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TECHNISCHES
GEBIET
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Diese
Erfindung bezieht sich auf schnell dispergierende pharmazeutische
Zusammensetzungen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf gefriergetrocknete,
schnell dispergierende Darreichungsformen, die Fischgelatine enthalten.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Schnell
dispergierende Darreichungsformen, die bestimmt sind zur Freisetzung
des aktiven Bestandteiles in der Mundhöhle, sind gut bekannt und können zur
Abgabe eines weiten Spektrums an Arzneistoffen verwendet werden.
Viele solcher schnell dispergierenden Darreichungsformen verwenden
Gelatine als Träger. Gelatine
BP, welche normalerweise in solchen Formulierungen verwendet wird,
wird als ein Protein definiert, das durch partielle Hydrolyse von
tierischen Kollagen-Geweben so wie Haut, Sehnen, Bändern und
Knochen mit kochendem Wasser erhalten wird. Jedoch hat eine solche
von Säugern
stammende Gelatine einen unangenehmen Geschmack und erfordert somit
die Verwendung von Süßungs- und Geschmacksmitteln
bei solchen schnell dispergierenden Darreichungsformen, um den Geschmack
der Gelatine zu maskieren, zusätzlich zu
jenen Süßungs- und
Geschmacksmitteln, die zur Maskierung des Geschmacks des aktiven
Bestandteils benötigt
werden könnten.
Wenn herkömmliche
von Säugern
stammende Gelatine verwendet wird bei der Herstellung von solchen
schnell dispergierenden Darreichungsformen, ist es ferner nötig, die
Gelatinelösung
auf 60°C
zu erwärmen,
um Lösung
zu bewirken. Dieser Erwärmungsschritt
erhöht
die Verfahrenszeiten und verursacht Heizkosten, wodurch sich die
Gesamtkosten des Verfahrens erhöhen.
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US-Patentschrift
5.120.549 von Gole et al. legt ein schnell dispergierendes Matrix-System
offen, welches bereitet wird zuerst durch Verfestigung eines Matrix-bildenden
Systems, welches in einem ersten Lösungsmittel dispergiert ist,
und nachfolgendes in Kontaktbringen der verfestigten Matrix mit
einem zweiten Lösungsmittel,
das sich im Wesentlichen mit dem ersten Lösungsmittel mischt bei einer
Temperatur, die niedriger liegt als der Erstarrungspunkt des ersten
Lösungsmittel,
die Matrix-bildenden Bestandteile und der aktive Bestandteil im
Wesentlichen unlöslich
sind im zweiten Lösungsmittel,
wobei das erste Lösungsmittel
im Wesentlichen entfernt wird, woraus sich eine schnell dispergierenden
Matrix ergibt.
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US-Patentschrift
5.079.018 von Ecanow legt eine schnell dispergierende Darreichungsform
offen, welche eine poröse
Skelett-Struktur eines wasserlöslichen,
hydratisierbaren Gels oder schaumbildenden Materials umfasst, das
mit Wasser hydratisiert worden ist, verfestigt wurde im hydratisierten
Zustand mit einem Versteifungsmittel und dehydratisiert wurde mit
einem flüssigen
organischen Lösungsmittel
bei einer Temperatur von etwa 0°C
oder darunter, um Zwischenräume
zu lassen an der Stelle der Hydratationsflüssigkeit.
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Die
veröffentlichte
internationale Anmeldung WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) beschreibt
schnell dispergierende Darreichungsformen von sehr niedriger Dichte,
die durch Gelieren ausgebildet werden, mit Agar, wässrigen
Systemen, welche die Matrix-bildenden Elemente und den aktiven Bestandteil
enthalten, und anschließendes
Entfernen des Wassers mit Druckluft oder Vakuumtrocknung.
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US-Patentschrift
5.298.261 von Pebley et al. legt schnell dispergierende Darreichungsformen
offen, welche ein teilweise kollabiertes Matrix-Netzwerk umfassen,
das oberhalb der Kollapstemperatur der Matrix vakuumgetrocknet worden
ist. Jedoch wird die Matrix vorzugsweise zumindest teilweise unterhalb
des Gleichgewichtsgefrierpunktes der Matrix getrocknet.
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Die
veröffentlichte
internationale Anmeldung WO 91/04757 (PCT/US90/05206) legt schnell
dispergierende Darreichungsformen offen, welche ein schäumendes
Zerfallsmittel enthalten, bestimmt um bei Kontakt mit Speichel schnellen
Zerfall der Darreichungsform und Verteilung des aktiven Bestandteiles
in der Mundhöhle
bereitzustellen.
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US-Patentschrift
5.595.761 von Allen Jr. et al. legt eine partikuläre Stützmatrix
offen zur Verwendung bei der Herstellung einer sich schnell auflösenden Tablette,
umfassend eine erste Polypeptid-Komponente
mit einer Netto-Ladung in Lösung,
z. B. nicht-hydrolysierte Gelatine; eine zweite Polypeptid-Komponente mit einer Netto-Ladung
von gleichem Vorzeichen wie die Netto-Ladung der ersten Polypeptid-Komponente
in Lösung, z.
B. hydrolysierte Gelatine; und ein Füllmittel, und wobei die erste
Polypeptid-Komponente und die zweite Polypeptid-Komponente zusammen
etwa 2 Gew.-% bis 20 Gew.-% der partikulären Stützmatrix umfassen, und wobei
das Füllmittel
etwa 60 Gew.-% bis 96 Gew.-% der partikulären Stützmatrix umfasst; und wobei
die zweite Polypeptid-Komponente eine größere Löslichkeit in wässriger
Lösung
hat als die der ersten Polypeptid-Komponente, und wobei das Verhältnis Masse-zu-Masse
der ersten Polypeptid-Komponente zur zweiten Polypeptid-Komponente
etwa 2 : 1 bis etwa 1 : 14 beträgt;
und wobei die Stützmatrix
innerhalb weniger als etwa 20 Sekunden zerfällt, wenn die Stützmatrix
in eine wässrige
Umgebung eingeführt
wird.
