JP5602936B2 - 噴霧乾燥した結晶性活性成分 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、水中での優れた溶解反応速度を有する結晶性活性成分を含む生成物の製造方法に関する。本発明は、本方法によって製造された生成物にも関する。

背景技術及び先行技術
多くの潜在的に有用な活性材料は、不溶性であるか又はよくても水にほんのわずかに溶解性であるにすぎない。このため、それらの有用性に制限が課されるか又はそれらが殆どの場合、水よりも高価であり且つ生理学的な不相容性又は環境上の欠点を有し得る溶媒と組み合わせて使用されることが要求される。

更に、多くの用途にとって、活性材料が水性媒体中に速やかに溶解することが望ましい。例えば、粉末飲料は、水で希釈されるとすぐに消費されるので、飲料がバランスのとれたフレーバーを有するように、全ての成分が速やかに溶解することが要求されている。従って、活性成分が確実に十分に速く溶解する必要がある。

難溶性の材料の溶解性を改善するための様々なアプローチが取られてきた。これらのアプローチの概要は、刊行物の"Formulation approaches for orally administered poorly soluble drugs", Pinnamaneni S., Das N.G., Das S.K., Pharmazie, 2002, 57, 第291頁〜第300頁に記載されている。かかるアプローチとしては、粒径の減少、晶癖の改変、キャリアへの分散、錯化及び界面活性剤による可溶化が挙げられる。

別の概要、"Improvement of solubility and dissolution rate of poorly water-soluble salicylic acid by a spray-drying technique" Kawashima Y, Saito M, Takenaka H, J. Pharm. Pharmacol. 1975, 27, 第1頁〜第5頁は、アラビアゴム溶液中のサリチル酸の分散液の噴霧乾燥を開示しており、アラビアゴムの濃度だけでなく、噴霧乾燥された生成物中の非晶質材料の量によっても生成物の溶解性が５０％ほども改善されたと言われている。噴霧乾燥された生成物の溶解速度も、最初の粉末の溶解速度より約６０倍速い、ほぼ瞬時であることが報告されている。これは噴霧乾燥された材料の湿潤性の大幅な改善のためであると言われている。

しかしながら、特定の結晶性活性成分の場合、改善された溶解反応速度は、湿潤性の向上によって十分に改善されないこともある。

ＷＯ−Ａ−２００８／００６７１２号（ユニリーバ社）は、溶解性の担体材料中に良くても少ししか溶けない材料の逆溶解性（contra-soluble）のナノ分散液の製造方法であって、
（ｉ）（ａ）溶媒又は混和性の溶媒の混合物、（ｂ）溶媒（ａ）に溶解性の少なくとも１種の担体材料、その際、前記担体材料もペイロード材料（ｃ）及び固体に対して周囲温度で逆溶解性である、（ｃ）溶媒（ａ）に溶解性の少なくとも１種のペイロード材料
の単相混合物を提供する工程、及び
（ｉｉ）混合物を乾燥させて溶媒（ａ）を除去し、それによってペイロード（ｃ）がそこにナノ粒子として分散した担体材料（ｂ）を固体形態で得る工程
を含む、前記製造方法を開示している。乾燥は通常、噴霧乾燥によって行われる。

それにもかかわらず、溶解反応速度を改善するための簡単な方法を提供することが強く求められ続けている。

本発明は、１つ以上の前述の問題に対処すること及び／又は１つ以上の前述の利益を提供することに努める。

本発明の概要
従って、本発明は、活性成分の溶解速度を改善するための噴霧乾燥された生成物の製造方法であって、
（ｉ）２５℃の未撹拌の水中で１４ｐｐｍの活性成分濃度で１５分を超える溶解速度を有する、結晶性活性成分と、デンプン誘導体、第２の担体材料、任意にキサンタンガムとを混合して、活性成分の懸濁液、分散液又は溶液を形成する工程、
（ｉｉ）少なくとも４０００ｐｓｉｇ（２．７５８×１０^７Ｐａ）の圧力で混合物を均質化する工程、及び
（ｉｉｉ）均質化された混合物を噴霧乾燥する工程
を含み、噴霧乾燥された活性成分が、カプセル化されていない活性成分と比較して向上した水への溶解速度を有する、前記製造方法を提供する。

