forme de dozaj cu dispersare rapidă utilizează gelatina, drept purtător. Gelatina B.P., care este utilizată în mod normal în asemenea formulări, este definită ca o proteină obținută prin hidroliza parțială cu apă fierbinte, a țesuturilor colagenice ale animalelor cum sunt pielea, tendoanele, ligamentele și oasele. Totuși asemenea gelatină, derivată de la mamifere are un gust neplăcut, necesitând astfel utilizarea unor îndulcitori și a unor aromatizanți în aceste forme de dozaj cu dispersare rapidă, pentru a masca gustul gelatinei, în mod suplimentar, față de oricare îndulcitor și aromatizant care poate necesita mascarea gustului ingredientului activ.

în plus, atunci când pentru producerea acestor forme de dozaj cu dispersare rapidă este utilizată gelatina convențională ce derivă de la mamifere, este necesar să se încălzească soluția de gelatină la 60’C pentru a obține soluția Această etapă de încălzire mărește timpul de fabricare și creează costuri pentru încălzire, mărind prin aceasta costurile generale ale procesului.

Brevetul US 5120549 aparținând lui Gole și colaboratorilor, descrie un sistem de matrice cu dispersare rapidă, care este preparat în primul rând prin solidificarea sistemului de formare a matricei dispersat într-un prim solvent și, ulterior, contactarea matricei solidificate cu un al doilea solvent, care este în mod substanțial miscibil cu primul solvent la o temperatură inferioară punctului de solidificare a primului solvent, elementele care formează matricea și ingredientul activ fiind în mod substanțial insolubili în al doilea solvent, prin aceasta primul solvent fiind în mod substanțial îndepărtat, rezultând o matrice cu dispersare rapidă.

Brevetul US 5079018 aparținând lui Ecanow, descrie o formă de dozaj cu dispersare rapidă care cuprinde o structură scheletică poroasă, constituită dintr-un material solubil în apă, care formează un gel hidratabil sau o spumă, care a fost hidratat cu apă, rigidizat în starea hidratată cu un agent de rigidizare și deshidratat cu un solvent organic lichid, la o temperatură de circa 0°C sau sub această valoare, pentru a lăsa spații în locul lichidului de hidratare.

Publicația Cererii Internaționale de brevet WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) descrie formele de dozaj cu dispersare rapidă, cu densitate foarte mică, formate prin gelatinizare cu agar, cu sisteme apoase conținând elemente care formează matricea și cu ingredientul activ, și apoi îndepărtând apa prin uscare cu aer forțat sau în vid.

Brevetul US 5298261 aparținând lui Pebley și colaboratorii, descrie forme de dozaj cu dispersare rapidă care cuprind o rețea de matrice parțial distrusă, care au fost uscate în vid peste temperatura de distrugere a matricei. Totuși, este preferabil ca matricea să fie cel puțin parțial uscată sub valoarea punctului de echilibru de congelare al matricei.

Publicația Cererii Internaționale WO 91/04757 (PCT/US 90/05206) descrie forme de dozaj cu dispersare rapidă care conțin un agent de dezintegrare efervescent desemnat să producă efervescență la contactul cu saliva, pentru a provoca o dezintegrare rapidă a formei de dozaj, precum și dispersarea ingredientului activ în cavitatea orală.

Brevetul US 5595761 aparținând lui Allen Jr. și colaboratorii, descrie o matrice suport din macroparticule pentru utilizare la fabricarea unei tablete cu dizolvare rapidă, care cuprinde o primă componentă polipeptidică având o sarcină netă când este în soluție, de exemplu, de gelatină nehidrolizată; o a doua componentă polipeptidică având o sarcină netă

RO 122011 Β1 de același semn cu sarcina netă a primei componente polipeptidice când este în soluție, de 1 exemplu, gelatină hidrolizată; și un agent de aglomerare și în care, prima componentă polipeptidică și a doua componentă polipeptidică cuprind împreună circa 2% la 20% în 3 greutate din matricea suport din particule, și în care agentul de aglomerare cuprinde circa 60% la 96% în greutate din matricea suport din macroparticule, și în care a doua compo- 5 nentă polipeptidică are o solubilitate în soluție apoasă mai mare decât cea a primei componente polipeptidice și în care raportul masic al primei și celei de a doua componente poli- 7 peptidice este de la circa 2:1 la circa 1:14, și în care atunci când matricea suport este introdusă într-un mediu apos, matricea suport se dezintegrează în mai puțin de circa 20 s. 9

Brevetul EP 0690747, aparținând lui Nguyen și colaboratorii, descrie particule cuprinzând un excipient care formează o matrice și cel puțin un ingredient activ distribuit 11 uniform în masa matricei, care este preparată printr-un proces care cuprinde etapele de preparare a amestecului omogen cu aspect de pastă având o viscozitate sub 1 Pa.s, măsurată 13 la temperatura camerei (15-2CTC), cel puțin un ingredient activ, un excipient hidrofil acceptabil fiziologic și apă, extrudarea amestecului omogen care rezultă și tăierea 15 extrudatului pentru a da particule umede, congelarea particulelor rezultante prin cădere liberă, datorită gravitației, într-un curent de gaz inert, la o temperatură sub 0°C și uscarea par- 17 ticulelor prin congelare.

Brevetul australian 666 666 descrie o tabletă cu dezintegrare rapidă, din multiple par- 19 ticule având un amestec de excipienți, în care substanța activă este prezentă sub forma unor microcristale acoperite sau a unor microgranule opțional acoperite. Asemenea tablete sunt 21 capabile de dezintegrare în gură, în mod caracteristic, în mai puțin de 60 s.