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EP 0 690 747 B1 von Nguyen
et al. beschreibt Partikel, umfassend einen Matrix-bildenden Träger und mindestens
einen einheitlich in der Matrixmasse verteilten aktiven Bestandteil,
welche bereitet sind durch ein Verfahren, umfassend die Schritte
der Bereitung einer homogenen pastösen Mischung mit einer Viskosität unter
1 Pa·s,
gemessen bei Raumtemperatur (15–20°C), mindestens
einem aktiven Bestandteil, einem physiologisch akzeptablen hydrophilen
Träger
und Wasser; Extrudieren der resultierenden homogenen Mischung und Schneiden
des Extrudates, um feuchte Partikel zu ergeben; Einfrieren der resultierenden
Partikel, wenn sie wegen der Schwerkraft durch einen Strom inerten
Gases fallen bei einer Temperatur unter 0°C; und Trocknen der Partikel
durch Gefriertrocknung.
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Die
australische Patentschrift 666.666 legt eine schnell desintegrierbare
multipartikuläre
Tablette offen mit einer Mischung von Trägern, in welcher der aktive
Bestandteil in Form von beschichteten Mikrokristallen oder wahlweise
beschichteten Mikrogranula vorliegt. Solche Tabletten sind dazu
gedacht, im Mund typischerweise in weniger als 60 Sekunden zu desintegrieren.
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US-Patentschrift
5.382.437 von Ecanow legt ein poröses Trägermaterial mit ausreichender
Rigidität zum
Tragen und Verabreichen eines aktiven Mittels offen, welches zur
schnellen Auflösung
durch Speichel geeignet ist. Das poröse Trägermaterial von Ecanow wird
gebildet durch Einfrieren einer flüssigen Ammoniaklösung umfassend
flüssiges
Ammoniak, flüssiges
ammoniaklösliches
Gel- oder Schaummaterial und ein Versteifungsmittel für das Gel-
oder Schaummaterial ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus einem Monosaccharid, einem Polysaccharid
und Kombinationen davon, und Entfernen des Ammoniaks vom so geformten
gefrorenen Material, indem Materialtransfer des Ammoniaks vom gefrorenen
Zustand in den Gaszustand bewirkt wird, wodurch Zwischenräume im Trägermaterial
hinterlassen werden anstelle des gefrorenen Ammoniaks.
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Die
veröffentlichte
internationale Anmeldung WO 93/13758 (PCT/US92/07497) beschreibt
Tabletten von erhöhter
physikalischer Festigkeit, welche bereitet werden durch Vereinigen
und Verdichten eines schmelzbaren Bindemittels, Hilfsstoffen und
eines pharmazeutisch aktiven Mittels in einer Tablette, Aufschmelzen
des Bindemittels in der Tablette und dann Verfestigen des Bindemittels.
In einer Ausführungsform
wird ein desintegrierendes Mittel verwendet, um die Desintegrationsgeschwindigkeit
nach oraler Einnahme zu erhöhen.
In einer anderen Ausführungsform
wird eine verdampfbare Komponente verwendet zur Ausformung poröser Tabletten.
Einige Ausführungsformen
zerfallen im Mund in weniger als 10 Sekunden.
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US-Patentschrift
3.885.026 von Heinemann et al. und US-Patentschrift 4.134.943 von
Knitsch et al. legen ebenfalls schnell dispergierende poröse Tablette
offen und ein Verfahren zur Erhöhung
ihrer physikalischen Festigkeit durch zuerst das Verdichten der
Tablette und dann Verflüchtigen
eines bereits in die Tablette eingearbeiteten verdampfbaren festen
Hilfsstoffes, um die erwünschte
Porosität
zu erreichen.
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Die
veröffentlichte
internationale Anmeldung WO 94/14422 beschreibt ein Verfahren zur
Trocknung getrennter gefrorener Einheiten, in welchen das Lösungsmittel
unter Bedingungen entfernt wird, wobei das Lösungsmittel von der festen
durch die flüssige
Phase in ein Gas verdampft wird, statt Sublimation vom Festen in
ein Gas wie bei Lyophilisation. Dies wird durch Vakuumtrocknung
erreicht bei einer Temperatur unterhalb des Gleichgewichts-Gefrierpunktes
der Zusammensetzung, an welchem das Lösungsmittel (wie Wasser) die Phase
wechselt.
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Während der
Stand der Technik voll ist von Verfahren und Techniken zur Bereitung
von schnell dispergierenden Darreichungsformen, wurde versäumt, den
Nutzen, der verbunden ist mit der Verwendung von Fischgelatine,
insbesondere nicht-gelierender, nicht-hydrolysierter Fischgelatine,
bei solchen Darreichungsformen zu berücksichtigen. Die pharmazeutische
Industrie wäre
in der Lage, die Verwendung von Säugern stammender Gelatine zu
vermeiden, unter Berücksichtigung
des Geschmacks. Somit besteht eine Notwendigkeit für verbesserte
schnell dispergierende Darreichungsformen, die bestimmt sind zur
raschen Freisetzung des aktiven Bestandteiles in der Mundhöhle, welche
die Verwendung einer von Säugern
stammenden Gelatine vermeiden.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Es
wurde neuerdings herausgefunden, dass viele der Probleme, die mit
der Verwendung von Säugern stammender
Gelatine verbunden sind, überwunden
werden können,
wenn Fischgelatine, insbesondere nicht-gelierende Fischgelatine,
verwendet wird bei der Zubereitung schnell dispergierender Darreichungsformen. Überraschenderweise
kann die nicht-gelierende Form der Fischgelatine von Quellen wie
Kaltwasserfisch vorteilhaft verwendet werden in schnell desintegrierenden
Darreichungsformen. Überdies
sind eine Anzahl weiterer Vorteile identifiziert worden hinsichtlich
Verfahrensparametern und der Qualitäten des resultierenden Produktes.
