ES2638815T3 - Administración segura de desmopresina - Google Patents

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Abstract

Una composición de materia que comprende una dosis de desmopresina intranasal en forma de un penacho eyectada durante un intervalo de tiempo desde la boquilla de un dispositivo de pulverización de dosis medida, comprendiendo el penacho un volumen de gotitas en movimiento que definen un volumen cónico que tiene un eje central y un vértice en la boquilla del dispositivo de pulverización, en la que la densidad de gotitas (número de gotitas por volumen unitario) dentro del volumen cónico aumenta en una dirección normal al eje, comprendiendo las gotitas: (a) entre 1 μg y 5,0 μg de desmopresina ; O (b) aproximadamente 0,75 μg de desmopresina, sirviendo el penacho para aumentar el contacto de las gotitas con superficies de la mucosa luminal intranasal, en el que dichas gotitas comprenden además: (a) una emulsión de aceite en agua; y (b) un potenciador de permeación de ciclopentadecanoluro, para su uso en un método para inducir un efecto antidiurético en un paciente, comprendiendo el método administrar por vía intranasal la composición para inducir la antidiuresis durante menos de aproximadamente seis horas.

Description

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El término biodisponibilidad se utiliza para describir la fracción de una dosis administrada de fármaco que alcanza la circulación sistémica. Por definición, cuando se administra un medicamento por vía intravenosa, su biodisponibilidad es del 100 %. Sin embargo, cuando se administra a través de otras vías, tales como por vía intranasal, la biodisponibilidad disminuye debido a absorción incompleta y otros factores. Por lo tanto, la biodisponibilidad es una 5 medida de la extensión de un fármaco terapéuticamente activo que alcanza la circulación sistémica y está disponible en el sitio de acción. Difiere ampliamente dependiendo de las propiedades químicas y físicas del fármaco en cuestión y de su vía de administración. Una cantidad de la composición de la invención administrada por vía intranasal se refiere a la cantidad que sale de la boquilla de pulverización y entra en la fosa o fosas nasales. Una cantidad de la composición de la invención administrada se refiere a la cantidad que realmente llega al torrente
10 sanguíneo, es decir, se convierte en biodisponible. Las proteínas y péptidos son moléculas relativamente grandes y frágiles cuya actividad generalmente depende de su estructura terciaria. La biodisponibilidad de los agentes terapéuticos de proteínas y péptidos administrados de forma diferente a la parenteral es notoriamente deficiente y variable.
15 El coeficiente de variación, Cv, como se usa en el presente documento, se refiere a un número expresado como porcentaje que es una medida de la variabilidad de la cantidad y rapidez con la que el fármaco activo entra en el torrente sanguíneo cuando se administra la misma forma de dosis de fármaco de la misma manera, a la misma persona en muchas administraciones o a muchas personas diferentes. Se puede medir un coeficiente de variación para Cmáx, Tmáx (tiempo en el que se alcanza la Cmáx), o AUC (área bajo la curva). A menudo se expresa como la
20 relación de la desviación estándar de un conjunto de mediciones con la media de esas mediciones. Generalmente, la administración intravenosa o subcutánea de cualquier fármaco tendrá un Cv inherentemente menor en comparación con la administración transdérmica u oral. La administración intranasal de desmopresina se caracteriza no sólo por su baja biodisponibilidad, sino también por un alto Cv. Por lo tanto, el producto de pulverización nasal Minirin® comercialmente disponible en base a Cmáx obtenido por dosis de pulverización nasal tiene un Cv alto, 2 a 2,5 veces
25 el de la inyección subcutánea. Por lo tanto, dos pacientes del mismo peso que usan el mismo fármaco aparentemente de la misma manera pueden experimentar concentraciones sanguíneas de desmopresina muy variadas, como se mide, por ejemplo, usando la Cmáx, que puede tener un intervalo de seis a diez veces.
El coeficiente de variación se calcula a partir de las concentraciones sanguíneas medidas. Por consiguiente, la
30 imprecisión de la técnica analítica utilizada para realizar las mediciones que comprenden los datos brutos contribuirá a Cv. Un ensayo con una barra de error inherente grande producirá un Cv medido más alto que un ensayo con una barra de error más pequeña. Cuando las mediciones se realizan en el extremo inferior del intervalo dinámico de un ensayo, donde la desviación estándar de las mediciones es mayor, el Cv calculado en base a los datos será mayor que el Cv de una dosis mayor del mismo fármaco administrado de la misma manera y se mide usando el mismo
35 ensayo.
