MX2012010555A

MX2012010555A - Ingrediente activo cristalino secado por rociado.

Info

Publication number: MX2012010555A
Application number: MX2012010555A
Authority: MX
Inventors: Christopher M Gregson; Ronald H Skiff; Ferdinand M Triolo
Original assignee: Firmenich & Cie
Priority date: 2010-03-29
Filing date: 2011-03-28
Publication date: 2012-10-05
Also published as: BR112012024464A2; CN102802436A; EP2552234A1; CN106974316B; RU2012145868A; JP5602936B2; RU2539855C2; EP2552234B1; CN106974316A; WO2011121515A1; JP2013529062A; BR112012024464B1; US20130028976A1

Abstract

La invención se refiere a un proceso para preparar un producto secado por rociado para mejorar la velocidad de disolución del ingrediente activo, que comprende las etapas de: (i) el mezclado de un ingrediente activo cristalino, que tiene una velocidad de disolución en el agua no agitada a 25° C mayor que 15 minutos a una concentración de 14 ppm del ingrediente activo, con un derivado de almidón, un segundo material portador, y opcionalmente, goma de xantano para formar una suspensión, dispersión o solución del ingrediente activo, (ii) homogeneizar la mezcla a una presión de al menos 2.758 x107 Pa (4000 psig), y (iii) secar por rociado la mezcla homogeneizada, el ingrediente activo secado por rociado que tiene una velocidad de disolución incrementada en agua comparado con el ingrediente activo no encapsulado.

Description

MORFOLINILQUINAZOLINAS Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos de las fórmulas (I) , (II) y (III) (I) (ID (ni) en donde Rl , R2 , R3 , R4 , Y, Wlf W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal y n presentan el significado de conformidad con la reivindicación 1, y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar para la inhibición de las proteínas serina-treonina cinasas, así como para la sensibilización de células cancerosas a agentes anticáncer y/o radiación ionizante. También es objeto de la invención el uso de los compuestos de la fórmula (I) en la prevención, la terapia o el control del curso de cáncer, tumores, metástasis o trastornos de la angiogénesis , en combinación con radioterapia y/o un agente anticáncer. La invención también se refiere a un proceso para REF.:233899 la preparación de los compuestos de la fórmula (I) por reacción de compuestos de las fórmulas (II) y (III) y la conversión opcional de una base o un ácido de los compuestos de la fórmula (I) en una de sus sales.

La proteína cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) es una proteína serina-treonina cinasa que se activa en unión con el ADN. Los datos bioquímicos y genéticos muestran que el ADN-PK consiste (a) en una subunidad catalítica que lleva la denominación ADN-PKcs, y (b) dos componentes reguladores (Ku70 y Ku80) . Desde el punto de vista funcional, por una parte, la ADN-PK es un componente crucial en la reparación de las roturas de la doble hebra de ADN (DSB, por sus siglas en inglés) y, por otra parte, de la recombinación somática y/o V(D)J. Además de ello, la ADN-PK y sus componentes están asociados con una pluralidad de procesos fisiológicos, entre ellos, la modulación de la estructura de la cromatina, así como el mantenimiento telomérico (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams et al. (2009) Cáncer Res. 69: 2100).

El material genético humano en forma de ADN está constantemente expuesto al ataque de la especie oxígeno reactivo (ROS, por sus siglas en inglés), que se presenta principalmente en forma de productos secundarios del metabolismo oxidativo. Los ROS tienen la capacidad de provocar daños en el ADN en forma de roturas de hebra simple.

Pueden originarse roturas de hebra doble si se presentan las roturas anterioresde de hebra simple se presentan en la proximidad cercana. Además de ello, pueden presentarse roturas de hebra simple y de hebra doble cuando la horquilla de replicacion del ADN incide sobre patrones de base dañados. Además, hay influencias exógenas, tales como la radiación ionizante (por ejemplo, la radiación gamma o de iones pesados) , y determinados medicamentos anticáncer (por ejemplo, la bleomicina) que son capaces de provocar roturas de hebra doble del ADN. Por otra parte, las DSB pueden presentarse como productos intermediarios de la recombinación somática, proceso que es significativo para la formación de un inmunosistema funcional de todos los animales vertebrados. Si las roturas de hebra doble de ADN no se resuelven o se resuelven deficientemente, pueden presentarse mutaciones y/o aberraciones en los cromosomas que, como consecuencia, pueden conducir a la muerte de las células. A efectos de contrarrestar los riesgos graves que resultan de las roturas de hebra doble del ADN, las células eucariotas han desarrollado varios mecanismos para contrarrestarlas. Al respecto, los eucariotas se valen predominantemente de la denominada unión terminal no homologa (NHEJ, por sus siglas en inglés) , en la que la proteína cinasa dependiente del ADN toma a su cargo el papel clave. Las investigaciones bioquímicas han demostrado que la activación más efectiva de la ADN-PK se debe a la presentación de ADN-DSB. Las líneas celulares, cuyos componentes ADN-PK mutan y no son funcionales, demuestran ser sensibles a la radiación (Smith y Jackson, 1999) .

Debido a su dominio catalítico, que se halla en la subunidad catalítica C-terminal (ADN-PKcs) que cuenta con aproximadamente 500 aminoácidos, el ADN-PK forma parte de la familia de las cinasas relacionadas con fosfatitidilinositol-3-cinasa (PIKK, por sus siglas en inglés,) , en donde el ADN-PK no representa ninguna lípido cinasa (Hartley et al. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempiáinen & Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067).

La proteína cinasa ATM (cinasa mutada de ataxia-telangiectasia) también forma parte de la familia PIKK. También posee una importancia central en el reconocimiento de los daños en el ADN. Los pacientes que sufren de ataxia-telangiectasia muestran, entre otros, una mayor sensibilidad frente a la radiación ionizante (Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol . 15: 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet . 7 : 1555) .

Izzard et al. (1999) Cáncer Res. 59: 2581 han descrito que, en los ensayos in vitro, el inhibidor PI3-cinasa LY294002 inhibe la función del ADN-PK. El valor del IC50 (concentración a la cual se inhibe el 50% de la actividad enzimática) corresponde al poco efectivo 1,25 µ? (5,0 mM ATP) . Si bien la comprobación de que el inhibidor LY294002 hace que las células de mamíferos se vuelvan más sensibles a la radiación, es decir, se refuerza la citotoxicidad de la radiación ionizante, implica en principio una aplicación en la terapia de radiación de, por ejemplo, tumores cancerosos sólidos, para el LY294002 se demostró sólo un débil incremento de la sensibilidad de las células frente a la radiación ionizante (Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cáncer Res. 3: 1149) . La sociedad KuDOS Pharmaceuticals Ltd. ha optimizado la estructura líder del LY294002 y ha propuesto diversos inhibidores ADN-PK. La introducción de un grupo diibenzotiofenilo condujo al inhibidor NU-7441, que es un compuesto ATP-competitivo con un valor IC50 de 20,0 nM (Hardcastle et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 7829). El KU-0060648 combina propiedades inhibidoras frente al ADN-PK con un perfil de solubilidad mejorado en medio acuoso; sin embargo, las cinasas de la familia PI3K-Isoenzina son también fuertemente inhibidas por el KU-0060648. Por lo tanto, la necesidad que existe desde hace tiempo de un ADN-PK potente y selectivo no ha sido satisfecha.

La invención tiene por objeto superar las desventajas presentadas en el estado de la técnica y desarrollar inhibidores efectivos de ADN-PK, que sean selectivos con respecto a las cinasas empleadas de la familia PIKK y que también sean de baja magnitud molecular y que, en especial, permitan una aplicación activa en la terapia de cáncer como radio- y quimiosensibilizadores , con el objeto de mejorar la efectividad terapéutica con una reducción simultánea de los efectos secundarios .

El objeto de la invención se resuelve de acuerdo con las reivindicaciones independientes. Las subreivindicaciones contienen modalidades preferidas. Según la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) en donde Rl es H, Hal, CN, A, OY, NYY o -NH-C (NYY) =NY, R2 es H, Cyc, Ar, Het1 o Het2, R3 es Y, OH u OA, R4 es H o Hal, Y es H, A o Alk-OA, Wi, W2 son, independientemente uno del otro, CHR3 o NH, Wx-W2 también son juntos CH=CH, L es enlace simple, CYR3-, -C0-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-CO-NY-, - Y-SO2-, -C(=NR3)-, -C(=N-CN)-, -Alk-, -Alk-NY-, Alk-CO-, -Alk-CO-NY-, -AlkO-, -Alk-OAlk-, -Alk-C(Y) (OY)-, -C(Y) (CN)-, -C (Y) (Het1) -, -C (R3 ) (Het1) - , -C ( Y) (Het1 ) -NY- , -C ( Y) (Het2 ) - , -C(Y) (OY)-, - (C ( Y) (OCOOY) - , -C(Y) (NYY)-, -C ( Y) (NY-COY) - , -C(Y) ( Y-CO-NYY ) - , -C(Y) (OAlk-CN)-, -C (Y) (OAlk-Het2) -, -C(Y) (OAlk-NYY) -# -C (Y) (OAlk-CO-NYY) - , -C(Y) (OY)-Alk-, -C (Y) (OCO-NYY) -, -C (Y) (OCO-NY-Alk-COOY) - o -C (Y) (OY) -Het1-Alk-OCO-NY- , A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Alk es alquileno con 1-6 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-4 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal y/o CN, Cyc es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-4 átomos de H pueden estar reemplazados por A, Hal y/u OY, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-o trisustituido con Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, SiY3, Cyc y/o fenilo, Het1 es heteroarilo mono- o bicíclico con 2-9 átomos de C y 1-4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, -Alk-Het2, -Alk-OCO-Het 2 , -Alk-OCO-NY-Het2, -NY-CO-Het2, -NY-CO-Alk-Het2 , SiY3, Cyc y/o fenilo, Het2 es un heterociclo saturado monocíclico con 2-7 átomos de C y 1-4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con R3 y/o COY, Hal es F, Cl, Br o I , y n es 1 , 2 , 3 ó 4 , y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Se ha comprobado de manera sorprendente que los compuestos de acuerdo con la invención están provistos de propiedades inhibidoras sobre las proteínas serina-treonina cinasas . Gracias a la estructura nuclear de la quinazolina, los compuestos de la fórmula (I) que adhieren un radical morfolino, así como un heterociclo que contiene nitrógeno, están configurados de manera tal que tiene lugar un inhibición potente y selectiva del ADN-PK. Con ello, los compuestos de acuerdo con la invención abren posibilidades completamente nuevas en cuanto a la acción anticancerosa de agentes anticáncer. Cabe observar que los compuestos de la fórmula (I) desempeñan un papel terapéutico como radioquimiosensibilizadores en el tratamiento de cáncer.

Hasta ahora se conoce solamente del documento WO 1992/07844 que los derivados de 2 , 4-diaminoquinazolina son reforzadores de agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de cáncer. Los derivados están orientados a la múltiple resistencia de las células tumorales debido a la sobreexpresión del gen mdrl cuyo producto génico mantiene baja una concentración intracelular de sustancia activa mediante una bomba de glucoproteína de eflujo P. Tampoco se han revelado datos fisicoquímicos y farmacológicos, ni se conoce un medicamento comercializado. A diferencia de ello, la presente invención revela que justamente los compuestos de la fórmula (I) son capaces para la inhibición específica de las proteínas serina-treonina cinasas como la ADN-PK. Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales poseen, por lo tanto, valiosas propiedades farmacológicas junto con una buena tolerancia. En una modalidad de la presente invención, el piridilmetoxi está excluido en la definición del radical Het2 cuando el radical Rl significa el radical NYY.

En el marco de la invención, los compuestos de la fórmula (I) están definidos de manera que entre ellos también se entienden derivados, sales, hidratos, solvatos, precursores de los compuestos, tautómeros y formas ópticamente activas (como por ejemplo estereoisómeros , diastereómeros , enantiómeros , racematos) farmacéuticamente aceptables. Como solvatos de los compuestos, se entienden acumulaciones de moléculas de solventes inertes en los compuestos, que se forman debido a su fuerza de atracción recíproca. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos. La invención comprende también, por supuesto, los solvatos de las sales de los compuestos de acuerdo con la invención. Como derivados farmacéuticamente utilizables se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención, así como también los denominados precursores de los compuestos. Por precursores se entienden, por ejemplo, compuestos de la fórmula (I) transformados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que en el organismo se desintegran rápidamente en forma de los compuestos efectivos. Entre ellos, se hallan los derivados de polímero biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, como se describe por ejemplo en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . Cualquier compuesto que pueda transformarse in vivo en un agente bioactivo, es decir, en compuestos de la fórmula (I) , es un precursor en el sentido de la presente invención. Todo compuesto biológicamente activo que haya resultado de un intercambio metabólico in vivo de un compuesto de acuerdo con la invención es un metabolito en el sentido de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más centros quirales y, por ello, presentarse en diversas formas estereoisoméricas . La fórmula (I) abarca todas estas formas .

También es objeto de la invención el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula (I) , por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros , por ejemplo, en la relación de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ó 1:1000. En especial, en este caso se trata de mezclas de compuestos estereoisoméricos.

Previa y posteriormente, los radicales Rl, R2 , R3 , Y, Wi, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal y n tienen los significados indicados en la fórmula (I) , siempre que no se indique expresamente otra cosa. En caso de múltiple aparición de radicales individuales dentro de un compuesto o de un radical, los radicales adoptan, de modo independiente entre sí los significados indicados, siempre que expresamente no se indique otra cosa. Por ejemplo, los radicales YY en el radical Rl, en el que se presentan varias veces, son iguales o diferentes, pero con preferencia en cada caso son seleccionados, de modo independiente entre sí, de entre los significados indicados antes y/o después (por ejemplo, metilo y/o etilo), siempre que no se indique expresamente otra cosa. Las denominaciones utilizadas en la presente para la definición de los compuestos se basan en general en las reglas de la organización IUPAC para compuestos químicos y en especial compuestos orgánicos. Las denominaciones para explicar los compuestos antes mencionados de la invención siempre tienen los significados posteriores, siempre que la descripción y las reivindicaciones no indiquen otra cosa.