Brevetul US 5382437, aparținând lui Ecanow, descrie un material purtător poros 23 având suficientă rigiditate pentru a purta și administra un ingredient activ care este capabil de dizolvare rapidă de către salivă. Materialul purtător poros, descris de Ecanow, este format 25 prin congelarea unei soluții de amoniac lichefiat care cuprinde amoniac lichid, a unui gel sau a unei spume, solubili în amoniac lichid și a unui agent de rigidizare pentru gelul sau spuma 27 menționate, selectat din grupa constând dintre o monozaharidă, o polizaharidă și o combinație a acestora, și dezamoniacarea materialului congelat astfel format, provocând 29 transferul amoniacului din starea congelată în starea de gaz, prin aceasta lăsând spații în materialul purtător, în locul amoniacului congelat. 31

Publicația Cererii Internaționale WO 93/13758 (PCT/US 92/07497) descrie tablete cu rezistență fizică mărită, care sunt preparate prin combinare și compresia unui liant capabil 33 de a se topi, a excipienților și a unui agent activ din punct de vedere farmaceutic, într-o tabletă, topirea liantului în tabletă și apoi solidificarea liantului; într-o realizare, este utilizat un 35 agent de dezintegrare pentru a crește rata dezintegrării tabletei după ingerare orală, iarîntr-o altă realizare, este utilizată o componentă volatilizabilă pentru a forma tablete poroase. 37 Anumite forme realizate astfel se dezintegrează în gură în mai puțin de 10 s.

Brevetul US 3885026, aparținând lui Heinemann și colaboratorii, și brevetul 39 US 4134943, având ca autori pe Knitsch și colaboratorii, descriu de asemenea, tablete poroase cu dispersare rapidă și o metodă pentru creșterea rezistenței fizice, în primul rând prin 41 compresia tabletei și apoi volatilizând adjuvantul solid ușor volatilizabil, încorporat în tabletă pentru a atinge porozitatea dorită. 43

Publicația Cererii Internaționale WO 94/14422 descrie un procedeu pentru uscarea unităților congelate discontinuu, în care solventul este îndepărtat în condiții prin care 45 solventul este evaporat din solid, trecând prin fază lichidă, la un gaz, mai degrabă decât

RO 122011 Β1 sublimarea din fază solidă, la un gaz, ca în cazul liofilizării. Acesta se realizează prin uscare în vid la o temperatură sub punctul de congelare la echilibru al compoziției, punct la care solventul (cum ar fi apa) își schimbă faza.

Deși din stadiul tehnicii se cunosc numeroase metode și tehnici pentru prepararea formelor de dozaj cu dispersie rapidă, nu s-a reușit până în prezent să se ia în considerare beneficiile asociate cu utilizarea, în asemenea forme de dozaj, a gelatinei din pește, în special a gelatinei din pește negelatinizată, nehidrolizabilă. Industria farmaceutică va fi capabilă să evite utilizarea gelatinei derivate de la mamifere din considerente de gust neplăcut. Astfel, este necesară îmbunătățirea formelor de dozaj cu dispersare rapidă care sunt destinate eliberării rapide a ingredientul activ în cavitatea orală, evitându-se totuși utilizarea gelatinei derivată de la mamifere.

S-a găsit acum că multe dintre problemele asociate cu utilizarea gelatinei derivate de la mamifere pot fi rezolvate, dacă gelatina din pește, în special gelatina din pește negelatinizată, este utilizată pentru prepararea formelor de dozaj cu dispersare rapidă. în mod surprinzător, forma negelatinizată a gelatinei din pește provenind din surse precum este peștele de apă rece, poate fi utilizată în mod avantajos în formele de dozaj cu dispersare rapidă. în plus, au fost identificate un număr de avantaje suplimentare, printre acestea fiind parametrii de proces și calitatea produsului rezultat.

Prezenta invenție descrie o compoziție farmaceutică cuprinzând un purtător și un ingredient activ (de exemplu, medicament, compus, și alți asemenea) în care purtătorul este gelatină din pește și compoziția este sub forma unei forme de dozaj cu dispersare rapidă, care eliberează rapid ingredientul activ la contacul cu un fluid (de exemplu, saliva, fluide din corp și alte asemenea). Preferabil, compoziția este destinată administrării orale și eliberează rapid ingredientul activ în cavitatea orală. într-o altă realizare, compoziția poate fi aplicată topic, de exemplu, pe pielea umedă sau poate fi dispersată sau dizolvată într-un lichid înainte de administrare topică sau orală.

Invenția descrie, de asemenea, un procedeu pentru prepararea formelor de dozaj cu dispersare rapidă prin congelare-uscare sau prin liofilizarea unei combinații a ingredientului activ și a gelatinei din pește (de exemplu, gelatina din pește negelatinizată).

Invenția include în mod suplimentar, o metodă de utilizare a gelatinei din pește (de exemplu, gelatină din pește negelatinizată) în compoziții farmaceutice în forme de dozaj cu dispersare rapidă și, în special, în forme de dozaj cu dispersare rapidă uscate prin congelare.

într-o realizare preferată, compoziția conform invenției este o formă de dozaj solidă, cu dispersare rapidă, conținând o rețea a unui ingredient activ și a unui purtător solubil în apă sau a unui purtător dispersabil în apă, care cuprinde gelatină din pește (de exemplu, gelatină din pește negelatinizată), rețeaua fiind obținută prin sublimarea solventului dintr-o compoziție în stare solidă, care conține ingredientul activ și o soluție sau o dispersie a purtătorului într-un solvent.

Gelatina din pește utilizată în concordanță cu invenția este, de preferință, obținută din surse de pește de apă rece și este de tipul gelatinei din pește negelatinizată. Mai preferabil, este utilizată forma nehidrolizată a gelatinei din pește negelatinizată. într-o realizare alternativă, poate fi utilizată gelatina din pește negelatinizată, nehidrolizată, uscată prin pulverizare.

Expresia formă de dozaj cu dispersare rapidă” se referă la compoziții care se dezintegrează sau se dispersează în 1 la 60 s, preferabil 1 la 30 s, mai preferabil 1 la 10 s și, în particular, 2 la 8 s, după ce sunt puse în contact cu un fluid. Fluidul este, de preferință, cel existent în cavitatea orală, de exemplu, saliva, în cazul unei administrări orale. în contextul general, expresia menționată cuprinde toate formele de dozaj menționate anterior, descrise aici, precum și alte forme de dozaj echivalente.

RO 122011 Β1 într-o realizare preferată, compozițiile conform invenției se prezintă ca forme de dozaj 1 cu dispersare rapidă, cuprinzând o rețea solidă a unui ingredient activ și a unui purtător solubil în apă sau dispersabil în apă, care conține gelatină din pește. în concordanță cu 3 aceasta, purtătorul este inert comparativ cu ingredientul activ. Rețeaua este obținută prin sublimarea solventului dintr-o compoziție în stare solidă, compoziție cuprinzând ingredientul 5 activ și o soluție a purtătorului într-un solvent. Formele de dozaj conform invenției pot fi preparate în concordanță cu procedeul descris de Gregory și colaboratorii în brevetul 7 UK 1548022, utilizând gelatină din pește, drept purtător.