La expresión "potenciador de la permeación", como se usa en el presente documento, se refiere a una o una mezcla de sustancias que cuando se formulan junto con un péptido activo, tal como desmopresina, tienen el efecto de aumentar la fracción del péptido aplicado a una superficie de la mucosa nasal que atraviesa la membrana mucosa y 40 entra en el torrente sanguíneo, es decir, aumenta la biodisponibilidad. Se conocen muchos de tales potenciadores de permeación, como se describe en el presente documento. Generalmente, la adición de un potenciador de permeación a una formulación de fármaco peptídica diseñada para administración intranasal aumentará la fracción de péptido que alcanza la circulación en al menos aproximadamente el 25 %, preferiblemente al menos el 50 %, y mucho más preferiblemente al menos aproximadamente el 100 %. Por lo tanto, se consideran dos formulaciones
45 intranasales de composición idéntica excepto la composición 1 que no tiene potenciador y la composición 2 comprende una sustancia adicional. Si la composición 1, cuando se administra, da como resultado una concentración sanguínea de 50 pg/ml, la sustancia está dentro de la definición de un potenciador si la composición 2 da como resultado una concentración sanguínea de al menos 62,5 pg/ml (mejora del 25 %). Un potenciador de permeación preferido producirá una concentración sanguínea de aproximadamente 100 pg/ml (mejora del 100 %).
50 El término "eje mayor", como se usa en el presente documento, se refiere al acorde más grande que se puede extraer dentro del patrón de pulverización ajustado que cruza el patrón en unidades de base (mm).
El término "eje menor", como se usa en el presente documento, se refiere al acorde más pequeño que se puede 55 extraer dentro del patrón de pulverización ajustado que cruza el patrón en unidades de base (mm).
El término "elipticidad", como se usa en el presente documento, se refiere a la relación del eje mayor con respecto al eje menor.
7
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kg
pg/ml
2
Adultos de 70 kg 5-7 h 500-800 ng 20% 100-160 ng 5-8 pg/ml
3
Niños de 35 kg 5-7 h 300-480 ng 15% 45-70 ng 5-8 pg/ml
4
Mujeres adultas de 60 kg 3 h 100-200 ng 15% 15-35 ng 1-2 pg/ml
5
Mujeres adultas de 60 kg 5-7 h 400-700 ng 20% 80-140 ng 5-8 pg/ml
6
Hombres adultos de 100 kg 5-7 h 3-4,5 µg 5% 140-220 ng 5-8 pg/ml
Volviendo ahora a los detalles del diseño del dispensador de seguridad, los depósitos de fármaco adecuados tales como botellas de vidrio y botellas exprimibles de plástico están ampliamente disponibles y se usan para la dispensación farmacéutica. Preferiblemente, el depósito y la bomba de pulverización son desechables. Los 5 pulverizadores de bomba accionados por dedo que comprenden partes de plástico y resortes metálicos están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Pfeiffer of America, Inc., Princeton, Nueva Jersey. Estos están disponibles en diseños para controlar la distribución del tamaño de la gota para cumplir con diversas especificaciones. Para su uso en productos intranasales las bombas típicamente entregan una carga de 100 µl en un patrón de pulverización estrecho, aunque en diversas realizaciones de la invención, el volumen por pulverización se
10 puede variar, por ejemplo, entre 50 µl y 150 µl. Muchos diseños diferentes de bombas de fármaco medido pueden adaptarse para su uso en la invención. Los ejemplos no limitantes se describen en las patentes de Estados Unidos número 4.860.738, 4.944.429, 6.321.942, 6.446.839, 6.705.493, 6.708.846,6.772.915, y 7.182.226.
El patrón de pulverización administrado por la bomba puede afectar sustancialmente a la reproducibilidad de la dosis
15 biodisponible del fármaco administrado. Como se muestra en la figura 1, las fosas nasales se abren en una cavidad nasal que es más grande hacia el frente de la cabeza y se extiende hacia la parte trasera. La cavidad nasal incluye los "cornetes", una serie de protuberancias que dividen la vía aérea nasal de adelante hacia atrás. Estos cornetes están cubiertos con membranas mucosas y constituyen juntos la mayoría de las membranas mucosas en la cavidad nasal. En el extremo lejano de la cavidad nasal se encuentra la parte superior de la faringe (la "nasofaringe"), que se
20 extiende hacia el esófago.