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Die
vorliegende Erfindung legt eine pharmazeutische Zusammensetzung
offen umfassend einen Träger
und einen aktiven Bestandteil (z. B. Arzneistoff, Verbindung und
dergleichen), wobei der Träger
Fischgelatine ist und die Zusammensetzung in der Form einer schnell
dispergierenden Darreichungsform vorliegt, welche den aktiven Bestandteil
schnell freisetzt bei Kontakt mit einer Flüssigkeit (z. B. Speichel, Körperflüssigkeiten,
Wasser und dergleichen). Vorzugsweise ist die Zusammensetzung bestimmt
zur oralen Verabreichung und setzt den aktiven Bestandteil schnell
in der Mundhöhle
frei. Bei einer anderen Ausführungsform
kann die Zusammensetzung topisch angewendet werden, beispielsweise
auf feuchter Haut, oder dispergiert oder gelöst in einer Flüssigkeit
vor topischer oder oraler Verabreichung.
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Die
Erfindung legt auch ein Verfahren offen zur Bereitung schnell dispergierender
Darreichungsformen durch Gefriertrocknung oder Lyophilisation einer
Kombination des aktiven Bestandteiles und Fischgelatine (z. B. nicht-gelierender
Fischgelatine).
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Die
Erfindung schließt
weiterhin ein Verfahren ein zur Verwendung von Fischgelatine (z.
B. nicht-gelierender
Fischgelatine) bei pharmazeutischen Zusammensetzungen in schnell
dispergierender Darreichungsform, und insbesondere gefriergetrockneten,
schnell dispergierenden Darreichungsformen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Zusammensetzung der Erfindung eine feste schnell dispergierende
Darreichungsform, die ein Netzwerk des aktiven Bestandteiles und
eines wasserlöslichen
oder in Wasser dispergierbaren Trägers umfassend Fischgelatine
(z. B. nicht-gelierende Fischgelatine) enthält, wobei das Netzwerk erhalten
worden ist durch Sublimieren des Lösungsmittels von einer Zusammensetzung
im festen Zustand, welche den aktiven Bestandteil und eine Lösung oder
Dispersion des Trägers
in einem Lösungsmittel
enthält.
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Die
in Übereinstimmung
mit der Erfindung verwendete Fischgelatine wird vorzugsweise von
Kaltwasserfisch-Quellen erhalten und ist die nicht-gelierende Art
von Fischgelatine. Stärker
bevorzugt wird die nicht-hydrolysierte Form nicht-gelierender Fischgelatine
verwendet. In einer alternativen Ausführungsform kann sprühgetrocknete,
nicht-hydrolysierte, nicht-gelierende Fischgelatine verwendet werden.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Der
Ausdruck „schnell
dispergierende Darreichungsform" bezieht
sich auf Zusammensetzungen, welche zerfallen oder dispergieren innerhalb
von 1 bis 60 Sekunden, vorzugsweise 1 bis 30 Sekunden, stärker bevorzugt
1 bis 10 Sekunden und besonders 2 bis 8 Sekunden nachdem sie dem
Kontakt mit einer Flüssigkeit ausgesetzt
werden. Die Flüssigkeit
ist vorzugsweise die in der Mundhöhle vorzufindende, d. h. Speichel,
bei oraler Verabreichung. In einem allgemeinen Zusammenhang umfasst
der Ausdruck all die zuvor erwähnten hierbei
beschriebenen Darreichungsformen ebenso wie jede andere äquivalente
Darreichungsform.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
sind die Zusammensetzungen der Erfindung feste, schnell dispergierende
Darreichungsformen, welche ein festes Netzwerk umfassen des aktiven
Bestandteiles und eines wasserlöslichen
oder in Wasser dispergierbaren Trägers, der Fischgelatine enthält. Dementsprechend
ist der Träger
inert gegenüber
dem aktiven Bestandteil. Das Netzwerk wird erhalten durch Sublimieren
des Lösungsmittels
von einer Zusammensetzung im festen Zustand, wobei die Zusammensetzung
den aktiven Bestandteil und eine Lösung des Trägers im Lösungsmittel umfasst. Die Darreichungsformen
gemäß der Erfindung
können
zubereitet werden gemäß dem Verfahren,
offengelegt bei Gregory et al., UK-Patentschrift 1.548.022 unter Verwendung
von Fischgelatine als Träger.
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Dementsprechend
wird eine Ausgangszubereitung (oder ein Gemisch) hergestellt, umfassend
den aktiven Bestandteil und eine Lösung des Fischgelatine-Trägers in
einem Lösungsmittel,
gefolgt von Sublimation. Die Sublimation wird vorzugsweise ausgeführt durch
Gefriertrocknung der Zusammensetzung. Die Zusammensetzung kann während des
Gefriertrocknungsverfahrens in einer Hohlform enthalten sein, um
eine feste Form in jeder gewünschten
Gestalt herzustellen. Die Hohlform kann unter Verwendung von flüssigem Stickstoff oder
von festem Kohlendioxid in einem einleitenden Schritt gekühlt werden
vor der Ablage der Zusammensetzung darin. Nach Gefrieren der Hohlform
und der Zusammensetzung werden sie als nächstes vermindertem Druck und
falls gewünscht
kontrollierter Anwendung von Wärme
unterworfen, um die Sublimation des Lösungsmittels zu unterstützen. Der
bei dem Verfahren angewendete verminderte Druck kann unter etwa
4 mm Hg liegen, vorzugsweise unter etwa 0,3 mm Hg. Die gefriergetrockneten
Zusammensetzungen können
dann aus der Hohlform entfernt werden -falls gewünscht- oder darin bis zur späteren Verwendung
gelagert werden.
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Wenn
das Verfahren verwendet wird mit aktiven Bestandteilen und Fischgelatine
als Träger,
wird eine feste, schnell dispergierende Darreichungsform hergestellt
mit den hier beschriebenen Vorteilen, welche mit der Verwendung
von Fischgelatine verbunden sind. Im Allgemeinen wird Fischgelatine
kategorisiert als von Kaltwasser- und Warmwasserfischquellen stammend
und als gelierende oder nicht-gelierende
Sorte. Die nicht-gelierende Sorte von Fischgelatine enthält im Vergleich
zu gelierender Fischgelatine und Rindergelatine einen niedrigeren
Prolin- und Hydroxyprolin-Aminosäurengehalt,
welche bekanntermaßen
mit kreuzvernetzenden Eigenschaften und Gelierfähigkeit verbunden sind. Nicht-gelierende Fischgelatine
kann in Lösung
bleiben bei Konzentrationen von bis zu etwa 40% wie auch bei Temperaturen
so tief wie 20°C.