în concordanță cu aceasta, o compoziție inițială (sau amestec) cuprinzând 9 ingredientul activ și o soluție a purtătorului din gelatină din pește într-un solvent, este preparată prin sublimare, după cum urmează. Sublimarea este de preferință condusă prin 11 uscarea prin congelare a compoziției. Compoziția poate fi conținută într-o matriță în timpul procesului de congelare-uscare, pentru a produce o formă solidă sub forma oricărui model 13 dorit. Matrița poate fi răcită utilizând azot lichid sau bioxid de carbon solid într-o etapă preliminară, înaintea depozitării compoziției în matriță. După congelare, matrița și compoziția 15 sunt supuse apoi presiunii reduse, și dacă se dorește, aplicării controlate a încălzirii pentru a ajuta la sublimarea solventului. Presiunea redusă aplicată în proces poate fi sub aproxi- 17 mativ 4 mm Hg, preferabil sub circa 0,3 mm Hg. Compozițiile uscate prin congelare, dacă se dorește, pot fi apoi îndepărtate din matriță sau pot fi lăsate în matriță până la utilizare. 19

Când în procedeu se utilizează ingredienți activi și gelatină din pește ca purtător, este produsă o formă de dozaj solidă, cu dispersare rapidă, având avantajele legate de utili- 21 zarea gelatinei din pește, descrisă aici. în general, gelatina din pește este calificată ca fiind obținută din surse de pește provenind din ape reci și calde, și ca fiind din varietatea gelati- 23 nizată sau negelatinizată. Varietatea negelatinizată a gelatinei din pește, în comparație cu varietatea gelatinei din pește gelatinizată și cu gelatina de bovină, are un conținut mai mic 25 din aminoacizii prolină și hidroxiprolină, care sunt cunoscuți ca fiind asociați cu proprietăți de reticulare și cu capacitatea de gelatinizare. Gelatina din pește negelatinizată poate 27 rămâne în această formă până la concentrații ale soluției de până la 40% la temperaturi de 20’0. Gelatina din pește utilizată în concordanță cu invenția este, de preferință, obținută din 29 surse de pește de apă rece și este de tipul gelatinei din pește negelatinizată. Mai preferabil, este utilizată forma nehidrolizată a gelatinei din pește negelatinizată. într-o realizare 31 alternativă, poate fi utilizată gelatina din pește negelatinizată, nehidrolizată, uscată prin pulverizare. Gelatine din pește, potrivite pentru utilizare în invenție, pot fi obținute de la firma 33 Croda Colloids Ltd. (Chesire, England), de exemplu.

Tabelul 1

Tabelul 1

Aminoacid	Gelatină din pește gelatinizată	Gelatină de bovină	Gelatină din pește negelatinizată
Acid aspartic	46,0	46,0	52,0
Treonină	26,0	16,9	25,0
Serină	37,0	36,5	69,0
Acid glutamic	66,0	70,7	75,0
Prolină	119,0	129,0	102,0
Glicină	343,0	333,0	345,0

RO 122011 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Aminoacid	Gelatină din pește gelatinizată	Gelatină de bovină	Gelatină din pește negelatinizată
Alanină	121,0	112,0	107,0
Valină	17,0	20,1	19,0
Metionină	9,5	5,5	13,0
Izoleucină	8,0	12,0	11,0
Leucină	23,0	23,1	23,0
Tirozină	3,0	1,5	3,5
Fenilalanină	12,0	12,3	13,0
Histidină	9,5	4,5	7,5
Lizină	25,0	27,8	25,0
Arginină	54,0	46,2	51,0
Hidroxiprolină	76,0	97,6	53,0
Hidroxilizină	7,5	5,5	6,0

în pofida conținutului mai mic de prolină și hidroxiprolină și a altor diferențe între gelatina din pește negelatinizată, comparativ cu gelatina de pește gelatinizată și gelatina de bovină, gelatina din pește negelatinizată poate fi utilizată cu succes într-o matrice pentru prepararea formelor de dozaj cu dispersare rapidă, în concordanță cu invenția.

Compoziția conform invenției poate conține, de asemenea, în plus față de ingredientul activ și de purtătorul din gelatină din pește, alți agenți de formare a matricei și alte componente secundare. Agenții de formare a matricei adecvați pentru utilizare în prezenta invenție includ materiale derivate de la proteine animale sau vegetale, cum ar fi: alte gelatine, dextrine și proteine din semințe de soia, grâu și psyllium, gume precum acacia, guar, agar și xantan; polizaharide, alginați, carboximetilceluloze; carageenani; dextrani; pectine; polimeri sintetici precum polivinilpirolidona; și polipeptide/proteine sau complecși de polizaharide cum sunt complecșii de gelatină-acacia.

Alte materiale, care pot fi de asemenea încorporate în compoziția conform prezentei invenții, includ zaharuri ca manitol, dextroză, lactoză, galactoză, și trehaloză; zaharuri ciclice precum ciclodextrină; săruri anorganice precum fosfat de sodiu, clorură de sodiu și silicați de aluminiu; și aminoacizi având de la 2 la 12 atomi de carbon astfel ca glicină, L-alanină, acid L-aspartic, acid L-glutamic, L-hidroxiprolină, L-izoleucină, L-leucină și L-fenilalanină.

Unul sau mai mulți agenți de formare a matricei pot fi încorporați în soluție sau în suspensie înainte de solidificare (congelare). Agentul deformare a matricei poate include în mod suplimentar un agent activ de suprafață sau poate exclude utilizarea unui agent activ de suprafață. în plus, la formarea matricei, agentul de formare a matricei poate fi adăugat pentru menținerea dispersiei oricărui ingredient activ în soluția suspensiei. Acesta este în special folositor în cazul agenților activi care nu sunt suficient de solubili în apă și de aceea trebuie să fie mai degrabă suspendat, decât să fie dizolvat.

