RU2569756C2 - Безопасное применение десмопрессина - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для индуцирования у пациента антидиуретического эффекта при снижении риска того, что у пациента может развиться гипонатремия, содержащей интраназальную дозу десмопрессина для распыления в форме конического факела, выбрасываемого через некоторый временной интервал из сопла, отмеривающего дозу распыляющего устройства, а также раскрыто само устройство. Описано семейство интраназальных дозаторов аэрозоля для введения одинаковых низких доз десмопрессина так, чтобы достичь безопасного угнетения выделения мочи почками у людей. Дозаторы данного изобретения можно использовать при лечении ночной полиурии, первичного ночного энуреза, недержания, частоты мочеиспускания, несахарного диабета или любого заболевания или синдрома, когда применима терапия десмопрессином. Группа изобретений обеспечивает безопасное временное подавление продукции мочи, которое может приводить к благоприятным эффектам на здоровье или повышенному удобству в регуляции мочеиспускания. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 10 ил., 5 табл., 4 пр.

Description

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Эта заявка основана на и заявляет приоритет Предварительной заявки США № 61/268954, поданной 18 июня 2009 г., полное описание которой включено сюда путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к композициям и устройствам для интраназального введения десмопрессина, чтобы вызвать антидиуретические эффекты, такие как задержка опорожнения у пациента при сведении к минимуму вероятности того, что пациент будет страдать от гипонатремии.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Десмопрессин (1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин, дDАВП; dDAVP) является аналогом вазопрессина. Десмопрессин снижал сосудосуживающую активность и повышал антидиуретическую активность по сравнению с вазопрессином и, в отличие от вазопрессина, не действует неблагоприятно на регуляцию давления крови. Это делает возможным клинически использовать десмопрессин для антидиуреза, не вызывая значительного повышения давления крови. Десмопрессин коммерчески доступен в виде ацетатной соли и обычно прописывается при первичном ночном энурезе (ПНЭ; PNE) и центральном несахарном диабете.

Десмопрессин является малым пептидом и характеризуется плохой биодоступностью. Для лечения тяжелого заболевания, такого как (краниальный) несахарный диабет его можно вводить внутривенно или подкожно, путями, которые дают по существу 100% биодоступность. При применении в коммерциализированных дозированных формах для доставки перорально, сублингвально и с помощью назального аэрозольного препарата, биодоступность плохая. Пероральные дозированные формы (пилюли) имеют биодоступность значительно менее одного процента, дают концентрации лекарственного средства в крови в широком интервале, зависящем от многих факторов, и продуцируют в основном неопределяемую продолжительность антидиуретического эффекта. Предлагалось также введение десмопрессина через защечную слизистую и трансдермально. Интраназальные дозированные лекарственные формы были одобрены для лечения ПНЭ, но доступный для приобретения продукт (Minirin™; минирин) в настоящее время, как заявлено, является безопасным для этого использования.

Гипонатремия является состоянием, при котором концентрация натрия в плазме слишком низка, например, ниже примерно 135 ммоль/л. Тяжелая гипонатремия может приводить к электролитным аномалиям, которые могут вызывать аритмии, сердечные приступы, припадки и инсульт. Состояние гипонатремии у пациентов, получающих терапию десмопрессином, происходит, когда водные каналы в почках пациента активируются этим лекарственным веществом, и пациент поглощает водные жидкости. Это может, но не всегда, приводить к снижению осмолярности крови, снижению концентрации натрия и последующим неврологическим нарушениям. У некоторых пациентов после курса десмопрессина неожиданно проявляется гипонатремия после приема этого лекарственного средства без проявления таких случаев в течение длительных периодов. У других это состояние развивается очень рано при терапевтическом курсе. Одним словом, частота случаев гипонатремии большей частью рассматривалась как случайное побочное действие антидиуретической терапии десмопрессином которое можно избежать только путем устранения потребления жидкости в то же время при наличии действия лекарства.

Недавние смерти от гипонатремии были связаны с чрезмерным потреблением воды под влиянием десмопрессина. В результате этого опыта, Управление по контролю за продуктами и медикаментами США недавно предупредило врачей о том, что применение десмопрессина должно быть сокращено, что он больше не показан для назначения при некоторых условиях, таких как первичный ночной энурез (ПНЭ), и положило это лекарственное средство в «черный ящик». В недавнем предупреждении утверждается, что «[у] некоторых пациентов, включая детей, которых лечат интраназальным препаратом [десмопрессина ацетата] от первичного ночного энуреза (ПНЭ), есть риск развития тяжелой гипонатремии, которая может приводить к приступам или смерти».

В настоящее время в утвержденной листовке для десмопрессина, вводимого интраназально для лечения ПНЭ, указано, что биодоступность препарата составляет 3-5% и рекомендуется дозировка в 10-40 микрограммов в день. Средние достигаемые максимальные концентрации в плазме/сыворотке (С_мах) при типичной интраназальной дозе (20 мкг, 10 мкг в каждую ноздрю) десмопрессина при ПНЭ составляет, по меньшей мере, примерно 20-30 пкг/мл при биодоступности 3-5% и 6 - 10 кратном интервале. Хотя существующие препараты десмопрессина, как доказано, являются адекватными для многих пациентов при применении по этим клиническим показаниям, различная эффективность и случающиеся время от времени эпизоды гипонатремии продолжают оставаться проблемами, связанными с вышеназванной вариабельностью.

В патенте США 7405203 описаны методы антидиуретической терапии и дозированные лекарственные формы десмопрессина. В нем описано, что пороговые концентрации в плазме для активации антидиуретического действия десмопрессина у людей очень низки, менее примерно 1,0 пкг/мл, и частично на основе этого наблюдения предложено применение и указано, как изготовить и применять новые дозированные лекарственные формы десмопрессина с низкими дозами, которые могут по существу устранить случайное и непредсказуемое начало гипонатремии. Это осуществляется путем введения очень низкой дозы этого лекарственного средства, дозы, достаточной для создания концентрации десмопрессина в крови только слегка выше этого порога (например, примерно 0,5 пкг/мл) от примерно 1,0 до примерно 10, и, возможно, такой высокой, как 15 пкг лекарственного вещества на мл крови у некоторых пациентов, а предпочтительно, не более примерно 10 пкг/мл. Эта низкая концентрация, как открыто, достаточна, чтобы вызвать сильные антидиуретические эффекты ограниченной и регулируемой продолжительности. Таким образом, низкая концентрация в крови в сочетании с известным, примерно 90-минутным полупериодом выведения десмопрессина у здорового человека может регулировать «выключение» активности «лекарственного средства» и тем самым ограничивать продолжительность антидиуреза. Это очень значительно снижает вероятность того, что пациент выпьет достаточно жидкостей во время интервала, когда лекарственное вещество физиологически активно, так что механизмы гомеостаза пациента будут поражены, и концентрация натрия в крови упадет до опасных уровней.

Например, при лечении ночной полиурии (пробуждение от сна для опорожнения ночью) низкая доза, дающая, например, концентрацию 5-7 пкг/мл, может применяться во время ночного сна. Менее чем примерно через полчаса концентрация десмопрессина находится на ее максимуме в примерно 7 пкг/мл и продукция мочи подавляется. Через два часа (один полупериод) концентрация десмопрессина падает до примерно 3,5 пкг/мл, через 3,5 часа (второй полупериод) концентрация составляет примерно 1,75, через 5 часов, примерно 0,85, и через 6 часов концентрация падала ниже порога активации (у многих пациентов - примерно 0,5 пкг/мл), и моча у пациента образуется нормально. Если он ложится спать в 11:00 вечера, во время первых шести часов у пациента образуется мало мочи или совсем не образуется, его мочевой пузырь по существу пуст, и позыв к опорожнению соответственно подавляется. В 5 часов утра или около этого продукция мочи восстанавливается и через час или два пациент просыпается, чтобы опорожнится. В качестве другого примера, малая доза, скажем 2-3 пкг/мл, введенная интраназально или с помощью пластыря для чрезкожного или внутрикожного введения, может вызывать безопасное антидиуретическое действие в течение примерно трех часов до того, как восстанавливается нормальная продукция мочи.

Интраназальное введение является привлекательным путем введения доз, и если можно изготовить интраназальную дозированную форму, которая давала бы концентрацию десмопрессина в крови в желаемом интервале низких доз, описанном для 203 пациентов, или около него, частота случаев побочного эффекта гипонатремии была бы снижена или устранена, и данное лекарственное средство можно было бы применять безопасно, что благоприятно, также для лечения тяжелых и тягостных патологических состояний. Хотя ясно, что это в компетенции специалиста, создать низкодозированных интраназальный препарат десмопрессина, который будет надежным в работе и давать воспроизводимость безопасного антидиуретического действия, идеальная интраназальная дозированная форма должна, от одного введения к следующему и от партии к партии, постоянно давать концентрацию в крови в относительно узком целевом интервале концентраций в крови. Также было бы желательно создать такой продукт, чтобы свести к минимуму шансы злоупотребления (многочисленного введения доз), которое могло бы приводить к более продолжительному антидиуретическому действию и потенциально к развитию гипонатремии. Из-за изменчивости слизистой носа человека, ее проницаемости, небольшого количества активного пептида на дозу и многих физических факторов, связанных с самостоятельным применением интраназального лекарственного продукта, биодоступность продукта неизбежно изменяется от пациента к пациенту и от применения к применению.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение представляет удобный интраназальный безопасный дозатор десмопрессина для индуцирования у представителей целевой группы пациентов антидиуретического действия при снижении риска того, что у представителей данной группы может развиться гипонатремия. Дозатор включает резервуар, с помещенной в него композицией, содержащей препарат десмопрессина и усилитель проницаемости слизистой оболочки носа в количестве, достаточном для получения многих доз лекарственного средства. Резервуар соединен с выходным отверстием и оснащен помпой, предпочтительно дозирующей помпой, а предпочтительно такой, которая может приводиться в действие вручную, такой как приводимый в действие сжатием флакона дозатор или поршневая помпа, установленная на стеклянный флакон. Помпа делает возможным серийное дозирование многократно отмериваемых доз из резервуара через выходное отверстие в виде впрыскивания в ноздрю или ноздри пациента, так чтобы доза постоянного размера оседала на слизистую оболочку внутри носа или на другой поверхности. Помпа может включать прокладку, предотвращающую проникновение бактериально загрязненного комнатного воздуха в дозатор после того, как выбрасывается доза десмопрессина.

