BR112012024464B1 - Processo para preparar um produto seco por pulverização utilizando maltodextrina, goma xantana e derivados de amido, para melhorar a taxa de dissolução do ingrediente ativo - Google Patents

Processo para preparar um produto seco por pulverização utilizando maltodextrina, goma xantana e derivados de amido, para melhorar a taxa de dissolução do ingrediente ativo Download PDF

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Abstract

ingrediente cristalino ativo desidratado por pulverização . um processo para preparar um produto desidratado por pulverização para melhorar a taxa de dissolução do ingrediente ativo consiste dos passos (i) misturar um ingrediente cristalino ativo, que tem uma taxa de dissolução em água não agitada a 25º c maior que 15 minutos a uma concentração de 14ppm do ingrediente ativo, com um derivado de amido, um segundo material de transporte, e opcionalmente goma de xantano para formar uma suspensão, dispersão ou solução do ingrediente ativo (ii) homogeneizar a mistura a uma pressão de pelo menos 4000 psig (2.758 x 107pa), e (ii) desidratar por pulverização a mistura homogeneizada, o ingrediente ativo desidratado por pulverização que tem um taxa de dissolução em água melhorada em comparação com o ingrediente ativo não encapsulado.

Description

Área Técnica
(001) A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um produto que consiste de um ingrediente cristalino ativo em água que tem excelente cinética de dissolução. A invenção também se refere a um produto feito de acordo com o processo.
Antecedentes e Técnica Anterior
(002) Muitos materiais potencialmente ativos são insolúveis ou, na melhor das hipóteses, apenas parcialmente solúveis em água. Isto coloca limites significativos à sua utilidade ou requer que eles sejam usados em combinação com solventes que são, quase sempre, mais caros que a água e que podem ter incompatibilidades fisiológica ou ambientalmente negativas.
(003) Além disto, é desejável que, em muitas aplicações, o material ativo dissolva rapidamente em meio aquoso. Por exemplo, bebidas pulverizadas são diluídas em água e consumidas imediatamente, requerendo, portanto, que todos os ingredientes sejam dissolvidos rapidamente de modo que a bebida tenha um aroma equilibrado. Então, há a necessidade de garantir que o ingrediente ativo dissolva suficientemente depressa.
(004) Várias abordagens foram feitas para melhorar a solubilidade de materiais fracamente solúveis. Uma revisão destas abordagens é oferecida na publicação “Formulation approaches for orally administered poorly soluble drugs” (“Abordagens de formulação para fármacos pouco solúveis administrados oralmente”), Pinnamaneni S., Das N.G., Das S.K., Pharmazie, 2002, 57, 291 a 300. Estas abordagens incluem redução do tamanho das partículas, modificação do hábito cristalino, dispersão em veículos, complexação e solubilização de agentes tensoativos.
(005) Outra revisão, “Improvement of solubility and dissolution rate of poorly watersoluble salicylic acid by a spray-drying technique” (“Melhoria da solubilidade e taxa de dissolução de ácido salicílico pouco solúvel em água por técnica de desidratação por pulverização”) Kawashima Y, Saito M, Takenaka H, J. Pharm. Pharmacol. 1975, 27, 1-5 divulga desidratação por pulverização de uma dispersão de ácido salicílico em soluções de acácia que se diz resultar em melhoria de até 50% na solubilidade do produto não apenas devido à concentração de acácia, mas também ao montante de material amorfo nos produtos desidratados por pulverização. A taxa de dissolução do produto desidratado por pulverização é também relatada como sendo quase instantânea, cerca de 60 vezes mais rápida que aquela do pó original. Diz-se que isto é devido a uma grande melhoria no grau de absorção do material desidratado por pulverização.
(006) No entanto, para determinados ingredientes cristalinos ativos, a cinética melhorada de dissoluções pode não ser suficientemente melhorada por um aumento do grau de absorção.
