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TECHNISCHES GEBIET
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Diese
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen
Verabreichung in der Form einer schnell dispergierenden Dosierungsform.
Die neue Dosierungsform ist im wesentlichen frei von Säugetiergelatine
und umfaßt mindestens einen Matrixbildner und eine modifizierte
Stärke.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
am meisten verbreitete pharmazeutische Dosierungsform ist die Tablette.
Zu den Hauptbegrenzungen von Tabletten gehören schlechte
Befolgung durch den Patienten aufgrund der Schwierigkeit beim Schlucken
von Tabletten und der Mangel an Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs
durch die ineffektive Auflösung der Tablette. So gibt es
in der medizinischen Gemeinschaft einen Bedarf für schnell
lösliche Dosierungsformen. Eine Anzahl von Herangehensweisen
wurde benutzt, um die Unzulänglichkeiten von Tabletten,
einschließlich Brausetabletten, Kautabletten, Zerfallsmitteln
und Saugmitteln, zu überwinden.
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In
allerjüngster Zeit sind schnell dispergierende Dosierungsformen,
welche für die Freisetzung des Wirkstoffs in der Mundhöhle
vorgesehen sind, unter Verwendung schnell löslicher Matrizes
auf Gelatinebasis formuliert worden. Diese Dosierungsformen sind
bekannt und können verwendet werden, um einen breiten Bereich
von Arzneimitteln zuzuführen. Die meisten schnell dispergierenden
Dosierungsformen benutzen Gelatine als Träger oder Strukturbildner.
Typischerweise wird Gelatine verwendet, um der Dosierungsform ausreichende
Festigkeit zu geben, um Zerbrechen während des Entnehmens
aus der Verpackung zu verhindern, aber sobald im Mund plaziert,
erlaubt die Gelatine sofortige Auflösung der Dosierungsform.
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Gelatine
BP, die normalerweise in derartigen Formulierungen benutzt wird,
ist als Protein, erhalten durch partielle Hydrolyse von tierischen
Kollagengeweben, wie beispielsweise Haute, Sehnen, Bänder
und Knochen, definiert. Jedoch ist derartige Säugetier-abgeleitete
Gelatine ohne Eigengeschmack und bedarf so in derartigen schnell
dispergierenden Dosierungsformen der Verwendung von Süßungsmitteln
und Aromastoffen, um den Geschmack des Wirkstoffs zu maskieren.
Wenn herkömmliche Säugetier-abgeleitete Gelatine
bei der Herstellung derartiger schnell dispergierender Dosierungsformen
verwendet wird, ist es notwendig, die Gelatinelösung zu
erwärmen, um Lösung zu bewirken. Dieser Erwärmungsschritt
erhöht die Verarbeitungszeiten und verursacht Heizkosten,
wodurch die Gesamtkosten des Verfahrens erhöht werden.
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Herkömmliche
Verarbeitung kann Haltezeiten von bis zu 48 Stunden erfordern. Es
wurde beobachtet, daß über diese Zeit die Viskosität
des auf Gelatine basierenden Gemisches zunehmen kann, was zu Verarbeitungsschwierigkeiten
führt. Weiterhin erzeugt die Verwendung von Säugetiergelatine
Dosierungsformen, die leicht Wasser absorbieren, und dies kann zu
Schrumpfung der Dosierungsform während normaler Lagerungszeiträume
führen.
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Ein
anderes bekanntes Problem, das mit auf Gelatine basierenden, schnell
sich lösenden Dosierungsformen verbunden ist, ist der Mangel
an Homogenität und die Sedimentation des flüssigen
Gemisches während Haltezeiten, da einige Gemische den Wirkstoff
als suspendierte Teilchen einlagern. Die Verwendung von Säugetier-abgeleiteter
Gelatine führt zu Sedimentation des Wirkstoffs aufgrund
der niedrigen Viskosität der Säugetiergelatine.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß die hier
offenbarten modifizierten Stärken die Probleme von Homogenität
und Sedimentation, die mit Säugetiergelatine verbunden
sind, im wesentlichen überwinden.
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Ein
anderer Vorteil, der mit der Verwendung von modifizierten Stärken
bei der Herstellung von schnell sich lösenden Dosierungsformen
verbunden ist, beruht auf der Entdeckung, daß die Dosierungsform
mit modifizierter Stärke zu höheren Arzneimittelbeladungen
imstande ist. Dies ist insofern vorteilhaft, als für eine
gegebene Dosis des Wirkstoffs die Dosierungsform mit modifizierter
Stärke wesentlich kleiner sein kann als die herkömmliche
Dosierungsform mit Gelatine.
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Andere
Materialien sind an Stelle von Gelatine in schnell dispergierenden
Dosierungsformen versucht worden, aber wenn sie auch robuste Produkte
bilden können (verringerte Neigung zum Reißen
und Brechen), dispergieren sie im allgemeinen langsam oder bilden
eine gummiartige Masse im Mund. Es wurde jetzt gefunden, daß modifizierte
Stärken anstatt Säugetier-abgeleiteter Gelatine
verwendet werden können, um schnell dispergierende Dosierungsformen
herzustellen.
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Gemäß der
vorliegenden Erfindung wird deshalb eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur oralen Verabreichung in der Form einer schnell dispergierenden
Dosierungsform, vorgesehen, einen Wirkstoff schnell in der Mundhöhle
freizusetzen, entsprechend Anspruch 1 bereitgestellt.
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Die
Erfindung stellt die Möglichkeit zur Verringerung oder
vorzugsweise Eliminierung von Gelatine aus schnell dispergierenden
Dosierungsformen (FDDF) bereit. Modifizierte Stärken können
als primärer Strukturbildner in FDDFs verwendet werden,
um physikalisch robuste Produkte zu erzeugen, während sie
die gewünschten charakteristischen schnellen Dispergierungseigenschaften
der Produkte aufrechterhalten. Durch geeignete Auswahl der modifizierten
Stärke ist es möglich, besonders wünschenswerte
Eigenschaften von Kaltwasserlöslichkeit, keiner Änderung
in der Lösungsviskosität mit der Zeit und verbesserter
Stabilität und physikalischer Festigkeit der Dosierungsform
zu erhalten. Die Verwendung von modifizierter Stärke erlaubt, daß das
Niveau von Süßungsmitteln/Aromastoffen, das zuvor
verwendet wurde, um den Geschmack der Dosierungsform zu verbessern,
verringert oder eliminiert wird. Die Verwendung eines botanischen
Ausgangsmaterials hat im Gegensatz zu der Verwendung von tierischem
Ausgangsmaterial den Vorteil der Eliminierung der Einwirkung von
Mitteln wie beispielsweise BSE.
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Stärke
kann als Kondensationspolymer von Glucose angesehen werden. Diese
Glucosebestandteile sind als Anhydroglucoseeinheiten (AGU) vorhanden.
Wenn Stärke mit entweder Säuren oder bestimmten
Enzymen behandelt wird, kann sie durch Hydrolyse glycosidischer
Bindungen vollständig zu ihren konstituierenden Glucoseeinheiten
abgebaut werden. Die meisten Stärken bestehen aus zwei
Typen von Glucosepolymeren, die jeweils einen breiten Bereich von
Molekülgrößen aufweisen:
- (i) ein lineares Kettenmolekül, bezeichnet als Amylose,
das bis zu 6000 Glucoseeinheiten, verbunden durch 1-zu-4-Verknüpfungen,
enthalten kann und
- (ii) ein hochverzweigtes Polymer, bezeichnet als Amylopectin,
bestehend aus kurzen Ketten (10 bis 60 Glucoseeinheiten), verbunden
durch μ-1,6-Verknüpfungen.
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Die
Glucoseeinheiten von Stärkemolekülen enthalten
eine primäre Hydroxylgruppe an Kohlenstoff-6 und eine sekundäre
Hydroxylgruppe an Kohlenstoff-2 und Kohlenstoff-3. Stärkemoleküle
haben eine Vielzahl von Hydroxylgruppen, die der Stärke
hydrophile Eigenschaften verleihen und zur Dispergierbarkeit von
Stärke beim Erwärmen mit Wasser führen.
Jedoch tendieren diese Hydroxylgruppen auch dazu, sich gegenseitig
anzuziehen, wobei Wasserstoffbindungen zwischen benachbarten Stärkemolekülen
erzeugt werden und die Auflösung in kaltem Wasser verhindern.