El término "no sustituido" significa que un radical, un grupo o un residuo no lleve sustituyentes . El término "sustituido" significa que un radical, un grupo o un residuo lleva uno o varios sustituyentes.

"Alquilo" o "A" significa, en el sentido de la invención, un radical hidrocarbonado no cíclico, saturado o insaturado que es no ramificado (lineal) o ramificado y posee, con preferencia, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, es decir, alcanilo Ci_io · Los ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo , 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, hexilo.

En una modalidad preferida de la invención, "A" es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal . "A" es, con preferencia especial, alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal. Se prefiere muy especialmente el alquilo Ci_4. Un alquilo Ci_4 es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, fluorometilo , difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo o bromometilo, con máxima preferencia, metilo, etilo o trifluorometilo . Se entiende que los correspondientes significados de "A" están, de modo independiente entre sí, en los radicales Rl , R3 , Y y Cyc .

"Cicloalquilo" o "Cyc" designan, en el sentido de la invención, grupos hidrocarbonados saturados y parcialmente insaturados no aromáticos cíclicos con 1 a 3 anillos que comprenden 3 a 20, con preferencia, 3 a 12, con preferencia especial, 3 a 9 átomos de C . El enlace con la estructura básica de la fórmula (I) se puede llevar a cabo a través de cualquier miembro del anillo del grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilo apropiado son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclooctadienilo .

En una modalidad preferida de la invención, "Cyc" es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-4 átomos de H pueden estar reemplazados por A, Hal y/u OY. Se prefiere en especial el alquilo cíclico con 3-6 átomos de C. Se entiende que los correspondientes significados de "Cyc" están, de modo independiente entre sí, en los radicales R2, Ar y Het1.

La estructura básica de la fórmula (I) es, en este caso, cualquier estructura genérica o no genérica a la que puede estar enlazado cualquier radical en el sentido de la invención como, por ejemplo, Cyc, Ar, Het1 o Het2, para llegar a un compuesto de la fórmula (I) según la invención.

El término "Alk" designa en el sentido de la invención alquileno, alquenilo o alquinilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, es decir, alquileno C\s, alquenilo C2_6 y alquinilo C2-6 · Los alquenilos tienen al menos un enlace doble C-C y los alquinilos tienen al menos un enlace triple C-C. Los alquinilos también pueden presentar al menos un enlace doble C-C. Los ejemplos de alquílenos apropiados son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno, isobutileno, sec-butileno , 1-, 2- o 3-metilbutileno, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropileno, 1-etilpropileno, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentileno, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutileno, 1- o 2-etilbutileno, 1-etil-l-metilpropileno , l-etil-2-metilpropileno, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropileno . Los ejemplos de alquenilos apropiados alilo, vinilo, propenilo ( -CH2CH=CH2 ; -CH=CH-CH3; -C (=CH2) -CH3) , 1-, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, 2-metil-l- o 2-butenilo, 3-metil-l-butenilo, 1 , 3-butadienilo, 2-metil-l, 3-butadienilo, 2 , 3-dimetil-l , 3-butadienilo, 1-, 2-, 3- o 4-pentenilo y hexenilo. Los ejemplos de alquinilos apropiados son etinilo, propinilo (-CH2-C=CH; -C=C-CH3) , 1-, 2- o 3-butinilo, pentinilo, hexinilo o pent-3-en-l-in-ilo, en especial propinilo.

En una modalidad preferida de la invención, "Alk" es alquileno con 1-6 átomos de C, es decir, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, en donde, de modo independiente entre sí, 1-4 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal y/o CN. Se prefiere en especial que "Alk" sea alquileno con 1-3 átomos de C, en donde 1-2 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal. Sus ejemplos particulares son metileno, etileno y propileno. Se entiende que los significados respectivos de "Alk" en los radicales Y, L, Ar y Het1 son independientes entre sí.

El término "arilo" , "carboarilo" o "Ar" significa en el sentido de la invención un sistema hidrocarbonado aromático mono- o policíclico con 3 a 14, con preferencia, 4 a 10, con preferencia especial, 5 a 8 átomos de C, que pueden estar opocionalmente sustituidos. El término "arilo" incluye aquellos sistemas en los que el anillo aromático es parte de un sistema saturado, parcialmente insaturado y/o aromático bi- o policíclico, por ejemplo, cuando el anillo aromático en "arilo", "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" está fusionado a través de cualquier miembro del anillo del radical arilo. El enlace con la estructura básica de la fórmula (I) se puede realizar a través de cualquier miembro del anillo del grupo arilo. Los ejemplos de "arilo" apropiado son fenilo, bifenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antracenilo, indanilo, indenilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo, en especial fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo , o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-trifluorometilfenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-raetoxifenilo, o-, m- o p-metilsulfonilfenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo , o-, m- o p-metilaminofenilo, o-, m- o p-dimetilaminofenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-metilaminosulfonilfenilo, o-, m- o p-aminocarbonilfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m-o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-cianfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dicloro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .

En una modalidad preferida de la invención, "Ar" es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, SiY3, Cyc y/o fenilo. Se prefiere en especial que "Ar" sea fenilo no sustituido o mono- o disustituido con R3 o Hal, con preferencia muy especial, fenilo no sustituido o mono- o disustituido con A, OA o Hal, con máxima preferencia, fenilo no sustituido o mono- o disustituido con metilo, metoxi o trifluorometilo .

El término "heteroarilo" significa en el sentido de la invención un radical hidrocarbonado aromático mono- o policíclico de 2 a 15, con preferencia, 2 a 9, con preferencia especial, de 5 , 6 ó 7 miembros que comprende al menos 1, de ser apropiado, también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos , en especial nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en donde los heteroátomos son iguales o diferentes. La cantidad de átomos de nitrógeno es, con preferencia, 0, 1, 2, 3 ó 4, y la de los átomos de oxígeno y de azufre es, de modo independiente entre sí, 0 ó 1. El término "heteroarilo" incluye aquellos sistemas en los que el anillo aromático es parte de un sistema saturado, parcialmente insaturado y/o aromático bi- o policíclico, por ejemplo, cuando el anillo aromático en el "arilo" , "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" está fusionado a través de cualquier miembro del anillo del radical heteroarilo. El enlace con la estructura básica de la fórmula (I) se puede realizar a través de cualquier miembro del anillo del grupo heteroarilo, siempre que parezca químicamente conveniente, prefiriendo un enlace a través de los átomos de C.

"Heteroarilo" significa, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4-o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo. 1.2.3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1.3.4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5- , 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2- , 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6- , 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1 , 4] -oxazinilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 1.4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo, imidazolilo, triazinilo, ftalazinilo, indolizinilo , pteridinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo o acridinilo.

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. El heteroarilo no sustituido también puede ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , - 3- , -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2.5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1- , -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1- , -3-o -4-pirazolilo, 1 , 4-dihidro-l- , -2-, -3- o -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o -4-piridazinilo , hexahidro-1- , -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo , 1,2,3,4-tetrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazinilo, 2 , 3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2 , 3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3 , 4- (difluorometilendioxi ) fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) fenilo, o también 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo .

Se prefiere que "heteroa ilo" en el marco de "Het1" sea un heteroanillo aromático mono- o bicíclico con 2-9 átomos de C y 1-4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, -Alk-Het2, -Alk-OCO-Het 2 , -Alk-OCO-NY-Het 2 , -NY-CO-Het2, -NY-CO-Alk-Het2, -NY-CO-Het1, SiY3, Cyc y/o fenilo. Se prefiere en especial que "Het1" sea heteroarilo mono- o bicíclico con 2-8 átomos de C y 1-3 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con Y o Hal . Con preferencia muy especial, "Het1" es heteroarilo no sustituido o mono- o disustituido con Y o Hal, seleccionado del grupo: Se entiende que el enlace indicado en las estructuras preferidas antes y después simboliza únicamente el enlace con la estructura básica de la fórmula (I), sin estar limitado a uno o varios átomos determinados del anillo. En especial en el caso de un biciclo, el enlace no debe estar limitada al anillo contenido en el enlace indicado, a pesar de que este anillo se debe considerar preferido.

Con máxima preferencia, "Het1" es heteroarilo no sustituido o mono- o disustituido con A o Hal seleccionado del grupo: Se entiende que los correspondientes significados de "Het1" en los radicales R2 y L son independientes entre sí.

El término "heterociclo" significa en el sentido de la invención un sistema mono- o policíclico con 3 a 20 átomos del anillo, con preferencia, 3 a 14 átomos del anillo, con preferencia especial, 3 a 10 átomos del anillo, que comprende átomos de C y l, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos , en especial nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en donde los heteroátomos son iguales o diferentes. El sistema cíclico puede ser saturado o mono- o poliinsaturado . El término "heteroarilo" incluye aquellos sistemas en los que el anillo aromático es parte de un sistema saturado, parcialmente insaturado y/o aromático bi- o policíclico, por ejemplo, cuando el anillo aromático está fusionado con "arilo" , "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" a través de cualquier miembro del anillo del heterociclo. El enlace con la estructura básica de la fórmula (I) se puede realizar a través de cualquier miembro del anillo del heterociclo. Los ejemplos de heterociclos apropiados son pirrolidinilo, tiapirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, oxadiazolilo, tetrahidrofurilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo .

En una modalidad de la invención, "Het2" es un heterociclo saturado monocíclico con 2-7 átomos de C y 1-4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con R3 y/o COY. Se prefiere que "Het2" sea un heterociclo saturado monocíclico con 2-5 átomos de C y 1-2 átomos de N y/u 0 que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A, con preferencia especial, un heterociclo no sustituido o monosustituido por A seleccionado del grupo: con preferencia muy especial, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo monosustituido con A, con máxima preferencia, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo. Se entiende que los correspondientes significados de "Het2" en los radicales R2 , L y Het1 son independientes entre sí.

El término "halógeno", "átomo de halógeno", "sustituido con halógeno" o "Hal" significa en el sentido de la invención uno o varios átomos de flúor (F) , bromo (Br) , cloro (Cl) o yodo (I) . Las denominaciones "dihalógeno" , " trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren a dos, tres o cuatro sust i tuyentes , en donde cada sustituyente se puede seleccionar, de modo independiente entre sí, del grupo de F, Cl , Br o I. "Halógeno" implica, con preferencia, F, Cl o Br. Se prefieren en especial F y Cl, en especial cuando los halógenos están sustituidos en un grupo alquilo (haloalquilo) o alcoxi (por ejemplo, CF3 y CF30) .

El índice n puede adoptar los valores 1, 2, 3 ó 4, con preferencia, 1, 2 ó 3, con preferencia especial, 2.

El radical Rl es, con preferencia, H, Hal, CN , A, OA o NH2 , con preferencia especial, H, Hal o A.

El radical R3 es, con preferencia, A, Alk-OA, OH u OA, con preferencia especial, OH u OA .

El radical Y es, con preferencia, H o A.

En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I) , W2 es un grupo CH2. También se prefiere que x sea un grupo CH2 o NH y/o W2 sea un grupo CH2 , mientras que en otra modalidad preferida, x es un grupo CHR3 y/o 2 es un grupo CH2. pirrolidina, piperidina, azepan, imidazol idina , hexahidropirimidina y 1,3 diazepan son a continuación, conformaciones especiales de la subfórmula . Se prefieren en especial Wi y W2 como CH2. En este sentido, las aminas secundarias anulares pirrolidina, piperidina y azepan son conformaciones particularmente preferidas de la subfórmula previamente mencionada. Máxima preferencia tiene la piperidina que opcionalmente está sustituida con -L-R2.

En otra modalidad preferida de la invención, el ligador L es un enlace simple, -CYR3-, -C0-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-S02-, -Alk- o -Alk-OAlk-.

Es otra modalidad preferida de la invención aquella en la que el ligador queda no sustituido o se sustituye con un compuesto aromático, de modo que R2 es en especial H, Ar, Het1 o Het2, con preferencia especial, H, Ar o Het1.

Conforme a ello, son objeto de la invención aquellos compuestos de la fórmula (I) , en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados previamente indicados. Los radicales no designados con mayor detalle en el contexto de una modalidad de la fórmula (I) , su subfórmula o cualquier resto deben tener el significado indicado en la fórmula (I) , tal como se revela en la presente, a fin de solucionar el objeto de la invención. Es decir que los radicales mencionados pueden adoptar todos los significados asignados a ellos tal como se describe antes o después, incluyendo aquellas modalidades preferidas, sin estar limitado a ella e independiente de su presencia en otro contexto determinado. Se entiende, en especial, que cada modalidad de un determinado radical se puede combinar con cada modalidad de uno o más radicales.

En otra conformación preferida de la presente invención, se proporcionan derivados de morfolinilquinazolina de la subfórmula (IA) en donde Wi es CR3 o N, y W2 es CH2, y l, R2, R3, R4, Y, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal y n presentan el significado antes indicado, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

El grupo CR3 en Wx está conformado con preferencia como grupo CH, de modo que CH o N se prefieren para Wi, con preferencia especial, CH. En otra modalidad de Wi, puede significar exclusivamente CR3.