Каждый впрыск содержит множество капелек, предпочтительно, со средним распределением по объему в интервале 20 мкм для D10 до примерно 300 мкм для D90. Это означает, что диаметр примерно 10% капелек менее примерно 20 мкм и диаметр 90% - менее 300 мкм. Дозирование каждого впрыска происходит предпочтительно по весу, и концентрация десмопрессина такова, что он содержит от 0,5 нг десмопрессина на килограмм веса тела пациента до 75 нг десмопрессина на килограмм веса тела пациента. Например, доза впрыска может включать от примерно 0,05 мкг до 5,0 мкг десмопрессина, в зависимости главным образом от размера пациента и желаемой продолжительности антидиуретического действия. Аэрозольный препарат характеризуется биодоступностью десмопрессина более примерно 5%, то есть, от примерно 5% до 25% активного вещества из композиции фактически проникает в кровоток пациента и способствует действию лекарственного средства, а остальное разлагается, обычно путем ферментативного расщепления. Обычно чем более высока биодоступность аэрозольного препарата, тем меньше десмопрессина на впрыск необходимо доставить в полость носа, и наоборот, целью является достижение более постоянной целевой максимальной концентрации десмопрессина в крови (С_мах) у представителей данной группы пациентов.

Капельки дозы аэрозоля образуют факел, так как они выбрасываются из наконечника дозатора. Капельки выбрасываются не линейной струей, а скорее образуют факел, который обычно имеет коническую форму. Кроме того, капельки диспергированы неравномерно внутри факела, а движутся главным образом ближе к периметру конуса, так что число капелек на единицу объема в конусе увеличивается в направлении нормали по отношению к центральной оси конуса. Таким образом, аксиальное поперечное сечение конического объема на таком расстоянии, как три сантиметра от вершины (на наконечнике распылительного устройства) предпочтительно изображается кольцевидным диском капелек с небольшим числом капелек в центре и значительной концентрацией по периметру. В большинстве случаев поперечное сечение факела является по существу круглым, хотя может быть допустима некоторая степень эллипсоидности. Факел аэрозоля десмопрессина, в котором больше капелек движется ближе к периметру конического объема, способствует контакту с поверхностями слизистой внутреннего просвета носа и более предсказуемой биодоступности.

В соответствии с данным изобретением сочетание свойств данного дозатора аэрозоля и композиции, которую он содержит, дает возможность соответствующей дозировки аэрозоля на килограмм веса, которая может быть эффективной с ограничением концентрации десмопрессина, создаваемой в кровотоке пациентов, до относительно узкого интервала для достижения тем самым относительно постоянной, ограниченной по времени продолжительности угнетения выделения мочи. По разному устанавливаемые соответствующие последовательные дозы аэрозоля создают у пациента путем перемещения через интраназальные слизистые оболочки С_мах десмопрессина, которая относительно постоянна. Количество лекарственного средства, доставляемое в кровоток при повторных введениях доз или одного и того же дозатора одному и тому же лицу предпочтительно должно отличаться не более, чем на 100%, а предпочтительно, менее чем на 50%. Показатель вариабельности С_мах дозатора сходен с показателем вариабельности С_мах, создаваемой серийным подкожным введением доз десмопрессина, рассчитанных для достижения той же целевой С_мах. Предпочтительно, соответствующие последовательные дозы аэрозоля достаточны для получения у пациента интраназальной доставки С_мах десмопрессина, имеющей показатель вариабельности в пределах 50%, более предпочтительно, примерно 25% от показателя вариабельности С_мах, создаваемой серийным подкожным введением доз десмопрессина, рассчитанных для достижения той же целевой С_мах.

Это постоянство биодоступности также отражается в другом свойстве дозаторов данного изобретения, а именно, они служат для получения у пациента путем транспорта лекарственного средства через интраназальные слизистые оболочки до концентраций десмопрессина в крови по существу прямо пропорциональных массе десмопрессина, дозированного в ноздри указанного пациента. Это дает возможность самостоятельного титрования продолжительности угнетения выделения мочи, желаемого для пациента. В основном С_мах десмопрессина прямо пропорциональна количеству вводимого в нос десмопрессина свыше С_мах в пределах от примерно 0,5 пкг/мл до примерно 10,0 пкг/мл.

Значение целевой С_мах может меняться в зависимости от той продолжительности интервала антидиуретического действия дозируемой композиции, который рассчитывают вызвать. Например, продукт, рассчитанный на 7-8-часовой интервал угнетения выделения мочи мог быть рассчитан с получением С_мах не более 15+/-3 пкг/мл. Таким образом, путем иллюстрации 7-часовой продукт, рассчитанный на детей, мог бы иметь биодоступность 20% и нагрузку десмопрессина в аэрозоле 0,75 мкг или 750 нг. Это означало бы, что примерно 150 нг лекарственного средства должно достигать кровотока пациента, и что у ребенка с весом 33 кг (~75 фунтов) должна достигаться целевая С_мах в примерно 15 пкг/мл. В другом воплощении тот С_мах же продукт мог бы иметь биодоступность 10% и нагрузку десмопрессина в аэрозоле 1,5 мкг или 1500 нг, снова с получением 150 нг в кровотоке пациента и целевой С_мах примерно 15 пкг/мл. Другим примером продукта, который может быть рассчитан на 3-4-часовое прекращение выделения мочи и мог бы дать С_мах не более чем примерно 3 пкг/мл. Такой продукт, рассчитанный, например, для использования женщинами со средним весом 60 кг (~130 фунтов), мог бы иметь 25% биодоступность и содержать 250 нг нагрузку десмопрессина на впрыск или 15% биодоступность с нагрузкой в 350 нг. В обоих случаях биодоступная доза должна составлять примерно 50 нг десмопрессина и С_мах примерно 3 пкг/мл.

Альтернативно, единственный дозатор, который дает, например, 200 нг или 500 нг на впрыск при использовании в соответствии с вкладкой в упаковку или по указаниям врача может служить для достижения, например, разной продолжительности угнетения выделения мочи у одного и того же лица или той же продолжительности угнетения выделения мочи у 75 кг ребенка или 150 кг взрослого просто путем изменения числа производимых впрысков на одно событие применения. Обычно примерно через 20 минут после введения фармацевтической композиции данного изобретения средний выход мочи в минуту у получающего лечение лица снижается до менее чем примерно 4 мл/мин, предпочтительно, менее чем 1 мл/мин и остается в этом низком интервале в течение желаемого периода времени, такого как 180 минут, 240 минут, 300 минут, 360 минут или 420 минут. Примерно через двадцать минут после введения средняя осмолярность мочи составляет более чем примерно 300 мОсмол/кг и остается в высокой концентрации в течение срока в пределах до 180 минут, 240 минут, 300 минут, 360 минут или 420 минут.

Главным и важным свойством дозированных форм данного изобретения является то, что они единообразно дают с помощью аэрозоля максимальную концентрацию в крови в относительно узком интервале времени и доз и, поэтому, устраняют или сводят к минимуму случайное получение большей дозы, приводящей к более длительному, чем ожидаемый, антидиуретическому эффекту и возможности индукции гипонатремии. Стабильная (единообразная) доставка, как выражение, используемое здесь, нужно воспринимать как означающее высокую по точности повторяемость в интервале, сходном с интервалом, наблюдаемым при введении очень низких доз десмопрессина путем подкожной инъекции или, возможно, несколько более. Такая стабильность обычно достигается более легко с использованием препаратов с более высокой биодоступностью и, соответственно, предпочтительна биодоступность, по меньшей мере, 5%, предпочтительно, по меньшей мере, 10%, более предпочтительно, по меньшей мере, 15%, а предпочтительно еще выше. Более высокая биодоступность достигается путем использования технологии изготовления препарата, особенно использования усилителей проницаемости и путем химической инженерии композиций аэрозоля, как описано здесь.

В одном из воплощений дозатор может дополнительно содержать средства блокирования выдачи второго впрыска десмопресссина или серии впрысков более некоторой дозы, например, выше дозы, достаточной для создания концентрации в крови выше 10-12 пкг/мл, на предопределенный временной интервал после выдачи первой дозы. Это может быть достигнуто пассивно как следствие дизайна механизма получения аэрозоля, например, как описано в патенте США 7335186, описание которого включено сюда путем ссылки. Альтернативно активный датчик времени, питаемый от батарейки, механическая пружина или сжатый газ в дозаторе могут быть включены вместе с известными механизмами, созданными для того, чтобы предотвращать вторую выдачу до тех пор, пока не пройдет определенный интервал, например, 8 часов, или где-то между 6 и 24 часами. Такой механизм может препятствовать злоупотреблению продуктом и дополнительно сводить к минимуму шансы того, что пациент может неумышленно или намеренно самостоятельно вызвать угнетение выделения мочи почками слишком длительно.

В различных воплощениях дозатор может быть устроен так, чтобы вызывать угнетение выделения мочи почками у целевой группы пациентов на менее чем шесть часов, на срок от 2 до 4 часов или от 4 до 7 часов. Поддержание состояния угнетения выделения мочи почками на более чем примерно 8 часов не рекомендуется. Целевой группой пациентов могут быть, например, дети, дети, весом менее 35 кг, дети, весом от 35 до 50 кг, взрослые женщины, женщины, весом от 50 до 75 кг, взрослые мужчины, весом от 70 до 85 кг или мужчины, весом более 85 кг.

В дополнение к получению безопасных дозаторов десмопрессина данное изобретение представляет также факелы аэрозоля для доставки десмопрессина на поверхности слизистых внутриносового просвета. Каждый факел представляет собой композицию вещества, которое включает дозу десмопрессина для интраназального введения в форме факела, предпочтительно впрыскиваемого через временной интервал из сопла отмеривающего дозируемый аэрозоль устройства. Факел включает объем из движущихся частиц, которые вместе образуют конический объем, имеющий центральную ось и вершину на наконечнике распыляющего устройства, так что аксиальное поперечное сечение конического объема на поверхности примерно 3 сантиметра или менее от вершины предпочтительно описывает кольцеобразный диск капелек. Плотность капелек в коническом объеме повышается в направлении нормали по отношению к оси. Капельки, которые образуют факел через временной интервал в конечном счете включают от примерно 0,05 мкг до 5 мкг десмопрессина, хотя не обязательно, чтобы вся доза была в факеле в любой конкретный момент времени. Капельки в факеле предпочтительно образованные из эмульсии масло-в-воде могут включать один или более из усилителей проницаемости и, по желанию, не содержат консервантов.

Предпочтительными в настоящее время усилителями проницаемости для использования в препарате являются «усилители Hsieh» (см. U.S. 5023252), доступные для приобретения у CPEX Pharmaceuticals (прежде Bently) из Exeter, New Hampshire. Предпочтительные в группе усилителей Hsieh, используемые в производстве изделий данного изобретения, описаны в U.S. 7112561 и U.S. 7112561, и наиболее предпочтительные в настоящее время описаны в U.S. 7244703, такие как циклопентадеканолид, известный в торговой отрасли как CPE-215. Можно использовать многие другие усилители.