Componentele secundare, precum conservanți, antioxidanți, agenți activi de suprafață, amplificatori de viscozitațe, agenți de colorare, agenți de aromatizare, modificatori de pH, îndulcitori sau agenți care maschează gustul, pot fi de asemenea încorporați în

RO 122011 Β1 compoziție. Agenții de colorare potriviți includ oxizii de fier roșu, negru și galben și coloranții 1

FD & C cum sunt FD & C Blue Nr.2, FD & C Red Nr.40 disponibili de la Ellis & Everard.

Agenții de aromatizare adecvați includ mentă, zmeură, lemn dulce, portocală, lămâie, 3 grepfrut, zahăr caramel, vanilie, cireșe și struguri și combinații ale acestora. Modificatorii de pH adecvați includ acizi și baze comestibile precum acid citric, acid tartric, acid fosforic, acid 5 clorhhidric, acid maleic și hidroxid de sodiu, îndulcitori adecvați includ aspartam, acesulfam K și thaumatin. Agenții care maschează gustul includ bicarbonat de sodiu, rășini schimbătoare 7 de ioni, compuși de incluziune a ciclodextrinei, adsorbați sau agenți activi microîncapsulați.

în compoziția conform prezentei invenții pot fi utilizate o varietate de medicamente 9 ca ingredient activ, incluzând, dar fără a fi limitate la: agenți analgezici și antiinflamatori, agenți antacizi, antihelmintici, agenți antiaritmici, agenți antibacterieni, anticoagulanți, 11 antidepresive, antidiabetice, antidiareice, antiepileptice, agenți antifungici, agenți antigutoși, agenți antihipertensivi, agenți antimalarici, agențiîmpotriva migrenei, agenți antimuscarinici, 13 agenți antineoplazici și imunosupresori, agenți antiprotozoali, antireumatici, agenți antitiroidieni, agenți antivirali, anxiolitice, sedative, hipnotice și neuroleptice, beta-blocanți, 15 agenți inotropici cardicaci, corticosteroizi, supresanți ai tusei, citotoxice, decongestionante, diuretice, enzime, agenți anti-parkinsonieni, agenți gastrointestinali, antagoniști ai 17 receptorului pentru histamină, agenți regulatori de lipide, anestezice locale, agenți neuromusculari, nitrați și agenți antianginali, agenți nutritivi, analgezice opioide, vaccinuri 19 orale, proteine, peptide și medicamente recombinante, hormoni sexuali și contraceptive, spermicide și stimulenți. Exemple specifice de asemenea medicamente sunt redate în 21 continuare.

Agenți analgezici și antiinflamatori: aloxiprin, auranofin, azapropazonă, benorilat, 23 diflunisal, etodolac, fenbufen, fenoprofen calcim, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, acid meclofenamic, acid mefenamic, nebumetonă, naproxen, oxaprozin, 25 oxifenbutazonă, fenilbutazonă, piroxicam, sulindac.

Antacizi: hidroxid de aluminiu, carbonat de magneziu, trisilicat de magneziu, 27 hidrotalcit, dimeticon.

Antihelmintice: albendazol, befenium hidroxinaftoat, cambendazol, diclorofen, 29 ivermectină, mebendazol, oxamnichină, oxfen-dazol, oxantel embonat, prazicuantel, pirantel embonat, tiabendazol.31

Agenți antiartimici: amiodaron HCI, disopiramidă, acetat de flecainid, sulfate de chinidină.33

Agenți antibacterieni: benetamină penicilină, cinoxacin, ciprofloxacin HCI, claritromicin, clofazimină, cloxacilină, demeclociclină, doxiciclină, eritromicină, etion-amidă,35 imipenem, acid nalidixic, nitrofurantoină, rifampicină, spiramicină, sulfabenzamidă, sulfadoxină, sulfamerazină, sulfacetamidă, sulfadiazină, tetracilină, trimetoprim.37

Anticoagulanți: dicumarol, dipiridamol, nicumalonă, fenindionă.

Antidepresanți: amoxapină, ciclazindol, maprotilină HCI, mianserin HCI, nortriptilină 39 HCI, trazodonă HCI, trimipramin maleat.

Antidiabetice: acetohexamidă, clorpropamidă, glibenclamidă, gliclazidă, glipizidă, 41 tolazamidă, tolbutamidă.

Antidiareice: codein fosfat, co-fenotrop, loperamidă clorhidrat, sufazolazină, 43 mesalazină, olsalazină, corticosteroizi, prednisolon.

Antiepileptice: beclamid, carbamazepină, clonazepam, etotoină, metoină, 45 metsuximidă, metilfenobarbitonă, oxcarbazepină, parametadionă, fenacetamidă, fenobarbitonă, fenitoin, fensuximidă, primidonă, sultiam, acid valproic. 47

RO 122011 Β1

Agenți antifungici: amfotericin, butoconazol nitrat, clotrimazol, econazol nitrat, fluconazol, flucitozină, griseofulvin, itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamicin, nistatin, sulconazol nitrat, terbinafină HCI, terconazol, tioconazol, acid undecenoic.

Agenți antigutoși: alopurinol, probenecid, sulfinpirazonă.

Agenți antihipertensivi: amlopidin, benidipin, darodipin, diltiazem HCI, diaxozidă, felodipin, guanabenz acetat, indoramin, isradipin, minoxidil, nicardipin HCI, nifedipin, nimodipin, fenoxibenzamină HCI, prazosin HCI, reserpin, terazosin HCI.

Antimalarice: amodiachină clorochină cloroproguanilHCI, halofantrin HCI, meflochină, proguanil HCI, pirimetamină, chinină sulfat.

Agenți antimigrenă: dihidroergotamină mesilat, ergotamină tartrat, metisergidă maleat, pizotifen maleat, sumatriptan succcinat.

Agenți antimuscarinici: atropină, benzhexol HCI, biperiden, etopropazin HCI, bromura de butii hioscin, hiosciamină, bromura de mepenzolat, orfenadrină, oxifencilcimină HCI, tropicamidă.

Agenți antineoplazici și imunosupresori: aminoglutetimidă, amsacrină, azatiopren, busulfan, clorambucil, ciclosporină, dacarbazină, estramustină, etoposid, lomustin, melfalan, mercaptopurină, metotrexat, mitomicin, mitotan, mitozantronă, procarbazină HCI, tamoxifen citrat, testolactonă.