En una modalidad preferente de la presente invención, se proporcionan derivados de morfolinilquinazolina de la subfórmula (IB) en donde Wi es CH o N, Rl Hes , Hal, CN, A, OA o NH2 , R2 es H, Ar, Het1 o Het2, R3 es A, Alk-OH, OH u OA, Y es H, A o Alk-OA, L es enlace simple, -CYR3-, -C0-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY- S02-, -Alk- o -Alk-OAlk-, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Alk es alquileno con 1-3 átomos de C, en donde 1-2 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar es fneilo no sustituido o mono- o disustituido con R3 o Hal, Het1 es heteroarilo no sustituido o mono- o disustituido con Y o Hal seleccionado del grupo: Het2 es un heterociclo no sustituido o monosustituido con A del grupo: Hal es F, Cl o Br, y n es 1 , 2 ó 3 , y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las roporciones.

En una modalidad de muy especial preferencia de la presente invención, se proporcionan derivados de morfol inilquinazol ina de la subfórmula (IC) en donde Rl es H, Hal o A, R2 es H, Ar o Het1, Y es H o A, L es enlace simple, -C(Y) (0H)-, -C0-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-S02 o -Alk-, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-3 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal , Alk es alquileno con 1-2 átomos de C, en donde 1-2 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar es fenilo no sustituido o mono- o disustituido con A, OA o Hal, Het1 es heteroarilo no sustituido o mono-disustituido con A o Hal del grupo: Het2 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y Hal es F o Cl, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

De máxima preferencia son aquellos compuestos de las fórmulas (I), 1(A), (IB) y (IC) , que se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1: Compuestos preferidos de las fórmulas (I), (IA) , (IB) y (IC) 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 25 Los compuestos de la fórmula (I) y también los compuestos de partida para su preparación se preparan por medio de métodos en sí conocidos, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y/o que son conocidos por el especialista, así como en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones mencionadas. En este caso, también se pueden usar variantes en sí conocidas, aquí no mencionadas con mayores detalles.

El tiempo de reacción es, según las condiciones aplicadas, de entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción es de entre -15 °C y 150 °C, normalmente de entre 10 °C y 100 °C, con preferencia especial, de entre 20 °C y 70 °C.

La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte y, por lo general, en presencia de un medio de unión a ácidos, con preferencia, una base orgánica tales como DIPEA, trietilamina , dimetilanilina, piridina, quinolina, piperidina o dietanolamina . También puede ser ventajosa la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos , con preferencia, de potasio, de sodio, de calcio o de cesio. Como bases son apropiados óxidos de metales tales como, por ejemplo, óxido de aluminio, hidróxidos de metales alcalinos (entre ellos, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio) , hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, hidróxido de bario e hidróxido de calcio) y alcoholatos de metales alcalinos (p.ej., etanolato de potasio y propanolato de sodio) .

Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano ; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; dióxido de azufre; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo o mezclas de los solventes mencionados. Se prefieren en especial éteres glicólicos tales como etilenglicolmonometiléter, THF, diclorometano y/o DMF.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener con preferencia haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) . Así, también es objeto de la presente invención un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables con las siguientes etapas: (a) reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde Rl, R4 , Y, A, Alk y Hal presentan el significado antes indicado, con un compuesto de la fórmula (III) en donde R2 , R3 , Y, Wlf W2 , L, A, Alk, Cyc , Ar, Het1, Het2, Hal y n presentan el significado antes indicado, obteniendo los compuestos de la fórmula (I) en donde Rl , R2 , R3 , R4 , Y, Wif W2 , L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal y n presentan el significado antes indicado, y opcionalmente (b) conversión de una base o un ácido de los compuestos de la fórmula (I) en una de sus sales.

La invención también se refiere a compuestos intermediarios de la fórmula (II) en donde Rl es H, CN, A, OY, NYY o -NH-C (NYY) =NY, y R4 , Y, A, Alk y Hal presentan el significado antes indicado, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida de la presente invención, se proporcionan compuestos intermediarios con la subfórmula (HA) en donde R4 y Hal presentan el significado antes indicado, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad de especial preferencia de la presente invención, se proporcionan compuestos intermediarios con la subfórmula (IIB) en donde R4 y Hal presentan el significado antes indicado, en donde R4 es en especial H, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

También es objeto de la invención un proceso para la preparación de compuestos intermediarios de la fórmula (II), en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IIC) en donde R4 y Hal presentan el significado antes indicado, con un compuesto X-Rl , en donde X es un elemento del primer grupo principal y Rl es H, CN, A, OY, NYY O -NH-C (NYY) =NY, con la condición de que H2 esté excluido para X-Rl, y Y, A, Alk y Hal presentan el significado antes indicado, obteniendo los compuestos intermediarios de la fórmula (II) en donde Rl , R4 , Y, A, Alk y Hal presentan el significado indicado en la fórmula (IIC) .

Otro objeto de la invención es un proceso para la preparación de compuestos intermediarios bajo la subfórmula (IIA) , en donde se hace reaccionar morfolin-4-il-3H-quinazolin-4-ona con un agente de halogenación obteniendo compuestos intermediarios de la subfórmula (IIA-1) en donde Hal presenta el significado antes indicado.

Otro objeto de la invención es un proceso para la preparación de compuestos intermediarios de la subfórmula (IIB) , en donde se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IID) (IID) en donde R4 y Hal presentan el significado antes indicado, con un agente de halogenación en una amina, con preferencia, una amina orgánica, obteniendo los compuestos intermediarios de la subfórmula (IIB) en donde R4 y Hal presentan el significado antes indicado.

Otro objeto de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de las fórmulas (IID-1) y/o (IID) con las siguientes etapas: (a) reacción de un compuesto de la fórmula (IIE) en donde R5 es morfolinilo o Hal, y R4 y Hal presentan el significado antes indicado, con acetato de formamidina en un alcohol obteniendo los compuestos de la fórmula (IID-1) en donde R5 es morfolinilo o Hal, y R4 y Hal presentan el significado antes indicado, y cuando R5 es Hal (b) reacción de los compuestos de la fórmula (IID-1) con morfolina obteniendo los compuestos de la fórmula (IID) en donde R4 y Hal presentan el significado antes indicado.

Otro objeto de la invención es un proceso para la preparación de los compuestos bajo la fórmula (IIE) con las siguientes etapas: (a) reducción del grupo nitro de un compuesto de la fórmula (IIF) obteniendo un compuesto de la fórmula hidrólisis del compuesto de la fórmula (IIG) obteniendo compuesto de la fórmula (IIE-1) También es objeto de la invención el compuesto de la fórmula (IIG) y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables.

La invención se refiere también a compuestos intermediarios de la fórmula (III) en donde R2 , R3 , Y, W1# W2, L, A, Alk, Cyc , Ar, Het1, Het2, Hal y n presentan el significado antes indicado, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida de la presente invención, se proporcionan compuestos intermediarios con la subfórmula (IIIA) en donde Het1 es heteroarilo no sustituido del grupo: y R3 , Y, A, Alk y Hal presentan el significado antes indicado, y/o sus sales , tautómeros y/o estereoisomeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad de especial preferencia de la presente invención, se proporcionan compuestos intermediarios con la subfórmula (IIIB) en donde Het1 es heteroarilo no sustituido del grupo: y R3 es H, OH u OA, y A y Hal presentan el significado antes indicado, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad de muy especial preferencia de la presente invención, se proporcionan compuestos intermediarios con las subfórmulas (IIIC) , (IIID) y (IIIE) y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Otro objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de compuestos intermediarios de la subfórmula (IIIB) con las siguientes etapas: (a) reacción de un compuesto R -Het1, en donde R4 es H o Hal, y Het1 y Hal presentan en significado indicado bajo la fórmula (IIIB) , con un compuesto de la fórmula (IIIF) en donde PG es el grupo protector, obteniendo un compuesto (IIIG) en donde PG es el grupo protector, y Het1, R3 , A y Hal presentan el significado antes indicado, y (b) separación del grupo protector y opcionalmente del grupo R3 en condiciones de reacción ácidas obteniendo los compuestos intermediarios de la fórmula (IIIB) en donde Het1, R3 , A y Hal presentan el significado antes indicado .

Los compuestos de partida por nuevos en general. Si son nuevos, se pueden preparar de acuerdo con métodos en sí conocidos. Los compuestos de las fórmulas (IIC) y (IIIF) se pueden preparar según métodos conocidos. En caso de desearse, los compuestos de partida se pueden formar in situ, de modo que no se los aisla de la mezcla de reacción, sino que se los sigue haciendo reaccionar en los compuestos según la invención. Asimismo es posible, realizar la reacción gradualmente .

Los compuestos según la invención mencionados se pueden utilizar en su forma no salina final. Por otra parte, la presente invención también comprende el uso de estos compuestos en forma de sus sales f rmacéuticamente aceptables, que se pueden derivar de diferentes ácidos y bases orgánicas e inorgánicas por medio de procesos conocidos por los especialistas. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (I) , (II) y (III) , así como de sus subfórmulas, se preparan en su mayor parte por métodos convencionales. Siempre que los compuestos contengan un grupo ácido carboxílico, se puede formar una de sus sales apropiadas haciendo reaccionar el compuesto con una base apropiada en la correspondiente sal por adición de bases. Estas bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio) , hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, hidróxido de bario e hidróxido de calcio) , alcoholatos de metales alcalinos (por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio) , así como diversas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Una base de las fórmulas (I), (II) y (III), así como sus subfórmulas se pueden convertir con un ácido en la correspondiente sal por adición de ácidos, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un solvente inerte como, por ejemplo, etanol, y evaporación a continuación. Los ácidos adecuados para esta reacción son, en particular, que proporcionan sales fisiológicamente inocuas tales como, por ejemplo, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno) , otros ácidos minerales y sus correspondientes sales (por ejemplo, sulfato, nitrato o fosfato y similares) , alquil- y monoarilsulfonatos (por ejemplo, etansulfonato, toluensulfonato y bencens lfonato) , así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Las sales con ácidos fisiológicamente aceptables, por ejemplo, picratos, pueden ser utilizadas para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula (I) .

Respecto de lo dicho anteriormente, se ve que por "sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto se ha de entender un compuesto activo que contiene un compuesto de la fórmula (I) en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le otorga al compuesto activo en comparación con la forma libre del compuesto activo propiedades farmacocinéticas mejoradas. La forma salina del compuesto activo farmacéuticamente aceptable le puede otorgar a este compuesto activo por primera vez una propiedad farmacocinética deseada e incluso puede influir positivamente en la farmacodinámica de este compuesto activo respecto de su eficacia terapéutica en el cuerpo.

Los compuestos según la invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, conforme a ello, pueden aparecer en distintas formas enantioméricas . Por ello, también pueden estar presentes en forma racémica o en forma ópticamente activa. Como la eficacia farmacéutica de los racematos o de los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I) puede diferir, puede ser deseable utilizar enantiómeros . En estos casos, el producto final o incluso el producto intermediario se puede separar en compuestos enantioméricos por medio de medidas químicas o físicas conocidas por el especialista o se pueden emplear como tales en la síntesis.

Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de acuerdo con la invención tienen una acción inhibidora sobre las proteínas serina-treonina cinasas. Por ello, otro objeto de la invención se refiere a la utilización de compuestos de la fórmula (I) o bien de sus subfórmulas y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas proporciones, para la inhibición de las proteínas serina-treonina cinasas, preferentemente PIKK, de manera especialmente preferida ADN-PK. El concepto "inhibición" se refiere a toda disminución de la actividad que se basa en la acción de compuestos específicos de acuerdo con la invención, por el hecho de que estos últimos son capaces de interactuar con la molécula objetivo, de manera tal que es posible un reconocimiento, enlace y bloqueo. Los compuestos se destacan por una elevada afinidad respecto al menos de una proteína serina-treonina cinasa, por lo que se asegura una ligación fiable y preferentemente un bloqueo completo de la actividad de la cinasa. De manera especialmente preferida, los compuestos monoespecíficos garantizan un reconocimiento exclusivo y directo de la cinasa elegida. En este caso, el concepto de "reconocimiento" se refiere a cualquier tipo de interacción entre el compuesto y las moléculas objetivo mencionadas, en especial enlaces covalentes y no covalentes como, por ejemplo, un enlace covalente, interacciones hidrofóbicas/hidrofílicas , fuerzas de Van der Waal, atracción entre iones, enlaces de hidrógeno, interacciones entre ligandos y receptores, pares de base de nucleótidos o interacciones entre epítope y sitio de enlace de anticuerpo.

Los compuestos de acuerdo con la invención presentan una actividad biológica ventajosa, que puede verificarse en el ensayo descrito en la presente como, por ejemplo, mediante ensayos basados en enzimas. La medición de la actividad de la cinasa es una técnica bien conocida del experto en la técnica. Los sistemas de ensayo genéricos para la determinación de la actividad de la cinasa con sustratos, por ejemplo Histon (Alessi et al. (1996) FEBS Lett . 399(3): 333) o de la mieloproteína básica han sido descritos en la literatura (Campos-González & Glenney (1992) JBC 267: 14535). Para la identificación de inhibidores de cinasa se dispone de diversos sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad por centelleo (Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11) y del ensayo en placa Flash, se mide la fosforilación radioactiva de una proteína o péptido como sustrato con ATP. En caso de haber compuesto inhibidor, no se detecta una señal radioactiva, o ella es muy pequeña. Por otra parte, son útiles las tecnologías de HTR-FRET (siglas en inglés para Transferencia de energía por resonanacia de flúorescencia homogénea resulta en tiempo) , y de las FP (siglas en inglés para polarizaciones de fluorescencia) , como métodos de ensayo (Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191). En otros métodos de ELISA, no radioactivos, se utilizan fosfoanticuerpos específicos (fosfo-AK) . El fosfo-AK enlaza solamente el sustrato fosforilado. Este enlace puede detectarse mediante quimioluminiscencia utilizando un segundo anticuerpo antioveja conjugado con peroxidasa.