Факел десмопрессина может быть образован для доставки достаточного количества десмопрессина через слизистую в кровоток пациента для получения желаемого пика концентрации десмопрессина в крови (такого как пика концентрации в крови не более 15+/-3 пкг/мл, 10+/-3 пкг/мл или 7+/-3 пкг/мл). Целевая группа пациентов (у которых нужно достигать пика концентрации десмопрессина в крови) может включать, например, детей, весом 35 кг, взрослых, весом 70 кг, детей, весом менее 35 кг, детей, весом от 35 до 50 кг, взрослых женщин, взрослых мужчин, женщин, весом от 50 до 75 кг, мужчин, весом от 70 до 85 кг, и мужчин, весом более 85 кг. В зависимости от целевой группы примерные интервалы доз (т.е. количество десмопрессина, выделенное в факел по прошествии срока) могут включать от примерно 0,05 мкг до примерно 5,0 мкг десмопрессина, от примерно 0,2 мкг до примерно 1,0 мкг десмопрессина, примерно 0, 5 мкг десмопрессина или примерно 0,75 мкг десмопрессина.

Данное изобретение дополнительно представляет способы индукции антидиуретического эффекта у пациента путем интраназального введения пациенту струи десмопрессина, которая описана выше. Эти способы дают возможность надежного введения десмопрессина для достижения безопасного, эффективного пика концентрации десмопрессина в кровотоке пациента. В зависимости от пациента и желаемой продолжительности угнетения выделения мочи почками целевые пиковые концентрации десмопрессина могут включать, например, 15+/-3 пкг/мл, 10+/-3 пкг/мл или 7+/-3 пкг/мл десмопрессина в крови. Если желательно, способы данного изобретения можно использовать для достижения относительно коротких периодов угнетения выделения мочи почками, таких как период менее шести часов или от двух до четырех часов, или более продолжительный период, такой как от примерно четырех часов до семи часов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг.1 представляет схематическое изображение полости носа.

Фиг.2 представляет схематическое изображение устройства для получения аэрозоля для носа для применения по данному изобретению. Фиг.2А представляет устройство для получения аэрозоля для носа перед приведением в действие. Фиг.2В представляет образование факела с помощью устройства для получения аэрозоля для носа после приведения устройства в действие.

Фиг.3 представляет серию фотографий стадий образования обычного факела аэрозоля, включая фазу образования, стабильную фазу и фазу распада.

Фиг.4 представляет серию фотографий стадий образования факела аэрозоля по данному изобретению, включая фазу образования, стабильную фазу и фазу распада.

Фиг.5 представляет схематическое изображение картины впрыска.

Фиг.6 представляет четыре картины впрыска раствора соли.

Фиг.7 представляет четыре картины впрыска плацебо десмопрессина.

Фиг.8 представляет график среднего выделения мочи с течением времени (600 минут) для мужчин и женщин, которые получали 2000 нг десмопрессина при интраназальном введении в композиции данного изобретения.

Фиг.9 представляет график средней осмолярности мочи с течение времени для мужчин и женщин, которые получали ту же композицию данного изобретения.

Фиг.10 представляет картины, создающиеся при каждом из шести приведений в действие распыляющего устройства, содержащего десмопрессин. Фиг.10А-10С представляют картину распыления при высоте 3 см, и Фиг.10D-10F представляют картину распыления при высоте 6 см.

ОПИСАНИЕ

Термин биодоступность используется для описания фракции вводимой дозы лекарственного средства, которая достигает системного кровообращения. По определению, когда лекарственный препарат вводят внутривенно, его биодоступность составляет 100%. Однако при введении другими путями, такими как интраназально, биодоступность снижается из-за неполного всасывания и других факторов. Таким образом, биодоступность является мерой степени, до которой терапевтически активное вещество достигает системного кровообращения и доступно в месте действия. Она широко меняется в зависимости от химических и физических свойств рассматриваемого лекарственного вещества и его пути введения. Количество композиции данного изобретения, вводимой интраназально, относится к количеству, которое выбрасывается из разбрызгивающего наконечника и поступает в ноздри. Доставляемое количество композиции данного изобретения относится к количеству, которое действительно достигает кровотока, т.е. становится биодоступным. Белки и пептиды являются относительно большими и нестойкими молекулами, активность которых обычно зависит от их третичной структуры. Биодоступность белковых и пептидных терапевтических средств, вводимых другими путями, а не парентерально, общеизвестно, является плохой и изменчивой.

Коэффициент вариации, C_v, который использован здесь, относится к числу, выраженному в процентах, которое является мерой вариабельности количества и скорости, с которой активное лекарственное вещество поступает в кровоток, когда одну и ту же дозированную форму лекарственного вещества вводят одним и тем же путем одному и тому же лицу за много введений или многим разным лицам. Коэффициент вариации может быть определен для С_мах, Т_мах (срок, через который достигается С_мах), или ППК (AUC; площадь под кривой). Он часто выражается в виде отношения стандартного отклонения группы измерений к среднему от этих измерений. Обычно внутривенное или подкожное введение какого-либо лекарственного вещества будет иметь по своей природе меньший C_v по сравнению с трансдермальным или пероральным введением. Интраназальное введение десмопрессина характеризуется не только плохой биодоступностью, но также высокий C_v. Таким образом, доступный для приобретения назальный аэрозольный продукт минирин® на основе С_мах, достигаемой при дозе назального спрея, имеет высокий C_v, в 2-2,5 раза от коэффициента при подкожных инъекциях. Таким образом, у двух пациентов одного и того же веса, использующих одно и то же лекарственное средство, по видимости одним и тем же путем по измерениям могут быть широко различающиеся концентрации десмопрессина в крови, например, при использовании С_мах, которая может находиться в интервале от шести до десятикратной.

Коэффициент вариации рассчитывают по измеренным концентрациям в крови. Соответственно погрешность аналитической методики, используемой для измерений, включая необработанные данные, будет делать свой вклад в C_v. Исследование с большим присущим ему интервалом ошибки будет давать более высокий определяемый C_v, чем исследование с меньшим интервалом ошибки. Когда измерения производятся на низшем конце динамического интервала исследования, где стандартное отклонение измерений больше, C_v при расчете на основе этих данных будет больше, чем C_v большей дозы того же лекарственного средства, вводимого тем же самым путем и определяемого с использованием того же анализа.

Термин «усилитель проницаемости» относится к одному веществу или их смеси, которые при сочетании в одной лекарственной форме вместе с пептидным активным соединением, таким как десмопрессин, обладают эффектом повышения фракции пептида, нанесенного на поверхность слизистой носа, которая проходит через слизистую оболочку и проникает в кровоток, т.е. повышают биодоступность. Известны многие такие усилители проницаемости, которые описаны здесь. Обычно добавление усилителя проницаемости к пептидному лекарственному препарату, созданному для интраназального введения, будет повышать фракцию пептида, который достигает кровотока на, по меньшей мере, 25%, предпочтительно, по меньшей мере, 50%, и более предпочтительно, по меньшей мере, примерно 100%. Так, рассмотрим два интраназальных препарата идентичной композиции, за исключением того, что композиция 1 не имеет усилителя, а композиция 2 содержит дополнительное вещество. Если композиция 1 при введении дает в результате концентрацию в крови 50 пкг/мл, вещество попадает под определение усилителя, если композиция дает в результате концентрацию в крови, по меньшей мере, 62,5 пкг/мл (25% улучшение). Предпочтительный усилитель проницаемости давал бы концентрацию в крови примерно 100 пкг/мл (100% улучшение).

Термин «большая ось», который использован здесь, относится к наибольшей хорде, которая может быть проведена внутри соответствующего изображения впрыска, которая пересекает изображение, в основных единицах (мм).

Термин «малая ось», который использован здесь, относится к наименьшей хорде, которая может быть проведена внутри соответствующего изображения впрыска, которая пересекает изображение, в основных единицах (мм).

Термин «эллиптичность», который использован здесь, связан с отношением большой оси к малой оси.

Термин «D₁₀», который использован здесь, относится к диаметру капелек, в отношении которого 10% общего объема жидкости образца состоит из капелек меньшего диаметра (мкм).

Термин «D₅₀», который использован здесь, относится к диаметру капелек, в отношении которого 50% общего объема жидкости образца состоит из капелек меньшего диаметра (мкм), известному также как медианный диаметр массы.

Термин «D₉₀», который использован здесь, относится к диаметру капелек, в отношении которого 90% общего объема жидкости образца состоит из капелек меньшего диаметра (мкм).

Термин «диапазон», который использован здесь, относится к измерению широты распределения, в котором меньшее значение коррелирует с более узким распределением.

Термин «% ОСО» (RSD), который использован здесь, относится к проценту относительного стандартного отклонения, стандартному отклонению, деленному на среднее значение серии и умноженное на 100, известное также как % C_v.

Данное изобретение представляет здесь усовершенствования в устройствах для впрыскивания в нос десмопрессина, характеризующихся доставкой через поверхности слизистых оболочек носа и в кровообращение с большим постоянством, а также в виде более низкой дозой десмопрессина так, чтобы вызвать предопределенный ограниченный по времени антидиуретический эффект. Лекарственный продукт назального аэрозоля содержит десмопрессин и усилитель проницаемости слизистой, который функционирует со стимуляцией прохождения пептидного лекарственного средства через слизистую носа. Активное вещество обычно растворено или суспендировано в растворах или смесях вспомогательных веществ (например, консерванты, модификаторы вязкости, эмульгаторы, буферные средства и т.д.) в дозаторе под давлением, но предпочтительно, не под давлением, который доставляет специфически регулируемое количество аэрозоля, содержащего отмеренную дозу в одну или обе ноздри. Доза обычно отмеривается с помощью аэрозольной помпы, которая обычно приводится в действие пальцем или рукой. Назальный аэрозоль предназначен для выдачи многих доз аэрозоля, например, от 10 до 100 или более. Оно может быть сконструировано так, чтобы вводить предопределенную дозу с помощью многих впрыскиваний, например, двух впрыскиваний, например, по одному в каждую ноздрю, или в виде единственного впрыскивания, или так, чтобы изменить дозу в соответствии с весом, полом или взрослостью пациента, или чтобы дать возможность изменения пациентом продолжительности угнетения выделения мочи почками.

Цель конструирования безопасного аэрозольного устройства состоит в обеспечении такой возможной степени, чтобы постоянная низкая концентрация десмопрессина («целевая концентрация») доставлялась в кровоток, например, обычно не более чем количество, достаточное для получения максимальной концентрации в крови 15+/-3 пкг/мл, а предпочтительно, менее 10 пкг/мл. Во многих случаях устройство будет доставлять количество лекарственного средства, которое достигает концентрации в крови 5+/-3 пкг/мл или менее.

