PT2442821T - Administração segura de desmopressina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

ADMINISTRAÇÃO SEGURA DE DESMOPRESSINA CAMPO DE INVENÇÃO A invenção refere-se a composições e dispositivos para administração intranasal de desmopressina de modo a induzir efeitos antidiuréticos tais como adiamento de micção num paciente, minimizando a probabilidade de o paciente sofrer de hiponatremia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A desmopressina (vasopressina l-desamino-8-D-arginina, dDAVP®) é um análogo da vasopressina. A desmopressina diminuiu a atividade vasopressora e aumenta a atividade antidiurética em comparação com a vasopressina e, ao contrário da vasopressina, não afeta negativamente a regulação da pressão arterial. Isso permite que a desmopressina seja usada clinicamente para a anti diurese sem causar aumentos significativos na pressão arterial. A desmopressina está comercialmente disponível como sal de acetato e é comumente prescrita para enureses noturnas primárias (PNE) e diabetes insípida central. A desmopressina é um pequeno péptido e é caracterizada por uma baixa biodisponibilidade. Para o tratamento de doenças graves, tais como diabetes insípida craniana, pode ser administrada por via intravenosa ou subcutânea, rotas que essencialmente são 100% bio disponíveis. Quando tomado nas formas de dose comercializadas de administração oral, sublingual e nasal, a biodisponibilidade é fraca. As doses orais (pílulas) têm uma biodisponibilidade muito inferior a um por cento, produzem uma ampla gama de concentrações sanguíneas do fármaco dependendo de muitos fatores e produzem uma duração geralmente indeterminada de efeito antidiurético. A administração de desmopressina através da mucosa bucal e transdermicamente também foi sugerida. As formas de dosagem intranasal foram aprovadas para o tratamento de PNE, mas o produto comercialmente disponível (Minirin™) já foi declarado inseguro para este uso. A hiponatremia é uma condição em que a concentração de sódio no plasma é muito baixa, por exemplo, abaixo de cerca de 135 mmol/L. A hiponatremia grave pode resultar em anormalidades eletrolíticas que podem causar arritmias cardíacas, ataques cardíacos, convulsões ou acidentes vasculares cerebrais. Um estado hiponatremático em pacientes tratados com terapia com desmopressina ocorre quando os canais de água nos rins do paciente são ativados pelo fármaco e o paciente consome líquidos aquosos. Isso pode, mas não sempre, resultar na redução da osmolaridade do sangue, diminuição da concentração de sódio e consequente prejuízo neurológico. Alguns pacientes com regime de desmopressina exibem hiponatremia de repente depois de terem tomado a droga sem incidentes por longos períodos. Outros desenvolvem a condição muito cedo no regime terapêutico. Em resumo, a incidência de hiponatremia foi amplamente verificada como um efeito colateral estocástico da terapia antidiurética da desmopressina, evitável apenas pela não ingestão de fluidos durante o efeito do fármaco.

As mortes recentes de hiponatremia foram atribuídas a excesso de ingestão de água, enquanto sob a influência da desmopressina. Como resultado dessas experiências, a US Food & Drug Administration recentemente advertiu os médicos que o uso de desmopressina deve ser reduzido, que já não é indicado como apropriado para certas condições, como a enureses noturnas primárias (PNE) e "marcou a preto" o fármaco. 0 aviso recente afirmou que "[certos pacientes, incluindo crianças tratadas com a formulação intranasal de [acetato de desmopressina] para enureses noturnas primárias (PNE), estão em risco de desenvolver hiponatremia grave que pode resultar em convulsões ou morte".

Atualmente, a rotulagem aprovada para a desmopressina administrada por via intranasal para o tratamento de PNE indica que a biodisponibilidade na formulação é de 3-5% e recomenda a administração de 10 a 40 microgramas por dia. As concentrações máximas médias de plasma/soro alcançadas (Cmax) com uma dose intranasal típica (20 μg, 10 yg em cada narina) de desmopressina para PNE são pelo menos aproximadamente 20-30 pg/ml, com base na biodisponibilidade de 3-5% com uma faixa de 6 a 10 vezes. Embora as formulações existentes de desmopressina tenham demonstrado ser adequadas para muitos pacientes quando utilizadas para essas indicações clinicas, a eficácia variável e os episódios hiponatremáticos ocasionais continuam sendo problemas relacionados à variabilidade acima mencionada. A Patente US 7405203 revela métodos de terapia antidiurética e formas de dosagem de desmopressina. Revela que a concentração plasmática limiar para a ativação do efeito antidiurético da desmopressina em seres humanos é muito baixa, inferior a cerca de 1,0 pg/ml e, com base em parte nesta observação, propõe o uso e ensina como fazer e usar novas doses baixas de desmopressina que podem evitar substancialmente o início estocástico e imprevisível da hiponatremia. Isto é conseguido pela administração de uma dose muito baixa do fármaco, uma dose suficiente para aumentar a concentração de desmopressina no sangue apenas ligeiramente acima do seu limiar (por exemplo, cerca de 0,5 pg/ml) de cerca de 1,0 a cerca de 10, e talvez como alto como 15 pg de fármaco por ml de sangue em alguns pacientes, mas de preferência não superior a cerca de 10 pg/ml. Esta baixa concentração foi descoberta como suficiente para induzir potentes efeitos antidiuréticos de duração limitada e controlada. Assim, a baixa concentração sanguínea em combinação com a vida média conhecida de aproximadamente 90+ minutos de desmopressina numa pessoa saudável pode funcionar para controlar o "desligamento" da atividade da droga e assim limitar a duração antidiurética. Isso reduz muito significativamente a probabilidade de o paciente beber líquidos suficientes durante o intervalo em que o fármaco é fisiologicamente ativo, de modo que os mecanismos de homeostasia do paciente estão sobrecarregados e a concentração de sódio no sangue cai para níveis perigosos.

Por exemplo, no tratamento da noctúria (despertar do sono para urinar à noite) , uma dose baixa de produção, por exemplo, uma concentração sanguínea de 5-7 pg/ml, pode ser administrada no horário de deitar. Em menos de cerca de meia hora, a concentração de desmopressina é no máximo de cerca de 7 pg/ml, e a produção de urina é suprimida. Após duas horas (uma meia-vida) , a concentração de desmopressina cai para cerca de 3,5 pg/ml, às 3,5 h (segunda metade da vida), a concentração é de cerca de 1,75, às 5 h, aproximadamente 0,85 e, a 6 horas, a concentração caiu abaixo do limiar de ativação (em muitos pacientes cerca de 0,5 pg/ml) e o paciente está a produzir urina normalmente. Se se deitar às 11:00 da noite, durante as primeiras seis horas, o paciente faz pouca ou nenhuma urina, a sua bexiga está essencialmente vazia, e seu desejo de urinar é, portanto, suprimido. Às cinco da manhã, a produção de urina é restaurada e, em uma hora ou duas, o paciente acorda para urinar. Como outro exemplo, uma pequena dose, digamos 2-3 pg/ml administrada por via intranasal ou através de um adesivo trans ou intradérmico, pode induzir a anti diurese segura durante cerca de três horas antes da recuperação normal da urina. A administração intranasal é uma via de dosagem atrativa, e se se pudesse formular uma forma de dosagem intranasal que produza consistentemente uma concentração sanguínea de desmopressina dentro ou perto da faixa de dose baixa desejada divulgada na patente '203, a incidência do efeito colateral da hiponatremia seria reduzida ou eliminada, e a droga pode ser usada com segurança como uma conveniência, bem como para a gestão de condições graves e incómodas. Embora seja claramente dentro da habilidade técnica para produzir uma formulação de desmopressina intranasal de baixa dose que seja útil e induzir de forma reprodutiva a anti diurese segura, a forma de dose intranasal ideal, de uma administração para a próxima, e de lote para lote, produza consistentemente uma concentração de sangue dentro de um intervalo de concentração de sangue alvo relativamente estreito. Também seria desejável formular tal produto de modo a minimizar as chances de abuso (dose múltipla) que poderia levar à antidiurésia de maior duração e, potencialmente, ao desenvolvimento da hiponatremia. Devido à variabilidade na mucosa nasal humana, a sua permeabilidade, a pequena quantidade de péptido ativo por dose e muitos fatores físicos envolvidos na autoadministração de um produto de fármaco intranasal, a biodisponibilidade do produto necessariamente varia de pessoa para pessoa e uso para uso.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção proporciona uma composição de matéria tal como definida na reivindicação anexa. A invenção proporciona um dispensador de segurança de desmopressina intranasal conveniente para induzir em membros de uma população de pacientes alvo um efeito antidiurético enquanto reduz o risco de um membro da população desenvolver hiponatremia. O distribuidor compreende um reservatório que possui uma composição compreendendo uma preparação de desmopressina e um potenciador da permeação da membrana nasal numa quantidade suficiente para constituir múltiplas doses de fármaco. O reservatório está em comunicação com uma saida e está equipado com uma bomba, de preferência uma bomba descartável, e preferencialmente uma que pode ser acionada manualmente, como um dispensador acionado por frasco espremido ou uma bomba de êmbolo instalada sobre uma garrafa de vidro. A bomba permite a distribuição em série de múltiplas doses medidas do reservatório através da saida sob a forma de uma pulverização numa narina ou narinas de um paciente de modo a depositar uma dose de tamanho consistente sobre uma mucosa intranasal ou outra superfície. A bomba pode incluir uma vedação que impede que o ar ambiente contaminado por bactérias entre no dispensador após libertar uma dose de desmopressina.