Agenți antiprotozoali: benznidazol, cliochinol, decochinat, diiodohidroxichinolină, diloxanid furoat, dinitolmid, furazolidonă, metronidazol, nimorazol, nitrofurazonă, ornidazol, tinidazol.

Antireumatice: ibuprofen, aceclofenac, acemetacin, azapropazonă, diclofenacsodiu, diflunisal, etodolac, ketoprofen, indometacin, mefenamicacid, naproxen, piroxicam, aspirină, benorilat, auranofin, penicilamină.

Agenți antitiroidieni: carbimazol propiltiouracil.

Antivirale: aciclovir, amanta din clorhidrat, famciclovir, zidovadin, didanozină, zalcitabină, foscamet sodiu.

Anxiolitice, sedative, hipnotice și neuroleptice : alprazolam, amilobarbitonă, barbitonă, bentazepam, bromazepam, bromperidol, bromtiazolam, butobarbitonă, carbromal, clordiazepoxid, clormetiazol, clorpromazină, clobazam, clotiazepam, diazepam, droperidol, etinamat, flunanisonă, flunitrazepam, fluopromazină, flupentixoldecanoat, flufenazină decanoat, flurazepam, haloperidol, orazepam, ormetazepam, medazepam, meprobamat, metacualonă, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitonă, perfenazină, pimozidă, proclorperazină, sulpridă, temazepam, tioridazină, triazolam, zopiclonă.

Beta-blocanți: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propanolol.

Agenți inotropici cardiaci: amrinonă, digitoxină, digoxină, enoximonă, lanatozid C, medigoxină.

Corticosteroizi: beclometazonă, betametazonă, budesonid, cortizon acetat, dezoximetazonă, dexametazonă, fludrocortizon acetat, flunisolid, flucortolonă, fluticazonă propionat, hidrocortizon, metilprednisolon, prednisolon, prednison, triamcinolon.

Supresanți pentru tuse: codein fosfat, folcodină, diamorfină, metadonă.

Citotoxice: fosfamidă, clorambucil, mefalan, busulfan, anticorpi citotoxici, doxorubicin, epirubicin, plicamicin, bleomicin, metotrexat, citarabină, fludarabin, gencitabină, fluorouracil, mercaptopurină, ioguanină, vincristin, vinblastin, etoposid.

Decongestionanți: pseudoefedrină clorhidrat.

Diuretice: acetazolamidă, amilorid, bendrofluazid, bumetanid, clortiazidă, clortalidonă, etacrinic acid, furosemid, metolazonă, spironolactonă, triamterenă.

RO 122011 Β1

Enzime: pancreatină, pepsină, lipază. 1

Agenți anti-parkinsonieni: bromocriptin mesilat, lisurid maleat, selegilină, parafluoroselegilină, lazabemid, rasagilină, 2-BUMP[N-2-butil)-N-metilpropargilamină], M-2PP[N- 3 metil-N-(2-fenil)-propargilamină], MDL-72145[beta-(fluorometilen)-3,4-dimetoxibenzenetanamină], mofegilină, apomorfină, N-propilnorapomorfină, cabergolină, metergolină, 5 naxagolidă, pergolidă, piribedil, ropinirol, terguridă, chinagolidă.

Agenți gastrointestinali: bisacodil, cimetidină, cisaprid, difenoxilat HCI, domperidonă,7 farnotidină, loperamid, mesalazină, nizatidină, omeprazol, ondansetron HCI, ranitidină HCI, sulfasalazină.9

Antagoniști ai receptorului pentru histamină: acrivastin, astemizol, cinarizină, ciclizină, ciproheptadină HCI, dimenhidrinat, flunarizin HCI, loratadin, meclozin HCI, oxatomid, 11 terfenadină, triprolidin.

Agenți regulatori de lipide: bezafibrat, clofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, probucol.13

Anestezice locale: ametocaină, amilocaină, benzocaină, bucricaină, bupivacaină, butacaină, butan ilcaină, butoxicaină, aminobenzoat de butii, carticaină, clorprocaină, 15 cincocaină, clibucaină, clormecaină, coca, cocaină, ciclometicaină, dimetisochină, diperodon, diclocaină, clorură de etil, p-piperidin-acetilaminobenzoat de etil, etidocaină, hexilcaină, 17 izobutamben, ketocaină, lignocaină, mepivacaină, meprilcaină, mirtecaină, octacaină, oxetazaină, oxibuprocaină, paretoxicaină, pramoxină, prilocaină, procaină, propranocaină, 19 propoxicaină, proximetacaină, ropivacaină, tolicaină, tricaină, trimecaină, vadocaină.

Agenți neuromusculari: piridostigmină.21

Nitrați și alți agenți anti-anginali: amil nitratgliceril trinitratjzosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, tetranitrat de pentaeritritol.23

Agenți nutritivi: betacaroten, vitamine, astfel ca vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K, minerale.25

Analgezice opioide: codeină, dextropropioxifen, diamorfină, dihidrocodeină, meptazinol, metadonă, morfină, nalbufină, pentazocină.27

Vaccinuri orale: pentru a preveni sau a reduce simptomele unor boli precum sunt gripa, tuberculoza, meningita, hepatitele, tușea convulsivă, poliomielita, tetanosul, difteria, 29 holera, herpesul, febra tifoidă, HIV, SIDA, pojarul, boala Lyme, diareea Traveller, hepatita A, B și C, otita medie, febra Dengue, turbarea, paragripa, pojerelul, febra galbenă, dizenteria, 31 boala Legionarilor, toxoplasmoza, febra Q, febra hemoragica, febra hemoragică argentiniană, cariile, boala Chagas, infecțiile tractului urinar provocate de E.coli, boala 33 provocată de pneumococ, oreion, Chikungunya, rinita alergică, astmul, artrita reumatoidă, carcinoamele, coccidioza, boala Newcastle, pneumonia enzotică, leucemia felină, rinite 35 atrofice, erizipel, febra aftoasă, pneumonia porcină sau pentru a preveni sau a reduce simptomele bolilor provocate de Vibro species, Salmonella species, Bordetella species, 37 Haemophilus species, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, Chlamidia species, Streptococcal species, Norwalk virus, Escherischia coli, Hefiobacter pylori, Rotavirus, 39 Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, Adenovirus, Epstein Barr Virus, Japanese EncepHalitis Virus, Pneumocystis carini, Herpes simplex, Clostridia species, Respiratory 41 Syncytial Virus, Klebsiella species, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, Campylobacter species, Rickettsia species, Varicella zoster, Yersinia species, Ross River Virus, J, C. Virus, 43 Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi și Pasteurella haemolytica.