Техническое затруднение достижения этой цели представлено низкой и вариабельной биодоступностью вводимых интраназально пептидов, включая десмопрессин, очень малыми количествами активного вещества, которое нужно вводить, и низкими целевыми концентрациями в крови. Чтобы стимулировать соответствующую биодоступность, концентрацию активного лекарственного ингредиента в аэрозоле и масса (количество или нагрузка) активного вещества на впрыск должны регулироваться для точной регуляции количества активного вещества, которое поступает в носовые ходы. Это включает создание рецептуры лекарственного препарата и подбор показателей разработки помпы накачиваемого аэрозоля с использованием известных методов. Однако количество активного вещества, которое достигает слизистой носа, может зависеть, касательно других факторов, от физического состава аэрозоля, т.е. общего впрыскиваемого количества, свойств жидкости, таких как вязкость, кинетической энергии аэрозоля и распределения капелек в нем по размеру. Эти свойства также регулируются химическим составом препарата и характеристиками аэрозольного сопла. Основанное на этих факторах определение биодоступности состоит в том, что только часть фракции активного вещества, достигающая слизистой, успешно проходит через эту мембрану и проникает в кровоток. Не всосавшееся лекарственное средство проглатывается или разрушается иным образом и не является биодоступным. Проход через слизистую пептидов повышается путем включения в препарат некоторых веществ, которые действуют как усилители проницаемости. Разумеется, несоответствующая процедура впрыскивания и особая анатомия носа пациента также может играть роль, но непостоянство поступления лекарственного вещества из-за этих факторов не может регулироваться, за исключением как врачом и/или инструкциями в упаковке по применению, которые являются подробными и ясными и соблюдаются пациентом.

Открыто, что возможно безопасно применять десмопрессин путем изготовления дозатора интраназального аэрозоля с использованием этих принципов конструирования в сочетании, как описано здесь.

Созданный продукт, например, для лечения ночной полиурии (опорожнение мочевого пузыря ночью, прерывающее сон) у взрослых, лечения ночного недержания мочи у детей (первичный ночной энурез) или для профилактики ночного недержания мочи у лица, страдающего недержанием, идеально должен приниматься пациентом после мочеиспускания во время ночного сна. Идеально, чтобы доза подавляла бы продукцию мочи в течение, по меньшей мере, пяти часов, в идеале от шести до шести с половиной часов, а возможно так надолго, как восемь часов. Продукт, созданный для прерывания продукции мочи на несколько часов в течение дня, такой, чтобы принимать при путешествии в автомобиле в течение трех или четырех часов, должны прерывать продукцию мочи на два-три часа. В конце антидиуретического интервала здоровый организм быстро стремится к гомеостазу, и моча продуцируется нормально. Таким образом, побуждение к мочеиспусканию возвращается через последующий час или последующие несколько часов. Продукты, описанные здесь, разумеется, также могут использоваться, предпочтительно под наблюдением врача, в отношении более тяжелых заболеваний, таких как несахарный диабет центрального происхождения.

Разумеется, все из сроков, процитированных выше, приблизительны, так как продолжительность угнетения выделения мочи почками, достигнутого у лица, принимающего данную дозу, будет иметь определенную неизбежную вариабельность. Однако цель и эффект практического осуществления данного изобретения состоят в обеспечении до возможной степени того, что доза, рассчитанная на продолжительность действия в течение ночи, не давала фактически только три часа угнетения выделения мочи почками, приводя к раннему пробуждению или произвольному мочеиспусканию. Более важно, что эффект практического осуществления данного изобретения состоит в сведении к минимуму возможности того, что интервал угнетения выделения мочи почками продолжается неожиданно долго, например, 10 или 12 часов, приводя к потреблению жидкости пациентом после пробуждения и возможному развитию гипонатремии.

Подавление продукции мочи начинается, когда концентрация десмопрессина в крови пациента превышает порог активации водных каналов в проксимальных почечных канальцах, и заканчивается, когда концентрация падает ниже этого порога. Точная концентрация, которая достаточна у данного индивидуума для активации водных каналов, будет меняться, и она является такой низкой, что трудно оценить ее с точностью, но как описано в патенте США 7405203, эксперименты говорят о том, что этот порог несколько ниже 1,0 пкг/мл или примерно 0,5 пкг/мл и, возможно, несколько ниже.

В таблице 1 проиллюстрированы некоторые важные характерные признаки различных воплощений данного изобретения. Ссылаясь на таблицу, описаны показатели дозировки, интервалы максимальных ожидаемых концентраций в крови, средний вес представителей различных групп пациентов, и предполагаемая продолжительность угнетения выделения мочи почками для каждой группы. Все перечисленные дозированные формы являются только типичными примерами и не должны рассматриваться как ограничивающие, за исключением указанного иначе в формуле изобретения. Допускается, что у всех этих продуктов один впрыск равен одной дозе. Разумеется, что многократные впрыскивания могли бы применяться для достижения одной и той же дозы, и это может быть желательным как способствующее постоянству всасывания.

Первые два продукта являются примерами альтернативных путей для достижения угнетения выделения мочи почками во время лечения ночной полиурии у взрослых мужчин. Оба создают С_мах примерно 5-8 пкг/мл, но первый имеет биодоступность 10% и доставляет от 1,0 до 1,6 мкг десмопрессина на впрыск, тогда как второй имеет биодоступность примерно 20%, поэтому необходима только примерно половина этой дозы активного вещества на впрыск. Оба доставляют от примерно 100 до 160 нг лекарственного вещества в кровоток пациента, и это количество циркулирует с получением желательной концентрации в крови (С_мах). Типичный пример продукта 3 создан для лечения энуреза у детей. Если ребенок имеет средний вес 35 кг, у него или ее будет создаваться от 5 до 7 часов угнетения выделения мочи почками при интраназальной дозе 300-400 нг и 15% биодоступности. Это будет доставлять 45-70 нг десмопрессина в кровоток ребенка и давать желательную концентрацию 5-8 пкг/мл, которая упадет ниже пороговой концентрации, так как механизмы нормального клиренса снижают концентрацию лекарственного вещества до тех пор, когда проходит порог через пять - семь часов. Типичный пример продукта 4 создан для индукции подавления образования мочи короткой продолжительности, например, у женщин со средним весом 60 кг. В этом случае желателен короткий интервал, например, три часа. Это может быть достигнуто интраназальным введением дозы, которая будет давать С_мах 1-2 пкг/мл. Эта концентрация в крови может быть надежно достигнута при соответствующем использовании дозатора, доставляющего 100-200 нг нагрузку, характеризуемую 15% биодоступностью. Продукты 5 и 6 иллюстрируют еще и другие продукты, созданные для лечения ночной полиурии или другой терапии, включающей временное подавление продукции мочи у 60 кг женщины или 200 кг мужчины.

Таблица 1
	Группа пациентов	Срок угнетения выделения мочи почками	Масса лекарственного вещества на вбрызгивание	Биодоступность	Лекарственное вещество, доставляемое в кровоток	Смах
1	70 кг взрослые	5-7 часов	1,0-1,6 мкг	10%	100-160 нг	5-8 пкг/мл
2	70 кг взрослые	5-7 часов	500-800 нг	20%	100-160 нг	5-8 пкг/мл
3	35 кг дети	5-7 часов	300-480 нг	15%	45-70 нг	5-8 пкг/мл
4	60 кг взрослые женщины	3 часа	100-200 нг	15%	15-35 нг	1-2 пкг/мл
5	60 кг взрослые женщины	5-7 часов	400-700 нг	20%	80-140 нг	5-8 пкг/мл
6	100 кг взрослые мужчины	5-7 часов	3-4,5 мкг	5%	140-220 нг	5-8 пкг/мл

Возвращаясь теперь к деталям конструкции безопасного дозатора, подходящие резервуары, такие как стеклянные флаконы и пластиковые сжимаемые флаконы широко доступны и используются для фармацевтических дозаторов. Предпочтительно резервуар и помпа для аэрозоля являются изделиями для одноразового использования. Приводимые в действие пальцем помпы для получения аэрозоля, содержащие пластиковые части и металлические пружины, доступны для приобретения, например, у Pfeiffer of America, Inc., Princeton New Jercey. Они доступны в конструкциях для регуляции распределения капель по размеру, чтобы соответствовать разным спецификациям. Для использования в продуктах для интраназального введения помпы обычно доставляют 100 мкл нагрузку в аэрозоле с характеристиками в узком диапазоне, хотя в разных воплощениях данного изобретения объем на вбрызгивание может меняться, например, от 50 мкл до 150 мкл. Много различных таких дозирующих лекарственное вещество помповых конструкций может быть адаптировано для использования в данном изобретении. Не ограничивающие примеры описаны в патентах США с номерами 4860738, 4944429, 6321942, 6446839, 6705493, 6708846, 6772915 и 7182226.

Вид впрыска, производимого с помощью помпы, может существенно влиять на воспроизводимость биодоступной дозы доставляемого лекарственного средства. Как показано на фиг.1, ноздри открываются в полость носа, которая больше в направлении передней части головы и продолжается в направлении назад. Назальная полость включает «носовые раковины», ряд выпячиваний, делящих назальные дыхательные пути спереди назад. Эти раковины покрыты слизистыми оболочками и вместе образуют множество слизистых оболочек в носовой полости. На дальнем конце носовой полости расположена верхняя часть глотки («носоглотка»), которая продолжается вниз в направлении пищевода.

Когда применяют назальный аэрозоль, капельки оседают на слизистых оболочках носовой полости, таких как слизистые носовых раковин, что дает возможность доставки десмопрессина через слизистую при существенной и надежной биодоступности. В противоположность этому, капельки, которые достигают зева, вероятно, будут удаляться более быстро потоками со слизистой, в конечном счете, достигая пищеварительной системы, где вводимый десмопрессин, по существу, теряется. Траназальная доставка капелек в потоке или иначе по центральной оси лучше избегать - возможна существенная изменчивость в биодоступности, в зависимости от того, приводит ли угол введения капельки к носовым раковинам или в зев. По контрасту, по данному изобретению создаются факелы аэрозоля, где относительно малое число капелек движется по центральной оси. В результате, дозируемый десмопрессин отлагается преимущественно на слизистых оболочках полости носа, сводя к минимуму вариабельность всасывания. Дополнительное преимущество: путем сведения к минимуму прохождения препарата десмопрессина через глотку минимизируются неприятный вкус или послевкусие, которые могут быть связаны с препаратом десмопрессина.

Кроме благоприятной картины впрыскивания, угол отклонения аэрозоля, который выходит из устройства; эллиптичность и единообразие поперечного сечения факела аэрозоля и время эволюции развивающегося факела аэрозоля может способствовать ограничению изменений С_мах, создаваемой с помощью данного дозирующего устройства. Аппарат для оценки геометрии факела и картины распыления доступен для приобретения у Proveris Scientific Corporation of Marlborough, Mass.