Cada pulverização compreende uma multiplicidade de goticulas, de preferência com uma distribuição média de volume na gama de 20 pm para D10 a cerca de 300 pm para D90. Isto significa que cerca de 10% das goticulas são menores do que cerca de 20 pm de diâmetro e 90% são menores do que 300 pm de diâmetro. Cada dose de pulverização é de preferência um peso e a concentração de desmopressina tal que compreende entre 0,5 ng de desmopressina por quilograma do peso corporal do doente e 75 ng de desmopressina por quilograma do peso corporal do doente. Por exemplo, uma dose de pulverização pode incluir entre cerca de 0,05 pg e 5,0 pg de desmopressina, dependendo principalmente do tamanho do paciente e da duração desejada do efeito antidiurético. O spray é caracterizado por uma biodisponibilidade de desmopressina maior que cerca de 5%, ou seja, entre cerca de 5% e 25% do ativo na composição que realmente entra na corrente sanguínea do paciente e contribui para o efeito do medicamento, e o restante é degradado, tipicamente por digestão. Geralmente, quanto maior a biodisponibilidade de um spray, menor a quantidade de desmopressina por spray que precisa ser entregue numa cavidade nasal e vice-versa, com o objetivo de alcançar uma concentração sanguínea máxima de dessomopressina alvo (Cmax) em membros da população de pacientes.

As gotículas da dose de pulverização formam uma pluma à medida que são ejetadas do bocal do dispensador. As gotículas não são ejetadas num fluxo linear, mas sim formam uma pluma que geralmente é de forma cónica. Além disso, as gotículas não são dispersas uniformemente dentro da pluma, mas viajam principalmente perto do perímetro do cone, de modo que o número de gotículas por unidade de volume no cone aumenta em uma direção normal ao eixo central do cone. Desta forma, uma seção transversal axial do volume cónico a uma distância tal como três centímetros do seu ápice (no bocal do dispositivo de pulverização) descreve, de preferência, um disco anular de gotículas, com poucas gotas no centro e uma concentração substancial ao longo o perímetro. Na maioria dos casos, a secção transversal da pluma é substancialmente circular, embora um certo grau de elipticidade possa, naturalmente, ser tolerado. Uma pluma de pulverização de desmopressina em que mais das gotículas se aproximam do perímetro do volume cónico promove contato com superfícies de mucosa luminal intranasal e uma biodisponibilidade mais previsível.

De acordo com a invenção, a combinação das propriedades do distribuidor de pulverização e a composição que contém permite que as respetivas doses de pulverização sejam efetivas para restringir a concentração de desmopressina produzida na corrente sanguínea dos pacientes, por quilograma, a uma camada relativamente estreita, de modo a atingir uma duração relativamente consistente de duração da anti diurese. Dito de forma diferente, as respetivas doses de pulverização sucessivas estabelecem num paciente por meio de transporte de drogas através de membranas mucosas intranasais, um Cmax de desmopressina, que é relativamente consistente. A quantidade de fármaco entregue à corrente sanguínea para doses repetidas do mesmo dispensador para a mesma pessoa de preferência deve diferir não mais de 100% e, de preferência, menos de 50%. O coeficiente de variação do distribuidor é semelhante ao coeficiente de variação de Cmax produzido por doses subcutâneas em série de desmopressina projetadas para atingir a mesma Cmax do alvo. De preferência, as respetivas doses de pulverização sucessivas são suficientes para estabelecer num paciente por administração intranasal uma Cmax de desmopressina com um coeficiente de variação dentro de cerca de 50%, mais preferencialmente cerca de 25%, do coeficiente de variação de Cmax produzido por uma dose subcutânea de desmopressina destinada a atingir o mesmo Cmax alvo.

Esta consistência da biodisponibilidade também se reflete em outra propriedade dos distribuidores da invenção, a saber, servem para estabelecer num paciente por meio de transporte de drogas através de membranas mucosas intranasais, entrega de concentrações sanguíneas de desmopressina substancialmente diretamente proporcional à massa de desmopressina dispensada na narina (s) de um dito paciente. Isso permite a auto-titulação do comprimento da antidiurésia desejada por um paciente. Geralmente, a Cmax de desmopressina é diretamente proporcional à quantidade de desmopressina nasal administrada em uma Cmax variando de cerca de 0,5 pg/ml a cerca de 10,0 pg/ml. O valor da Cmax alvo pode ser variado, dependendo da duração do intervalo antidiurético que a composição dispensada é projetada para induzir. Por exemplo, um produto projetado para um intervalo de 7 a 8 horas de supressão da produção de urina pode ser projetado para fornecer uma Cmax de não mais de 15 +/- 3 pg/ml. Assim, a título de ilustração, um produto de 7 horas projetado para crianças pode ter uma biodisponibilidade de 20% e uma carga de desmopressina por spray de 0,75 pg ou 750 ng. Isso significaria que cerca de 150 ng de drogas atingiriam a corrente sanguínea do paciente, e que uma criança de 33 kg (~ 75 lb) atingiria o Cmax alvo de cerca de 15 pg/ml. Outra forma de realização do mesmo produto pode ter uma biodisponibilidade de 10% e uma carga de desmopressina por pulverização de 1,5 pg ou 1500 ng, produzindo novamente um fármaco de cerca de 150 ng na corrente sanguínea do paciente e a Cmax alvo de cerca de 15 pg/ml. Outro produto exemplar pode ser projetado para uma interrupção de urina de 3-4 horas e pode fornecer uma Cmax ΠβΟ superior a cerca de 3 pg/ml. Tal produto, projetado, por exemplo, para uso em mulheres com uma média de 60 kg (~ 130 kg), pode ser 25% bio disponível e compreender uma carga de desmopressina de 250 ng por spray, ou 15% bio disponível com uma carga de 350 ng. Em ambos os casos, a dose bio disponível seria de cerca de 50 ng de desmopressina, e a Cmax cerca de 3 pg/ml.

Em alternativa, um único distribuidor que distribui, por exemplo, 200 ng ou 500 ng por spray, quando usado de acordo com a inserção da embalagem ou as instruções do médico, pode servir para alcançar, por exemplo, diferentes durações de antidiurésia na mesma pessoa ou a mesma duração de antidiurésia numa criança de 75 kg ou adulto de 150 kg, simplesmente variando o número de sprays entregues por evento de administração. Tipicamente, cerca de 20 minutos após a administração da composição farmacêutica da presente invenção, a saída média de urina por minuto num indivíduo tratado diminui para menos de cerca de 4 ml/minuto, de preferência inferior a cerca de 1 ml/min, e permanece neste intervalo para um período de tempo desejado, como 180 minutos, 240 minutos, 300 minutos, 360 minutos ou 420 minutos. Cerca de vinte minutos após a administração, a osmolaridade média da urina é maior do que cerca de 300 Osmo/kg e permanece a concentrações elevadas por um periodo de tempo variando até 180 minutos, 240 minutos, 300 minutos, 360 minutos ou 420 minutos.

Uma propriedade primária e importante das formas de dosagem da invenção é que fornecem consistentemente por pulverização uma concentração sanguínea máxima dentro de um intervalo e intervalo de dose relativamente estreitos e, portanto, evite ou minimize a entrega acidental de uma dose maior, resultando num efeito antidiurético mais longo do que o esperado e a possibilidade de indução de hiponatremia. A entrega consistente, como a frase aqui utilizada, deve ser considerada como repetível dentro de um intervalo semelhante ao intervalo observado ao administrar doses muito baixas de desmopressina por injeção subcutânea ou talvez um pouco maior. Essa consistência geralmente é conseguida explorando mais facilmente as formulações com maior biodisponibilidade e, consequentemente, é preferida a biodisponibilidade de, pelo menos, 5%, de preferência, pelo menos, 10%, mais preferencialmente, pelo menos, 15% e, de preferência, ainda maior.

Numa forma de realização, o distribuidor pode ainda compreender meios para bloquear a distribuição de um segundo spray de desmopressina ou uma série de pulverizações acima de uma certa dose, por exemplo, acima de uma dose suficiente para produzir uma concentração de sangue acima de cerca de 10 a 12 pg/ml, para um intervalo de tempo predeterminado após a distribuição de uma primeira dose. Isto pode ser conseguido passivamente como consequência do desenho do mecanismo de pulverização como revelado, por exemplo, na Patente US 7335186, cuja divulgação é aqui incorporada por referência. Em alternativa, pode ser incluído um temporizador ativo, alimentado por uma bateria, uma mola mecânica ou gás comprimido dentro do dispensador, em conjunto com mecanismos conhecidos em si projetados para impedir uma segunda distribuição até a passagem de um intervalo predeterminado, por exemplo, 8 horas ou em algum lugar entre 6 a 24 horas. Esse mecanismo pode desencorajar o abuso do produto e minimizar ainda mais as chances de um paciente inadvertidamente ou intencionalmente se autoinduzir a anti diurese por muito tempo.

Em várias formas de realização, o distribuidor pode ser formulado para induzir a antidiurésia numa população de doentes alvo durante menos de seis horas, durante 2 a 4 horas ou durante 4 a 7 horas. A manutenção do estado antidiurético por mais de cerca de 8 horas não é recomendada. A população de pacientes alvo pode ser, por exemplo, crianças, crianças com peso inferior a 35 kg, crianças com peso entre 35 e 50 kg, mulheres adultas, mulheres com peso entre 50 e 75 kg, homens adultos, homens com peso entre 70 e 85 kg, ou homens com peso superior a 85 kg.

