HU221617B1 - Vizes készítmény dezmopresszin nazális adagolására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát vizes készítmények képezik a vazopresszinanalógjának, a dezmopresszinnek, azaz 1-dezamino-- 8-D-arginin-vazopresszinnek nazálisan spray formájában történő adagolására,amelyek 2,5–7,5 ?g/100 ?l hatóanyagot tartalmaznak. A készítményektartalmazhatnak ozmotikus nyomást szabályozó szert, így nátrium-klori-dot, konzerválószert, így klór-butanolt vagy benzalkónium-kloridot éspufferanyagot, amellyel a pH-érték mintegy 4– 6. A pufferanyag citrát-és/vagy foszfátpuffert tartalmaz. A találmány tárgyát képezik akészítménnyel töltött, prekompressziós spraypumpával lezárt tartályokis. ŕ

Description

A találmány tárgyát az ormyálkahártyára 1-dezamino8-D-arginin-vazopresszinnek (dezmopresszinnek) spray formájában történő felvitelére alkalmas készítmény képezi.

A dezmopresszin, azaz az l-(3-merkapto-propionsav)-8-D-arginin-vazopresszin (a továbbiakban DDAVP rövidítéssel is jelöljük) a vazopresszin neurohipofízis peptid analógja. A DDAVP különböző esetekben alkalmazható, így például a rendszertelen urináció vagy diurea esetén, különösen a diabetes insipidusszal és az éjszakai enurézisszel kapcsolatos esetekben.

A DDAVP jelenleg vizes orrspraykészítmény formájában hozzáférhető, ezt pontos adagolásra alkalmas spraypumpával adagolják. így például a MINIRIN^R orrspray, amely a Ferring AB cég, Svédország gyártmánya, 10 pg dezmopresszin-acetátot tartalmaz 100 pl mennyiségben, emellett tartalmaz 0,5% (tömeg/térfogat) klór-butanolt konzerválószerként, továbbá nátrium-kloridot. Mintegy 200 μΐ MINIRIN* spray intranazális adagolásával, amelynek során mintegy 20 pg dezmopresszint adagolunk, antidiuretikus hatás lép fel, amely a legtöbb felnőtt esetén mintegy 8-12 órán át tart.

Az esetek kisebb részében hasonló hatás eléréséhez 40 pg (400 pl) mennyiségig terjedő adagolás szükséges.

Az EP-A1 381345 számú szabadalmi leírás szintén 0,1 mg/ml dezmopresszint tartalmazó dezmopresszin-karboxi-metil-cellulóz (CMC) gyógyászati készítményre vonatkozik, amely nyújtott hatással és fokozott biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik. A készítmény stabilitását CMC által, mégpedig a CMC dezmopresszinhez viszonyított százszoroskétszázszoros feleslege által biztosítják.

A legtöbb nazálisán adagolt szer esetén a humán orrüreg felületének kapacitása korlátozott a vizes oldat megtartása szempontjából. A felnőttek nagy részénél ez a kapacitás mintegy 400 pl. A nazálisán adagolt gyógyszer hatásos szisztemikus abszorpciója céljából a hatóanyagot tartalmazó hordozóanyagnak a nyálkahártyával borított hámmal megfelelő ideig kell érintkezésben maradnia.

A 400 μΐ-nyi térfogat a dezmopresszint tartalmazó ismert orrspraykészítmények maximális hasznos térfogatához közeli érték. A DDAVP-t kis koncentrációban tartalmazó orrspraykészítmények a betegek széles körénél, így nagyon fiatal és idősebb betegeknél is alkalmazhatók. Azonban még az ilyen híg koncentrációkat is nagyon kis adagokban kell beadni a DDAVP hatékonysága mi att. A DDAVP-t tartalmazó oldatokból legkevesebb mintegy 100 pl (ez 10 pg-nyi adagot tartalmaz) adagolható a megfelelő adagolásra beállított sprayberendezésből reprodukálhatóan és lesz gyógyászatilag hatásos.