La utilización mencionada arriba de los compuestos puede tener lugar en modelos in vitro o in vivo. La sensibilidad de una célula específica para el tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse mediante ensayos in vitro. Típicamente, se incuba un cultivo de las células con un compuesto de acuerdo con la invención con diferentes concentraciones durante un período de tiempo que es suficiente para permitir que los medios activos induzcan la muerte de las células o inhiban la proliferación de las células, la vitalidad de las células o su migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para los ensayos in vitro, es posible utilizar células cultivadas tomadas de una muestra de biopsia. Seguidamente, se determina la cantidad de las células remanentes después del tratamiento. La utilización in vitro tiene lugar en especial con muestras de especies de mamíferos afectadas de cáncer, tumores, metástasis, trastornos de la angiogénesis , enfermedades retrovirales , enfermedades inmunológicas y/o procesos de envejecimiento patogénicos. El huésped o paciente puede formar parte de cualquier especie de mamífero, p . ej . , de una especie de primates, en especial de seres humanos, pero también de roedores (lo que incluye ratones, ratas y hámsters) , conejos, caballos, vaca, perros, gatos, etc. Los modelos de animales de interés para investigaciones experimentales, que ponen a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad en los seres humanos.

El ensayo de varios compuestos específicos permite la elección del compuesto activo, que parece ser el mejor para el tratamiento del paciente. La dosis in vivo del compuesto elegido se determina ventajosamente en base a la susceptibilidad de la cinasa y/o de la gravedad de la enfermedad del paciente, en base a datos obtenidos in vitro, con lo cual se eleva marcadamente la efectividad terapéutica. La dosis varía en función de la composición específica utilizada, de la enfermedad específica, de la condición del paciente, etc. Típicamente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular indeseable en un tejido objetivo, mientras se mantiene la vitalidad del paciente. La enseñanza subsiguiente de la invención y de sus modalidades en cuanto a la utilización de compuestos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la profilaxis, terapia y/o control de seguimiento es válida y puede aplicarse sin restricciones para la utilización de los compuestos para inhibir la actividad de la cinasa, en la medida que parezca conveniente .

Por lo general, se continúa el tratamiento hasta que haya una reducción considerable, por ejemplo, una reducción de por lo menos aproximadamente el 50% de la carga celular, y puede continuarse hasta que esencialmente ya no se detecten más células indeseables en el cuerpo. En los ensayos de este tipo, los compuestos de acuerdo con la invención muestran y causan un efecto inhibidor que, por lo general, se documenta mediante valores de IC5o en un intervalo adecuado, preferentemente en el intervalo micromolar, y con mayor preferencia, aún, en el intervalo nanomolar. En especial, la cinasa se inhibe hasta un 50% cuando la concentración de los compuestos es inferior a 1 µ?, preferentemente inferior a 0,5 µ?, con mayor preferencia, inferior a 0,1 µ?. Esta concentración se designa como valor IC50.

La invención se relaciona con también un medicamento que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o bien sus subfómulas y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas proporciones. La invención también se relaciona con una composición farmacéutica que como sustancia activa comprende una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o bien sus subfórmulas y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros, farmacéuticamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas proporciones, junto con sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.

En este caso, un "medicamento", un "fármaco, así como "una composición farmacéutica" es cualquier composición que pueda aplicarse en la profilaxis, terapia, control de seguimiento o tratamiento posterior de pacientes que muestren al menos temporalmente una modificación patogénica de la condición total o bien de la condición de una parte individual del organismo del paciente, debido a cáncer, tumores, metástasis, trastornos de la angiogénesis , enfermedades retrovirales , enfermedades inmunológicas y/o procesos de envejecimiento acelerados, con preferencia especial como consecuencia de cáncer, tumores, metástasis y/o trastornos de la angiogénesis.

A efectos de elevar la acción protectora o terapéutica de los compuestos de acuerdo con la invención, es posible añadir adyuvantes farmacéuticamente tolerables. En el sentido de la invención, toda sustancia que en asociación con los compuestos de acuerdo con la invención permita una acción, la refuerce o modifique, es un "coadyuvante". Como adyuvantes conocidos están, por ejemplo, los compuestos de aluminio tales como por ejemplo hidróxido del aluminio o fosfato de aluminio, saponinos, como por ejemplo QS 21, dipéptido de muramilo o tripéptido de muramilo, proteínas como, por ejemplo, gamma-interferón o TNF, MF 59, fosfatdibilcolina, escualeno o los polioles. También la aplicación conjunta de albúmina de huevo en adyuvante de Freund completo puede provocar una inmunidad mediada por células y con ello respaldar la acción de los anticuerpos neutralizantes formados. Por otra parte, es posible aplicar ADN, que tiene una propiedad inmunoestimuladora , o que codifica una proteína con efecto adyuvante como, por ejemplo, una citocina, paralelamente o en un constructo.

De acuerdo con la invención, la introducción de la composición farmacéutica en una célula, o bien en un organismo, puede suceder de cualquier forma y modo que permita que las cinasas sean puestas en contacto con los compuestos presentes en la composición, consecuencia de la inducción de una respuesta. La composición como farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral, transdérmica, transmucosa, transuretral , vaginal, rectal, pulmonar, enteral y/o parenteral . El tipo de administración elegido se basa en la indicación, la dosis por administrar, parámetros específicos del individuo, etc. En especial, los diversos tipos de la administración facilitan una terapia específica de sitio que minimiza los efectos secundarios y que reduce las dosis del compuesto activo. Las inyecciones muy especialmente preferidas son la inyección intradérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa. La administración puede efectuarse por ejemplo con ayuda de las dominadas pistolas de vacunación o mediante jeringas. También es posible preparar la sustancia en forma de aerosol, que es inhalado por el organismo, preferentemente un paciente humano.

Las formas de administración de la composición farmacéutica se fabrican con las sustancias portadoras sólidas o líquidas y/o agentes de dilución usuales y las sustancias auxiliares usualmente aplicadas en función del tipo de aplicación deseado en una dosis adecuada, y de una manera en sí conocida. Por lo tanto, básicamente pueden también utilizarse excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos por el experto en la técnica para que constituyan una parte de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, y la cantidad de material excipiente, que se combina con el compuesto activo, a efectos de preparar una dosis individual, varía en función del sujeto objeto de tratamiento y del tipo de administración. Estos aditivos farmacéuticamente tolerables abarcan sales, amortiguadores, rellenantes, estabilizantes, agentes acomplej ante , antioxidantes, solventes, aglutinantes, lubricantes, recubrimientos para comprimidos, agentes saborizantes , colorantes, conservadores, reguladores y similares. Los ejemplos de tales excipientes comprenden agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicol , polietilenglicol , tríacetato de glicerina, gelatina, carbohidratos como, p.ej., lactosa o almidones, estearato de magnesio, talco y vaselina.

La formulación farmacéutica puede presentarse en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, tabletas para chupar, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, jarabe, jugos, gotas, solución, dispersión, suspensión, supositorio, emulsión, implante, crema, gel, ungüento, pasta, loción, suero, aceite, atomizador, aerosol, parche adhesivo, emplasto o vendaje. Como forma de administración se preparan preferentemente comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, tabletas para chupar, cápsulas, pildoras, polvo, granulados, jarabes, jugos, gotas, soluciones, dispersiones o suspensiones también en forma de depósito. Por otra parte, se tienen en cuenta formas de medicamento parenterales, como por ejemplo supositorios, suspensiones, emulsiones, implantes o soluciones, preferentemente soluciones aceitosas o acuosas. Para las aplicaciones tópicas, la sustancia activa del medicamento se formula con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable como, por ejemplo, celulosa microcristalina, y opcionalmente otras sustancias auxiliares, como por ejemplo humectantes, en formulaciones fijas que pueden aplicarse sobre la piel, como por ejemplo cremas, geles, ungüentos, pastas, polvos o emulsiones o bien formulaciones aplicables sobre la mano como por ejemplo soluciones, suspensiones, lociones, sueros, atomizadores o aerosoles. Es preferible que el agente farmacéutico se encuentre presente como solución inyectable. Para la preparación de la solución inyectable, pueden emplearse medios acuosos como, por ejemplo, agua destilada o soluciones fisiológicas, caso éste en el que las últimas incluyen sales por adición de ácidos y bases. El agente farmacéutico también puede encontrarse presente como composición sólida, por ejemplo en estado liofilizado, y seguidamente se prepara antes de su utilización mediante la adición de un agente disolvente, como por ejemplo agua destilada. Los fundamentos de la preparación de liofilizados son conocidos de el experto en la técnica.

La concentración del compuesto activo en la formulación puede ser del 0,1 al 100 % en peso. Es decisivo que la composición farmacéutica abarque como, compuesto activo una cantidad efectiva del compuesto junto con los auxiliares farmacéuticamente aceptables. En la presente, las nociones "cantidad efectiva" o "dosis eficaz" se utilizan de manera indistinta y se refieren a una cantidad de compuesto farmacéuticamente activo" que tiene una acción profiláctica o terapéutica relevante sobre una enfermedad o sobre modificaciones patológicas en células, tejidos o mamífero. Una "acción profiláctica" previene la presentación de una enfermedad o incluso de una infección mediante un patógeno después de la introducción de representantes individuales, de manera tal que la subsiguiente difusión se reduce considerablemente o de manera tal que aún es posible desactivarla por completo. Una "acción profiláctica" abarca también la elevación de la función fisiológica normal. Una prevención es especialmente aconsejable cuando un individuo presenta predisposiciones para la presentación de las enfermedades anteriormente mencionadas, como por ejemplo una precondición familiar, un defecto genético o una enfermedad recientemente superada. Una "acción terapéuticamente relevante" se libera parcialmente o por completo de uno, varios o la totalidad de síntomas de enfermedad, o conduce hacia la regresión parcial o completa de uno, varios o totalidad de los parámetros fisiológicos o bioquímicos, que están relacionados con la enfermedad o variación patológica o que son causantes de la misma, hacia el estado normal. También se entiende el control de seguimiento como tipo de tratamiento terapéutico cuando los compuestos se administran en intervalos determinados. Por ejemplo, a efectos de contrarrestar por completo los síntomas de una enfermedad. La dosis correspondiente, o bien el intervalo de las dosis de los compuestos de acuerdo con invención es suficientemente grande como para lograr el efecto profiláctico o terapéutico deseado de la inducción de una respuesta biológica o médica. En términos generales, la dosis variará con la edad, constitución y sexo del paciente, y se tendrá en cuenta la gravedad de la enfermedad. Se da por entendido que además de ello la dosis, frecuencia y duración de la administración dependerán de una pluralidad de factores, como por ejemplo la capacidad de control meta y la capacidad de unión de los compuestos, hábitos alimenticios del individuo así tratado, tipo de administración, velocidades de evacuación y combinación con otros medicamentos. La dosis individual puede ajustarse tanto en relación con una enfermedad primaria como también en base a la presentación de eventuales complicaciones. La dosis exacta la puede fijar una persona experta mediante medios y métodos conocidos. Esta enseñanza de la invención es válida y puede aplicarse sin restricciones sobre la composición farmacéutica que comprende los compuestos de la fórmula (I), en la medida de lo conveniente.

En una modalidad de la invención, los compuestos se administran en una dosis de 0,01 mg a 1 g por unidad de dosificación, preferentemente entre 1 y 700, con mayor preferencia, entre 5 y 100 mg. La dosificación diaria se encuentra en especial entre 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal .

En una modalidad de la invención, para apoyar el efecto del medicamento, la composición farmacéutica también comprende un o varios compuestos activos, siendo concebible una administración simultánea o consecutiva. El efecto terapéutico de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede consistir, por ejemplo, en que gracias a la inhibición de la ADN-PK como efecto secundario deseable los agentes anticáncer funcionan mejor, o mediante la reducción de la dosis se reduce la cantidad de efectos secundarios de este medicamento.

En una modalidad preferida de la invención, se combina la composición farmacéutica de acuerdo con la invención con un agente anticáncer. Tal como se empleó en la presente, la expresión "agente anticáncer" se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer, tumores, metástasis y/o trastornos de angiogénesis con el objeto de tratamiento del cáncer. El agente anticáncer se elige preferentemente del grupo que abarca las citocinas, quimiocinas, agentes proapoptóticos , interferones , compuestos radioactivos, moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, moduladores de receptores de andrógeno, moduladores de receptores de retinoides, citotóxicos, citostáticos, inhibidor de la proteína prenil-transferasa, o combinaciones de ellos. Se prefiere que el agente anticáncer modifique, en especial debilite, el intercambio de ácido nucleico y/o metabolismo de proteína, la división celular, la replicación del ADN, la biosíntesis de purina, pirimidina y/o aminoácidos, la expresión de los genes, el procesamiento de mARN, la síntesis de las proteínas, la apoptosis o combinaciones de ellos.

La invención también puede implementarse como un kit, que contiene los compuestos de acuerdo con la invención. El kit consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o de sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros , fisiológicamente aceptables, lo que incluye la totalidad de sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otra sustancia activa. El kit contiene recipientes adecuados, tales como bateas o cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. Por ejemplo, el kit puede contener ampollas separadas, en los que en cada caso se haya presente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o de sus sales, tautómeros y o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otra sustancia activa medicamentosa, disuelta o en forma liofilizada, El kit de la invención puede también contener un artículo que contiene indicaciones escritas o que remite al usuario a indicaciones descritas, que permiten el manipuleo de las composiciones de la invención.