(007) A WO-A-2008/006712 (Unilever) divulga um processo para fazer nano- dispersões contro-solúveis da maioria dos materiais parcamente solúveis em material de transporte solúvel que consiste dos passos de:
(008) Prover uma mistura de fase única de: (a) um solvente ou uma mistura de solventes miscíveis, (b) pelo menos um material de transporte solúvel no solvente (a), referido material sendo também contro-solúvel para material de carga (c) e no estado sólido à temperatura ambiente, (c) pelo menos um material de carga solúvel no solvente (a), e,
(009) Desidratando a mistura para retirar o solvente (a) e, com isto, obter o material de transporte (b) na forma sólida com a carga (c) dispersa nele como nano partículas. A desidratação é tipicamente feita por desidratação por pulverização.
(0010) Permanece, no entanto, uma grande necessidade de prover um processo simples para melhorar a cinética da dissolução.
(0011) A presente invenção procura abordar um ou mais dos problemas acima mencionados e/ou prover um ou mais dos acima mencionados benefícios.
Resumo da Invenção
(0012) Consequentemente, a presente invenção provê um processo para preparar um produto desidratado por pulverização para melhorar a taxa de dissolução do ingrediente ativo, sendo que o processo consiste dos passos de:(1) misturar um ingrediente cristalino ativo, que tem uma taxa de dissolução emágua não agitada a 25oC maior que 15 minutos numa concentração de 14 ppm do ingrediente ativo, com um derivado de amido, um segundo material de transporte, e, goma xantana para formar uma suspensão, dispersão ou solução do ingrediente ativo. (ii) homogeneizar a mistura a uma pressão de pelo menos 4000 psig (2.758 x 107Pa), e(111) desidratar por pulverização a mistura homogeneizada, sendo que o ingredienteativo desidratado por pulverização tem uma taxa de dissolução em água aumentada em comparação com o ingrediente ativo não encapsulado.
(0013) A invenção ainda provê partículas desidratadas por pulverização preparadas de acordo com o processo acima mencionado.
Descrição Detalhada da Invenção
(0014) A presente invenção refere-se a um processo pelo qual a cinética da dissolução de um ingrediente cristalino ativo pode ser significativamente melhorada.
(0015) A invenção baseia-se na combinação de determinados componentes tais como compostos ou ingredientes, juntamente com condições definidas de processamento.
(0016) O primeiro componente crítico é um derivado de amido. Por “derivado de amido” entende-se um amido modificado quimicamente, mais preferivelmente um amido modificado hidrofobicamente, ainda mais preferivelmente um amido alcelino- succinado.
(0017) O alcenilsuccinato de amido tem, preferivelmente, um grau de substituição que vai de 0.001 a 0.9. O grau de substituição indica o número de grupos funcionais de alcenilsuccínico por unidade de glicose. Destarte, um grau de substituição de 0.001 significa que há 1 grupo funcional de alcenilsuccínico para cada 1000 unidades de glucose. O grau de substituição vai mais preferivelmente de 0.005 a 0.3 e muito mais preferivelmente de 0.01 a 0.1, p. ex., de 0.015 a 0.05.
(0018) O alcenilsuccinato de amido é preferivelmente um alquilosuccinato de amido C3 a C14, mais preferivelmente C4 a C12, muito mais preferivelmente C5 a C10, p.ex., C7 a C9.
(0019) Muito mais preferivelmente o alcenilsuccinato de amido é um octenilsuccinato de amido. Idealmente, o octenilsuccinado de amido tem um grau de substituição não maior que 0.03, mais preferivelmente não maior que 0.02.
(0020) Acha-se que a cinética de dissolução do ingrediente ativo desidratado por pulverização é significativamente melhorada quando o derivado de amido está presente numa quantidade que vai de 7% a 25% em peso, mais preferivelmente de 7 a 20%, baseado no peso total da mistura antes da desidratação por pulverização. No nível abaixo de 7%, a taxa de dissolução do ingrediente ativo desidratado por pulverização é pouco melhorada. Enquanto que, numa quantidade maior que 25%, a taxa de dissolução é severamente prejudicada. Sem pretender ficar amarrado na teoria, acredita-se que a redução na taxa de dissolução é devida à insolubilidade de um excesso de derivado de amido em água.
(0021) Outro componente crítico é o segundo material de transporte. O segundo material de transporte é preferivelmente um carboidrato. Por exemplo, o segundo material de transporte pode conter monossacarídeos, dissacarídeos, trissacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos ou uma mistura destes.