Harris és munkatársai [J. Pharm. Sci. 77 (1988), 337-339. oldalak] egészséges egyéneken végeztek kísérleteket, és megállapították, hogy nagyobb térfogatban adagolt azonos mennyiségű dezmopresszin egyszer történő adagolás esetén sokkal kevésbé hatásosan abszorbeálódik, mint ugyanilyen mennyiségű, de kisebb térfogatban adagolt hatóanyag (Harris előbb idézett cikke, 1. ábra). Ez a megállapítás összhangban van Anik és munkatársai [J. Pharm. Sci. 73 (1984), 684-685. oldalak] megállapításával, akik hasonló vizsgálatokat végeztek rhesus majmokon, ezeknek orálisan adagoltak dekapeptid-nafarelin-acetátot. Mindkét irodalmi hely kedvezőbbnek tartja a nagyobb koncentrációkat, és hátrányosan ítéli meg a hígabb oldatok felhasználását.

A dezmopresszinnel kapott eredmények a dezmopresszinnek és a VIII-.C faktornak a plazmaszint-analizisén alapulnak. A VIII: C faktornak a plazmába történő szabadonbocsátását nagy mennyiségű dezmopresszin stimulálja. A vonatkozó kísérletekben az intranazálisan adagolt mennyiség mintegy 300 pg volt, ez körülbelül a 10-szerese a vizeleti rendellenességekben szenvedő betegeknél alkalmazott átlagos adagnak.

Fennáll tehát az igény a DDAVP nazális készítmények esetén a gyógyászatilag szükséges mennyiség és az adagolással kapcsolatos problémák közötti egyensúly megteremtésére. Szükség van pontosan, könnyen és reprodukálhatóan nazálisán adagolható, DDAVP-t tartalmazó készítményekre.

Találmányunk tárgyát képezik dezmopresszint tartalmazó nazális spraykészítmények, amelyek a betegek széles körénél, így nagyon fiatal és idősebb betegeknél is lehetővé teszik a hatóanyag hatásos kibocsátását.

Találmányunk tárgyát képezik nazális adagolásra alkalmas vizes készítmények is, amelyek 100 pl-nyi· mennyiségben 2,5-7,5 pg dezmopresszint tartalmaznak, és a DDAVP optimális terápiásán hatásos adagját reprodukálhatóan teszik hozzáférhetővé.

Találmányunk tárgyát képezik továbbá a DDAVP nazális készítmények beadására szolgáló, a készítményt tartalmazó, spraypumpával lezárt tartályok Találmányunk a készítmények és az említett tartályok alkalmazása révén lehetővé teszi vizeleti rendellenességek kezelését. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a nazális spraykészitményekben a vizes hordozóanyagban a dezmopresszinkoncentráció, amely legalább 10 pg/100 pl, és az ormyálkahártya által történő dezmopresszinfelvétel közötti összefüggés, amely alapján nem célszerű hígabb oldatokat alkalmazni, nem érvényes lényegesen kisebb dezmopresszinkoncentrációk, így 2,5-7,5 pg/100 pl koncentrációk esetén.

Találmányunk tárgyát képezik vizes nazális spraykészítmények, amelyek 2,5-7,5 pg dezmopresszint tartalmaznak 100 pl mennyiségben, ahol a dezmopresszin koncentrációja előnyösen mintegy 5 pg/100 pl vizes készítmény. Nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy a megadott optimális tartományok a dezmopresszin ideális orrban történő alkalmazását és optimális gyógyhatást biztosítanak.

A találmányunk egyik előnyös megvalósítási módja szerint a készítmény tartalmaz ozmotikus nyomást szabályozó szert, így nátrium-kloridot, konzerválószert, így klór-butanolt vagy kvatemer amin konzerválószert, így benzalkónium-kloridot.

HU 221 617 BI

A találmányunk egy további megvalósítási módja szerint a készítmény tartalmaz pufferanyagot, előnyösen cifrát- és/vagy foszfátpuffert is. A találmány szerinti készítményekben alkalmazott pufferanyag a pH-értéket mintegy 4-mintegy 6, előnyösen mintegy 5 értéken tartja.

A találmányunk szerinti készítmény szempontjából különösen előnyös, ha benzalkónium-kloridot és az előzőekben definiált pufferanyagot tartalmazza, amellyel a találmány szerinti DDAVP nazális készítmények szobahőmérsékleten stabilak, tárolási idejük az egy évet meghaladja.