De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula (I) y/o sus formas parciales y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, se utilizan para la prevención, terapia y/o control de seguimiento de enfermedades que son provocadas, mediadas y/o difundidas por la actividad de las proteínas serina-treonina cinasa, Por ello, el objeto de la presente invención es también la utilización de compuestos de la fórmula (I) o bien sus subfórmulas y/o de sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros , fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, para la producción de medicamento destinado a la profilaxis, terapia y/o seguimiento de control de enfermedades que son ocasionadas, mediadas y/o difundidas por la actividad de las proteínas serina-treonina cinasas . De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula (I) , o bien de sus subfórmulas y/o de sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas relaciones, son adecuados en la prevención, terapia y/o seguimiento de control de enfermedades que son ocasionadas, mediadas y/o difundidas por la serina-treonina-proteína cinasas. Para la identificación del camino de transferencia de señales y para la detección de las interacciones entre diferentes vías de trans erencia de señales, se han desarrollado modelos o sistemas de modelos adecuados, p.ej. modelos de cultivos de células (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) y modelos de animales transgénicos (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064) . Para la determinación de determinadas etapas en la cascada de transferencia de señales es posible utilizar compuestos interactuantes , a efectos de modular la señal (Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95). Además de ello, es posible utilizar los compuestos de acuerdo con la invención también como reactivos para el ensayo de vías de transferencia de señales dependientes de cinasas en animales y/o modelos de cultivos de células o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud. Tal como se reivindica en ella, estas vías de señales son relevantes para diversas enfermedades. De manera correspondiente, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para la prevención, terapia y/o control de seguimiento de enfermedades que dependen de las vías de señales en los cuales participan las proteínas serina-treonina cinasas.

De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula (I) o bien de sus subfórmulas y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros , fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, son adecuados para la prevención, terapia y/o control de seguimiento de cáncer, tumores, metástasis y/o trastornos de la angiogénesis , enfermedades retrovirales y/o enfermedades inmunológicas . De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula (I) o bien de sus subfórmulas y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros, fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, son también adecuados para su utilización en el retardo del proceso de envejecimiento, teniendo el retardo de la longitud de vida en base la comparación de la longitud de vida del huésped tratado o de sus células, cultivos de células, tejidos u órganos con correspondientes controles positivos o negativos y/o estadísticas. También se prevé que el huésped de los compuestos farmacéuticos se halla dentro de los alcances de protección de la presente invención.

El tumor está seleccionado, en especial, del grupo de enfermedades de epitelio escamoso, vejiga, estómago, ríñones, cabeza, cuello, esófago, útero, tiroides, intestino, hígado, cerebro, próstata, tracto urogenitales, sistema linfático, laringe, pulmón, piel, sangre y sistema inmune y/o el cáncer está seleccionado del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma intestinal, carcinoma de mama, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crónica, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin .

Una modalidad más de la presente invención se refiere a los compuestos según la invención en combinación con radioterapia y/o con al menos otro compuesto activo, con preferencia, en combinación con radioterapia y/o un agente anticáncer .

Los compuestos según la invención logran efectos sinérgicos en quimioterapias y radiaciones contra el cáncer existentes y/o reestablecen la eficacia de quimioterapias y radiaciones contra el cáncer existentes. La acción sinérgica de la inhibición de VEGF en combinación con radioterapia se describe en el estado de la técnica (WO 00/61186) . Otros compuestos activos en medicamentos se prefieren en especial aquellos quimioterapéuticos que inhiben la angiogénesis y así, inhiben el crecimiento y la expansión de las células tumorales . Los ejemplos de ello son los inhibidores del receptor de VEGF, que contienen ribozimas y antisentido dirigidos a los receptores de VEGF, así como angiostatina y endostatina. Otros ejemplos de agentes antineoplásicos que se pueden usar en combinación con los compuestos según la invención contienen en general agentes de alquilación, antimetabolitos , epidofilotoxina , una enzima antineoplásica , un inhibidor de la topoisomerasa , procarbazina , mitoxantrona o complejos coordinados de platino. En otra modalidad, el agente anticáncer está seleccionado con preferencia especial del grupo de modulador del receptor de estrogenos, modulador del receptor de andrógenos, modulador del receptor de retinoides, citotóxico, citostático, inhibidor de la prenil-proteintransferasa e inhibidor de la angiogénesis. Por lo demás, la enseñanza previa de la invención y sus modalidades referentes a la composición farmacéutica es válida y se puede usar sin limitaciones en la segunda indicación médica, siempre que parezca conveniente. Una modalidad de especial preferencia comprende los compuestos según la invención en combinación con radioterapia y/o un citostático.

Y otra modalidad de la invención es la que refiere a la utilización de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) y/o de sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros , fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones, para la sensibilización de células cancerosas frente a medicamentos anticáncer y/o radiación ionizante bajo la condición de que la sensibilización in vivo no tenga lugar en el cuerpo humano. Es preferible que la sensibilización tenga lugar ex vivo o in vitro, por el hecho de que los compuestos son administrados a células, cultivos de cédulas, tejidos u órganos que abarcan serina-treonina-proteína cinasas. La utilización se aplica en especial en células animales que proceden de un organismo animal, que está afectado de una enfermedad que ha sido elegida del grupo de cáncer, tumores, metástasis y/o trastornos de la angiogénesis . Las células tratadas ex vivo pueden mantenerse en cultivo para investigaciones subsiguientes o ser transferidas a un animal, caso éste en el que puede tratarse de un animal huésped o de otro animal. La sensibilización ex vivo de acuerdo con la invención es especialmente ventajosa para ensayar la acción especificado los compuestos, por lo que mediante la evaluación de estos datos ex vivo es posible fijar de antemano de manera correspondiente la dosis in vivo. Como resultado de ello se eleva de manera significativa el efecto terapéutico.

La invención provee además un método para la profilaxis, terapia y/o seguimiento de control de cáncer, tumores, metástasis, trastornos de la angiogénesis , enfermedades retrovirales , enfermedades inmunológicas y/o proceso de enve ecimiento, en el que se administra una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, lo que incluye sus mezclas en todas las proporciones a un voluntario. Dentro de los alcances de la invención, los sujetos son seres humanos o animales, muy preferentemente humanos. Al respecto, la persona con pericia sabe que puede aplicar los compuestos de acuerdo con invención, que por supuesto también pueden emplearse como composiciones farmacéuticas de acuerdo con invención, en diferentes dosis a un organismo, en especial un ser humano. La cantidad efectiva y el tipo de aplicación los puede determinar el especialista mediante ensayos de rutina. La enseñanza precedente de la invención y sus modalidades son válidas y puede aplicarse sin restricciones a los métodos de tratamiento, en la medida que parezca ser conveniente.

La totalidad de los componentes mencionados, así como de otros componentes o de partes componentes son habituales para la persona experta y pueden experimentar en los ensayos de rutina una modalidad específica para la enseñanza de acuerdo con la invención. Todos documentos mencionados en la descripción se incluyen en su totalidad en la revelación de la presente invención a título de referencia.

En el marco de los alcances de la invención aquí señalada, se preparan por primera vez compuestos novedosos de morfolinilquinazolina de la fórmula (I) . Los compuestos de acuerdo con la invención controlan las proteínas serina-treonina cinasas de manera afín y/o selectivamente, en especial el ADN-PK. Los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados se destacan por un elevado carácter específico y su elevada estabilidad, reducidos costos de fabricación y fácil manipulación. Sobre estas propiedades, se basa un modo de acción reproducible , que incluye la ausencia de actividades cruzadas, y la interacción fiable y segura con las correspondientes estructuras objetivo. La invención también comprende la utilización de los derivados de morfolinilquinazolina para la inhibición, regulación y/o modulación de la cascada de señales de las proteínas serina-treonina cinasas, en especial de la ADN-PK, y ofrece con ello novedosas herramientas para la investigación y/o el diagnóstico .

Por otra parte, los medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos mencionados, y el empleo de estos compuestos para el tratamiento de trastornos mediados por cinasa son un enfoque muy prometedor para un amplio espectro de terapias, mediante las cuales es posible lograr en los seres humanos y en los animales un alivio inmediato de los síntomas. Esto es especialmente ventajoso para combatir de manera efectiva las enfermedades graves tales como el cáncer, ya sea en monoterapia o en combinación con otras terapias antineoplásicas . La participación clave de ADN-PK en los procesos de reparación de ADN y la comprobación de que los inhibidores de ADN-PK hace que las células de mamíferos se hagan más sensibles a la radiación, posibilita una utilización terapéutica de ADN-PK o ADN-PK/ATM o de inhibidores específicos de ATM dentro de los alcances del tratamiento de por ejemplo tumores cancerosos sólidos mediante radiación y/o quimioterapia distinta de ADN-DSB. Los compuestos de la fórmula (I), sus sales, isómeros, tautómeros, enantiómeros , diastereómeros , racematos, derivados, profármacos y/o metabolitos son efectivos no solamente en los cuadros patológicos clínicos mencionados, sino también en el diagnóstico y la terapia del conjunto de enfermedades relacionadas con una cascada de señales de ADN-PK, en especial en vista a la inhibición de la proliferación y migración de células. Además de ello, los inhibidores de acuerdo con la invención son utilizables en el tratamiento de enfermedades retrovirales por medio de una represión de la integración retroviral (R. Daniel (1999) Science 284: 644) . Finalmente, los materiales inhibidores de acuerdo con la invención pueden emplearse como inmunomoduladores así como moduladores de la conservación telomérica. Los inhibidores de bajo peso molecular se emplean individualmente y/o en combinación con otras acciones de tratamiento, tales como intervenciones quirúrgicas, en una terapia, radioterapia y/o quimioterapia. Estos último se refiere a una terapia selectiva con un NME arbitrario (es decir, NCE y/o NBE) como monoterapia y/o terapia de combinación dentro del objetivo/fuera del objetivo.

Debido a la inhibición, sorprendentemente fuerte y/o selectiva, de tales enzimas, que regulan procesos celulares por medio de la reparación de dsADN, es posible administrar los compuestos de la invención en forma de dosis ventajosamente pequeña, mientras que en comparación con los inhibidores, menos potentes o bien menos selectivos, del estado la técnica, logran una efectividad biológica similar o incluso superior. La dosis reducida también está acompañada de efectos secundarios médicos reducidos o nulos . Además de ello, la elevada inhibición selectiva es reflejada por los compuestos de acuerdo con la invención también mediante una reducción de efectos secundarios indeseables, ello independientemente de la dosificación.

Se da por entendido que esta invención no se limita a los compuestos, composiciones farmacéuticas, utilizaciones y métodos específicos, como se describe en la presente, ya que esto puede variar. Por otra parte, también se entiende que la terminología predominantemente empleada tiene como única finalidad la descripción de modalidades especiales y no la de delimitar el alcance de la protección de la invención. Tal como se las emplea predominantemente en la descripción, inclusive las reivindicaciones, las formas en singular, tales como por ejemplo "un/una", ,(el/la", comprenden la correspondiente forma plural, a menos que el contexto dé a entender otra cosa. A título de ejemplo, la referencia a "un compuesto" comprende un compuesto individual o varios compuestos que, a su vez, pueden ser iguales o distintos entre sí, o la referencia a "un proceso" incluye etapas y variantes equivalentes, conocidos por el experto en la técnica .

En lo que sigue se explica con mayor detenimiento la invención con ayuda de ejemplos no limitativos para modalidades concretas. En especial, los ejemplos deben interpretarse en el sentido de que no se limitan a las combinaciones de características concretamente contempladas, sino que las características dadas a título de ejemplo pueden, a su vez, combinarse libremente, con la condición de que se logre el objeto de la invención.

Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "elaboración usual": se añade agua, de ser necesario, se regula, de ser necesario, según la constitución del producto final, a valores de pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía de gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf en gel de sílice; eluyente : acetato de et ilo/metanol 9:1.

La RMN (1H) se realizó con los siguientes parámetros. Equipos: Bruker Avance DRX 500, Bruker Avance 400, Bruker DPX 300 Referencia: TMS TD (Time Domaine = cantidad de puntos de datos o resolución digital) : 65536 Solvente : DMSO d6 NS (Number of Scans = cantidad de exploraciones) : 32 SF (Spectrometer Frequence = frecuencia de emisión) : 500 MHz TE (temperatura) : 303 K La HPLC-MS se realizó con los siguientes parámetros.

Equipo: Agilent Technologies 1200 Series Métodos: ESI1R0D.M y POLAR. M (3,8 min. , solvente-gradiente) Columna: ChromolithSpeedROD RP18e50-4,6 Solvente: acetonitrilo + 0,05% de HCOOH / VE-agua + 0,04% de HCOOH Longitud de onda de detección: 220 nm MS-Tip: API-ES EJEMPLO 1 Síntesis de 2 , 4-dicloro-7-morfolin-4 quinazolina A 269,0 g (1,17 mol) de raetil-2-amino-4-bromobenzoato en 1,2 L de ácido acético se vertieron bajo agitación a temperatura ambiente 87,0 g (1,33 mol) de cianato de sodio y luego se siguió agitando durante 22 h. La mezcla de reacción se diluyó con 1,5 L de agua y el residuo se filtró por succión. El sólido se mezcló con 0,42 L de lejía de sosa (al 32%) , se diluyó con 3,5 L de agua y se calentó en el baño de vapor durante 4 h. Después de enfriar, el residuo sólido se filtró por succión. Después de elaboración usual, se obtuvieron 205,2 g de 7-bromo-lH-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2 , 4-diona; HPLC/MS (M+H) + = 243 en forma de sólido. 205,0 g (0,84 mol) de 7-bromo-lH-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2,4-diona se suspendieron a temperatura ambiente en 1,26 L (12,59 mol) de cloruro de fosforilo, se mezclaron con 71,34 mL (0,42 mol) de N-etildiisopropilamina y luego se calentó a reflujo durante 36 h. Después de elaboración usual, se obtuvieron 193,6 g de 7-bromo-2 , 4-dicloroquinazolina ; HPLC/MS (M+H)+ = 277/279 en forma de sólido.