Cuando se administra un aerosol nasal, las gotitas depositadas en las membranas mucosas de la cavidad nasal, tales como las de los cornetes, permiten la administración transmucosal de desmopresina con una biodisponibilidad sustancial y fiable. Por el contrario, las gotitas que llegan a la faringe son susceptibles de ser eliminadas más 25 rápidamente por los flujos de la mucosa, llegando finalmente al sistema digestivo donde la desmopresina administrada se pierde esencialmente. Es mejor evitar la administración intranasal de gotitas en una corriente o de otra manera a lo largo de un eje central: es posible una variación sustancial en la biodisponibilidad, dependiendo de si el ángulo de administración conduce las gotitas a los cornetes o a la faringe. Por el contrario, la presente invención produce penachos de pulverización donde relativamente pocas gotitas se desplazan a lo largo de un eje central.
30 Como resultado, la desmopresina dispensada se deposita preferiblemente en las membranas mucosas de la cavidad nasal, minimizando la variabilidad de absorción. Una ventaja adicional: al minimizar el tránsito de la formulación de desmopresina a través de la faringe, se minimizan los sabores desagradables o el gusto posterior que puede estar asociado con la formulación de desmopresina.
35 Además del patrón de pulverización beneficioso, el ángulo de divergencia del pulverizador a medida que sale del dispositivo; la elipticidad y uniformidad de la sección transversal del aerosol; y la evolución del tiempo de la pulverización en desarrollo puede contribuir a limitar la variación en la Cmáx producida por el dispositivo dispensador. Un aparato para medir la geometría del penacho y el patrón de pulverización está disponible en Proveris Scientific Corporation de Marlborough, Mass.
40 En la figura 2 se muestra un diagrama esquemático de un dispositivo de pulverización adecuado para su uso con la presente invención. Las figuras 2A y 2B muestran un dispensador de seguridad 10 antes del acoplamiento (figura 2A) y después del acoplamiento (figura 2B). El dispensador de seguridad 10 incluye un depósito 12, en este caso una botella, en la que se coloca la desmopresina, y una bomba 14 unida al depósito 12 y en conexión de fluido con
45 la preparación de desmopresina en el depósito 12. Cuando la bomba 14 es accionada o acoplada, obliga a un
10
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aproximadamente 30 µm de diámetro y el 90 % son menores de 200 µm de diámetro. Pueden utilizarse otras distribuciones. Las gotitas muy pequeñas tienden a ser inhaladas y pueden o no llegar a la circulación. Las gotitas grandes pueden no penetrar suficientemente en el lumen de las fosas nasales y pueden dar lugar a fugas y pérdidas. Dichas bombas dosificadoras aseguran que, con un protocolo de inyección adecuado, cada uso da como
5 resultado la expulsión de una cantidad medida y que una cantidad relativamente constante termina en contacto con la superficie de la mucosa nasal.
La composición dispuesta dentro del depósito comprende desmopresina, también denominada hormona antidiurética, 1-desamino-8-D-arginina vasopresina, o dDAVP. Es un análogo de vasopresina soluble en agua que
10 tiene un peso molecular de 1069,23. El material de calidad de fármaco está ampliamente disponible comercialmente como la sal de acetato. El término desmopresina, como se usa en el presente documento, se refiere a 1-desamino-8D-arginina vasopresina y todos los otros análogos similares que tienen actividad antidiurética, incluyendo análogos de variantes alélicas activas de vasopresina humana, e incluyendo otros aniones. Véase, por ejemplo, los documentos US 3.980.631, y US 4.148.787.
15 La composición también incluye necesariamente al menos una sustancia que actúa como potenciador de permeación, es decir, una sustancia que aumenta el transporte neto de péptidos a través de las membranas mucosas desde el lumen nasal hasta el lecho capilar detrás del mismo. Se conocen muchos potenciadores de la permeación en la técnica, y hay muchas maneras de formular tales potenciadores con fármacos peptídicos con el fin
20 de aumentar eficazmente su biodisponibilidad. Los potenciadores de la permeación funcionan generalmente abriendo las uniones estrechas formadas entre las células epiteliales de la membrana mucosal, permitiendo de este modo la difusión del agente terapéutico dentro y a través de la membrana.