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Native
Stärke kann durch physikalische, chemische oder enzymatische
Behandlung verändert werden, um ihre Eigenschaften zu verändern
oder neue zu vermitteln. Zu Eigenschaften dieser modifizierten Stärken
gehören Feststoff-Viskositäts-Beziehungen, Gelatinisierungs-
und Kocheigenschaften, Beständigkeit gegen Zusammenbruch
der Viskosität durch Säuren, Hitze und/oder mechanische
Scherung, ionischer Charakter und hydrophiler Charakter.
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Die
folgenden modifizierten Stärken sind im Handel erhältlich
und in der vorliegenden Erfindung verwendbar:
Stärken,
deren Hydroxylgruppen verestert worden sind;
Hydroxypropyldistärkephosphat;
prägelatinisiertes
Distärkephosphat;
Hydroxyethylstärke;
prägelatinisiertes
acetyliertes Distärkephosphat;
prägelatinisierte
gereinigte Stärke.
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HINTERGRUND DES FACHGEBIETS
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Die
US-Patentschrift 5120549 offenbart
eine schnell dispergierende Dosierungsform, die hergestellt wird,
indem zuerst ein matrixbildendes System, dispergiert in einem ersten
Lösungsmittel, verfestigt wird und nachfolgend die verfestigte
Matrix mit einem zweiten Lösungsmittel in Kontakt gebracht
wird, das im wesentlichen mit dem ersten Lösungsmittel
bei einer Temperatur, niedriger als der Verfestigungspunkt des ersten
Lösungsmittels, mischbar ist, wobei die matrixbildenden
Elemente und der Wirkstoff in dem zweiten Lösungsmittel
im wesentlichen unlöslich sind, wodurch das erste Lösungsmittel
im wesentlichen entfernt wird, was zu einer schnell dispergierenden
Dosierungsform führt.
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Die
US-Patentschrift 5079018 offenbart
eine schnell dispergierende Dosierungsform, die eine poröse Skelettstruktur
eines wasserlöslichen, hydratisierbaren Gels oder schaumbildenden
Materials umfaßt, das mit Wasser hydratisiert, in dem hydratisierten
Zustand mit einem versteifenden Mittel versteift und mit einem flüssigen
organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa
0°C oder darunter dehydratisiert worden ist, um Zwischenräume
an Stelle der Hydratationsflüssigkeit zu hinterlassen.
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Die
veröffentlichte Internationale Anmeldung
WO 93/12769 (
PCT/JP93/01631 ) beschreibt schnell
dispergierende Dosierungsformen von sehr niedriger Dichte, erzeugt
durch Gelieren mit Agar von wässerigen Systemen, enthaltend
die matrixbildenden Elemente und den Wirkstoff, und dann Entfernen
von Wasser durch Gebläseluft- oder Vakuumtrocknung.
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Die
US-Patentschrift 5298261 offenbart
schnell dispergierende Dosierungsformen, die ein teilweise zusammengebrochenes
Matrixnetzwerk umfassen, das oberhalb der Zusammenbrechtemperatur
der Matrix vakuumgetrocknet worden ist. Jedoch wird die Matrix vorzugsweise
zumindest teilweise unterhalb des Gleichgewichtsgefrierpunkts der
Matrix getrocknet.
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Die
veröffentlichte Internationale Anmeldung
WO 91/04757 (
PCT/US90/05206 ) offenbart schnell
dispergierende Dosierungsformen, die ein aufbrausendes Zerfallsmittel,
vorgesehen, bei Kontakt mit Speichel zu schäumen, enthalten,
um schnellen Zerfall der Dosierungsform und Dispergierung des Wirkstoffs
in der Mundhöhle bereitzustellen.
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Die
US-Patentschrift 5595761 offenbart
eine teilchenförmige Trägermatrix zur Verwendung
bei der Herstellung einer sich schnell lösenden Tablette,
umfassend:
eine erste Polypeptidkomponente mit einer Nettoladung,
wenn in Lösung, z. B. nicht hydrolysierte Gelatine;
eine
zweite Polypeptidkomponente mit einer Nettoladung mit dem gleichen
Vorzeichen wie die Nettoladung der ersten Polypeptidkomponente,
wenn in Lösung, z. B. hydrolysierte Gelatine; und
ein
Füllmittel, und wobei die erste Polypeptidkomponente und
die zweite Polypeptidkomponente zusammen etwa 2 Gew.-% bis 20 Gew.-%
der teilchenförmigen Trägermatrix umfassen und
wobei das Füllmittel etwa 60 Gew.-% bis 96 Gew.-% der teilchenförmigen
Trägermatrix umfaßt; und
wobei die zweite
Polypeptidkomponente eine Löslichkeit in wässeriger
Lösung größer als die der ersten Polypeptidkomponente
hat und wobei die Masse (Massenverhältnis der ersten Polypeptidkomponente
zu der zweiten Polypeptidkomponente) von etwa 2:1 bis etwa 1:14
beträgt; und
wobei, wenn die Trägermatrix
in eine wässerige Umgebung eingeführt wird, die
Trägermatrix innerhalb weniger als 20 Sekunden zerfällt.
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EP-B-0690747 beschreibt
Teilchen, umfassend einen Excipienten, der eine Matrix bildet, und
mindestens einen Wirkstoff, gleichmäßig verteilt
in der Masse der Matrix, welche durch ein Verfahren hergestellt
werden, das die Schritte umfaßt, ein homogenes pastenartiges
Gemisch mit einer Viskosität unter 1 Pa·s, gemessen
bei Raumtemperatur (15–20°C), aus mindestens einem
Wirkstoff, einem physiologisch verträglichen hydrophilen
Excipienten und Wasser herzustellen; das resultierende homogene
Gemisch zu extrudieren und das Extrudat zu schneiden, um feuchte
Teilchen zu ergeben; die resultierenden Teilchen zu gefrieren, wenn
sie unter der Schwerkraft durch einen Strom von Inertgas mit einer
Temperatur unter 0°C fallen; und die Teilchen durch Gefriertrocknung
zu trocknen.
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Die
australische Patentschrift 666666 offenbart
eine multipartikuläre Tablette mit einem Gemisch von Excipienten,
in welcher der Wirkstoff in der Form beschichteter Mikrokristalle
oder gegebenenfalls beschichteter Mikrokörnchen vorhanden
ist. Derartige Tabletten zerfallen im Mund in einer extrem kurzen
Zeit, typischerweise weniger als 60 Sekunden.
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Die
US-Patentschrift 5382437 offenbart
ein poröses Trägermaterial mit ausreichender Steifheit
zum Tragen und Verabreichen eines aktiven Materials, das imstande
ist, durch Speichel schnell aufgelöst zu werden, und das
erzeugt wird, indem eine Lösung von flüssigem
Ammoniak, umfassend flüssigen Ammoniak, ein in flüssigem
Ammoniak lösliches Gel- oder Schaummaterial und ein versteifendes
Mittel für das Gel- oder Schaummaterial, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend am einem Monosaccharid, einem Polysaccharid
und Kombinationen davon, gefroren wird und Ammoniak am dem so erzeugten
gefrorenen Material ausgetrieben wird, indem Materialüberführung
von Ammoniak aus dem gefrorenen Zustand in den Gaszustand bewirkt
wird, wodurch in dem Trägermaterial an Stelle des gefrorenen
Ammoniaks Zwischenräume hinterlassen werden.
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Die
veröffentlichte Internationale Anmeldung
WO 93/13758 (
PCT/US92/07497 ) beschreibt Tabletten mit
erhöhter physikalischer Festigkeit, die durch Vereinigen
und Zusammenpressen von einem schmelzbaren Bindemittel, Excipienten
und einem pharmazeutischen Wirkstoff zu einer Tablette, Schmelzen
des Bindemittels in der Tablette und dann Verfestigen des Bindemittels
hergestellt werden. In einer Ausführungsform wird ein Zerfallsmittel
benutzt, um die Zerfallsgeschwindigkeit der Tablette nach oraler
Einnahme zu erhöhen. In einer anderen Ausführungsform
wird eine flüchtige Komponente verwendet, um poröse
Tabletten zu erzeugen. Einige Ausführungsformen zerfallen
im Mund in weniger als 10 Sekunden.