(0022) Monossacarídeos adequados incluem: DApiose, L-Arabinose, 2-Deoxy-D- ribose, DLixose, 2-O-Metil-D-xilose, D-Ribose, D-Xilose, que são todos pentoses e hexoses, tais como, por exemplo, L-Fructose, L-galactose, DGalactose, D-Glucose, DManose, LRamnose, L-Manose e mistura de dois ou mais destes.
(0023) Mono- e dissacarídeos podem ser reduzidos aos álcoois respectivos, como, por exemplo, xilitol, sorbitol, D-manitol e/ou maltitol. Semelhantemente, a oxidação a ácidos aldônicos, dicaroxíclicos ou a ácidos urônicos e a reações com ácidos, álcalis ou amino compostos podem dar origem a muitos outros compostos como isomaltol, por exemplo, que pode compreender o segundo material de transporte da presente invenção.
(0024) Oligossacarídeos adequados são moléculas constituídas de 3 a 10 unidades de monossacarídeos tais como maltopentose, fructo- e/ou galacto-oligossacarídeos.
(0025) Preferivelmente, o segundo material de transporte consiste de uma maltodextrina, mais preferivelmente possuindo uma dextrose média equivalente que vai de 5 a 25, preferivelmente de 6 a 20, mais preferivelmente de 10 a 19.
(0026) Numa configuração proposta, o segundo material de transporte está presente num montante que vai de 40 a 80%, mais preferivelmente de 60 a 80% em peso, baseado no peso total da mistura antes da desidratação por pulverização.
(0027) Um componente opcional embora preferido é a goma Xantana. Goma Xantana é um polissacarídeo utilizado como aditivo alimentício e como modificador de reologia. É produzido por fermentação de glucose ou de sacarose pela bactéria Xanthomonas campestris.
(0028) A goma Xantana é preferivelmente adicionada como um auxiliar de processamento a fim de manter o sólido cristalino insolúvel suspenso na solução antes da desidratação por pulverização.
(0029) O nível ótimo de utilização para manter uma suspensão adequada foi verificado que acontece quando a goma Xantana esteve presente num montante que vai de 0.3% a 0.6% em peso, baseado no peso total da mistura antes da desidratação por pulverização. Em montantes abaixo de 0.3%, o fato que os sólidos insolúveis não permanecem suspensos na mistura constitui um problema digno de nota. Enquanto que, em montantes maiores que 0.6%, a viscosidade da mistura é muito alta e isto pode afetar negativamente a fase de homogeneização.
(0030) O ingrediente ativo encapsulado é um composto que preferivelmente tem uma taxa de dissolução em água não agitada a 25oC maior que 15 minutos a uma concentração de 14 ppm. Para fins da presente invenção, “taxa de dissolução” é mensurada conforme o método estabelecido nos exemplos abaixo descritos.
(0031) O ingrediente ativo é cristalino. Por “cristalino” entende-se que o ingrediente ativo forma uma estrutura que exibe uma ordem tridimensional de grande extensão. A cristalinidade pode se mensurada fazendo uso de técnicas conhecidas tais como cristalografia por difração de raio-X em pó (PXRD), estado sólido NMR, ou técnicas térmicas tais como rastreamento por calorimetria (DSC).
(0032) O ingrediente ativo pode também ser um “agente orgânico ativo parcamente solúvel em água”. Este ingrediente é tipicamente um composto que tem uma solubilidade em água de menos de 5% em peso, preferivelmente menos de 1% em peso, mais preferivelmente menos de 0.1% em peso, ainda mais preferivelmente menos de 0.01% em peso, em água a 20oC.