Se han llevado a cabo investigaciones significativas para mejorar la biodisponibilidad a través de las membranas 25 nasales dirigidas hacia el desarrollo de la administración intranasal de insulina. Véase, por ejemplo, los documentos
U.S. 5.112.804 y U.S. 7.112.561. El aprendizaje de estos esfuerzos se puede aplicar en la formulación de composiciones de desmopresina a biodisponibilidad transmucosa mejorada. Generalmente, los potenciadores usados para promover el transporte de insulina son más eficaces para mejorar la biodisponibilidad de la desmopresina transmucosa, ya que la concentración sanguínea diana de desmopresina son órdenes de magnitud
30 menores que las dosis de insulina eficaces, y la desmopresina es un polipéptido mucho más pequeño (PM 1069 frente a 5808).
El potenciador de permeación utilizado en la composición de la invención puede incluir cualquier entidad que sea compatible con la administración de péptidos y facilite la absorción del péptido a través de la membrana mucosa 35 nasal. Los potenciadores actualmente preferidos son los denominados potenciadores de Hsieh. Véanse los documentos U.S. 5.023.252, 5.731.303, 7.112.561, y 7.244.703. Éstos son ésteres, diésteres, amidas, diamidas, amidinas, diamidinas, tioésteres, ditioésteres, tioamidas, cetonas o lactonas macrocíclicas. El resto macrocíclico contiene frecuentemente al menos doce átomos de carbono. El grupo preferido son los ciclopentadecanolidos divulgados en los documentos 5.023.252 y 7.112.561. Actualmente se prefieren ciclopentadecalactona o
40 ciclohexadecanona, véase el documento 7.244.703. La especie actualmente preferida es el ciclopentadecanolido, vendido bajo el nombre comercial CPE-215 por CPEX, Inc de Exeter, New Hampshire.
Muchos otros potenciadores menos preferidos descritos en la técnica como útiles para mejorar el paso a través de barreras de tejido mucoso tales como la piel, el tracto GI u otras superficies mucosas también pueden adaptarse 45 para su uso en los productos de la invención. Los ejemplos no limitativos incluyen sales biliares y otros ácidos grasos, ésteres de azúcares o ésteres de alcohol de azúcar tales como ésteres de sorbitán de ácidos alifáticos de cadena larga (véanse las Pat. N.º 5.122.383; 5.212.199 y 5.227.169). La mejora de la penetración de la membrana (piel) usando ésteres de alcohol alifático de ácido láctico se divulga en el documento U.S. 5.154.122. El documento
U.S. 5.314.694 divulga el uso de ésteres de alcoholes de ácidos grasos, es decir, alcohol laurílico y ácido láctico. Los
50 potenciadores de permeación potencialmente útiles incluyen sales biliares tales como colato sódico, glicocolato sódico, glicodesoxicolato sódico, taurodesoxicolato, desoxicolato sódico, taurodihidrofusidato sódico, taurocolato y ursodesoxicolato, litocolato sódico, quenocolato, quenodesoxicolato, ursocolato, ursodesoxicolato, hidrodesoxicolato, deshidrocolato, glicochenocolato, tauroquenocolato, y tauroquenodesoxicolato. También son útiles otros potenciadores de la permeación tales como dodecilsulfato sódico (SDS), dimetilsulfóxido ("DMSO"), laurilsulfato
55 sódico, sales y otros derivados de ácidos grasos saturados e insaturados, tensioactivos, análogos de sales biliares, o derivados naturales o sintéticos de sales biliares. El documento US 5.719.122 divulga glicéridos poliglicolizados que pueden emplearse como potenciadores de la permeación e incluyen glicéridos poliglicolizados saturados que consisten en glicéridos C8-C18 y ésteres de polietilenglicol, tales como los disponibles bajo los nombres comerciales Gelucire RTM, por ejemplo, Gelucire RTM.33/01, 35/10, 37/02 o 44/14; glicéridos poliglicolizados insaturados que
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El quinto día, todos los sujetos recibieron un volumen total de 2000 ng de desmopresina (una pulverización nasal en cada fosa nasal seguida cinco minutos más tarde de una segunda pulverización en cada fosa nasal). Aparte del nivel de dosis, todos los procedimientos fueron los mismos que los descritos para el primer día.