Além de proporcionar dispensadores de segurança de desmopressina, a invenção também proporciona as plumas de pulverização para fornecer desmopressina para superficies de mucosa luminal intranasal. Cada pluma é uma composição de matéria que inclui uma dose intranasal de desmopressina na forma de uma pluma, de preferência ejetada ao longo de um intervalo de tempo a partir do bico de um dispositivo de pulverização com dose medida. A pluma inclui um volume de goticulas em movimento que, em conjunto, definem um volume cónico com um eixo central e um ápice no bico do dispositivo de pulverização, de modo que uma secção transversal axial do volume cónico a uma superfície a cerca de 3 centímetros ou menos do ápice de preferência descreve um disco anular de goticulas. A densidade das goticulas dentro do volume cónico aumenta numa direção normal ao eixo. As goticulas que formam a pluma durante o intervalo de tempo eventualmente incluem entre aproximadamente 0,05 pg e 5,0 pg de desmopressina, embora não seja necessário que a dose completa esteja na pluma em qualquer instante particular no tempo. As goticulas da pluma são de preferência formadas por uma emulsão óleo-em-água; pode incluir um ou mais intensificadores de permeação; e são, opcionalmente, livres de conservantes.

Os intensificadores de permeação atualmente preferidos para uso na formulação são "potenciadores Hsieh" (ver a Patente US 5023252) comercialmente disponível da CPEX Pharmaceuticals (anteriormente Bentley) de Exeter, New Hampshire. Preferidos dentro da classe de intensificadores Hsieh úteis nos artigos de fabricação da invenção são os descritos nas Patentes US 7112561 e US 7112561, e os atualmente mais preferidos são divulgados na Patente US 7244703, como o ciclopentadecanolide, conhecido no comércio como CPE-215. Muitos outros potenciadores podem ser usados. A pluma de desmopressina pode ser formulada para administrar desmopressina transmucosalmente suficiente à corrente sanguínea de um paciente para produzir uma concentração sanguínea desejada de desmopressina máxima (como uma concentração máxima de sangue não superior a 15 +/- 3 pg/ ml, 10 +/- 3 pg/ml, ou 7 +/- 3 pg/ml) . A população de pacientes alvo (em quem a concentração sanguínea máxima de desmopressina deve ser alcançada) pode incluir, por exemplo, crianças com peso de 35 kg, adultos com peso de 70 kg, crianças com peso inferior a 35 kg, crianças com peso entre 35 e 50 kg, mulheres adultas, homens adultos, mulheres com peso entre 50 e 75 kg, homens com peso entre 70 e 85 kg e homens com peso superior a 85 kg. Dependendo da população alvo, intervalos de dose exemplares (isto é, a quantidade total de desmopressina libertada na coluna ao longo do tempo) pode incluir, entre cerca de 0,05 pg e 5,0 pg de desmopressina, entre cerca de 0,2 pg e 1,0 pg de desmopressina cerca de 0,5 pg de desmopressina ou cerca de 0,75 pg de desmopressina. A invenção proporciona ainda métodos para induzir um efeito antidiurético num paciente por administração intranasal ao paciente de uma pluma de desmopressina como descrito acima. Esses métodos permitem uma administração confiável de desmopressina para alcançar uma concentração segura de pico de desmopressina na corrente sanguínea do paciente. Dependendo do paciente e da duração desejada da anti diurese, as concentrações de pico de desmopressina alvo podem incluir, por exemplo, 15 +/- 3 pg/ml, 10 +/- 3 pg/ml, ou 7 +/- 3 pg/ml de desmopressina no Sangue. Se desejado, os métodos da invenção podem ser utilizados para obter períodos relativamente breves de antidiurésia, tais como um período inferior a seis horas ou de duas a quatro horas, ou um período mais prolongado, tal como entre cerca de quatro e sete horas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra um diagrama esquemático da cavidade nasal. A Figura 2 mostra um diagrama esquemático de um dispositivo de pulverização nasal para uso com a presente invenção. A Figura 2A mostra o dispositivo de pulverização nasal antes da atuação. A Figura 2B mostra a formação de uma pluma por dispositivo de pulverização nasal após a atuação do dispositivo. A Figura 3 é uma série de fotografias dos estágios de formação de uma pluma de pulverização tradicional, incluindo fase de formação, fase estável e fase de dissolução. A Figura 4 é uma série de fotografias dos estádios de formação de uma pluma de pulverização da presente invenção, incluindo fase de formação, fase estável e fase de dissolução. A Figura 5 é um diagrama esquemático de um padrão de pulverização. A Figura 6 mostra quatro padrões de pulverização de uma solução salina. A Figura 7 mostra quatro padrões de pulverização de um placebo de desmopressina. A Figura 8 é um gráfico da produção média de urina em relação ao tempo (600 minutos) para homens e mulheres tratados com 2000 ng de composição de desmopressina administrada intranasalmente da invenção. A Figura 9 é um gráfico da osmolaridade média da urina em relação ao tempo para homens e mulheres tratados com a mesma composição da invenção. A Figura 10 mostra padrões de pulverização criados em cada uma das seis atuações de um dispositivo de pulverização contendo desmopressina. As Figuras 10A-10C mostram o padrão de pulverização a uma altura de 3 cm, e as Figuras 10D-10F mostram o padrão de pulverização a uma altura de 6 cm.

DESCRIÇÃO O termo biodisponibilidade é usado para descrever a fração de uma dose administrada de medicamento que atinge a circulação sistémica. Por definição, quando um medicamento é administrado por via intravenosa, a sua biodisponibilidade é de 100%. No entanto, quando administrado através de outras rotas, como a intranasal, a biodisponibilidade diminui devido à absorção incompleta e outros fatores. Assim, a biodisponibilidade é uma medida da extensão de um fármaco terapeuticamente ativo que atinge a circulação sistémica e está disponível no local de ação. Difere muito, dependendo das propriedades químicas e físicas da droga em questão e da sua via de administração. Uma quantidade da composição da invenção administrada por via intranasal refere-se à quantidade que sai do bico de pulverização e entra na (s) narina (s). Uma quantidade da composição da invenção entregue refere-se à quantidade que realmente atinge a corrente sanguínea, ou seja, torna-se bio disponível. As proteínas e os péptidos são moléculas relativamente grandes e frágeis cuja atividade geralmente depende da sua estrutura terciária. A biodisponibilidade da proteína e terapêutica peptídica administrada, diferente da parentérica, é notoriamente pobre e variável. 0 coeficiente de variação, Cv, tal como aqui utilizado, refere-se a um número expresso como uma percentagem que é uma medida da variabilidade da quantidade e rapidez com que o fármaco ativo entra na corrente sanguínea quando a mesma forma de dose de medicamento é administrada da mesma forma, para a mesma pessoa em muitas administrações ou para muitas pessoas diferentes. Um coeficiente de variação pode ser medido para Cmax, Tmax (tempo em que Cmax é alcançado) ou AUC (área abaixo da curva). Geralmente é expressa como a razão do desvio padrão de um conjunto de medidas para a média dessas medições. Geralmente, a administração intravenosa ou subcutânea de qualquer droga terá um Cc inerentemente menor em comparação com a administração transdérmica ou oral. A administração intranasal de desmopressina é caracterizada não apenas pela baixa biodisponibilidade, mas também por uma elevada Cv. Assim, o produto de pulverização nasal Minirin® comercialmente disponível com base em Cmax alcançado por dose de pulverização nasal possui uma alta Cv, 2 a 2,5 vezes a da injeção subcutânea. Assim, dois pacientes do mesmo peso que usam o mesmo fármaco ostensivamente da mesma maneira podem experimentar concentrações sanguíneas amplamente variáveis de desmopressina, conforme medido, por exemplo, usando Cmax, que pode ter uma faixa de seis a dez vezes. 0 coeficiente de variação é calculado a partir das concentrações sanguíneas medidas. Consequentemente, a imprecisão da técnica analítica usada para fazer as medições que compõem os dados brutos contribuirá para Cv. Um ensaio com uma grande barra de erro inerente produzirá um Cv mais alto do que um ensaio com uma barra de erro menor. Quando as medidas são feitas na extremidade inferior do intervalo dinâmico de um ensaio, onde o desvio padrão das medidas é maior, Cv como calculado com base nos dados será maior do que o Cv de uma dose maior do mesmo medicamento administrado da mesma maneira e medido usando o mesmo ensaio. 0 termo "potenciador da permeação", tal como aqui utilizado, refere-se a uma ou a uma mistura de substâncias que, quando formuladas em conjunto com um péptido ativo, tal como a desmopressina, têm o efeito de aumentar a fração do péptido aplicado a uma superfície mucosa nasal que atravessa a membrana da mucosa e entra na corrente sanguínea, ou seja, aumenta a biodisponibilidade. Muitos desses potenciadores de permeação são conhecidos, como aqui descrito. Geralmente, a adição de um intensificador de permeação a uma formulação de fármaco peptídico concebida para administração intranasal aumentará a fração de péptido que atinge a circulação em, pelo menos, cerca de 25%, de preferência, pelo menos, 50%, e mais preferivelmente, pelo menos, cerca de 100%. Assim, considere duas formulações intranasais de composição idêntica, exceto que a composição 1 não possui potenciador e a composição 2 compreende uma substância adicional. Se a composição 1, quando administrada, resulta numa concentração sanguínea de 50 pg/ml, a substância fica dentro da definição de um intensificador se a composição 2 resultar numa concentração sanguínea de, pelo menos, 62,5 pg/ml (25% de melhora). Um intensificador de permeação preferido produziria uma concentração de sangue de cerca de 100 pg/ml (100% de melhoria). 0 termo "eixo principal", como aqui utilizado, refere-se ao maior acorde que pode ser desenhado dentro do padrão de pulverização ajustado que cruza o padrão nas unidades de base (mm). 0 termo "eixo menor", tal como aqui utilizado, refere-se ao menor acorde que pode ser desenhado dentro do padrão de pulverização ajustado que cruza o padrão nas unidades de base (mm). O termo "elipticidade", tal como aqui utilizado, refere-se à razão do eixo principal ao eixo secundário. O termo "Dio", tal como aqui utilizado, refere-se ao diâmetro da gota para a qual 10% do volume total de líquido da amostra consiste de gotículas de menor diâmetro (ym). O termo "D50", tal como aqui utilizado, refere-se ao diâmetro de gotícula para o qual 50% do volume total de líquido de amostra é constituída por gotículas de um diâmetro menor (ym), também conhecido como o diâmetro médio de massa. O termo "D90", tal como aqui utilizado, refere-se ao diâmetro da gota para a qual 90% do volume total de líquido da amostra consiste em gotículas de menor diâmetro (ym). O termo "intervalo", tal como aqui utilizado, refere-se à medida da largura da distribuição, em que um valor menor se correlaciona com uma distribuição mais estreita. O termo "% de RSD", tal como aqui utilizado, refere-se ao desvio padrão percentual relativo, o desvio padrão dividido pelo valor médio da série e multiplicado por 100, também conhecido como % de Cv. A presente invenção proporciona melhorias em dispositivos de pulverização nasal de desmopressina, caracterizados pelo fornecimento através das superficies da mucosa nasal e na circulação de um sistema mais consistente e inferior ose de desmopressina de modo a induzir um efeito antidiurético limitado no tempo. 0 produto do medicamento para pulverização nasal contém desmopressina e um intensificador de permeação da mucosa que funciona para promover a passagem do fármaco peptidico através da mucosa nasal. O ativo é tipicamente dissolvido ou suspenso em soluções ou misturas de excipientes (por exemplo, conservantes, modificadores de viscosidade, emulsionantes, agentes tampão, etc.) num dispensador pressurizado, mas preferivelmente não pressurizado, que fornece uma quantidade especificamente controlada de pulverização contendo uma dose em uma ou ambas as narinas. A dose normalmente é medida pela bomba de pulverização, que tipicamente é acionada por mão. 0 spray nasal foi projetado para a descarga de doses de pulverização múltiplas, por exemplo, de 10 a 100 ou mais. Pode ser concebido para administrar a dose pretendida com múltiplas pulverizações, por exemplo, duas pulverizações, uma em cada narina, ou uma pulverização única, ou variar a dose de acordo com o peso, sexo ou maturidade do paciente, ou para permitir a variação da duração da anti diurese. O objetivo do projeto do dispositivo de pulverização de segurança é garantir, na medida do possível, uma baixa concentração consistente de desmopressina (a "concentração alvo") na corrente sanguínea, por exemplo, geralmente não é mais que uma quantidade suficiente para produzir um máximo concentração sanguínea de 15 +/- 3 pg/ml e, de preferência, menos de 10 pg/ml. Em muitos casos, o dispositivo irá entregar uma quantidade de medicamento que atinge uma concentração sanguínea de 5 +/- 3 pg/ml ou menos. A dificuldade técnica para atingir esse objetivo é apresentada pela biodisponibilidade baixa e variável de péptidos administrados por via intranasal, incluindo desmopressina, pelas pequenas quantidades de ativos a serem administrados e pelas concentrações baixas de sangue alvo. Para promover uma biodisponibilidade consistente, a concentração de ingrediente ativo por spray e a massa (quantidade ou carga) de ativo por spray devem ser controladas para controlar precisamente a quantidade de ativo que entra na passagem nasal. Isso envolve a formulação do fármaco e a seleção dos parâmetros de projeto do spray de bomba usando métodos conhecidos. No entanto, a quantidade de ativo que atinge a mucosa nasal pode depender, sobre outros fatores, da composição fisica do spray, ou seja, quantidade total injetada, propriedades fluidas, como a viscosidade, o momento da pulverização, e sua distribuição de tamanho de goticula. Estas propriedades também são controladas pela química das características da formulação e do pulverizador. Sobreposto a esses fatores, determinando a biodisponibilidade, é que apenas uma parte da fração de ativação que atinge a mucosa atravessa com sucesso essa membrana e entra na corrente sanguínea. 0 medicamento não absorvido é engolido ou de outra forma degradado e não é bio disponível. A passagem trans-mucosa de péptidos é reforçada pela inclusão na formulação de certas substâncias que atuam como potenciadores de permeação. Naturalmente, o procedimento de pulverização inconsistente e a anatomia nasal particular do paciente também desempenham um papel, mas a inconsistência na absorção de drogas por esses fatores não pode ser controlada, exceto pelo médico e/ou instruções de embalagem para uso que são explícitas e claras e seguidas pelo paciente.