Proteine, peptide și medicamente recombinante: hormoni și izohormoni 45 recombinanți, citokine recombinante, plasminogene recombinante, proteina de fuziune a receptorului pentru TNF, anticorpi monoclonali, acizi nucleici, aligonucleotide antisens, 47 oligonucleotide, glicoproteine și molecule de adeziune.

RO 122011 Β1

Hormoni sexuali și contraceptive: citrat de clomifen, danazol, desogestrel, etini lestradiol, etinodiol, diacetat de etinodiol, levonorgestrel, acetat de medroxiprogesteron, mestranol, metiltestosteron, noretisteron, enantat de noretisteron, norgestrel, estradiol, estrogeni conjugați, progesteron, stanozolol, stilbestrol, testosteron, tibolon.

Spermicide: nonoxinol 9.

Stimulenți: amfetamina, dexamfetamină, dexfenfluramină, fenfluramină, mazindol, pemolină.

Cantitatea exactă de ingredient activ va varia în funcție de medicamentul specific selectat și cu nevoile pacientului.Totuși ingredientul activ poate fi prezent, în general, într-o cantitate de la circa 0,2% la circa 95%, în mod caracteristic, de la circa 1% la circa 20% din greutatea compoziției formei de dozaj uscate. Prezenta invenție este ilustrată prin următoarele exemple.

Exemplul 1. Prepararea unei forme de dozaj cu dispersare rapidă Placebo, utilizând gelatină de pește

O cantitate de 4 g de gelatină din pește uscată prin pulverizare și 3 g de manitol au fost adăugate într-un pahar de laborator. Apoi s-au adăugat 93 g apă purificată și soluția s-a obținut prin agitare utilizând un agitator magnetic. Nu a fost necesară încălzire. S-a utilizat apoi o pipetă Gilson pentru a elibera 500 mg din această soluție în fiecare dintr-o serie de adâncituri preformate ale unui blister având diametrul adânciturilor de circa 16 mm. Folia blisterului este din PVC acoperit cu PvdC. Unitățile dozate au fost apoi congelate la o temperatură de -110°C într-un tunel de congelare cu un timp de staționare de 3,2 min și unitățile congelate au fost apoi ținute într-un congelator vertical o perioadă mai mare de 1,5 h la o temperatură de -25°C (±5’C).

Unitățile sunt apoi uscate prin congelare peste noapte, la o temperatură inițială de -10°C și urcând până la +20°C la o presiune de 0,5 mbar. Unitățile au fost verificate din punct de vedere al prezenței umidității, înainte de descărcare, prin înregistrarea diagramei de uscare și prin verificarea umidității în condiții presurizate. Unitățile rezultante au următoarea compoziție:

Ingredient	Greutate (mg)	% din greutatea compoziției
Apă purificată* EP/USP**	465,0	93,0
Gelatină din pește uscată prin pulverizare	20,0	4,0
Manitol EP/USP	15,0	3,0
TOTAL	500,0	100,0

‘semnifică îndepărtare în timpul procesului de liofilizam ** EP= Farmacopea Europeană USP = Farmacopea Statelor Unite ale Americii

Exemplul comparativ A. Prepararea unei forme de dozaj cu dispersare rapidă Placebo, utilizând gelatină alcalină, din piele crudă de bovină

O cantitate de 4 g de gelatină alcalină din piele crudă de bovină s-a adăugat la 93 g apă purificată într-un pahar de laborator și soluția s-a încălzit la 60°C în timp ce era agitată constant cu un agitator magnetic. S-au luat măsuri pentru a asigura ca toată cantitatea de gelatină să se dizolve. Amestecul a fost apoi răcit la temperatura de 25°C prin intermediul

RO 122011 Β1 unei băi de apă înainte de adăugarea a 3 g de manitol. Când manitolul s-a dizolvat, agitarea s-a continuat încă 1 oră la temperatura ambiantă. Această soluție s-a dozat apoi în adânciturile blisterelor, s-a congelat, s-a depozitat și s-a uscat prin congelare așa, cum s-a descris în exemplul 1 de mai sus. Unitățile rezultante au următoarea compoziție:

Ingredient	Greutate (mg)	% din greutatea compoziției
Apă purificată* EP/USP**	465,0	93,0
Gelatină alcalină din piele crudă de bovină	20,0	4,0
Manitol EP/USP	15,0	3,0
TOTAL	500,0	100,0

* semnifică îndepărtarea în timpul procesului de liofilizare.

Au fost realizate utilizând procedeul descris în exemplul comparativ A, următoarele exemple comparative suplimentare.

Exemplul comparativ B. Prepararea unei forme de dozaj cu dispersare rapidă Placebo, utilizând gelatină din piele de porc

O formă de dozaj cu dispersare rapidă s-a preparat utilizând gelatină din piele de porc într-o manieră similară aceleia descrise în exemplul comparativ A, și unitățile rezultante au următoarea compoziție.

Ingredient	Greutate (mg)	% din greutatea compoziției
Apă purificată* EP/USP**	465,0	93,0
Gelatină din piele de porc (52 g sânge)	20,0	4,0
Manitol EP/USP	15,0	3,0
TOTAL	500,0	100,0

* semnifică îndepărtarea în timpul procesului de liofilizare.

Exemplul comparativ C. Prepararea unei forme de dozaj cu dispersare rapidă Placebo, utilizând gelatină din piele crudă, tratată cu oxid de calciu

O formă de dozaj cu dispersare rapidă s-a preparat utilizând gelatină din piele crudă, tratată cu oxid de calciu într-o manieră similară aceleia descrise în exemplul comparativ A, și unitățile rezultante au următoarea compoziție.

Ingredient	Greutate (mg)	% din greutatea compoziției
Apă purificată* EP/USP**	465,0	93,0
Gelatină din piele de porc (52 g folie)	20,0	4,0
Manitol EP/USP	15,0	3,0
TOTAL	500,0	100,0

* semnifică îndepărtarea în timpul procesului de liofilizare.