A találmány szerinti készítmény tartalmazhat abszorpciót javító anyagokat is, ilyenek az epesavas só, a makrogolok monolauril-éterei, a foszfolipidek és a fuzidinátok.

A találmány szerinti készítményeket előnyösen előre meghatározott adagban vagy ennek többszörösében alkalmazzuk, ez az adag dezmopresszint 50-150 pl vizes hordozóanyagban oldva tartalmazza, és a dezmopresszinnek a hordozóanyagban való koncentrációja

2,5-7,5 pg/100 pl. Ilyen koncentrációban olyan plazmaprofilt tudunk létrehozni, amely lényegében megfelel az azonos mennyiségű, azonos hordozóanyagban oldott, lényegesen nagyobb koncentrációjú egyszeri vagy többszöri nazális adagolással elért plazmaprofilnak; vagy másképp megfogalmazva, amely dezmopresszin adagolási egységtömegalapon lényegében ekvivalens azzal a dezmopresszin-plazmaprofillal, amelyet lényegesen nagyobb mennyiségű dezmopresszint a megfelelő kisebb 50-150 μΐ térfogatú vizes hordozóanyagban tartalmazó dezmopresszin nazális adagolásával kapunk.

Találmányunk tárgyát képezik lezárt tartályok is, amelyeket a találmány szerinti vizes dezmopresszin spraykészítménnyel töltünk meg, és spraypumpával együtt alkalmazzuk. A tartály és a pumpa egy egységet képezhet és lehet eldobható is. A pumpa előnyösen meghatározott adagot szabadon bocsátó prekompressziós spraypumpa. A pumpa előnyösen alkalmas 2,5-7,5 pg dezmopresszin adagolására műveletenként, az optimális mennyiség mintegy 5 pg.

A találmány szerinti készítmény hatásosan alkalmazható különböző vizelettel kapcsolatos rendellenesség esetén, így a diabetes insipidus, az inkontinencia, az enurezis, különösen az éjszakai enurezis esetén.

Az 1. ábra grafikusan mutatja ismert DDAVP nazális oldatok és a találmány szerinti DDAVP vizes nazális készítmények bioekvivalenciáját.

Találmányunkat a következőkben a kísérleti példákkal mutatjuk be.

1. példa

A vizsgálati oldatok előállítása

Két dezmopresszin-acetát nazális spraykészítményt (A és B) állítottunk elő aszeptikus körülmények között a következőkben megadott komponenseknek 11 Millipor* szűrőn szűrt vizben történő feloldásával.

Készítmény	A	B
Dezmopresszin-acetát	100 mg	50 mg
Klór-butanol*	5g	5g
Nátrium-klorid	9g	9g
Víz	11	11

* t,l,l-triklór-2-metil-propán-2-ol

A kapott oldat pH-értékét 2 n HCl-oldat adagolásával 3,5-5,0 értékre állítottuk be. Az A készítmény egy ismert, összehasonlítás céljául szolgáló készítmény, a B készítmény a találmány szerinti készítmény.

2. példa

Összehasonlító vizsgálat férfi egyénnek 40 pg dezmopresszint adagoltunk az 1. példa szerinti A készítmény formájában (az adagolás 4x100 pl=400 pl-nyi adag). Legalább egy hét elteltével az egyéneknek dezmopresszint adagoltunk a B készítmény formájában (adagolás 8 χ 100 pl=800 pl adag). A megfelelő adagolási térfogatok elérésének céljából Erich Pfeiffer AG, Rudolfzell, Német Szövetségi Köztársaság által gyártott kereskedelemben hozzáférhető adagoló spraypumpákat használtuk.

Az adagolást megelőzően (kontroll) és az adagolást követően 5, 15, 30, 45, 60 és 90 perccel, és 2, 4, 6 és 8 óra elteltével vért vettünk a vénákból. A plazmadezmopresszint Harris és munkatársai J. Pharm. Sci. 77 (1988), 337-338. oldalak, irodalmi helyen leírtak szerint RIA-módszerrel vizsgáltuk (az adatok statisztikai értékelése Harris előbb idézett műve szerint történik).