5 El día siete, tres sujetos masculinos y tres femeninos recibieron una única inyección intradérmica en bolo de solución de desmopresina (150 μl de solución de 0,8 μg/ml equivalente a 120 ng de desmopresina), y los otros seis sujetos recibieron una única inyección subcutánea de desmopresina (150 μl de solución de 0,8 μg/ml equivalente a 120 ng de desmopresina). Aparte del paradigma de dosificación, todos los procedimientos fueron los mismos que se
10 describieron en el primer día.
Los parámetros farmacocinéticos se derivaron de la concentración individual de desmopresina encontrada en muestras de sangre frente a curvas de tiempo de desmopresina, incluidas AUC y Cmáx. Los valores de ensayo inferiores al límite de detección del inmunoensayo de desmopresina (<1,25 pg/ml) se establecieron igual a cero con 15 fines de concentración media. Los valores de ensayo inferiores al nivel de detección que se produjeron entre dos concentraciones distintas de cero se consideraron "ausentes" para calcular el AUC. Las mediciones de la concentración sanguínea del estudio de la dosis de 0,5 μg no se llevaron a cabo ya que a menudo no eran fiables y estaban por debajo del límite de detección. Dado que el análisis tradicional dio como resultado muchas combinaciones sujeto/tratamiento que no eran evaluables para T1/2 o AUC, se planteó una hipótesis de que para un 20 sujeto dado, la semivida sería consistente de un tratamiento a otro. Por lo tanto, mientras uno de los tres tratamientos generó una semivida terminal evaluable, ese valor podía usarse para extrapolar el AUC para los tratamientos que no tenían semividas evaluables. Por consiguiente, se calculó una semivida terminal media (T1/2 media) para cada sujeto que incluía un tratamiento con semividas evaluables en ese sujeto. Diez de los doce sujetos tenían semividas evaluables para al menos un tratamiento. El AUC se puede calcular para cada tratamiento y sujeto
25 usando el valor calculado promedio T1/2.
Se determinó que aparte de un paciente anómalo, los 11 pacientes del estudio tenían concentraciones pico de fármaco desmopresina a un nivel de dosis de 2000 ng de entre 3,9 y 10 pg/ml. Además, 9 de los 11 alcanzaron concentraciones de fármaco entre 5,18 y 8,4 pg/ml. Esto en solitario ilustra la consistencia de la concentración en
30 sangre obtenida utilizando el dispensador prototipo descrito anteriormente. Además, como resultado del estudio, se calcularon los siguientes valores de AUC y Cmáx. El coeficiente de variación calculado de cada punto de datos se indica entre paréntesis.
Tabla 3
1000 ng por vía nasal (2 pulverizaciones)
2000 ng por vía nasal (4 pulverizaciones) Inyección subcutánea de 120 ng Inyección intradérmica de 120 ng
Cmáx
N = 7 N = 12 N = 6 N = 6
pg/ml
2,79 ± 1,44 (51,6 %) 6,24 ± 2,25 (36,0%) 2,77 ± 0,98 (35,4%) 1,93 ± 0,46 (23,8%)
AUC
N = 10 N = 10 N = 6 N = 4
pg·h/ml
5,36 ± 5,92 (110,5%) 11,59 ± 7,9 (68,0%) 7,85 ± 4,21 (53,6%) 4,46 ± 3,09 (69,4%)
T1/2 h
N = 3 N = 8 N = 3 N = 2
1,13 ± 0,30 (26,3%)
1,33 ± 0,56 (42,3%) 2,09 ± 0,32 (15,4%) 1,39 ± 0,61 (43,5%)
35 Pueden obtenerse dos conclusiones de estos datos. En primer lugar, el coeficiente de variación de Cmáx de desmopresina administrada por vía intranasal utilizando el dispensador de seguridad de la invención para la dosis de 1000 ng (51,6 %) es sólo aproximadamente un 30 % mayor que el coeficiente de variación de Cmáx de una dosis de desmopresina administrada por vía subcutánea y diseñada para producir concentraciones en sangre bajas
40 comparables. El coeficiente de variación medido de Cmáx de desmopresina administrada por vía intranasal utilizando la composición dispensada de la invención para la dosis de 2000 ng (36,0 %) es aproximadamente igual al coeficiente de variación de Cmáx de la dosis subcutánea. Estos datos preliminares apoyan la hipótesis de que la formulación de la invención se caracteriza efectivamente por un coeficiente de variación de Cmáx comparable al de las dosis subcutáneas de desmopresina diseñadas para conseguir una concentración sanguínea baja comparable.