RO 122011 Β1

Exemplul 2. Testarea comparativă a rezistenței la rupere la tracțiune și a dispersării Unitățile produse în exemplul 1 și în exemplele comparative A pînă la C au fost supuse testelor pentru determinarea rezistenței la rupere la tracțiune și a dispersării cu metodele conform cerințelor monografiei USP. S-a realizat, de asemenea, un test suplimentar de dispersare, pentru a identifica oricare diferențe subtile, care nu pot fi evidențiate prin testul de dezintegrare.

Testul de dispersare a fost realizat prin adăugarea a 500 ml de apă purificată într-un pahar de laborator. Apa a fost apoi încălzită la temperatura de 37“C. Unitățile au fost turnate cu grijă pe o suprafață a apei și s-a notat timpul necesar dispersării totale a unității. Apoi s-a schimbat apa pentru testarea altei unități.

Rezultate

Unitățile produse în exemplul 1 au prezentat un timp de dezintegrare de 0,85 s și au dat o valoare medie a rezistenței la rupere la tracțiune de 0,267 N mm²; în contrast cu aceste valori, unitățile produse în exemplul comparativ A au prezentat un timp de dezintegrare de 4,28 s și au dat o valoare medie a rezistenței la rupere la tracțiune de 0,408 N mm². Testul de dispersare a confirmat aceste rezultate. Unitățile produse în exemplele comparative B și C au prezentat o valoare medie a rezistenței la rupere la tracțiune de 0,407 N mm² și respectiv 0,433 N mm². în plus, este de notat că unitățile produse în exemplul 1 nu au miros sau gust neplăcut și lasă o senzație mai plăcută în cavitatea bucală, decât unitățile produse în exemplele comparative; în particular, unitățile preparate în exemplele comparative B și C au fost ușor de dispersat și au lăsat în cavitatea bucală o senzație de gumă.

Este vizibil din cele de mai sus că formele de dozaj cu dispersare rapidă produse utilizând gelatină din pește au un număr de avantaje comparativ cu cele produse folosind gelatină de la mamifere. De exemplu, asemenea forme de dozaj conținând gelatină din pește au un timp de dezintegrare mai rapid, un gust mai bun și lasă în cavitate bucală o senzație mai plăcută decât formele de dozaj conținând gelatină care provine de la mamifere. în plus, nu există necesitatea de a folosi îndulcitori și aromatizanți pentru a masca gustul sau mirosul gelatinei, deoarece gelatina din pește are un gust și un miros acceptabil. Astfel, deși anumiți îndulcitori sau aromatizanți pot fi încă necesari pentru a masca gustul unor ingredienți activi insipizi, cantitatea totală de îndulcitori și aromatizanți poate fi redusă substanțial și, prin aceasta, și costurile. în plus, deoarece gelatina din pește este solubilă în apă rece, etapa de încălzire, necesară în cazul utilizării gelatinei derivată de la mamifere, poate fi omisă, prin aceasta salvând costurile de producție și scurtând timpii de amestecare. De aceea, procedeul este în general, mai controlabil atunci când se utilizează gelatină din pește în locul gelatinei derivată de la mamifere. Următoarele exemple, exemplifică în mod suplimentar formulările care pot fi preparate utilizând procedeul descris în exemplul 1.

Exemplul 3. Forme de dozaj cu dispersare rapidă, utilizând gelatină din pește cu dextrometorfan, ca ingredient activ

Ingredient	Greutate (mg)	% din greutatea compoziției
Apă purificată* EP/USP	909,0	90,0
Gelatină din pește	40,0	4,0
Manitol EP/USP	30,0	3,0

RO 122011 Β1

Tabel (continuare) 1

Ingredient	Greutate (mg)	% din greutatea compoziției
Aspartam EP/USNF**	4, 0	0,4
Aromă de mentă	2,0	0,2
Dextrometorfan HBr	15,0	1,5
TOTAL	1000,0	100,0

* semnifică îndepărtarea în timpul procesului de liofilizare “ USNF = Formular al SUA 9

S-a obținut o valoare medie a rezistenței la rupere la tracțiune de 0,206 N mm² pentru11 aceste forme de dozaj, cu un timp de dezintegrare de 0,78 s.

Exemplul 4. Forme de dozare cu dispersare rapidă, utilizând gelatină din pește13

Ingredient	Greutate (mg)	% din greutatea compoziției
Apă purificată* EP/USP	462,0	92,4
Gelatină din pește	20,0	4,0
Manitol EP/USP	15,0	3,0
Aspartam EP/USNF**	2,0	0,4
Aromă de mentă	1,0	0,2
TOTAL	500,0	100,0

* semnifică îndepărtarea în timpul procesului de liofilizare 23

Aceste unități au o valoare medie a rezistenței la rupere la tracțiune de 0,269 N mm², 25 cu un timp de dezintegrare sub 2 s.

Exemplul 5. Testarea Gelatinizării gelatinei din pește27

S-a preparat o formulare conținând gelatină din pește gelatinizată și a fost evaluată pentru timpul de dezintegrare și senzația care o lasă în cavitatea bucală. S-au cântărit gela- 29 tină, manitol și apă purificată într-un vas din plastic. Gelatina și manitolul s-au adăugat la apa purificată, continuu agitată cu un agitator de tip vortex, apoi amestecul s-a încălzit la tem- 31 peratura de 60°C, cu scopul obținerii soluției de gelatină. Odată dizolvate gelatina și manitolul, soluția rezultată a fost apoi răcită la temperatura de circa 23,4’C înaintea dozării. 33

Apoi părți alicote de câte 500 mg au fost dozate în adânciturile preformate ale blisterului și au fost congelate, depozitate și uscate prin congelare. 35

S-a preparat o șarjă totală de 100 g conținând următoarea formulare:

Ingredient	Cantitate (% în greutate)
Gelatină (117 g folie)	4,0
Manitol (EP/USP)	3,0

RO 122011 Β1

Tabel (continuare)

Ingredient	Cantitate (% în greutate)
Apă purificată (EP/USP)	93,0
TOTAL	100,0

Formele de dozaj au fost analizate pentru timpul de dezintegrare și pentru senzația lăsată în cavitatea bucală. Timpul de dezintegrare a mostrelor a fost măsurat conform metodelor USP. Probele au avut timpi de dezintegrare mai mari de 5 s. Senzația rămasă în cavitatea bucală a fost aceea ca se dispersează lent, că are un gust de natură gumoasă și, în general, nesatisfăcătoare.