Az eredményeket az 1. ábrán grafikusan adjuk meg, ez mutatja a dezmopresszin-plazmaszintet az idő függvényében. Az 1. ábrából nyilvánvaló, hogy az A készítmény és a találmány szerinti B készítmény bioekvivalens, és így tehát gyógyászatilag ekvivalens. Mivel a B készítmény kisebb dózisok beadását is lehetővé teszi anélkül, hogy a nagyobb dózisok beadását korlátozná, a B készítmény lényegesen szélesebb adagolási tartománnyal rendelkezik.

3. példa

Hosszú időn át tárolható készítmény

Szobahőmérsékleten egy évnél hosszabb tárolási idejű találmány szerinti nazális spraykészítményt állítottunk elő 1000 ml Millipore^{1 11} szűrővel szűrt vízben a következő komponensek feloldásával: 50 mg dezmopresszin-acetát, 1,0 g benzalkónium-klorid, 6,3 g nátrium-klorid, 1,56 g citromsav és 2,43 g dinátrium-hidrogén-foszfát.

Az előzőekben leírtuk találmányunk különböző megvalósítási módjait, de szakember a különböző reagenseket és reakciókörülményeket módosítva is hasonló eredményekhez juthat. Ezek a módosítások szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak.

Claims (19)

1. Vizes készítmény dezmopresszin nazális adagolására, amely 2,5-7,5 pg dezmopresszint tartalmaz 100 pl, a gyógyászatban általánosan használt segédanyagokkal formált vizes készítményben.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény mintegy 5 pg dezmopresszint tartalmaz 100 pl vízben.

3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely ozmotikus nyomást szabályozó szert is tartalmaz.

4. A 3. igénypont szerinti készítmény, ahol az ozmotikus nyomást szabályozó szer nátrium-klorid.

5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely konzerválószert is tartalmaz.

6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol a konzerválószer klór-butanol.

7. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol a konzerválószer kvatemer amin.

8. A 7. igénypont szerinti készítmény, ahol a kvaterner amin benzalkónium-klorid.

9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely pufferanyagot is tartalmaz.

10. A 9. igénypont szerinti készítmény, ahol a pufferanyag citrát és/vagy foszfát.

11. A10. igénypont szerinti készítmény, ahol a pufferanyag a pH-értéket 4-6 értéken tartja.

12. A11. igénypont szerinti készítmény, ahol a pufferanyag a pH-értéket mintegy 5 értéken tartja.

13. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely legalább egy abszorpciót elősegítő szert tartalmaz.

14. A 13. igénypont szerinti készítmény, ahol az abszorpciót elősegítő szer epesavas só, makrogol-monolauril-éter, foszfolipid vagy fuzidinát.

15. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely meghatározott adagban vagy ennek többszörösében adagolható, ahol a meghatározott adag a dezmopresszint 50-150 pl vizes hordozóanyagban oldva tartalmazza, és a dezmopresszinkoncentráció a hordozóanyagban

2,5-7,5 pg/100 pl.

16. Vizes készítmény dezmopresszin nazális adagolására, amely tartalmaz

a) 2,5-7,5 pg dezmopresszint 100 pl készítményben;

b) benzalkónium-kloridot;

c) abszorpciót elősegítő szert, amely epesavas só, makrogol-monolauril-éter, foszfolipid vagy fuzidinát; és

d) puffért, amely foszfát vagy citrát, és a puffer pufferező kapacitása pH 4-6.

17. Prekompressziós spraypumpával lezárt tartály, amely a 15. igénypont szerinti vizes dezmopresszin spraykészítményt tartalmazza.

18. A 17. igénypont szerinti prekompressziós spraypumpával lezárt tartály, ahol a spraypumpa 2,5-7,5 pg dezmopresszintartalmú adagolási térfogatot bocsát szabadon alkalmazásonként

19. A18. igénypont szerinti prekompressziós spraypumpával lezárt tartály, ahol a dózistérfogat mintegy 5 pg dezmopresszint tartalmaz adagolásonként.