45 Esto está en marcado contraste con las formas de dosis de desmopresina intranasal comercialmente disponibles que, a pesar de estar diseñadas para proporcionar concentraciones sanguíneas mucho más altas, tienen una variación mucho mayor en la Cmáx, una variación que contribuye a la inducción estocástica de un estado hiponatrémico.
50 En segundo lugar, ha de apreciarse que tanto el AUC como la Cmáx que se producen por esta formulación
16
imagen12
9C
32,5 22,8 1,426 0,130 101,2 20,6 33,0 1,602 94,4 597,7 3,1
9D
103,2 94,2 1,096 0,040 54,2 91,2 107,7 1,180 329,5 7723,3 20,1
9E
63,4 55,0 1,153 0,083 54,3 52,2 68,6 1,314 205,6 2771,9 7,2
9F
72,3 51,0 1,417 0,130 62,8 46,4 72,4 1,562 218,1 2927,0 7,6
La Tabla 5 muestra la distribución del tamaño de gotitas para penachos de desmopresina ejemplares de la presente invención. Para determinar la distribución del tamaño de las gotitas, se midieron los tamaños de gotitas que
5 resultaron de las actuaciones ("disparos") de tres dispositivos de pulverización nasal ("botella") por difracción láser. Las mediciones se tomaron a una altura de 3 cm o 6 cm por encima de la punta del dispositivo de pulverización, como se indica.
"D10" se refiere al diámetro de gotita para el cual el 10% del volumen líquido total de la muestra consiste en gotitas
10 de un diámetro menor (μm). "D50" se refiere al diámetro de gotita para el cual el 50% del volumen líquido total de la muestra consiste en gotitas de un diámetro menor (μm), también conocido como el diámetro medio de masa. "D90" se refiere al diámetro de gotita para el cual el 90% del volumen líquido total de la muestra consiste en gotitas de un diámetro menor (μm).
15 "Tramo" se refiere a la medición de la anchura de la distribución, en la que un valor menor se correlaciona con una distribución más estrecha. "% de RSD" se refiere al porcentaje de desviación estándar relativa, la desviación estándar dividida por la media de la serie y multiplicada por 100, también conocido como % de CV.
Tabla 5
Distribución del tamaño de las gotitas por difracción láser
Disparo
Botella Diámetro Tramo Volumen <10 µm (%)
D10
D50 D90
3 cm Disparo 6
1 46,7 134,5 308,8 1,9 0,2
2
27,4 69,2 168,4 2,0 0,5
3
27,2 66,0 162,2 2,0 0,5
Promedio
33,8 89,9 213,1 2,0 0,4
RSD (%)
33,2 43,0 38,9 2,7 51,1
3 cm Disparo 29
1 25,8 59,1 143,8 2,0 0,7
2
23,5 55,0 141,0 2,1 0,8
3
26,4 62,8 158,6 2,1 0,6
Promedio
25,2 59,0 147,8 2,1 0,7
RSD (%)
6,0 6,7 6,4 3,6 18,2
Promedio
29,5 74,4 180,5 2,0 0,5
RSD (%)
29,0 40,1 35,3 3,4 40,9
6 cm Disparo 6
1 37,0 84,1 242,2 2,4 0,2
2
25,9 48,7 112,9 1,8 0,5
3
31,5 55,3 135,1 1,9 0,4
Promedio
31,5 62,7 163,4 2,0 0,4
RSD (%)
17,7 30,0 42,3 17,5 40,3
6 cm Disparo 29
1 40,1 110,3 285,7 2,2 0,2
2
26,9 47,3 96,0 1,5 0,6
3
28,5 51,7 111,5 1,6 0,5
Promedio
31,8 69,8 164,4 1,8 0,4
RSD (%)
22,6 50,4 64,1 23,0 52,9
Promedio
31,7 66,2 163,9 1,9 0,4
RSD (%)
18,2 38,5 48,6 19,6 43,5
18

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  1. imagen1
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