Die in Übereinstimmung mit
der Erfindung verwendete Fischgelatine wird vorzugsweise von Kaltwasserfischquellen
erhalten und ist der nicht-gelierende Typ von Fischgelatine. Stärker bevorzugt
wird die nicht-hydrolysierte Form der nicht-gelierenden Fischgelatine
verwendet. In einer alternativen Ausführungsform kann sprühgetrocknete,
nicht-hydrolysierte, nicht-gelierende Fischgelatine verwendet werden.
Zur Verwendung bei der Erfindung geeignete Fischgelatinen können erhalten
werden beispielsweise von Croda Colloids Ltd. (Cheshire, England).
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Trotz
des vergleichsweise niedrigeren Prolin- und Hydroxyprolingehaltes
und anderer Unterschiede bei nicht-gelierender Fischgelatine im
Vergleich zu gelierender Fischgelatine und Rindergelatine, kann nicht-gelierende
Fischgelatine erfolgreich verwendet werden bei einer Matrix zur
Zubereitung schnell dispergierender Darreichungsformen in Übereinstimmung
mit der Erfindung.
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Die
Zusammensetzung gemäß der Erfindung
kann ebenfalls zusätzlich
zum aktiven Bestandteil und dem Fischgelatine-Träger andere Matrix-bildende
Mittel und sekundäre
Komponenten enthalten. Matrix-bildende Mittel geeignet zur Verwendung
bei der vorliegenden Erfindung schließen Materialien ein, die von
tierischen oder pflanzlichen Proteinen stammen, so wie andere Gelatinen,
Dextrine und Soja-, Weizen- und Psylliumsamen-Proteine; Gummis so
wie Gummi arabicum, Guar, Agar und Xanthan; Polysaccharide; Alginate; Carboxymethylzellulosen;
Carageenane; Dextrane; Pektine; synthetische Polymere so wie Polyvinylpyrrolidone;
und Polypeptid/Protein- oder Polysaccharidkomplexe so wie Gelatine-Gummi
arabicum-Komplexe.
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Andere
Materialien, welche auch in die Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung eingearbeitet sein können,
schließen
Zucker ein so wie Mannitol, Dextrose, Laktose, Galaktose und Trehalose;
ryklische Zucker so wie Cyclodextrin; anorganische Salze so wie
Natriumphosphat, Natriumchlorid und Aluminiumsilikate; und Aminosäuren mit
2 bis 12 Kohlenstoffatomen so wie Glyzin, L-Alanin, L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure, L-Hydroxyprolin,
L-Isoleucin, L-Leucin und L-Phenylalanin.
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Ein
oder mehrere Matrix-bildende Mittel können in die Lösung oder
Suspension vor Erstarrung (Einfrieren) eingearbeitet werden. Das
Matrix-bildende Mittel kann vorhanden sein zusätzlich zu einem oberflächenaktiven
Mittel oder unter Ausschluss eines oberflächenaktiven Mittels. Zusätzlich zur
Bildung der Matrix, kann das Matrix-bildende Mittel dazu beitragen,
die Dispersion eines aktiven Bestandteiles innerhalb der Suspensionslösung aufrecht
zu erhalten. Dies ist insbesondere hilfreich im Falle aktiver Bestandteile,
die in Wasser nicht ausreichend löslich sind und deshalb suspendiert
statt gelöst
werden müssen.
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Sekundäre Komponenten
so wie Konservierungsmittel, Antioxidantien, grenzflächenaktive
Mittel, Viskositätsverstärker, Farbmittel,
Geschmacksstoffe, pH-Modifizierer, Süßungsmittel oder geschmacksmaskierende
Mittel können
ebenfalls in die Zusammensetzung eingearbeitet werden. Geeignete
Farbmittel schließen rote,
schwarze und gelbe Eisenoxide ein und FD & C-Farben so wie FD&C Blau Nr. 2 und
FD&C Rot Nr.
40, erhältlich
bei Ellis & Everard.
Geeignete Geschmacksstoffe schließen Minz-, Himbeer-, Lakritz-,
Orangen-, Zitronen-, Grapefruit-, Karamell-,Vanille-, Kirsch- und
Trauben-Geschmack ein und Kombinationen von diesen. Geeignete pH-Modifizierer
schließen
genießbare
Säuren
und Basen ein, so wie Zitronensäure,
Weinsteinsäure,
Phosphorsäure,
Salzsäure,
Maleinsäure
und Natriumhydroxid. Geeignete Süßungsmittel
schließen
Aspartam, Acesulfam K und Thaumatin ein. Geeignete geschmacksmaskierende
Mittel schließen
Natriumbicarbonat, Ionenaustauscherharze, Cyclodextrineinschluss-Komponenten,
Adsorbate oder mikroverkapselte Bestandteile ein.
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Eine
Vielzahl an Arzneistoffen kann als aktiver Bestandteil bei der Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ohne darauf beschränkt zu sein,
einschließlich
Analgetika und antientzündlicher
Mittel, Antazida, Anthelmintika, antiarrhythmischer Mittel, antibakterieller
Mittel, Antikoagulantien, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika,
Antiepileptika, Antimykotika, Gichtmittel, Antihypertonika, Malariamittel,
Migränemittel,
antimuskarinerger Mittel, antineoplastischer Mittel und Immunsuppressiva,
Anti-Protozoen-Mittel, Antirheumatika, Antithyreodika, antiviraler
Mittel, Anxiolytika, Sedativa, Hypnotika und Neuroleptika, Beta-Blocker,
inotroper Kardiaka, Corticosteroide, Hustenstiller, Zytotoxika,
Dekongestionsmittel, Diuretika, Enzyme, Antiparkinsonmittel, gastro-intestinaler
Mittel, Antihistaminika, Lipid-regulierender Mittel, Lokalanästhetika,
neuromuskulär-wirksamer
Mittel, Nitrate und antianginöser
Mittel, Nahrungsmittel, opioider Analgetika, Oralvakzine, Proteine,
Peptide und rekombinant gewonnener Arzneistoffe, Sexualhormone und
Kontrazeptiva, Spermizide und Stimulanzien. Spezifische Beispiele
dieser Arzneistoffe werden unten angegeben:
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Analgetika
und anti-entzündliche
Mittel: Aloxiprin, Auranofin, Azapropazon, Benorilat, Diflunisal,
Etodolac, Fenbufen, Fenoprofen-Calcium, Flurbiprofen, Ibuprofen,
Indometacin, Ketoprofen, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nabumeton,
Naproxen, Oxaprozin, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac.