Os requerentes descobriram que é possível administrar de forma segura a desmopressina produzindo um distribuidor de pulverização intranasal explorando estes princípios de conceção em combinação como aqui divulgado.

Um produto projetado, por exemplo, para tratar a noctúria (micção urinária à noite, interrompendo o sono) em adultos, para tratar a molhagem das camas em crianças (enurese noturna primária), ou para evitar a molhagem da cama por uma pessoa que sofre de incontinência, idealmente seria tomada pelo paciente depois de urinar na hora de dormir. Idealmente, a dose suprimiria a produção de urina por, pelo menos, cinco horas, idealmente seis a seis e meio, e possivelmente até oito. Um produto projetado para interromper a produção de urina durante algumas horas durante o dia, de modo a fazer uma viagem de carro por três ou quatro horas, deve interromper a produção de urina por duas a três horas. No final do intervalo antidiurético, o corpo saudável busca a homeostasia rapidamente e a urina é produzida normalmente. Assim, o desejo de urinar retorna na próxima hora ou nas próximas horas. É claro, todas as vezes citadas acima são aproximadas, já que a duração da antidiurésia alcançada numa determinada pessoa que toma uma dada dose terá uma certa variabilidade inevitável. No entanto, a intenção e o efeito da prática da invenção é garantir, na medida do possível, que uma dose destinada a durar de um dia para o outro, de facto, produz apenas três horas de antidiurésia, resultando num despertar precoce ou uma micção involuntária. Mais importante ainda, o efeito da prática da invenção é minimizar a possibilidade de que o intervalo de antidiurésia seja inesperadamente longo, por exemplo, 10 ou 12 horas, resultando em consumo líquidos de pacientes acordados e possivelmente desenvolvendo hiponatremia. A supressão da produção de urina começa quando a concentração sanguínea de desmopressina do paciente excede o limiar de ativação dos canais de água nos túbulos renais proximais e termina quando a concentração cai abaixo desse limiar. A concentração exata que é suficiente num determinado indivíduo para ativar os canais de água variará, e é tão baixa que é difícil de medir com precisão, mas como é divulgado na Patente US 7405203, as experiências sugerem que o limiar seja um pouco inferior a 1,0 pg/ml, ou cerca de 0,5 pg/ml, e possivelmente um pouco menor. A Tabela 1 ilustra determinadas características importantes de várias formas de realização da invenção. Referindo-se à Tabela, divulga parâmetros de dosagem, intervalos de concentrações sanguíneas máximas esperadas, peso médio de membros de várias populações de pacientes e durações esperadas de antidiurésia para cada população. Todas as formas de dose listadas são apenas exemplares e não devem ser consideradas limitativas, exceto quando indicado nas reivindicações. Todos esses produtos assumem que um spray é igual a uma dose. É claro que vários pulverizadores podem ser empregues para atingir a mesma dose e isso pode ser desejável como promoção de absorção consistente.

Os dois primeiros produtos exemplificam formas alternativas de conseguir a antidiurésia para o tratamento da noctúria em homens adultos. Ambos geram uma Cmax de cerca de 5-8 pg/ml, mas a primeira tem uma biodisponibilidade de 10% e fornece 1,0 a 1,6 pg de desmopressina por pulverização, enquanto a segunda possui uma biodisponibilidade de cerca de 20%, portanto, requer apenas cerca de metade ativo por spray. Ambos fornecem cerca de 100 a 160 ng de fármaco para a corrente sanguínea do paciente, e esta quantidade circula para produzir a concentração sanguínea desejada (Cmax) . O produto exemplar 3 é projetado para tratar enuresias em crianças. Se a criança tiver um peso médio de 35 kg, ele experimentará 5 a 7 horas de antidiurésia com uma dose intranasal de 300-400 ng e uma biodisponibilidade de 15%. Isso fornecerá 45-70 ng de desmopressina para a circulação da criança e produzirá a concentração desejada de 5-8 pg/ml que cairá abaixo da concentração limiar, já que os mecanismos normais de depuração reduzem a concentração do fármaco até o limite passar cinco a sete horas depois. O produto exemplar 4 foi concebido para induzir uma supressão de urina de curta duração, por exemplo, mulheres com uma média de 60 kg. Neste caso, o intervalo desejável é curto, por exemplo, cerca de três horas. Isto pode ser conseguido através da administração intranasal de uma dose que irá produzir uma Cmax de 1-2 pg/ml. Esta concentração de sangue pode ser alcançada de forma confiável com o uso adequado de um dispensador que entrega uma carga de 100-200ng, caracterizada por uma biodisponibilidade de 15%. Os produtos 5 e 6 ilustram ainda outros produtos projetados para o tratamento da noctúria ou outras terapias que envolvem a supressão temporária da produção de urina numa mulher de 60 kg ou um homem de 200 kg.