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Die
US-Patentschriften 3885026 und
4134943 offenbaren ebenfalls
schnell dispergierende poröse Tabletten und ein Verfahren
zur Erhöhung ihrer physikalischen Festigkeit, indem zuerst
die Tablette zusammengepreßt wird und dann ein in die Tablette
eingebrachter leicht flüchtiger fester Zusatzstoff verflüchtigt
wird, um die gewünschte Porosität zu erreichen.
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Die
veröffentlichte internationale Anmeldung
WO 94/14422 beschreibt ein Verfahren
zum Trocknen gefrorener diskreter Einheiten, in welchem das Lösungsmittel
unter Bedingungen entfernt wird, wodurch das Lösungsmittel
von dem Feststoff durch die flüssige Phase zu einem Gas
verdampft wird, anstatt wie bei der Lyophilisierung von einem Feststoff
zu einem Gas zu sublimieren. Dies wird durch Vakuumtrocknung bei
einer Temperatur unter dem Gleichgewichtsgefrierpunkt der Zusammensetzung
erreicht, bei welchem Punkt das Lösungsmittel (wie beispielsweise
Wasser) die Phase wechselt.
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EP-0693281 von Lilly S.
A. betrifft pharmazeutische Formulierungen von Fluoxetin oder Säureadditionssalzen
davon, die durch direktes Zusammenpressen in dispergierbaren Tabletten
plaziert werden. Diese Referenz offenbart die Verwendung von Natriumstärkeglycolat
als Zerfallsmittel. Das Natriumstärkeglycolat wird in dieser
Referenz in Konzentrationen verwendet, die 5 Gew.-% überschreiten,
vorzugsweise in Konzentrationen zwischen 9,5% und 17%. Diese Referenz
offenbart keine schnell dispergierende feste Dosierungsform, die
mindestens 20 Gew.-% von mindestens einer modifizierten Stärke
enthält, und kein Verfahren für die Herstellung
der Dosierungsform, bei dem ein Lösungsmittel aus einem
Gemisch, umfassend einen Wirkstoff modifizierte Stärke
und einen Matrixbildner, entfernt wird.
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EP-0599767 betrifft eine
Verfahrensweise für die Herstellung von dispergierbaren
Diclofenac-Tabletten. Die Verfahrensweise ist durch das Zusammenpressen
eines Gemisches, bestehend aus Körnchen, enthaltend ein
hydrophiles Gleitmittel und ein Zerfallsmittel, den Wirkstoff und
andere Excipienten, gekennzeichnet. Zu den Excipienten gehören
mikrokristalline Cellulose, Maisstärke und Lactose. Die
Beispiele zeigen auch die Verwendung von Carboxymethylstärke.
Diese Referenz versäumt es, eine schnell dispergierende
feste Dosierungsform vorzuschlagen oder zu offenbaren, die mindestens
einen Wirkstoff, mindestens eine modifizierte Stärke mit
einer Konzentration von 20 Gew.-% bis 90 Gew.-% der festen Dosierungsform
und mindestens einen Matrixbildner enthält. Weiterhin lehrt
diese Referenz entfernt von dem Verfahren der vorliegenden Erfindung
der Erzeugung der festen Dosierungsform, bei dem ein Lösungsmittel
durch Gefriertrocknen aus dem Gemisch entfernt wird.
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EP-0159631 von der National
Starch & Chemical
Corporation betrifft zusammenpreßbare Stärken
als Bindemittel für Tabletten oder Kapseln. Diese Referenz
offenbart eine Anzahl chemisch modifizierter Stärken, die
zur Verwendung als Bindemittel in Arbeitsgängen des Tablettieren,
speziell des direkten Zusammenpressens, geeignet sind und die gleichermaßen
als Bindemittel, Verdünnungsmittel und dergleichen für
Arbeitsgänge des Kapselfüllens nützlich
sind. Diese Referenz schlagt die Verwendung derartiger modifizierter
Stärken in schnell dispergierenden festen Dosierungsformen,
die durch Entfernen eines Lösungsmittels aus einem Gemisch,
umfassend einen Wirkstoff modifizierte Stärke und einen
Matrixbildner, erhältlich sind, weder vor noch offenbart
sie sie.
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GB-2172006 betrifft Excipienten
zur Verwendung beim Formpressen von Tabletten. Diese Referenz offenbart
Excipienten, die hergestellt werden, indem ein Cellulosepulver und
Hydroxypropylstärkepulver in einer wässerigen
Lösung dispergiert werden und danach die Dispersion sprühgetrocknet
wird. Es wird offenbart, daß diese Zubereitung beim Formpressen
von Tabletten verwendbar ist. Es gibt weder einen Vorschlag noch eine
Offenbarung einer schnell dispergierenden festen Dosierungsform,
die mindestens eine modifizierte Stärke in Konzentrationen
von 20 Gew.-% bis 90 Gew.-% der Dosierungsform enthält
und wobei die Dosierungsform durch Entfernen eines Lösungsmittels
aus einem Gemisch, umfassend einen Wirkstoff modifizierte Stärke und
einen Matrixbildner, erhältlich ist.
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Die
US-Patentschrift 5629003 von
Horstmann et al. betrifft schnell zerfallende, blattartige Zubereitungen,
die 20% bis 60% von mindestens einem Filmbildner, d. h. Mannitol,
2 Gew.-% bis 40 Gew.-% von mindestens einem Gelbildner, d. h. modifizierte
Stärke, einen Wirkstoff und bis zu 40 Gew.-% von mindestens
einem inerten Füllmittel umfassen. Das Produkt dieser Referenz
wird auf silikonisiertem Papier ausgebreitet und bei 80°C
für 15 Minuten getrocknet. Das Produkt zerfällt
im Mund innerhalb von 10 Minuten vollständig. Diese Referenz
schlägt eine schnell dispergierende feste Dosierungsform,
die mindestens eine modifizierte Stärke in Konzentrationen
von 20 Gew.-% bis 90 Gew.-% der Dosierungsform enthält
und wo die feste Dosierungsform durch Entfernen eines Lösungsmittels
aus einem Gemisch, umfassend einen Wirkstoff, eine modifizierte
Stärke und einen Matrixbildner, erhalten wird, weder vor
noch offenbart sie sie.
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Die
US-Patentschrift 5753254 von
Khan et al. betrifft eine feste schnell dispergierende Dosierungsform,
umfassend eine oder mehrere Thyroid-Hormon-Verbindung(en), Geschmacksstoffe,
Gleitmittel und Zerfallsmittel. Sie wird durch Granulation und anschließendes
Zusammenpressen des Gemisches und nicht durch Entfernung eines Lösungsmittels
erzeugt.
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Ein
Artikel in Chemical Abstracts, betitelt „Preparation of
Emulsifying Agents for Pharmaceuticals, Cosmetics and Foods" (Herstellung
von Emulgierungsmitteln für Pharmazeutika, Kosmetika und
Nahrungsmittel) Bd. 110, Nr. 10, Abstract Nr. 82495, offenbart die
Verwendung modifizierter Stärken als Emulgierungsmittel
in Pharmazeutika. Diese Referenz macht weder einen Vorschlag noch
eine Offenbarung einer schnell dispergierenden festen Dosierungsform,
die mindestens eine modifizierte Stärke mit einer Konzentration
von 20 Gew.-% bis 90 Gew.-% umfaßt, wobei die Dosierungsform
durch Entfernen eines Lösungsmittels aus einem Gemisch, umfassend
einen Wirkstoff modifizierte Stärke und einen Matrixbildner,
erhalten wird.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
wird eine schnell dispergierende feste Dosierungsform, vorgesehen,
einen Wirkstoff schnell in der Mundhöhle freizusetzen,
offenbart, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Dosierungsform
im wesentlichen frei von Säugetiergelatine ist und:
mindestens
einen Wirkstoff;
mindestens eine modifizierte Stärke
mit einer Konzentration von 20 bis 90 Gew.-% der festen Dosierungsform; ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Stärken, deren Hydroxylgruppen
verestert worden sind, Hydroxypropyldistärkephosphat, einem
prägelatinisierten Distärkephosphat, Hydroxyethylstärke,
einem prägelatinisierten acetylierten Distärkephosphat
und einer prägelatinisierten gereinigten Stärke;
und
mindestens einen Matrixbildner;
umfaßt, wobei
die feste Dosierungsform eine Zerfalls-/Dispergierungszeit von 1
bis 60 Sekunden bat und durch Entfernen eines Lösungsmittels
durch Gefriertrocknen aus einem Gemisch, umfassend den Wirkstoff,
die modifizierte Stärke und den Matrixbildner, erhältlich
ist.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die feste
Dosierungsform gemäß der Erfindung 50 bis 90 Gew.-%
der modifizierten Stärke.