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Antazida:
Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumtrisilikat, Hydrotalcit,
Dimeticon.
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Anthelmintika:
Albendazol, Bephenium-hydroxynaphthoat, Cambendazol, Dichlorophen,
Ivermectin, Mebendazol, Oxamniquin, Oxfendazol, Oxantel-embonat,
Praziquantel, Pyrantel-embonat, Thiabendazol.
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Antiarrhythmische
Mittel: Amiodaron-HCl, Disopyramid, Flecainidacetat, Chinidinsulfat.
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Antibakterielle
Mittel: Benethamin-Penicillin, Cinoxacin, Ciprofloxacin-HCl, Clarithromycin,
Clofazimin, Cloxacillin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Erythromycin,
Ethionamid, Imipenem, Nalidixinsäure,
Nitrofurantoin, Rifampicin, Spiramycin, Sulfabenzamid, Sulfadoxin,
Sulfamerazin, Sulfacetamid, Sulfadiazin, Sulfafurazol, Sulfamethoxazol,
Sulfapyridin, Tetracyclin, Trimethoprim.
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Antikoagulantien:
Dicumarin, Dipyridamol, Nicoumalon, Phenindion.
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Antidepressiva:
Amoxapin, Ciclazindol, Maprotilin-HCl, Mianserin-HCl, Nortriptylin-HCl,
Trazodon-HCl, Trimipraminmaleat.
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Antidiabetika:
Acetohexamid, Chlorpropamid, Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid,
Tolazamid, Tolbutamid.
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Antidianhoika:
Codeinphosphat, Co-Phenotrope, Loperamidhydrochlorid, Sulphasalazin,
Mesalazin, Olsalazin, Corticosteroide, Prednisolon.
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Antiepileptika:
Beclamid, Carbamazepin, Clonazepam, Ethotoin, Mephenytoin, Methsuximid,
Methylphenobarbital, Oxcarbazepin, Paramethadion, Phenacemid, Phenobarbital,
Phenytoin, Phensuximid, Primidon, Sultiam, Valproinsäure.
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Antimykotika:
Amphothericin, Butoconazolnitrat, Clotrimazol, Econazolnitrat, Fluconazol,
Flucytosin, Griseofulvin, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Natamycin,
Nystatin, Sulconazolnitrat, Terbinafin-HCl, Terconazol, Tioconazol,
Undecensäure.
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Gichtmittel:
Allopurinol, Probenecid, Sulphinpyrazon.
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Antihypertonika:
Amlopidin, Benidipine, Darodipine, Diltiazem-HCl, Diazoxid, Felodipin,
Guanabenzacetat, Indoramin, Isradipin, Minoxidil, Nicardipin-HCl,
Nifedipin, Nimodipin, Phenoxybenzamin-HCl, Prazosin-HCl, Reserpin,
Terazosin-HCl.
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Malariamittel:
Amodiaquin, Chloroquin, Chlorproguanil-HCl, Halofantrin-HCl, Mefloquin-HCl,
Proguanil-HCl, Pyrimethamin, Chininsulfat.
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Migränemittel:
Dihydroergotaminmesilat, Ergotamintartrat, Methysergidmaleat, Pizotifenmaleat,
Sumatriptansuccinat.
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Antimuskarinerge
Mittel: Atropin, Benzhexol-HCl, Biperiden, Ethopropazin-HCl, Hyoscinbutylbromid, Hyoscyamin,
Mepenzolatbromid, Orphenadrin, Oxyphencyclimin-HCl, Tropicamid.
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Antineoplastische
Mittel und Immunsupressiva: Aminoglutethimid, Amsacrin, Azathioprin,
Busulfan, Chlorambucil, Ciclosporin, Dacarbazin, Estramustin, Etoposid,
Lomustin, Melphalan, Mercaptopurin, Methotrexat, Mitomycin, Mitotan,
Mitoxantron, Procarbazin-HCl, Tamoxifencitrat, Testolacton.
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Anti-Protozoen-Mittel:
Benznidazol, Clioquinol, Decoquinat, Dijodhydroxychinolin, Diloxanidfuroat,
Dinitolmid, Furazolidon, Metronidazol, Nimorazol, Nitrofurazon,
Ornidazol, Tinidazol.
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Antirheumatika:
Ibuprofen, Aceclofenac, Acemetacin, Azapropazon, Diclofenac-Natrium,
Diflunisal, Etodolac, Ketoprofen, Indometacin, Mefenaminsäure, Naproxen,
Piroxicam, Aspirin, Benorilat, Auranofin, Penicillamin.
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Antithyreodika:
Carbimazol, Propylthiouracil.
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Antivirale
Mittel: Aciclovir, Amantadin-HCl, Famciclovir, Zidovudin, Didanosin,
Zalcitabin, Foscarnet-Natrium.
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Anxiolytika,
Sedativa, Hypnotika und Neuroleptika: Alprazolam, Amobarbital, Barbital,
Bentazepam, Bromazepam, Bromperidol, Brotizolam, Butobarbital, Carbromal,
Chlordiazepoxid, Clomethiazol, Chlorpromazin, Clobazam, Clotiazepam,
Clozapin, Diazepam, Droperidol, Ethinamat, Fluanison, Flunitrazepam,
Flupromazin, Flupentixoldecanoat, Fluphenazindecanoat, Flurazepam,
Haloperidol, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Meprobamat, Methaqualon,
Midazolam, Nitrazepam, Oxazepam, Pentobarbital, Perphenazin, Pimozid,
Prochlorperazin, Sulpirid, Temazepam, Thioridazin, Triazolam, Zopiclon.