Tabela 1

Voltando agora aos detalhes do projeto do dispensador de segurança, os reservatórios de medicamentos adequados, como garrafas de vidro e garrafas de espremedor de plástico, estão amplamente disponíveis e usados para distribuição farmacêutica. De preferência, o reservatório e a bomba de pulverização são descartáveis. As pulverizações de bomba atuadas por dedo que compreendem peças de plástico e molas metálicas estão disponíveis comercialmente, por exemplo, da Pfeiffer of America, Inc, Princeton New Jersey. Estes estão disponíveis em projetos para controlar a distribuição do tamanho da gota para atender às várias especificações. Para utilização em produtos intranasais, as bombas fornecem tipicamente uma carga de 100 μΐ num padrão de pulverização estreita, embora em várias formas de realização da invenção o volume por pulverização possa variar, por exemplo, entre 50 μΐ e 150 μΐ. Muitos diferentes projetos de bombas de medicamentos com medidores podem ser adaptados para uso na invenção. Exemplos não limitativos são revelados nas Patentes US 4860738,4944429,6321942,6446839,6705493, 6708846, 6772915 e 7182226. O padrão de pulverização fornecido pela bomba pode afetar substancialmente a reprodutibilidade da dose bio disponível de medicamento entregue. Conforme mostrado na Figura 1, as narinas abrem-se para uma cavidade nasal maior para a frente da cabeça e se estende para trás. A cavidade nasal inclui a "concha", uma série de protrusões que dividem a via aérea nasal de frente para trás. Essas conchas são cobertas com membranas mucosas e, em conjunto, constituem a maioria das membranas mucosas na cavidade nasal. Na extremidade da cavidade nasal está o topo da faringe (a "nasofaringe"), que se estende para baixo em direção ao esófago.

Quando é administrado um spray nasal, as gotículas depositadas sobre as membranas mucosas da cavidade nasal, como as da concha, permitem a entrega transmucosal de desmopressina com uma biodisponibilidade substancial e confiável. Em contraste, as gotículas que atingem a faringe são suscetíveis de serem limpas mais rapidamente pelos fluxos da mucosa, chegando eventualmente ao sistema digestivo onde a desmopressina administrada é essencialmente perdida. A entrega intranasal de gotículas numa corrente ou de outra forma ao longo de um eixo central é melhor evitada: uma variação substancial na biodisponibilidade é possível, dependendo se o ângulo de administração leva as gotículas à concha ou à faringe. Em contraste, a presente invenção produz plumas de pulverização onde relativamente poucas gotas se deslocam ao longo de um eixo central. Como um resultado, a desmopressina dispensada é depositada preferencialmente sobre as membranas mucosas da cavidade nasal, minimizando a variabilidade de absorção. Uma vantagem adicional: minimizando o trânsito da formulação de desmopressina através da faringe, são minimizados os gostos desagradáveis ou pós-gostos que podem estar associados à formulação de desmopressina.

Além do padrão de pulverização benéfica, o ângulo de divergência do spray quando sai do dispositivo; a elipticidade e uniformidade da seção transversal do spray; e a evolução do tempo do spray de desenvolvimento pode contribuir para limitar a variação na Cmax produzida pelo dispositivo de distribuição. Um aparelho para medir a geometria da pluma e o padrão de pulverização está disponível na Proveris Scientific Corporation de Marlborough, Mass.

Um diagrama esquemático de um dispositivo de pulverização adequado para uso com a presente invenção é mostrado na Figura 2. As Figuras 2A e 2B mostram um dispensador de segurança 10 antes do engate (Figura 2A) e após o engate (Figura 2B) . 0 distribuidor de segurança 10 inclui um reservatório 12, neste caso uma garrafa, na qual a desmopressina é colocada e uma bomba 14 unida ao reservatório 12 e em conexão de fluido com a preparação de desmopressina no reservatório 12. Quando a bomba 14 é atuada ou engatada, força uma pluma de pulverização 16 de desmopressina através da saída 15 da bomba 14. A pluma de pulverização 16 tem o ângulo de ejeção 20 à medida que sai da bomba 14. A peneira de pulverização 16 é formada pelas gotículas em movimento da preparação de desmopressina, definindo em conjunto um volume cónico com um eixo central 21 e um ápice 23 adjacente ao bico do dispositivo de pulverização. 0 distribuidor de segurança da presente invenção permite uma pluma com características melhoradas em comparação com plumas produzidas por dispositivos tradicionais de pulverização nasal. Conforme mostrado na Figura 3, os estágios na formação da pluma de pulverização de um dispositivo tradicional de pulverização nasal é a fase de formação, a fase estável e a fase de dissolução. Durante a fase de formação (Figura 3A) , grandes gotas de liquido são produzidas inicialmente e viajam para cima de forma linear. Durante a fase estável (Figura 3B), ocorre a formação de uma névoa fina. Na fase de dissolução, a pressão de vácuo na garrafa começa a cair, fazendo com que a pluma estreite e colapse (Figura 3C). Finalmente, no estágio final da pluma (Figura 3D) , o spray nos estágios de formação e dissolução aterra no centro da pluma, produzindo uma vez mais um fluxo linear de liquido.

Em contraste, a Figura 4 mostra a formação da pluma da presente invenção. Assim que a pressão hidráulica for maior que a força da mola, a vedação da ponta (válvula) abre-se e o líquido é dispensado através do atuador de pulverização nasal. A geometria do bocal permite que o produto seja dividido numa névoa fina, criando uma pluma cónica mesmo do estágio de formação (Figura 4A) , ao contrário do fluxo linear que inicialmente é formado usando um dispositivo de pulverização nasal tradicional. A pluma cónica é mantida ao longo da fase estável (Figura 4B) e o estágio de dissolução (Figura 4C) , ao contrário do fluxo linear que se forma durante o estágio de dissolução usando um dispositivo de pulverização nasal tradicional. No final do curso de distribuição, a pressão hidráulica cai e a mola da válvula diferencial no atuador nasal fecha o vedante da ponta logo abaixo do orifício, desligando a pluma (Figura 4D). A formação de uma pluma cónica ao longo dos estágios da formação de plumas aumenta o contato das gotículas com superfícies mucosas intraluminais e, portanto, pode aumentar a biodisponibilidade e reduzir a variação de uma administração para a próxima.

As características de uma pluma de pulverização também podem ser avaliadas através da análise do padrão de pulverização. Voltando à Figura 2, um padrão de pulverização é determinado tomando uma fotografia de uma seção transversal da pluma de pulverização 16 a uma altura predeterminada da pluma. Uma representação esquemática de um padrão de pulverização é mostrada na Figura 5. 0 padrão de pulverização da Figura 5 é elíptico com um eixo principal 24 e um eixo secundário 26.

Exemplos de padrões de pulverização resultantes da pulverização de uma solução salina padrão são mostrados na Figura 6. São representadas quatro atuações de um spray salino. 0 padrão de pulverização do spray salino mostra que a solução salina é distribuída uniformemente em toda a seção transversal da pluma de pulverização.

Em contraste, os padrões de pulverização alcançados ao distribuir a formulação descrita no exemplo 2 (mas omitido a desmopressina) usando distribuidores idênticos são marcadamente diferentes, como mostrado na Figura 7. Quatro atuações exemplares são representadas. Ao contrário dos padrões de pulverização na Figura 6, em que as gotículas estavam presentes ao longo da seção transversal da pluma, as gotículas do placebo de desmopressina são reproduzivelmente concentradas no perímetro externo da pluma de pulverização. O placebo de desmopressina é uma emulsão que tem uma tensão superficial mais baixa do que um spray nasal típico. Sem pretender ficar limitado pela teoria, acredita-se que a tensão superficial de baixa fornece gotículas menores que são mais fecundamente ejetadas ao longo do perímetro da pluma de pulverização. 0 aparelho de pulverização atualmente preferido é uma bomba disponível da Pfeiffer of America (Princeton, NJ) , comercializada como a bomba nasal "Advanced Preservative

Free" ou "APF", instalada numa garrafa de vidro de 5,0 ml. Ele entrega uma carga medida de 100 μΐ num padrão de pulverização estreita. A bomba inclui uma válvula na ponta e um microfiltro para prevenir a contaminação microbiana. A válvula sela a ponta até a atuação da bomba criar pressão hidráulica suficiente para superar a força da mola, em que ponto a válvula se abre e a formulação é dispensada como uma névoa. À medida que a entrega da dose se completa e a pressão hidráulica diminui, a mola recoloca a ponta, interrompendo a libertação do medicamento.

De preferência, para promover a consistência, a pulverização proporciona a formulação ativa como uma multiplicidade de goticulas com uma distribuição média de volume na gama de 30 pm para D10 a cerca de 200 pm para D90. Isto significa que cerca de 10% das goticulas são menores do que cerca de 30 pm de diâmetro e 90% são menores do que 200 pm de diâmetro. Podem ser utilizadas outras distribuições. As goticulas muito pequenas tendem a ser inaladas e podem ou não alcançar a circulação. As goticulas grandes podem não penetrar suficientemente o lúmen da narina e podem resultar em vazamento e perda. Essas bombas de medição garantem que, com o protocolo de injeção apropriado, cada uso resulta em expulsar uma quantidade medida e que uma quantidade relativamente constante termina em contato com a superfície da mucosa nasal. A composição disposta dentro do reservatório compreende a desmopressina, também chamada de Hormona Antidiurética, 1-desamino-8-D-arginina vasopressina ou dDAVP. É um análogo de vasopressina solúvel em água com um peso molecular de 1069,23. O material de grau de droga é amplamente comercialmente disponível como o sal de acetato. O termo desmopressina, tal como aqui utilizado, refere-se a 1-desamino-8-D-arginina vasopressina e a todos os outros análogos semelhantes com atividade antidiurética, incluindo análogos de variantes alélicas ativas de vasopressina humana e incluindo outros aniões. Veja, por exemplo, a US 3980631 e a US 4148787. A composição também inclui necessariamente, pelo menos, uma substância que atua como um potenciador de permeação, isto é, uma substância que aumenta o transporte de péptido liquido através das membranas mucosas do lúmen nasal até o leito capilar atrás dele. Muitos potenciadores de permeação são conhecidos na técnica, e existem muitas maneiras de formular tais potenciadores com fármacos peptídicos de modo a aumentar efetivamente a sua biodisponibilidade. Os intensificadores de permeação geralmente funcionam abrindo as junções apertadas formadas entre as células epiteliais da membrana mucosa, permitindo assim a difusão do agente terapêutico dentro e através da membrana.