Aplicabilitatea industrială în industria farmaceutică există o preocupare constantă pentru cercetări în scopul îmbunătățirii formelor de dozaj, care să fie economice și care să evite problemele asociate cu gelatina de la mamifere. Formele de dozare conform cu prezenta invenție se adresează acestor necesități și s-au concretizat în rezultate superioare.

Invenția a fost descrisă cu referire la diferite realizări și tehnici specifice și preferate. Totuși, se va subînțelege că multe variante și modificări pot fi făcute fără a schimba conținutul și întinderea protecției acestei invenții.

Claims (26)

1. Compoziție farmaceutică sub formă de dozaj cu dispersare rapidă, cuprinzând un purtător și un ingredient activ, în care purtătorul menționat este gelatină din pește și forma de dozaj menționată eliberează în mod rapid ingredientul activ în contact cu fluid.

2. Compoziție conform revendicării 1, în care compoziția se dezintegrează în intervalul 1 la 60 s de la punerea în contact cu fluidul.

3. Compoziție conform revendicării 1, în care compoziția este destinată pentru administrare orală și eliberează în mod rapid ingredientul activ în cavitatea orală.

4. Compoziție conform revendicării 1, în care compoziția este în formă solidă și poate fi preparată prin sublimarea solventului dintr-un amestec în stare solidă, în care amestecul cuprinde ingredientul activ, purtătorul și un solvent.

5. Compoziție conform revendicării 1, în care ingredientul activ este prezent într-o cantitate cuprinsă în domeniul de la circa 0,2% la circa 95% față de greutatea compoziției sub formă de dozaj, uscată.

6. Compoziție conform revendicării 5, în care ingredientul activ este prezent într-o cantitate cuprinsă în domeniul de la circa 1% la circa 20% față de greutatea compoziției sub formă de dozaj, uscată.

7. Compoziție conform revendicării 1, în care gelatina din pește este gelatină din pește negelatinizată.

8. Compoziție conform revendicării 7, în care gelatina din pește este nehidrolizată.

9. Compoziție conform revendicării 8, în care gelatina din pește este atomizată.

10. Compoziție conform revendicării 1, care cuprinde, în plus, un ingredient suplimentar, selectat din grupul constând din agenți de formare a matricei, zaharuri, zaharuri ciclice, aminoacizi, conservanți, agenți activi de suprafață, amelioratori de viscozitate, agenți de colorare, agenți de aromatizare, modificatori de pH, îndulcitori, agenți de mascare a gustului și combinații ale acestora.

11. Procedeu pentru prepararea unei compoziții farmaceutice într-o formă de dozaj cu dispersare rapidă, având un ingredient activ și un purtător din gelatină din pește,

RO 122011 Β1 cuprinzând etapa de formare a rețelei ingredientului activ și a purtătorului tip gelatină din 1 pește prin sublimarea solventului dintr-un amestec în stare solidă, în care amestecul cuprinde ingredientul activ, purtătorul și un solvent pentru purtător. 3

12. Compoziție farmaceutică într-o formă de dozaj cu dispersare rapidă, cuprinzând un ingredient activ și un purtător din gelatină din pește, care eliberează în mod rapid ingre- 5 dientul activ în contact cu fluidul, forma de dozaj menționată având o rețea de ingredient activ și gelatină din pește preparată prin procedeul de sublimare a solventului dintr-un 7 amestec în stare solidă, în care amestecul cuprinde ingredientul activ, purtătorul și un solvent. 9

13. Compoziție conform revendicării 12, în care compoziția se dezintegrează în 1 la

60 de s de la punerea în contact cu fluidul. 11

14. Compoziție conform revendicării 12, în care compoziția este desemnată pentru administrare orală și eliberează în mod rapid ingredientul activ în cavitatea orală. 13

15. Compoziție conform revendicării 12, în care ingredientul activ este prezent într-o cantitate cuprinsă în domeniul de la circa 0, 2% la circa 95% față de greutatea compoziției 15 sub formă de dozaj uscată.

16. Compoziție conform revendicării 15, în care ingredientul activ este prezent într-o 17 cantitate cuprinsă în domeniul de la circa 1% la circa 20% față de greutatea compoziției sub formă de dozaj, uscată.19

17. Compoziție conform revendicării 12, în care gelatina din pește este gelatină din pește negelatinizată.21

18. Compoziție conform revendicării 17, în care gelatina din pește este gelatină din pește nehidrolizată.23

19. Compoziție conform revendicării 18, în care gelatina din pește este atomizată.

20. Compoziție conform revendicării 12, cuprinzând, în plus, un ingredient 25 suplimentar, selectat din grupa constând din agenți de formare a matricei zaharuri, zaharuri ciclice, aminoacizi, conservanți, agenți activi de suprafață, amplificatori ai viscozității, agenți 27 de colorare, agenți de aromatizare, modificatori de pH, îndulcitori, agenți de mascare a gustului și combinații ale acestora. 29

21. Procedeu de utilizare a gelatinei din pește drept purtător într-o compoziție farmaceutică cuprinzând:31

a) adăugarea gelatinei din pește într-un solvent la un ingredient activ, pentru a forma un amestec;33

b) congelarea amestecului menționat; și

c) sublimarea solventului din amestecul congelat, în care compoziția este sub formă 35 de dozaj cu dispersare rapidă, care eliberează ingredientul activ în mod rapid, la contactul cu un fluid.37

22. Procedeu conform revendicării 21, în care compoziția se dezintegrează în 1 la

60 de s de la punerea în contact cu fluidul.39

23 . Procedeu conform revendicării 21, în care compoziția este desemnată pentru administrare orală și eliberează în mod rapid ingredientul activ în cavitatea orală.41

24. Procedeu conform revendicării 21, în care gelatina din pește este gelatină negelatinizată.43

25. Procedeu conform revendicării 24, în care gelatina din pește este nehidrolizată.

26. Procedeu conform revendicării 24, în care gelatina din pește este atomizată.45