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Wenn
auch viele spezielle Beispiele von den verwendbaren modifizierten
Stärken bereitgestellt werden, ist eine allgemeine charakteristische
Eigenschaft der verwendbaren modifizierten Stärken in der
schnell dispergierenden festen Dosierungsform gemäß der
Erfindung, daß sie in Wasser bei Umgebungstemperatur leicht
löslich oder dispergierbar sind. Ein anderer Vorteil, der
mit den in der vorliegenden Erfindung verwendbaren modifizierten
Stärken verbunden ist, ist, daß das Gemisch aus
dem Wirkstoff, der modifizierten Stärke und dem Matrixbildner
eine ziemlich konsistente Viskosität über einen
Zeitraum von etwa 24 Stunden zeigt. Das bevorzugte Lösungsmittel
gemäß der Erfindung ist Wasser. Der bevorzugte
Matrixbildner ist Mannitol.
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Die
schnell dispergierenden festen Dosierungsformen gemäß der
Erfindung können auch Farbmittel, Aromastoffe, Excipienten,
multiple Therapeutika und dergleichen enthalten. In einer bevorzugten
Ausführungsform gemäß der Erfindung wird
die Entfernung des Lösungsmittels am dem Gemisch vorzugsweise
durch Gefriertrocknen ausgeführt.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER
ERFINDUNG
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Wie
hier und in den Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Begriff „schnell
dispergierende Dosierungsform (FDDF)" Zusammensetzungen, die innerhalb
von 1 bis 60 Sekunden, vorzugsweise 1 bis 30 Sekunden, stärker
bevorzugt 1 bis 10 Sekunden und insbesondere 2 bis 8 Sekunden nach
Einbringen in die Mundhöhle zerfallen/dispergieren. Die
Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ist den Dosierungsformen,
die in der
UK-Patentschrift 1548022 beschrieben
sind, ähnlich, das heißt, eine feste, schnell
dispergierende Dosierungsform, umfassend ein Netzwerk des Wirkstoffs
und eines wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägen,
welcher gegenüber dem Wirkstoff inert ist, wobei das Netzwerk
durch Sublimieren von Lösungsmittel am einer Zusammensetzung
im festen Zustand erhalten worden ist, wobei diese Zusammensetzung
den Wirkstoff und eine Lösung des Trägers in einem
Lösungsmittel umfaßt. Wobei der Unterscheidungspunkt
ist, daß eine der spezifizierten modifizierten Stärken
an Stelle der herkömmlichen Säugetiergelatine
als Träger verwendet wird.
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Die
schnell dispergierende Dosierungsform gemäß der
Erfindung kann zusätzlich zu dem Wirkstoff und der modifizierten
Stärke auch andere Matrixbildner und sekundäre
Komponenten enthalten. Zu Matrixbildnern, die zur Verwendung in
der vorliegenden Erfindung geeignet sind, gehören Materialien,
abgeleitet von tierischen oder pflanzlichen Proteinen, wie beispielsweise
Nichtsäugetiergelatinearten, Dextrine und Soja, Weizen-
und Psylliumsamenproteine; Gummiarten, wie beispielsweise Akaziengummi,
Guargummi, Agar und Xanthan; Polysaccharide; Alginate; Carboxymethylcellulosen;
Carrageenane; Dextrane; Pektine; synthetische Polymere wie beispielsweise
Polyvinylpyrrolidon; und Polypeptid/Protein- oder Polysaccharid-Komplexe
wie beispielsweise Gelatine-Akaziengummi-Komplexe.
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Zu
Matrixbildnern, geeignet zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung,
gehören Zucker, wie beispielsweise Mannitol, Dextrose,
Lactose, Galactose und Trehalose; cyclische Zucker wie beispielsweise
Cyclodextrin; anorganische Salze wie beispielsweise Natriumphosphat,
Natriumchlorid und Aluminiumsilicate; und Aminosäuren mit
von 2 bis 12 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise ein Glycin, L-Alanin,
L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure, L-Hydroxyprolin,
L-Isoleucin, L-Leucin und L-Phenylalanin.
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Ein
oder mehrere Matrixbildner können vor der Verfestigung
in die Lösung oder Suspension eingebracht werden. Der Matrixbildner
kann zusätzlich zu einem grenzflächenaktiven Mittel
oder unter Ausschluß eines grenzflächenaktiven
Mittels vorhanden sein. Zusätzlich zur Bildung der Matrix
kann der Matrixbildner beim Aufrechterhalten der Dispersion eines
Wirkstoffs innerhalb der Lösung, der Suspension oder des
Gemisches behilflich sein. Die ist besonders in dem Fall von Wirkstoffen
hilfreich, die nicht hinreichend in Wasser löslich sind
und deshalb suspendiert anstatt gelöst werden müssen.
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Sekundäre
Komponenten, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Antioxidantien,
grenzflächenaktive Mittel, Viskositätsverstärker,
Farbmittel, Aromastoffe, pH-Modifizierungsmittel, Süßungsmittel
oder geschmacksmaskierende Stoffe können ebenfalls in die
Zusammensetzungen eingebracht werden. Zu geeigneten Farbmitteln
gehören rote, schwarze und gelbe Eisenoxide sowie FD&C-Farbstoffe,
wie beispielsweise FD&C-Blau
Nr. 2 und FD&C-Rot
Nr. 40. Zu geeigneten Aromastoffen gehören Minze-, Himbeer-,
Lakritze-, Orangen-, Zitronen-, Grapefruit-, Karamel-, Vanille-,
Kirsch- und Weintraubenaromen und Kombinationen von diesen. Zu geeigneten
pH-Modifizierungsmitteln gehören Citronensäure,
Weinsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Maleinsäure und Natriumhydroxid. Zu geeigneten Süßungsmitteln
gehören Aspartam, Acesulfam K und Thaumatin. Zu geeigneten
geschmacksmaskierenden Mitteln gehören Natrriumbicarbonat,
Ionenaustauschharze, Cyclodextrin-Einschlußverbindungen,
Adsorbate oder mikroeingekapselte Wirkstoffe.
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Im
allgemeinen umfaßt die modifizierte Stärke von
20 Gew.-% bis 90 Gew.-% Feststoffe der FDDF, gewöhnlich
50 bis 90%.
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Ein
beliebiges Arzneimittel kann als Wirkstoff in der Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zu Beispielen geeigneter
Arzneimittel gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein,
diejenigen, die nachstehend aufgeführt sind:
- Analgetika
und entzündungshemmende Mittel: Aloxiprin, Auranofin, Azapropazon,
Benorylat, Diflunisal, Etodolac, Fenbufen, Fenoprofen-Calcium, Flurbiprofen,
Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Meclofenaminsäure,
Mefenaminsäure, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Oxyphenbutazon,
Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac.
- Anthelmintika: Albendazol, Bepheniumhydroxynaphthoat, Cambendazol,
Dichlorophen, Ivermectin, Mebendazol, Oxamniquin, Oxfendazol, Oxantelembonat,
Praziquantel, Pyrantelembonat, Thiabendazol.
- Antiarrhythmische Mittel: Amiodaron-HCl, Disopyramid, Flecainidacetat,
Chinidinsulfat.
- Antibakterielle Mittel: Benethamin-Penicillin, Cinoxacin, Ciprofloxacin-HCl,
Clarithromycin, Clofazimin, Cloxacillin, Demeclocyclin, Doxycyclin,
Erythromycin, Ethionamid, Imipenem, Nalidixinsäure, Nitrofurantoin,
Rifampicin, Spiramycin, Sulfabenzamid, Sulfadoxin, Sulfamerazin,
Sulfacetamid, Sulfadiazin, Sulfafurazol, Sulfamethoxazol, Sulfapyridin,
Tetracyclin, Trimethoprim.
- Antikoagulantien: Dicumarol, Dipyridamol, Nicoumalon, Phenindion.