本発明は、更に上記の方法に従って製造された噴霧乾燥された粒子を提供する。

発明の詳細な説明
本発明は、結晶性活性成分の溶解反応速度が顕著に改善され得る方法に関する。

本発明は、ある要素、例えば、化合物又は成分と、規定された処理条件との組み合わせに基づくものである。

第１の重要な要素はデンプン誘導体である。「デンプン誘導体」とは、化学的に改質されたデンプン、更に好ましくは疎水的に改質されたデンプン、更に一層好ましくはアルケニルコハク酸化デンプンを意味する。

アルケニルコハク酸化デンプンは、好ましくは０．００１〜０．９の置換度を有する。置換度は、グルコース単位当りのアルケニルコハク酸官能基の数を意味する。従って、０．００１の置換度は、１０００グルコース単位当り１個のアルケニルコハク酸官能基が存在することを意味する。置換度は、更に好ましくは０．００５〜０．３、最も好ましくは０．０１〜０．１、例えば、０．０１５〜０．０５である。

アルケニルコハク酸化デンプンは、好ましくはＣ３〜Ｃ１４のアルケニルコハク酸化デンプン、更に好ましくはＣ４〜Ｃ１２、最も好ましくはＣ５〜Ｃ１０、例えば、Ｃ７〜Ｃ９である。

最も好ましくは、アルケニルコハク酸化デンプンはオクテニルコハク酸化デンプンである。理想的には、オクテニルコハク酸化デンプンは０．０３以下、更に好ましくは０．０２以下の置換度を有する。

噴霧乾燥された活性成分の溶解反応速度は、デンプン誘導体が、噴霧乾燥する前の混合物の総質量を基準として、７質量％〜２５質量％、更に好ましくは７〜２０質量％の量で存在する時に顕著に改善されることが判明した。７％未満の濃度では、噴霧乾燥された活性成分の溶解速度は、ほとんど改善されない。ところが、２５％を上回る量では、溶解速度は深刻な悪影響を受ける。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、溶解速度の低下は、水中の過剰なデンプン誘導体の不溶性のためであると考えられる。

別の重要な要素は第２の担体材料である。第２の担体材料は好ましくは炭水化物である。例えば、第２の担体材料は、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖、多糖又はそれらの混合物を含み得る。

適した単糖類としては、Ｄ−アピオース、Ｌ−アラビノース、２−デオキシ−Ｄ−リボース、Ｄ−リキソース、２−Ｏ−メチル−Ｄ−キシロース、Ｄ−リボース、Ｄ−キシロース（これらは全てペントースである）；及びヘキソース、例えば、Ｌ−フルクトース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｌ−ラムノース、Ｌ−マンノース；及びこれらの２種以上の混合物が挙げられる。

単糖類及び二糖類は、相当するアルコール、例えば、キシリトール、ソルビトール、Ｄ−マンニトール及び／又はマルチトールに還元され得る。同様に、アルドン酸、ジカルボン酸又はウロン酸への酸化、及び酸、アルカリ又はアミノ化合物との反応によって、例えば、イソマルトールなどの多くの他の化合物が生成し、これらは本発明の第２の担体材料を含み得る。

適したオリゴ糖は、３〜１０個の単糖類単位からなる分子、例えば、マルトペンタオース、フラクトオリゴ糖及び／又はガラクトオリゴ糖である。

好ましくは、第２の担体材料は、最も好ましくは、５〜２５、好ましくは６〜２０、更に好ましくは１０〜１９の平均デキストロース当量を有する、マルトデキストリンを含む。

好ましい実施態様では、第２の担体材料は、噴霧乾燥する前の混合物の総質量を基準として、４０〜８０質量％、更に好ましくは６０〜８０質量％の量で存在する。

しかしながら、任意に好ましい成分はキサンタンガムである。キサンタンガムは食品添加物及びレオロジー改質剤として使用される多糖である。これはザントモナス−カンペストリスバクテリアによるグルコース又はスクロースの発酵によって生成される。