Pesquisas significativas foram conduzidas para aumentar a biodisponibilidade nas membranas nasais direcionadas ao desenvolvimento da administração intranasal de insulina. Veja, por exemplo, a US 5112804 e a US 7112561. A aprendizagem desses esforços pode ser aplicada na formulação de composições de desmopressina para melhorar a biodisponibilidade transmucosal. Geralmente, os potenciadores utilizados para promover o transporte de insulina são mais eficazes para melhorar a biodisponibilidade transmucosal da desmopressina, uma vez que a concentração sanguínea alvo de desmopressina é uma ordem de magnitude menor que as doses efetivas de insulina, e a desmopressina é um polipéptido muito menor (MW 1069 vs. 5808) . 0 intensificador de permeação utilizado na composição da invenção pode incluir qualquer entidade que seja compatível com a administração de péptidos e facilite a absorção do péptido através da membrana mucosa nasal. Os potenciadores atualmente preferidos são os chamados aprimoradores Hsieh. Ver, as Patentes US 5023252,5731303,7112561, e 7244703. Estes são ésteres, diésteres, amidas, diamidas, amidinas, diamidinas, tioéster, ditioéster, tioamidas, cetonas ou lactonas macrociclicas. A fração macrociclica geralmente contém pelo menos doze átomos de carbono. O grupo preferido são os ciclopentadecanólidos divulgados nas Patentes US 5023252 e 7112561. A ciclopentadecalactona ou a ciclo-hexadecanona são atualmente preferidas, ver a Patente US 7244703. A espécie atualmente preferida é cyclopentadecanolide, vendida sob o nome comercial CPE-215 por CPEX, Inc de Exeter, New Hampshire.

Muitos outros intensificadores menos preferidos revelados na técnica como sendo úteis para aumentar a passagem através de barreiras do tecido mucoso tais como a pele, o trato GI ou outras superficies mucosas também podem ser adaptados para utilização nos produtos da invenção. Exemplos não limitativos incluem sais biliares e outros ácidos gordos, ésteres de açúcar ou ésteres de álcool de açúcar, tais como ésteres de sorbitano de ácidos alifáticos de cadeia longa (ver as Patentes US 5122383; 5212199 e 5227169). A melhoria da permeação da membrana (pele) usando ésteres de álcool alifáticos de ácido tático é divulgada nas Patentes US 5154122. A US 5314694 descreve a utilização de ésteres de álcoois de ácidos gordos, isto é, álcool laurilico e ácido lático. Os intensificadores de permeação potencialmente úteis incluem sais biliares tais como colato de sódio, glicocolato de sódio, glicodexicolato de sódio, taurodesoxicolato, desoxicolato de sódio, taurodihidrofusidato de sódio, taurocolato e ursodeoxicolato, litio-colate de sódio, chenocholato, chenodesoxicolato, urso-colato, ursodeoxicolato, hodeoxicolato, deshidrocolato, glicocenoquolato, tauroquenocolato e taurochenodesoxicolato. Também são úteis outros intensificadores de permeação tais como dodecilsulfato de sódio ("SDS"), sulfóxido de dimetilo ("DMSO"), laurilsulfato de sódio, sais e outros derivados de ácidos gordos saturados e insaturados, tensioativos, análogos de sal de bile ou naturais ou sintéticos derivados de sais biliares. A US 5719122 divulga glicéridos poliglicolisados que podem ser empregues como melhoradores de permeação e incluem glicéridos poliglicolisados saturados consistindo em Ce-Cis glicerideos e ésteres de glicol polietileno, tais como os disponíveis sob os nomes comerciais Gelucire RTM., por exemplo, Gelucire RTM.33/01, 35/10, 37/02 ou 44/14; glicéridos poliglicolisados insaturados consistindo em C16-C20 de glicéridos e ésteres de polietilenoglicol tais como os disponíveis sob o nome comercial Labrafil RTM, por exemplo Labrafil WL 2609 BS RTM, ou M 2125 CS; e glicéridos saturados poliglicolisados Ce-Cio, como os disponíveis sob o nome comercial Labrasol. Pode ser utilizada uma mistura de tais glicéridos poliglicolisados, por exemplo, Gelucire 44/14 e Labrasol.

Os intensificadores de permeação adequados para utilização na formulação de preparações de fármaco que entram na corrente sanguínea através do trato GI também podem potencialmente ser adaptados para utilização na presente invenção. Estes, sem limitação, incluem os divulgados na US 20030232078 tais como o ácido etileno-diamina tetraacético (EDTA), intensificadores de permeação de sal biliar tais como os acima mencionados e potenciadores de permeação de ácidos gordos, tais como caprato de sódio, laurato de sódio, caprilato de sódio, ácido cáprico, ácido láurico e ácido caprílico, acilo camitinas, tais como palmitoil carnitina, estearoil carnitina, miristoil carnitina e lauroil carnitina e salicilatos, tais como salicilato de sódio, salicilato de 5-metoxi e salicilato de metilo. As US 4548922 e 4746508 também descrevem um sistema para fornecer proteínas e polipéptidos por rotas intranasais ou outras rotas transmucosais usando intensificadores de permeação de baixa toxicidade da família de esteroides anfifílicos, por exemplo, derivados de ácido fusídico, para promover o transporte eficiente do fármaco através da superfície da mucosa. As composições descritas, que são geralmente à base de água, demonstraram ser úteis para a administração intranasal em seres humanos de uma variedade ou proteínas e péptidos, incluindo insulina, hormona do crescimento humano e calcitonina de salmão, e são potencialmente úteis no componente de composições dos distribuidores da invenção. É muito difícil prever qual melhorador funcionará melhor para um determinado medicamento. Para o aumento da permeação da desmopressina, a eficácia real de um potenciador deve ser verificada por experiências de rotina de uma natureza bem conhecida pelo especialista na técnica, por exemplo, usando o modelo de porco ou rato. A quantidade de intensificador de permeação incluída no componente de formulação da presente invenção variará geralmente entre cerca de 1% em peso e cerca de 30% em peso. A natureza precisa e a quantidade de intensificador variam dependendo, por exemplo, do intensificador de permeação particular ou da composição intensificadora selecionada, e da natureza de outros componentes na formulação. Assim, a concentração do intensificador de permeação dentro do meio de medicamento pode variar de acordo com a potência do intensificador. O limite superior para a concentração do intensificador é definido por efeitos tóxicos ou limites de irritação da membrana mucosa. A solubilidade do intensificador no meio de medicamento também pode limitar a concentração de intensificador. A composição pode ser formulada como uma solução aquosa simples, tipicamente ligeiramente ácida, de desmopressina, contendo uma molécula potenciadora da permeação solúvel em água ou uma composição intensificadora de permeação multicomponente. Em alternativa, a composição pode ser formulada como um sistema de duas fases com uma fase hidrofóbica e uma fase hidrofílica. A composição, obviamente, pode incluir outros componentes convencionais, tais como emulsionantes ou agentes tensioativos, para auxiliar na estabilização e na melhoria da formação de gotas dentro da estrutura do bico de pulverização, conservantes de modo a aumentar a vida útil ou permitir armazenamento de temperatura ambiente, estabilizadores, controles de osmolaridade (sais) e um tampão ou um sistema de tampão. As formulações são melhor otimizadas empiricamente. Qualquer formulação candidata dada pode ser testada por administração intranasal a animais experimentais, por exemplo, porcos ou ratos, ou com aprovações adequadas após testes pré-clinicos adequados, para humanos. A amostragem periódica de sangue revelará a concentração de desmopressina em vários momentos após a administração de modo a permitir o cálculo de variáveis Cmax e outras e a consistência da entrega para a circulação entre doses sucessivas, tanto inter paciente como intra paciente.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Exemplo de protocolo de teste de formulação

Este exemplo descreve como testar uma determinada formulação candidata para eficiência no transporte através das membranas nasais. Assume o teste de composições compreendendo potenciadores de permeação solúveis em água "A" e "B" e procura medir a fração de desmopressina que permeia a mucosa nasal e entra na corrente sanguínea num intervalo de dose baixo e como esta biodisponibilidade é alterada em função da identidade e a concentração desses diferentes potenciadores.

Assim, a titulo de exemplo, podem ser preparadas quatro formulações com as seguintes composições.

Tabela 2

Uma gota de 10 μΐ de cada formulação conterá 0,02 pg (20 ng) de desmopressina. Uma gota de cada composição candidata é aplicada a uma narina em cada um dos três ratos anestesiados, pesando, por exemplo, entre 225 e 250 gramas. O sangue é retirado antes da dosagem e aos 10, 20, 40, 60 e 120 minutos após a administração. A concentração de desmopressina de cada amostra de sangue é determinada usando, por exemplo, um imunoensaio com sensibilidade suficiente nas baixas concentrações de pg de desmopressina nas amostras. A partir desses dados C max pode ser calculado para cada formulação e todas as composições testadas podem ser avaliadas para a passagem eficiente de desmopressina em todo o tecido mucoso nasal de rato. As formulações promissoras podem ser testadas adicionalmente, por exemplo, por introdução de uma pulverização de uma determinada formulação, volume e concentração de desmopressina na narina dos porcos de teste. Mais uma vez, as amostras de sangue são retiradas e Cmax, AUC ou outras medidas da biodisponibilidade do fármaco podem ser determinadas. Estes dados, por sua vez, permitem a preparação de formulações de teste para uso num ensaio clinico de fase I, com o objetivo de projetar um dispensador de segurança que, quando usado corretamente, produz consistentemente uma concentração de fármaco de desmopressina dentro de uma faixa de concentração alvo de baixa dose.