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β-Blocker:
Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Labetalol, Metoprolol, Nadolol,
Oxprenolol, Pindolol, Propranolol.
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Inotrope
Kardiaka: Amrinon, Digitoxin, Digoxin, Enoximon, Lanatosid C, Medigoxin.
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Corticosteroide:
Beclometason, Betamethason, Budesonid, Cortisonacetat, Desoxymethason,
Dexamethason, Fludrocortisonacetat, Flunisolid, Fluocortolon, Fluticasonpropionat,
Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon.
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Hustenstiller:
Codeinphosphat, Pholcodin, Diamorphin, Methadon.
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Zytotoxika:
Ifosfamid, Chlorambucil, Melphalan, Busulfan, zytotoxische Antikörper, Doxorubicin,
Epirubicin, Plicamycin, Bleomycin, Methotrexat, Cytarabin, Fludarabin,
Gemcitabin, Fluorouracil, Mercaptopurin, Thioguanin, Vincristin,
Vinblastin, Vindesin, Etoposid.
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Dekongestionsmittel:
Pseudoephedrinhydrochlorid
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Diuretika:
Acetazolamid, Amilorid, Bendrofluazid, Bumetanid, Chlorothiazid,
Chlortalidon, Etacrynsäure,
Furosemid, Metolazon, Spironolacton, Triamteren.
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Enzyme:
Pankreatin, Pepsin, Lipase.
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Antiparkinsonmittel:
Bromocriptinmesilat, Lisuridmaleat, Selegilin, para-Fluoroselegilin,
Lazabemid, Rasagilin, 2-BUMP [N-(2-Butyl)-N-Methylpropargylamin],
M-2-PP[N-Methyl-N-(2-Pentyl)-Propargylamin], MDL-72145[beta-(Fluoromethylen)-3,4-Dimethoxy-Benzolethanamin],
Mofegilin, Apomorphin, N-Propylnoraporphin, Cabergolin, Metergolin,
Naxagolid, Pergolid, Piribedil, Ropinirol, Tergurid, Quinagolid.
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Gastro-intestinale
Mittel: Bisacodyl, Cimetidin, Cisaprid, Diphenoxylat-HCl, Domperidon,
Famotidin, Loperamid, Mesalazin, Nizatidin, Omeprazol, Ondansetron-HCl,
Ranitidin-HCl, Sulfasalazin.
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Antihistaminika:
Acrivastin, Astemizol, Cinnarizin, Cyclizin, Cyproheptadin-HCl,
Dimenhydrinat, Flunarizin-HCl, Loratadin, Meclozin-HCl, Oxatomid,
Terfenadin, Triprolidin.
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Lipid-regulierende
Mittel: Bezafibrat, Clofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Probucol.
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Lokalanästhetika:
Amethocain, Amylocain, Benzocain, Bucricain, Bupivacain, Butacain,
Butanilicain, Butoxycain, Butoform, Carticain, Chlorprocain, Cinchocain,
Clibucain, Clonnecain, Coca, Kokain, Cyclomethycain, Quinisocain,
Diperodon, Dyclocain, Ethylchlorid, Ethylpiperidinoacetylaminobenzoat,
Etidocain, Hexylcain, Isobutamben, Ketocain, Lidocain, Mepivacain,
Meprylcain, Myrtecain, Octacain, Oxetacain, Oxybuprocain, Parethoxycain,
Pramocain, Prilocain, Procain, Propanocain, Propoxycain, Proxymetacain,
Ropivacain, Tolycain, Tricain, Trimecain, Vadocain.
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Neuromuskulär-wirksame
Mittel: Pyridostigmin.
-
Nitrate
und andere antianginöse
Mittel: Amylnitrat, Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat,
Pentaerithrityltetranitrat.
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Nahrungsmittel:
Betacarotin, Vitamine, so wie Vitamin A, Vitamin B2,
Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, Mineralien.
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Opioide
Analgetika: Codein, Dextropropoxyphen, Diamorphin, Dihydrocodein,
Meptazinol, Methadon, Morphin, Nalbuphin, Pentazocin.
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Oralvakzine:
Zur Verhinderung oder Abschwächung
der Symptome von Krankheiten wie Influenza, Tuberkulose, Meningitis,
Hepatitis, Keuchhusten, Polio, Tetanus, Diphtherie, Malaria, Cholera,
Herpes, Typhus, HIV, AIDS, Masern, Lyme-Krankheit, Reisediarrhoe,
Hepatitis A, B und C, Mittelohrentzündung, Dengue-Fieber, Tollwut,
Parainfluenza, Röteln,
Gelbfieber, Dysenterie, Legionärskrankheit,
Toxoplasmose, Q-Fieber, hämonhagisches
Fieber, argentinisches hämonhagisches
Fieber, Karies, Chagas-Krankheit, Harnwegsinfektion verursacht durch
E. coli, Pneumokokken-Infektion, Mumps, Chikungunya-Fieber, Heuschnupfen,
Asthma, rheumatoide Arthritis, Karzinome, Coccidiosis, Newcastle-Krankheit
(atypische Geflügelpest),
enzootische Pneumonie, Katzenleukämie, Rhinitis atrophicans,
Erysipel (Wundrose), Maul- und Klauenseuche und Schweinepneumonie,
oder zur Verhinderung oder Abschwächung der Symptome von Krankheiten,
die verursacht werden durch Vibrio-Spezies, Salmonella-Spezies, Bordetella-Spezies,
Haemophilus-Spezies, Toxoplasma gondii, Cytomegalovirus, Chlamydia-Spezies,
Streptokokken-Spezies, Norwalk-Virus, Escherichia coli, Helicobacter
pylori, Rotavirus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis,
Adenovirus, Epstein-Barr-Virus,
japanische-Encephalitis-Virus, Pneumocystis cainii, Herpes simplex,
Clostridienspezies, Respvatorisches Syncytial-Virus, Klebsiella-Spezies,
Shigella-Spezies, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, Campylobacter-Spezies,
Rickettsia-Spezies, Varicella zoster, Yersinia-Spezies, Ross-River- Virus, JC-Virus,
Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi und
Pasteurella haemolytica.