(0033) Ingredientes ativos adequados incluem aqueles para uso em aplicações alimentares, farmacêutica e cosméticas. Uma lista não limitante de exemplos compreende: aromas e fragrâncias tanto de origem natural quanto de origem sintética, compostos e misturas tais como heliotropina, bromélia, (5RS,6RS)-2,6,10,10- tetrametil-1-oxaspiro-[4,5]dec-6-il acetato, acetanisole, aldeído metil salicílico, para- etilo fenol, fenol, feniletilo salicilato, mentol, ciclohexanecarboxamida, veratraldeido, xilenol, ácido dodecanóico, timol, acetato de heliotropila, amisato de metila, metilnaftilcetona, ácido miristico, ácido palmítico, dimetilfenol, ácido dimetil acrílico, coumarina, metil ciclopentenolona, 7metilcoumarina, fenilacetato, acetilpirazina, ácido fenilacético, acetato de isoeugenila, acetona de framboesa, naringina, propenilo de guaetol, tetrametilpirazine, acetilmetilo de carbinol, 3-hidroxi-2-etil-4-piranona, ácido málico, resorcinol, ácido benzóico, ácido cinámico, benjoin sumatra, benjoin sião, ácido cítrico, ácido tartárico, cânfora, cloridrato de quinina, ácido ascórbico, borneol, ácido glutâmico, 5-metil quinoxalina e extrato de malte; vitaminas liposoluveis, tais como vitamina A e derivadas, vitamina D2, vitamina D3, natural ou sintética α-, β-, You δ-tocoferol, α-tocoferol preferivelmente natural ou sintético, e carboxilatos de tocotrienol e de tocoferil C1-C20-; substâncias UV orgânicas insolúveis em água ou fracamente solúveis em água tais como, p. ex., compostos dos grupos das triazinas, dos anilídeos, das benzofenonas, das triazoles, das cianamidas e benzimidazolas sulfonadas; ácidos graxos poli-insaturados tais como, p. ex., ácido aracdônico, ácido eicosapentenóico ou ácido docosahexenóicode gêneros alimentícios; corantes alimentícios, tais como curcumina, carmina ou clorofila ; carotenóides, tais como, p.ex., β-caroteno e licopeno; e xantofila, tais como, p. ex., luteina, astaxantina, zeaxantina, capsanthina, capsorubina, criptoxantina, citranaxantina, canthaxantina, bixina, ácido etil éster β-apo-4-carotenal, ácido etil éster β-apo-8-carotenal e ácido etil éster β-apo-8-carotenico. O campo técnico da aplicação não é, entretanto, crítico.
(0034) O ingrediente ativo é preferivelmente presente num montante que vai de 15 a 25% em peso, baseado no peso total das partículas desidratadas por pulverização.
(0035) Um processo adequado para produzir as partículas desidratadas por pulverização da invenção consiste de um primeiro passo para formar uma dispersão, suspensão ou solução do amido e do segundo material de transporte. Isto pode ser feito por simples mistura dos componentes com água, preferivelmente água quente a uma temperatura entre 60oC e 80oC. Separadamente, prepara-se uma dispersão ou solução de ingrediente ativo num solvente adequado, como glicol propileno. As duas soluções são então misturadas.
(0036) A mistura resultante é homogeneizada de acordo com os parâmetros definidos de processamento a fim de prover um produto que tem uma excelente cinética de dissolução.
(0037) Criticamente, as partículas desidratadas por pulverização são preparadas por um processo no qual ocorre uma fase de homogeneização a uma pressão mínima de 4000 psig, mais preferivelmente de 5000 psig ou mais, mais preferivelmente ainda 5500 psig ou mais, antes da fase de desidratação por pulverização.
(0038) A fase de homogeneização é preferivelmente feita em dois ou mais passos completos num homogeneizador comum. Um homogeneizador de dois estágios é adequado para este fim.
(0039) Após a homogeneização, a mistura é submetida a uma fase de desidratação por pulverização. A desidratação por pulverização é preferivelmente feita usando apenas um bico atomizador. A pressão de pulverização vai preferivelmente de cerca de 1500 a 2500 psig. A temperatura de admissão vai preferivelmente de 180oC a 200oC. A temperatura de saída vai preferivelmente de 70oC a 100oC.
(0040) As partículas desidratadas por pulverização podem então ser coletadas por qualquer processo normal. Opcionalmente e preferivelmente elas são passadas através de uma peneira, tal como uma peneira de 20 Mesh, para obter um tamanho mais homogêneo de partículas.
(0041) As partículas desidratadas por pulverização provêm uma taxa de dissolução significativamente melhorada em solução aquosa de ácido cítrico a 0.05% do ingrediente ativo comparada à taxa de dissolução do ingrediente ativo não encapsulado. Ainda, a maioria das partículas desidratadas tem uma taxa de dissolução do ingrediente ativo em água melhorada comparada à taxa de dissolução do ingrediente ativo não encapsulado.