Схематическое изображение устройства для впрыскивания, пригодного для использования по данному изобретению, представлено на фиг.2. Фиг.2А и 2В представляют безопасное дозирующее устройство 10 перед включением (фиг.2А) и после запуска (фиг.2В). Этот безопасный дозатор 10 включает резервуар 12, в данном случае флакон, в который помещен десмопрессин и помпа 14, соединенная с резервуаром 12, и в жидкость в соединении с препаратом десмопрессина в резервуаре 12. Когда помпа 14 приводится в действие или запускается, она выталкивает факел аэрозоля 16 десмопрессина через выходное отверстие 15 помпы 14. Факел аэрозоля 16 имеет угол выброса 20, когда он покидает помпу 14. Факел аэрозоля 16 образуется движением капелек препарата десмопрессина, вместе определяющих конический объем, имеющий центральную ось 21 и вершину 23, примыкающую к соплу распылительного устройства.

Безопасный дозатор данного изобретения дают возможность образования факела с улучшенными характеристиками по сравнению с факелами, создаваемыми традиционными назальными распылительными устройствами. Как показано на фиг.3, стадии образования факела аэрозоля традиционного назального распылительного устройства представляют фазу формирования, стабильную фазу и фазу распада. Во время фазы формирования (фиг.3А), первоначально образуются большие капли жидкости и перемещаются вверх линейным образом. Во время стабильной фазы (фиг.3В) происходит образование тонкого легкого тумана. В фазе распада вакуумное давление во флаконе начинает падать, являясь причиной того, что факел сужается и исчезает (фиг.3С). И, наконец, в конце стадии факела (фиг.3D) аэрозоль на стадии образования и разрушения достигает центра факела, снова создавая линейный поток жидкости.

В противоположность этому, фигура 4 представляет формирование факела данного изобретения. Поскольку гидравлическое давление выше усилия пружины, затвор наконечника (клапан) открывается, и жидкость дозируется через исполнительный механизм получения назального аэрозоля. Геометрия сопла дает возможность разбивать продукт в тонкий туман, создавая конический факел даже со стадии формирования (фиг.4А), в отличие от линейного потока, который первоначально образуется при использовании традиционного устройства для назального впрыскивания. Конический факел сохраняется в течение стабильной фазы (фиг.4В) и стадии распада (фиг.4С), в отличие от линейного потока, который образуется во время стадии распада при использовании традиционного устройства для назального впрыскивания. В конце дозирующего хода гидравлическое давление падает, и пружина дифференциального клапана в назальном исполнительном механизме закрывает затвор наконечника непосредственно ниже сопла, закрывая факел (фиг.4D). Формирование конического факела по всем стадиям образования факела увеличивает контакт капелек с поверхностью слизистых оболочек внутри просвета носа и, поэтому, может повышать биодоступность и снижать изменения от одного введения к другому.

Характеристики факела аэрозоля можно также оценивать путем анализа картины распыления. Возвращаясь к фиг.2, картину распыления определяют, делая фотоснимки поперечного сечения факела аэрозоля 16 на предварительно намеченной высоте факела. Схематическое изображение картины распыления представлено на фиг.5. Картина распыления на фиг.5 является эллиптической с большой осью 24 и малой осью 26.

Типичные картины факела аэрозоля, получаемые в результате распыления стандартного физиологического раствора, представлены на фиг.6. Изображены четыре пуска с получением аэрозоля физраствора. Вид факела аэрозоля физраствора показывает, что физиологический раствор распределяется равномерно по поперечному сечению факела аэрозоля.

В противоположность этому картины распыления, полученные, когда дозирование препарата, описанное в примере 2 (но без включения десмопрессина) с использованием идентичных дозаторов заметно различаются, как показано на фиг.7. Изображены четыре типичных примера пусков. В отличие от картин распыления на фиг.6, на которых капельки присутствовали по поперечному сечению факела, капельки плацебо десмопрессина воспроизводимо концентрировались по наружному периметру факела аэрозоля. Плацебо десмопрессина является эмульсией, которая имеет более низкое поверхностное натяжение, чем типичный назальный аэрозольный препарат. Без желания быть связанными теорией полагают, что снижение поверхностного натяжения дает более мелкие капельки, которые более надежно выбрасываются по периметру факела аэрозоля.

В настоящее время предпочтительный аппарат для распыления является помпой, доступной для приобретения у Pfeiffer of America (Princeton, NJ), продаваемой как «Advanced Preservative Free» (усовершенствованная, без консервантов) или «APF» назальная помпа, снабженная 5,0 мл стеклянным флаконом. Помпа включает клапан на наконечнике и микрофильтр для предотвращения микробного загрязнения. Клапан герметично закрывает наконечник до тех пор, пока приведение помпы в действие не создаст достаточное гидравлическое давление с преодолением силы пружины, и в этот момент клапан открывается и препарат дозируется в виде тумана. Когда доставка дозы завершается и гидравлическое давление снижается, пружина снова герметично закрывает наконечник, останавливая дальнейшее высвобождение лекарственного средства.

Предпочтительно, чтобы способствовать постоянству, аэрозоль доставляет активный препарат в виде множества капель со средним распределением по объему в интервале от 30 мкм для D10 до примерно 200 мкм для D90. Это означает, что примерно 10% капелек имеют размер меньше чем примерно 30 мкм по диаметру и 90% - меньше чем 200 мкм по диаметру. Могут применяться и другие распределения. Очень небольшие капельки имеют способность ингалироваться и могут или не могут достигать кровотока. Большие капельки не могут проникать через просвет ноздрей достаточно глубоко могут в результате вытекать и теряться. Такие дозирующие помпы обеспечивают то, что при соответствующей методике впрыскивания каждое использование приводит в результате к вытеснению отмеренного количества, и что относительно постоянное количество оказывается в контакте с поверхностью слизистой носа.

Композиция, помещенная в резервуар, содержит десмопрессин, называемый также антидиуретическим гормоном, 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессином или дДАВП (dDAVP). Он является водорастворимым аналогом, имеющим молекулярный вес 1069,23. Вещество марки для лекарственных средств широко доступно для приобретения в виде ацетатной соли. Термин десмопрессин, который использован здесь, относится к 1-дезамино-8-D-аргининвазопрессину и всем другим таким аналогам, обладающим антидиуретической активностью, включая аналоги активных аллельных вариантов человеческого вазопрессина и включая другие анионы. Смотрите, например, US 3980631 и US 4148787.

Данная композиция также с необходимостью включает, по меньшей мере, одно вещество, которое действует как усилитель проницаемости, то есть вещество, которое усиливает транспорт чистого пептида через слизистые оболочки из просвета носа в капиллярное ложе за ним. Специалистам в данной области известны многие усилители проницаемости, и существует много путей создания препаратов таких усилителей с пептидными лекарственными средствами, так чтобы эффективно повысить биодоступность. Усилители проницаемости обычно функционируют путем открытия тесных связей, сформированных между эпителиальными клетками слизистой оболочки, тем самым давая возможность диффузии терапевтического средства в и через оболочку.

Были проведены значительные исследования по повышению биодоступности через слизистые оболочки, направленные на разработку интраназального введения инсулина. Смотрите, например, US 5112804 и US 7112561. Накопленный при этих работах опыт может быть применен в создании композиций десмопрессина для улучшения биодоступности через слизистые оболочки. Обычно усилители, используемые для стимуляции транспорта инсулина, более эффективны для улучшения биодоступности десмопрессина через слизистые, так как целевая концентрация десмопрессина в крови на порядки меньше, чем эффективные дозы инсулина, и десмопрессин представляет собой полипептид значительно меньшего размера (МВ 1069 по сравнению с 5808).

Усилитель проницаемости, используемый в композиции данного изобретения, может включать любое вещество, которое совместимо с применением пептида и облегчает всасывание пептида через слизистую оболочку носа. Современными предпочтительными усилителями являются так называемые Hsieh усилители. Смотрите, например, US 5023252, 5731303, 7112561 и 7244703. Ими являются макроциклические сложные эфиры, двойные сложные эфиры, амиды, диамиды, амидины, диамидины, тиоэфиры, дитиоэфиры, тиоамиды, кетоны или лактоны. Макроциклическая группа часто содержит, по меньшей мере, двенадцать атомов углерода. Предпочтительной группой являются циклопентадеканолиды, описанные в 5023252 и 7112561. В настоящее время предпочтительны циклопентадекалактон или циклогексадеканон, см. 7244703. Предпочтительным в настоящее время видом является циклопентадеканолид, продаваемый под торговым названием СРЕ-215 CPEX, Inc of Exeter, New Hampshire.

Многие другие менее предпочтительные усилители, описанные в данной области, как применимые для усиления прохождения через слизистую, тканевые барьеры, такие как кожа, ЖК тракт или другие поверхности слизистой, также могут быть адаптированы для использования в продуктах данного изобретения. Не ограничивающие примеры включают желчные соли и другие жирные кислоты, сложные эфиры сахаров или сложные эфиры сахарных спиртов, такие как сложные эфиры сорбита с алифатическими кислотами с длинной цепью (Смотрите патенты США №№ 5122383, 5212199 и 5227169). Усиление проницаемости мембран (кожи) с использованием сложных эфиров алифатических спиртов и молочной кислоты описано в U.S. 5154122. В U.S. 3144694 описано использование сложных эфиров жирных кислот со спиртами, т.е. лауриловой кислоты и молочной кислоты. Потенциально применимые усилители проницаемости включают желчные соли, такие как холат натрия, гликохолат натрия, гликодезоксихолат, тауродезоксихолат, дезоксихолат натрия, тауродигидрофузидат натрия, таурохолат и урсодезоксихолат, литохолат натрия, хенохолат, хенодезоксихолат, урсохолат, урсодезоксихолат, гидродезоксихолат, дегидрохолат, гликохенохолат, таурохенохолат и таурохенодезоксихолат. Также применимы другие усилители проницаемости, такие как додецилсульфат натрия (ДСН), диметилсульфоксид (ДМСО), лаурилсульфат натрия, соли и другие производные насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, поверхностно-активных веществ (ПАВ), аналоги желчных кислот или природных или синтетических производных желчных кислот. В U.S. 5719122 описаны полигликозилированные глицериды, которые могут применяться в качестве усилителей проницаемости и включают насыщенные полигликозилированные глицериды, состоящие из С₈-С₁₈ глицеридов и сложных эфиров полиэтиленгликолей, таких как доступные под торговыми наименованиями гелусир РТМ (Gelucire RTM), например, гелусир РТМ.33/01, 35/10, 37/02 или 44/14; ненасыщенные полигликозилированные глицериды, состоящие из С₁₆-С₂₀ глицеридов и сложных эфиров полиэтиленгликолей, такие как доступные под торговым названием лабрафил РТМ (Labrafil RTM), например, Labrafil RTM WL 2609 BS или М 2125 CS; и насыщенные полигликозилированные С₈-С₁₀ глицериды, такие как доступные под торговым названием лабразол (Labrasol). Могут применяться смеси таких полигликозилированных глицеридов, например, гелусир 44/14 и лабразол.