キサンタンガムは、好ましくは噴霧乾燥する前に溶液に懸濁された不溶性の結晶性固体を維持するために加工助剤として添加される。

水性懸濁液を維持するための最適な使用量は、キサンタンガムが、噴霧乾燥する前の混合物の総質量を基準として、０．３質量％〜０．６質量％の量で存在する時であることが判明した。０．３％より少ない量では、不溶性の固体がスラリー中に懸濁されないままであることは明らかな問題である。ところが、０．６％よりも多い量では、スラリーの粘度が高すぎるので、これは均質化工程に悪影響を及ぼし得る。

カプセル化される活性成分は、好ましくは２５℃の未撹拌の水中で１４ｐｐｍの濃度で１５分を超える溶解速度を有する化合物である。本発明のために、「溶解速度」は、以下の実施例に記載された方法によって測定される。

活性成分は結晶性である。「結晶性」とは、活性成分が、三次元において長距離秩序を示す構造を形成することを意味する。結晶度は、当該技術分野で公知の技術、例えば、粉末ｘ線回析（ＰＸＲＤ）結晶学、固体ＮＭＲ、又は熱技術、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて測定してよい。

活性成分は、「やや水溶性の有機活性剤」であってもよい。かかる成分は、通常、２０℃の水中で、５質量％未満、好ましくは１質量％未満、更に好ましくは０．１質量％未満、更に一層好ましくは０．０１質量％未満の水への溶解度を有する化合物である。

適した活性成分としては、食料、医薬品及び化粧品用途のものが挙げられる。非限定例としては、以下のものが挙げられる：天然及び合成由来のフレーバー及びフレグランス材料、化合物及び混合物、例えば、ヘリオトロピン、ブロメリア、（５ＲＳ，６ＲＳ）−２，６，１０，１０−テトラメチル−１−オキサスピロ−［４，５］デカ−６−イルアセテート、アセタニソール、メチルサリチルアルデヒド、パラ−エチルフェノール、フェノール、フェニルエチルサリチラート、メントール、シクロヘキサンカルボキサミド、ベラトルアルデヒド、キシレノール、ドデカン酸、チモール、ヘリオトロピルアセタート、アニス酸メチル、メチルナフチルケトン、ミリスチン酸、パルミチン酸、ジメチルフェノール、ジメチルアクリル酸、クマリン、メチルシクロペンテノロン、７−メチルクマリン、フェニルアセタート、アセチルピラジン、フェニル酢酸、イソオイゲニルアセタート、ラスプベリーケトン、ナリンギン、プロペニルグアエトール、テトラメチルピラジン、アセチルメチルカルビノール、３−ヒドロキシ−２−エチル−４−ピラノン、リンゴ酸、レソルシノール、安息香酸、ケイ皮酸、ベンゾイン・スマトラ、ベンゾイン・シャム、クエン酸、酒石酸、ショウノウ、クロルヒドロキシキニーネ、アスコルビン酸、ボルネオール、グルタミン酸、５−メチルキノキサリン及び麦芽エキス；リポソルブルビタミン、例えば、ビタミンＡ及び誘導体、ビタミンＤ_２、ビタミンＤ_３、天然又は合成のα−、β−、γ−又はδ−トコフェロール、好ましくは天然又は合成のα−トコフェロール、及びトコトリエノール及びトコフェリルＣ_１−Ｃ_２０−カルボキシレート；水不溶性又はわずかに水溶性の有機ＵＶスクリーニング物質、例えば、トリアジン、アニリド、ベンゾフェノン、トリアゾール、シンナミド及びスルホン化ベンゾイミダゾールの群からの化合物；多価不飽和脂肪酸、例えば、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸又はドコサヘキサエン酸；食品着色剤、例えば、クルクミン、カルミン又はクロロフィル；カロテノイド、例えば、β−カロテン及びリコペン；及びキサントフィル、例えば、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、カプサンチン、カプソルビン、クリプトキサンチン、シトラナキサンチン、カンタキサンチン、ビキシン、β−アポ−４−カロテナール、β−アポ−８−カロテナール及びβ−アポ−８−カロテン酸エチルエステル。それにも関わらず適用される技術分野は重要ではない。