A una suspensión de 95,8 g (2,4 mol) de hidruro de sodio [al 60% en aceite de parafina] en 1,5 L de tolueno se vertieron entre 15 y 20 °C 199,0 mL (1,6 mol) de alcohol 4-metoxibencílico en 0,5 L de tolueno. A continuación, se siguió agitando durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se añadieron en porciones 193,6 g (0,67 mol) de 7-bromo-2,4-dicloroquinazolina y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h. Después de elaboración usual, se obtuvieron 269,0 g de 7-bromo-2 , 4-bis- (4-metoxi-benciloxi ) -quinazolina en forma de aceite [producto crudo; se siguió haciendo reaccionar directamente] .

Bajo una atmósfera de nitrógeno se disolvieron 2,26 g (2,47 mmol) de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) y 4,42 g (12,35 mmol) de 2- (diciclohexilfosfi-no) bifenilo en 1,5 L de tolueno y sucesivamente se añadieron 215,2 mL (2,47 mol) de morfolina y 269,0 g (0,5 mol) de 7-bromo-2 , 4-bis- (4-metoxi-benciloxi ) -quinazolina [disuelta en 5 L de tolueno] . A continuación, se añadieron 66,47 g (0,7 mol) de ter-butilato de sodio en porciones y se agitó durante 12 h a 90 °C. Después de elaboración usual, se obtuvieron 249,0 g de 2,4-bis- (4-metoxi-benciloxi) -7-morfolin-4-il-quinazolina ; HPLC/MS ( +H)+ = 488 en forma de aceite [producto crudo; se siguió haciendo reaccionar directamente] .

A temperatura ambiente se disolvieron 232,0 g (0,48 mol) de 2 , 4-bis- (4-metoxi-benciloxi ) -7-morfolin-4-il-quinazolina en 300 mL de cloruro de hidrógeno/dioxano (4 N) y se agitaron durante 3 h. Después de elaboración usual, se obtuvieron 112,5 g de 7-morfolin-4-il-lH-quinazolin-2 , 4-diona ,- HPLC/MS (M+H)+ = 248 en forma de sólido. 7,7 g (26,4 mmol) de 7-morfolin-4-il-lH-quinazolin-2 , 4-diona se suspendieron en 43,0 mL (46,7 mmol) de cloruro de fosforilo a temperatura ambiente, luego se añadieron 2,65 mL (15,57 mmol) de N-etildiisopropilamina y se calentaron durante 2 h a reflujo. Después de elaboración usual, se obtuvieron 6,6 g de 2 , 4-dicloro-7-morfolin-4-il-quinazolina* ; HPLC/MS (M+H)+ = 284/286/288 en forma de sólido. 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,33 (d, J = 2,5, 1H) , 7,31 (d, J = 2,6, 1H) , 7,08 (d, J = 2,5, 1H) , 3,92 - 3,87 (m, 4H) , 3,50 -3,43 (m, 4H) .

* Ishikawa et al. (1985) J. Med. Chem. 28: 1387; compuesto 71.

EJEMPLO 2.1: Síntesis de 4-cloro-7-morfolin-4-il-quinazolina 340,0 g (1,56 mol) de ácido 2-amino-4-bromo-benzoico se suspendieron en 970 mL de formamida y luego se agitaron durante 12 h a 170 °C. Después de elaboración usual, se obtuvieron 326,0 g de 7-bromo-3H-quinazolin-4-ona ; HPLC/MS (M+H)+ = 226 en forma de sólido.

Una suspensión de 55,0 g (0,24 mol) de 7-bromo-3H-quinazolin-4-ona en 300 mL de oxitricloruro de fósforo se mezclaron lentamente con 20,4 mL (0,12 mol) de N-etildiisopropilamina . La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 115 °C y luego se dejó llegar a temperatura ambiente. Después de elaboración usual, se obtuvieron 48,0 g de 7-bromo-4-cloro-quinazolina; HPLC/MS (M+H)+ = 244 en forma de sólido .

A una suspensión de 80,0 g (2,0 mol) de hidruro de sodio [al 60% en aceite de parafina] en 3,0 L de tolueno se vertieron gota a gota entre 15 °C y 20 °C 226,0 g (01,64 mol) de alcohol 4-metoxibencílico en 0,5 L de tolueno. A continuación, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se añadieron 165,9 g (1,64 mol) de 7-bromo-4-cloro-quinazolina en porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h. Después de elaboración usual, se obtuvieron 194,8 g de 7-bromo-4- (4-metoxi-benciloxi ) -quinazolina en forma de sólido. XH RMN (500 MHz, DMSO) d 8,85 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 8,7, 1H) , 7,79 (d, J = 10,7, 1H) , 7,50 (d, J = 8,7, 2H) , 6,97 (d, J 0 8,7, 2H) , 5,56 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) .

Bajo una atmósfera de nitrógeno se disolvieron 2,82 g (12,5 mmol) de tris (dibencilidenaceton) -dipaladio (0) y 5,41 g (15,1 mmol) de 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo en 1,5 L de tolueno y sucesivamente se añadieron 269,0 mL (3,1 mol) de morfolina y 213,0 g (0,62 mol) de 7-bromo-4- (4-metoxi-benciloxi) -quinazolina [disuelta en 2 L de tolueno] . A continuación, se añadieron 73,0 g (0,8 mol) de ter-butilato de sodio en porciones y se agitó. Después de elaboración usual, se obtuvieron 178 g de 4- (4-metoxi-benciloxi ) -7-morfolin-4-il-quinazolina; HPLC/MS (M+H)+ = 350 en forma de aceite [producto crudo; se siguió haciendo reaccionar directamente] .

A temperatura ambiente se disolvieron 178 g (0,15 mol) de 4- (4-metoxi-benciloxi) -7-morfolin-4-il-quinazolina en 250 mL de cloruro de hidrógeno/dioxano (4 N) y se agitó durante 3 h. Después de elaboración usual, se obtuvieron 45,0 g de 7-morfolin-4-il-3H-quinazolin-4-ona en forma de sólido.

XH RMN (500 MHz, DMSO) d 11,84 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 9,0, 1H) , 7,19 (dd, J = 9,0, 2,5, 1H) , 6,95 (d, J = 2,4, 1H) , 3,80 - 3,73 (m, 4H) , 3,37 - 3,30 (m, 4H) .

A una suspensión de 3,5 g (15,11 mmol) de 7-morfolin-4-il-3H-quinazolin-4-ona en 20 mL cloruro de fosforilo se vertieron lentamente gota a gota 1,3 mL (7,57 mmol) de N-etildiisopropilamina . A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 115 °C. Después de elaboración usual, se obtuvieron 3,75 g de 4-cloro-7-morfolin-4-il-quinazolina ; HPLC/MS (M+H)+ = 250 en forma de sólido.

XH RMN (500 MHz, DIVISO) d 8,84 - 8,79 (m, 1H) , 8,03 (d, J = 9,4, 1H) , 7,66 (dd, J = 9,4, 2,5, 1H) , 7,19 (d, J = 2,5, 1H) , 3,82 - 3,74 (m, 4H) , 3,53 - 3,45 (m, 4H) .

EJEMPLO 2.2: Síntesis alternativa del compuesto intermediario 7-morfolin-4-il-quinazolin-4-ona 127 g (0,412 mol) de éster ter-butílico del ácido 4-morfolin- 4-il-2-nitro-benzoico (documento O 2007/06837 Al) se disolvieron en 1000 mL de tetrahidrofurano, se mezclaron con 12,7 g de paladio sobre carbón (al 5%, húmedo) y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente sobre hidrógeno. Después de elaboración usual, se obtuvieron 4,5 g (Y = 100%) de éster ter-butílico del ácido 2- amino-4-morfolin-4-il-benzoico.

XH RMN (400 MHz, DMSO) d 7,50 (d, J = 9,0, 1H) , 6,45 (s, 2H) , 6,23 - 6,16 (m, 1H) , 6,13 (dd, J" = 8,0, 2,5, 1H) , 3,76 - 3,67 (m, 4H) , 3, 17 - 3,08 (m, 4H) .

El éster ter-butílico del ácido 2-amino-4-morfolin-4-i1- benzoico se saponificó según el método del documento US 2002/0165218 Al en ácido 2-amino-4-morfolin-4-il-benzoico. 4,22 g (0,019 mol) de ácido 2-amino-4-morfolin-4-il-benzoico y 4,0 g (0,038 mol) de acetato de formamidina se suspendieron en 40 mL de etanol. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a reflujo. Después de elaboración usual, se obtuvieron 2,2 g (Y = 50%) de 7-morfolin-4-il-3H-quinazolin-4-ona.

XH RM (400 MHz, DMSO+TFA) d 9,33 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 9,2, 1H) , 7,34 (dd, J = 9,2, 2,4, 1H) , 7,03 (d, J = 2,4, 1H) , 3,88 - 3,73 (m, 4H) , 3,48 - 3,40 (m, 4H) .

EJEMPLO 2.3: Síntesis alternativa de 4-cloro-7-morfolin-4-il- quinazolina 25,0 g (0,156 mol) de ácido 2-amino-4-fluoro-benzoico y 33,0 g (0,317 mol) de acetato de formamidina se suspendieron en 250 mL de etanol . A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a reflujo. Después de elaboración usual, se obtuvieron 21,1 g (Y = 82%) de 7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona .

¾ RM (400 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H) , 8,19 (dd, J" = 8,8, 6,4, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,45 (dd, J= 10,1, 2,5, 1H) , 7,39 (td, J = 8,7, 2,6, 1H) . 20,0 g (0,122 mol) de 7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona se suspendieron en 80 mL de morfolina y se agitaron durante 16 h a 90 °C de temperatura interna. Después de elaboración usual, se obtuvieron 14,1 g (Y = 50%) de 7-morfolin-4-il-3H-quinazolin-4-ona (como se describió en el Ejemplo 2.2, etapa de reacción la).

La síntesis de 4-cloro-7-morfolin-4-il-quinazolina se realizó tal como se describió en el Ejemplo 2.1.

EJEMPLO 2,4: Síntesis de 4-cloro-6-fluoro-7-morfolin-4-il-quinazolina 38,0 g (0,213 mol) de ácido 2-amino-4 , 5-difluoro-benzoico y 44,0 g (0,423 mol) de acetato de formamidina se suspendieron en 300 mL de etanol . A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a reflujo. Después de elaboración usual, se obtuvieron 33,37 g (Y = 84%) de 6,7-difluoro-3H-quinazolin-4-ona .

XH RMN (400 MHz, DMSO) d 12,54 (s, 1H) , 8,14 (d, J = 6,5, 1H) , 8,07 - 7,97 (m, 1H) , 7,73 (dt, J = 18,2, 9,1, 1H) . 37,2 g (0,20 mol) de 6 , 7-dif luoro-3H-quinazolin-4-ona se suspendieron en 70 mL (0,80 mol) de morfolina y se agitaron durante 16 h a 80 °C de temperatura interna. Después de elaboración usual, se obtuvieron 37,3 g (Y = 74%) de 6-f luoro-7-morfolin-4-il-3H-quinazolin-4-ona .

XK RMN (400 MHz, DMSO) d 8,03 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 13,2, 1H) , 7,13 (d, J = 8,1, 1H) , 3,82 - 3,74 (ra, 4H) , 3,22 - 3,16 (m, 4H) . 5,0 g (0,02 mol) 6-f luoro-7-morfolin-4-il-3H-quinazolin-4-ona se suspendieron en 37,0 mL (0,04 mol) de cloruro de fosforilo a temperatura ambiente, luego se añadieron 3,4 mL (0,02 mol) de N-etildiisopropilamina y se calentaron durante 2 h a reflujo. Después de elaboración usual, se obtuvieron 6,6 g de 4-cloro-6-f luoro-7-morfolin-4-il-quinazolina .

HPLC/MS (M+H)+ = 268/270/272 en forma de sólido.

EJEMPLO 3: Síntesis de piperidin-3-il-tiazol-2-il-metanol Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron 1,25 mL (17,62 mmol) de tiazol en 20 mL de tetrahidrofurano a -70 °C. A continuación, se añadieron gota a gota 11,1 mL (17,62 mmol) del [15% en n-hexano] , de modo que la temperatura no superara l°s _67 °C Se calentó hasta temperatura ambiente, luego se enfrió hasta -70 °C y se añadieron gota a gota 3,76 g (17,62 mmol) de éster ter-butílico del ácido 3-formil-piperidin-1-carboxílico, disuelto en 5 mL de tetrahidrofurano . Se agitó durante 1 h a -70 °C, se calentó hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 2 h. Después de elaboración usual, se obtuvieron 5,18 g de éster ter-butílico del ácido 3- (hidroxi-tiazol-2-il-metil) -piperidin-l-carboxílico; HPLC/MS (M+H) + = 299 en forma de aceite.