Усилители проницаемости, пригодные для использования в рецептуре лекарственных препаратов, которые проникают в кровоток через ЖК тракт, также потенциально могут быть адаптированы для использования в данном изобретении. Эти усилители, без ограничения, включают те, которые описаны в U.S. 20030232078, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК; EDTA), усилители проницаемости из желчных солей, такие как указанные выше, и усилители проницаемости из жирных кислот, такие как капрат натрия, лаурат натрия, каприлат натрия, каприновая кислота, лауриновая кислота и каприловая кислота, ацилкарнитины, такие как пальмитоилкарнитин, стеароилкарнитин, миристоилкарнитин и лауроилкарнитин, и салицилаты, такие как салицилат натрия, 5-метоксисалицилат и метилсалицилат. В U.S. 4548922 и 4746508 также описана система для доставки белков и полипептидов интраназальным путем или через слизистую с использованием усилителей проницаемости из семейства амфифильных стероидов с низкой токсичностью, например, производных фузидиевой кислоты, чтобы способствовать эффективному транспорту лекарственного средства через поверхность слизистой оболочки. Описанные композиции, которые обычно являются композициями на основе воды, как показано, пригодны для интраназальной доставки у людей ряда белков и пептидов, включая инсулин, человеческий гормон роста и кальцитонин лосося, и являются потенциально применимым компонентом в композициях дозаторов данного изобретения.

Очень трудно предсказать, какой усилитель будет действовать лучше всего в отношении данного лекарственного средства. Для усиления проникновения десмопрессина фактическая эффективность усилителя должна быть подтверждена обычными экспериментами, природа которых хорошо известна специалистам в данной области, например, с использованием модели на свиньях или крысах. Количество усилителя проницаемости включенного компонентом в препарат данного изобретения будет обычно находиться в интервале между 1% масс и примерно 30% масс. Точная природа и количество усилителя будут меняться в зависимости, например, от выбранных конкретного усилителя проницаемости или композиции усилителя и от природы других компонентов в рецептуре. Таким образом, концентрация усилителя проницаемости в среде лекарственного препарата может меняться в зависимости от активности усилителя. Верхний предел для концентрации усилителя устанавливается токсическим действием на слизистую оболочку или пределами раздражения слизистой оболочки. Растворимость усилителя в среде лекарственного средства может также ограничивать концентрацию усилителя.

Данная композиция может быть изготовлена в виде простого, обычно слабокислого, водного раствора десмопрессина, содержащего водорастворимый усилитель проницаемости или многокомпонентную композицию усилителя проницаемости. Альтернативно, данная композиция может быть изготовлена в виде двухфазной системы с гидрофобной и гидрофильной фазой. Данная композиция, разумеется, может включать другие общепринятые компоненты, такие как эмульгаторы или поверхностно-активные вещества, чтобы способствовать стабилизации и повышению образования капелек в структуре аэрозольного сопла, консерванты, чтобы повысить срок хранения или дать возможность хранения при комнатной температуре, стабилизаторы, регуляторы осмолярности (соли) и буфер или буферную систему. Рецептуры лучше всего оптимизировать эмпирически. Любой данный кандидат на препарат может быть испытан путем интраназального введения экспериментальным животным, например, свиньям или крысам, или при надлежащем одобрении после соответствующих предклинических испытаний, людям. Периодический отбор образцов крови выявит концентрацию десмопрессина в разные сроки после введения так, чтобы дать возможность расчета С_мах и других переменных и постоянство доставки в кровоток последовательных доз как у разных пациентов, так и у одного и того же пациента.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Пример методики испытания препарата

В этом примере описано, как испытать данный кандидат на препарат в отношении эффективности перехода через оболочки носа. Предполагается испытание композиций, содержащих водорастворимые усилители проницаемости «А» и «В» и требуется оценить долю десмопрессина, которая проникает через слизистую носа и поступает в кровоток в интервале низкой дозировки, и как эта биодоступность изменяется как функция особенности и концентрации этих разных усилителей.

Таким образом, для примера, могут быть изготовлены четыре препарата, имеющие следующие составы.

Таблица 2
Испытуемые композиции назального препарата
Состав	1	2	3	4
Десмопрессин (мкг/мл)	2	2	2	2
Na2HPO4 (мМ)	16	16	16	16
Лимонная кислота (мМ)	8	8	8	8
NaCl (мМ)	145	145	145	145
рН	4,9	4,9	4,9	4,9
Усилитель проницаемости мг/мл	«А» 2 мг/мл	«А» 10 мг/мл	«В» 2 мг/мл	«В» 10 мг/мл

10 мкл капля каждого препарата будет содержать 0,02 мкг (20 нг) десмопрессина. Каплю композиции каждого кандидата в препараты вносят в ноздри каждой из трех крыс под анестезией, весящих, например, от 225 до 250 граммов. Кровь берут перед введением дозы и через 10, 20, 40, 60 и 120 минут после введения дозы. Концентрацию десмопрессина в каждом образце крови определяют, используя, например, иммуноанализ с достаточной чувствительностью при низких пкг-ых концентрациях десмопрессина в образцах. По этим данным могут быть рассчитаны С_мах для каждого препарата, и все испытанные композиции могут быть оценены на эффективное прохождение десмопрессина через ткань слизистой оболочки носа крыс. Перспективные препараты могут быть испытаны далее, например, путем введения аэрозоля данного препарата, с данным объемом и концентрацией десмопрессина в ноздри испытуемых свиней. И опять отбирают образцы крови и могут быть определены С_мах, ППК (AUC) или другие оценки биодоступности лекарственного средства. Эти данные в свою очередь дают возможность изготовления испытуемых препаратов для использования при фазе I клинических испытаний с целью создания безопасного дозатора, который при правильном использовании устойчиво дает концентрацию лекарственного средства десмопрессина в пределах низко дозированной целевой концентрации.

Пример 2: Пример изготовления лекарственной формы

Основной раствор эмульсии. Чтобы получить основной раствор эмульсии, в сосуд, снабженный стержнем магнитной мешалки, добавляли следующие ингредиенты в частях по весу и перемешивали в течение 15 минут при 60-65°С.

180 частей водного раствора монолаурата сорбита (спан-20; Span-20) (12 мг/мл)

30 частей водного раствора полисорбата 20 (твин-20) (2 мг/мл)

400 частей водной эмульсии хлопкового масла (26,6 мг/мл)

600 частей водной эмульсии циклопентадеканолида (CPE-215) (40 мг/мл)

Воду до получения 1500 граммового размера загрузки в целом

После смешивания препарат гомогенизировали с использованием высокоскоростного смешивания при 6500 об/мин + в течение 20-25 минут с получением тонокодисперсной эмульсии. Этот раствор автоклавировали для обеспечения стерильности.

Буферный раствор. Чтобы получить базовый раствор буфера лимонной кислоты в сосуд, снабженный стержнем магнитной мешалки, добавляли следующие ингредиенты в частях по весу и перемешивали в течение 5 минут при 60-65°С.

6200 частей воды

16 частей водного раствора безводной лимонной кислоты (1,85 мг/мл)

76 частей водного раствора дигидрата цитрата натрия (8,9 мг/мл)

104 части водного раствора полисорбата 20 (твин-20) (12 мг/мл)

Воду до получения размера загрузки в целом 8500 граммов

Раствор десмопрессина. Чтобы получить базовый раствор десмопрессина 0,111 части тригидрата ацетата десмопрессина добавляют к достаточному объему базового раствора буфера с получением 100,0 мл раствора и перемешивают до тех пор, пока не растворится десмопрессин с получением основного раствора, имеющего концентрацию 100 мкг десмопрессина/мл. Из этого основного раствора путем разбавления получали раствор 10 мкг/мл.

Аликвотные образцы раствора 10 мкг/мл фильтровали для исключения какого-либо бактериального загрязнения и разбавляли равным объемом базового раствора эмульсии с получением асептических, не содержащих консерванта дозированных форм, содержащих 5 мкг/мл десмопрессина, рН 5,5, содержащих 2% циклопентадеканолида. Эти образцы разливали в стерильные флаконы для аэрозольного препарата с помпой, снабженные помповыми распылителями Pfeiffer APF, которые дают доставку 100 мкл на отмеренную дозу аэрозоля или 0,50 мкг десмопрессина или 500 нг десмопрессина на впрыскивание. Жидкость не содержала обнаруживаемых микроорганизмов. Доступная для приобретения дозирующая помпа Pfeiffer APF включает механизм, который предотвращает попадание потенциально загрязненного воздуха после того, как помпа приведена в действие, и таким образом сохраняется реальная стерильность каждой дозируемой дозы. Эти препараты были испытаны у людей для определения концентрации в крови, которую они создают, продолжительность угнетения выделения мочи почками, их фармакокинетических свойств и т.д., как представлено ниже.

Пример 3. Клиническое испытание продукта прототипа

Клиническое исследование с использованием безопасного дозатора, воплощающего данное изобретение, описанное выше, у взрослых людей при состоянии водной нагрузки показало, что дозы, вводимые интраназально по 500 и 2000 нг (от одного до четырех впрыскиваний) давали антидиуретическое действие в пропорциональной дозе зависимости в отношении продолжительности от 2 до 7 часов. Пиковые концентрации в крови находились в интервале от примерно 1,25 до примерно 10 пкг/мл. Ни у одного из испытуемых лиц не проявлялось какого-либо, связанного с лекарственным средством, снижения натрия в сыворотке.

Открытое предварительное исследование эффектов и фармакокинетики при использовании прототипных дозаторов с привлечением шести здоровых мужчин и шести женщин при водной нагрузке, некурящих добровольцев по методике, описанной в основном ниже. В кратком изложении, каждому лицу вводили дозу до четырех раз за период в одну неделю при введении дозы каждый день. В дни первый, третий и пятый субъектам интраназально вводили лекарственное средство с повышением дозы низко дозированного аэрозольного интраназального препарата десмопрессина, описанного выше. На седьмой день испытуемым делали единственную нагрузочную инъекцию низкой дозы десмопрессина или внутрикожно, или подкожно для сравнения. Всех испытуемых обследовали перед первым введением, включая оценки по индивидуальной медицинской карте, полное физическое обследование, включая осмотр носоглотки, биохимическое исследование сыворотки крови, включая осмолярность сыворотки, анализ мочи, включая осмолярность мочи.