(0042) Por exemplo, a taxa de dissolução numa solução aquosa a 0,05% de ácido cítrico das partículas desidratadas por pulverização a 25oC é preferivelmente menor que 15 minutos a uma concentração de 14 ppm do ingrediente ativo, mais preferivelmente menor que 10 minutos, ainda mais preferivelmente menor que 4 minutos, muito mais preferivelmente menor que 2 minutos.Exemplos
(0043) A invenção será agora descrita fazendo referência aos seguintes exemplos. Deve ser entendido que os exemplos são ilustrativos da invenção e que a finalidade da invenção não se limita a eles.
(0044) Amostras de acordo com a invenção são identificadas por um número e exemplos comparativos são identificados por uma letra.
(0045) Nos exemplos, e mais genericamente para os fins da presente invenção, o cálculo da cinética da dissolução da desidratação por pulverização do ingrediente ativo é feito como segue.
(0046) A detecção foi feita usando um espectrômetro de fibra ótica, composto de uma fonte de luz de tungstênio de deutério D Lite, sondas de transmissão TR 600-10 (componta de sondagem de 10mm) e de um espectrômetro S2000 (World Precision Instruments/ Ocean Optics). Os dados foram registrados usando o software da Ocean Optics OOIBase32. A taxa de coleta de dados foi ajustada para a uma mensuração por segundo.
(0047) O espectro do ativo plenamente dissolvido foi inicialmente determinado no solvente apropriado (água ou ácido cítrico aquoso) para achar um comprimento de onda adequado para as mensurações. Um montante de pó desidratado por pulverização foi usado para cada experimento do que resultou uma concentração nominal equivalente a 14ppm do ingrediente ativo. O Xmax em 324 nm foi escolhido como o comprimento de onda do sinal. Um segundo comprimento de onda (400 nm), onde não foi detectada qualquer absorção pelo ingrediente ativo, foi usado para corrigir no sinal alterações na linha de base provocadas por partículas, turbidez, etc.
(0048) Os pós desidratados por pulverização foram pesados sobre um papel de pesagem e rapidamente despejados no vaso de dissolução (Distek 2100B, frasco de 1 litro mantido a 25°C em banho Maria) contendo água deionizada como solvente para um conjunto de experimentos, e 500 ppm de ácido cítrico em água deionizada para um segundo conjunto de experimentos. Os conteúdos foram agitados com hélices a 200 rpm. Os experimentos foram repetidos até que não se notasse mais acréscimo em um gráfico de absorção verso logaritmo de tempo. Os resultados foram normalizados dividindo a absorção em cada ponto de dado pela absorção máxima. A cinética da dissolução foi quantificada achando o tempo no qual a absorção atingiu 0,95. Estes valores são equivalentes à dissolução de 95% do ingrediente ativo.
(0049) O mesmo método foi utilizado para calcular a taxa de dissolução do ingrediente ativo somente.
Exemplo 1Preparação das Partículas desidratas por pulverização
(0050) As composições apresentadas na tabela 1 foram preparadas como segue. A goma de xantam, a maltodextrina e o amido foram adicionados à água preaquecida a 70oC, e misturados até dissolver. Separadamente, o ingrediente ativo foi adicionado à solução de propileno glicol e misturado por 30 minutos. As duas misturas foram então combinadas e o misturamento foi continuado por mais 30 minutos.
(0051) A mistura foi transferida para um homogeneizador de alta pressão e a homogeneização foi feita em duas fases às pressões mostradas na tabela seguinte. O produto homogeneizado foi então desidratado por pulverização a uma temperatura de admissão de 171oC e a uma temperatura de saída de 82oC. As partículas desidratadas por pulverização foram coletadas como pó amarelo. Todos os valores são dados em peso.