Exemplo 2: formulação exemplar

Solução de reserva de emulsão Para produzir uma solução de reserva de emulsão, os seguintes ingredientes em partes em peso são adicionados a um vaso equipado com uma barra de agitação e misturados durante 15 minutos a 60-65°C. 180 partes de solução aquosa de monolaura de sorbitano de (Span-20) (12 mg/ml) 30 partes de solução aquosa de polissorbato 20 (Tween-20) (2 mg/ml) 400 partes de emulsão aquosa de óleo de semente de algodão (26,6 mg/ml) 600 partes de emulsão aquosa de ciclopentadecanolido (CPE-215) (40 mg/ml) Água para produzir 1500 gramas de tamanho total do lote

Após a mistura, a preparação é homogeneizada usando uma mistura de alta velocidade a 6500 RPM + durante 20-25 minutos para produzir uma emulsão fina. Esta solução é autoclavada para garantir a esterilidade.

Solução de tampão Para produzir uma solução de reserva de tampão de ácido cítrico, os seguintes ingredientes em partes em peso são adicionados a um vaso equipado com uma barra de agitação e misturados durante 5 minutos a 60-65°C. 6200 partes de água 16 partes de solução aquosa de ácido cítrico anidro (1,85 mg/ml) 76 partes de citrato de sódio, solução aquosa dihidratada (8,9 mg/ml) 104 partes de solução aquosa de polissorbato 20 (Tween-20) (12 mg/ml) Água para produzir tamanho total do lote de 8500 gramas

Solução de Desmopressina Para produzir uma solução de reserva de desmopressina, adiciona-se 0,111 partes de tri-hidrato de acetato de desmopressina a uma solução de reserva de tampão suficiente para produzir 100,0 ml de solução e agita-se até que toda a desmopressina seja dissolvida para produzir uma solução de reserva com uma concentração de 100 pg de desmopressina/ml. A partir desta solução-mãe, preparou-se uma solução de 10 pg/ml por diluição.

As alíquotas da solução de 10 pg/ml foram filtradas para eliminar qualquer contaminação bacteriana e diluídas com um volume igual de solução de reserva de emulsão para produzir formas de dose asséptica e preservativa livre contendo 5 pg/ ml de desmopressina, pH 5,5, contendo 2% de ciclopentadecanolido. Estes foram engarrafados em garrafas de pulverização de bomba estéril equipadas com pulverizadores de bomba Pfeiffer APF que fornecem 100 pl por pulverização com medidor ou 0,50 pg de desmopressina, ou 500 m de desmopressina por spray. 0 líquido não contém microrganismos detetáveis. A bomba APF Pfeiffer disponível comercialmente disponível compreende um mecanismo que evita o reenchimento do ar potencialmente contaminado após a acionamento da bomba e, portanto, mantém a esterilidade substancial de cada dose dispensada. Estes foram testados em seres humanos para determinar a concentração sanguínea que eles entregaram, a duração da anti diurese, as suas propriedades farmacocinéticas, como é estabelecido abaixo.

Exemplo 3: Teste clinico do produto do protótipo

Um estudo clinico usando um dispensador de segurança que incorpora a invenção descrita acima em indivíduos adultos humanos num estado carregado com água demonstrou que as doses administradas intranasalmente de 500 ng a 2000 ng (um a quatro pulverizadores) produziram efeitos antidiuréticos em uma relação proporcional à dose para durações de 2 a 7 horas. As concentrações máximas de sangue variaram de cerca de 1,25 a cerca de 10 pg/ml. Nenhum dos sujeitos de teste apresentou diminuição relacionada ao fármaco em sódio sérico. 0 estudo preliminar aberto dos efeitos e a farmacocinética dos distribuidores de protótipos foi realizado com seis indivíduos do sexo masculino e seis do sexo feminino saudáveis, carregados de água e não fumadores, seguindo o protocolo descrito abaixo. Em resumo, cada sujeito foi doseado até quatro vezes ao longo de um período de uma semana com a dosagem administrada em dias alternados. Nos dias um, três e cinco indivíduos foram administrados por via intranasal com doses crescentes da formulação de pulverização nasal de desmopressina de baixa dose descrita acima. No dia sete, os indivíduos receberam uma única injeção de bolus de baixa desmopressina, quer por via intradérmica quanto subcutânea, como comparação. Todos os indivíduos foram selecionados antes do primeiro tratamento, incluindo avaliações de história médica, exame físico completo, incluindo exame nasofaríngeo, química sérica, incluindo osmolalidade no soro, análises de urina, incluindo a osmolalidade da urina.

No primeiro dia, todos os sujeitos foram convidados a ter seu vazio matinal antes do pequeno-almoço e, posteriormente, os sujeitos iniciaram o processo de carga da água. 0 carregamento de água garante que um paciente não está a gerar vasopressina endógena e, portanto, permite o isolamento do efeito da desmopressina exógena. Para atingir uma diurese no estado estacionário, os indivíduos foram direcionados para beber um volume de água correspondente a, pelo menos, 1,5% e até 3% do peso corporal. 0 processo de carregamento da água começou cerca de duas horas antes da dosagem do primeiro sujeito. Os indivíduos foram convidados a urinar a cada 20 minutos. Para garantir o estado contínuo de água carregada, os sujeitos substituíram a perda de saída urinária por uma quantidade equivalente de fluido. A perda insensível não foi medida ou substituída. Quando a taxa de saída urinária excedeu 10 ml/min em duas medidas consecutivas (definidas como estado carregado com água) nos indivíduos, a dosagem começou. Os indivíduos foram mantidos no estado carregado com água com ingestão de fluido equivalente versus perda de fluido.

Cada sujeito foi então administrado por via intranasal com um spray (100 μΐ contendo 0,5 pg de desmopressina) da formulação de pulverização nasal na narina direita ou esquerda. 0 volume de urina foi medido em intervalos de 20 minutos desde o início do carregamento de água (pelo menos, duas horas antes da dosagem) até o tempo em que a saída de urina do sujeito retorna à linha de base (nivel de saída urinária superior a 10 mL/minuto em três medições consecutivas de 20 minutos) pós-dose. A osmolalidade do soro e o sódio foram medidos antes da dosagem eàs2, 4, 6e8 horas após a administração. A amostragem de sangue para determinações farmacocinéticas foi realizada em 1, 1,5, 2, 3, 4 e 6 horas pós-dose. Duas amostras de sangue de sete ml foram recolhidas em cada ponto do tempo. A concentração de desmopressina foi determinada por um imunoensaio radioativo validado. A concentração de desmopressina no plasma foi analisada para o voluntário individual em cada grupo, por meio de métodos não compartimentos usando o software comercialmente disponível WinNonlin™ Pro, ver. 3.2 (Pharsight Corporation, EUA). Um valor de concentração plasmática abaixo do limite de quantificação ("LOQ") seguido de valores acima do limite foi definido em 'LOQ/2' para a análise e para as estatísticas descritivas sobre as concentrações. Os valores abaixo da LOQ não seguidos por valores acima da LOQ foram excluídos da análise e definidos como zero nas estatísticas descritivas das concentrações.

Nos dias dois, quatro e seis, os sujeitos jejuaram a partir das 20 horas até ao pequeno-almoço no dia seguinte e foram encorajados a beber um a dois litros de água entre as 19h e as 21 horas. Posteriormente, eles deveriam beber líquido ad libitum até o início da carga de água no dia seguinte.

No dia três, os indivíduos receberam uma pulverização de formulação de pulverização nasal de desmopressina em cada narina (volume total de 200 μΐ equivalente a 1000 ng de desmopressina). Além do nível de dose, todos os procedimentos foram os mesmos descritos no primeiro dia.

No dia cinco, todos os indivíduos receberam um volume total de 2000 ng de desmopressina (um spray nasal em cada narina seguido cinco minutos depois por um segundo spray em cada narina). Além do nível de dose, todos os procedimentos foram os mesmos descritos no primeiro dia.

No dia sete, três indivíduos do sexo masculino e três do sexo feminino receberam uma injeção intradérmica de bolus único de solução de desmopressina (150 μΐ de solução de 0,8 μg/ml equivalente a 120 ng de desmopressina) e os outros seis indivíduos receberam uma única injeção subcutânea em bolus de desmopressina (150 μΐ de solução 0,8 pg/ml equivalente a 120 ng de desmopressina) . Além do paradigma de dosagem, todos os procedimentos foram os mesmos descritos no primeiro dia.

Os parâmetros farmacocinéticos foram derivados da concentração individual de desmopressina encontrada em amostras de sangue versus curvas de tempo de desmopressina, incluídas AUC e Cmax. Os valores de ensaio abaixo do limite de deteção do imunoensaio de desmopressina (<1,25 pg/ml) foram ajustados iguais a zero para fins de concentrações médias. Os valores de ensaio abaixo do nível de deteção que ocorreram entre duas concentrações não-zero foram considerados "faltosas" para fins de cálculo da AUC. As medidas de concentração de sangue no estudo de dose de 0,5 pg não foram conduzidas como frequentemente não confiáveis e abaixo do limite de deteção. Uma vez que a análise tradicional resultou em muitas combinações de sujeito/ tratamento não sendo avaliáveis para T1/2 ou AUC, foi feita uma hipótese de que, para um determinado sujeito, a meia-vida seria consistente do tratamento a tratamento. Portanto, enquanto um dos três tratamentos gerasse uma meia-vida terminal avaliável, esse valor poderia ser usado para extrapolar a AUC para os tratamentos que não possuíam meias-vidas avaliáveis. Consequentemente, calculou-se uma meia-vida terminal média (média T1/2) para cada sujeito que incluiu um tratamento com semividas avaliáveis nesse assunto. Dez dos doze sujeitos tinham meias-vidas avaliáveis para, pelo menos, um tratamento. A AUC poderia ser calculada para cada tratamento e sujeito usando o valor T1/2 médio calculado.