-
Proteine,
Peptide und rekombinant gewonnene Arzneistoffe: Rekombinant gewonnene
Hormone und Isohormone, rekombinant gewonnene Cytokine, rekombinant
gewonnene Plasminogene, TNF-Rezeptor-Fusionsprotein,
monoklonale Antikörper,
Nukleinsäuren,
Antisense-Oligonukleotide, Oligonukleotide, Glykoproteine und Adhäsionsmoleküle.
-
Sexuallhormone
und Kontrazeptiva: Clomifencitrat, Danazol, Desogestrel, Ethinylestradiol,
Ethynodiol, Ethynodioldiacetat, Levonorgestrel, Medroxyprogesteronacetat,
Mestranol, Methyltestosteron, Norethisteron, Norethisteronenanthat,
Norgestrel, Estradiol, konjugierte Östrogene, Progesteron, Stanozolol,
Stilbestrol, Testosteron, Tibolon.
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Spermizide:
Nonoxinol 9.
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Stimulanzien:
Amphetamin, Dexamphetamin, Dexfenfluramin, Fenfluramin, Mazindol,
Pemolin.
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Die
genaue Menge des aktiven Bestandteiles wird variieren gemäß des ausgewählten jeweiligen
Arzneistoffs und den Bedürfnissen
des Patienten. Jedoch kann der aktive Bestandteil allgemein in einer
Menge von etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-%, typischerweise von
etwa 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% von der Zusammensetzung der getrockneten
Darreichungsform vorliegen. Die Erfindung wird weiter veranschaulicht durch
die folgenden Beispiele.
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BEISPIEL 1
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Zubereitung einer schnell
dispergierenden Placebo-Darreichungsform unter Verwendung von Fischgelatine
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Sprühgetrocknete
Fischgelatine (4 g) und Mannitol (3 g) wurden einem Glasbecher zugesetzt.
Dann wurde gereinigtes Wasser (93 g) zugefügt und eine Lösung durch
Rühren
unter Verwendung eines magnetischen Folgers erzielt. Es war kein
Erwärmen
nötig.
Es wurde dann eine Gilson-Pipette verwendet, um 500 mg dieser Lösung in
jede einer Serie vorgeformter Blistertaschen zu überführen mit einem Taschendurchmesser von
etwa 16 mm. Die Blisterschicht bestand aus PVC überzogen mit PVdC. Die dosierten
Einheiten wurden dann bei einer Temperatur von –110°C eingefroren in einem Gefriertunnel
mit einer Verweildauer von 3,2 Minuten und die gefrorenen Einheiten
wurden dann in einen aufrechten Gefrierschrank gelassen für eine Zeit
von länger
als 1,5 Stunden bei einer Temperatur von –25°C (±5°C). Die Einheiten wurden dann über Nacht
gefriergetrocknet mit einer anfänglichen
Lagertemperatur von –10°C ansteigend
auf +20°C
bei einem Druck von 0,5 mbar. Die Einheiten wurden vor dem Entladen
auf Feuchtigkeit geprüft
durch das Trocknungsverlaufsprotokoll und durch die Druck-Feuchtigkeits-Kontrolle.
Die resultierenden Einheiten hatten die folgende Zusammensetzung:
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VERGLEICHSBEISPIEL A
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Zubereitung einer schnell
dispergierenden Placebo-Darreichungsform unter Verwendung von alkalischer
Rinderhaut-Gelatine
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Alkalische
Rinderhautgelatine (4 g) wurde gereinigtem Wasser (93 g) zugesetzt
in einem Glasbecher und gleichmäßig erwärmt auf
60°C unter
konstantem Rühren
mit einem magnetischen Folger. Es wurde Sorge getragen sicherzustellen,
dass die Gelatine vollständig
gelöst
war. Die Mischung wurde dann auf eine Temperatur von 25°C gekühlt mit
Hilfe eines Wasserbades vor der Zugabe von Mannitol (3 g). Wenn
das Mannitol gelöst
war, wurde das Rühren
für 1 Stunde
fortgesetzt bei Umgebungsbedingungen. Diese Lösung wurde dann in Blistertaschen
dosiert, gefroren, eingelagert und gefriergetrocknet wie in Beispiel
1 oben beschrieben. Die resultierenden Einheiten hatten die folgende
Zusammensetzung:
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Die
folgenden zusätzlichen
Vergleichsbeispiele wurden bereitet unter Verwendung des Verfahrens, dass
im Vergleichsbeispiel A beschrieben wurde.
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VERGLEICHSBEISPIEL B
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Zubereitung einer schnell
dispergierenden Placebo-Darreichungsform unter Verwendung von Schweinehaut-Gelatine
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Eine
schnell dispergierende Darreichungsform unter Verwendung von Schweinehautgelatine
wurde bereitet in einer ähnlichen
Weise wie die in Vergleichsbeispiel A verwendete, und die resultierenden
Einheiten hatten die folgenden Zusammensetzungen:
-
-
VERGLEICHSBEISPIEL C
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Zubereitung einer schnell
dispergierenden Placebo-Darreichungsform unter Verwendung von gekalkte-Haut-Gelatine
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Eine
schnell dispergierende Darreichungsform unter Verwendung von Gelatine
aus gekalkter Haut wurde bereitet in einer ähnlichen Weise wie die in Vergleichsbeispiel
A verwendete, und die resultierenden Einheiten hatten die folgende
Zusammensetzung:
-
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BEISPIEL 2
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Vergleichsuntersuchungen
zu Zugfestigkeit und Dispersion
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Die
in Beispiel 1 und den Vergleichsbeispielen A bis C hergestellten
Einheiten wurden Untersuchungen zur Zugfestigkeit und Desintegration
unterworfen gemäß den Verfahren übereinstimmend
mit den Erfordernissen der USP-Monographie. Eine zusätzliche
Dispersionsuntersuchung wurde ebenfalls ausgeführt, um alle feinen Unterschiede
zu identifizieren, die durch die Desintegrationsuntersuchung nicht
offensichtlich geworden sein könnten.
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Die
Dispersionsuntersuchung wurde durchgeführt durch Zusatz von 500 ml
gereinigtem Wasser in einen Glasbecher. Das Wasser wurde dann auf
eine Temperatur von 37°C
erwärmt.