- Antidepressiva: Amoxapin, Ciclazindol, Maprotilin-HCl, Mianserin-HCl,
Nortriptylin-HCl, Trazodon-HCl, Trimipraminmaleat.
- Antidiabetika: Acetohexamid, Chlorpropamid, Glibenclamid, Gliclazid,
Glipizid, Tolazamid, Tolbutamid.
- Antiepileptika: Beclamid, Carbamazepin, Clonazepam, Ethotoin,
Methoin, Methsuximid, Methylphenobarbiton, Oxcarbazepin, Paramethadion,
Phenacemid, Phenobarbiton, Phenytoin, Phensuximid, Primidon, Sulthiam, Valproinsäure.
- Antipilzmittel: Amphotericin, Butoconazolnitrat, Clotrimazol,
Econazolnitrat, Fluconazol, Flucytosin, Griseofulvin, Itraconazol,
Ketoconazol, Miconazol, Natamycin, Nystatin, Sulconazolnitrat, Terbinafin-HCl,
Terconazol, Tioconazol, Undecensäure.
- Antigichtmittel: Allopurinol, Probenecid, Sulfinpyrazon.
- Blutdrucksenkende Mittel: Amlodipin, Benidipin, Darodipin, Dilitazem-HCl,
Diazoxid, Felodipin, Guanabenzacetat, Indoramin, Isradipin, Minoxidil,
Nicardipin-HCl, Nifedipin, Nimodipin, Phenoxybenzamin-HCl, Prazosin-HCl,
Reserpin, Terazosin-HCl.
- Antimalariamittel: Amodiaquin, Chloroquin, Chlorproguanil-HCl,
Halofantrin-HCl, Mefloquin-HCl, Proguanil-HCl, Pyrimethamin, Chininsulfat.
- Antimigränemittel: Dihydroergotaminmesylat, Ergotamintartrat,
Methysergidmaleat, Pizotifenmaleat, Sumatriptansuccinat.
- Antimuscarinmittel: Atropin, Benzhexol-HCl, Biperiden, Ethopropazin-HCl,
Hyoscinbutylbromid, Hyoscyamin, Mepenzolatbromid, Orphenadrin, Oxyphencylcimin-HCl,
Tropicamid.
- Antineoplastische Mittel und immunitätshemmende Mittel:
Aminoglutethimid, Amsacrin, Azathioprin, Busulfan, Chlorambucil,
Cyclosporin, Dacarbazin, Estramustin, Etoposid, Lomustin, Melphalan,
Mercaptopurin, Methotrexat, Mitomycin, Mitotan, Mitozantron, Procarbazin-HCl,
Tamoxifencitrat, Testolacton.
- Antiprotozoenmittel: Benznidazol, Clioquinol, Decoquinat, Diiodhydroxychinolin,
Diloxanidfuroat, Dinitolmid, Furzolidon, Metronidazol, Nimorazol,
Nitrofurarzon, Ornidazol, Tinidazol.
- Antischilddrüsenmittel: Carbimazol, Propylthiouracil.
- Anxiolytikum, Sedativa, Hypnotika und Neuroleptika: Aprazolam,
Amylobarbiton, Barbiton, Bentazepam, Bromazepam, Bromperidol, Brotizolam,
Butobarbiton, Carbromal, Chlordiazepoxid, Chlormethiazol, Chlorpromazin,
Clobazam, Clotiazepam, Clozapin, Diazepam, Droperidol, Ethinamat,
Flunanison, Flunitrazepam, Fluopromazin, Flupenthixoldecanoat, Fluphenazindecanoat,
Flurazepam, Haloperidol, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Meprobamat,
Methaqualon, Midazolam, Nitrazepam, Oxazepam, Pentobarbiton, Perphenazinpimozid,
Prochlorperazin, Sulpirid, Temazepam, Thioridazin, Triazolam, Zopiclon.
- β-Blocker: Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Labetalol,
Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol, Pindolol, Propranolol.
- Inotrope Herzmittel: Amrinon, Digitoxin, Digoxin, Enoximon,
Lanatosid C, Medigoxin.
- Corticosteroide: Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Cortisonacetat,
Desoxymethason, Dexamethason, Fludrocortisonacetat, Flunisolid,
Flucortolon, Fluticasonpropionat, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon,
Prednison, Triamcinolon.
- Diuretika: Acetazolamid Amilorid, Bendrofluazid, Bumetanid,
Chlorothiazid, Chlorthalidon, Ethacrynsäure, Frusemid,
Metolazon, Spironolacton, Triamteren.
- Enzyme:
Antiparkinsonmittel: Bromocriptinmesylat, Lysuridmaleat.
Gastrointestinale
Mittel: Bisacodyl, Cimetidin, Cisaprid, Diphenoxylat-HCl, Domperidon,
Famotidin, Loperamid, Mesalazin, Nizatidin, Omeprazol, Ondansetron-HCl,
Ranitidin-HCl, Sulfasalazin.
- Histamin H, Rezeptor-Antagonisten: Acrivastin, Astemizol, Cinnarizin,
Cyclizin, Cyproheptadin-HCl, Dimenhydrinat, Flunarizin-HCl, Loratadin,
Meclozin-HCl, Oxatomid, Terfenadin, Triprolidin.
- Lipidregulierende Mittel: Bezafibrat, Clofibrat, Fenofibrat,
Gemfibrozil, Probucol.
- Lokalanästhetika:
Neuromuskuläre Mittel:
Pyridostigmin.
- Nitrate und andere antianginale Mittel: Amylnitrat, Glyceryltrinitrat,
Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Pentaerythritoltetranitrat.
- Mittel zur Ernährung: Betacaroten, Vitamin A, Vitamin
B2, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K.
- Opioid-Analgetika: Codein, Dextropropyoxyphen, Diamorphin, Dihydrocodein,
Meptazinol, Methadon, Morphin, Nalbuphin, Pentazocin.
-
Orale
Impfstoffe: Impfstoffe, vorgesehen zur Vorbeugung oder Verringerung
der Symptome von Krankheiten, von denen die folgende eine repräsentative,
aber nicht ausschließliche Liste ist:
Influenza, Tuberkulose,
Meningitis, Hepatitis, Keuchhusten, Polio, Tetanus, Diphtherie,
Malaria, Cholera, Herpes, Typhus, HIV, AIDS, Masern, Lyme-Krankheit,
Reise-Diarrhö, Hepatitis A, B und C, Otitis Media, Dengue-Fieber,
Rabies, Parainfluenza, Röteln, Gelbfieber, Dysenterie,
Legionärskrankheit, Toxoplasmose, Q-Fieber, hämorrhagisches
Fieber, argentinisches hämorrhagisches Fieber, Karies,
Chagas-Krankheit, Harnwegsinfektion, verursacht durch E. coli, Pneumokokkenkrankheit,
Mumps und Chikungunya.
-
Impfstoffe
zur Vorbeugung oder Verringerung der Symptome von anderen Krankheitssyndromen,
von denen die folgende eine repräsentative, aber nicht
ausschließliche Liste von verursachenden Organismen ist:
Vibrio-Spezies,
Sahnonella-Spezies, Bordetella-Spezies, Hämophilus-Spezies,
Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, Chlamydia-Spezies, Streptokokkus-Spezies,
Norwalk-Virus, Escherischia coli, Helicobacter pylori, Rotavirus,
Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, Adenvirus, Epstein-Barr-Virus,
japanische-Enzephalitis-Virus, Pneumocystis carini, Herpes simplex,
Clostridia Spezies, Respiratory-Syncytial-Virus, Klebsiella-Spezies,
Shigella-Spezies, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, Campylobacter-Spezies,
Rickettsia-Spezies, Varicella zoster, Yersinia-Spezies, Ross-River-Virus,
JC-Virus, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi
und Pasteurella haemolytica.
-
Impfstoffe,
die auf nicht-infektiöse immunmodulierte Krankheitszustände,
wie beispielsweise topische und systematische allergische Zustände,
wie beispielsweise Heufieber, Asthma, rheumatoide Arthritis und
Karzinome, gerichtet sind.
-
Zu
Impfstoffen für veterinären Gebrauch gehören
diejenigen, die auf Kokzidiose, Newcastle-Krankheit, enzootische
Pneumonie, Katzen-Leukämie, Rhinitis atrophicans, Erysipel,
Maul- und Klauen-Seuche, Schweinepneumonie und andere Krankheitszustände
sowie andere Infektionen und Autoimmunkrankheitszustände, die
Begleit- und Nutztiere befallen, gerichtet sind.