A temperatura ambiente, se disolvieron 1,9 g (6,4 mmol) de éster ter-butílico del ácido 3- (hidroxi-tiazol-2-il-metil) -piperidin-l-carboxílico en 15 mL de cloruro de hidrógeno/dioxano (4 N) y se agitó durante 3 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo en 20 mL de agua. La fase acuosa se reguló en pH = 9 con lejía de sosa (1 N) y se extrajo con 2x25 mL de acetato de etilo. Después de elaboración usual, se obtuvieron 570 mg de piperidin-3-il-tiatol-2-il-metanol ; HPLC/MS (M+H) + = 199 en forma de aceite. EJEMPLO 4 : Síntesis de 2-piperidin-3-ilmetil-benzotiazol A temperatura ambiente se disolvieron 1,0 g (2,87 mmol) de éster ter-butílico del ácido 3- (benzotiazol-2-il-hidroxi-metil) -piperidin-l-carbox£lico en 30 mL de tetrahidrof rano . A continuación, se añadieron 0,35 g (2,87 mmol) de dimetil-piridin-4-ilamina y 1,53 g (8,61 mmol) de 1,1'-tiocarbonildiimidazol . A continuación se agitó la mezcla de reacción durante 18 h a temperatura ambiente. Después de elaboración usual, se obtuvieron 1,08 g de éster ter-butílico del ácido 3- [benzotiazol-2-il- ( imidazol-l-carbotioiloxi ) -metil] -piperidin-l-carboxílico; HPLC/MS (M+H) + = 459 en forma de aceite.

A temperatura ambiente, se disolvieron sucesivamente 1,15 g (4,36 mmol) de hidruro de tributilestaño, 53,71 mg (0,33 mmol) de a, a' -azoisobutironitrilo y 1,0 g (2,18 mmol) de éster ter-butílico del 3- [benzotiazol-2-il- ( imidazol-l-carbotioiloxi) -metil] -piperidin-l-carboxílico en 10 mL de benceno. A los 2 min de agitar, se aplicó vacío y se desgasificó durante 2 min. Este proceso se repitió. A continuación, se agitó la mezcla de reacción durante 45 min a reflujo. Después de elaboración usual, se obtuvieron 0,58 g de éster ter-butílico del ácido 3-benzotiazol-2-ilmetil-piperidin-l-carboxílico; HPLC/MS (M+H) + = 333 en forma de aceite . 0,58 g (1,75 mmol) de éster ter-butílico del ácido 3-benzotiazol-2-ilmetil-piperidin-l-carboxílico se disolvieron en 5,0 mL de cloruro de hidrógeno/dioxano (4 N) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en 50 mL de agua. La fase acuosa se reguló en pH = 9 con lejía de sosa (1 N) y se extrajo con 2x50 mL de acetato de etilo. Después de elaboración usual, se obtuvieron 0,41 g de 2-piperidin-3-ilmetil-benzotiazol ; HPLC/MS (M+H)+ = 233 en forma de aceite. EJEMPLO 5: Síntesis de 3-tiofen-3-ilmetil-piperidina Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron lentamente gota a gota 24,77 mL (32,2 mmol) de complejo de cloruro de isopropil-magnesio-cloruro de litio (1,3 M en tetrahidrofurano) a 5 °C 5,0 g (30,67 mmol) de 3-bromotiofeno en 5 mL de tetrahidrofurano . Después de agitar durante 0,5 h a 5 °C, se añadieron lentamente 6,54 g (30,67 mmol) de éster ter-butílico del ácido 3 - formi 1 -pipe idin- 1-carboxílico. Después de retirar el baño de refrigeración, la mezcla de reacción se agitó posteriormente durante 1 h. Después de elaboración usual, se obtuvieron 10,3 g de éster ter-butílico del ácido 3- ( hidroxi-1 iofen- 3 - i 1 -met i 1 ) -p iperidin- 1 -carboxílico; HPLC/MS (M+H- tbuO)+ = 244 en forma de aceite ( di astereóme ro ) . 1,0 g (3,36 mmol) de éster ter-butílico del ácido 3- (hidroxi-tiofen-3-il-metil) -piperidin-l-carboxílico como mezcla de diastereómeros se agitó a 0 °C con 15 mL de ácido trif luoroacét i co . Después de 15 min, se añadieron gota a gota 0,80 mL (5,04 mmol) de t riet i 1 s i 1 ano , el baño de refrigeración se retiró y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después de elaboración usual, se obtuvieron 0,41 g de 3-tiofen-3-ilmetil-piperidina; HPLC/MS (M+H)+ = 182 en forma de aceite .

EJEMPLO 6: Síntesis de 2-cloro-7-morfolin-4-il-4- ( 3-tizol-2-ilmetil-piperidin-l-il ) -quinazolina 213 mg (0,83 mmol) de diclorhidrato de 3-tizol-2-ilmetil-piperidina se suspendieron en 10 mL de tetra-hidrofurano, se añadieron 0,3 mL (2,1 mmol) de trietilamina y se agitó durante 5 min. Luego se agregaron 280 mg (0,7 mmol) de 2 , 4 -dicloro-7-morfol in-4-il-quinazolina y se calentó durante 2,5 h hasta 60 °C. Después de elaboración usual, se obtuvieron 87 mg 2 -cloro-7 -morfolin-4-il-4- ( 3 -ti zol-2 -i lmet i 1-piperidin-1-il ) -quinazolina (N.° 36) .

EJEMPLO 7: Síntesis de 7-morfolin-4-il-4- ( (S) -3-fenil-piperidin-l-il ) -quinazolina 155 mg (0,96 mmol) de ( R) - 3 - feni lpipe r idina se disolvieron en 2 mL de N , -dimet i 11 formamida y se agitaron durante 3 d a temperatura ambiente. Después de elaboración usual, se obtuvieron 130 mg de 7-morfolin-4-il-4- ( (S) -3-fenil-piperidin-l-il) -quinazolina (N.° 5) .

EJEMPLO 8: Síntesis de 2-cloro-7-morfolin-4-il-4-piperidin-l-il-quinazolina, 7-morfolin-4-il-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-ilamina y 7-morfolin-4-il-4-piperidin-l-il-quinazolin-2-carbonitrilo 1,59 g (5,0 mmol) de 2 , 4-dicloro-7-morfolin-4-il-quinazolina se suspendieron en 50 mL de tetrahidrofurano, se mezclaron a temperatura ambiente con una solución de 1,24 mL (12,50 mmol) de piperidina en 20 mL de tetrahidrofurano y se agitaron durante 3 h. Después de elaboración usual, se obtuvieron 1,33 g de 2-cloro-7-morfolin-4-il-4-piperidin-l-il-quinazolina (N. ° 2) .

En un equipo de microondas cem, se calentaron 0,166 g (0,50 mmol) de 2 , 4-dicloro-7-morfolin-4-il-quinazolina y 1,0 mL de solución de amoníaco (al 32%) en 2,0 mL de dioxano durante 150 min a 130 °C (80 Watt) . Después de elaboración usual, se obtuvieron 0,04 g de 7-morfolin-4-il-4-piperidin-l- il-quinazolin-2-il-amina (N.° 57). 0,20 g (0,60 mmol) de 2-cloro-7-morfolin-4-il-4- piperidin-l-ilquinazolina y 0,067 g (0,60 mraol) de 1,4- diazabiciclo [2 , 2 , 2] octano se disolvieron en 3,0 mL de dimetilsulfóxido . Después de 1,0 h, se añadieron 0,03 g (0,60 mmol) de de cianuro de sodio y la mezcla de reacción se agitó luego durante 24 h a 80 °C. Después de elaboración usual, se obtuvieron 0,17 g de 7-morfolin-4-il-4-piperidin-l-il- quinazolin-2-carbonitrilo (N.° 58).

En la siguiente Tabla 2 se hallan otros compuestos preparados de forma análoga .

Tab. 2: Compuestos de las fórmulas (I), (IA), (IB) y (IC) 4-[3-(4- 8,46 (s, 1H) , 7,81 (d, J 0,1-0, 5 metoxi- = 9,3, 1H) , 7,30 (dd, J fenil) - = 9,3, 2,6, 1H) , 7,25 piperidin-1- (d, J ¦¦ = 8,6, 2H) , 7,00 il]-7- (d, J -= 2,6, 1H) , 6, 88 morfolin-4- (t, J = = 13,2, 2H) , 4,30 il- (d, J = = 12,9, 1H) , 4,23 quinazolina (d. J = = 12,7, 1H) , 3, 81 - 3, 76 (m, 4H) , 3,74 (s, 3H) , 3,35 - 3,30 (m, 4H) , 3 , 18 - 3 , 09 (m, 2H) , 2, 92 (dd, J = 11,2, 7,6, 1H) , 2,00 (s, 1H) , 1, 90 - 1, 71 (m, 3H) .

(M+H) 405. 7-morfolin-4- 8,47 (s, 1H) , 7,82 (d, J < 0, 1 il-4- (3- = 9,3, 1H) , 7,37 - 7,29 fenil— (m, 5H) , 7,25 (dt, J = piperidin-1- 12,3, 4,2, 1H), 7,01 (d, il)- J = 2,6, 1H) , 4,28 (dd, quinazolina J = 23,4, 12,9, 2H) , 3,81 - 3,73 (m, 4H) , 3,35 - 3,32 (m, 4H) , 3,22 - 3,13 (m, 2H) , 2, 98 (dd, J = 13, 0, 9,3, 1H) , 2,02 (t, J = 9,7, 1H) , 1,91 - 1,73 (m, 3H) .

(M+H) 375. 7-morfolin-4- 8,44 (s, 1H) , 7,81 (d, J 0,1-0,5 il-4- ( (S) -3- = 9,3, 1H) , 7,33 (d, J = fenil- 4,3, 4H) , 7,31 - 7, 22 piperidin-1- (m, 2H) , 6,99 (d, J = il)- 2,5, 1H) , 4,28 (dd, J = quinazolina 22,8, 12,9, 2H) , 3,82 - 3,72 (m, 4H) , 3,35 - 3,31 (m, 4H) , 3,18 (dd, J = 22,7, 10,3, 2H) , 2, 96 (dd, J = 12, 9, 9,2, 1H) , 2, 00 (d, J = 11, 5, (m, 4H) , 3,37 - 3,28 (s, 4H) , 3,10 - 3,00 (m, 1H) , 2,81 (dd, J = 12, 9, 10,5, 1H) , 2,68 - 2,53 (m, 2H) , 2, 02 (ddd, J = 10, G, 7,2, 3,4, 1H) , 1,90 - 1,76 (m, 2H) , 1,70 - 1,59 (m, 1H) , 1, 35 - 1, 24 (m, 1H) .

(M+H) 389. 12 4- (3-metil- 8,44 (S, 1H) , 7,77 (d, J 0, 1-0,5 piperidin-1- = 9,3, 1H) , 7,30 (dd, J il)-7- = 9,3, 2,6, 1H) , 6,99 morfolin-4- (s, 1H) , 4,12 (t, J = il- 14,4, 2H) , 3,83 - 3,69 quinazolina (m, 4H) , 3,38 - 3, 24 (m, 4H) , 3,06 (t, J = 12, 3, 1H) , 2, 75 (dt, J = 24, 4, 12,2, 1H) , 1,83 (ddd, J = 31,5, 13,8, 3,7, 2H) , 1,70 - 1,58 (m, 1H) , 1,21 (dt, J = 12,0, 8,2, 1H) , 0, 92 (d, J = 6,6, 3H) .

(M+H) 313. 13 7-morfolin-4- 8,43 (s, 1H) , 7,59 (d, J < 0,1 il-4-(3- = 9,3, 1H) , 7,19 (d, J = pirrol-1- 11,9, 1H) , 6,98 (s, 1H) , ilraetil- 6,76 (s, 2H) , 6,01 (s, piperidin-1- 2H) , 4,09 (d, J = 12, 9, il>- 1H) , 3, 94 - 3, 83 (m, quinazolina 3H) , 3,80 - 3,75 (m, 4H) , 3,33 - 3,29 (m, 4H) , 3, 04 (t, J = 12, 2, 1H) , 2,89 - 2, 81 (m, 1H) , 2, 18 (dd, J = 22, 9, 5,4, 1H) , 1, 83 (dd, J = 14,6, 5,0, 1H) , 1,79 - 1,73 (m, 1H) , 1,66 (dd, J = 20,6, 11,5, 1H) , 25 7-morfolin-4- 8,46 (s, 1H) , 7, 82 (d, J 0,1-0,5 il-4- [3- (3- = 9, 3, 1H) , 7 , 72 - 7, 65 trifluorome- (m, 2H) , 7, 59 (dt, J = til-fenil) - 15,1, 7, 6, 2H) , 7,29 piperidin-l- (dd, J = 9,3, 2,4, 1H) , ill- 7, 00 (d, J = 2,4, 1H) , quinazolina 4,27 (t. J = 13, 1, 3H) , 3,81 - 3,74 (m, 4H) , 3 ,34 - 3 , 30 (m, 4H) , 3 , 22 (t, J = 12, 0, 1H) , 3 , 16 - 3, 07 (m, 1H) , 2, 02 (s, 1H) , 1, 84 (dt.

J = 18,3, 13,1, 3H) (M+H) 443 4-[3-(l- 8,41 (s, 1H) , 7, 80 (d, J < 0, 1 metil-lH- = 9,3, 1H) , 7,22 (dd, J imidazol-2- = 9,3, 2,5, 1H) , 7,00 ilraetil ) - (d, J = 9,6, 1H) , 6, 96 piperidin-1 (d, J = 2,5, 1H) , 6, 82 il]-7- (s, 1H) , 4,16 (t, J = morfolin-4- 12,4, 2H) , 3,80 - 3, 71 il- (m, 4H) , 3,54 (s, 3H) , quinazolina 3,32 - 3,25 (m, 4H) , 3 , 06 - 2, 95 (m, 1H) , 2,83 (dd, J = 12,7, 10,6, 1H) , 2,65 - 2,57 (m, 1H) , 2,27 (s, 1H) , 1,94 - 1,89 (m, 1H) , 1, 82 (d, J = 13,4, 1H) , 1,74 - 1,61 (m, 2H) , 1,40 - 1,28 (m, 1H) .