Die Einheiten wurden sorgsam auf die Oberfläche des Wassers abgesetzt und
die Zeit festgehalten, die bis zur vollständigen Dispersion benötigt wurde.
Das Wasser wurde dann gewechselt zur Untersuchung der nachfolgenden
Einheit.
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Ergebnisse
-
Die
in Beispiel 1 hergestellten Einheiten wiesen eine Desintegrationszeit
auf von 0,85 Sekunden und ergaben einen durchschnittlichen Wert
für Zugfestigkeit
von 0,267 N mm–2. Im Gegensatz dazu
wiesen die Einheiten, welche im Vergleichsbeispiel A hergestellt
wurden, eine Desintegrationszeit von 4,28 Sekunden auf und hatten
einen durchschnittlichen Wert für
Zugfestigkeit von 0,408 N mm–2. Die Dispersionsuntersuchung
bestätigte
diese Ergebnisse. Die in den Vergleichsbeispielen B und C hergestellten
Einheiten wiesen eine durchschnittliche Zugfestigkeit auf von jeweils
0,407 N mm–2 bzw.
0,433 N mm–2 auf.
Zusätzlich
wurde festgehalten, dass die in Beispiel 1 hergestellten Einheiten
keinen unangenehmen Geruch oder Geschmack hatten und ein besseres
Mundgefühl
als die in den Vergleichsbeispielen hergestellten Einheiten. Insbesondere
dispergierten die Einheiten der Vergleichsbeispiele B und C langsam
und hatten ein gummiartiges Mundgefühl.
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Aus
dem obigen geht hervor, dass schnell dispergierende Darreichungsformen,
die unter Verwendung von Fischgelatine hergestellt wurden, eine
Anzahl von Vorteilen hatten gegenüber solchen, die hergestellt
wurden unter Verwendung von Gelatine, welche von Säugern stammt.
Zum Beispiel haben Darreichungsformen, welche Fischgelatine enthalten
eine schnellere Desintegrationszeit, einen besseren Geschmack und
ein besseres Mundgefühl
als Darreichungsformen die Gelatine, welche von Säugern stammt,
enthalten. Außerdem liegt
keine Notwendigkeit vor, Süßungsmittel
und Geschmacksstoffe zuzusetzen, um den Geschmack oder Geruch der
Gelatine zu maskieren, da Fischgelatine einen akzeptablen Geschmack
und Geruch hat. Somit kann, obwohl einige Süßungsmittel und Geschmacksstoffe
noch benötigt
werden können,
um den Geschmack eines nicht schmackhaften aktiven Bestandteils
zu maskieren, die Gesamtmenge an Süßungsmitteln und Geschmacksstoffen
in großem
Ausmaß reduziert
werden, mit den dazugehörenden
Kostennutzen. Zusätzlich kann,
weil Fischgelatine in kaltem Wasser löslich ist, der Heizschritt,
welcher benötigt
wird bei der Verwendung von Gelatine, die von Säugern stammt, weggelassen werden,
wodurch Kostenersparnisse bei Heizkosten und kürzeren Mischzeiten erzielt
werden. Das Gesamtverfahren ist daher besser kontrollierbar, wenn
Fischgelatine anstelle von aus Säugern
stammender Gelatine verwendet wird. Die folgenden Beispiele zeigen
exemplarisch Formulierungen, die unter Verwendung des in Beispiel
1 beschriebenen Verfahrens bereitet werden können.
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BEISPIEL
3
Schnell dispergierende Darreichungsform unter Verwendung
von Fischgelatine mit Dextromethophan als aktivem Bestandteil
-
Ein
durchschnittlicher Zugfestigkeitswert von 0,206 N mm–2 wurde
für diese
Darreichungsformen erhalten, mit einer Desintegrationszeit von 0,78
Sekunden.
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BEISPIEL
4
Schnell dispergierende Darreichungsform unter Verwendung
von Fischgelatine
-
Diese
Einheiten hatten einen durchschnittlichen Zugfestigkeitswert von
0,269 N mm–2 mit
einer Desintegrationszeit von unter 2 Sekunden.
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BEISPIEL 5
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Untersuchung von „gelierender" Fischgelatine
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Eine
Formulierung, die „gelierende" Fischgelatine enthielt,
wurde bereitet und ausgewertet bezüglich Desintegrationszeit und
Mundgefühl.
Gelatine, Mannitol und gereinigtes Wasser wurden in Plastikgefäße eingewogen.
Gelatine und Mannitol wurden zum Wirbel von kontinuierlich gerührtem gereinigtem
Wasser zugefügt
und die Mischung wurde erwähnt
auf eine Temperatur von 60°C,
um die Lösung
der Gelatine zu bewirken. Einmal aufgelöst wurde die Lösung dann
vor der Dosierung gekühlt
auf etwa 23,4°C.
Aliquots von 500 mg wurde in vorgeformte Blistertaschen dosiert
und eingefroren, gelagert und gefriergetrocknet.
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Eine
Gesamtcharge von 100 Gramm wurde bereitet, welche die folgende Formulierung
enthielt:
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Die
Darreichungsformen wurden analysiert bezüglich Desintegrationszeit und
Mundgefühl.
Desintegrationszeit der Proben wurde gemäß den USP-Verfahren gemessen.
Die Proben hatten Desintegrationszeiten von mehr als 5 Sekunden.
Das Mundgefühl
der Proben wurde als langsam dispergierend, „gummiartig" von der Art und
insgesamt unbefriedigend empfunden.
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INDUSTRIELLE
ANWENDBARKEIT
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Die
pharmazeutische Industrie sucht beständig nach verbesserten Darreichungsformen,
die ökonomisch
zu produzieren sind und Probleme vermeiden, die mit von Säugern stammender
Gelatine verbunden sind. Die Darreichungsformen gemäß der vorliegenden
Erfindung befasst sich mit diesen Bedürfnissen und tut dies mit überlegenen
Resultaten.
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Die
Erfindung ist beschrieben worden in Bezug auf verschiedene spezifische
und bevorzugte Ausführungsformen
und Techniken.