-
Proteine,
Peptide und rekombinante Arzneimittel: Insulin (hexamere/dimere/monomere
Formen), Glucagon, Wachstumshormon (Somatotropin), Polypeptide oder
ihre Derivate (vorzugsweise mit einem Molekulargewicht von 1000
bis 300000), Calcitonine und synthetische Modifikationen davon,
Enkephaline, Interferone (insbesondere Alpha-2-Interferon zur Behandlung
von Erkältungskrankheiten), LHRH und Analoge (Nafarelin, Buserelin,
Zolidex), GHRH (Wachstumshormon freisetzendes Hormon), Secretin,
Bradykin-Antagonisten, GRF (Wachstum-freisetzender Faktor), THF,
TRH (Thyrotropin-freisetzendes Hormon), ACTH-Analoge, IGF (Insulin-ähnliche
Wachstumsfaktoren), CGRP (Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid), atriales
natriuretisches Peptid, Vasopressin und Analoge (DDAVP, Lypressin),
Faktor VIII, G-CSF (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor),
EPO (Erythropoitin).
- Geschlechtshormone: Clomiphencitrat,
Danazol, Ethinylöstradiol, Medroxyprogesteronacetat, Mestranol,
Methyltestosteron, Norethisteron, Norgestrel, Östradiol,
konjugierte Östrogene, Progesteron, Stanozolol, Stiboestrol,
Testosteron, Tibolon.
- Spermizide: Nonoxynol 9.
- Stimulantien: Amphetamin, Dexamphetamin, Dexfenfluramin, Fenfluramin,
Mazindol, Pemolin.
-
Die
genaue Menge des Wirkstoffs hängt von dem ausgewählten
Arzneimittel ab. Jedoch ist der Wirkstoff im allgemeinen in einem
Anteil von 0,2 bis 95 Gew.-%, normalerweise 1 bis 20 Gew.-%, der
Zusammensetzung der getrockneten Dosierungsform vorhanden.
-
Die
Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht,
die veranschaulichend und nicht begrenzend sein sollen. In den folgenden
Beispielen wurden FDDF in Abwesenheit eines Wirkstoffs hergestellt
und getestet.
-
BEISPIEL 1
-
Die
folgende Formulierung wurde hergestellt:
| Komponente | Menge
(g) | Gew.-% |
| Amylogum
CLS | 5 | 10 |
| Mannitol | 1,5 | 3 |
| Gereinigtes
Wasser | 43,5 | 87 |
-
Amylogum
CLS ist eine Stärke, deren Hydroxylgruppen verestert worden
sind. Es ist im Handel von der Avebe UK Ltd. in South Huberside,
England, erhältlich. Das Mannitol wurde von Roquette Ltd.
in Kent, England, geliefert.
-
Die
Stärke wurde zu dem gereinigten Wasser hinzugegeben und
unter Rühren auf 60°C erwärmt.
-
Das
resultierende Gemisch wurde für 10 Minuten auf 60°C
gehalten, um Lösung zu bewirken, und anschließend
auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Wenn das Gemisch sich
genügend abgekühlt hatte, wurde das Mannitol hinzugegeben
und bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
Das Gemisch wurde in PVC/PVdC-Blister mit 500-mg-Füllgewichten
dosiert. Die Einheiten wurden in einem Strom von kaltem Stickstoffgas
gefroren, dann durch rampenartiges Erhöhen von –10°C
bis +20°C bei einem Druck von 0,5 mbar gefriergetrocknet.
-
BEISPIEL 2
-
Die
folgende Formulierung wurde hergestellt, indem die Verfahrensweise
von Beispiel 1 übernommen wurde.
| Komponente | Menge
(g) | Gew.-% |
| Perfectagel
MPT | 5 | 10 |
| Mannitol | 1,5 | 3 |
| Gereinigtes
Wasser | 43,5 | 87 |
-
Perfectagel
MPT ist ein Hydroxypropyldistärkephosphat und ist im Handel
von Avebe UK Ltd. erhältlich.
-
BEISPIEL 3
-
Die
folgende Formulierung wurde hergestellt.
| Komponente | Menge
(g) | Gew.-% |
| Paselli
MD10 | 10 | 10 |
| Mannitol | 3 | 3 |
| Gereinigtes
Wasser | 87 | 87 |
-
Paselli
MD10 ist eine enzymatisch modifizierte Stärke und ist im
Handel von Avebe UK Ltd. erhältlich.
-
Das
Wasser wurde mit einem elektronischen Handmixer gerührt
und die Stärke und das Mannitol wurden unter Rühren
hinzugegeben. Für diese Stärke war kein Erwärmen
erforderlich. Die Lösung wurde zur Äquilibrierung
für 1,5 Stunden rühren gelassen.
-
Die
Dispersion der Dosierungsformen im Mund war glatt, schnell und hatte
einen süßen Geschmack.
-
BEISPIEL 4
-
Die
folgende Formulierung wurde hergestellt, indem die Verfahrensweise
von Beispiel 3 angepaßt wurde.
| Komponente | Menge
(g) | Gew.-% |
| Avebe
MD20 | 10 | 10 |
| Mannitol | 3 | 3 |
| Gereinigtes
Wasser | 87 | 87 |
-
Avebe
MD20 ist eine enzymatisch modifizierte Stärke, die im Handel
von Avebe UK Ltd. erhältlich ist.
-
Die
in den Beispielen 1 bis 4 hergestellten Dosierungsformen ergaben
alle im Mund schnelle Zerfallszeiten von weniger als 10 Sekunden.
-
BEISPIEL 5
-
UNTERSUCHUNGEN ZU DEN VISKOSITÄTSPROFILEN
EINER ANZAHL VON MODIFIZIERTEN STÄRKEN
-
Formulierungen
mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt.
| Komponente | Menge
(g) | Gew.-% |
| Modifizierte
Stärke | 3 | 3 |
| Mannitol | 3 | 3 |
| Gereinigtes
Wasser | 94 | 94 |
-
Die
verwendeten modifizierten Stärken waren:
- Paselli
Easygel, welche ein prägelatinisiertes Distärkephosphat
ist.
- Paselli BC, welche ein prägelatinisiertes acetyliertes
Distärkephosphat ist.
- Paselli WA4, welche eine prägelatinisierte gereinigte
Stärke ist.
-
Alle
diese modifizierten Stärken sind im Handel von Avebe UK,
Ltd. erhältlich.
-
Die
Pulver wurden trocken gemischt und zu dem Wirbel des gereinigten
Wassers hinzugefügt. Die Gemische wurden anschließend
auf 50°C erwärmt und dann mit einem Silverson
L4R (Kleinkopfadapter) homogenisiert. Man ließ die Chargen
sich auf Umgebungstemperaturen abkühlen, während
kontinuierlich gerührt wurde. Viskositätsmessungen
wurden nach 1 bis 3 Stunden Mischen und nach 22 Stunden vorgenommen,
wobei das Haake-Viskosimeter bei 500 × s
–1 verwendet
wurde. Ergebnisse:
| Chargenkomponente | Viskosität
bei 500 × s–1 (mPa·s) |
| Am
Anfang | Nach
24 Stunden Mischen |
| Easygel
3%
Mannitol 3% | 48,49 | 51,98 |
| Paselli
BC 3%
Mannitol 3% | 35,18 | 36,06 |
| Paselli
WA4 3%
Mannitol 3% | 34,17 | 33,87 |
-
Es
wurde keine signifikante Änderung der Viskosität über
einen Zeitraum von 22 Stunden beobachtet. Dies ist eine höchst
wünschenswerte Eigenschaft bei der Herstellung von FDDFs.
Diese Eigenschaft verbessert den Wirkungsgrad der Produktion und
verringert Verluste aufgrund von Abfall.