Determinou-se que, além de um paciente anómalo, todos os 11 pacientes do estudo apresentaram concentrações máximas de fármaco em desmopressina no nível de dose de 2000 ng entre 3,9 e 10 pg/ml. Além disso, 9 dos 11 atingiram concentrações de fármaco entre 5,18 e 8,4 pg/ml. Isso apenas ilustra a consistência da concentração sanguínea alcançada usando o distribuidor de protótipo descrito acima. Além disso, como resultado do estudo, foram calculados os seguintes valores de AUC e Cmax· O coeficiente de variação calculado de cada ponto de dados é indicado entre parênteses.

Tabela 3

Duas conclusões podem ser derivadas desses dados. Em primeiro lugar, o coeficiente de variação de Cmax da desmopressina administrada intranasalmente usando o dispensador de segurança da invenção para a dose de 1000 ng (51,6%) é apenas cerca de 30% maior que o coeficiente de variação de Cmax de uma dose de desmopressina administrada por via subcutânea e concebido para produzir concentrações baixas de sangue comparáveis. O coeficiente de variação medido de Cmax da desmopressina administrada intranasalmente utilizando a composição dispensada da invenção para a dose de 2000 ng (36,0%) é aproximadamente igual ao coeficiente de variação de Cmax da dose subcutânea. Esses dados preliminares suportam a hipótese de que a formulação da invenção se caracteriza de facto por um coeficiente de variação de Cmax comparável ao das doses subcutâneas de desmopressina, projetadas para atingir uma baixa concentração sanguínea comparável. Isso contrasta fortemente com as formas de dose de desmopressina intranasais comercialmente disponíveis que, apesar de serem projetadas para fornecer concentrações sanguíneas muito maiores, apresentam uma variação muito maior na Cmax, uma variação que contribui para a indução estocástica de um estado hiponatremático.

Em segundo lugar, note que tanto AUC como Cmax produzidos por esta formulação dispensada intranasalmente de acordo com a invenção parecem ser diretamente linearmente proporcionais à dose. Assim, a dose intranasal de 1000 ng produz uma Cmax de 2,79 +/- 1,44 pg/ml, enquanto a dose de 2000 ng produz um valor de 6,24 +/- 2,25; a dose intranasal de 1000 ng resulta num AUC de 5,36 +/- 5,92, que é aproximadamente dobrado para 11,59 +/- 7,9 quando a dose é dobrada. Isso sugere que a desmopressina pode ser dispensada de forma confiável por via intranasal para reproduzir facilmente um efeito antidiurético de duração limitada sem risco substancial de membros de uma população de pacientes que desenvolvam hiponatremia. Também sugere que um dispensador que entrega uma dose baixa pode ser usado através de pulverizações múltiplas para atingir qualquer uma das várias durações de antidiurésia num determinado paciente, ou que um dispensador pode ser vendido para atender diferentes populações de pacientes, desde que exista uma instrução adequada sobre a quantidade de pulverização ser usado para produzir uma determinada duração de efeito numa determinada população.

Os resultados deste estudo sugerem que o spray nasal de desmopressina de baixa dose que incorpora a invenção proporciona parâmetros farmacocinéticos melhorados e reprodutíveis a concentrações baixas de sangue relativamente consistentes e entrega um Cmax proporcional às doses administradas. A saida de urina e a osmolaridade da urina foram medidas imediatamente antes da administração nasal de 2000 ng da composição farmacêutica da desmopressina e durante um período de até cerca de 10 horas (600 minutos) após a administração. A Figura 8 mostra a produção média de urina para indivíduos do sexo masculino e feminino. Conforme evidenciado pelos dados, a produção de urina caiu para menos de 8 ml/minuto dentro de 20 minutos após a administração da desmopressina pelo nariz (em indivíduos com carga de água). A produção de urina permaneceu inferior a 8 ml/minuto durante um período que variou até cerca de 400 minutos após a administração. A Figura 9 mostra a osmolaridade da urina média para o mesmo grupo de indivíduos do sexo masculino e feminino como na Figura 8.

Um segundo estudo separado em pacientes adultos com noctúria estabeleceu que doses de 500 e 1000 ng (um ou dois sprays administrados por via intranasal) produziram diminuições terapêuticas dramáticas no número de vazios urinários noturnos igual ou inferior a uma por noite em 41 dos 43 pacientes. Os níveis séricos de sódio permaneceram dentro dos limites normais durante o tratamento.

Exemplo 4: teste de padrão de pulverização

Para avaliar as características das plumas de pulverização da formulação de desmopressina, utilizou-se a instrumentação SprayVIEW que operava através da plataforma de software Viota® da Proveris. Um padrão de pulverização foi determinado tomando uma fotografia de uma seção transversal da pluma de pulverização acima de uma altura predeterminada da pluma. As medidas do padrão de pulverização incluíram eixo principal, eixo menor, elipticidade, inclusão, inclinação, Dmin, Dmax, ovalidade, perímetro, área e % de área. As plumas foram geradas usando uma bomba disponível da Pfeiffer of America (Princeton, NJ) e comercializada como a bomba nasal "Advanced Preservative Free" ou "APF". A Figura 10 mostra padrões de pulverização exemplificativos criados em cada uma das seis atuações de um dispositivo de pulverização nasal contendo desmopressina. As Figuras 10A-10C mostram um padrão de pulverização medido a partir de 3 cm acima da ponta do dispositivo, e as Figuras 10D-10F mostram um padrão de pulverização medido a partir de 6 cm acima da ponta do dispositivo. As áreas da seção transversal com densidades altas e intermediárias de gotículas são mostradas em tons mais claros de cinza e branco. As áreas da seção transversal com as menores densidades de gotículas são mostradas em tons mais escuros de cinza e preto. Cada padrão de pulverização mostra que a densidade de gotículas é maior ao longo do perímetro exterior da pluma e menor no centro da pluma. A Tabela 4 mostra as medidas do padrão de pulverização das Figuras 10A-F.

Tabela 4

A Tabela 5 mostra a distribuição de tamanhos de goticulas para exemplares de plumas de desmopressina da presente invenção. Para determinar a distribuição do tamanho das goticulas, os tamanhos de goticulas resultantes de atuações ("disparos") de três dispositivos de pulverização nasal ("garrafa") foram medidos por difração a laser. As medições foram tiradas de uma altura de 3 cm ou 6 cm acima da ponta do dispositivo de pulverização, conforme indicado. "Dio" refere-se ao diâmetro da gota para a qual 10% do volume total de liquido da amostra consiste de goticulas de menor diâmetro (pm). "D50", refere-se ao diâmetro da gota, para o qual 50% do volume total de liquido da amostra consiste em goticulas de menor diâmetro (pm), também conhecido como diâmetro médio da massa. "D90" refere-se ao diâmetro da gota para a qual 90% do volume total de liquido da amostra consiste de goticulas de menor diâmetro (pm). "Intervalo" refere-se à medida da largura da distribuição, em que um valor menor se correlaciona com uma distribuição mais estreita. "% RSD" refere-se ao desvio padrão percentual relativo, o desvio padrão dividido pelo valor médio da série e multiplicado por 100, também conhecido como % Cv.

Tabela 5

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES
2. 1. Composição de matéria que compreende uma dose de desmopressina intranasal na forma de uma pluma ejetada ao longo de um intervalo de tempo a partir do bocal de um dispositivo de pulverização de dose calibrada, a pluma compreendendo um volume de goticulas em movimento em conjunto, definindo um volume cónico com um eixo central e um ápice no bocal do dispositivo de pulverização, em que a densidade de goticula (número de goticulas por volume unitário) dentro do volume cónico aumenta na uma direção normal ao eixo, sendo as goticulas compreendendo: (a) entre 1 pg e 5,0 pg de desmopressina; ou (b) cerca de 0,75 pg de desmopressina, a pluma servindo para aumentar o contacto das goticulas com superficies da mucosa luminal intranasal, em que as referidas goticulas compreendem ainda: (a) uma emulsão óleo-em-água; e (b) um intensificador de permeação de ciclopentadecanolido, para uso num método de induzir um efeito antidiurético em um paciente, o método compreendendo a administração intranasal da composição para induzir a antidiurésia por menos de cerca de seis horas. REIVINDICAÇÕES
3. 1. Composição de matéria que compreende uma dose de desmopressina intranasal na forma de uma pluma ejetada ao longo de um intervalo de tempo a partir do bocal de um dispositivo de pulverização de dose calibrada, a pluma compreendendo um volume de goticulas em movimento em conjunto, definindo um volume cónico com um eixo central e um ápice no bocal do dispositivo de pulverização, em que a densidade de goticula (número de goticulas por volume unitário) dentro do volume cónico aumenta na uma direção normal ao eixo, sendo as goticulas compreendendo: (a) entre 1 pg e 5,0 pg de desmopressina; ou (b) cerca de 0,75 pg de desmopressina, a pluma servindo para aumentar o contacto das goticulas com superficies da mucosa luminal intranasal, em que as referidas goticulas compreendem ainda: (a) uma emulsão óleo-em-água; e (b) um intensificador de permeação de ciclopentadecanolido, para uso num método de induzir um efeito antidiurético em um paciente, o método compreendendo a administração intranasal da composição para induzir a antidiurésia por menos de cerca de seis horas.