В первый день всех пациентов опрашивали на наличие у него/нее утреннего опорожнения перед завтраком, а затем начинали процесс водной нагрузки испытуемых. Водная нагрузка обеспечивает то, что у пациента не образуется эндогенного вазопрессина, и соответственно дает возможность изоляции действия экзогенного десмопрессина. Чтобы достичь уравновешенного состояния диуреза испытуемым предписывали выпить объем воды, соответствующий, по меньшей мере, 1,5% и до 3% веса тела. Процесс водной нагрузки начинали примерно за два часа перед введением дозы первому испытуемому. Испытуемых опрашивали в отношении мочеиспускания каждые 20 минут. Чтобы обеспечить непрерывное состояние водной нагрузки испытуемым восполняли их потери с мочеиспусканием эквивалентным количеством жидкости. Неощутимую потерю не измеряли или не возмещали. Когда степень выхода мочи превышала 10 мл/мин при двух последовательных измерениях (определяемых как состояние водной нагрузки) у испытуемых, начинали введение доз. У испытуемых поддерживали состояние водной нагрузки с помощью эквивалентного приема жидкости по отношению к потере жидкости.

Каждому испытуемому затем интраназально вводили дозу с помощью одного впрыскивания (100 мкл, содержащих 0,5 мкг десмопрессина) назального аэрозольного препарата в правую и левую ноздрю. Объем мочи измеряли через 20-минутные интервалы от начала водной нагрузки (по меньшей мере, за два часа перед введением дозы) до времени, когда выход мочи у испытуемого возвращался к исходному уровню (уровень выделения мочи, который превышал 10 мл/минуту при трех последовательных измерениях через 20 минут) после введения дозы. Осмолярность сыворотки и уровень натрия в сыворотке измеряли перед введением дозы и через 2, 4, 6 и 8 часов после введения дозы.

Отбор образцов крови для фармакокинетических определений выполняли через 1; 1,5; 2;,3; 4 и 6 часов после введения дозы. Отбирали два образца по 7 мл крови на каждый срок. Концентрацию десмопрессина определяли с помощью общепринятого радиоиммуноанализа. Концентрацию десмопрессина в плазме анализировали у каждого отдельного добровольца в каждой группе путем использования некомпартментных методов с использованием доступного для приобретения программного обеспечения WinNonlin™Pro, ver. 3.2 (Pharsight Corporation, USA). Значение концентрации в плазме ниже предела количественной оценки (ПКО; «LOQ») с последующими оценками выше предела устанавливали на ′LOQ/2′ для анализа и для описательной статистики по концентрациям. Значения ниже ПКО, за которыми не следовали значения выше ПКО, исключали из анализа и устанавливали на ноль в описательной статистике по концентрациям.

На второй, четвертый и шестой день испытуемые не принимали пищу начиная с 8 часов вечера и до завтрака следующего дня, и их поощряли пить один или два литра воды между 7 часами вечера и 9 часами вечера. Затем они должны были пить жидкость по желанию до начала водной нагрузки на следующий день.

На третий день испытуемые получали одно впрыскивание препарата назального аэрозольного препарата десмопрессина в каждую ноздрю (общий объем 200 мкл, эквивалентные 1000 нг десмопрессина). Кроме уровня дозировки все процедуры были такими же, как и описанные для первого дня.

На пятый день все испытуемые получали общий объем десмопрессина 2000 нг (одно впрыскивание в нос, в каждую ноздрю, с последующим вторым впрыскиванием в каждую ноздрю через пять минут). Кроме уровня дозировки все процедуры были такими же, как и описанные для первого дня.

На седьмой день испытуемым три мужчины и три женщины получали единственную нагрузочную внутрикожную инъекцию раствора десмопрессина (150 мкл раствора 0,8 мкг/мл, эквивалентного 120 нг десмопрессина), и другие шесть испытуемых получали единственную нагрузочную подкожную инъекцию десмопрессина (150 мкл раствора 0,8 мкг/мл, эквивалентного 120 нг десмопрессина). Кроме уровня дозировки все процедуры были такими же, как и описанные для первого дня.

Фармакокинетические параметры были получены по отдельным концентрациям десмопрессина, обнаруженным в образцах крови по кривым концентраций десмопрессина и включали ППК (AUC) и С_мах. Значения анализов ниже предела определения иммуноанализа десмопрессина (<1,25 пкг/мл) устанавливали равными нулю в целях усреднения концентраций. Значения анализов ниже уровня определения, которые имели место между двумя не нулевыми концентрациями, считали «пропущенными» для целей расчета ППК. Измерение концентрации в крови при исследовании дозировки 0,5 мкг не проводили, как часто ненадежные и находящиеся ниже предела определения. Так как традиционный анализ приводил ко многим комбинациям испытуемый/режим введения, не поддающимся оценке в отношении Т_1/2 или ППК, было сделано предположение, что для данного испытания полупериод выведения должен быть непостоянным от введения к введению. Поэтому, поскольку одно из трех введений давало поддающийся оценке конечный полупериод выведения, это значение можно было использовать для экстраполяции ППК на введения, при которых не было возможности оценить полупериоды выведения. Соответственно, средний окончательный полупериод (средн. Т_1/2) рассчитывали для каждого испытуемого, который получал введение с оцениваемыми полупериодами выведения у этого субъекта. Десять из двенадцати субъектов имели полупериоды выведения, оцениваемые в течение, по меньшей мере, одного введения. ППК можно было рассчитать для каждого введения и испытуемого, используя среднее значение Т_1/2.

Было определено, что за исключением аномального пациента, все 11 пациентов при данном исследовании имели пиковые концентрации лекарственного препарата десмопрессина при уровне дозировки 2000 нг между 3,9 и 10 пкг/мл. Кроме того, у 9 из 11 достигались концентрации между 5,18 и 8,4 пкг/мл. Только это иллюстрирует постоянство концентрации в крови, достигаемое с использованием прототипного дозатора, описанного, выше. Кроме того, в результате исследования были рассчитаны следующие значение ППК и С_мах. Рассчитанный коэффициент вариации данных для каждой точки показан в круглых скобках.

Таблица 3
	1000 нг в нос (2 впрыскивания)	2000 нг в нос (4 впрыскивания)	120 нг Подкожная инъекция	120 нг Внутрикожная инъекция
Смах пкг/мл	N=7 2,79+1,44 (51,6%)	N=12 6,24+2,25 (36,0%)	N=6 2,77+0,98 (35,4%)	N=6 1,93+0,46 (23,8%)
ППК Пкг·час/мл	N=10 5,36+5,92 (110,5%)	N=10 11,59+7,9 (68,0%)	N=6 7,85+4,21 (53,6%)	N=4 4,46+3,09 (69,4%)
Т1/2 час	N=3 1,13+0,30 (26,3%)	N=8 1,33+0,56 (42,3%)	N=3 2,09+0,32 (15,4%)	N=2 1,39+0,61 (43,5%)

Из этих данных можно вывести два заключения. Во-первых, коэффициент вариации С_мах десмопрессина, введенного интраназально с использованием безопасного дозатора данного изобретения для дозы 1000 нг (51,6%) составляет только примерно 30% более коэффициента вариации С_мах дозы десмопрессина, вводимого подкожно и предназначенного для получения сравнимых низких концентраций в крови. Определенный коэффициент вариации С_мах десмопрессина, вводимого интраназально с использованием дозируемой композиции данного изобретения для дозы 2000 нг (36,0%) примерно равен коэффициенту вариации С_мах при подкожном введении дозы. Эти предварительные данные подтверждают ту гипотезу, что препарат данного изобретения действительно характеризуется коэффициентом вариации С_мах, сравнимым с коэффициентом при подкожном введении доз десмопрессина, предназначенных для достижения сравнимой низкой концентрации в крови. Это находится в резком контрасте с доступными для приобретения интраназальными дозированными формами десмопрессина, которые, несмотря на то, что предназначены для доставки значительно более высоких концентраций в крови, имеют значительно более высокие колебания в С_мах, колебания, которые способствуют вероятностной индукции гипонатремического состояния.

Во-вторых, отметим, что как ППК, так и С_мах, создаваемые этим препаратом, впрыскиваемым в нос в соответствии с данным изобретением, по-видимому, линейно прямо пропорциональны дозе. Таким образом, 1000 нг интраназальная доза дает С_мах 2,79+/-1,44 пкг/мл, тогда как 2000 нг доза дает значение 6,24+/-2,25; 1000 нг интраназальная доза дает в результате ППК 5,36+/-5,92, которая примерно удваивается до 11,59+/-7,9, когда удваивается доза. Это говорит о том, что десмопрессин можно впрыскивать интраназально с воспроизводимым достижением антидиуретического эффекта ограниченной продолжительности без существенного риска для представителей группы пациентов, у которых может развиваться гипонатремия. А также, это говорит о том, что дозатор, доставляющий низкую дозу, можно использовать путем многих впрыскиваний для достижения любой из нескольких продолжительностей угнетения выделения мочи почками у данного пациента или что один дозатор может продаваться для обслуживания разных групп пациентов при условии, что существует соответствующая инструкция для того, сколько впрыскиваний нужно использовать, чтобы создать данную продолжительность эффекта у данной группы.

Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что низко дозированный назальный аэрозольный препарат десмопрессина, воплощающий данное изобретение, представляет улучшенные, более воспроизводимые фармакокинетические параметры при относительно постоянных низких концентрациях в крови, и дает С_мах, пропорциональную вводимым дозам.

Выделение мочи и осмолярность мочи можно измерять непосредственно перед назальным введением 2000 нг фармацевтической композиции десмопрессина и в течение периода до примерно 10 часов (600 минут) после введения. На фиг.8 показано выделение мочи для испытуемых мужчин и женщин. Как показано этими данными, выделение мочи падает до менее чем 8 мл/мин через 20 минут после введения десмопрессина через нос (у лиц с водной нагрузкой). Выделение мочи оставалось менее 8 мл/минуту в течение периода, охватывающего до примерно 400 минут после введения. На фиг.9 показана средняя осмолярность мочи для той же группы испытуемых мужчин и женщин, что и на фиг.8. Осмолярность мочи повышалась до более чем примерно 400 мОсмол/кг через 40 минут после введения в нос 2 мкг десмопрессина и оставалась более 400 мОсмол/кг в течение примерно 250 минут после введения десмопрессина в нос.

При втором отдельном исследовании у взрослых пациентов с ночной полиурией установлено, что дозы в 500 и 1000 нг (одно или два впрыскивания, производимых интраназально) давали заметное терапевтическое снижение числа мочеиспусканий в ночное время, равное одному или менее за ночь у 41 из 43 пациентов. Уровни натрия в сыворотке оставались в нормальных пределах на протяжении лечения.

Пример 4. Определение картины распыления

Чтобы оценить характеристики факелов аэрозоля препарата десмопрессина использовали прибор Spray VIEW, работающий на основе программного обеспечения Proveris's Viota®. Картину распыления определяли путем фотографий поперечного сечения факела аэрозоля выше предварительно намеченной высоты факела. Оценки картины распыления включали большую ось, малую ось, эллиптичность, включение, наклон, D_min, D_max, овальность, периметр, площадь и % площади. Факелы получали, используя помпу, доступную для приобретения у Pfeiffer of America (Princeton, NJ) и продаваемую как помпа для носа «Advanced Preservative Free» или «APF».