活性成分は、好ましくは噴霧乾燥した粒子の総質量を基準として、１５質量％〜２５質量％の量で存在する。

本発明の噴霧乾燥された粒子の適した製造方法は、デンプン及び第２の担体材料の分散液、懸濁液又は溶液を形成する第１工程を含む。この工程は成分と、水、好ましくは６０℃〜８０℃の温度の温水との単純な混合によって行ってよい。それとは別に、活性成分の、適した溶媒、例えば、プロピレングリコールの分散液又は溶液が調製される。次に、この２つの溶液を一緒に混合する。

得られた混合物は、優れた溶解反応速度を有する生成物を製造するために、規定された処理パラメータに従って均質化される。

決定的には、噴霧乾燥された粒子は、均質化工程を、噴霧乾燥工程の前に、４０００ｐｓｉｇ、更に好ましくは５０００ｐｓｉｇ以上、最も好ましくは５５００ｐｓｉｇ以上の最小圧力で行うプロセスによって製造される。

均質化工程は、好ましくは標準ホモジナイザー内の２つ以上の完全なパス内で行われる。２段階のホモジナイザーはこの目的に適している。

均質化した後、この混合物を噴霧乾燥工程にかける。噴霧乾燥は、好ましくはノズル噴霧のみを用いて行われる。噴霧圧力は、好ましくは約１５００〜２５００ｐｓｉｇである。入口温度は好ましくは１８０℃〜２００℃である。出口温度は好ましくは７０℃〜１００℃である。

次に噴霧乾燥された粒子は、標準プロセスによって集めてよい。任意に且つ好ましくは、それらの粒子は、更に均質な粒径を得るために２０メッシュ篩などの篩いに通される。

噴霧乾燥された粒子は、カプセル化されていない活性成分の溶解速度と比較して、活性成分の０．０５％のクエン酸水溶液への顕著に改善された溶解速度を提供する。更に、殆どの噴霧乾燥された粒子は、カプセル化されていない活性成分の溶解速度と比較して、改善された活性成分の水への溶解速度を提供する。

例えば、噴霧乾燥された粒子の２５℃での０．０５％のクエン酸水溶液への溶解速度は、好ましくは１４ｐｐｍの活性成分濃度で１５分未満、更に好ましくは１０分未満、更に一層好ましくは４分未満、最も好ましくは２分未満である。

実施例
本発明をここで、以下の実施例を参照して説明する。本実施例は本発明の説明であって、本発明の範囲がそこに限定されるわけではないことを理解すべきである。

本発明による試料は数字によって示され、比較例は文字によって示される。

実施例では、更に一般的には本発明の目的のために、噴霧乾燥された活性成分の溶解反応速度の計算は次の通りに行う。

検出は、Ｄ_２ライトジュウテリウムタングステン光源、ＴＲ６００−１０伝送プローブ（１０ｍｍの光路長先端）及びＳ２０００スペクトロメーター(World Precision Instruments社/海洋光学)を含む、光ファイバースペクトロメーターを用いてなされた。データを、海洋光学ソフトウェアＯＯＩＢａｓｅ３２を用いて記録した。獲得速度は、１秒当り１測定に設定された。

完全に溶解した活性剤のスペクトルを、最初に適切な溶媒（水又は水性クエン酸）中で測定し、測定にとって適切な波長を見出した。噴霧乾燥された粉末の量を、それぞれの実験に用いると、１４ｐｐｍの活性成分の公称の等量濃度が得られた。３２４ｎｍでのλｍａｘを、信号波長として選択した。活性成分による吸収が検出されない第２の波長（４００ｎｍ）を検出し、これを用いて、濁りなどの粒子によって生じるベースラインでの変化の信号を補正した。