Figure img0001
Figure img0002
(1) Propileno glicol(2) da Firmenich, ref. 946867(3) Glucidex 19D, da Roquette Frères(4) Ingrediente cristalino ativo modificador de gosto fracamente solúvel, da Firmenich ref. 983950(5) Cápsula, da National Starch
(0052)As amostras foram então dissolvidas em água ou em solução aquosa de ácido cítrico, como acima descrito para prover uma solução contendo 14 ppm de ingrediente ativo.Tabela 2
Figure img0003
(0053)A taxa de dissolução das várias amostras foi então avaliada de acordo com a metodologia acima exposta. Os resultados para dissolução de 95% são mostrados nas tabelas seguintes:
Figure img0004
Figure img0005
(0054) O ingrediente ativo sozinho teve uma taxa de dissolução de 1106 segundos em água a 25oC e de 437 segundos em 0.05% solução aquosa de ácido cítrico. Então, os sistemas desidratados por pulverização que contêm o ingrediente ativo mostram uma melhoria excepcional na cinética da dissolução em todos os casos em que o ingrediente ativo desidratado por pulverização foi dissolvido numa solução diluída aquosa de ácido cítrico e na maioria dos casos onde o ingrediente ativo desidratado por pulverização foi dissolvido em água.

Claims (9)

1. PROCESSO PARA PREPARAR UM PRODUTO SECO PORPULVERIZAÇÃO PARA MELHORAR A TAXA DE DISSOLUÇÃO DO INGREDIENTE ATIVO, o processo compreendo as etapas de:(i) mistura de 15 a 25% em peso, com base no peso total da partícula seca por pulverização, de um ingrediente ativo cristalino, que tem uma taxa de dissolução em água não agitada a 25°C superior a 15 minutos a uma concentração de 14 ppm do ingrediente ativo, com de 7 a 25% em peso, de um derivado de amido, de 40 a 80% em peso, com base no peso total da mistura antes da secagem por pulverização, de uma maltodextrina com uma equivalência média de dextrose de 6 a 20 e, de 0,3 a 0,6% em peso da mistura antes da secagem por pulverização, de goma xantana para formar uma suspensão, dispersão ou solução do ingrediente ativo,(ii) homogeneização da mistura a uma pressão de 4000 psig (2,758 x 10 Pa) e (iii) secagem por pulverização da mistura homogeneizada,o ingrediente ativo seco por pulverização tendo uma taxa de dissolução aumentada em água em comparação com o ingrediente ativo não encapsuladocaracterizado pelo fato da quantidade de goma xantana ser de 0,3 a 0,6% em peso, com base no peso total da mistura antes da secagem por pulverização,em que o derivado de amido está presente numa quantidade de 7 a 25% em peso, com base no peso total da mistura antes da secagem por pulverização,em que o ingrediente ativo está presente numa quantidade de 15% a 25% em peso, com base no peso total da mistura antes da secagem por pulverização, em que o segundo material transportador está presente em uma quantidade de 60 a 80% em peso, com base no peso total da mistura antes da secagem por pulverização, eem que a taxa de dissolução em uma solução aquosa de ácido cítrico a 0,05% das partículas secas por pulverização a 25°C é inferior a 15 minutos a uma concentração de 14 ppm do ingrediente ativo,ainda, o passo de homogeneização (ii) ocorrer em dois passos completos e o segundo transportador compreender uma maltodextrina e a partícula compreender ainda uma goma xantana.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peloderivado de amido estar presente numa quantidade de 7 a 25% em peso, com base no peso total da partícula seca por pulverização.
3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelopasso de homogeneização ser realizado em duas ou mais fases através de um homogeneizador.
4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peloalcenilsuccinato de amido ser um octenilsuccinato de amido.
5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelooctenilsuccinato de amido ter um grau de substituição não maior que 0,03.
6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelosegundo material de transporte conter uma maltodextrina que tem uma equivalência média de dextrose de 5 a 25%.
7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatoda taxa de dissolução numa solução aquosa de ácido cítrico a 0,05% das partículas secas por pulverização a 25°C é inferior a 10 minutos a uma concentração de 14 ppm do ingrediente ativo.
8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatoda taxa de dissolução numa solução aquosa a 0,05% de ácido cítrico das partículas secas por pulverização a 25°C é inferior a 4 minutos a uma concentração de 14 ppm do ingrediente ativo.
9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatoda taxa de dissolução numa solução aquosa de ácido cítrico a 0,05% das partículas secas por pulverização a 25°C é inferior a menos de 2 minutos a uma concentração de 14 ppm do ingrediente ativo.
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