На фиг.10 представлены типичные примеры картин распыления, создаваемые при каждом из шести приведений в действие устройства для получения назального аэрозоля, содержащего десмопрессин. На фиг.10А-10С показана картина факела аэрозоля, оцениваемая в 3 см от наконечника устройства, и на фиг.10D-10F показана картина факела аэрозоля, оцениваемая в 6 см от наконечника устройства. Площади поперечного сечения с высокой и промежуточной плотностью капель показаны в более светлых оттенках серого и белого. Площади поперечного сечения с наиболее низкой плотностью капель показаны более темными оттенками серого и черного. Каждая картина факела аэрозоля показывает, что плотность капель выше по наружному периметру и ниже в центре факела. В таблице 4 показаны измерения изображений с фиг.10А-F.

Таблица 4
	Боль-шая ось	Ма-лая ось	Эл-лип-тич-ность	Вклю-чение	Нак- лон (°)	Dmin (мм)	Dмах (мм)	Оваль-ность	Пери-метр	Пло-щадь (мм2)	% пло-ща-ди
А	48,7	46,4	1,051	0,046	64,8	45,3	50,6	1,118	154,8	1811,7	9,5
B	31,0	27,3	1,134	0,090	18,2	25,2	32,2	1,276	95,5	685,2	3,6
C	32,5	22,8	1,426	0,130	101,2	20,6	33,0	1,602	94,4	597,7	3,1
D	103,2	94,2	1,096	0,040	54,2	91,2	107,7	1,180	329,5	7723,3	20,1
E	63,4	55,0	1,153	0,083	54,3	52,2	68,6	1,314	205,6	2771,9	7,2
F	72,3	51,0	1,417	0,130	62,8	46,4	72,4	1,562	218,1	2927,0	7,6

В таблице 5 показано распределение капель по размеру в отношении типичных примеров факелов десмопрессина по данному изобретению. Чтобы определить распределение капелек по размеру, размер капелек, который был результатом приведения в действие («пусков») из трех устройств аэрозольных препаратов для носа («флакон») оценивали с помощью лазерной дифракции. Измерения делали с высоты или 3 см или 6 см над наконечником устройства для получения аэрозоля, как указано.

«D₁₀» относится к диаметру капелек, в отношении которого 10% от общего объема жидкости в целом состоит из капелек меньшего диаметра (мкм). «D₅₀» относится к диаметру капелек, в отношении которого 50% от общего объема жидкости в целом состоит из капелек меньшего диаметра (мкм), также известного как средний диаметр по массе. «D₉₀» относится к диаметру капелек, в отношении которого 90% от общего объема жидкости в целом состоит из капелек меньшего диаметра (мкм).

«Размах» относится к измерению широты распределения, в которой меньшее значение коррелирует с более узким распределением. «% ОСО» относится к проценту относительного стандартного отклонения, стандартное отклонение, деленное на среднее по серии и умноженное на 100, известное также как % C_v.

Таблица 5
Распределение капелек по размеру по лазерной дифракции
Пуск	Флакон	Диаметр			Размах	Объем <10 мкм (%)
		D10	D50	D90
3 см Пуск 6	1	46,7	134,5	308,8	1,9	0,2
	2	27,4	69,2	168,4	2,0	0,5
	3	27,2	66,0	162,2	2,0	0,5
	Среднее	33,8	89,9	213,1	2,0	0,4
	ОСО (%)	33,2	43,0	38,9	2,7	51,1
3 см Пуск 29	1	25,8	59,1	143,8	2,0	0,7
	2	23,5	55,0	141,0	2,1	0,8
	3	26,4	62,8	158,6	2,1	0,6
	Среднее	25,2	59,0	147,8	2,1	0,7
	ОСО (%)	6,0	6,7	6,4	3,6	18,2
Среднее		29,5	74,4	180,5	2,0	0,5
ОСО (%)		29,0	40,1	35,3	3,4	40,9
3 см Пуск 6	1	37,0	84,1	242,2	2,4	0,2
	2	25,9	48,7	112,9	1,8	0,5
	3	31,5	55,3	135,1	1,9	0,4
	Среднее	31,5	62,7	163,4	2,0	0,4
	ОСО (%)	17,7	30,0	42,3	17,5	40,3
3 см Пуск 29	1	40,1	110,3	285,7	2,2	0,2
	2	26,9	47,3	96,0	1,5	0,6
	3	28,5	51,7	111,5	1,6	0,5
	Среднее	31,8	69,8	164,4	1,8	0,4
	ОСО (%)	22,6	50,4	64,1	23,0	52,9
Среднее		31,7	66,2	163,9	1,9	0,4
ОСО (%)		18,2	38,5	48,6	19,6	43,5

Описание всех патентных публикаций, указанные здесь, включены сюда путем ссылки.

Другие воплощения представлены в следующей формуле изобретения.

Claims (25)

1. Композиция для индуцирования у представителей группы пациентов антидиуретического эффекта при снижении риска того, что у представителя данной группы может развиться гипонатремия, содержащая интраназальную дозу десмопрессина для распыления в форме конического факела, выбрасываемого через некоторый временной интервал из сопла, отмеривающего дозу распыляющего устройства,
причем факел состоит из объема движущихся частиц, вместе определяющих конический объем, имеющий центральную ось и вершину у сопла распыляющего устройства, причем плотность капелек (число капелек на единицу объема) в коническом объеме повышается в направлении нормали оси, капельки, все вместе, содержат от 0,05 мкг до 5,0 мкг десмопрессина, факел служит для повышения контакта капелек с поверхностью слизистых интраназального просвета.

2. Композиция по п. 1, где объем указанных капель за одно вбрызгивание составляет от 50 мкл до 150 мкл.

3. Композиция по п. 1, где указанные капли вместе содержат между 0,05 мкг и 1,5 мкг десмопрессина.

4. Композиция по п. 1, где указанные капельки содержат эмульсию масло-в-воде.

5. Композиция по п. 1 или 2, где осевое поперечное сечение конического объема на расстоянии 3 см или менее от его вершины описывает кольцеобразный диск из капелек.

6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что этот факел эффективен для доставки через слизистую достаточного количества десмопрессина в кровоток пациента, весом 70 кг с получением концентрации десмопрессина в крови не более 15+/-3 пкг/мл.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что этот факел эффективен для доставки через слизистую достаточного количества десмопрессина в кровоток пациента, весом 35 кг с получением концентрации десмопрессина в крови не более 15+/-3 пкг/мл.

8. Композиция по п. 1, причем капельки дополнительно содержат усилитель проницаемости.

9. Композиция по п. 1, в которой антидиуретический эффект индуцируется у пациентов с помощью способа, включающего интраназальное введение пациенту.

10. Композиция по п. 9, в которой введение обеспечивает концентрацию десмопрессина в крови пациента не более 15+/-3 пкг/мл.

11. Композиция по п. 9 или 10, в которой введение вызывает угнетение выделения мочи почками через менее чем шесть часов, между 2 и 4 часами или между 4 и 7 часов.

12. Безопасный дозатор для индуцирования у представителей группы пациентов антидиуретического эффекта при снижении риска того, что у представителя данной группы может развиться гипонатремия, причем дозатор включает:
резервуар, содержащий помещенную в него композицию по пп. 1-11, в количестве, достаточном для получения многих доз лекарственного вещества, и указанная композиция характеризуется биодоступностью десмопрессина более 5%;
выпускную трубку в соединении с указанным резервуаром; и
приводимую в действие вручную помпу для периодического дозирования из указанного резервуара через указанную выпускную трубку и на поверхность внутри носа пациента отмеренных доз указанной композиции в форме аэрозоля,
соответствующие дозы аэрозоля, содержащие от 0,05 мкг до 5,0 мкг десмопрессина и образующие конический факел из капелек аэрозоля жидкости, имеющий плотность капелек (число капелек на единицу объема) на его периферии больше чем плотность в его внутреннем объеме, чтобы способствовать контакту капелек с проксимальной слизистой носа.

13. Дозатор по п. 12, где объем указанных капель за одно вбрызгивание составляет от 50 мкл до 150 мкл.

14. Дозатор по п. 12 или 13, где указанные капли вместе содержат между 0,05 мкг и 1,5 мкг десмопрессина.

15. Дозатор по п. 12, в котором 10% капель имеют размер менее 20 мкм в диаметре и 90% капель имеют размер менее 300 мкм в диаметре.

16. Дозатор по п. 12, который не содержит консервантов.

17. Дозатор по п. 12, где указанная помпа предотвращает поступление бактериально загрязненного окружающего воздуха после дозирования указанной композиции.

18. Дозатор по п. 12, дополнительно содержащий средство для блокирования выдачи второй соответствующей дозы из указанного резервуара в течение предварительно заданного интервала времени после выдачи первой соответствующей дозы.

19. Дозатор по п. 12, где указанный дозатор создает посредством переноса через слизистые оболочки внутри носа пациента концентрации десмопрессина в крови, по существу прямо пропорциональные массе десмопрессина, дозируемой в ноздрю(и) пациента.

20. Дозатор по п. 12, где соответствующие дозы формируют
так, чтобы достичь целевой C_мах менее 18 пкг/мл в крови представителей группы пациентов, выбранных из группы, состоящей из детей, детей весом менее 35 кг, детей, имеющих вес от 35 до 50 кг, взрослых женщин, взрослых мужчин, женщин, имеющих вес от 50 до 75 кг, мужчин, имеющих вес от 70 до 85 кг, и мужчин, весящих более 85 кг.

21. Дозатор по п. 20, где соответствующие дозы создают у указанного пациента C_мах десмопрессина в одном из следующих интервалов концентраций в крови (в пкг/мл крови): 1-3, 2-5, 3-6, 4-7, 5-8, 6-9, 7-10.

22. Дозатор по п. 21, созданный так, чтобы вызывать угнетение выделения мочи почками у указанного пациента в течение менее шести часов, от 2 до 4 часов или между 4 и 7 часами.

23. Дозатор по п. 21, где указанный дозатор создает посредством переноса через слизистые оболочки внутри носа пациента концентрации десмопрессина в крови в интервале ниже 15+/-3 пкг/мл, по существу прямо пропорциональные массе десмопрессина, дозируемого в ноздрю(и) указанного пациента.

24. Дозатор по п. 12, где соответствующие дозы создают C_мах десмопрессина, имеющую коэффициент вариации в пределах 50% коэффициента вариации C_мах, создаваемой подкожным введением дозы десмопрессина, предназначенной для достижения такой же целевой C_мах.

25. Дозатор по п. 12, причем соответствующие дозы создают C_мах десмопрессина при последовательно вводимых дозах, которые отличаются не более чем на 100%.

Images