噴霧乾燥された粉末を秤量紙上に秤量し、これを速やかに、一連の実験について溶媒として脱イオン水を含有する溶解容器（Ｄｉｓｔｅｋ２１００Ｂ、水浴を用いて２５℃に維持された１リットルのフラスコ）に注ぎ、第２の一連の実験について脱イオン水中の５００ｐｐｍのクエン酸に注いだ。内容物を２００ｒｐｍでパドルを用いて撹拌した。吸光度／時間対数のプロットにおいて吸光度の顕著な増加が見られなくなるまで実験を行った。各データ点での吸光度を最大吸光度で割ることによって結果を正規化した。正規化された吸光度が０．９５に達する時間を見出すことによって溶解反応速度を定量化した。これらの値は９５％の活性成分の溶解に等しい。

同じ方法を、活性成分のみの溶解速度の計算のために用いた。

実施例１
噴霧乾燥された粒子の製造
表１に示した組成物を次の通りに調製した。キサンタンガム、マルトデキストリン及びデンプンを、７０℃まで予備加熱された水に添加し、完全に溶解するまで混合した。それとは別に、活性成分をプロピレングリコール溶液に添加して、３０分間混合した。次に２つの混合物を合わせて、混合を更に３０分間継続した。

次に混合物を高圧のホモジナイザーに移し、以下の表に示した圧力で２つのパスで均質化を行った。均質化された生成物を、次に１７１℃の入口温度及び８２℃の出口温度にて標準条件下で噴霧乾燥した。得られた噴霧乾燥された粒子を黄色粉末として集めた。全ての量は質量部である。

次に試料を、上記の通り、水又はクエン酸水溶液に溶解して、１４ｐｐｍの活性成分を含有する溶液を提供した。

種々の試料の溶解速度を、次いで上記の方法論に従って評価した。９５％の溶解の結果を以下の表に示す：

活性成分単独では、２５℃の水中で１１０６秒の溶解速度を有し、０．０５％のクエン酸水溶液中で４３７秒の溶解速度を有していた。従って、活性成分を含む噴霧乾燥された系は、噴霧乾燥された活性成分が希クエン酸水溶液に溶解した全ての場合及び噴霧乾燥された活性成分が水に溶解した殆どの場合において溶解反応速度の顕著な改善を示す。

Claims (8)

1. 活性成分の溶解速度を改善するための噴霧乾燥された生成物の製造方法であって、
   （ｉ）２５℃の未撹拌の水中で１４ｐｐｍの活性成分濃度で１５分を超える溶解速度を有する、結晶性活性成分を噴霧乾燥した粒子の総質量を基準として１５〜２５質量％と、
   デンプン誘導体を噴霧乾燥する前の混合物の総質量を基準として７〜２５質量％、
   第２の担体材料を噴霧乾燥する前の混合物の総質量を基準として４０〜８０質量％、
   キサンタンガムを噴霧乾燥する前の混合物の総質量を基準として０．３〜０．６質量％と
   を混合して、活性成分の懸濁液、分散液又は溶液を形成する工程、
   （ｉｉ）少なくとも４０００ｐｓｉｇ（２．７５８×１０^７Ｐａ）の圧力で混合物を均質化する工程、及び
   （ｉｉｉ）均質化された混合物を噴霧乾燥する工程
   を含み、噴霧乾燥された活性成分が、カプセル化されていない活性成分と比較して向上した水への溶解速度を有する、前記製造方法。
2. 均質化工程を、ホモジナイザーを通して２つ以上のパスで実施する、請求項１に記載の方法。
3. デンプン誘導体が、アルケニルコハク酸化デンプンを含む、請求項１に記載の方法。
4. アルケニルコハク酸化デンプンがオクテニルコハク酸化デンプンである、請求項３に記載の方法。
5. オクテニルコハク酸化デンプンが０．０３以下の置換度を有する、請求項４に記載の方法。
6. 第２の担体材料が、５〜２５の平均デキストロース当量を有するマルトデキストリンを含む、請求項１に記載の方法。
7. 均質化工程（ｉｉ）が２つの完全なパス内で起こる、請求項１に記載の方法。
8. 請求項１に記載の方法によって製造された噴霧乾燥された粒子。