-
BEISPIEL 6
-
VERGLEICHENDE UNTERSUCHUNG DER STABILITÄT
ZWISCHEN PASELLI BC UND GELATINE
| Formulierung
mit Gelatine | Menge
(g) | Gew.-% |
| Gelatine | 8,75 | 3,5 |
| Mannitol | 7,50 | 3 |
| Gereinigtes
Wasser | 233,75 | 93,5 |
| Formulierung
mit modifizierter Stärke | Menge
(g) | Gew.-% |
| Paselli
BG | 8,75 | 3,5 |
| Mannitol | 7,50 | 3 |
| Gereinigtes
Wasser | 233,75 | 93,5 |
-
Paselli
BC ist ein prägelatinisiertes acetyliertes Distärkephosphat,
im Handel von Croda Colloids Ltd. in Cheshire, England, erhältlich.
-
FORMULIERUNG MIT GELATINE
-
Die
Gelatine und das Mannitol wurden zu dem Wirbel des gereinigten Wassers
hinzugefügt und auf 60°C erwärmt, um
Lösung zu bewirken. Das Gemisch wurde anschließend
auf 25°C abgekühlt, bevor dosiert wurde.
-
FORMULIERUNG MIT MODIFIZIERTER
STÄRKE
-
Das
Mannitol und Paselli BC wurden trocken gemischt und dann allmählich
zu dem Wirbel des gereinigten Wassers bei Umgebungstemperaturen
hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend unter
Verwendung des Silverson L4R (Kleinkopfadapter) für ungefähr
1 Minute homogenisiert.
-
Die
Gemische wurden in PVC/PVdV-Blister, 16 mm Durchmesser, 500 mg Füllgewicht,
dosiert, wobei der programmierbare Dispenser Hamilton Microlab M
verwendet wurde. Die Blister wurden in einem Strom von kaltem Stickstoffgas
gefroren, bevor sie durch rampenartiges Erhöhen von –10°C
bis +20°C bei einem Druck von 0,5 mbar gefriergetrocknet
wurden.
-
Die
Einheiten wurden unverschlossen in Stabilitätsschränken
bei 40°C mit einer relativen Feuchtigkeit von 75% für
20 Stunden plaziert, wobei die Durchmesser der Einheiten nach dieser
Zeit genommen wurden. Ergebnisse:
| Formulierungen | Zugfestigkeit
N/mm2 | % Schrumpfung nach 20 Stunden bei 40°C/75% RH |
| 2
Stunden Lagerung im Gefrierschrank | > 24 Stunden Lagerung im
Gefrierschrank |
| Modifizierte
Stärke | 0,013 | 0,123 | 5,6% |
| Gelatine | 0,151 | 0,163 | 10,2% |
-
Es
kann gesehen werden, daß die FDDF unter Verwendung der
modifizierten Stärke eine Abnahme von 50% in der Schrumpfungsmenge
gegenüber der herkömmlichen, Gelatine enthaltenden
FDDF aufwies. Dies ist ein unerwartetes und überraschendes
Ergebnis.
-
BEISPIEL 7
-
VERGLEICH-FDDF MIT GELATINE IM VERHÄLTNIS
ZU DER MIT MODIFIZIERTER STÄRKE
-
Ein
Artikel, betitelt mit „Drug Delivery Products and the Zydis
Fast Dissolving Dosage Form" (Produkte zur Arzneimittelzuführung
und die schnell sich lösende Dosierungsform Zydis) von
H. Seagers et al., J. Pharm. Pharmacol. 1998, diskutiert die Probleme,
die mit sehr leicht in Wasser löslichen Arzneimitteln in
einer FDDF verbunden sind. Zydis® ist
das eingetragene Warenzeichen der R. P. Scherer Corporation, Basking
Ridge, NJ, USA. Seagers et al. erkennen, daß die Dosis
von wasserlöslichen Arzneimitteln im allgemeinen auf einen
oberen Wert von etwa 60 mg pro Dosierungsform begrenzt ist. Die
Dosis wird durch das Verhalten des Arzneimittels während
des Gefrierverfahrens und von seinen charakteristischen Trocknungseigenschaften
bestimmt. Eutektische Gemische können gebildet werden,
die nicht angemessen gefrieren können oder bei höheren Temperaturen,
die in dem Gefriertrocknungsverfahren verwendet werden, schmelzen
könnten. Es ist auch möglich, daß das
gelöste Arzneimittel beim Gefrieren einen amorphen Feststoff
bilden könnte und daß dieser Feststoff während
des Trocknungsverfahrens aufgrund der Sublimation von Eis und des
Verlustes der tragenden Struktur zusammenbrechen könnte.
-
Es
ist bekannt, daß der Zusammenbruch der Struktur, die durch
wasserlösliche Arzneimittel gebildet wird, durch den Einschluß eines
kristallbildenden Excipienten geringer wird. Diese Materialien sind
manchmal auch als Matrixbildner bekannt. Diese Materialien induzieren
Kristallinität und deshalb Steifheit in den amorphen Produkten.
Eine andere Herangehensweise ist es, die wasserlösliche
Verbindung an ein Ionenaustauschharz zu binden, um einen wasserunlöslichen
Komplex zu erzeugen. Eine weitere Technik ist es, eine nichtwässerige
Lösung des Wirkstoffes auf vorgeformte Placebo-FDDF-Einheiten
zu dosieren. Das organische Lösungsmittel wird dann verdampft
und das rekristallisiertre Arzneimittel in den Poren der Zydis-Matrix
abgelagert.
-
Eine
andere Technik, von der bekannt ist, daß sie dieses Problem
der sehr leicht in Wasser löslichen Wirkstoffe überwindet,
ist es, das Verhältnis von Arzneimittel zu Excipient zu
verringern und dadurch das Blisterfüllgewicht zu erhöhen.
Dies verdünnt effektiv die Auswirkung des löslichen
Wirkstoffs, indem die gleiche Arzneimitteldosis, aber eine größere
Menge von Excipienten vorhanden ist. Diese potentielle Lösung
hat offensichtliche Nachteile, insofern als sie größere
Mengen von Excipienten, eine größere „weniger
Patienten-freundliche" Dosierungsform und aufgrund von Größenbegrenzungen
eine Abnahme im Durchsatz bei der Herstellung erfordert.
-
Es
war auch bekannt, daß die Löslichkeit eines Arzneimittels
durch Manipulation des pH verändert werden kann. Es ist
bekannt, daß verringerte Löslichkeit die Einbringung
einer höheren Dosis des Wirkstoffs in eine FDDF erleichtert.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung beruht auf der Entdeckung,
daß die Verwendung einer im wesentlichen Gelatine-freien
FDDF, die ein modifiziertes Stärkematerial benutzt, höhere
Niveaus von wasserlöslichen Arzneimitteln einschließen
kann als das herkömmliche Gelatinesystem. Dieses Beispiel wird
vorgebracht, um dieses unerwartete Ergebnis zu demonstrieren.
-
In
diesem Beispiel wurden drei (3) sehr leicht in Wasser lösliche
Wirkstoffe in eine FDDF formuliert. Die Wasserlöslichkeiten
dieser Wirkstoffe sind nachstehend angegeben:
Diclofenac-Natrium – 1:30
Wasser
Pravastatin-Natrium – 1:3 Wasser
Phenylpropanolamin-HCl – 1:2,5
Wasser
-
Die
folgenden Proben wurden entsprechend Tabelle 1 hergestellt. TABELLE
1 (Alle
Werte sind Gew.-%)
| Probe
Nr. | Gelatine | Stärke
(Prejel) | Mannitol | Wirkstoff/Anteil | Wasser |
| 1 | 4% | 0 | 3% | Diclofenac
Na 2,5% * | 90,5% |
| 2 | 0 | 4% | 3% | Diclofenac
Na 2,5% | 90,5% |
| 3 | 4% | 0 | 3% | Pravastatin
Na 2,0% + | 91,0% |
| 4 | 0 | 4% | 3% | Pravastatin
Na 2,0% + | 91,0% |
| 5 | 4% | 0 | 3% | Phenylpropanol-amin
2,5% # | 91,0% |
| 6 | 0 | 4% | 3% | Phenylpropanolamin
2,5% # | 91,0% |
- * stellte 12,5 mg Wirkstoff in einer 500-mg-Füllung
bereit.
- + stellte 10,0 mg Wirkstoff in einer 500-mg-Füllung
bereit.
- # stellte 12,5 mg Wirkstoff in einer 500-mg-Füllung
bereit.