(M+H) 393. 2-cloro-7- 7,53 (d, J = 9,4, 1H) , < 0, 1 morfolin-4- 7, 12 (dd, J = 9,4, 2,6, il-4- (3- 1H) , 6,90 (d, J = 2,5, pirrol-1- 1H) , 6, 77 (t. J = 2,0, ilraetil- 2H) , 6, 02 (t, J = 2,0, piperidin-1- 2H) , 4,20 (d, J = 13,2, il)- 1H) , 3, 98 (d, J = 12, 3, quinazolina 1H) , 3, 91 - 3 , 81 (m, 1, 75 - 1, 64 (m, 1H) , 1,36 (dt, J = 11, 3, 6,1, 1H) .

( +H) 396. 7-morfolin-4- 8,44 (s, 1H) , 7,64 (d, J < 0, 1 il-4- (3- = 9,3, 1H) , 7,36 (dd, J tiofen-2- = 5,1, 1,2, 1H) , 7,18 ilmetil- (dd, J = 9,4, 2,6, 1H) , piperidin-1- 6,96 (dd, J = 5,1, 3,3, il)- 2H) , 6, 87 (d, J = 2,4, quinazolina 1H) , 4, 14 (t, J = 9,6, 2H) , 3,81 - 3,73 (m, 4H) , 3, 09 (dd, J = 13, 8, 8,5, 1H) , 2,93 - 2,76 (m, 4H) , 2, 06 - 1, 87 (m, 3H) , 1,81 (d, J = 13, 3, 1H) , 1,65 (dd, J = 24,4, 11, 8, 1H) , 1,38 - 1,20 (m, 3H) .

(M+H) 395. 2-metil-7- 7,71 (d, J = 9,3, 1H) , > 1, 0 morfolin-4- 7,21 (dd, J = 9,3, 2,6, il-4- 1H) , 6, 92 (d, J = 2,6, piperidin-l- 1H) , 3,81 - 3,71 (m, il- 4H), 3,57 (s, 4H) , 3,32 quinazolina - 3,27 (m, 4H) , 2,43 (s, 3H) , 1, 67 (s, 6H) .

(M+H) 313. 4-(3- 8, 40 (s, 1H) , 7, 93 (d, J 0, 1-0, 5 benzo [b] tio = 7,7, 1H) , 7,73 (d, J = fen-2- 7.2, 1H) , 7, 51 (d, J = ilmetil- 9.3, 1H) , 7,37 - 7,25 piperidin-l (m, 2H) , 7,17 (s, 1H) , ÍD-7- 6, 91 (d, J = 2,5, 1H) , morfolin-4- 6, 81 (dd, J = 9,3, 2,6, il- 1H) , 4, 12 (dd, J = 19,5, quinazolina 13,9, 2H) , 3,73 (t, J = 4,8, 4H) , 3,25 - 3,14 (m, 4H) , 3,09 - 3,01 (m, 1H) , 2,99 - 2,78 (m, Además, se pueden preparar análogamente los siguientes compuestos .

EJEMPLO 9 : ADN-PK / ensayo bioquímico El ensayo de cinasa se realizó en placas microtitulación FlashPlates de 348 cavidades recubiertas estreptavidina . Para ello, se incubaron 1,5 µg de complejo de ADN-PK-proteína y 100 ng de sustrato biotinilado como, por ejemplo, PESQEAFADLWKK-biotina-NH2 ( "biotina-ADN-PK-péptido"), en un volumen total de 36,5 µ? (34,25 mM de HEPES/KOH; 7,85 mM de Tris-HCl; 68,5 mM de KC1 ; 5 µ? de ATP; 6,85 mM de MgCl2; 0,5 mM de EDTA; 0,14 mM de EGTA; 0,69 mM de DTT; pH 7,4) con 500 ng de ADN de timo de ternero, 0,1 µ?? de 33P-ATP y 1,8% de DMSO por cavidad con o sin el compuesto de ensayo durante 90 min a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con 50 µ?/cavidad de 200 mM de EDTA. Después de incubar durante otros 30 min a temperatura ambiente, se retiró el líquido. Cada cavidad se lavó tres veces con 100 µ? de solución de cloruro de sodio al 0,9%. Una reacción inespecífica (valor vacío) se calculó con 10 µ? de un inhibidor de cinasa propio. La medición de radiactividad se realizó con un TopCount . Los valores de IC50 se calcularon en RS1.

Literatura: Kashishian et al. (2003) Molecular Cáncer Therapeutics 1257.

EJEMPLO 10: Preparaciones farmacéuticas EJEMPLO A: VIALES PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un compuesto activo según la invención y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,8 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de compuesto activo.

EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un compuesto activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de compuesto activo.

EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un compuesto activo según la invención, 9,38 g de NaH2P04. 2 H20, 28,48 g de Na2HP04. 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un compuesto activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas .

EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un compuesto activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de compuesto activo.

EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante. EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de compuesto activo de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de compuesto activo.

EJEMPLO H: AMPOLLETAS Una solución de 1 kg de un compuesto activo según la invención en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de compuesto activo.

EJEMPLO I : ATOMIZADOR PARA INHALACIÓN Se disolvieron 14 g de compuesto activo según la invención en 10 1 de solución isotónica de NaCl y se envasó la solución en recipientes atomizadores usuales en el mercado con mecanismo de bombeo. La solución se podía atomizar en la boca o en la nariz. Un disparo (aproximadamente 0,1 mi) equivalía a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque Rl es H, Hal, CN, A, OY, NYY o -NH-C (NYY) =NY, R2 es H, Cyc, Ar, Het1 o Het2, R3 es Y, OH u OA, R4 es H o Hal, Y es H, A o Alk-OA, i, W2 es, independientemente uno del otro entre sí, CHR3 o NH, Wi-W2 también son juntos CH=CH, L es enlace simple, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-CO-NY-, -NY-SO2-, -C(=NR3)-, -C(=N-CN)-, -Alk-, -Alk-NY- , Alk-CO-, -Alk-CO-NY-, -AlkO-, -Alk-OAlk-, -Alk-C (Y) (OY) - , -C(Y) (CN)-, -C (Y) (Het1) -, -C (R3 ) (Het1) - , -C (Y) (Het1 ) -NY- , -C ( Y ) (Het2)-, -C(Y) (OY)-, -C ( Y) (OCOOY) - , -C(Y) (NYY)-, -C ( Y) (NY-COY) - , -C ( Y) (NY-CO-NYY) - , -C(Y) (OAlk-CN)-, -C(Y) (OAlk-Het2 ) - , -C ( Y) (OAlk-NYY) - , -C (Y) (OAlk-CO-NYY) - , -C(Y) (OY)-Alk-, -C(Y) (OCO-NYY) -, -C (Y) (OCO-NY-Alk-COOY) -o -C (Y) (OY) -Het1-Alk-OCO-NY- , A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Alk es alquileno con 1-6 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-4 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal y/o CN, Cyc es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-4 átomos de H pueden estar reemplazados por A, Hal y/u OY, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-o trisustituido con Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, SiY3, Cyc y/o fenilo, Het1 es heteroarilo mono- o bicíclico con 2-9 átomos de C y 1-4 átomos de N, 0 y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Y, OY, Hal, CN, COOY, -Alk-OY, NYY, -NY-COY, -Alk-Het2, -Alk-OCO-Het 2 , -Alk-OCO-NY-Het2, -NY-CO-Het2, -NY-CO-Alk-Het2 , SiY3, Cyc y/o fenilo, en donde queda excluido el piridilmetoxi cuando Rl es NYY, Het2 es un heterociclo saturado raonocíclico con 2-7 átomos de C y 1-4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con R3 y/o COY, Hal es F, Cl, Br o I, y n es 1 , 2 , 3 ó 4 , y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Wi es CH2 o NH, con preferencia, CH2, y/o W2 es CH2.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque L es enlace simple, -CYR3-, -C0-, -CO-NY-, -NY-CO-, - NY-S02-, -Alk- o -Alk-OAlk-.

4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, con la subfórmula (IB) caracterizados porque Wx es CH o N, Rl es H, Hal, CN, A, OA o NH2, R2 es H, Ar, Het1 o Het2, R3 es A, Alk-OH, OH u OA, Y es H, A o Alk-OA, L es enlace simple, -CYR3-, -CO-, -CO-NY-, -NY-CO-, -NY-S02-, -Alk- o -Alk-OAlk-, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-4 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Alk es alquileno con 1-3 átomos de C, en donde 1-2 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Ar es fenilo no sustituido o mono- o disustituido con R3 o Hal, Het1 es heteroarilo no sustituido o mono- o disustituido con Y o Hal del grupo : Het2 es un heterociclo no sustituido o monosustituido con A del grupo: Hal es F, Cl o Br, y n es 1 , 2 ó 3 , y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque son seleccionados del grupo: ??? 10 15 25 ??? y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables caracterizado porque tiene con las siguientes etapas : (a) reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde Rl , R4 , Y, A, Alk y Hal presentan el significado de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (III) en donde R2 , R3 , Y, V¡± , W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal y n presentan el significado de conformidad con la reivindicación 1, obteniendo los compuestos de la fórmula (I) en donde Rl, R2 , R3 , R , Y, Wi, W2, L, A, Alk, Cyc, Ar, Het1, Het2, Hal y n presentan el significado de conformidad con la reivindicación 1, y opcionalmente (b) conversión de una base o un ácido de los compuestos de la fórmula (I) en una de sus sales.

7. Compuestos intermediarios de la fórmula (II) caracterizados porque Rl es H, CN, A, OY, NYY o -NH- C (NYY) =NY, R4 es H o Hal, Y es H, A o Alk-OA, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Alk es alquileno con 1-6 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-4 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal y/o CN, y Hal es F, Cl , Br o I , y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Proceso para la preparación de compuestos intermediarios de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 7, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables caracterizado porque tiene las siguientes etapas: (a) reacción de un compuesto de la fórmula (IIC) (IIC) en donde R4 y Hal presentan el significado de conformidad con en la reivindicación 7, con un compuesto X-Rl , en donde X es un elemento del primer grupo principal, y Rl, Y, A, Alk y Hal presentan el significado de conformidad con la reivindicación 7, en donde H2 está excluido para X-Rl, obteniendo los compuestos intermediarios de la fórmula (II) en donde Rl , R , Y, A, Alk y Hal presentan el significado de conformidad con la reivindicación 7, y opcionalmente (b) conversión de una base o un ácido de los compuestos de la fórmula (II) en una de sus sales.

9. Proceso para la preparación de compuestos intermediarios de las fórmulas (IID-1) y/o (IID) y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables caracterizado porque tiene las siguientes etapas: (a) reacción de un compuesto de la fórmula (IIE) R4 es H o Hal, R5 es morfolinilo o Hal, y Hal es F, Cl, Br o I, con acetato de formamidina en un alcohol obteniendo los compuestos intermediarios de la fórmula (IID-1) en donde R4 es H o Hal, R5 es morfolinilo o Hal, y Hal es F, Cl, Br o I, y cuando R5 es Hal (b) reacción de los compuestos intermediarios de la fórmula (IID-1) con morfolina obteniendo los compuestos intermediarios de la fórmula (IID) en donde R4 es H o Hal, y Hal es F, Cl, Br o I , y opcionalmente (b' ) conversión de una base o un ácido de los compuestos de la fórmula (IID) en una de sus sales, (b' ' ) reacción de los compuestos intermediarios de la fórmula (IID) con un agente de halogenación en una amina orgánica obteniendo los compuestos intermediarios de la subfórmula (IIB) en donde R4 es H o Hal, y Hal es F, Cl, Br o I, y/o (b' '') conversión de una base o un ácido de los compuestos intermediarios de la fórmula (IIB) en una de sus sales.

10. Compuesto intermediario caracterizado porque es de la fórmula (IIG) y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables.

11. Compuestos intermediarios la subformula (IIIB) caracterizados porque Het1 es heteroarilo no sustituido del grupo: R3 es H, OH u OA, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde, de modo independiente entre sí, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, y Hal es F, Cl, Br o I, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

12. Proceso para la preparación de compuestos intermediarios de la subfórmula (IIIB) de conformidad con la reivindicación 11, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables caracterizado porque tiene las siguientes etapas: (a) reacción de un compuesto Rl-Het1, en donde R4 es H o Hal, y Het1 y Hal presentan el significado de conformidad con la reivindicación 11, con un compuesto de la fórmula (IIIF) PG (IIIF) en donde PG es el grupo protector, obteniendo un compuesto (IIIG) en donde PG es el grupo protector, y Het1, R3 , A y Hal presentan el significado de conformidad con la reivindicación 11, (b) separación del grupo protector y opcionalmente del grupo R3 en condiciones de reacción ácidas obteniendo los compuestos intermediarios de la fórmula (IIIB) en donde Het1, R3 , A y Hal presentan el significado de conformidad con la reivindicación 11, y opcionalmente (c) conversión de una base o un ácido de los compuestos de la fórmula (IIIB) en una de sus sales.

13. Uso de compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la inhibición de las serina-treonina-proteína cinasas, con preferencia, PIKK, con preferencia especial, ADN-PK.

14. Uso de al menos un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la sensibilización de células cancerosas a los agentes anticáncer y/o radiación ionizante con la condición de que la sensibilización in vivo no tenga lugar en el cuerpo humano.

15. Medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

16. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como compuesto activo, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, junto con excipientes farmacéuticamente tolerables, en combinación con al menos un agente anticáncer.

17. Compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, y/o sus sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para usarse en la prevención, terapia y/o control del curso de cáncer, tumores, metástasis y/o trastornos de la angiogénesis , en combinación con radioterapia y/o con al menos un agente anticáncer.