-
Die
Proben 1, 3 und 5 (die Gelatine enthaltenden Proben) wurden hergestellt,
indem die Gelatine und das Mannitol zu dem Wirbel des gerührten,
gereinigten Wassers hinzugefügt wurden. Das Gemisch wurde dann
auf eine Temperatur von 60°C (±1°C) erwärmt,
um die Gelatine und das Mannitol in Lösung zu bringen. Die
Lösung wurde anschließend auf eine Temperatur
von 24°C (±1°C) abgekühlt und
die erforderliche Menge des Wirkstoffmaterials wurde dann hinzugegeben.
Jede Charge wurde für ein Minimum von einer (1) Stunde gehalten,
bevor in die Blisterpackungen dosiert wurde. Die Proben 2, 4 und
6 (die Proben mit der modifizierten Stärke) wurden hergestellt,
indem die Stärke und das Mannitol in ein sauberes, trockenes
Becherglas gegeben wurden und die Materialien trocken mit einem
Spatel gemischt wurden. Das gereinigte Wasser wurde anschließend
zu diesem Gemisch hinzugegeben und unter Verwendung des Silverson-L4R-Homogenisieren – Kleinkopfadapters
mit halber Geschwindigkeit für einen Zeitraum von zwei
(2) Minuten homogenisiert. Das angeführte Wirkstoffmaterial
wurde dann zu dieser Lösung hinzugegeben und für
ein Minimum von einer (1) Stunde stehengelassen, bevor dosiert wurde.
Es war kein Erwärmen dieser Chargen erforderlich oder wurde
unternommen.
-
Jede
Probe wurde in eine 20-Blisterpackung dosiert, wobei ein Hamilton
Microlab verwendet wurde, der 500 mg des Gemisches (±2%)
in die Aluminiumblistertaschen lieferte. Die Blisterpackungen wurden
dann bei einer Temperatur von –110°C unter Verwendung
von flüssigem Stickstoff mit einer Verweilzeit von 3,2
Minuten gefroren. Die gefrorenen Proben wurden anschließend
vor dem Gefriertrocknen bei –25°C aufbewahrt. Das
Gefriertrocknen wurde unter Verwendung eines Temperaturzyklus von –10°C
bis 10°C bei 0,5 mbar bewerkstelligt. Die Proben wurden
am gleichen Tag wie dem der Herstellung über Nacht getrocknet.
-
Nach
dem Gefriertrocknen wurde jede Packung entnommen und inspiziert.
Jeder Probeblister wurde auf Reißen inspiziert. Dieses
Reißen ist am einer Inspektion der FDDF visuell offensichtlich,
und es wurde bestimmt, daß 90% von Probe 1 Reißen
zeigten, während für Probe 2 (der modifizierte
Stärke enthaltende Vergleich) 0% offensichtlich waren.
Probe 3, die die Gelatine enthielt, zeigte eine Reißrate
von 45–50%, während die auf Stärke basierende
Rezeptur, Probe 4, kein Reißen zeigte.
-
Probe
5, die 2,5 Gew.-% Phenylpropanolamin und 4 Gew.-% Gelatine enthielt,
zeigte eine Reißrate von 60–70%. Dies bedeutet,
daß 60–70% von den 20 Blisterfüllungen
für diese Probe Reißen zeigten und bei versuchter
Entnahme aus der Blisterpackung zerkrümelten. Im Gegensatz
dazu zeigte die Verwendung der Stärke in Probe 6 nur eine
Reißrate von 10–20%.
-
Dieser
Versuch demonstriert ohne weiteres, daß die Verwendung
einer modifizierten Stärke in einer FDDF erlaubt, daß hohe
Niveaus von in Wasser sehr leicht löslichen Wirkstoffen
in die FDDF eingebracht werden, ohne Reißen und Verschlechterung
der physikalischen Stabilität zu erfahren, wie sie bei
der herkömmlichen Gelatineformulierung gesehen werden.
-
BEISPIEL 8
-
VERGLEICH
-
Aus
der in Beispiel 7 durchgeführten Arbeit ist offensichtlich,
daß die Verwendung von modifizierter Stärke in
einer FDDF höhere Beladung der Dosierungsform ohne das
Aufbeten von Reißen und/oder physikalischem Versagen erlaubt.
Es wurde eine Anstrengung unternommen, um zu bestimmen, wieviel
zusätzliches Material erforderlich sein würde,
um eine auf Gelatine basierende FDDF herzustellen, die die gleiche
Menge von Wirkstoff pro Dosierungsform enthält. Im wesentlichen
wurde dieser Versuch durchgeführt, um zu bestimmen, ob
auf Gelatine basierende Rezepturen, die sehr leicht lösliche
Wirkstoffe enthalten, ohne Probleme des Rückschmelzens
(Absorption von Wasserdampf und Verschlechterung der physikalischen
Stabilität) und Reißens hergestellt werden können.
Die folgenden Formulierungen wurden hergestellt: TABELLE
II (alle
Werte sind Gew.-%)
| Probe
Nr. | Gelatine | Mannitol | Wirkstoff/Anteil | Wasser |
| 7 | 4% | 3% | Declofenac
Na 1,67% | 91,33% |
| 8 | 4% | 3% | Pravastatin
Na 1,33% | 91,67% |
| 9 | 4% | 3% | Phenylpropanolamin
1,67% | 91,33% |
-
Diese
Proben wurden wie in Beispiel 7 dargelegt hergestellt, außer
daß eine 750-ml-Füllung verwendet wurde. Bei Entnahme
der Proben aus der Gefriertrocknung resultierte die visuelle Prüfung
darin, daß keine der Proben Risse enthielt. Dieses Beispiel
demonstriert, daß größere Dosierungseinheiten
erforderlich sind, wenn bei der Herstellung der schnell sich lösenden
Dosierungsformen Gelatine verwendet wird. Dieses unerwartete Ergebnis
ist insofern vorteilhaft, als die kleineren Dosierungsformen, die
die modifizierte Stärke benutzen, die Befolgung durch den
Patienten verbessern und die Kosten der Herstellung verringern werden.
-
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
-
Diese
Erfindung betrifft sich schnell lösende Dosierungsformen
zur oralen Verabreichung. Zu den Vorteilen von schnell dispergierenden
Dosierungsformen gehören die linguale, sublinguale oder
bukkale Zuführung von Arzneimitteln. Die gegenwärtige,
kommerziell am meisten populäre Form ist eine schnell lösliche
feste Dosierungsform, die durch Aliquotieren einer Aufschlämmung
von Therapeutikum, Lösungsmittel, Gelatine und anderen
Excipienten in vorgeformte Vertiefungen hergestellt wird. Die Flüssigkeit
wird dann gefroren und das Lösungsmittel wird dann durch
Sublimation, typischerweise Gefriertrocknung, entfernt. Die resultierende Tablette
hat eine offene poröse Matrix, die sich bei Kontakt mit
Speichel schnell löst.
-
Die
Verwendung der herkömmlichen FDDFs hat bestimmte Nachteile,
wie beispielsweise 1) die Verwendung von Säugetier-abgeleiteter
Gelatine; 2) die begrenzte Beladung von sehr leicht in Wasser löslichen Wirkstoffen
in der FDDF; 3) Mangel an mechanischer Festigkeit; 4) unangenehmer
Geschmack; 5) Unfähigkeit, für das Gemisch Homogenität
bereitzustellen; 6) Unfähigkeit, Sedimentation von Wirkstoffteilchen
zu verhindern; und 7) minimale Lösung in kaltem Wasser.
Die vorliegende Erfindung bringt einen Fortschritt für
den Stand der Technik von FDDF durch die Entdeckung, daß bestimmte
modifizierte Stärken verwendet werden können,
um FDDFs herzustellen, die verbesserte physikalische Stabilität,
eine unerwartete Fähigkeit; höhere Beladungen
von in Wasser leicht löslichen Arzneimitteln zu enthalten;
verbesserten Geschmack, verbesserte physikalische Stabilität
(Beständigkeit gegen Feuchtigkeitsaufnahme und anschließende
Schrumpfung im Vergleich zu Gelatinematrixsystemen); und eine wesentliche
Verringerung in der Sedimentationsrate von Wirkstoffteilchen in
dem Gemisch aufweisen.
-
Es
sollte selbstverständlich sein, daß die Beschreibung
und die Beispiele veranschaulichend, aber nicht begrenzend für
die vorliegende Erfindung sind.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- - US 5120549 [0015]
- - US 5079018 [0016]
- - WO 93/12769 [0017]
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